ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 2,5 mg comprimate Zalasta 5 mg comprimate Zalasta 7,5 mg comprimate Zalasta 10 mg comprimate Zalasta 15 mg comprimate Zalasta 20 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Zalasta 2,5 mg Fiecare comprimat conţine olanzapină 2,5 mg. Zalasta 5 mg Fiecare comprimat conţine olanzapină 5 mg. Zalasta 7,5 mg Fiecare comprimat conţine olanzapină 7,5 mg. Zalasta 10 mg Fiecare comprimat conţine olanzapină 10 mg. Zalasta 15 mg Fiecare comprimat conţine olanzapină 15 mg. Zalasta 20 mg Fiecare comprimat conţine olanzapină 20 mg. Excipient cu efect cunoscut Zalasta 2,5 mg Fiecare comprimat conţine lactoză 40,4 mg. Zalasta 5 mg Fiecare comprimat conţine lactoză 80,9 mg. Zalasta 7,5 mg Fiecare comprimat conţine lactoză 121,3 mg. Zalasta 10 mg Fiecare comprimat conţine lactoză 161,8 mg. Zalasta 15 mg Fiecare comprimat conţine lactoză 242,7 mg. Zalasta 20 mg Fiecare comprimat conţine lactoză 323,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. 2 Zalasta 2,5 mg Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 5 mg Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “5”. Zalasta 7,5 mg Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “7.5”. Zalasta 10 mg Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “10”. Zalasta 15 mg Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “15”. Zalasta 20 mg Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “20”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi: Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe. Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie. În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările 3 bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4). Afecţiuni renale şi/sau hepatice La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5). In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.). Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent. Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament , deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu 4 olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boala Parkinson Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului. Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Hiperglicemie şi diabet zaharat Rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial. Alterări ale profilului lipidic În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie controlate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani. Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în 5 prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Funcţia hepatică S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (< 0,01% şi < 0,1%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se recomandă reducerea treptată a dozei. Intervalul QT În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitatea generală asupra SNC Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardivă În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar 6 semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială posturală În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani. Moarte subită de etiologie cardiacă În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Lactoză Comprimatele de Zalasta conţin lactoză. Nu se recomandă tratamentul cu Zalasta la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă totală de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză- galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2 Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2 Se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii Carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente 7 Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei. Activitatea generală a SNC Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activităţii sistemului nervos central şi. Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu exista studii cu control adecvate şi la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial. Copiii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea. Fertilitatea Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Adulţi Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice 8 asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificările investigaţiilor de laborator observate în timpul studiilor clinice şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la  1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Eozinofilie Leucopenie10 Neutropenie10 Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului 2,3 Valori crescute ale glucozei 4 Valori crescute ale trigliceridelor 2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Somnolenţă Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6 Trombocitopeni e11 Hipotermie12 Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) 12 Simptomatologi e dată de întreruperea tratamentului12 Hipersensibilitate11 Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)11 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând mişcări oculogire)11 Diskinezie tardivă11 Amnezie9 Disartrie Balbism11 Sindromul picioarelor neliniștite11 9 Tulburări cardiace Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibril aţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4) Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică10 Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct.4.4) Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Epistaxis9 Distensie abdominală9 Hipersecreție salivară11 Pancreatită Tulburări gastro-intestinale Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor aminotransfera zelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt) 11 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de fotosensibilitate Alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, retenţie urinară Iniţierea ezitantă a micţiunii11 Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală 10 Reacție iatrogenă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct.4.6) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Priapism12 Disfuncţie erectilă la bărbaţi, scăderea libidoului la bărbaţi şi femei Amenoree, mărirea în volum a sânilor, galactoree la femei. Ginecomastie/mărir ea în volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Fatigabilitate Edeme Febră10 Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei11 Creşterea Gamma glutamiltransfe razei10 Creşterea acidului uric10 1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%). 2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente. 4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind 11 antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc. 8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. 9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină. 10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină. 11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. 12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni) Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni. Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară. În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (> 10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de  7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă. Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii 12 adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la  1/10). Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, creşterea apetitului alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului15. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă). Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie. Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4). Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei16. 13În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. 14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente. 15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Semne si simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa > 10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. 13 Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (< 2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral. Tratament Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale, inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta- stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine şi oxepine. cod ATC: N05A H03. Efecte farmacodinamice Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”. Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de tomografie computerizată cu emisie de fotoni (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography) la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină. Eficacitate şi siguranţă clinică În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele 14 pozitive. Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. Copii şi adolescenţi Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina administrată oral a fost utilizată într-un interval de doze variabil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrare de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiu clinic deschis,. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Distribuţie Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml până la 1000ng/ml. Olanzapina se leagă în principal de albumină şi 1-glicoproteina acidă. 15 Metabolizare Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–dimetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. Eliminare La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n=467) şi la bărbaţi (n=869). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. Insuficiență hepatică Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 – 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %). Fumatul La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Copii şi adolescenţi Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor 16 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică La fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12-15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Pulbere de celuloză Amidon din porumb - pregelatinizat Amidon din porumb Siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 17 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zalasta 2,5 mg comprimate Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate. Zalasta 5 mg comprimate Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate. Zalasta 7,5 mg comprimate Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. Zalasta 10 mg comprimate Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 7, 14, 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate. Zalasta 15 mg comprimate Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. Zalasta 20 mg comprimate Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zalasta 2,5 mg comprimate EU/1/07/415/001-005 EU/1/07/415/057 Zalasta 5 mg comprimate EU/1/07/415/006-010 EU/1/07/415/058 Zalasta 7,5 mg comprimate EU/1/07/415/011-015 Zalasta 10 mg comprimate EU/1/07/415/016-021 EU/1/07/415/059 18 Zalasta 15 mg comprimate EU/1/07/415/022-026 Zalasta 20 mg comprimate EU/1/07/415/027-031 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 27 septembrie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 iulie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu 19 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Zalasta 5 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg. Zalasta 7,5 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 7,5 mg Zalasta 10 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg Zalasta 15 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg Zalasta 20 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg Excipient cu efect cunoscut: Zalasta 5 mg Fiecare comprimat conţine aspartam 0,50 mg. Zalasta 7,5 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,75 mg Zalasta 10 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,00 mg Zalasta 15 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,50 mg Zalasta 20 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 2 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil. Zalasta 5 mg Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 7,5 mg Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 10 mg 20 Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 15 mg Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 20 mg Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi: Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe. Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie. În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei. Comprimatul orodispersabil de Zalasta trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea intactă din gură a unui comprimat orodispersabil este dificilă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, ele pot fi dispersate într–un pahar plin cu apă imediat înainte de administrare. Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile au aceleaşi concentraţii şi aceeaşi frecvenţă de administrare ca şi comprimatele filmate de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. 21 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4). Afecţiuni renale şi/sau hepatice La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5). In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă. (Vezi cap 4.5 şi 5.2.). Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent. Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident 22 vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boala Parkinson Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului. Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Hiperglicemie şi diabet zaharat Rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial. Alterări ale profilului lipidic În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8). Alterările lipidelor trebuie să fie controlate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Zalasta, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani. Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Funcţia hepatică 23 S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei. Intervalul QT În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitatea generală asupra SNC Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardivă În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului. 24 Hipotensiune arterială posturală În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani. Moarte subită de etiologie cardiacă În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Aspartam Aspartamul este o sursă de fenilalanină. Aceasta poate fi dăunătoare pentru pacienții cu fenilcetonurie (FCU). Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu fenilcetonurie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2 Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2 Se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii Carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De 25 aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei. Activitatea generală a SNC Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activităţii sistemului nervos central şi. Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu exista studii cu control adecvate şi la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial. Copiii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea. Fertilitatea Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Adulţi Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea 26 apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificările investigaţiilor de laborator observate în timpul studiilor clinice şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la  1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Eozinofilie Leucopenie10 Neutropenie10 Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului 2,3 Valori crescute ale glucozei 4 Valori crescute ale trigliceridelor 2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Somnolenţă Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6 Tulburări cardiace Trombocitopeni e11 Hipotermie12 Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) 12 Simptomatologi e dată de întreruperea tratamentului12 Hipersensibilitate11 Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)11 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând mişcări oculogire)11 Diskinezie tardivă11 Amnezie9 Disartrie Balbism11 Sindromul picioarelor neliniștite11 27 Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibril aţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4) Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică10 Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct.4.4) Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Epistaxis9 Distensie abdominală9 Hipersecreție salivară11 Pancreatită Tulburări gastro-intestinale Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor aminotransfera zelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt) 11 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de fotosensibilitate Alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, retenţie urinară Iniţierea ezitantă a micţiunii11 Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului 28 Reacție iatrogenă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct.4.6) Priapism12 Disfuncţie erectilă la bărbaţi, scăderea libidoului la bărbaţi şi femei Amenoree, mărirea în volum a sânilor, galactoree la femei. Ginecomastie/mărir ea în volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Fatigabilitate Edeme Febră10 Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei11 Creşterea Gamma glutamiltransfe razei10 Creşterea acidului uric10 1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%). 2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente. 4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu 29 se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc. 8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. 9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină. 10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină. 11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. 12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină. Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni) Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni. Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară. În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (> 10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de  7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă. Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor 30 la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 până la  1/10). Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, creşterea apetitului alimentar crescut. Frecvente: Creşterea colesterolemiei15. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă). Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie. Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4). Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei16. 13În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. 14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente. 15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozare Semne si simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa > 10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom 31 neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (< 2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral. Tratament Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale, inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta- stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine şi oxepine, cod ATC: N05A H03. Efecte farmacodinamice Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”. Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de tomografie computerizată cu emisie de fotoni (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography) la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină. Eficacitate şi siguranţă clinică În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. 32 Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. Copii şi adolescenţi Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina administrată oral a fost utilizată într-un interval de doze variabil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrare de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiu clinic deschis. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. Absorbţie Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Distribuţie 33 Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml până la 1000ng/ml. Olanzapina se leagă în principal de albumină şi 1-glicoproteina acidă. Metabolizare Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–dimetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. Eliminare La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n=467) şi la bărbaţi (n=869). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. Insuficiență hepatică Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 – 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %). Fumatul La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire- eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Copii şi adolescenţi Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la 34 adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică La fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12-15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Celuloză microcristalină Crospovidonă Hidroxipropilceluloză Aspartam Silicat de calciu Stearat de magneziu 35 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zalasta comprimate orodispersabile este disponibilă în cutii cu blistere (Al/OPA/Al/PVC) cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercialízate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile EU/1/07/415/032-036 Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile EU/1/07/415/037-041 Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile EU/1/07/415/042-046 Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile EU/1/07/415/047-051 Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile EU/1/07/415/052-056 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 27 septembrie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 iulie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 36 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu 37 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 38 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia KRKA-POLSKA Sp. z o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Polonia TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Germania Prospectul cu instrucţiuni din ambalajul secundar al medicamentului va menţiona numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoarte periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea de RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt definite în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii Europene (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE, cu completările ulterioare, şi publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Nu este cazul. 39 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 40 A. ETICHETAREA 41 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 2,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 2,5 mg comprimate olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 2,5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 98 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 42 A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/001 (14 comprimate) EU/1/07/415/002 (28 comprimate) EU/1/07/415/003 (35 comprimate) EU/1/07/415/004 (56 comprimate) EU/1/07/415/005 (70 comprimate) EU/1/07/415/057 (98 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 2,5 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 43 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 2,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 2,5 mg comprimate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 44 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 98 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 45 A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/006 (14 comprimate) EU/1/07/415/007 (28 comprimate) EU/1/07/415/008 (35 comprimate) EU/1/07/415/009 (56 comprimate) EU/1/07/415/010 (70 comprimate) EU/1/07/415/058 (98 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 5 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 46 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 5 mg comprimate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 47 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 7,5 mg comprimate olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 7,5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 48 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/011 (14 comprimate) EU/1/07/415/012 (28 comprimate) EU/1/07/415/013 (35 comprimate) EU/1/07/415/014 (56 comprimate) EU/1/07/415/015 (70 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 7,5 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 49 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 7,5 mg comprimate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 50 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 10 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 10 mg comprimate olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 10 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat 7 comprimate 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 98 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 51 A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/016 (7 comprimate) EU/1/07/415/017 (14 comprimate) EU/1/07/415/018 (28 comprimate) EU/1/07/415/019 (35 comprimate) EU/1/07/415/020 (56 comprimate) EU/1/07/415/021 (70 comprimate) EU/1/07/415/059 (98 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 10 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 52 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 10 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 10 mg comprimate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 53 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 15 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 15 mg comprimate olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 15 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 54 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/022 (14 comprimate) EU/1/07/415/023 (28 comprimate) EU/1/07/415/024 (35 comprimate) EU/1/07/415/025 (56 comprimate) EU/1/07/415/026 (70 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 15 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 55 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 15 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 15 mg comprimate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 56 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 20 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 20 mg comprimate olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 20 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 57 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/027 (14 comprimate) EU/1/07/415/028 (28 comprimate) EU/1/07/415/029 (35 comprimate) EU/1/07/415/030 (56 comprimate) EU/1/07/415/031 (70 comprimate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 20 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 20 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 20 mg comprimate olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 59 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile olanzapină I 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg olanzapină. I 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. I 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat orodispersabil 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile I 5. MOD DE ADMINISTRARE I I I I Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. 1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor blisterului. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj. Înghiţiţi comprimatul cu sau fără apă. Comprimatul poate fi pus într-un pahar sau cană plină cu apă, care se va bea imediat. 60 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/032 (14 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/033 (28 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/034 (35 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/035 (56 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/036 (70 comprimate orodispersabile) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 61 cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi. 63 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile olanzapină I 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 7,5 mg olanzapină. I 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. I 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat orodispersabil 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile I 5. MOD DE ADMINISTRARE I I I I Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. 1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor blisterului. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj. Înghiţiţi comprimatul cu sau fără apă. Comprimatul poate fi pus într-un pahar sau cană plină cu apă, care se va bea imediat. 64 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/037 (14 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/038 (28 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/039 (35 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/040 (56 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/041 (70 comprimate orodispersabile) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 65 cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 66 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi. 67 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 10 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile olanzapină I 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 10 mg olanzapină. I 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. I 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat orodispersabil 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile I 5. MOD DE ADMINISTRARE I I I I Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. 1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor blisterului. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj. Înghiţiţi comprimatul cu sau fără apă. Comprimatul poate fi pus într-un pahar sau cană plină cu apă, care se va bea imediat. 68 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/042 (14 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/043 (28 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/044 (35 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/045 (56 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/046 (70 comprimate orodispersabile) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 69 cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 70 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 10 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi. 71 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 15 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile olanzapină I 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 15 mg olanzapină. I 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. I 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat orodispersabil 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile I 5. MOD DE ADMINISTRARE I I I I Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. 1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor blisterului. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj. Înghiţiţi comprimatul cu sau fără apă. Comprimatul poate fi pus într-un pahar sau cană plină cu apă, care se va bea imediat. 72 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/047 (14 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/048 (28 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/049 (35 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/050 (56 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/051 (70 comprimate orodispersabile) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 73 cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 74 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 15 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi. 75 INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 20 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile olanzapină I 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 20 mg olanzapină. I 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. I 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ comprimat orodispersabil 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile I 5. MOD DE ADMINISTRARE I I I I Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. 1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor blisterului. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj. Înghiţiţi comprimatul cu sau fără apă. Comprimatul poate fi pus într-un pahar sau cană plină cu apă, care se va bea imediat. 76 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI FĂRĂ A SE LĂSA LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE EU/1/07/415/052 (14 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/053 (28 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/054 (35 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/055 (56 comprimate orodispersabile) EU/1/07/415/056 (70 comprimate orodispersabile) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. MOD DE PRESCRIERE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 77 cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 78 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 20 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi. 79 B. PROSPECTUL 80 Prospect: Informaţii pentru utilizator Zalasta 2,5 mg comprimate Zalasta 5 mg comprimate Zalasta 7,5 mg comprimate Zalasta 10 mg comprimate Zalasta 15 mg comprimate Zalasta 20 mg comprimate olanzapină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament - - - - deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Zalasta şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Zalasta Cum să utilizaţi Zalasta Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Zalasta Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Zalasta şi pentru ce se utilizează Zalasta conţine substanţa activă olanzapină. Zalasta aparţine grupului de medicamente numit antipsihotice şi se foloseşte în tratamentul următoarelor afecţiuni: - schizofrenie, o afecţiune cu simptome ca auzul, vederea sau senzaţia prezenţei unor lucruri inexistente, convingeri eronate, suspiciuni neobişnuite şi tendinţă la izolare. Persoanele cu aceste afecţiuni pot prezenta, de asemenea, depresie, anxietate sau tensiune nervoasă. episoade de manie formă moderată până la severă, cu simptome de senzaţie excesivă de bine sau euforie. - S-a observat că Zalasta previne reapariţia acestor simptome la pacienţii cu boală bipolară la care episoadele de manie au răspuns la tratamentul cu olanzapină. 2. Ce trebuie să stiți înainte să utilizaţi Zalasta Nu utilizaţi Zalasta - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). O reacţie alergică se recunoaşte după erupţia cutanată, mâncărimi, tumefierea feţei, a buzelor sau respiraţie dificilă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi doctorului dumneavoastră. dacă aţi fost diagnosticat anterior cu probleme oculare ca de exemplu unele tipuri de glaucom (presiune crescută în interiorul ochiului). - Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Zalasta, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. ─ nu este recomandată utilizarea Zalasta la pacienţii vârstnici cu demenţă, deoarece poate avea reacţii adverse grave medicamentele de acest tip pot produce mişcări neobişnuite ale feţei sau limbii. Dacă apar astfel ─ 81 ─ ─ ─ ─ de manifestări după administrarea Zalasta, spuneţi doctorului dumneavoastră. foarte rar, medicamentele de acest tip determină o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, traspiraţii, tensiune musculară şi toropeală sau somnolenţă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi imediat doctorului dumneavoastră. la pacienţii care iau Zalasta a fost observată creşterea în greutate. Trebuie să vă verificaţi cu regularitate greutatea. Dacă este necesar, luaţi în considerare adresarea către un dietician sau ajutor în vederea unui regim alimentar. la pacienţii care iau Zalasta au fost observate valori crescute ale zahărului din sânge şi ale lipidelor (trigliceride şi colesterol). Medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande analize pentru verificarea valorilor zahărului din sânge şi ale anumitor lipide înainte de a începe să utilizaţi Zalasta şi apoi cu regularitate în timpul tratamentului. spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau cineva din familia dumneavoastră are istoric de apariţie de cheaguri de sânge, deoarece aceste medicamente au fost asociate cu formarea de cheaguri de sânge. Dacă aveţi următoarele afecţiuni, spuneţi cât se poate de repede medicului dumneavoastră: ─ accident vascular cerebral sau “mini” accident vascular cerebral (simptome trecătoare de accident vascular cerebral) boală Parkinson probleme cu prostata intestin blocat (ileus paralitic) afecţiuni ale ficatului sau rinichilor tulburări ale sângelui boală de inimă diabet zaharat crize convulsive dacă știți că ați putea avea o lipsă de sare în organism, determinată de un episod sever, prelungit de diaree sau vărsături (greață) sau din cauza utilizării diureticelor (medicamente ce favorizează eliminarea apei) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ Dacă aveţi demenţă, însoţitorul dumneavoastră trebuie să-i spună medicului dumneavoastră dacă aţi avut în trecut vreun accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor. Ca precauţie de rutină, dacă aveţi vârsta de peste 65 ani, medicul va monitoriza tensiunea dumneavoastră arterială. Copii şi adolescenţi Zalasta nu este destinat pacienţilor cu vârsta sub 18 ani. Zalasta împreună cu alte medicamente În timpul tratamentului cu Zalasta, nu luaţi alte medicamente decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că se poate. Dacă luaţi Zalasta în asociere cu antidepresive sau cu medicamente care se iau pentru anxietate sau care vă ajută să dormiţi (tranchilizante), s-ar putea să vă simţiţi somnolent. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau urmează să luaţi orice alte medicamente. În mod deosebit, spuneţi medicului dumneavoastră:   dacă luaţi medicamente pentru tratamentul bolii Parkinson, dacă luaţi carbamazepină (un medicament pentru tratamentul epilepsiei şi stabilizator al dispoziţiei), fluvoxamină (un medicament împotriva depresiei), sau ciprofloxacină (antibiotic), deoarece este posibil să fie necesară modificarea dozei de Zalasta. Zalasta împreună cu alcool În timpul tratamentului cu Zalasta nu utilizaţi băuturi alcoolice, deoarece această combinaţie vă poate provoca somnolenţă. 82 Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să luaţi acest medicament în timp ce alăptaţi pentru că mici cantităţi de Zalasta pot trece în lapte. Următoarele simptome pot să apară la nou-născuţii ai căror mame au utilizat Zalasta în ultimul trimestru de sarcină (ultimele trei luni de sarcină): tremurături, rigiditate şi/sau slăbiciune musculară, somnolenţă, agitaţie, probleme de respiraţie şi dificultăţi de hrănire. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă oricare dintre aceste simptome poate fi necesar să vă contactaţi medicul. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor În timpul tratamentului cu Zalasta poate apărea somnolenţă. Dacă apare acest simptom, nu este indicată conducerea vehiculelor sau operarea de utilaje. Consultaţi medicul. Zalasta conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să utilizaţi Zalasta Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va da indicaţii asupra dozei de Zalasta, precum şi a duratei tratamentului. Doza zilnică de Zalasta poate fi de 5 mg - 20 mg. Consultaţi medicul dumneavoastră dacă simptomele reapar, dar nu întrerupeţi tratamentul cu Zalasta, decât la indicaţia medicului. Comprimatele de Zalasta se administrează o dată pe zi, conform sfatului medicului. Încercaţi să administraţi comprimatele la aceeaşi perioadă a zilei. Administrarea medicamentului nu depinde de ingestia de alimente. Comprimatele se vor înghiţi întregi, cu apă. Dacă luaţi mai mult Zalasta decât trebuie Pacienţii care au luat o cantitate mai mare de Zalasta decât cea prescrisă au prezentat următoarele simptome: bătăi rapide ale inimii, agitaţie/agresivitate, tulburări de vorbire, mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii) şi un nivel de conştienţă redus. Alte simptome pot fi: confuzie acută, convulsii (epilepsie), comă, o asociere de simptome precum febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă, scăderea frecvenţei respiratorii, aspiraţie traheo- bronşică, tensiune arterială mare sau tensiune arterială mică, ritmuri anormale ale inimii. Contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau un spital dacă aveţi oricare dintre simptomele menţionate mai sus. Arătaţi medicului cutia medicamentului. Dacă uitaţi să luaţi Zalasta Luaţi medicamentul atunci când vă amintiţi. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi. Dacă încetaţi să luaţi Zalasta Nu încetaţi să luaţi comprimatele pentru că vă simţiţi mai bine. Este important să continuaţi să luaţi Zalasta atât timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Dacă întrerupeţi brusc tratamentul cu Zalasta, pot apărea simptome ca transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate sau greaţă şi vărsături. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să reduceţi gradat dozele, înaintea întreruperii tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 83 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi:  Mişcări neobişnuite (o reacţie adversă frecventă care poate afecta până la 1 din 10 persoane) în special la nivelul feţei sau limbii Cheaguri de sânge în vene (o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane) în special la nivelul picioarelor (simptomele includ umflare, durere şi roşeaţa picioarelor), care pot să migreze de-a lungul vaselor până în plămâni şi pot provoca durere în piept şi dificultăţi de respiraţie. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome cereţi imediat ajutor medical Asocierea unor simptome de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi stare de confuzie sau somnolenţă (frecvenţa acestei reacţii adverse nu poate fi estimată din datele disponibile).   Reacţiile adverse foarte frecvente (care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) includ: creştere în greutate, somnolenţă şi creşteri ale valorilor prolactinei din sânge. La începutul tratamentului, unele persoane pot simţi senzaţie de ameţeală sau leşin (cu rărirea bătăilor inimii), în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Reacţiile adverse frecvente (care pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ: modificări ale numărului unor celule din sânge şi ale cantităţii de grăsimi din circulaţie la începutul tratamentului, creştere temporara a enzimelor din ficat; creştere a valorilor concentraţiilor zahărului din sânge şi urină, creştere a nivelurilor de acid uric şi creatin fosfokinază din sânge, senzaţie mai accentuată de foame; ameţeli; nelinişte; tremor, mişcări neobişnuite (diskinezii), constipaţie; uscare a gurii; erupţie trecătoare pe piele; pierdere a forţei; oboseală extremă; retenţie de apă care duce la umflarea mâinilor, încheieturilor şi picioarelor, febră, dureri ale articulaţiilor, tulburări sexuale cum este scăderea libidoului la bărbaţi şi femei sau disfuncţie erectilă la bărbaţi. Reacțiile adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) includ: hipersensibilitate (de exemplu umflare la nivelul gurii și gâtului, mâncărimi, erupție trecătoare pe piele), declanșare sau agravare a diabetului zaharat, asociată ocazional cu cetoacidoză (corpi cetonici în sânge și urină) sau comă, convulsii, de obicei asociate cu un istoric de convulsii (epilepsie), rigiditate a muşchilor sau spasme musculare (incluzând mișcări ale ochilor), sindromul picioarelor neliniștite, tulburări de vorbire, balbism (bâlbâială), scădere a frecvenței bătăilor inimii, creștere a sensibilității la expunerea la soare, sângerare din nas, distensie abdominală, hipersalivație, pierdere a memoriei sau uitare, incontinență urinară, lipsă a capacităţii de a urina, cădere a părului, absență a menstruației sau scădere a numărului de cicluri menstruale și modificări la nivelul sânilor la bărbați și femei, cum ar fi secreția anormală de lapte sau mărirea anormală a volumului sânilor. Reacţiile adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) includ: scădere a temperaturii normale a corpului, ritmuri anormale ale inimii, moarte subită inexplicabilă, inflamaţie a pancreasului, care se manifestă prin dureri severe de stomac, febră şi greaţă, boală de ficat manifestată ca îngălbenirea pielii şi a albului ochilor, boală musculară care se prezintă sub formă de înţepături şi durere şi erecţie prelungită şi/sau dureroasă. Reacțiile adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) includ: reacții alergice severe, cum ar fi reacția la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). DRESS apare inițial cu simptome asemănătoare gripei, cu o erupție trecătoare pe față și apoi cu o erupție extinsă, cu febră mare, noduli limfatici măriți, niveluri crescute ale enzimelor ficatului observate la testele de sânge și o creștere a numărului unui tip de globule albe din sânge (eozinofilie). 84 Pacienţii vârstnici cu demenţă care iau olanzapină pot prezenta accidente vasculare cerebrale, pneumonie, pierderi necontrolate de urină, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, o creştere a temperaturii corpului, înroşire a pielii sau dificultăţi la mers. La acest grup de pacienţi s-au raportat şi unele decese. La pacienţii cu boală Parkinson, tratamentul cu Zalasta poate să agraveze simptomele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Zalasta Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Zalasta - - Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat conţine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg olanzapină. Alţi ingredienţi sunt lactoză monohidrat, pulbere de celuloză, amidon pregelatinizat (de origine vegetală), amidon din porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu. Vezi pct. 2 ”Zalasta conține lactoză” Cum arată Zalasta şi conţinutul ambalajului Zalasta 2,5 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 5 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “5”. Zalasta 7,5 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “7.5”. Zalasta 10 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “10”. Zalasta 15 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “15”. Zalasta 20 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “20”. Zalasta 2,5 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56, 70 şi 98 comprimate. Zalasta 5 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56, 70 şi 98 comprimate. Zalasta 7,5 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. 85 Zalasta 10 mg comprimate: cutie cu blistere cu 7, 14, 28, 35, 56, 70 şi 98 comprimate. Zalasta 15 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 20 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Producătorii KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polonia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658 Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 2100101613 España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80 France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100 Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40 Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490 Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885 Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05 86 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500 Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841 Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882 Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 Acest prospect a fost revizuit în Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330 Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom (Northern Ireland) KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/. 87 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile olanzapină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament - - - - deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Zalasta şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Zalasta Cum să utilizaţi Zalasta Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Zalasta Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Zalasta şi pentru ce se utilizează Zalasta conţine substanţa activă olanzapină. Zalasta aparţine grupului de medicamente numit antipsihotice şi se foloseşte în tratamentul următoarelor afecţiuni: - schizofrenie, o afecţiune cu simptome ca auzul, vederea sau senzaţia prezenţei unor lucruri inexistente, convingeri eronate, suspiciuni neobişnuite şi tendinţă la izolare. Persoanele cu aceste afecţiuni pot prezenta, de asemenea, depresie, anxietate sau tensiune nervoasă. episoade de manie formă moderată până la severă, cu simptome de senzaţie excesivă de bine sau euforie. - S-a observat că Zalasta previne reapariţia acestor simptome la pacienţii cu boală bipolară, la care episoadele de manie au răspuns la tratamentul cu olanzapină. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Zalasta Nu utilizaţi Zalasta - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). O reacţie alergică se recunoaşte după erupţia cutanată, mâncărimi, tumefierea feţei, a buzelor sau respiraţie dificilă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi doctorului dumneavoastră. dacă aţi fost diagnosticat anterior cu probleme ale ochilor, de exemplu unele tipuri de glaucom (presiune crescută în interiorul ochiului). - Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Zalasta, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. ─ nu este recomandată utilizarea Zalasta la pacienţii vârstnici cu demenţă, deoarece poate avea reacţii adverse grave medicamentele de acest tip pot produce mişcări neobişnuite ale feţei sau limbii. Dacă apar astfel de manifestări după administrarea Zalasta, spuneţi doctorului dumneavoastră. ─ 88 ─ ─ ─ ─ foarte rar, acest tip de medicamente produce o combinaţie de febră, respiraţie rapidă, traspiraţii, tensiune musculară şi toropeală sau somnolenţă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi imediat doctorului dumneavoastră. la pacienţii care iau Zalasta a fost observată creşterea în greutate. Trebuie să vă verificaţi cu regularitate greutatea. Dacă este necesar, luaţi în considerare adresarea către un dietician sau ajutor în vederea unui regim alimentar. la pacienţii care iau Zalasta au fost observate valori crescute ale zahărului din sânge şi ale lipidelor (trigliceride şi colesterol). Medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande analize pentru verificarea valorilor zahărului din sânge şi ale anumitor lipide înainte de a începe să utilizaţi Zalasta şi apoi cu regularitate în timpul tratamentului. spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau cineva din familia dumneavoastră are istoric de cheaguri de sânge, deoarece aceste medicamente au fost asociate cu formarea cheagurilor de sânge. Dacă aveţi următoarele afecţiuni, spuneţi cât se poate de repede medicului dumneavoastră: ─ accident vascular cerebral sau “mini” accident vascular cerebral (simptome trecătoare de accident vascular cerebral) boală Parkinson probleme cu prostata intestin blocat (ileus paralitic) afecţiuni ale ficatului sau rinichilor afecţiuni ale sângelui boală a inimii diabet zaharat crize convulsive dacă știți că ați putea avea o lipsă de sare în organism, determinată de un episod sever, prelungit de diaree sau vărsături (greață) sau din cauza utilizării diureticelor (medicamente ce favorizează eliminarea apei) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ Dacă aveţi demenţă, însoţitorul dumneavoastră trebuie să-i spună medicului dumneavoastră dacă aţi avut în trecut vreun accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor. Ca precauţie de rutină, dacă aveţi vârsta de peste 65 ani, medicul va monitoriza tensiunea dumneavoastră arterială. Copii şi adolescenţi Zalasta nu este destinat pacienţilor cu vârsta sub 18 ani. Zalasta împreună cu alte medicamente În timpul tratamentului cu Zalasta, nu luaţi alte medicamente decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că se poate. Dacă luaţi Zalasta în asociere cu antidepresive sau cu medicamente care se iau pentru anxietate sau care vă ajută să dormiţi (tranchilizante), s-ar putea să vă simţiţi somnolent). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau urmează să luaţi alte medicamente. În mod deosebit, spuneţi medicului dumneavoastră: - - dacă luaţi medicamente pentru tratamentul bolii Parkinson, dacă luaţi carbamazepină (un medicament contra epilepsiei şi stabilizator al dispoziţiei), fluvoxamină (un medicament împotriva depresiei), sau ciprofloxacină (antibiotic), deoarece este posibil să fie necesară modificarea dozei de Zalasta. Zalasta împreună cu alcool. În timpul tratamentului cu Zalasta nu utilizaţi băuturi alcoolice, deoarece această combinaţie vă poate provoca somnolenţă. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, 89 adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu trebuie să luaţi acest medicament în timp ce alăptaţi deoarece mici cantităţi de Zalasta pot trece în lapte. Următoarele simptome pot să apară la nou-născuţii ai căror mame au utilizat Zalasta în ultimul trimestru de sarcină (ultimele trei luni de sarcină): tremurături, rigiditate şi/sau slăbiciune musculară, somnolenţă, agitaţie, probleme de respiraţie şi dificultăţi de hrănire. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă oricare dintre aceste simptome poate fi necesar să vă contactaţi medicul. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor În timpul tratamentului cu Zalasta poate apărea somnolenţă. Dacă apare acest simptom, nu este indicată conducerea vehiculelor sau operarea de utilaje. Consultaţi medicul. Zalasta conţine aspartam Acest medicament conține aspartam 0,50 mg în fiecare comprimat orodispersabil de 5 mg. Acest medicament conține aspartam 0,75 mg în fiecare comprimat orodispersabil de 7,5 mg. Acest medicament conține aspartam 1,00 mg în fiecare comprimat orodispersabil de 10 mg. Acest medicament conține aspartam 1,50 mg în fiecare comprimat orodispersabil de 15 mg. Acest medicament conține aspartam 2,00 mg în fiecare comprimat orodispersabil de 20 mg.. Aspartamul este o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător dacă aveți fenilcetonurie (FCU), o tulburare genetică rară, în care fenilalanina se acumulează, deoarece organismul nu o poate elimina în mod adecvat. 3. Cum să utilizaţi Zalasta Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va da indicaţii asupra dozei de Zalasta, precum şi a duratei tratamentului. Doza zilnică de Zalasta poate fi de 5 mg - 20 mg. Consultaţi medicul dumneavoastră dacă simptomele reapar, dar nu întrerupeţi tratamentul cu Zalasta, decât la indicaţia medicului. Comprimatele de Zalasta se administrează o dată pe zi, conform sfatului medicului. Încercaţi să administraţi comprimatele la aceeaşi perioadă a zilei. Administrarea medicamentului nu depinde de ingestia de alimente. Administrarea Zalasta Comprimatele Zalasta se rup uşor, astfel încât se recomandă utilizarea lor cu atenţie. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. Pentru extragerea unui comprimat din ambalaj: 1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor blisterului. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj. În câteva secunde, comprimatul începe să se dipserseze şi poate fi înghiţit cu sau fără apă. La 90 administrarea comprimatului, se recomandă să nu mai aveţi altceva în gură. De asemenea, comprimatul poate fi introdus într-un pahar sau o cană cu apă. Beţi conţinutul imediat. Dacă luaţi mai mult Zalasta decât trebuie Pacienţii care au luat o cantitate mai mare de Zalasta decât cea prescrisă au prezentat următoarele simptome: bătăi rapide ale inimii, agitaţie/agresivitate, tulburări de vorbire, mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii) şi un nivel de conştienţă redus. Alte simptome pot fi: confuzie acută, convulsii (epilepsie), comă, o asociere de simptome precum febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi toropeală sau somnolenţă, scăderea frecvenţei respiratorii, aspiraţie traheo- bronşică, tensiune arterială mare sau tensiune arterială mică, ritmuri anormale ale inimii. Contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau un spital dacă aveţi oricare dintre simptomele menţionate mai sus. Arătaţi medicului cutia medicamentului. Dacă uitaţi să luaţi Zalasta Luaţi medicamentul atunci când vă amintiţi. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi. Dacă încetaţi să luaţi Zalasta Nu încetaţi să luaţi comprimatele pentru că vă simţiţi mai bine. Este important să continuaţi să luaţi Zalasta atât timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Dacă întrerupeţi brusc tratamentul cu Zalasta, pot apărea simptome ca transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate sau greaţă şi vărsături. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să reduceţi gradat dozele, înaintea întreruperii tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi: - - - Mişcări neobişnuite (o reacţie adversă frecventă care poate afecta până la 1 din 10 persoane) în special la nivelul feţei sau limbii Cheaguri de sânge în vene (o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane) în special la nivelul picioarelor (simptomele includ umflare, durere şi roşeaţa picioarelor), care pot să migreze de-a lungul vaselor până în plămâni şi pot provoca durere în piept şi dificultăţi de respiraţie. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome cereţi imediat ajutor medical Asocierea unor simptome de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate musculară şi stare de confuzie sau somnolenţă (frecvenţa acestei reacţii adverse nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse foarte frecvente (care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) includ: creştere în greutate; somnolenţă şi creşterea concentraţiilor în sânge a hormonului prolactină. La începutul tratamentului, unele persoane pot simţi senzaţie de ameţeală sau leşin (cu rărirea bătăilor inimii), în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i medicului dumneavoastră. Reacţiile adverse frecvente (care pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ: modificări ale numărului unor celule din sânge, ale cantităţii de grăsimi din sângecirculaţie la începutul tratamentului, creştere temporara a enzimelor din ficat, creştere a valorilor zahărului din sânge şi urină, creştere a nivelurilor de acid uric şi creatin fosfokinasa din sânge, senzaţie mai accentuată de foame, ameţeli, nelinişte,tremor, mişcări neobişnuite (diskinezii), constipaţie, uscare a gurii, erupţie 91 trecătoare pe piele, pierdere a forţei, oboseală extremă.retenţie de apă care duce la umflarea mâinilor, încheieturilor şi picioarelor, febră, dureri ale articulaţiilor, tulburări sexuale cum este scăderea libidoului la bărbaţi şi femei sau disfuncţie erectilă la bărbaţi Reacțiile adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) includ: hipersensibilitate (de exemplu umflare la nivelul gurii și gâtului, mâncărimi, erupție trecătoare pe piele), declanșare sau agravare a diabetului zaharat, asociată ocazional cu cetoacidoză (corpi cetonici în sânge și urină) sau comă, convulsii, de obicei asociate cu un istoric de convulsii (epilepsie), rigiditate a muşchilor sau spasme musculare (incluzând mișcări ale ochilor), sindromul picioarelor neliniștite, tulburări de vorbire, balbism (bâlbâială), scădere a frecvenței bătăilor inimii, creștere a sensibilității la expunerea la soare, sângerare din nas, distensie abdominală, hipersalivație, pierdere a memoriei sau uitare, incontinență urinară, lipsă a capacităţii de a urina, cădere a părului, absență a menstruației sau scădere a numărului de cicluri menstruale și modificări la nivelul sânilor la bărbați și femei, cum ar fi secreția anormală de lapte sau mărirea anormală a volumului sânilor. Reacţiile adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) includ: scădere a temperaturii normale a corpului, ritmuri anormale ale inimii, moarte subită inexplicabilă, inflamaţie a pancreasului, care se manifestă prin dureri severe de stomac, febră şi greaţă, boală de ficat manifestată ca îngălbenirea pielii şi a albului ochilor, boală musculară care se prezintă sub formă de înţepături şi durere şi erecţie prelungită şi/sau dureroasă. Reacțiile adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) includ: reacții alergice severe, cum ar fi reacția la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). DRESS apare inițial cu simptome asemănătoare gripei, cu o erupție trecătoare pe față și apoi cu o erupție extinsă, cu febră mare, noduli limfatici măriți, niveluri crescute ale enzimelor ficatului observate la testele de sânge și o creștere a numărului unui tip de globule albe din sânge (eozinofilie). Pacienţii vârstnici cu demenţă care iau olanzapină pot prezenta accidente vasculare cerebrale, pneumonie, incontinenţă urinară, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, o creştere a temperaturii corpului, înroşire a pielii sau dificultăţi la mers. La acest grup de pacienţi, s-au raportat şi unele decese. La pacienţii cu boală Parkinson, tratamentul cu Zalasta poate să agraveze simptomele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice posibile reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Zalasta Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 92 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Zalasta - - Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg olanzapină. Alţi ingredienţi sunt manitol, celuloză microcristalină, crospovidonă, hidroxipropilceluloză, aspartam, silicat de calciu, stearat de magneziu. Vezi pct. 2 ”Zalasta conține aspartam”. Cum arată Zalasta şi conţinutul ambalajului Zalasta comprimate orodispersabile de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Producători KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polonia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40 Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490 Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885 Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE) 93 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658 Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 2100101613 España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80 France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500 Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841 Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882 Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 Acest prospect a fost revizuit în Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330 Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom (Northern Ireland) KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/. 94