ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 0,5 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 51,09 mg. Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare). Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 1 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 102,17 mg. Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare). Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 3 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 306,52 mg. Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare). Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 5 mg Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 510,9 mg. Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule cu eliberare prelungită. Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „0,5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi „647” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă. Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „1 mg” la capătul alb al capsulei şi „677” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă. Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „3 mg” la capătul portocaliu al capsulei şi „637” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă. 2 Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi „687” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant. Formele diferite de prezentare cu administrare orală de tacrolimus nu trebuie substituite fără supraveghere clinică. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată între diferitele forme de prezentare cu administrare orală de tacrolimus cu caracteristici diferite de eliberare este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus. Doze Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos „Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor. La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru. Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral. 3 Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor. Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor. Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa. La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară. Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat. Tratamentul rejetului de alogrefă În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf. Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant. Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa. 4 Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plămân cu o doză iniţială de 0,10 - 0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţială a fost de 0,3 mg/kg şi zi. Monitorizarea terapeutică a medicamentului Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total. Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf. În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru. Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat. Pacienţi cu insuficienţă renală Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei). Diferenţe etnice În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare. 5 Sexul Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare. Vârstnici Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa. La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Hipersensibilitate la alte macrolide. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Au fost observate erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi/sau eficacitate. Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienţii adulţi. Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă. În perioada iniţială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor. 6 Substanțe cu potențial de interacțiune Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrați concomitent cu tacrolimus doar după consultarea unui medic specialist în transplant, din cauza potențialului de interacțiuni medicamentoase, care pot avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau toxicitate (vezi pct. 4.5). Inhibitori CYP3A4 Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 poate crește concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate și prelungirea intervalului QT. Se recomandă evitarea administrării de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină, claritromicină sau josamicină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant pentru ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare. Funcția renală, ECG inclusiv intervalul QT și starea clinică a pacientului trebuie de asemenea monitorizate îndeaproape. Ajustarea dozelor trebuie realizată în funcție de situația fiecărui pacient în parte. Poate fi necesară reducerea imediată a dozei la momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.5). În mod similar, întreruperea administrării inhibitorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus subterapeutice și, de aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant. Inductori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate crește riscul rejetului de alogrefă. Se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menținerii unei expuneri sistemice similare. Funcția grefei trebuie, de asemenea, monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.5). În mod similar, întreruperea administrării inductorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant. Glicoproteina P Trebuie manifestată precauție la administrarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care inhibă glicoproteina P, întrucât poate apărea o creștere a concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentrațiile sanguine ale tacrolimusului și starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesară o ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5). Preparate din plante Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5). Alte interacțiuni Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5). 7 Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate creşte riscul de apariţie a acestor efecte (vezi pct. 4.5). Vaccinarea Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate. Nefrotoxicititatea Tacrolimus poate duce la insuficiență a funcției renale la pacienții post-transplant. Insuficiența renală acută fără intervenție activă poate evolua spre insuficiență renală cronică. Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus. Riscul de nefrotoxicitate poate crește atunci când tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5). Se recomandă evitarea administrării de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect nefrotoxic. Atunci când administrarea concomitentă nu poate fi evitată, concentrația sanguină minimă de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate îndeaproape și, dacă apare nefrotoxicitate, trebuie avută în vedere reducerea dozelor. Tulburări gastro-intestinale Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte. Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade. Afecţiuni cardiace În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apărea şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile maxime recomandate. La creşterea riscului de apariţie a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi post-transplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT şi poate determina apariţia torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii şi dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acţionat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creştere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5). Afecţiuni limfoproliferative sau maligne La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) și alte afecțiuni maligne, inclusiv cancere cutanate și sarcom Kaposi (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent creşte riscul de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia antigenului 8 capsidic viral al virusului Epstein-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului. La pacienții tratați cu tacrolimus s-a raportat apariția sarcomului Kaposi, inclusiv cazuri cu forme agresive ale bolii și evoluție letală. În unele cazuri a fost observată remisia sarcomului Kaposi după reducerea intensității imunosupresiei. Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariție a afecțiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare și la radiații ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecție și utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare. Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare. Infecţii, inclusiv infecții oportuniste Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi protozoarice) de exemplu infecție cu CMV, nefropatie asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Pacienții au, de asemenea, un risc crescut de infecții cu hepatite virale (de exemplu, reactivarea hepatitei B și C și infecție de novo, precum și hepatită E, care poate deveni cronică). Aceste infecţii sunt frecvent determinate de o imunosupresie majoră totală şi pot duce la afecţiuni grave sau letale inclusiv rejetul de grefă pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei hepatice sau funcției renale sau simptome neurologice. Prevenția și abordarea terapeutică trebuie să corespundă ghidurilor clinice adecvate. Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate. Tulburări oculare Tulburările oculare, progresând uneori până la pierderea vederii, au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus. În unele cazuri a fost raportată rezolvarea problemelor atunci când s-a trecut pe imunosupresie alternativă. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze modificările în acuitatea vizuală, vederea culorilor, vedere încețoșată sau defect de câmp vizual, iar în astfel de cazuri, evaluarea promptă este recomandată cu trimiterea la un oftalmolog, după caz. Microangiopatie trombotică (MAT) (inclusiv sindrom hemolitic uremic (SHU) și purpură trombotică trombocitopenică (PTT)) La pacienții care prezintă anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice fluctuante, insuficiență renală și febră, trebuie luat în considerare diagnosticul de MAT, inclusiv purpură trombotică trombocitopenică (PTT) și sindrom hemolitic uremic (SHU), care determină uneori insuficiență renală sau evoluție letală. Dacă se stabilește diagnosticul de MAT, este necesar un tratament prompt, iar întreruperea tratamentului cu tacrolimus trebuie luată în considerare, la aprecierea medicului curant. Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică). 9 Aplazia eritrocitară pură La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni preexistente sau medicaţie concomitentă asociată cu AEP. Grupe speciale de pacienţi Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenţa unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2). Excipienți Deoarece Advagraf capsule conţine lactoză, acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării Advagraf. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacțiuni metabolice Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor medicamente sau preparate din plante cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. În mod similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus. Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, precum şi monitorizarea funcției grefei, a intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În mod similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute. Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente. 10 Medicamente care au efect asupra tacrolimus Efectul interacțiunii medicamentoase Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și poate crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungire a intervalului QT) [vezi pct 4.4]. Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral. În plus, pot apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive. Pot crește efectele nefrotoxice sau neurotoxice ale tacrolimusului Medicament/Clasa sau denumirea substanței Grepfrut sau suc de grepfrut Ciclosporină Medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice: aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină, sulfametoxazol + trimetoprim, AINS, ganciclovir, aciclovir, amfotericină B, ibuprofen, cidofovir, foscarnet Recomandări privind administrarea concomitentă Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut Utilizarea simultană a ciclosporinei și tacrolimusului trebuie evitată [vezi pct. 4.4]. Se recomandă evitarea administrării concomitente de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. În cazul în care administrarea concomitemtă nu poate fi evitată, se monitorizează funcția renală și alte reacții adverse și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar. 11 Medicament/Clasa sau denumirea substanței Inhibitori puternici ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, telitromicină, troleandomicină, claritromicină, josamicină), inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir și combinația de ombitasvir și paritaprevir cu ritonavir, atunci când este utilizată cu și fără dasabuvir), nefazodonă, potențatorul farmacocinetic cobicistat și inhibitorii tirozin kinazei idelalisib, ceritinib. S-au observat, de asemenea, interacțiuni puternice cu antibioticul macrolid eritromicină Efectul interacțiunii medicamentoase Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, nefrotoxicitate, neurotoxicitate, prelungire a intervalului QT), ceea ce implică necesitatea unei monitorizări atente [vezi pct. 4.4]. O creștere rapidă și bruscă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate apărea, chiar și la 1-3 zile de la administrarea concomitentă, în pofida faptului că doza de tacrolimus a fost prompt redusă. Expunerea globală la tacrolimus poate crește > 5 ori. Când sunt administrate concomitent combinații cu ritonavir, expunerea la tacrolimus poate crește > 50 ori. Aproape toți pacienții pot necesita o reducere a dozei de tacrolimus și poate fi necesară, de asemenea, întreruperea temporară a administrării de tacrolimus. Efectul asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate persista mai multe zile după încetarea administrării concomitente. Recomandări privind administrarea concomitentă Se recomandă evitarea administrării concomitente. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, nu poate fi evitată, se va lua în considerare omiterea dozei de tacrolimus în ziua în care este inițiată administrarea unui inhibitor puternic al CYP3A4. Se reia administrarea de tacrolimus a doua zi, la o doză redusă, pe baza concentrațiilor sanguine de tacrolimus.Modificările dozei și/sau frecvenței de administrare trebuie realizate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după caz, în funcție de concentrațiile sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului (începând cu primele zile de administrare concomitentă), monitorizate pe parcursul acestuia și re- evaluate la și după terminarea utilizării de inhibitor CYP3A4. După terminarea administrării, doza și frecvența administrării adecvate de tacrolimus trebuie să fie ghidate de concentrațiile sanguine de tacrolimus. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. 12 Medicament/Clasa sau denumirea substanței Inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, azitromicină), blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil), amiodaronă, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentele antivirale pentru VHC elbasvir/grazoprevir și glecaprevir/pibrentasvir, medicamentul antiviral pentru CMV letermovir și inhibitorii tirozin kinazei nilotinib, crizotinib, imatinib, precum și preparatele din plante (chinezești) care conțin extracte de Schisandra sphenanthera In vitro s-a demonstrat că următoarele substanțe sunt potențiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefenitoină, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, chinidină, tamoxifen Efectul interacțiunii medicamentoase Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungire a intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Poate apărea o creștere rapidă a concentrației sanguine de tacrolimus. Recomandări privind administrarea concomitentă Se monitorizează frecvent concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral, începând din primele zile de administrare concomitentă. Dacă este necesar, se reduce doza de tacrolimus [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungire a intervalului QT ) [vezi pct. 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se reduce doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. 13 Medicament/Clasa sau denumirea substanței Inductori puternici ai CYP3A4: rifampicină, fenitoină, carbamazepină, apalutamidă, enzalutamidă, mitotan sau sunătoare (Hypericum perforatum) Efectul interacțiunii medicamentoase Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet. [vezi pct. 4.4]. Efectul maxim asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate apărea în decurs de 1-2 săptămâni de la începutul administrării concomitente. Efectul poate persista 1-2 săptămâni după terminarea tratamentului. Inductori moderați ai CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazidă, rifabutină, efavirenz, etravirină, nevirapină; inductori slabi ai CYP3A4: flucloxacilină Caspofungină Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Poate scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet. Mecanismul de interacțiune nu a fost confirmat. Canabidiol (inhibitor de gp-P) Au existat raportări ale creșterii concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului în timpul utilizării concomitente a tacrolimusului cu canabidiol. Acest lucru poate fi determinat de inhibarea glicoproteinei P la nivel intestinal, ducând la biodisponibilitatea crescută a tacrolimusului. Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacțiuni cu alte substanțe active cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice. 14 Medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice, de exemplu: AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale Recomandări privind administrarea concomitentă Se recomandă evitarea administrării concomitente. Daca acest lucru nu poate fi evitat, pacienții ar putea necesita o creștere a dozei de tacrolimus. Modificările dozei de tacrolimus trebuie efectuate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după cum este necesar, pe baza concentrațiilor sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului, monitorizate frecvent pe parcursul acestuia (începând cu primele zile) și re-evaluate la și după terminarea administrării de inductor al CYP3A4 . După terminarea administrării inductorului CYP3A4 doza de tacrolimus trebuie ajustată treptat. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Tacrolimusul și canabidiolul trebuie administrate concomitent cu precauție, monitorizând cu atenție reacțiile adverse. Se vor monitoriza concentrațiile sanguine minime ale tacrolimusului și se va ajusta doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Recomandări privind administrarea concomitentă Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar, pentru a asigura eficacitate și siguranță continue. Medicament/Clasa sau denumirea substanței Agenți prokinetici: metoclopramidă, cimetidină și hidroxid de magneziu- aluminiu Efectul interacțiunii medicamentoase Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungire a intervalului QT). Dozele de întreținere de corticosteroizi Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet[vezi pct. 4.4]. Doze mari de prednisolon sau metilprednisolon Terapie cu medicamente cu acțiune antivirală directă (DAA) Pot afecta concentrațiile sanguine de tacrolimus (creștere sau scădere) atunci când sunt administrate în tratamentul rejetului acut. Poate influența farmacocinetica tacrolimusului, din cauza modificărilor funcției hepatice care au loc în timpul terapiei DAA, asociate clearance-ului virusului hepatitic. Poate apărea o scădere a concentrației sanguine de tacrolimus. Cu toate acestea, potențialul de inhibare a CYP3A4 al unor medicamente DAA poate contracara acest efect sau duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus. Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4). Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudenţă atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei. Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora. 15 Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi se impune prudenţă când se administrează tacrolimus la pacienţii cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor steroidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei. Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers. Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele obținute la femei arată că tacrolimus traversează placenta. Există un risc de hiperpotasemie la nou-născut (de exemplu, la nou născut incidența este 7,2%, adică 8 din 111), care are tendință de normalizare spontană. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Rezultate dintr-un studiu de siguranță non-intervențional post-autorizare [EUPAS37025] Un studiu de siguranță post-autorizare a analizat 2 905 de sarcini provenind din registrul internațional de transplant în cursul sarcinii (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) pentru a determina evoluția la femeia aflată în tratament cu tacrolimus (383 raportate prospectiv, care au inclus 247 de paciente cu transplant renal și 136 de paciente cu transplant hepatic) și cu alte imunosupresoare. Pe baza datelor limitate (289 de sarcini cu raportare prospectivă cu expunere la tacrolimus în primul trimestru), rezultatele studiului nu au indicat un risc crescut de malformații majore. O prevalență mai mare a avorturilor spontane a fost observată la femei aflate în tratament cu tacrolimus comparativ cu cele aflate în tratament cu imunosupresoare alternative. La pacientele cu transplant renal a existat de asemenea o prevalență mai mare a preeclampsiei la femei aflate în tratament cu tacrolimus. Cu toate acestea, per total, dovezile nu au fost suficiente pentru a emite concluzii privind riscul în aceste situații. 45%-55% dintre pacientele cu transplant renal și hepatic cu expunere la tacrolimus au născut prematur copii vii, iar dintre aceștia 75%-85% au avut greutate normală la naștere pentru vârsta gestațională. Rezultate similare au fost observate pentru alte imunosupresoare deși concluziile au fost restrânse de dovezile limitate. La şobolani şi iepuri tacrolimus a cauzat toxicitate embriofetală la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). 16 Alăptarea Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf. Fertilitatea La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic. Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterială şi insomnie. Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluţia unor infecţii preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de infecție cu CMV, nefropatie asociată cu infecţii cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecţii cu virusul JC. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB, tumori maligne cutanate și sarcom Kaposi. Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor, leucocitoză mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare rare: cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică, neutropenie anormale, microangiopatie trombotică purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4). 17 Tulburări endocrine rare: hirsutism Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie mai puţin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie Tulburări psihice foarte frecvente: frecvente: mai puţin frecvente: insomnie confuzie şi dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii şi tulburări mintale, dispoziţie depresivă, tulburări şi afecţiuni ale stării de dispoziţie, coşmaruri tulburări psihotice Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: frecvente: cefalee, tremor tulburări ale sistemului nervos, convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea scrisului mai puţin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze, amnezie hipertonie miastenie rare: foarte rare: cu frecvenţă necunoscută: sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Tulburări oculare frecvente: rare: cu frecvenţă necunoscută: neuropatie optică tulburări oculare, vedere înceţoşată, fotofobie mai puţin frecvente: cataractă cecitate Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: foarte rare: tinitus surditate neurosenzorială afectare a auzului Tulburări cardiace frecvente: mai puţin frecvente: rare: foarte rare: Tulburări vasculare foarte frecvente: frecvente: puţin frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitaţii pericardită exsudativă torsada vârfurilor hipertensiune arterială evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice tromboză venoasă profundă a membrelor, şoc, infarct Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazală 18 mai puţin frecvente: rare: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: frecvente: diaree, greaţă semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro- intestinală, ulceraţii şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită şi ulceraţii, constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune de consistenţă scăzută mai puţin frecvente: pancreatită acută şi cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, rare: evacuare gastrică dificilă pseudochist pancreatic, subileus Tulburări hepatobiliare rare: foarte rare: afecţiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestază şi icter, boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică insuficienţă hepatică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: foarte rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) sindrom Stevens-Johnson erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: mai puţin frecvente: rare: artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor tulburări articulare diminuare a mobilității Tulburări renale şi ale căilor urinare foarte frecvente: frecvente: alterare a funcţiei renale insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anurie foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragie uterină Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: tulburări febrile, durere şi disconfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului mai puţin frecvente: afecţiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă rare: foarte rare: multiplă de organe, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului lipotimie, ulcer, constricţie toracică, sete creşterea volumului ţesutului adipos Investigaţii diagnostice valori anormale ale testelor care investighează funcţia hepatică foarte frecvente: frecvente: creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere ponderală mai puţin frecvente: creştere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenţei foarte rare: cardiace şi pulsului, scădere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat dehidrogenazei modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă 19 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei S-au observat erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile). Descrierea reacțiilor adverse selectate Durerea la nivelul extremităților a fost descrisă într-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de calcineurină-inhibitor (CIPS). Acesta prezintă, de obicei, o durere bilatelară, severă și simetrică, ascendentă în extremitățile inferioare și poate fi asociată cu niveluri supra-terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate răspunde la reducerea dozei de tacrolimus. În unele cazuri, a fost necesară trecerea la o imunosupresie alternativă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază. Nu este disponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02 Mecanism de acţiune La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu- dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unui set distinct de gene care codifică citokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrate experimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ-interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2. 20 Rezultate din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf Transplant hepatic Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 471 de pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratați cu Advagraf (N = 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N = 234). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf. Transplant renal Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 667 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N = 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N = 336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei,5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf. Eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf au fost comparate la 638 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducţie de anticorpi de tipul basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N = 214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N = 212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N = 212). Diferenţa de tratament (Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2%[-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedaţi (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină. Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos. 21 Transplant pulmonar Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină. Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post- transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi- zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de 33,3%) . Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Transplantul pancreatic Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic și care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. Transplantul intestinal Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei. 22 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax). Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este în intervalul 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală. Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentrații sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică. Distribuţie La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l. Metabolizare Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) și de izoenzima 3A5 a citocromului P450 (CYP3A5). Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului. Eliminare Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 ore. După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare. 5.3 Date preclinice de siguranţă Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentraţia plasmatică 23 maximă obţinută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentraţia maximă plasmatică obţinută în cazul administrării de Advagraf în cazurile clinice de transplant. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Hipromeloză Etilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu. Capsula: Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Laurilsulfat de sodiu Gelatină. Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083): Shellac Lecitină (soia) Simeticonă Oxid roşu de fer (E172) Hidroxipropilceluloză. 6.2 Incompatibilităţi Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister transparent din aluminiu PVC/PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-un ambalaj din aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister. Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 24 Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Mărimea ambalajului: 30, 50, 60 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1, 60×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Având în vedere efectele imunosupresoare ale tacrolimusului, în timpul preparării trebuie evitată inhalarea sau contactul direct cu pielea sau mucoasele al formelor farmaceutice injectabile, a pulberii sau granulelor conținute de medicamentele cu tacrolimus. În cazul unui astfel de contact, se spală pielea și se clătește ochiul sau ochii afectați. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 Leiden Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită EU/1/07/387/001 EU/1/07/387/002 EU/1/07/387/009 EU/1/07/387/014 EU/1/07/387/015 EU/1/07/387/016 Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită EU/1/07/387/003 EU/1/07/387/004 EU/1/07/387/005 EU/1/07/387/006 EU/1/07/387/017 EU/1/07/387/018 EU/1/07/387/019 EU/1/07/387/020 Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită EU/1/07/387/011 EU/1/07/387/012 EU/1/07/387/013 EU/1/07/387/021 EU/1/07/387/022 EU/1/07/387/023 25 Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită EU/1/07/387/007 EU/1/07/387/008 EU/1/07/387/010 EU/1/07/387/024 EU/1/07/387/025 EU/1/07/387/026 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 23 aprilie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 26 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 27 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry, V93FC86 Irlanda B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind siguranţa, conform cerinţelor din lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. 28 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 29 A. ETICHETAREA 30 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 0,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conţine, de asemenea, lactoză şi urme de lecitină din soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 31 A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/001 30 capsule EU/1/07/387/002 50 capsule EU/1/07/387/009 100 capsule EU/1/07/387/014 30×1 capsule EU/1/07/387/015 50×1 capsule EU/1/07/387/016 100×1 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Advagraf 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 32 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi. 34 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI AMBALAJ DIN ALUMINIU Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită (Ambalaj din aluminiu 30, 50, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Administrare orală. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 30x1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50x1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100x1 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAȚII Astellas Pharma Europe B.V. O dată pe zi. 35 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 1 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea, lactoză şi urme de lecitină din soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 60 capsule cu eliberare prelungită 60×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 36 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/003 30 capsule EU/1/07/387/004 50 capsule EU/1/07/387/005 60 capsule EU/1/07/387/006 100 capsule EU/1/07/387/017 30×1 capsule EU/1/07/387/018 50×1 capsule EU/1/07/387/019 60×1 capsule EU/1/07/387/020 100×1 capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Advagraf 1 mg 37 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 38 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi. 39 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI AMBALAJ DIN ALUMINIU Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită (Ambalaj din aluminiu 30, 50, 60, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Administrare orală. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 60 capsule cu eliberare prelungită 60×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAŢII Astellas Pharma Europe B.V. O dată pe zi. 40 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine: tacrolimus (sub formă de monohidrat) 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine, de asemenea, lactoză şi urme de lecitină din soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE 41 EXP A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/011 30 capsule EU/1/07/387/012 50 capsule EU/1/07/387/013 100 capsule EU/1/07/387/021 30×1 capsule EU/1/07/387/022 50×1 capsule EU/1/07/387/023 100×1 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Advagraf 3 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 42 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 43 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi. 44 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI AMBALAJ DIN ALUMINIU Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită (Ambalaj din aluminiu 30, 50, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Administrare orală. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAȚII Astellas Pharma Europe B.V. O dată pe zi. 45 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conţine, de asemenea, lactoză şi urme de lecitină din soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 46 A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/007 30 capsule EU/1/07/387/008 50 capsule EU/1/07/387/010 100 capsule EU/1/07/387/024 30×1 capsule EU/1/07/387/025 50×1 capsule EU/1/07/387/026 100×1 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Advagraf 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 47 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 48 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi. 49 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI AMBALAJ DIN ALUMINIU Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită (Ambalaj din aluminiu 30, 50, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Administrare orală. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 30×1 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 50×1 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 100×1 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAȚII Astellas Pharma Europe B.V. O dată pe zi. 50 B. PROSPECTUL 51 Prospect: Informații pentru pacient Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Advagraf și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați Advagraf Cum să utilizați Advagraf Reacții adverse posibile Cum se păstrează Advagraf Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Advagraf și pentru ce se utilizează Advagraf conține substanța activă tacrolimus. Este un imunosupresor. După un transplant de organ (ficat, rinichi), sistemul dumneavoastră imunitar va încerca să respingă noul organ. Advagraf este utilizat în scopul de a controla răspunsul imun, permiţând organismului dumneavoastră să accepte organul transplantat. Advagraf mai poate fi recomandat în caz de rejet al organului transplantat, ficat, rinichi, cord sau alt organ, când tratamentul anterior nu a putut controla răspunsul imun după transplant. Advagraf este utilizat la adulți. 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Advagraf Nu utilizați Advagraf - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la tacrolimus sau la oricare dintre componentele Advagraf (vezi pct. 6). dacă sunteţi alergic la sirolimus sau la oricare antibiotic macrolidic (de exemplu eritromicină, claritromicină, josamicină). - Atenționări și precauții Ambele medicamente Prograf şi Advagraf conţin substanţa activă tacrolimus. Totuşi, Advagraf se administrează o dată pe zi, iar Prograf se administrează de două ori pe zi. Aceasta se datorează faptului că Advagraf capsule permite o eliberare prelungită (eliberare mai lentă pe o perioadă mai lungă) a tacrolimusului. Advagraf și Prograf nu se substituie reciproc. Înainte să luați Advagraf, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului: - - - dacă luaţi orice medicament menţionat mai jos la paragraful „Advagraf împreună cu alte medicamente”. dacă aveţi sau aţi avut probleme hepatice. dacă aveţi diaree de cel puţin o zi. 52 - - - dacă simţiţi o durere puternică la nivel abdominal, însoţită sau nu de alte simptome, cum sunt frisoane, febră, greaţă şi vărsături. dacă aveţi o modificare a activităţii electrice a inimii, denumită „interval QT prelungit”. dacă aveți sau ați avut o deteriorare a vaselor mici de sânge, cunoscută sub denumirea de microangiopatie trombotică/purpură trombotică trombocitopenică/sindrom hemolitic uremic. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți febră, vânătăi sub piele (care pot apărea sub formă de pete roșii), oboseală inexplicabilă, confuzie, îngălbenire a pielii sau a albului ochilor, scădere a cantității de urină, pierdere a vederii și convulsii (vezi pct. 4). Atunci când tacrolimus este luat împreună cu sirolimus sau everolimus, riscul de apariție a acestor simptome poate crește. Vă rugăm să evitați folosirea preparatelor din plante, de exemplu a celor care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) sau a oricăror alte preparate din plante, întrucât acestea pot afecta eficacitatea și doza de Advagraf de care aveți nevoie. Dacă nu sunteți sigur(ă), adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua orice produse sau preparate din plante. Este posibil ca medicul dumneavoastră să considere necesară modificarea dozei de Advagraf. Trebuie să menţineţi legătura permanent cu medicul dumneavoastră. Din când în când, pe parcursul tratamentului cu Advagraf este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să efectuaţi anumite analize de sânge, urină, de evaluare a funcţiei cardiace, examen oftalmologic pentru stabilirea dozei corecte de Advagraf. Trebuie să vă limitaţi expunerea la razele soarelui şi lumina UV (ultravioletă) în timpul administrării de Advagraf, deoarece tratamentul cu imunosupresoare poate creşte riscul de apariţie a unor cancere de piele. Se recomandă purtarea de obiecte de îmbrăcăminte cu rol de protecţie, precum şi utilizarea de creme cu factor mare de fotoprotecţie. Precauții de manipulare: În timpul preparării trebuie evitat contactul direct cu orice parte a corpului, precum pielea sau ochii, sau inhalarea soluțiilor pentru injecție, a pulberii sau granulelor conținute de medicamentele cu tacrolimus. În cazul unui astfel de contact, spălați pielea și ochii. Copii și adolescenți Nu se recomandă administrarea de Advagraf copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Advagraf împreună cu alte medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală sau pe bază de plante. Advagraf nu trebuie utilizat în asociere cu ciclosporină (un alt medicament administrat pentru prevenirea rejetului de transplant de organe). În cazul în care trebuie să vă consulte un alt medic, în afara medicului specialist în transplant, spuneți medicului respectiv că luați tacrolimus. Poate fi necesar ca medicul curant să se consulte cu medicul dumneavoastră specialist în transplant, în cazul în care trebuie să luați un alt medicament care poate să crească sau să scadă concentrația de tacrolimus din sânge. Concentraţiile Advagraf din sânge pot fi modificate de celelalte medicamente pe care le luaţi, iar concentraţiile din sânge ale acelor medicamente pot fi influenţate de Advagraf, fiind necesară întreruperea administrării, creşterea sau scăderea dozei de Advagraf. La unii pacienți s-a înregistrat creșterea concentrației de tacrolimus din sânge în timpul administrării altor medicamente. Acest lucru poate duce la reacții adverse grave, precum probleme cu rinichii, probleme ale sistemului nervos și tulburări ale ritmului cardiac (vezi pct. 4). Efectul asupra concentrației de Advagraf din sânge poate apărea foarte repede după începerea utilizării unui alt medicament, prin urmare, este necesară monitorizarea continuă frecventă a concentrației de Advagraf din sânge în primele zile de la începerea tratamentului cu un alt medicament și monitorizarea 53 frecventă pe parcursul tratamentului cu medicamentul respectiv. Alte medicamente pot cauza scăderea concentrațiilor de tacrolimus din sânge, ceea ce ar putea crește riscul de respingere a organului transplantat. Vă rugăm să vă adresați medicului în mod special dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente cum sunt: - în fără protează tratamentul exemplu sau asocierea și boceprevir, elbasvir/grazoprevir infecţiilor, de exemplu ketoconazol, fluconazol, medicamente antifungice şi antibiotice, în special cele cunoscute sub denumirea de macrolide, itraconazol, utilizate posaconazol, voriconazol, clotrimazol, isavuconazol, miconazol, caspofungină, telitromicină, eritromicină, claritromicină, josamicină, azitromicină, rifampicină, rifabutină, izoniazidă și flucloxacilină letermovir, utilizat pentru a preveni bolile cauzate de CMV (citomegalovirus uman) inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, nelfinavir, saquinavir), medicamentul potențator cobicistat și comprimatele în combinație sau inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (efavirenz, etravirină, nevirapină) utilizați în tratamentul infecţiei cu HIV telaprevir, (de de inhibitori ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dasabuvir, cu glecaprevir/pibrentasvir) utilizați în tratamentul hepatitei cu virus C nilotinib și imatinib, idelalisib, ceritinib, crizotinib, apalutamidă, enzalutamidă sau mitotan (utilizați în tratamentul anumitor tipuri de cancer) acid micofenolic, utilizat pentru a suprima sistemul imunitar pentru a preveni respingerea transplantului medicamente utilizate pentru tratamentul ulcerului gastric şi a bolii de reflux acid (de exemplu omeprazol, lansoprazol sau cimetidină) antiemetice, utilizate pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (de exemplu metoclopramidă) cisapridă sau antiacidul pe bază de hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu, utilizate pentru tratamentul senzaţiei de arsură în capul pieptului contraceptive orale sau alte tratamente hormonale cu etinilestradiol, tratamente hormonale cu danazol medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor cardiace (de exemplu nifedipină, nicardipină, diltiazem şi verapamil) medicamente anti-aritmice (amiodaronă) utilizate pentru controlul aritmiei (bătăi neregulate ale inimii) medicamente cunoscute sub denumirea de „statine”, utilizate în tratamentul valorilor crescute ale colesterolului şi trigliceridelor carbamazepină, fenitoină sau fenobarbital, folosite pentru tratamentul epilepsiei metamizol, folosit pentru tratamentul durerii și febrei corticosteroizii prednisolon şi metilprednisolon, aparţinând clasei corticosteroizi utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor sau pentru supresia sistemului imunitar al organismului (de exemplu în rejetul de organ transplantat). nefazodona, utilizată pentru tratamentul depresiei preparate din plante conţinând sunătoare (Hypericum perforatum) sau extracte din Schisandra sphenanthera canabidiol (utilizările includ, printre altele, tratamentul crizelor convulsive). - - - - - - - - - - - - - - - - - - Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți tratat pentru hepatita C. Medicamentul folosit pentru hepatita C poate modifica funcția ficatului și poate afecta concentrațiile de tacrolimus din sânge. Concentrația de tacrolimus din sânge poate scădea sau crește în timpul administrării medicamentelor prescrise pentru hepatita C. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să monitorizeze îndeaproape concentrația de tacrolimus din sânge și să ajusteze în mod corespunzător doza de Advagraf după începerea tratamentului pentru hepatita C. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi sau dacă este nevoie să utilizaţi ibuprofen (administrat pentru tratamentul febrei, inflamației și durerii), antibiotice (cotrimoxazol, vancomicină, antibiotice aminoglicozidice cum ar fi gentamicină) amfotericină B (utilizată pentru tratamentul infecțiilor fungice) sau antivirale (utilizate pentru tratamentul infecțiilor virale, de exemplu aciclovir, ganciclovir, cidofovir, foscarnet). Acestea pot agrava problemele renale sau nervoase dacă sunt administrate simultan cu Advagraf. 54 Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați sirolimus sau everolimus. Atunci când tacrolimus este administrat în asociere cu sirolimus sau everolimus, poate crește riscul apariției microangiopatiei trombotice, purpurei trombotice trombocitopenice și sindromului hemolitic uremic (vezi pct. 4). De asemenea, trebuie să îl informaţi pe medicul dumneavoastră dacă în timpul tratamentului cu Advagraf luaţi suplimente de potasiu sau anumite diuretice care economisesc potasiul folosite pentru tratamentul insuficienţei cardiace, hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor renale (de exemplu amilorid, triamteren, sau spironolactonă) sau antibioticele trimetoprim sau cotrimoxazol care pot crește valorile potasiului din sânge, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, de exemplu, ibuprofen) folosite pentru tratamentul febrei, inflamaţiei şi durerii, anticoagulante (care fluidifică sângele) sau antidiabetice orale. Dacă este necesară efectuarea unor vaccinuri, vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră înainte de administrarea acestora. Advagraf împreună cu alimente şi băuturi Trebuie evitat consumul de grapefrut (inclusiv sub formă de suc) în timpul tratamentului cu Advagraf, deoarece acesta poate modifica concentraţiile medicamentului în sânge. Sarcina și alăptarea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua Advagraf. Un studiu a evaluat sarcina în evoluție la femei aflate în tratament cu tacrolimus și la femei aflate în tratament cu alte imunosupresoare. Deși în acest studiu dovezile nu au fost suficiente pentru a emite concluzii, au fost observate rate mai mari de avort spontan la paciente cu transplant hepatic și renal aflate în tratament cu tacrolimus, precum și rate mai mari de tensiune arterială crescută persistentă, asociată cu pierdere de proteine în urină, care apare în sarcină sau imediat după naștere (o afecțiune numită preeclampsie) la pacientele cu transplant renal. Nu a fost observat un risc crescut de defecte majore la naștere la utilizarea Advagraf. Advagraf trece în laptele matern. De aceea nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Advagraf. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje sau maşini dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent sau dacă aveţi tulburări de vedere după administrarea Advagraf. Aceste efecte sunt mult mai frecvente în cazul consumului de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Advagraf. Advagraf conține lactoză, sodiu și lecitină (din soia) Advagraf conţine lactoză (glucide din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. Dacă sunteţi alergic la alune sau la soia, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să utilizați Advagraf Utilizaţi întotdeauna Advagraf exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Acest medicament trebuie prescris pentru dumneavoastră numai de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu transplant. Asiguraţi-vă ca primiţi acelaşi medicament pe bază de tacrolimus de fiecare dată când vă ridicaţi medicamentul prescris pe reţetă, cu excepţia cazurilor în care medicul specialist în transplant a acceptat modificarea formei comerciale de tacrolimus recomandate. Acest medicament trebuie administrat o dată pe zi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului imediat ce constataţi că aspectul medicamentului nu este acelaşi cu cel cu care sunteţi obişnuit sau dacă recomandările de administrare a dozelor s-au modificat, pentru a vă asigura că aţi primit medicaţia corectă. 55 Doza iniţială pentru prevenirea rejetului organului transplantat va fi determinată de medic în funcţie de greutatea corporală. Doza iniţială imediat după transplant variază în general în intervalul 0,10 mg – 0,30 mg pe kg greutate corporală şi zi în funcţie de organul transplantat. Atunci când se tratează rejetul pot fi utilizate aceleași doze. Doza depinde de starea generală şi de celelalte medicamente imunosupresoare administrate simultan. După începerea tratamentului cu Advagraf se vor face frecvent recoltări de sânge pentru analize necesare pentru stabilirea dozei corecte de către medicul dumneavoastră. După aceea, va fi necesară efectuarea periodică a analizelor de sânge pentru stabilirea dozei corecte şi pentru ajustarea acesteia din când în când. Medicul va reduce, de obicei, doza de Advagraf după stabilizarea stării clinice. Medicul vă va explica exact câte capsule să luaţi. Advagraf trebuie administrat zilnic atât timp cât aveţi nevoie de imunosupresie pentru prevenirea rejetului acut al organului transplantat. Trebuie să păstraţi un contact permanent cu medicul dumneavoastră. Advagraf se administrează o dată pe zi dimineaţa. Luați Advagraf pe stomacul gol sau la 2-3 ore după masă. Apoi așteptați cel puţin 1 oră până la următoarea masă. Luaţi capsulele imediat după scoaterea lor din blister. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu un pahar de apă. Nu înghiţiţi desicantul conţinut în punga de aluminiu. Dacă luați mai mult Advagraf decât trebuie Dacă aţi luat accidental o cantitate prea mare de Advagraf contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau cea mai apropiată unitate de primiri urgenţe. Dacă uitați să luați Advagraf Dacă aţi uitat să luaţi capsulele de Advagraf dimineaţa, luaţi-le cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu luaţi o doză dublă a doua zi dimineaţă. Dacă încetați să luați Advagraf Oprirea tratamentului cu Advagraf poate creşte riscul rejetului organului transplantat. Nu opriţi tratamentul decât dacă aşa v-a recomandat medicul. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Advagraf reduce mecanismele proprii de apărare ale organismului (sistemul imunitar) care nu va mai lupta la fel de bine împotriva infecţiilor. De aceea puteţi fi mai predispus la infecţii pe durata tratamentului cu Advagraf. Unele infecții ar putea fi grave sau letale și pot include infecții cauzate de bacterii, virusuri, fungi, paraziți sau alte infecții. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă apar semne ale unei infecții care includ: - Febră, tuse, dureri în gât, senzație de slăbiciune sau stare generală de rău - Pierderi de memorie, dificultăți de gândire, dificultăți la mers sau pierdere a vederii - acestea pot fi determinate de o infecție gravă, foarte rară, la nivelul creierului, care poate fi letală (leucoencefalopatie multifocală progresivă sau LMP) Pot apărea reacţii adverse severe, inclusiv reacţii alergice şi anafilactice. Au fost raportate tumori benigne şi maligne după tratamentului cu Advagraf. 56 Spuneți medicului dumneavoastră imediat dacă aveți sau suspectați că aveți oricare dintre următoarele reacții adverse grave: Reacții adverse grave frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - Perforație gastro-intestinală: dureri abdominale puternice însoțite sau nu de alte simptome, cum ar fi frisoane, febră, greață sau vărsături. Insuficiență a organului transplantat. - - Vedere încețoșată. Reacții adverse grave mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): - Microangiopatie trombotică (deteriorare a vaselor mici de sânge) incluzând sindrom hemolitic uremic, o afecțiune cu următoarele simptome: scădere a cantității de urină eliminate sau lipsa eliminării urinei (insuficiență renală acută), oboseală extremă, îngălbenire a pielii sau a albului ochilor (icter) și vânătăi sau sângerări anormale și semne de infecție. Reacții adverse grave rare (pot afecta până la 1 din 1 000 de persoane): - Purpură trombotică trombocitopenică: o afecțiune care implică o deteriorare a vaselor mici de sânge și este caracterizată prin febră și vânătăi sub piele, care pot apărea sub forma unor puncte roșii, cu sau fără senzație inexplicabilă de oboseală extremă, confuzie, îngălbenire a pielii sau a albului ochilor (icter), cu simptome de insuficiență renală acută (urinare redusă sau absentă), pierdere a vederii și convulsii. - Necroliză epidermică toxică: eroziuni și vezicule la nivelul pielii sau mucoaselor, umflături roșii pe piele, care se pot desprinde de pe părți mari de corp. - Orbire. Reacții adverse grave foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 de persoane): - Sindrom Stevens-Johnson: senzație dureroasă la nivelul pielii pe tot corpul, care nu poate fi explicată, umflare a feței, afectare severă cu apariția de vezicule (bășici) pe piele, în gură, la nivelul ochilor, organelor genitale, urticarie, umflare a limbii, erupție pe piele de culoare roșie sau violacee, care se răspândește, exfoliere a pielii. - Torsada vârfurilor: modificare a frecvenței bătăilor inimii, însoțită sau nu de simptome, cum sunt durere în piept (angină), leșin, vertij sau greață, palpitații (senzație de bătăi neregulate ale inimii) și dificultăți la respirație. Reacții adverse grave - cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) - Infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și protozoarice): diaree prelungită, febră și dureri în gât. - Au fost raportate tumori benigne și maligne în urma tratamentului, ca urmare a imunosupresiei, inclusiv cancere de piele maligne și un tip rar de cancer care poate include leziuni la nivelul pielii, cunoscut sub denumirea de sarcom Kaposi. Simptomele includ modificări la nivelul pielii, cum sunt o zonă nouă decolorată sau modificată, leziuni sau umflături. - Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (scăderea foarte marcată a numărului de celule roșii în sânge), anemie hemolitică (scădere a numărului de celule roșii în sânge, din cauza faptului că sunt distruse mai repede decât în mod normal, însoțită de senzație de oboseală) și neutropenie febrilă (scădere a numărului unui anumit tip de globule albe din sânge care combat infecția, însoțită de febră). Nu este cunoscută frecvența de apariție a acestor reacții adverse. Este posibil să nu aveți niciun simptom sau, în funcție de severitatea afecțiunii, puteți prezenta: oboseală, apatie, paloare anormală a pielii, greutate la respirație, amețeli, durere de cap, durere în piept și senzație de rece la nivelul mâinilor și picioarelor. - Cazuri de agranulocitoză (scădere importantă a numărului de celule albe în sânge, însoțită de apariția de ulcerații în gură, febră și infecții). Este posibil să nu aveți niciun simptom, dar puteți prezenta febră apărută brusc, frisoane și durere în gât. - Reacții alergice și anafilactice cu următoarele simptome: erupție și prurit (mâncărimi) apărute brusc (urticarie), umflare a mâinilor, picioarelor, gleznelor, feței, buzelor, gurii sau gâtului (ceea ce ar putea cauza dificultăți la înghițire sau respirație) și puteți avea o senzație de leșin. - Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR): durere de cap, confuzie, tulburări de 57 dispoziție, convulsii și tulburări de vedere. Acestea ar putea fi simptome ale unei boli cunoscute sub denumirea de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă, care a fost raportată la unii dintre pacienții tratați cu tacrolimus. - Neuropatie optică (anomalie a nervului optic): probleme cu vederea, cum ar fi vederea încețoșată, modificări ale percepției culorilor, dificultăți în a vedea detaliile sau restricționarea câmpului vizual. De asemenea, după administrarea Advagraf, pot să apară următoarele reacții adverse și pot fi grave: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - Creştere a concentrației de glucoză din sânge, diabet zaharat, creşterea concentraţiei de potasiu din sânge. Dificultăţi la adormire. Tremurături, dureri de cap. Creştere a tensiunii arteriale. Valori anormale ale testelor funcţiei ficatului. Diaree, greaţă. Probleme cu rinichii. - - - - - - Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - Reducere a numărului de celule din sânge (trombocite, celule roșii sau albe din sânge), creștere a numărului de globule albe din sânge, modificări ale numărului de globule roșii (observate în analizele de sânge). Scădere a concentraţiei de magneziu, fosfat, potasiu, calciu sau sodiu din sânge, încărcare lichidiană, creştere a concentraţiei de acid uric sau de lipide în sânge, scădere a poftei de mâncare, creştere a acidităţii sanguine, alte modificări ale sărurilor sanguine (observate în analizele de sânge). Simptome de anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale. Convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, furnicături şi amorţeli (uneori dureroase) la nivelul mâinilor şi picioarelor, ameţeli, afectare a capacităţii de a scrie, tulburări ale sistemului nervos. Creștere a sensibilităţii la lumină, afecţiuni ale ochilor. Ţiuituri în urechi. Reducere a fluxului de sânge în vasele de la nivelul inimii, bătăi mai rapide ale inimii. Sângerare, astupare parţială sau completă a vaselor de sânge, reducere a tensiunii arteriale. Scurtare a respiraţiei, modificări ale țesuturilor din plămâni, acumulare de lichid în jurul plămânilor, inflamare a faringelui, tuse, simptome asemănătoare gripei. Inflamații sau ulcere care determină dureri abdominale sau diaree, sângerare la nivelul stomacului, inflamații sau ulcere în gură, acumulare de lichid în burtă, vărsături, dureri abdominale, indigestie, constipaţie, flatulență, balonare, scaune moi, probleme la nivelul stomacului. Afecţiuni la nivelul canalului biliar, îngălbenire a pielii determinată de probleme ale ficatului, leziuni la nivelul ţesutului hepatic şi inflamaţie a ficatului. Mâncărime, erupţii pe piele, cădere a părului, acnee, transpiraţie abundentă. Dureri articulare, dureri la nivelul membrelor, dureri de spate și picioare, spasme musculare. Diminuare a funcţiei rinichilor, reducere a producerii de urină, urinare dificilă sau dureroasă. Slăbiciune generală, febră, acumulare de lichide în organism, dureri şi disconfort, creşterea concentraţiei enzimei fosfatază alcalină în sânge, creştere în greutate, perturbarea percepţiei temperaturii. - - - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane): - Modificări ale coagulării sângelui, scădere a numărului tuturor tipurilor de celule sanguine (observate la analizele de sânge). 58 - - - - - - - - - - - - - Deshidratare. Concentraţie redusă a proteinelor sau a glucozei în sânge, creşterea concentraţiei fosfatului în sânge. Comă, sângerări cerebrale, accident vascular cerebral, paralizie, tulburări cerebrale, tulburări ale vorbirii şi limbajului, probleme de memorie. Opacizare a cristalinului. Afectare a auzului. Bătăi neregulate ale inimii, oprire a bătăilor inimii, scădere a performanţei inimii, afectarea muşchiului inimii, mărire a muşchiului inimii, bătăi mai puternice ale inimii, modificări pe ECG, frecvenţă a bătăilor inimii şi puls anormale. Apariţie de cheaguri de sânge în venele membrelor, şoc. Respiraţie dificilă, afecţiuni de tract respirator, astm bronşic. Ocluzie intestinală, creşterea concentraţiei amilazelor în sânge, refluxul conţinutului gastric în gât, evacuare întârziată a stomacului. Inflamaţia pielii, senzaţie de arsură la expunerea la lumina soarelui. Afectare articulară. Imposibilitatea de a urina, menstruaţie dureroasă şi sângerare menstruală anormală. Insuficienţă multiplă de organ, simptome asemănătoare gripei, creşterea sensibilităţii la căldură şi la frig, senzaţie de apăsare în piept, nervozitate sau sentiment de anormalitate, creșterea concentrației enzimei lactat dehidrogenază în sângele dumneavoastră, scădere în greutate. Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1 000 de persoane): - - - - - - - - - Mici sângerări la nivelul pielii din cauza prezenţei cheagurilor de sânge. Creştere a rigidităţii musculare. Surditate. Acumulare de lichid în jurul inimii. Blocare bruscă a respiraţiei. Formare de chisturi în pancreas. Probleme ale circulaţiei sângelui la nivelul ficatului. Creştere a pilozităţii. Sete, leşin, senzaţie de apăsare în piept, scăderea mobilităţii, ulcer. Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 de persoane): - - - - - Slăbiciune musculară. Ecocardiografie anormală. Insuficienţă hepatică. Durere la urinare şi prezenţa de sânge în urină. Creştere a ţesutului gras. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Advagraf Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Utilizaţi toate capsulele cu eliberare prelungită în termen de 1 an de la deschiderea pungii din aluminiu. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 59 Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Advagraf - Substanţa activă este tacrolimus. Fiecare capsulă de Advagraf 0,5 mg conţine tacrolimus 0,5 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare capsulă de Advagraf 1 mg conţine tacrolimus 1 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare capsulă de Advagraf 3 mg conţine tacrolimus 3 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare capsulă de Advagraf 5 mg conţine tacrolimus 5 mg (sub formă de monohidrat). - Celelalte componente sunt: Conţinutul capsulei: Hipromeloză, etilceluloză, lactoză, stearat de magneziu Învelişul capsulei: Dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), laurilsulfat de sodiu, gelatină Cerneala de inscripţionare: Shellac, lecitină (din soia), simeticonă, oxid roşu de fer (E172), hidroxipropil celuloză. Cum arată Advagraf și conținutul ambalajului Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „0,5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi „647” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu doză unică, conţinând câte 10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1, 50x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „1 mg” la capătul alb al capsulei şi „677” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu doză unică, conţinând câte 10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50, 60 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1, 50x1, 60x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „3 mg” la capătul portocaliu al capsulei şi „637” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu doză unică, conţinând câte 10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1, 50x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi „687” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu doză unică, conţinând câte 10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1, 50x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 60 Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul Deţinător al Autorizaţiei de Punere pe Piaţă Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Olanda Producător Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry, V93FC86 Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710 България Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72 Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel:+420 221 401 500 Danmark Astellas Pharma a/s Tlf.: + 45 43 430355 Deutschland Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401 Eesti Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014 Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900 España Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700 France Astellas Pharma S.A. Tél: + 33 (0)1 55917500 Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02 Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555 Lietuva Astellas Pharma d.o.o. Tel: +370 37 408 681 Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710 Magyarország Astellas Pharma Kft. Tel.: + 36 1 577 8200 Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE Tel: +30 210 8189900 Nederland Astellas Pharma B.V. Tel: + 31 (0)71 5455745 Norge Astellas Pharma Tlf: + 47 66 76 46 00 Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0)1 8772668 Polska Astellas Farma Sp. Z.o.o. Tel.:+48 225451 111 Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401320 România S.C. Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 0495 Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400 61 Ísland Vistor hf Sími: + 354 535 7000 Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 (0)2 921381 Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE ΕλλάδαΤηλ: +30 210 8189900 Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: + 371 67 619365 Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., Tel: +421 2 4444 2157 Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: + 358 9 85606000 Sverige Astellas Pharma AB Tel: + 46 (0)40-650 15 00 Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ 62 Concluzii științifice și motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Anexa IV 63 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru tacrolimus (formele farmaceutice sistemice), concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile referitoare la sarcomul Kaposi provenite din date din studii clinice, literatura de specialitate și rapoarte spontane, incluzând în unele cazuri o strânsă relație temporală și un număr de cazuri cu evoluție letală, și având în vedere un mecanism plauzibil, raportorul PRAC consideră că o relație cauzală între tratamentul sistemic cu tacrolimus și sarcomul Kaposi este cel puțin o posibilitate plauzibilă. Raportorul PRAC a concluzionat că informațiile despre produs pentru medicamentele care conțin tacrolimus disponibil pe cale sistemică trebuie să fie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru tacrolimus (formulările farmaceutice sistemice), CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conțin tacrolimus (formulările farmaceutice sistemice) este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizațiilor de punere pe piață. 64