ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon de 0,5 ml soluţie conţine diclorhidrat de histamină 0,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie apoasă, limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul de întreţinere cu Ceplene este indicat pentru pacienţii adulţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) în primă remisie trataţi concomitent cu interleukină 2 (IL-2). Eficacitatea Ceplene nu a fost pe deplin demonstrată la pacienţi cu vârsta peste 60 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul de întreţinere cu Ceplene trebuie instituit după finalizarea tratamentului de consolidare la pacienţii aflaţi în tratament cu IL-2, sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a leucemiei mieloide acute. Doze Pentru instrucţiuni privind administrarea Ceplene în asociere cu IL-2, vezi dozele mai jos. Interleukină-2 (IL-2) IL-2 se administrează de 2 ori pe zi sub formă de injecţii subcutanate cu 1-3 minute înainte de administrarea Ceplene; fiecare doză de IL-2 este de 16 400 UI/kg (1 µg/kg). Interleukina-2 (IL-2) se comercializează sub formă de IL-2 recombinantă; aldesleukină. Eliberarea şi recomandările privind păstrarea de la pct. 6.6, sunt specifice aldesleukinei. 2 Ceplene Un volum de 0,5 ml soluţie este suficient pentru o singură doză (vezi pct. 6.6). Ceplene se administrează la 1 până la 3 minute după fiecare injectare cu IL-2. Fiecare doză de 0,5 ml Ceplene se injectează încet, timp de 5-15 minute. Cicluri de tratament Ceplene şi IL-2 se administrează în 10 cicluri de tratament: fiecare ciclu constă dintr-o perioadă de tratament de 21 zile (3 săptămâni), urmată de o perioadă fără tratament de trei sau şase săptămâni. Pentru ciclurile 1-3, fiecare ciclu constă dintr-o perioadă de 3 săptămâni de tratament, urmată de o perioadă de 3 săptămâni fără tratament. Pentru ciclurile 4-10, fiecare ciclu constă dintr-o perioadă de 3 săptămâni de tratament, urmată de o perioadă de 6 săptămâni fără tratament. Dozele recomandate sunt prezentate în Tabelele 1 şi 2. Tabelul 1: Pentru ciclurile 1-3 de tratament cu Ceplene şi IL-2 Săptămâna numărul (s)* Tratamentul* Ciclul 1 s.1 până la s.3 (zilele 1-21) s.4 până la s.6 Ciclul 2 s.7 până la s.9 (zilele 1-21) s.10 până la s.12 Ciclul 3 s.13 până la s.15 (zilele 1-21) s.16 până la s.18 IL-2 16 400 UI/kg urmată de 0,5 ml Ceplene. De două ori pe zi. Fără tratament (3 săptămâni) *a se vedea modificările de dozare pentru prevederi referitoare la modificarea dozelor şi a schemei de administrare Tabelul 2: Pentru ciclurile 4-10 de tratament cu Ceplene şi IL-2, la fel ca în Tabelul 1 de mai sus, cu excepţia numărului de cicluri şi a duratei perioadelor fără tratament Tratamentul* Săptămâna numărul (s)* Ciclurile 7 s.46 până la s.48 s .49 până la s.54 4 s.19 până la s.21 s.22 până la s.27 *a se vedea modificările de dozare pentru prevederi referitoare la modificarea dozelor şi a 6 s.37 până la s.39 s .40 până la s.45 10 s.73 până la s.75 s .76 până la s.81 8 s.55 până la s.57 s .58 până la s.63 5 s.28 până la s.30 s .31 până la s.36 9 s.64 până la s.66 s .67 până la s.72 Fără tratament (6 săptămâni) IL-2 16400 UI/kg urmată de 0,5 ml Ceplene. De două ori pe zi. programului de administrare Modificări ale dozei Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru reacțiile adverse simptomatice așteptate şi modificările de laborator asociate cu acest tratament. Dacă este necesar, dozele de Ceplene şi de IL-2 se modifică pe baza toleranţei individuale la tratament. Se recomandă ajustarea dozelor la începutul tratamentului. Reducerea dozelor poate fi temporară sau permanentă. În cazul apariţiei reacţiilor toxice specifice Ceplene (de exemplu hipotensiune arterială, cefalee), durata timpului de injectare poate fi crescută de la 5 minute la maxim 15 minute. 3 Pentru pacienții care prezintă evenimente de toxicitate de gradul 1 Nu se recomandă modificarea dozei, cu excepţia toxicităţii neurologice de grad 1 şi a dermatitei toxice generalizate de grad 1. Pentru dozele recomandate în cazul acestor evenimente toxice de gradul 1, consultați secțiunile relevante de mai jos: Pentru pacienții care prezintă toxicitate neurologică de gradul 1-4 - - pentru toxicitatea de gradul 1 până la 3, tratamentul trebuie întrerupt până la atingerea unui eveniment de toxicitate de gradul 0 . Ulterior, tratamentul trebuie reinstituit cu reducerea de 20% a dozelor, atât pentru Ceplene, cât şi pentru IL-2. pentru toxicitatea de gradul 4, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pentru pacienții cu dermatită toxică generalizată de gradul 1-4 - - - pentru toxicitatea de gradul 1, tratamentul se amână cu 48 ore sau până când toate simptomele au fost rezolvate. Tratamentul se reia apoi cu doza întreagă de Ceplene, dar reducând dozele de IL-2 cu 20%. pentru toxicitatea de gradul 2, dozele de IL-2 se reduc la 50%, revenindu-se la dozajul complet doar dacă simptomele nu reapar. Dozele de Ceplene şi IL-2 trebuie administrate la interval de 60 minute, care se menţine pe parcursul întregului tratament. pentru toxicitatea de grad 3 sau 4, tratamentul trebuie întrerupt şi nu se reia decât după ce evenimentele nu au fost rezolvate. Tratamentul trebuie reluat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu pentru pacient. Pentru pacienţii care prezintă toxicitate de grad 2 (inclusiv funcţia cardiacă, renală, hepatică) - - - tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea la gradul 1 timpul de injectare a dozei de Ceplene trebuie extins la maxim 15 minute. pentru toxicitatea cardiacă, hepatică sau renală, doza se reduce cu 20% atât pentru Ceplene cât şi pentru IL-2. Pentru pacienţii care prezintă toxicitate de grad 3 sau 4 (inclusiv hipotensiune arterială, aritmii) - tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea evenimentului. Se poate lua în considerare o întârziere maximă a unui ciclu de tratament pentru rezolvarea evenimentelor de gradul 3 și 4. Pentru hipotensiune arterială persistentă, cefalee, aritmie, toxicitate cardiacă, hepatică și renală timpul de injectare a dozei de Ceplene trebuie extins la maxim 15 minute. doza se reduce cu 20% atât pentru Ceplene cât şi pentru IL-2. - - Stările febrile - IL-2 trebuie întrerupt pentru 24 ore, apoi se reia cu doza redusă cu 20% Valori anormale ale leucogramei - dozele de IL-2 se reduc cu 20% pe tot restul ciclului de tratament, iar dacă valorile anormale ale leucogramei reapar în următorul ciclu de tratament, se recomandă reducerea permanentă a dozelor de IL-2. Dermatită toxică localizată - tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea simptomelor. Tratamentul poate fi reluat prin administrarea de Ceplene în doza completă şi IL-2 la 50%. Grupe speciale de pacienţi Pacienți vârstnici Eficacitatea Ceplene nu a fost pe deplin demonstrată la pacienţi cu vârsta peste 60 ani. Insuficienţă renală 4 Pacienţii cu insuficienţă renală pot fi mai sensibili la efectele de scădere a tensiunii arteriale ale Ceplene. Cu toate că gradul de insuficienţă renală nu a putut fi corelat cu disponibilitatea farmacocinetică a Ceplene, este recomandată administrarea cu prudenţă a acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, reducerea dozei de Ceplene nu este obligatorie la toţi pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Ceplene trebuie folosit cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2). Concentraţiile plasmatice de Ceplene sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă şi aceste grupuri de pacienţi prezintă mai frecvent tahicardie şi hipotensiune arterială după administrarea Ceplene, decât cei cu funcţia hepatică normală sau uşor deteriorată. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice ale substanţei nu au avut un rol predictiv pentru reacţiile adverse, iar reacţiile adverse nu au putut fi bine corelate cu gradul de expunere la medicament. Nu se recomandă ajustarea de rutină a dozelor de Ceplene la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar este recomandată utilizarea cu prudenţă a Ceplene la aceşti pacienţi. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Ceplene la copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile. Mod de administrare Ceplene se administrează numai pe cale subcutanată. După 1 până la 3 minute după terminarea administrării subcutanate a IL-2, Ceplene trebuie administrat prin injectare subcutanată lentă, astfel încât viteza de administrare să nu depăşească 0,1 ml (0,1 mg diclorhidrat de histamină) pe minut. De obicei, durata administrării a 0,5 ml Ceplene este de 5 minute. Pentru a reduce potenţialele reacţii adverse, durata administrării poate fi prelungită la maxim 15 minute; vezi mai jos. Ceplene poate fi administrat cu ajutorul unei pompe de perfuzie ambulatorii prin seringă sau prin injecţie subcutanată controlată manual, cu ajutorul unei seringi prevăzute cu un cronometru. Prima doză din primul ciclu de tratament cu Ceplene şi IL-2, se administrează în prima zi în clinică sub supravegherea directă a medicului. Monitorizarea pacientului în prima zi trebuie să includă semnele vitale, inclusiv pulsul, tensiunea arterială şi frecvenţa respiraţiei. Dacă pacientul prezintă o schimbare semnificativă a semnelor vitale, medicul trebuie să evalueze starea pacientului și să continue să monitorizeze semnele vitale; acești pacienți trebuie monitorizați în timpul tratamentelor ulterioare. Injecțiile ulterioare de Ceplene pot fi autoadministrate la domiciliu de către un pacient care demonstrează o bună înțelegere a măsurilor de precauție necesare și care a demonstrat abilități adecvate de injectare. Este de preferat ca injecţiile să fie administrate în prezenţa unei persoane adulte membru al familiei, un prieten sau un alt furnizor de îngrijiri medicale, care este capabil să răspundă corespunzător în cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de hipotensiune arterială. Regiunile anatomice adecvate administrării sunt coapsele şi abdomenul. Ceplene nu se administrează în aceeaşi regiune cu IL-2. Între cele două doze zilnice de IL-2 şi Ceplene trebuie să existe un interval de minim 6 ore. Pacientul trebuie să rămână în repaus timp de 20 minute după injectarea Ceplene. 5 Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea interleukina-2 (aldesleukină) înainte de administrare, vezi RCP pentru IL-2 disponibil comercial. 4.3 Contraindicaţii       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Pacienţi cu funcţie cardiacă compromisă semnificativ, de exemplu cei cu insuficienţă cardiacă NYHA III/IV. Pacienţii aflaţi sub tratament sistemic cu corticosteroizi, clonidină sau blocante ale receptorilor H2. Pacienţii la care s-a efectuat un transplant alogenic de celule stem. În timpul sarcinii. Pe perioada alăptării. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ceplene se administrează la 1-3 minute după administrarea IL-2 şi nu în acelaşi timp cu aceasta. Injectarea subcutanată sau intravasculară rapidă poate avea ca efect hipotensiune arterială severă, tahicardie sau sincopă. Tratamentul cu Ceplene în asociere cu IL-2 trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu funcţie cardiacă necompensată. Pacienţii cu afecțiuni cardiace trebuie evaluați pentru fracţia de ejecţie ventriculară şi funcţia peretelui prin ecocardiografie sau test de stres din medicina nucleară, și apoi tratați cu prudență. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru depistarea posibilelor complicaţii clinice induse de hipotensiunea arterială sau hipovolemie. Ceplene trebuie administrat în condiţii de spitalizare, sub supravegherea medicului, în prima zi a primului ciclu de tratament. Monitorizarea pacientului în prima zi trebuie să includă semnele vitale, inclusiv pulsul, tensiunea arterială şi frecvenţa respiraţiei. Monitorizarea pacientului pe parcursul următoarelor zile sau cicluri de tratament ar trebui realizată atât timp cât persistă modificări semnificative ale parametrilor vitali în timpul administrării Ceplene. Dacă se observă hipotensiune arterială semnificativă sau simptome asociate în ciclurile ulterioare de tratament, trebuie inițiată reducerea dozei și, dacă este necesar, administrarea în spital până când răspunsul la tratament permite administrarea la domiciliu. Se recomandă prudenţă la pacienții cu oricare dintre următoarele: boală arterială periferică simptomatică, antecedente de boală ulceroasă sau boală ulceroasă activă esofagiană sau gastro- duodenală cu sângerări anterioare, afecţiuni renale clinic semnificative sau accident vascular cerebral în ultimele 12 luni. Dacă este cazul, trebuie luat în considerare tratamentul concomitent cu un inhibitor al pompei de protoni. Pacienţii care au prezentat infecţii semnificative clinic pentru care s-au utilizat antibiotice, antifungice sau antivirale sau care au parcurs un tratament antiinfecţios cu mai puţin de 14 zile înainte de începerea tratamentului trebuie trataţi cu prudenţă, cu excepţia cazurilor în care antibioterapia a fost instituită în scop profilactic. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor care au în antecedente boli autoimune (inclusiv lupus eritematos sistemic, boală inflamatorie intestinală, psoriazis sau poliartrită reumatoidă). Se recomandă monitorizarea rezultatelor analizelor de laborator, inclusiv testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trataţi cu următoarele medicamente (vezi pct. 4.5): - Beta-blocante sau alte medicamente antihipertensive. 6 - Blocante ale receptorilor H1 sau neuroleptice (antipsihotice) cu proprietăţi H1-blocante. - Antidepresive triciclice care pot avea proprietăţi blocante asupra receptorilor H1 şi H2. - Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) precum şi antimalarice sau antitripanosomiazice. - Blocante neuromusculare, analgezice opioide şi unele substanţe de contrast. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Doza diferă când Ceplene este folosit în terapie asociată cu IL-2, prin urmare se recomandă consultarea Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru IL-2 şi observarea interacţiunilor medicamentului respectiv. Folosirea antagoniştilor receptorilor H2 cu structuri imidazolice similare histaminei, de exemplu cimetidină, corticosteroizii sistemici sau clonidină, este contraindicată pe parcursul tratamentului cu Ceplene (vezi pct. 4.3). Beta-blocantele şi alte antihipertensive trebuie utilizate cu prudenţă pe parcursul tratamentului cu Ceplene. Administrarea concomitentă a medicamentelor cu efecte cardiotoxice sau de scădere a tensiunii arteriale poate mări toxicitatea Ceplene. Se recomandă evitarea utilizării antihistaminicelor blocante ale receptorilor H1 sau neurolepticelor (antipsihoticelor) cu proprietăţi blocante ale receptorilor H1, deoarece acestea pot scădea eficacitatea Ceplene. Antidepresivele triciclice pot avea proprietăţi blocante asupra receptorilor H1 şi H2, motiv pentru care ar trebui evitate. Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO), medicamentele antimalarice şi antitripanosomiazice pot modifica metabolizarea Ceplene, prin urmare trebuie evitate (vezi pct. 4.4). S-a observat că blocantele neuromusculare, analgezicele opioide şi diferitele substanţe de contrast pot induce eliberarea de histamină endogenă, motiv pentru care, în cazul pacienţilor care urmează să parcurgă intervenţii chirurgicale sau anumite proceduri diagnostice, trebuie luat în considerare efectul aditiv al Ceplene înaintea începerii procedurilor respective (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Contracepția la bărbați și femei Femeile cu potențial fertil și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Ceplene și IL-2. Sarcina Pentru Ceplene, nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, însă doar în cazul dozelor maternotoxice, şi nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Este contraindicată folosirea Ceplene în asociere cu IL-2 în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă histamina se excretă în laptele matern, la om. Nu s-a studiat excreţia histaminei în lapte, la animale, dar se ştie că la şobolani la începutul perioadei de alăptare în cazul dozelor maternotoxice apar efecte toxice uşoare la pui (vezi pct. 5.3). În timpul alăptării, Ceplene nu trebuie utilizat în asociere cu IL-2. 7 Se recomandă consultarea Rezumatului caracteristicilor produsului pentru IL-2 pentru informaţii privind efectele acestuia asupra sarcinii şi alăptării. Fertilitatea Nu există date clinice privind efectele Ceplene asupra fertilităţii. Studiile la animale au demonstrat faptul că Ceplene nu afectează fertilitatea, cu excepţia unei scăderi minore a nidării şi numărului fetuşilor viabili (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ceplene are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Administrarea Ceplene poate cauza hipotensiune arterială care poate avea ca rezultat ameţeli, stare de confuzie sau tulburări de vedere. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje timp de minim o oră după administrarea Ceplene. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță La majoritatea pacienţilor din studiile privind LMA, reacţiile adverse raportate au fost cel puţin posibil legate de administrarea IL-2 şi Ceplene. Cele mai frecvente reacţii adverse apărute la 30% sau mai multe dintre cazurile tratate cu IL-2 şi Ceplene (enumerate în ordinea descrescătoare a frecvenţei) au fost: hiperemie facială tranzitorie, cefalee, fatigabilitate, granulom la nivelul locului de injectare, febră şi eritem la nivelul locului de injectare. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil legate de tratamentul cu doze mici de IL-2 şi Ceplene în studiile privind LMA (n=280 pentru braţul de tratament asociat IL-2 şi Ceplene) sunt enumerate în continuare pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele au fost definite ca fiind foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Reacţii adverse infecţii ale tractului respirator superior pneumonie eozinofilie, trombocitopenie leucopenie neutropenie anorexie insomnie cefalee, ameţeli, disgeuzie tahicardie palpitații hiperemie facială tranzitorie, hipotensiune arterială tuse, dispnee congestie nazală 8 Frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente greaţă, dispepsie, diaree vărsături, dureri localizate în etajul abdominal superior, xerostomie, gastrită, distensie abdominală erupţie cutanată tranzitorie eritem, hipersudoraţie, transpiraţii nocturne, artralgii, mialgii dureri ale membrelor, dorsalgii granulom la nivelul locului de injectare, fatigabilitate, febră, eritem la nivelul locului de injectare, senzaţia de cald, reacţie locală la locul injectării, prurit la nivelul locului de injectare, sindrom pseudogripal, frisoane, inflamaţie şi durere la nivelul locului de injectare urticarie, echimoze, erupţie cutanată tranzitorie la nivelul locului de injectare, precum şi tumefiere locală, stare de slăbiciune, dureri toracice Alte studii oncologice (privind tumori aflate în stadiu avansat) Asocierea Ceplene cu doze mici de IL-2 a fost investigată în alte studii clinice, dozele administrate fiind diferite (diclorhidrat de histamină 1 mg, de două ori pe zi), precum şi cu doze mici de IL-2 şi interferon alfa. Apariţia următoarelor reacții adverse, altele decât cele enumerate mai sus a fost considerată ca fiind cel puţin posibil legată de medicamentul studiat: Sisteme și organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Reacţii adverse anemie hipotiroidism scăderea apetitului alimentar deshidratare anxietate depresie parestezii Tulburări ale sistemului nervos Tulburări acustice şi vestibulare vertij Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale bufeuri wheezing Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații constipaţie, distensie abdominală, stomatită xerodermie stare generală alterată, edeme periferice fibroză la nivelul locului de injectare, durere locală scădere ponderală 9 Frecvenţă Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Administrarea Ceplene sau a IL-2 prin perfuzie rapidă sau la nivelul vaselor sanguine, la doze mai mari decât cele aprobate, poate exacerba reacţiile adverse asociate cu Ceplene. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, alte imunostimulante, codul ATC: L03AX14. Mecanism de acțiune Asocierea Ceplene/IL-2 este o entitate imunoterapeutică care are ca scop inducerea distrugerii mediate imun a celulelor maligne reziduale din leucemia mieloidă acută prevenind, astfel, recidiva leucemiei. Rolul Ceplene este de a proteja limfocitele, în special celulele NK şi celulele T, care sunt responsabile de distrugerea mediată imun a celulelor leucemice reziduale. Rolul IL-2 este de a potenţa funcţionarea celulelor NK şi a limfocitelor T prin activarea proprietăţilor antileucemice ale acestor celule şi prin mărirea acestor populaţii de celule prin inducerea fazei proliferative a ciclului celular. Efecte farmacodinamice Mecanismul prin care Ceplene sporeşte funcţia antileucemică a limfocitelor în LAM nu este complet stabilit; se presupune că este vorba de inhibarea speciilor de oxigen reactive (SOR sau a „radicalilor de oxigen liberi”), sintetizaţi de monocite/macrofage şi granulocite. SOR limitează efectele antileucemice ale activatorilor limfocitari cum sunt IL-2, prin iniţierea fenomenelor de disfuncţie şi moartea celulară prin apoptoză a celulelor NK şi T. Ceplene inhibă NAPDH oxidaza care iniţiază formarea şi eliberarea de SOR de la nivelul fagocitelor. Prin inhibarea oxidazei şi scăderea producţiei de SOR, Ceplene protejează celulele NK activate de IL-2 și celulele T de inhibarea și apoptoza indusă de radicalii liberi de oxigen. Administrarea asociată Ceplene şi IL-2 are ca scop optimizarea funcţiilor antileucemice ale celulelor NK şi limfocitelor T. Eficacitatea și siguranța clinică Există două studii clinice care au evaluat utilizarea Ceplene în menţinerea remisiunii LMA la pacienţii adulţi. Studiul LMA-1 a fost unul explorator, înrolând 39 pacienţi cu LMA în remisiune pentru a determina doza şi fezabilitatea asocierii Ceplene cu IL-2. Rezultatele acestui studiu pilot au fost folosite pentru a concepe şi implementa un studiu clinic multinaţional de faza a treia. Studiul clinic randomizat de faza a treia (0201) a comparat terapia Ceplene+IL-2 cu lipsa oricărui tratament la 261 pacienţi aflaţi la prima remisiune (CR1) şi la un alt grup de 59 pacienţi aflaţi în remisiune după recădere (CR>1). Pentru pacienţii CR1, durata mediană a intervalului de supravieţuire fără leucemie a crescut de la 291 zile (9,7 luni) la 450 zile (15 luni) în urma tratamentului Ceplene/IL-2 comparativ cu lipsa tratamentului de întreţinere (ITT, p=0,01 n=261). Numărul pacienţilor CR1 fără manifestări leucemice timp de 3 ani a fost de 40% după Ceplene+IL-2 comparativ cu 26% dintre pacienţii cărora nu li s-a administrat acest tratament (p=0,01). Copii și adolescenți 10 Ceplene este indicat utilizării la adulți. Nu există date disponibile cu privire la proprietățile farmacodinamice la copii cu vârsta sub 18 ani. Acest medicament a fost autorizat în ‘condiţii excepţionale’. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Histamina se absoarbe rapid după injectarea subcutanată. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 10 minute după sfârşitul administrării subcutanate. Concentraţiile histaminei şi parametrii farmacocinetici au variat de la un studiu la altul, precum şi între grupurile de voluntari sănătoşi şi pacienţi. Distribuție În rândul pacienţilor, s-a constatat un grad mai mare de variabilitate privind expunerea sistemică, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Expunerea sistemică totală la Ceplene a fost mai mare la pacienți comparativ cu subiecții sănătoși. Cu toate acestea, această diferență nu a fost semnificativă statistic. Nu se cunoaște dacă histamina traversează placenta. Metabolizare/Eliminare Histamina este metabolizată la nivel renal, hepatic precum şi în alte ţesuturi. Principalele enzime implicate în metabolizarea histaminei sunt HNMT (histamin-N-metiltransferaza) şi DAO (diamin oxidaza). Metaboliţii sunt eliminaţi mai ales în urină. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 0,75 până la 1,5 ore în cazul pacienţilor. Nu există efecte semnificative ale vârstei sau greutăţii corporale asupra proprietăţilor farmacocinetice ale histaminei. Clearance-ul Ceplene este aproape de două ori mai mare la femei, ceea ce are ca rezultat o expunere sistemică mult mai mică decât în cazul persoanelor de sex masculin. Insuficienţă renală Farmacocinetica histaminei în cazul voluntarilor sănătoşi, cu funcţie renală normală, a fost similară cu cea a voluntarilor cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. În cazul subiecţilor cu insuficienţă renală severă, s-a observat scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice la concentraţii plasmatice ale histaminei care nu au determinat scăderea semnificativă a tensiunii arteriale la alţi subiecţi. De aici rezultă că subiecţii cu insuficienţă renală severă pot fi mai sensibili la efectele de reducere a tensiunii arteriale ale histaminei exogene decât subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată sau cu funcţie renală normală. Cu toate că gradul de afectare renală are efect redus asupra biodisponibilităţii histaminei, administrarea acesteia la pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie realizată cu prudenţă. Insuficienţă hepatică S-a efectuat un studiu clinic cu scopul de a măsura parametrii farmacocinetici ai histaminei la voluntari cu funcţie hepatică normală, în comparaţie cu pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă. Nu s-au găsit diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte parametrii de siguranţă sau farmacodinamici. Concentraţiile histaminei plasmatice au fost foarte variabile, fiind considerabil mai mari în grupul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (valorile mediane au fost de 10, respectiv de 5 ori mai mari decât cele ale voluntarilor cu funcţie hepatică 11 normală). Pacienţii cu insuficienţă hepatică de orice grad pot prezenta tahicardie sau hipotensiune arterială timp de 30-60 minute după administrarea Ceplene+IL-2. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, toleranţa locală şi genotoxicitatea. În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Nu au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al Ceplene. Diclorhidratul de histamină nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri în doze care au condus la expuneri sistemice de sute de ori mai mari decât expunea clinică. În cazul femelelor de şobolan cărora li s-au administrat doze din perioada de împerechere şi până în ziua a 7-a de gestaţie, a fost observat un număr uşor mai redus de nidări şi feţi viabili, dar fără vreo corelaţie doză-răspuns, procentele de incidenţă aflându-se în intervalul control. Studiile privind dezvoltarea în perioada peri-postnatală au demonstrat că dozele mari de diclorhidrat de histamină au determinat toxicitate maternă, puiul prezentând manifestări toxice pe perioada de alăptare (un număr mai mic de pui au supravieţuit până în ziua 21 faţă de numărul de pui alăptaţi în a 4-a zi), dar nu şi după înţărcare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, solvenţi sau soluţii perfuzabile. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă tip I cu capacitatea de 2 ml, închis cu un capac din cauciuc bromobutilic şi capsă din aluminiu, conţinând 0,5 ml soluţie (0,70 ml incluzând volumul suplimentar). Fiecare cutie conţine 14 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Ceplene Flacoanele conţin 0,70 ml soluție (incluzând volumul suplimentar) pentru a facilita extragerea substanţei necesare pentru o doză unică de 0,5 ml. 12 Pacienţii trebuie să primească seringi acoperite cu un capac din polipropilenă şi sunt instruiţi să extragă 0,5 ml soluţie în seringă. Soluţia trebuie verificată vizual înainte de utilizare pentru a detecta orice particule sau modificări de culoare. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Interleukină-2 (IL-2; aldesleukină) IL-2 diluată distribuită în seringi de tuberculină din polipropilenă cu capac va fi preparată de către farmacist în condiţii aseptice controlate şi depozitată la frigider la temperaturi de 2ºC - 8°C. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea inițială și diluarea ulterioară la 200 μg/ml de interleukină-2 (aldesleukină) înainte de administrare, vezi RCP pentru IL-2 disponibil în comerț. Instrucţiuni privind eliberarea IL-2 (aldesleukină) IL-2 (aldesleukina) trebuie reconstituită, diluată şi distribuită în seringi de tuberculină din polipropilenă cu capac în condiţii aseptice de către farmacist, în funcţie de greutatea corporală a fiecărui pacient (vezi schema de administrare pentru aldesleukină, mai jos) la doza recomandată de 16 400 UI/kg (1 µg/kg). Poate fi furnizată pacienţilor pentru administrare la domiciliu o rezervă de seringi de tuberculină preumplute, cu capac, pentru o perioadă de până la două săptămâni, cu menţiunea că seringile trebuie păstrate la frigider la temperaturi de 2°C - 8°C înainte de administrare. Studiile au demonstrat stabilitatea chimică şi sterilitatea aldesleukinei diluate (disponibilă în seringi de tuberculină din polipropilenă cu capac) pentru o perioadă de până la 3 săptămâni când aceasta este preparată în condiţii aseptice controlate şi păstrate la frigider la 2°C – 8°C. OBSERVAŢIE: Administrarea aldesleukinei trebuie efectuată în condiţii aseptice controlate. Distribuirea IL-2 diluată (aldesleukină) pentru fiecare pacient IL-2 diluată (aldesleukina) este în mod aseptic aspirată în seringi de tuberculină din polipropilenă cu capac, sterile, pentru fiecare pacient la o doză de 1 µg/kg, cu un volum de dozaj standard minim de 0,25 mL (50 µg) şi o doză maximă de 0,5 mL (100 µg). Volumele de doză în funcţie de greutatea pacientului sunt furnizate în tabelul 3 de mai jos. În acest tabel sunt disponibile şi volumele necesare pentru situaţia în care se recomandă o reducere cu 20 % a dozei. Tabelul 3: Diagrama de administrare pentru IL-2 (aldesleukină) Greutatea pacientului (kg) Doza standard (µg) Volumul* care se injectează (mL) 50 60 70 80 90 100 100 ≤50 >50 şi ≤60 >60 şi ≤70 >70 şi ≤80 >80 şi ≤90 >90 la ≤100 >100 *Volumul pentru injectare, valoare rotunjită până la aproximativ 0,05 mL ** Volumele pentru injectare în cazul în care este necesară o reducere de 20%, valori rotunjite astfel încât reducerea reală a dozei variază în intervalul 15%-25% 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,50 13 Reducerea Volumul injectat după reducerea dozei cu 20% (mL)** 0,20 0,25 0,30 0,30 0,35 0,40 0,40 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Laboratoires Delbert 49 Rue Rouelle 75015 Paris France 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/477/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 07/10/2008 Data ultimei reînnoiri: 26/07/2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europe.eu . 14 A. B. C. D. E. ANEXA II FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI OBLIGAȚII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST- AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII ÎN CONDIŢII EXCEPŢIONALE 15 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Labiana Pharmaceuticals, S.L.U. C/ Casanova, 27-31 08757 Corbera de Llobregat (Barcelona) Spania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa Cerinţele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c, alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. E. OBLIGAŢII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST- AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII ÎN CONDIŢII EXCEPŢIONALE Aceasta fiind o autorizare în „condiţii excepţionale” şi în conformitate cu articolul 14 alineatul (8) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, DAPP trebuie să pună în aplicare, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descriere Data de finalizare 16 DAPP va furniza actualizări anuale privind orice informaţii noi despre eficacitatea şi siguranţa medicamentului la pacienţii cu leucemie mieloidă acută în prima remisie aflaţi sub tratament concomitent cu interleukină-2 (IL-2). Anual, simultan cu trimiterea Rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa 17 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 18 A. ETICHETAREA 19 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă diclorhidrat de histamină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon de 0,5 ml soluţie conţine diclorhidrat de histamină 0,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 14 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Numai pentru uz subcutanat. Se injectează lent pe durata a 5-15 minute. Inspectați fiecare flacon vizual pentru particule în suspensie și modificări de culoare înainte de administrare. Utilizați numai soluția limpede și incoloră. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 20 A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Laboratoires Delbert 49 Rue Rouelle 75015 Paris France 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/477/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Ceplene 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 21 MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Flacon 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă diclorhidrat de histamină Numai pentru uz subcutanat. 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 22 B. PROSPECTUL 23 Prospect: Informaţii pentru utilizator Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă diclorhidrat de histamină Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conține infomații importante pentru dumneavoastră.    Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală cu ale dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ceplene şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să să ştiţi înainte să utilizaţi Ceplene Cum să utilizaţi Ceplene Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ceplene Conținutul ambalajului și alte informaţii 1. Ce este Ceplene şi pentru ce se utilizează Ceplene aparţine unei clase de medicamente denumite imunomodulatoare. Aceste medicamente ajută sistemul imunitar al organismului să înfrunte boli, cum este cancerul, prin îmbunătăţirea capacităţii naturale de luptă împotriva bolilor a sistemului imunitar. Substanţa activă din Ceplene este diclorhidratul de histamină; aceasta este identică cu o substanţă eliberată în mod normal în organism de către anumite celule. Se foloseşte împreună cu doze mici de interleukină-2 (IL-2), un alt medicament care ajută sistemul imunitar să lupte împotriva bolilor cum ar fi cancerul. Ceplene se utilizează pentru pacienţii adulţi, împreună cu IL-2, pentru a trata un anumit tip de leucemie, denumită leucemie mieloidă acută (LMA) care este un tip de cancer al celulelor măduvei osoase din care se formează celulele sanguine. Se utilizează pentru menţinerea remisiunii (perioada pe timpul căreia boala este mai puţin severă sau chiar nedecelabilă). Ceplene împreună cu IL-2 vă vor ajuta sistemul imunitar să atace celulele canceroase rămase după tratamentul oncologic anterior. Pe parcursul tratamentului, veţi folosi întotdeauna IL-2 ŞI Ceplene. Adresaţi-vă medicului dacă aveţi orice întrebări cu privire la Ceplene sau IL-2. 24 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ceplene Nu utilizaţi Ceplene       Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la histamină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi probleme grave ale inimii Dacă primiți oricare dintre următoarele medicamente: - Corticosteroizi, cum sunt prednison sau dexametazonă. Acestea se folosesc pentru inhibarea sistemului imunitar (imunosupresie) şi pentru reducerea inflamaţiei. - Clonidină, un medicament utilizat pentru a scădea tensiunea arterială mare. - H2-blocante cum sunt cimetidină, ranitidină, famotidină sau nizatidină, folosite în tratamentul ulcerelor gastrice, indigestiei (dispepsiei) sau arsurilor în capul pieptului. Dacă aţi primit un transplant de celule stem (un fel de transplant de măduvă osoasă) de la un donator. Dacă sunteţi gravidă. Dacă alăptaţi. Atenționări și precauții Vorbiți cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte să utilizați Ceplene. Ceplene şi IL-2 nu se injectează în acelaşi loc şi în acelaşi timp. IL-2 trebuie injectat mai întâi. Ceplene trebuie injectat la 1 până la 3 minute după injectarea IL-2. Ceplene trebuie injectat încet în stratul de ţesut aflat imediat sub piele (subcutanat), timp de aproximativ 5-15 minute. Injectarea rapidă poate determina o scăderea a tensiunii arteriale şi poate să inducă o stare de slăbiciune sau chiar leşinul. Veţi începe tratamentul cu Ceplene sub supravegherea medicului în condiţii de spitalizare. Trebuie să fiți monitorizat pentru a se verifica modul în care răspundeţi la tratament. Medicul dumneavoastră vă va verifica tensiunea arterială, pulsul şi funcţia respiratorie. Medicul dumneavoastră va efectua, de asemenea, unele teste de sânge în timpul tratamentului. Dacă aţi avut una din următoarele afecţiuni veţi fi supravegheat în spital pe parcursul următoarelor zile sau cicluri de tratament:  ulcere cu sângerări,  accident vascular cerebral,  îngustare a arterelor (boală arterială periferică sistemică),  afecţiuni ale inimii (în cazul afecţiunilor severe ale inimii, vezi mai sus „Nu utilizaţi Ceplene”),  istoric de boli autoimune (boli în care sistemul imunitar atacă celulele sau ţesuturile proprii, de exemplu lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală sau psoriazisul). Dacă luați orice alte medicamente menționate în secțiunea "Alte medicamente și Ceplene" sau dacă veți avea o intervenție chirurgicală sau o investigație specială cu raze X care necesită o injecție, discutați cu medicul dumneavoastră. Dacă ați avut o infecție în decurs de 14 zile de la începerea tratamentului, pentru care a trebuit să luați medicamente pentru tratarea infecțiilor (antibiotice, antifungice sau antivirale), medicul dumneavoastră vă va supraveghea îndeaproape. Dacă aveţi probleme cu rinichii, informaţi-l pe medicul dumneavoastră înaintea începerii tratamentului. Este posibil să apară o scădere a tensiunii arteriale. 25 Dacă aveţi probleme cu ficatul, informaţi-l pe medicul dumneavoastră înaintea începerii tratamentului. Este posibil ca medicul să vă modifice doza de medicament. Copii şi adolescenţi Utilizarea Ceplene nu este recomandată la copii și adolescenți, deoarece nu există informații disponibile despre utilizarea acestui medicament în această grupă de vârstă. Alte medicamente și Ceplene Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Dacă utilizaţi oricare dintre următoarele medicamente, vă rugăm să discutaţi acest lucru cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înaintea începerii tratamentului cu Ceplene. Unele dintre aceste medicamente nu trebuie folosite pe durata tratamentului cu Ceplene sau pot necesita precauţii speciale:  Corticosteroizi, cum sunt prednison sau dexametazonă. Acestea se folosesc pentru inhibarea sistemului imunitar (imunosupresie) şi pentru reducerea inflamaţiei (vezi mai sus „Nu utilizaţi Ceplene”). H2-blocante cum sunt cimetidină, ranitidină, famotidină sau nizatidină. Acestea sunt utilizate în tratamentul ulcerelor gastrice, indigestiei (dispepsiei) sau arsurilor în capul pieptului (vezi mai sus „Nu utilizaţi Ceplene”). Antihistaminice utilizate în tratamentul alergiilor. Anumite antipsihotice cum sunt clorpromazină, flupentixol, tioridazină, clozapină sau risperidonă. Acestea sunt utilizate în tratamentul afecţiunilor psihice. Medicamentele antidepresive triciclice cum sunt amitriptilină, imipramină sau inhibitorii de monoaminooxidază, de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, tranilcipromină sau moclobemidă. Acestea sunt utilizate în tratamentul depresiei.      Medicamente folosite în tratamentul malariei sau al bolii somnului.  Beta-blocante, cum sunt propranolol, metoprolol, atenolol. Acestea sunt folosite pentru angină pectorală sau tulburările de ritm cardiac. Orice tratament pentru tensiune arterială mare (de exemplu diuretice tiazidice [bendrofluazidă], inhibitorii ECA [captopril], antagonişti ai canalelor de calciu [nifedipină] sau alfa-blocante [prazosin]).  De asemenea, dacă urmează să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală sau o investigaţie cu raze X specială care necesită o injectare, mai întâi asigurați-vă că medicul dumneavoastră știe că primiți Ceplene. Anumite medicamente folosite în timpul intervenţiilor chirurgicale (de exemplu blocantele neuromusculare sau analgezicele opioide) sau coloranții utilizați pentru anumite raze X, pot interfera cu acest medicament. Sarcina şi alăptarea Nu există informaţii privind utilizarea Ceplene la femeile gravide. Prin urmare, tratamentul cu Ceplene și IL-2 nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Atât pentru bărbații, cât și pentru femeile care folosesc acest tratament, trebuie utilizată o metodă eficientă de contracepție, deoarece este important să nu conceapă un copil în timpul tratamentului cu Ceplene şi IL-2. Nu se ştie dacă Ceplene apare în laptele matern. Ca urmare, Ceplene împreună cu IL-2 nu trebuie utilizate în perioada de alăptare. 26 Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje timp de o oră de la administrarea Ceplene, deoarece poate scădea tensiunea arterială, ceea ce poate provoca ameţeli, stare de confuzie şi vedere înceţoşată. Aceasta afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 3. Cum să utilizaţi Ceplene Utilizaţi întotdeauna Ceplene exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Acest tratament trebuie prescris şi supravegheat de către un medic cu experienţă în domeniul leucemiei mieloide acute. Doza recomandată Deoarece veţi utiliza atât IL-2, cât şi Ceplene într-un tratament asociat, vi se pun la dispoziţie informaţii privind ambele doze: Interleukina-2 (IL-2) IL-2 se injectează de două ori pe zi sub formă de injecţie subcutanată (în stratul de ţesut situat imediat sub piele) cu 1 până la 3 minute înaintea injectării Ceplene. Fiecare doză se calculează în funcţie de greutatea corporală. Medicul dumneavoastră vă va calcula cantitatea exactă şi vă va arăta cum se injectează. Ceplene Doza uzuală de Ceplene este de 0,5 ml soluţie de două ori pe zi administrată sub formă de injecţie subcutanată lentă (în stratul de ţesut aflat imediat sub piele). Ceplene trebuie injectat la 1 până la 3 minute după injectarea IL-2. Ambele medicamente, IL-2 şi Ceplene, se injectează de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între două administrări. Perioadele de tratament şi pauzele de tratament Tratamentul cu IL-2 şi Ceplene durează 81 săptămâni şi este ciclic.  Pentru primele 18 săptămâni: veţi utiliza IL-2 şi Ceplene zilnic timp de 3 săptămâni, urmate de o pauză de 3 săptămâni (niciun tratament). Pentru următoarele 63 săptămâni: veţi utiliza IL-2 şi Ceplene zilnic timp de 3 săptămâni, urmate de o pauză de 6 săptămâni (niciun tratament).  Autoinjectarea Ceplene Medicul dumneavoastră poate decide că este mai simplu să vă injectaţi singur IL-2 şi Ceplene. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor arăta cum să vă injectaţi singur. Nu încercaţi să vă injectaţi singur dacă nu v-a instruit un profesionist calificat. 27 Este recomandabil ca atunci când vă injectaţi aceste medicamente să aveţi pe cineva alături, ca de exemplu un membru adult al familiei, un prieten sau un furnizor de îngrijiri medicale care vă poate acorda ajutor în cazul în care vă simţiţi ameţit sau leşinaţi. Pentru alte instrucţiuni despre cum să vă injectaţi singur acest medicament, vă rugăm să citiţi secţiunea „INSTRUCŢIUNI PENTRU AUTOINJECTAREA CEPLENE” de la sfârşitul acestui prospect. Medicul dumneavoastră s-ar putea să vă recomande folosirea unei seringi cu pompă pentru a asigura injectarea lentă a Ceplene. Dacă folosiţi o seringă cu pompă trebuie să respectaţi atât instrucţiunile de utilizare ale acesteia oferite de către producător cât şi recomandările medicului dumneavoastră sau asistentei care v-a instruit pentru tehnica de injectare. Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Ceplene Trebuie să folosiţi acest medicament exact aşa cum vi s-a prescris. Dacă accidental v-aţi injectat mai mult decât era necesar, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă uitaţi să utilizaţi Ceplene Nu luaţi nicio doză în plus pentru a compensa dozele uitate. Continuaţi tratamentul aşa cum vi s-a prescris. Dacă aţi omis o singură doză într-o zi, adresaţi-vă mediculului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă opriți utilizarea Ceplene Dacă doriți să întrerupeți administrarea Ceplene, trebuie să încercați să vă adresați în prealabil medicului dumneavoastră. Vă rugăm să informați imediat medicul dumneavoastră dacă ați încetat administrarea Ceplene din proprie iniţiativă. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse observate când se utilizează Ceplene aşa cum este descris în acest prospect Hipotensiune arterială (tensiune arterială mică) poate să apară foarte frecvent și poate duce la amețeli și leșin. Dacă observați o scădere severă a tensiunii arteriale după utilizarea Ceplene vă rugăm să contactați imediat medicul dumneavoastră sau cel puțin înainte de administrarea altor injecții Ceplene. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)        Infecții ale tractului respirator superior (căilor respiratorii) Creşterea numărului unui anumit tip de celule sanguine albe (eozinofilie) şi scăderea numărului plachetelor sanguine (trombocitopenie) Dureri de cap şi ameţeli Modificarea gustului (disgeuzie) Bătăi rapide ale inimii (tahicardie) Înroşirea feţei Tuse, lipsă de aer (dispnee) 28     Greaţă, indigestie (dispepsie) şi diaree Erupţie trecătoare pe piele Dureri musculare şi articulare (mialgii şi artralgii) Inflamaţia şi aspectul granulat al pielii la nivelul locului injectării, oboseală, febră (pirexie), înroşirea locului injectării, senzaţie de căldură, reacție la locul injectării, mâncărimi la locul injectării, simptome asemănătoare gripei, tremurături (frisoane), inflamaţie şi durere la locul injectării Reacţii adverse frecvente (pot afecta 1 din 10 persoane)         Scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie) Scăderea numărului de un anumit tip de celule albe din sânge (neutropenie) Inflamație a plămânilor (pneumonie) Pierderea poftei de mâncare (anorexie) Tulburări de somn (insomnie) Perceperea propriilor bătăi ale inimii (palpitaţii) Congestie nazală Vărsături, dureri localizate în porţiunea de sus a abdomenlui (durere abdominală) şi uscăciunea gurii Inflamație a stomacului (gastrită) Balonare (distensie abdominală) Înroşirea anormală a pielii (eritem), transpiraţii abundente (hiperhidroza), transpiraţii nocturne şi mâncărimi (prurit) Dureri la nivelul membrelor şi dureri de spate Urticarie, vânătăi, erupţie trecătoare la locul de injectare, slăbiciune (astenie) şi dureri toracice      Alte reacţii adverse observate când Ceplene este utilizat în alte tipuri de tratament Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)      Piele uscată Anxietate Senzaţie generală de disconfort Acumulare de fluid în corp, mai ales la nivelul picioarelor (edem) Scădere în greutate Reacţii adverse frecvente (pot afecta 1 din 10 persoane)           Senzaţia de rotire (vertij) Corpul dumneavoastră nu produce suficientă tiroxină, o substanță chimică numită hormon (hipotiroidism) Scăderea numărului de celule roşii ale sângelui (anemie) Pierderea apei din organism (deshidratare) Depresie Furnicături, înţepături sau amorţeală la nivelul pielii (parestezie) Bufeuri Respiraţie şuierătoare Constipaţie, stomac balonat, gură inflamată Durere şi producţia de ţesut în exces la nivelul pielii din jurul locului de injectare Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacții adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa 29 cum este menționat în anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ceplene Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi Ceplene după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta flaconului. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se congela. Soluția trebuie inspectată vizual pentru particule în suspensie și modificări de culoare înainte de administrare. Soluția trebuie să fie limpede și incoloră. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informaţii Ce conţine Ceplene   Substanţa activă este diclorhidratul de histamină. Un flacon conţine diclorhidrat de histamină 0,5 mg în 0,5 ml soluţie. Celelalte componente sunt apă pentru preparate injectabile şi clorură de sodiu, și de asemenea, poate să conțină hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului. Cum arată Ceplene şi conţinutul ambalajului Ceplene este un lichid limpede, incolor. Este ambalat într-un flacon din sticlă cu un capac din cauciuc de culoare gri cu capsă din aluminiu de culoare albastră. Ceplene este disponibil în cutii de 14 flacoane. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Laboratoires Delbert 49 Rue Rouelle 75015 Paris France Fabricantul Labiana Pharmaceuticals, S.L.U. C/ Casanova, 27-31 08757 Corbera de Llobregat (Barcelona) Spania Acest prospect a fost revizuit în. Acest medicament a fost autorizat în ‘condiţii excepţionale’. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. 30 Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei pentru Medicamente : http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente. INSTRUCŢIUNI PENTRU AUTO-INJECTAREA CEPLENE Această secţiune conţine informaţii privind modul în care vă puteţi administra o injecţie de Ceplene. Pentru informaţii generale despre doze şi despre cum se utilizează Ceplene şi IL-2, vezi pct. 3, „Cum să utilizați Ceplene” Citiţi cu atenţie instrucţiunile următoare. Este important să nu încercaţi să vă administraţi singur injecţia dacă nu aţi fost instruit special de medicul dumneavoastră sau asistenta medicală. Dacă nu sunteţi sigur cum trebuie să vă administraţi singur injecţia sau dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă vă simţiţi slăbit sau ameţit în timpul sau după injecţii, informaţi-l pe medicul dumneavoastră înaintea injectării următoarei doze. Medicul poate dori să mărească timpul necesar pentru administrarea medicamentului, sau vă poate modifica doza. Va trebui să injectaţi Ceplene şi IL-2 de două ori pe zi pe cale subcutanată (în stratul de ţesut aflat imediat sub piele), în conformitate cu instrucţiunile primite de la medic. Administraţi întotdeauna mai întâi IL-2. Ceplene trebuie injectat după 1 până la 3 minute. Ceplene nu trebuie amestecat cu niciun alt produs şi nu trebuie diluat. Medicul dumneavoastră vă va explica cum să preparați și să injectați IL-2. Este recomandabil ca atunci când vă injectaţi Ceplene să aveţi pe cineva alături, de exemplu un membru adult al familiei, un prieten sau alt furnizor de îngrijiri medicale care vă poate ajuta în cazul în care vă simţiţi ameţit sau leşinaţi. PREGĂTIREA PENTRU INJECTAREA CEPLENE Pentru pregătirea unei doze de Ceplene veţi avea nevoie de următoarele:    1 flacon soluţie Ceplene (0,5 ml) 1 seringă sterilă gradată prevăzută cu ac 1 tampon cu alcool medicinal Metoda 1. Scoateţi un flacon din cutie. Verificaţi data de expirare (EXP) de pe eticheta flaconului. 2. Nu utilizaţi dacă data a depăşit ultima zi a lunii menţionate. 3. Spălaţi-vă bine mâinile cu apă şi săpun. 4. Verificaţi încă o dată eticheta flaconului pentru a fi sigur că luaţi medicamentul corect. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră. În caz contrar, utilizaţi un alt flacon şi informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Îndepărtaţi capacul din plastic al flaconului, punând în evidenţă partea centrală a dopului din cauciuc. 5. 31 6. Folosiţi tamponul cu alcool medicinal pentru a curăţa partea din cauciuc a dopului. Nu atingeţi dopul cu mâinile. 7. Luaţi seringa sterilă. Observaţi numerotarea de pe marginea ei. Fiecare cifră (0,1, 0,2, 0,3 etc.) reprezintă a zecea parte dintr-un mililitru (0,1 ml). Cu acul acoperit, trageţi înapoi pistonul seringii lăsând aerul să pătrundă în seringă până la nivelul (numărul de mililitri) indicat de medic. Vezi Figura 1. Figura 1 8. Scoateţi capacul acul. Cu flaconul aşezat pe o suprafaţă plană, introduceţi acul drept prin dopul de cauciuc, în interiorul flaconului. 9. Apăsaţi pistonul seringii în jos pentru a injecta aer în flacon. Vezi Figura 2. Figura 2 10. Apucând atât seringa cât şi flaconul, întoarceţi flaconul cu capacul în jos. Ajustaţi seringa în aşa fel încât vârful acului să ajungă cu puţin deasupra dopului din cauciuc, dar să atingă soluţia. Vezi Figura 3. Figura 3 11. Trageţi încet pistonul înspre dumneavoastră pentru a încărca seringa cu lichid până la nivelul (numărul de mililitri) indicat de medic. Dacă apar bule de aer în seringă, împingeţi soluţia cu ajutorul pistonului încet înapoi în flacon şi extrageţi din nou soluţia. 12. Scoateţi acul din flacon. Nu lăsaţi seringa jos şi aveţi grijă ca nimic să nu atingă acul. 13. Acoperiţi acul cu capacul din plastic Aşezaţi seringa pe o suprafaţă plată, curată. 14. S-ar putea să rămână o mică parte din soluţie în flacon. Aceasta trebuie returnată farmacistului pentru a fi eliminată. 32 NOTA: Flaconul de Ceplene conține un exces de soluţie pentru a facilita extragerea unei doze unice de 0,5 ml. 15. Verificaţi încă o dată seringa pentru a vedea dacă aţi încărcat cantitatea potrivită. 16. Luaţi seringa şi urmaţi informaţiile „INSTRUCŢIUNI PENTRU INJECTARE”, de mai jos. INSTRUCŢIUNI PENTRU INJECTARE Doza de injectare este de obicei de 0,5 ml de două ori pe zi, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră va prescris o doză mai mică. Pentru injectare veţi avea nevoie de următoarele:  1 seringă pregătită pentru injectarea IL-2 (vezi prospectul pentru IL-2 şi indicaţiile medicului privind dozele). 1 seringă pregătită conţinând Ceplene Tampon(tampoane) cu alcool medicinal. Un cronometru sau un ceas cu secundar. Un recipient rezistent la perforare, pentru eliminarea în condiţii de siguranţă a seringilor utilizate.     Metoda 1. Găsiți un loc confortabil, bine iluminat să vă aşezaţi şi unde să puteţi să staţi în poziţie culcat pe spate. Aşezaţi seringile pregătite anterior cu IL-2 şi Ceplene, precum şi tamponul cu alcool, pe o suprafaţă la îndemâna dumneavoastră. Pentru siguranţa dumneavoastră, este foarte important să staţi într-un loc unde puteți să vă sprijiniți sau să vă culcați, atunci când efectuați injecțiile. Injectaţi IL-2 după cum aţi fost instruit. 2. 3. Aşteptaţi 1 până la 3 minute. 4. Decideţi locul unde veţi injecta Ceplene. Puteţi alege injectarea la nivelul părţii interne sau externe a coapselor, braţelor sau abdomenului. Ceplene şi IL-2 nu se injectează în aceeaşi regiune. De exemplu, dacă injectaţi IL-2 în braţul stâng, puteţi injecta Ceplene în coapsa dreaptă sau stângă, în abdomen sau în braţul drept. Schimbaţi de fiecare dată locul de injectare. Pentru locuri posibile de injectare, vezi Figura 4. Figura 4 5. Asigurați-vă că zona de piele selectată este neacoperită. Utilizaţi un tampon cu alcool medicinal pentru a curăţa pielea. Lăsaţi zona respectivă să se usuce timp de 10 secunde. 33 6. Prindeţi o porţiune din pielea curăţată între degetul mare şi arătător, fără a strânge prea tare. Vezi Figura 5. Figura 5 7. Ţineţi acul în poziţie verticală (90°) sau la un unghi de 45° faţă de piele şi inseraţi acul în piele cât de mult posibil printr-o mişcare rapidă. Acul trebuie inserat sub piele fără să pătrundă prin vase de sânge. Vezi Figura 6. Figure 6 8. Retrageţi uşor pistonul. Dacă apare sânge, nu injectați Ceplene deoarece acul a intrat într-un vas de sânge. Retrageţi seringa şi aruncaţi-o conform instrucţiunilor de eliminare. Folosiţi consumabile noi şi începeţi procedura din nou, chiar dacă au trecut mai mult de 3 minute de la injectarea IL-2. 9. Observaţi numerotarea de pe marginea fiecărei seringi. Fiecare cifră (0,1, 0,2, 0,3 etc.) reprezintă a zecea parte dintr-un mililitru (0,1 ml). 10. Apăsaţi pistonul şi injectaţi o zecime de mililitru (0,1 ml) pe minut sau mai lent, dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Vezi Figura 7. Figure 7 11. Nu injectaţi niciodată Ceplene mai rapid sau dintr-o dată. 12. Atunci când seringa este goală, scoateţi acul din piele. 13. Aplicaţi o presiune uşoară cu tamponul cu alcool medicinal peste locul de injectare, fără a freca locul respectiv. 14. Rămâneţi așezat sau culcat timp de 20 minute după injectarea Ceplene. 15. Eliminaţi seringa în recipientul rezistent la perforare, conform instrucţiunilor. 34