ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml (5 mg/ml). Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN- ului. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluţia este limpede, incoloră până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Boala Crohn la adulți STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la antagoniști TNFα. Boala Crohn la copii și adolescenți STELARA este indicat în tratamentul pacienților copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg, cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător sau au dezvoltat intoleranță, fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice. Colita ulcerativă STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice. 4.2 Doze şi mod de administrare STELARA concentrat pentru soluție perfuzabilă este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea medicilor cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul bolii Crohn sau al colitei ulcerative. STELARA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie utilizat doar pentru administrarea intravenoasă a dozei de inducție. 2 Doze Adulți Boală Crohn și colită ulcerativă Tratamentul cu STELARA se va iniția prin administrarea intravenoasă a unei doze unice stabilite în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de STELARA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 1 (vezi pct. 6.6 pentru preparare). Tabelul 1 Doza inițială de STELARA cu administrare intravenoasă Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării Doza recomandatăa Numărul de flacoane de STELARA 130 mg ≤ 55 kg > 55 kg până la ≤ 85 kg > 85 kg a Approximativ 6 mg/kg 260 mg 390 mg 520 mg 2 3 4 Prima doză cu administrare subcutanată trebuie utilizată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul. Copii şi adolescenţi Boala Crohn la copii și adolescenți (pacienți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg) Tratamentul cu STELARA se va iniția prin administrarea intravenoasă a unei doze unice stabilite în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de STELARA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 2 (vezi pct. 6.6 pentru preparare). Tabelul 2 Doza inițială de STELARA cu administrare intravenoasă Doza recomandatăa Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării ≥ 40 kg până la ≤ 55 kg > 55 kg până la ≤ 85 kg > 85 kg a Aproximativ 6 mg/kg 260 mg 390 mg 520 mg Numărul de flacoane de STELARA 130 mg 2 3 4 Prima doză cu administrare subcutanată trebuie utilizată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută. Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea STELARA în tratamentul bolii Crohn la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau al colitei ulcerative la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare STELARA 130 mg trebuie administrat exclusiv pe cale intravenoasă. Administrarea trebuie să se facă în decurs de minimum o oră. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 3 Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. Infecţii Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente. În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu STELARA (vezi pct. 4.8). Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab. Utilizarea medicamentului STELARA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3). Înainte de a începe tratamentul cu STELARA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă. STELARA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3). Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării STELARA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu STELARA. Pacienţii care utilizează STELARA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament. Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi STELARA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei. Afecţiuni maligne Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat STELARA în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii. Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu STELARA. Din acest motiv utilizarea medicamentului STELARA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie. Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu antecedente de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8). Reacţii de hipersensibilitate respiratorii şi sistemice Sistemice După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului STELARA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8). 4 Reacţii asociate perfuzării În studiile clinice, au fost observate reacţii asociate perfuzării (vezi pct. 4.8). Reacţii grave asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie, au fost raportate după punerea pe piaţă. Dacă este observată o reacţie gravă sau cu potenţial letal, trebuie instituită terapie adecvată, iar tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt. Respiratorii În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8). Evenimente cardiovasculare Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la STELARA în cadrul unui studiu observațional post punere pe piaţă. În timpul tratamentului cu STELARA trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare. Vaccinări Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu STELARA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează STELARA. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptămâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare ulterior vaccinării. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Pacienţii care utilizează STELARA pot utiliza concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii. Tratamentul pe termen lung cu STELARA nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1). Terapie imunosupresoare concomitentă În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu STELARA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5). Imunoterapie STELARA nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă STELARA poate influenţa imunoterapia pentru alergie. 5 Afecţiuni cutanate grave La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament. Afecțiuni asociate lupusului Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat STELARA nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor. Conținut de sodiu STELARA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. STELARA este însă diluat în clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții care au o dietă hiposodată (vezi pct. 6.6). Polisorbat 80 STELARA conține 10,8 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,40 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu STELARA. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn sau de expunerea anterioară la terapiile biologice (adică agenți anti-TNFα și/sau vedolizumab) în cazul pacienților cu colită ulcerativă. 6 Rezultatele unui studiu in vitro și ale unui studiu de fază 1 la subiecți cu boală Crohn activă nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2). În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia. Sarcina Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la STELARA, cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea STELARA în timpul sarcinii. Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Alăptarea Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu STELARA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu STELARA pentru mamă. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje STELARA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă au 7 fost rinofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru STELARA a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6710 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică, 1749 cu boala Crohn și 826 de pacienți cu colită ulcerativă). Acestea includ expunere la STELARA în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă timp de minimum 6 luni (4577 pacienți) sau cel puțin 1 an (3648 pacienţi). 2194 pacienți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă au fost expuși pentru cel puțin 4 ani în timp ce 1148 pacienți cu psoriazis sau boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 5 ani. Tabelul 3 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse Aparate, Sisteme şi Organe Infecţii şi infestări Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă: Reacţii adverse Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, rinofaringită, sinuzită Mai puţin frecvente: celulită, infecții dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie) Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem) Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente: paralizie facială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere orofaringiană Mai puţin frecvente: congestie nazală Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică Foarte rare: pneumonie organizată* Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greaţă, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat 8 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie Foarte rare: sindrom similar lupusului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul injectării, durere la locul injectării Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie * Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii. Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15227 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,85 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (289 infecţii grave la 15227 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale. În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză. Afecţiuni maligne În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s- a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15205 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 76 de pacienţi la 15205 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,50 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab). Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,94 [interval de încredere 95%; 0,73, 1,18], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă). Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanom malign, cancerul colorectal, şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,46 la 9 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (69 de pacienţi la 15165 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienții cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4). Reacţii de hipersensibilitate și asociate perfuzării În cadrul studiilor cu inducție intravenoasă pentru boală Crohn și colită ulcerativă, nu au fost raportate evenimente de anafilaxie sau alte reacții grave asociate perfuzării după administrarea primei doze intravenoase unice. În aceste studii, 2,2% din cei 785 pacienți la care s-a administrat placebo și 1,9% din cei 790 de pacienți tratați cu doza recomandată de ustekinumab au raportat evenimente adverse care au apărut în timpul sau în decurs de o oră după administrarea perfuziei. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu psoriazis în plăci Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci. Pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg cu boală Crohn Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul unui studiu de fază 1 și al unui studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, până în săptămâna 240, respectiv până în săptămâna 52. În general, profilul de siguranță din această cohortă (n = 71) a fost similar celui observat în studiile anterioare la adulți cu boală Crohn. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05. Mecanism de acţiune Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu 10 toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă. Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli. La pacienții cu boală Crohn, tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252. La pacienții cu colită ulcerativă, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scădere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP și calprotectina fecală în timpul fazei de inducție, care a fost menținută pe tot parcursul fazei de întreținere și a extinderii studiului până în săptămâna 200. Imunizare În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu STELARA şi la cei din grupul de control. Eficacitate clinică Boală Crohn Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI- 1 și UNITI-2) urmate de un studiu randomizat de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament. Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo. Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF. Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF. Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%). În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 4). 11 Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg și de aceea, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. Tabelul 4: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Placebo N = 209 Doza recomandată de ustekinumab N = 249 52 (20,9%)a 84 (33,7%)b Doza recomandată de ustekinumab N = 209 84 (40,2%)a 116 (55,5%)a 50 (20,2%) 41 (19,6%) 60 (28,7%) 18 (7,3%) 53 (21,5%) Remisiune clinică, săptămâna 8 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 6 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 8 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte * Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα ** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a 101 (40,6%)b 109 (43,8%)b 67 (27,1%) 75 (30,4%) 66 (31,6%) 81 (38,8%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 106 (50,7%)a 135 (64,6%)a 121 (57,9%)a p < 0,001 p < 0,01 b Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de inducție a tratamentului cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utilza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg de la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 5). Tabelul 5: Menținerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Remisiune clinică Răspuns clinic Remisiune clinică în absența corticosteroizilor Remisiune clinică la pacienții: Placebo* N = 131† 36% 44% 30% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 128† 53%a 59%b 47%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 129† 49%b 58%b 43%c în remisiune la începutul terapiei de întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ netratați anterior cu anti-TNFα proveniți din studiul CRD3001§ 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) 44% (31/70) 49% (25/51) 26% (16/61) 63% (45/72)c 65% (34/52)c 41% (23/56) 57% (41/72) 57% (30/53) 39% (22/57) 12 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică * Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională, dar nu și la terapia cu anti-TNFα Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα p < 0,01 p < 0,05 nominal semnificativ (p < 0,05) § a b c În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au utilizat tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a utiliza ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei. Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab. Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au utilizat ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au utilizat prima doză de ustekinumab administrată subcutanat. În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat. Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie. Endoscopie Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012). Răspunsul fistulei La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o 13 scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au utilizat placebo. Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiul de extensie până în săptămâna 252. Colită ulcerativă Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, dublu-orb, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă (scor Mayo între 6 și 12; subscor endoscopic ≥ 2). Programul de dezvoltare clinică a constat într-un studiu cu inducție intravenoasă (numit UNIFI-I) în care s-a administrat tratament cu o durată de până la 16 săptămâni, urmat de un studiu randomizat privind tratamentul de întreținere și retragerea randomizată a tratamentului, cu administrare subcutanată și durata de 44 de săptămâni (numit UNIFI-M), reprezentând cumulat minimum 52 de săptămâni de tratament. Rezultatele referitoare la eficacitate prezentate pentru studiile UINIFI-I și UNIFI-M s-au bazat pe analiza centralizată a endoscopiilor. UNIFI-I a inclus 961 de pacienți. Criteriul final principal de evaluare pentru studiul de inducție a fost procentul de subiecți aflați în remisiune clinică în săptămâna 8. Pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi Tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare și aminosalicilați, iar 90% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții înrolați trebuiau să fi înregistrat eșec la terapia convențională (corticosteroizi sau imunomodulatoare) sau la minimum o terapie biologică (anti-TNF sau vedolizumab). Patruzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră eșec la terapia convențională, dar nu și la o terapie biologică (dintre aceștia, 94% nu fuseseră tratați cu medicamente biologice), Cincizeci și unu la sută dintre pacienți avuseseră eșec sau prezentau intoleranță la un medicament biologic. Aproximativ 50% dintre pacienți avuseseră eșec la minimum 1 terapie anterioară anti-TNF (dintre aceștia, 48% au fost non-responderi primari), iar 17% avuseseră eșec la minimum 1 terapie anterioară anti-TNF și vedolizumab. În studiul UNIFI-I, o proporție semnificativ mai mare de pacienți se aflau în remisiune clinică în grupul de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo în săptămâna 8 (tabelul 6). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo nu au prezentat sângerare rectală sau au obținut o frecvență normală a scaunelor chiar începând din săptămâna 2, când a fost programată prima vizită de studiu, și ulterior la fiecare vizită. Încă din săptămâna 2, au fost observate diferențe semnificative între ustekinumab și placebo din perspectiva scorului Mayo parțial și a remisiunii simptomatice. La anumite criterii finale de evaluare, eficacitatea a fost mai mare în grupul tratat cu doze în trepte (6 mg/kg) comparativ cu grupul tratat cu doză de 130 mg și, prin urmare, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. 14 Tabelul 6: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-I (săptămâna 8) Remisiune clinică* La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Răspuns clinic§ La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Vindecarea mucoasei† La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică Placebo N = 319 5% 9% (15/158) 1% (2/161) 0% (0/47) 31% Doza recomandată de ustekinumab£ N = 322 16%a 19% (29/156)c 13% (21/166)b 10% (6/58)c 62%a 35% (56/158) 67% (104/156)b 27% (44/161) 57% (95/166)b 28% (13/47) 52% (30/58)c 14% 27%a 21% (33/158) 33% (52/156)c 7% (11/161) 23% 21% (35/166)b 45%b Remisiune simptomatic㇠Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ £ Doza de ustekinumab pentru perfuzie utilizând un regim de doze în funcție de greutatea corporală conform 8% 21%b Tabelului 1. * Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1. § Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală. ¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab. † Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie. ‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerare rectală. ⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie. p < 0,001 a b Nominal semnificativ (p < 0,001) c Nominal semnificativ (p < 0,05) Studiul UNIFI-M a evaluat 523 de pacienți care obținuseră răspuns clinic cu o singură administrare intravenoasă de ustekinumab în studiul UNIFI-I. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo timp de 44 săptămâni ca tratament de întreținere administrat subcutanat (pentru dozele de întreținere recomandate, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA Soluție injectabilă (flacon de sticlă) și Soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut). În săptămâna 44, procentele de pacienți care erau în remisiune clinică în ambele grupuri de tratament cu ustekinumab erau semnificativ mai mari comparativ cu grupul de tratament cu placebo (vezi Tabelul 7). 15 Tabelul 7: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-M (săptămâna 44; 52 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* N = 175 Remisiune clinică** 24% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 176 44%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 172 38%b La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat atât la terapia cu un TNF cât și cu vedolizumab Menținerea răspunsului clinic până în săptămâna 44§ La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat atât la terapia cu un TNF cât și cu vedolizumab 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d 17% (15/88) 40% (36/91) a 23% (16/70) d 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e 45% 71% a 68% a 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e 29% 51% a 44% b 58% (22/38) 38% (17/45) Vindecarea mucoasei† Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44£ Remisiune clinică în absența corticosteroizilor€ Remisiune durabilăǁ Remisiune simptomatic㇠Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ * ** Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1. § Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală. În urma răspunsului la tratamentul cu ustekinumab IV 38% b 48% d 62% d 42% a 57% c 68% c 23% 35% 45% 65% (26/40) c 41% d 48% c 28% ¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab. † Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie. £ Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44 a fost definită ca pacienții aflați în remisiune clinică până în săptămâna 44 în rândul pacienților aflați în remisiune clinică la momentul inițial al tratamentului de întreținere € Remisiunea clinică în absența corticosteroizilor este definită ca pacienți aflați în remisiune clinică și care nu sunt l tratați cu corticosteroizi în săptămâna 44. Remisiunea durabilă este definită ca remisiune parțială pe baza scorului Mayo ≥ 80% la toate vizitele înainte de săptămâna 44 și remisiune parțială pe baza scorului Mayo la ultima vizită (săptămâna 44). ‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerarea rectală. ⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie. p < 0,001 p < 0,05 a b c Nominal semnificativ (p < 0,001) d Nominal semnificativ (p < 0,05) e Nesemnificativ statistic Efectul benefic al ustekinumab asupra răspunsului clinic, vindecării mucoasei și remisiunii clinice a fost observat în tratamentul de inducție și cel de întreținere la pacienții care au avut eșec la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică, precum și la cei care au avut eșec la minimum o terapie anterioară anti-TNFα, inclusiv pacienți care au fost non-responderi primari la terapia anti-TNFα. De asemenea, a fost observat un efect benefic și în tratamentul de inducție la pacienții care au eșuat la 16 minimum o terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab, dar numărul pacienților din acest subgrup a fost totuși prea mic pentru a formula concluzii finale cu privire la efectul benefic în acest grup pe parcursul tratamentului de întreținere. Pacienții care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 16 Pacienților tratați cu ustekinumab care nu au avut răspuns până în săptămâna 8 a studiului UNIFI-I li s-a administrat ustekinumab 90 mg s.c. în săptămâna 8 (36% dintre pacienți). Dintre aceștia, 9% dintre pacienții randomizați inițial pentru a li se administra doza de inducție recomandată au obținut remisiunea clinică, iar 58% au obținut răspuns clinic în săptămâna 16. Pacienții care nu au avut răspuns clinic la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 8 din studiul UNFI-I, dar aveau răspuns în săptămâna 16 (157 de pacienți) au intrat în partea nerandomizată a studiului UNIFI-M și au primit în continuare doza de întreținere o dată la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți, majoritatea (62%) au menținut răspunsul, iar 30% au obținut remisiune în săptămâna 44. Extinderea studiului În UNIFI, pacienții care au finalizat studiul în săptămâna 44 au fost eligibili să continue tratamentul într-o extensie a studiului. Dintre cei 400 de pacienți care au intrat în faza de extensie a studiului și au fost tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau 8 săptămâni, remisiunea simptomatică a fost în general menținută până în săptămâna 200 pentru pacienții care nu au răspuns la terapia convențională (dar nu la o terapie biologică) și pentru cei care au eșuat în terapia biologică, inclusiv cei care nu au răspuns atât la anti-TNF cât și la vedolizumab. Dintre pacienții care au utilizat tratament cu ustekinumab timp de 4 ani și au fost evaluați cu ajutorul scorului Mayo complet la săptămâna 200 de menținere a tratamentului, la 74,2% (69/93), respectiv 68,3% (41/60) s-a menținut vindecarea mucoasei și remisia clinică. Analiza de siguranță care a inclus 457 de pacienți (1289,9 pacient-ani) urmăriți până la 220 de săptămâni a arătat un profil de siguranță între săptămâna 44 și 220 care a fost comparabil cu cel observat până în săptămâna 44. Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în această fază de extensie a studiului cu până la 4 ani de tratament la pacienții cu colită ulcerativă. Normalizarea endoscopică Normalizarea endoscopică a fost definită ca un subscor Mayo 0 pentru endoscopie și a fost observată încă din săptămâna 8 a studiului UNIFI-I. În săptămâna 44 a studiului UNIFI-M, normalizarea endoscopică a fost obținută la 24% și 29% dintre pacienții tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau, respectiv, 8 săptămâni, comparativ cu 18% dintre pacienții din grupul de tratament cu placebo. Vindecarea histologică și histoendoscopică a mucoasei Vindecarea histologică (definită ca infiltrarea neutrofilelor în < 5% dintre cripte, absența distrugerii criptelor și absența eroziunilor, a ulcerațiilor sau a țesutului granular) a fost evaluată în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M. În săptămâna 8, după administrarea unei singure doze de inducție intravenoasă, procente semnificativ mai mari de pacienți din grupul de tratament cu doza recomandată au obținut vindecarea histologică (36%) comparativ cu pacienții din grupul în care s-a administrat placebo (22%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histologică era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (54%) și la interval de 8 săptămâni (59%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (33%). În săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, a fost evaluat un criteriu final de evaluare combinat constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei definită ca subiecți care au prezentat atât vindecarea mucoasei, cât și vindecarea histologică. Pacienții tratați cu ustekinumab în doza recomandată au prezentat ameliorări semnificative din perspectiva criteriului final de evaluare în săptămâna 8, constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei în grupul de tratament cu ustekinumab (18%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (9%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau 17 vindecare histoendoscopică a mucoasei era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (39%) și la interval de 8 săptămâni (46%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (24%). Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată cu ajutorul chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și a chestionarelor SF-36 și EuroQoL-5D (EQ-5D). În săptămâna 8 din cadrul studiului UNIFI-I, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri semnificativ superioare și clinic relevante ale scorului total din IBDQ, EQ-5D și EQ-5D VAS, precum și în ceea ce privește scorul rezumat al Componentei Mentale din SF-36 și scorul rezumat al Componentei Fizice din SF-36 comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Aceste îmbunătățiri au fost menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul UNIFI-M până în săptămâna 44. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate, măsurată prin IBDQ și SF- 36, a fost în general menținută în timpul extensiei studiului până în săptămâna 200. Pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab au prezentat mai multe îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește productivitatea muncii, conform evaluării prin reduceri mai ample ale afectării globale a activității profesionale și a activității, conform evaluării cu ajutorul chestionarului WPAI-GH comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Spitalizări și intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă (CU) Până în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I, procentele de subiecți cu spitalizări legate de colita ulcerativă au fost semnificativ mai mici pentru subiecții din grupul de tratament cu doza recomandată de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (4,4%, 14/319) și niciun subiect dintre cei tratați cu ustekinumab în doza de inducție recomandată nu a fost supus niciunei intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu 0,6% (2/319) dintre subiecții din grupul în care s-a administrat placebo. Până în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, în grupul de tratament asociat cu ustekinumab a fost observat un număr semnificativ mai mic de spitalizări legate de colita ulcerativă (2,0%, 7/348) comparativ cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (5,7%, 10/175). Un număr mai mic de subiecți din grupul de tratament cu ustekinumab (0,6%, 2/348) au fost supuși intervențiilor chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (1,7%, 3/175) până în săptămâna 44. Imunogenicitate În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. La pacienţii cu boala Crohn sau cu colită ulcerativă, formarea anticorpilor anti- ustekinumab este asociată cu clearance crescut al ustekinumab. Nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală Crohn și colită ulcerativă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Boala Crohn la copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 48 de pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, într-o analiză intermediară a unui studiu multicentric de fază 3 (UNITI-Jr) efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (definită printr-un scor al Indicelui de activitate al bolii Crohn la copii și adolescenți [PCDAI] >30) până la 52 de săptămâni de tratament (8 săptămâni de tratament de inducție și 44 de tratament de întreținere). Pacienții incluși în studiu fie nu răspunseseră adecvat la, fie nu toleraseră tratamentul biologic anterior sau tratamentul convențional pentru boala Crohn. Studiul a inclus o fază în regim deschis cu tratament de inducție cu o doză unică de ustekinumab administrată intravenos, de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2), urmată de o fază randomizată, în regim dublu-orb, cu tratament de întreținere cu utilizare 18 subcutanată, cu doza de ustekinumab 90 mg administrată fie la interval de 8 săptămâni, fie la interval de 12 săptămâni. Rezultate privind eficacitatea Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost remisiunea clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție (definită ca scor PCDAI ≤ 10). Proporția pacienților care au obținut remisiunea clinică a fost de 52,1% (25/48) și este comparabilă cu cea observată în studiile de fază 3 cu ustekinumab la adulți. Răspunsul clinic a fost observat încă din săptămâna 3. Proporția pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 (definit ca o scădere față de momentul inițial al scorului PCDAI de >12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30) a fost de 93,8% (45/48). Tabelul 8 prezintă analizele pentru criteriile finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere. Tabelul 8: Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere 90 mg ustekinumab la interval de 8 săptămâni N = 23 43,5% (10/23) 43,5% (10/23) 90 mg ustekinumab la interval de 12 săptămâni N = 25 60,0% (15/25) 60,0% (15/25) Număr total de pacienți N = 48 Remisiune clinică * Remisiune clinică în absența utilizării de corticosteroizi § Remisiune clinică la pacienții care au fost în remisiune clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție * Răspuns clinic † Răspuns endoscopic £ * Remisiunea clinică este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte. § Remisiunea în absența utilizării de corticosteroizi este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte și fără administrare de 52,2% (12/23) 22,7% (5/22) 60,0% (15/25) 28,0% (7/25) 52,1% (25/48) 52,1% (25/48) 56,3% (27/48) 25,5% (12/47) 60,0% (15/25) 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) corticosteroizi timp de cel puțin 90 de zile înainte de săptămâna 44 a tratamentului de întreținere. † Răspunsul clinic este definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului PCDAI de ≥12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30. £ Răspunsul endoscopic este definit ca o scădere a scorului SES-CD de ≥50% sau un scor SES-CD ≤2, la pacienții cu un scor inițial SES-CD ≥3. Ajustarea frecvenței schemei terapeutice Pacienții care au intrat în schema de tratament de întreținere și au prezentat pierdere a răspunsului (LOR), definită pe baza scorului PCDAI, au fost eligibili pentru ajustarea dozei. Pacienții fie au fost trecuți de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni, fie au continuat schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni (ajustare simulată). 2 pacienţi au avut frecvența schemei terapeutice ajustată la intervalul mai scurt de administrare a dozei. La aceşti pacienţi, remisiunea clinică a fost obţinută la 100% (2/2) dintre pacienţi, la 8 săptămâni după ajustarea dozei. Profilul de siguranță al schemei pentru tratamentul de inducție și al ambelor scheme pentru tratamentul de întreținere la copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg este comparabil cu cel stabilit la pacienții adulți cu boală Crohn (vezi pct. 4.8). Biomarkeri inflamatori serici și fecali Modificarea medie față de valoarea inițială în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere a concentrațiilor proteinei C-reactive (CRP) și a calprotectinei fecale a fost de -11,17 mg/l (24,159), respectiv de -538,2 mg/kg (1271,33). 19 Calitatea vieții legate de sănătate Scorurile totale IMPACT-III și toate subdomeniile (simptome intestinale, simptome sistemice legate de oboseală și stare de bine) au demonstrat îmbunătățiri semnificative clinic după 52 de săptămâni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice În urma dozei de inducție intravenoase recomandate, mediana concentrației plasmatice maxime de ustekinumab observată la o oră după perfuzie, a fost de 126,1 μg/ml la pacienții cu boală Crohn și de 127,0 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă. Distribuţie Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg. Metabolizare Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab. Eliminare Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu colită ulcerativă, boala Crohn, psoriazis şi/sau artrită psoriazică, cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică. Liniaritate Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg Grupe speciale de pacienţi Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică. Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţi vârstnici sau copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg cu ustekinumab administrat intravenos. La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab. Reglarea enzimelor CYP450 Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5). Studiul CNTO1275CRD1003, un studiu de fază 1, deschis, de interacțiune medicamentoasă, a fost efectuat pentru a evalua efectul ustekinumab asupra activităților enzimelor citocromului P450 după dozele de inducție și de întreținere la pacienții cu boală Crohn activă (n=18). Nu s-au observat modificări semnificative clinic în expunerea la cafeină (substrat CYP1A2), warfarină (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), dextrometorfan (substrat CYP2D6) sau midazolam (substrat CYP3A), atunci când sunt utilizate concomitent cu ustekinumab în doza recomandată aprobată, la pacienţi cu boala Crohn (vezi pct. 4.5). 20 Copii și adolescenți Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn, cu greutatea de cel puțin 40 kg, tratați cu doza recomandată în funcție de greutate au fost, în general, comparabile cu cele la pacienții adulți cu boală Crohn, tratați cu doza pentru adulți, stabilită în funcție de greutate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci. Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor EDTA disodic dihidrat (E385) L-histidină Monoclorhidrat de L-histidină monohidrat L-metionină Polisorbat 80 (E433) Zahăr Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. STELARA trebuie diluat doar cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). STELARA nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente în aceeași linie intravenoasă. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani A nu se congela. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 8 ore la o temperatură 15- 25°C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. 21 Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 26 ml soluţie, în flacon de sticlă de tip I, cu capacitate de 30 ml, închis cu dop acoperit din cauciuc butilic. STELARA este disponibil în ambalaj cu 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţini de manipulare Soluţia din flaconul cu STELARA nu trebuie agitată. Înaintea administrării, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluţia este limpede, incoloră până la galben deschis. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. Diluarea STELARA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat și preparat de un specialist din domeniul sănătății, utilizând tehnica aseptică. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Se calculează doza și numărul de flacoane de STELARA necesare în funcție de greutatea pacientului (vezi pct 4.2, tabelul 1). Fiecare flacon de 26 ml de STELARA conține ustekinumab 130 mg. Utilizați numai flacoane întregi de STELARA. Extrageți și aruncați din punga de perfuzie de 250 ml un volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de STELARA care urmează să fie adăugat (eliminați 26 ml de clorură de sodiu pentru fiecare flacon de STELARA necesar, pentru 2 flacoane se vor elimina 52 ml, pentru 3 flacoane se vor elimina 78 ml, pentru 4 flacoane se vor elimina 104 ml). Extrageți 26 ml de STELARA din fiecare flacon necesar și adăugați-l în punga de perfuzie de 250 ml. Volumul final din punga de perfuzie ar trebui să fie de 250 ml. Se amestecă ușor. Examinați vizual soluția diluată înainte de administrare. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibil opace, modificări de culoare sau particule străine. Administrați soluția diluată în decurs de minimum o oră. După diluare, perfuzia trebuie finalizată în decurs de opt ore de la diluarea în punga de perfuzie. Folosiți doar un set de perfuzie prevăzut cu filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 0,2 microni). Fiecare flacon este de unică folosință și orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 16 ianuarie 2009 Data ultimei reautorizări: 19 septembrie 2013 22 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 23 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 45 mg soluţie injectabilă STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ STELARA 45 mg soluţie injectabilă Fiecare flacon conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml soluţie. STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml soluţie. STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml soluţie. Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN- ului. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ STELARA 45 mg soluţie injectabilă Soluţie injectabilă. STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Soluţie injectabilă. STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Soluţie injectabilă. Soluţia este limpede până la slab opalescentă, incoloră până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Psoriazis în plăci STELARA este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A) (vezi pct. 5.1). Psoriazis în plăci la copii și adolescenți STELARA este indicat pentru tratamentul pacienţilor copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obțin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii (vezi pct. 5.1). 24 Artrita psoriazică (APs) STELARA, în monoterapie sau în asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu artrită psoriazică activă care au avut un răspuns insuficient la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice non-biologice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1). Boala Crohn la adulți STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată spre severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la terapiile convenționale, fie la antagoniști TNFα. Boala Crohn la copii și adolescenți STELARA este indicat în tratamentul pacienților copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice. Colita ulcerativă STELARA este indicată în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice. 4.2 Doze şi mod de administrare STELARA este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea unor medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care are indicație STELARA. Doze Psoriazis în plăci Posologia recomandată pentru STELARA este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la interval de 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate corporală > 100 kg Pentru pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg, doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg administrată 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la interval de 12 săptămâni. La aceşti pacienţi, a fost, de asemenea, eficace doza de 45 mg. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare (vezi pct. 5.1, Tabelul 4). Artrită psoriazică (APs) Posologia recomandată pentru STELARA este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg la 4 săptămâni, şi apoi la interval de 12 săptămâni. Alternativ, la pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg se poate utiliza o doză de 90 mg. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală şi hepatică STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul. 25 Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea STELARA la copii cu psoriazis cu vârsta mai mică de 6 ani sau la copii cu artrită psoriazică cu vârsta mai mică de 18 ani. Psoriazis în plăci la copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste) Doza recomandată de STELARA în funcție de greutatea corporală este indicată mai jos (Tabelul 1 și 2). STELARA trebuie administrat în Săptămânile 0 și 4 și ulterior o dată la 12 săptămâni. Tabelul 1 Doza recomandată de STELARA în psoriazis la copii și adolescenți Greutatea corporală în momentul administrării dozei < 60 kg ≥ 60 - ≤ 100 kg > 100 kg Doza recomandată 0,75 mg/kg 45 mg 90 mg Pentru a calcula volumul injecției (ml) la pacienții < 60 kg, utilizați formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg) sau consultați Tabelul 2. Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml și trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienții copii și adolescenți care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. Tabelul 2 Volumele injecției de STELARA la pacienți copii și adolescenți < 60 kg, cu psoriazis Greutatea corporală în momentul administrării dozei (kg) 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Doza (mg) Volumul injecției (ml) 11,3 12,0 12,8 13,5 14,3 15,0 15,8 16,5 17,3 18,0 18,8 19,5 20,3 21,0 21,8 22,5 23,3 24,0 24,8 25,5 26,3 27,0 27,8 28,5 29,3 30,0 30,8 31,5 32,3 33,0 33,8 34,5 35,3 26 0,12 0,13 0,14 0,15 0,16 0,17 0,17 0,18 0,19 0,20 0,21 0,22 0,22 0,23 0,24 0,25 0,26 0,27 0,27 0,28 0,29 0,30 0,31 0,32 0,32 0,33 0,34 0,35 0,36 0,37 0,37 0,38 0,39 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 36,0 36,8 37,5 38,3 39,0 39,8 40,5 41,3 42,0 42,8 43,5 44,3 0,40 0,41 0,42 0,42 0,43 0,44 0,45 0,46 0,46 0,47 0,48 0,49 Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă niciun răspuns până la 28 de săptămâni de tratament. Adulți Boală Crohn și colită ulcerativă Ca parte a schemei de tratament, prima doză de STELARA se administrează intravenos. Pentru doza schemei de tratament intravenos, vezi pct 4.2 din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. Prima administrare subcutanată a dozei de STELARA 90 mg trebuie efectuată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. După aceasta, se recomandă administrarea dozei la interval de 12 săptămâni. Pacienții care răspund inadecvat la 8 săptămâni după administrarea subcutanată a primei doze, pot primi o a doua doză subcutanată în acest moment (vezi pct 5.1). Pacienții care pierd răspunsul in cazul administrării la interval de 12 săptămâni pot beneficia de o creștere a frecvenței administrării la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 5.1, pct. 5.2). Ulterior, pacienții pot beneficia de administrarea la interval de 8 săptămâni sau de 12 săptămâni, în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct 5.1). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficii terapeutice după 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție IV sau după 16 săptămâni de la trecerea la doza de întreținere administrată la interval de 8 săptămâni. Terapia cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuată în timpul tratamentului cu STELARA. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu STELARA, doza de corticosteroizi se poate reduce sau terapia se poate întrerupe, în conformitate cu standardul de îngrijire. În boala Crohn sau colita ulcerativă, dacă tratamentul este întrerupt, reluarea tratamentului cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni este sigură și eficientă. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct 4.4). Insuficiență renală și hepatică STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul. Copii și adolescenți Boala Crohn la copii și adolescenți (pacienți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg) În schema de tratament, prima doză de STELARA se administrează intravenos. Pentru dozele schemei de tratament cu administrare intravenoasă, vezi pct 4.2 din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. 27 Prima administrare subcutanată a dozei de STELARA 90 mg trebuie efectuată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. După aceasta, se recomandă administrarea dozei la interval de 12 săptămâni. Pacienții care pierd răspunsul în cazul administrării la interval de 12 săptămâni pot beneficia de o creștere a frecvenței administrării la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 5.1, pct. 5.2). Ulterior, pacienții pot beneficia de administrarea la interval de 8 săptămâni sau de 12 săptămâni, în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct 5.1). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție IV sau după 16 săptămâni de la ajustarea dozei. Terapia cu imunomodulatoare, cu compuși de 5-aminosalicilați (5-ASA), cu antibiotice și/sau cu corticosteroizi poate fi continuată în timpul tratamentului cu STELARA. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu STELARA, dozele acestor medicamente pot fi reduse sau administrarea poate fi întreruptă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Siguranța și eficacitatea STELARA în tratamentul bolii Crohn la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau al colitei ulcerative la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare STELARA 45 mg în flacoane sau 45 mg şi 90 mg seringi preumplute sunt destinate exclusiv injectării subcutanate. Dacă este posibil, zonele de piele acoperite de psoriazis trebuie evitate ca loc de injectare. După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacientul sau aparţinătorul acestuia pot injecta STELARA, dacă medicul stabileşte că acestă acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure supravegherea adecvată a pacienţilor. Pacienţii sau aparţinătorii acestora trebuie instruiţi să injecteze cantitatea prescrisă de STELARA, potrivit indicaţiilor din prospect. Instrucţiuni complete pentru administrare sunt oferite în prospect. Pentru instrucţiuni suplimentare pentru preparare şi precauţii speciale de manipulare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. Infecţii Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente. În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu STELARA (vezi pct. 4.8). Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv 28 encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab. Utilizarea medicamentului STELARA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3). Înainte de a începe tratamentul cu STELARA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă. STELARA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3). Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării de STELARA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu STELARA. Pacienţii care utilizează STELARA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament. Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi STELARA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei. Afecţiuni maligne Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat STELARA în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii. Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu STELARA. Din acest motiv utilizarea medicamentului STELARA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie. Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu istoric de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8). Reacţii de hipersensibilitate respiratorii şi sistemice Sistemice După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului STELARA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8). Respiratorii În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8). Evenimente cardiovasculare Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la STELARA în cadrul unui studiu observațional post punere pe piaţă. În timpul tratamentului cu STELARA trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare. Sensibilitate la latex Capacul acului seringilor preumplute STELARA este fabricat din cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate provoca reacții alergice la persoanele sensibile la latex. 29 Vaccinări Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu STELARA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează STELARA. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare post-vaccinare. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Pacienţii care utilizează STELARA pot primi concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii. Tratamentul pe termen lung cu STELARA nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1). Terapie imunosupresoare concomitentă În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu STELARA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5). Imunoterapie STELARA nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă STELARA poate influenţa imunoterapia pentru alergie. Afecţiuni cutanate grave La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament. Afecțiuni asociate lupusului Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat STELARA nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de 30 pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor. Polisorbat 80 STELARA conține 0,04 mg (90 mg/1,0ml) sau 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu STELARA. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn sau de expunerea anterioară la terapiile biologice (adică agenți anti-TNFα și/sau vedolizumab) în cazul pacienților cu colită ulcerativă. Rezultatele unui studiu in vitro și ale unui studiu de fază 1 la subiecți cu boala Crohn activă nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2). În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și cele pentru colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia. Sarcina Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la STELARA cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea STELARA în timpul sarcinii. 31 Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Alăptarea Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern uman în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu STELARA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu STELARA pentru mamă. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje STELARA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă au fost rinofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru STELARA a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6710 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică, 1749 cu boala Crohn și 826 de pacienți cu colită ulcerativă). Acestea includ expunere la STELARA în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă timp de minimum 6 luni (4577 pacienți) sau timp de minimum 1 an (3648 pacienți). 2194 pacienți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă au fost expuși pentru cel puțin 4 ani în timp ce 1148 pacienți cu psoriazis sau boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 5 ani. Tabelul 3 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 32 Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse Aparate, Sisteme şi Organe Infecţii şi infestări Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă: Reacţii adverse Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, rinofaringită, sinuzită Mai puţin frecvente: celulită, infecţii dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie) Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem) Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente: paralizie facială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere orofaringiană Mai puţin frecvente: congestie nazală Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică Foarte rare: pneumonie organizată* Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greaţă, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie Foarte rare: sindrom similar lupusului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul injectării, durere la locul injectării Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie * Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii. Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4). 33 În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boala Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15227 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,85 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (289 infecţii grave la 15227 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale. În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză. Afecţiuni maligne În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s- a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă, reprezentând 15205 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn şi 2,3 ani pentru studiile la pacienţi cu colită ulcerativă. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 76 pacienţi la 15205 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,50 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab). Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,94 [interval de încredere 95%; 0,73, 1,18], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă). Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanomul malign, cancerul colorectal şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,46 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (69 de pacienţi la 15165 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienţii cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4). Reacţii de hipersensibilitate În perioadele controlate ale studiilor clinice cu ustekinumab efectuate la pacienţi cu psoriazis şi artrită psoriazică, erupţia cutanată tranzitorie şi urticaria au fost observate la < 1% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste cu psoriazis în plăci Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de până la 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci. Pacienți copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg cu boală Crohn Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul unui studiu de fază 1 și al unui studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, până în săptămâna 240, respectiv până în săptămâna 52. În general, profilul de siguranță din această cohortă (n = 71) a fost similar celui observat în studiile anterioare la adulți cu boală Crohn. 34 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05. Mecanism de acţiune Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă. Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli. La pacienții cu boală Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252. La pacienții cu colită ulcerativă, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scădere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP și calprotectina fecală în timpul fazei de inducție, care a fost menținută pe tot parcursul fazei de întreținere și a extinderii studiului până în săptămâna 200. Imunizare În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu STELARA şi la cei din grupul de control. 35 Eficacitate clinică Psoriazis în plăci (adulți) Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienţi în două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe şi care erau selectaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică. În plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab şi etanercept la pacienţii cu psoriazis în plăci, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, intoleranţă, sau contraindicaţii la ciclosporină, MTX sau PUVA. Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienţi. 53% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de aceeaşi doză la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi iniţial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un răspuns de 75 al Indexului de suprafaţă afectată şi de gravitate a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index) (îmbunătăţirea PASI cu minimum 75% faţă de valoarea iniţială) în săptămânile 28 şi 40 au fost re-randomizaţi pentru a primi ustekinumab la interval de 12 săptămâni sau la placebo (de exemplu întreruperea terapiei). Pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a primi placebo în săptămâna 40 au reînceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor iniţial când au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obţinută în săptămâna 40. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 76 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat. Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienţi. 61% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii care au fost randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză suplimentară în săptămâna 16. Pacienţii randomizaţi să primească placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat. Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienţi cu forme clinice moderate până la severe care au răspuns inadecvat la, au avut intoleranţă la, sau au avut contraindicaţii pentru alte tratamente sistemice, şi a comparat eficacitatea ustekinumab faţă de etanercept şi a evaluat siguranţa ustekinumab şi etanercept. În cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 săptămâni, pacienţii au fost randomizaţi să primească etanercept (50 mg de două ori pe săptămână), ustekinumab 45 mg în săptămânile 0 şi 4, sau ustekinumab 90 mg în săptămânile 0 şi 4. Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost în general comparabile pentru toate grupele de tratament în studiile de psoriazis 1 şi 2, cu un scor PASI iniţial median de la 17 la 18, o arie a suprafeţei corporale iniţială mediană (ASC ≥ 20) şi un Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) şi un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecţi au avut Artrită Psoriazică (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat în Studiul 3 pentru psoriazis. Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proporţia de pacienţi care au atins răspunsul PASI 75 faţă de valoarea iniţială, în săptămâna 12 (vezi Tabelele 4 şi 5). 36 Tabelul 4: Rezumatul răspunsului clinic în Studiul 1 pentru Psoriazis (PHOENIX 1) şi Studiul 2 pentru Psoriazis (PHOENIX 2) Săptămâna 12 2 doze (Săptămâna 0 şi Săptămâna 4) PBO 45 mg 90 mg Săptămâna 28 3 doze (Săptămâna 0, Săptămâna 4 şi Săptămâna 16) 45 mg 90 mg 255 255 256 250 243 26 (10%) 8(3%) 5 (2%) 10 (4%) 166 6 (4%) 89 2 (2%) 213 (84%)a 171 (67%)a 106 (42%)a 151 (59%)a 168 124 (74%) 87 47 (54%) 220 (86%)a 170 (66%)a 94 (37%)a 156 (61%)a 164 107 (65%) 92 63 (68%) 228 (91%) 178 (71%) 123 (49%) 146 (58%) 164 130 (79%) 86 48 (56%) 234 (96%) 191 (79%) 135 (56%) 160 (66%) 153 124 (81%) 90 67 (74%) 410 409 411 397 400 Studiul 1 pentru Psoriazis Numărul de pacienţi randomizaţi Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGMb liber sau minimal N (%) Numărul de pacienţi ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienţi > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Studiul 2 pentru Psoriazis Numărul de pacienţi randomizaţi 41 (10%) 15 (4%) 3 (1%) 342 (84%)a 273 (67%)a 173 (42%)a Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGM b liber sau minimal N (%) Numărul de pacienţi ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienţi > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu placebo (PBO) 297 218 (73%) 112 55 (49%) 290 12 (4%) 120 3 (3%) 277 (68%)a 18 (4%) a 367 (89%)a 311 (76%)a 209 (51%)a 300 (73%)a 289 225 (78%) 121 86 (71%) 369 (93%) 276 (70%) 178 (45%) 380 (95%) 314 (79%) 217 (54%) 241 (61%) 279 (70%) 287 217 (76%) 110 59 (54%) 280 226 (81%) 119 88 (74%) b EGM = Evaluarea Globală a Medicului Tabelul 5: Rezumatul răspunsului clinic la Săptămâna 12 în Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) Studiul 3 pentru psoriazis Ustekinumab 2 doze (Săptămâna 0 şi Săptămâna 4) Etanercept 24 de doze (50 mg de două ori pe săptămână) 347 Numărul de pacienţi randomizaţi 45 mg 209 Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGM liber sau minimal N (%) Numărul de pacienţi ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienţi > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanercept p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept 286 (82%) 197 (57%) 80 (23%) 170 (49%) 251 154 (61%) 96 43 (45%) b a 181 (87%) 141 (67%)b 76 (36%)a 136 (65%)a 151 109 (72%) 58 32 (55%) 90 mg 347 320 (92%)a 256 (74%)a 155 (45%)a 245 (71%)a 244 189 (77%) 103 67 (65%) În Studiul 1 pentru Psoriazis menţinerea PASI 75 a fost în mod semnificativ superioară în grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament întrerupt (p < 0,001). Rezultate asemănătoare au fost observate cu fiecare doză de ustekinumab. La 1 an (în săptămâna 52), 89% dintre pacienţii re- 37 randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului) (p < 0,001). La 18 luni (în săptămâna 76), 84% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului). La 3 ani (în săptămâna 148), 82% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75. La 5 ani (săptămâna 244), 80% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75. La pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo, şi care au reînceput tratamentul lor iniţial cu ustekinumab după pierderea a ≥ 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre aceştia au avut un nou răspuns PASI 75 în decurs de 12 săptămâni după reînceperea terapiei. În Studiul 1 pentru Psoriazis, la săptămâna 2 şi săptămâna 12, au fost demonstrate ameliorări semnificativ mai mari faţă de nivelul de bază în IDCV (Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii) în fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost menţinută până în săptămâna 28. Similar, ameliorări semnificative s-au observat în Studiul 2 pentru Psoriazis în săptămâna 4 şi 12, care au fost menţinute până în săptămâna 24. În Studiul 1 pentru Psoriazis, ameliorările din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice şi mentale ale scorurilor SF-36 şi Scala Analog Vizuală a Pruritului (SAV) au fost de asemenea semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În Studiul 2 pentru Psoriazis, Scala de Anxietate şi Depresie în Spital (SADS) şi Chestionarul Limitărilor în Muncă (CLM) au fost de asemenea în mod semnificativ îmbunătăţite în fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Artrită psoriazică (APs) (adulți) La pacienţii adulţi cu APs activă, s-a demonstrat că tratamentul cu ustekinumab îmbunătăţeşte semnele şi simptomele, funcţia fizică şi calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate şi reduce rata de progresie a leziunilor articulaţiilor periferice. Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienţi în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu APs activă (≥ 5 articulaţii inflamate şi ≥ 5 articulaţii sensibile) în ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Pacienţii din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost înrolaţi pacienţi cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrită poliarticulară fără dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilită cu artrită periferică (28%), artrită periferică asimetrică (21%), implicare interfalangeală distală (12%) şi artrită mutilantă (0,5%). Peste 70% şi 40% dintre pacienţii din ambele studii aveau entezită şi respectiv dactilită la momentul iniţial. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, în Săptămânile 0 şi 4, urmat de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienţi au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). În Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) şi Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% şi respectiv 86% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu MARMB. În Studiul 1, tratamentul anterior cu agenţi antifactor de necroză tumorală (TNF)α nu a fost permis. În studiul 2, majoritatea pacienţilor (58%, n = 180) au fost trataţi anterior cu unul sau mai mulţi agenţi anti-TNFα, iar peste 70% dintre aceştia au întrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intoleranţei în orice moment. Semne şi simptome Tratamentul cu ustekinumab a condus la îmbunătăţiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 24. Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. 38 Tabelul 6 Numărul de pacienţi care au obţinut un răspuns clinic în Studiul 1 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT I) şi în Studiul 2 (PSUMMIT II) în Săptămâna 24 Studiul 1 pentru artrita psoriazică 45 mg Studiul 2 pentru artrita psoriazică 45 mg 90 mg PBO PBO 90 mg Numărul de pacienţi randomizaţi 206 205 204 104 103 105 Răspuns ACR 20, N (%) 47 (23%) Răspuns ACR 50, N (%) 18 (9%) Răspuns ACR 70, N (%) 5 (2%) 87 (42%)a 51 (25%)a 25 (12%)a 101 (50%)a 21 (20%) 7 (7%) 57 (28%)a 29 (14%)a 45 (44%)a 18 (17%)b 46 (44%)a 24 (23%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Numărul de pacienţi cu ≥ 3% ASCd 146 145 149 80 80 81 Răspuns PASI 75, N (%) 16 (11%) Răspuns PASI 90, N (%) Răspuns combinat PASI 75 şi ACR 20, N (%) 4 (3%) 8 (5%) 83 (57%)a 60 (41%)a 40 (28%)a 93 (62%)a 65 (44%)a 62 (42%)a 4 (5%) 3 (4%) 2 (3%) 41 (51%)a 24 (30%)a 24 (30%)a 45 (56%)a 36 (44%)a 31 (38%)a Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Răspuns ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Numărul de pacienţi cu ≥ 3% ASCd 105 105 111 54 58 57 Răspuns PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Numărul de pacienţi > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Răspuns ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) 41 40 38 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 26 0 22 24 10 (45%) 13 (54%) Numărul de pacienţi cu ≥ 3% ASCd a b Răspuns PASI 75, N (%) p < 0,001 p < 0,05 p = NS c d Numărul de pacienţi cu afectare cutanată cauzată de psoriazis ≥ 3% ASC la momentul iniţial Răspunsurile ACR 20, 50 şi 70 s-au îmbunătăţit în continuare sau s-au menţinut până în Săptămâna 52 (Studiul 1 şi 2 în APs) şi Săptămâna 100 (Studiul 1 în APs). În Studiul 1 în APs, un procent de 57% şi 64% au obţinut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 100 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg. În Studiul 2 în APs, un procent de 47% şi 48% au obţinut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 52 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg. Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns în APs (PsARC) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile tratate cu ustekinumab comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile PsARC s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu ustekinumab şi care aveau spondilită însoţită de artrită periferică ca prezentare primară, au demonstrat o îmbunătăţire de 50 şi 70 de procente a scorului Indicelui Bath de activitate în spondilita anchilozantă (BASDAI), comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile observate în grupurile de tratament cu ustekinumab au fost similare atât la pacienţii care primeau terapie simultană cu MTX cât şi la cei fără terapie simultană cu MTX şi s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Pacienţii trataţi anterior cu agenţi anti-TNFα şi care au utilizat ustekinumab au 39 obţinut un răspuns mai bun în Săptămâna 24 comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo (răspunsul ACR 20 în Săptămâna 24 pentru dozele de 45 mg şi 90 mg a fost de 37% şi respectiv 34%, comparativ cu placebo 15%; p < 0,05), iar răspunsurile s-au menţinut până în Săptămâna 52. În Studiul 1 în APs, în săptămâna 24, la pacienţii cu entezită şi/sau dactilită la momentul iniţial, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi dactilită la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În studiul 2 în APs, în Săptămâna 24, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi o îmbunătăţire numerică (fără semnificaţie statistică) a scorului pentru dactilită la grupul tratat cu ustekinumab 90 mg (p = NS) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirile scorurilor pentru entezită şi dactilită s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Răspuns radiologic Leziunile structurale la nivelul mâinilor şi picioarelor au fost exprimate prin modificarea scorului total van der Heijde-Sharp (scorul vdH-S), modificat pentru APs prin adăugarea articulaţiilor interfalangiene distale de la mână, comparativ cu momentul iniţial. S-a efectuat o analiză integrată pre- specificată ce a combinat date de la 927 subiecţi din Studiul 1 şi 2 în APs. Ustekinumab a demonstrat o scădere statistic semnificativă a ratei de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo, măsurată prin modificarea de la momentul iniţial până la Săptămâna 24 a scorului total modificat vdH- S (scorul mediu ± DS a fost de 0,97 ± 3,85 în grupul placebo comparativ cu 0,40 ± 2,11 şi 0,39 ± 2,40 în grupurile de tratament cu ustekinumab 45 mg (p < 0,05) şi, respectiv 90 mg (p < 0,001). Acest efect a fost determinat de Studiul 1 pentru APs. Efectul este considerat demonstrat indiferent de utilizarea concomitentă de MTX şi s-a menţinut până în Săptămânile 52 (analiza integrată) şi 100 (Studiul 1 pentru APs). Funcţia fizică şi calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate Pacienţii trataţi cu ustekinumab au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a funcţiei fizice conform evaluării din Săptămâna 24 prin intermediul Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate – Indicele de Dizabilitate (HAQ-DI). Procentul de pacienţi care au obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului HAQ-DI faţă de momentul iniţial a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorului HAQ-DI comparativ cu momentul iniţial s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. În săptămâna 24, a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor DLQI la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, care s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. În Studiul 2 pentru APs a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor la Evaluarea Funcţională a terapiei pentru boli cronice - Fatigabilitate (FACIT-F) la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Procentul de pacienţi care a obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului pentru fatigabilitate (4 puncte la FACIT-F) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirile scorurilor FACIT s-au menţinut până în Săptămâna 52. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu ustekinumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu artrită idiopatică juvenilă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Psoriazis în plăci la copii și adolescenți S-a demonstrat că ustekinumab îmbunătățește semnele și simptomele, precum și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci. Pacienții adolescenți (cu vârste între 12 și 17 ani) Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 110 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe în cadrul unui studiu multicentric, de fază 3, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (CADMUS). Pacienții au fost randomizați să primească fie placebo (n = 37) sau doza recomandată de ustekinumab (vezi pct. 4.2; n = 36) sau jumătate din doza recomandată de ustekinumab (n = 37), prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (o dată la 12 săptămâni). În săptămâna 12, pacienții la care s-a administrat placebo au fost trecuți pe ustekinumab. 40 Pacienții cu scor PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și implicare de minimum 10% ASC, care s-au încadrat pentru terapie sistemică sau fototerapie au fost eligibili pentru studiu. Aproximativ 60% dintre pacienți aveau o expunere anterioară la terapie sistemică sau fototerapie convențională. Aproximativ 11% dintre pacienți aveau expunere anterioară la medicamente biologice. Criteriul final de evaluare principal a fost proporția de pacienți care au atins un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) în Săptămâna 12. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus PASI 75, PASI 90, modificarea față de valoarea inițială a Indicelui Dermatologic al Calității Vieții (IDCV) la copii şi adolescenţi, modificarea față de valoarea inițială a scorului total al PedsQL (Inventarul privind calitatea vieții la copii și adolescenți) în săptămâna 12. În săptămâna 12, pacienții tratați cu ustekinumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare a calității vieții corelate cu psoriazisul și starea de sănătate, comparativ cu placebo (Tabelul 7). Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a medicamentului de studiu. În săptămâna 4, la prima vizită după momentul inițial, proporția de pacienți cu un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) și proporția care a obținut PASI 75 a indicat o delimitare între grupul tratat cu ustekinumab și grupul placebo, atingând un scor maxim în Săptămâna 12. Îmbunătățirea scorurilor PGA, PASI, IDCV și PedsQL s-a menținut până în Săptămâna 52 (Tabelul 7). Tabelul 7 Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în Săptămâna 12 și Săptămâna 52 Studiul pentru psoriazis la copii și adolescenți (CADMUS) (cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani) Săptămâna 12 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 36 Săptămâna 52 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 35 Placebo N (%) 37 1 (2,7%) 2 (5,4%) 20 (57,1%) 13 (37,1%) 17 (47,2%)a 25 (69,4%)a 4 (10,8%) 2 (5,4%) 1 (2,7%) 29 (80,6%)a 22 (61,1%)a 14 (38,9%)a Pacienți randomizați PGA PGA de vindecare (0) sau manifestări minime (1) PGA de vindecare (0) PASI Responderi PASI 75 Responderi PASI 90 Responderi PASI 100 IDCV IDCV de 0 sau 1b PedsQL Modificarea față de valoarea inițială Media (DS)d a p < 0,001 IDCV: IDCV este un instrument dermatologic pentru a evalua efectul unei probleme la nivel cutanat asupra calității vieții corelate cu starea de sănătate la pacienți copii și adolescenți, IDCV de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului, p = 0,002 PedsQL: Scorul total PedsQL este un instrument general privind calitatea vieții corelată cu starea de sănătate, dezvoltat pentru utilizare la pacienți copii și adolescenți. Pentru grupul placebo în Săptămâna 12, N = 36 p = 0,028 28 (80,0%) 23 (65,7%) 13 (37,1%) 8,03 (10,44)e 18 (50,0%)c 7,26 (10,92) 3,35 (10,04) 20 (57,1%) 6 (16,2%) b d c e În timpul perioadei controlate cu placebo până în Săptămâna 12, eficacitatea în cadrul grupului de tratament la doza recomandată, cât și în cadrul grupului tratat cu jumătate din doza recomandată a fost în general comparabilă la criteriul final de evaluare principal (69,4% și, respectiv 67,6%), deși au existat dovezi privind răspunsul corelat cu doza pentru criterii de eficacitate de nivel superior (de exemplu, PGA de vindecare (0), PASI 90). După Săptămâna 12, eficacitatea a fost, în general, 41 superioară și mai bine susținută în grupul tratat cu doza recomandată, comparativ cu grupul tratat cu jumătate din doza recomandată, la care spre sfârșitul fiecărui interval de dozare de 12 săptămâni a fost mai frecvent observată o pierdere modestă a eficacității. Profilurile de siguranță ale dozei recomandate și ale unei jumătăți din doza recomandată au fost comparabile. Copii (6-11 ani) Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 44 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, cu psoriazis în plăci, moderat până la sever, în cadrul unui studiu multicentric, de fază 3, deschis, cu un singur braț de tratament (CADMUS Jr.). Pacienții au fost tratați cu doza recomandată de ustekinumab (vezi secțiunea 4.2; n = 44) prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Pentru studiu au fost eligibili pacienții cu PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și BSA de cel puțin 10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică sau fototerapie. Aproximativ 43% dintre pacienți au fost expuși anterior unei terapii sistemice sau fototerapii convenționale. Aproximativ 5% dintre pacienți au fost expuși anterior la un tratament cu medicamente biologice. Criteriul final de evaluare principal a fost proporția pacienților care au obținut un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime (1) în săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus PASI 75, PASI 90 și modificarea nivelului de referință al indicelui dermatologic al calității vieții la copii (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) în săptămâna 12. În săptămâna 12, subiecții tratați cu ustekinumab au prezentat îmbunătățiri clinic semnificative în ceea ce privește calitatea vieții legată de psoriazis și starea de sănătate (Tabelul 8). Toți pacienții au fost monitorizați în ceea ce privește eficacitatea până la 52 de săptămâni de la prima administrare a agentului studiat. Proporția pacienților cu un scor PGA de vindecare (0) sau cu manifestări minime (1) în săptămâna 12 a fost de 77,3%. Eficacitatea (definită ca PGA de 0 sau 1) a fost observată încă de la prima vizită ulterioară nivelului de referință, în săptămâna 4, iar proporția subiecților care au obținut un scor PGA de 0 sau 1 a crescut până în săptămâna 16 și a rămas apoi relativ stabilă până în săptămâna 52. Îmbunătățirile PGA, PASI și CDLQI s-au menținut până în săptămâna 52 (Tabelul 8). Tabelul 8 Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în săptămâna 12 și în săptămâna 52 Studiu pediatric privind psoriazisul (CADMUS Jr.) (Vârsta între 6 și 11 ani) Săptămâna 52 Săptămâna 12 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 44 Doza recomandată de ustekinumab N (%) 41 31 (75,6%) 34 (77,3%) 17 (38,6%) Pacienți participanți PGA PGA de vindecare (0) sau cu manifestări minime (1) PGA de vindecare (0) PASI Responderi PASI 75 Responderi PASI 90 Responderi PASI 100 CDLQIa Pacienți cu CDLQI > 1 la nivelul de referință CDLQI de 0 sau 1 24 (61,5%) a CDLQI: CDLQI este un instrument dermatologic de evaluare a efectului unei probleme de piele asupra calității vieții legate de starea de sănătate a populației pediatrice. Un CDLQI de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului. 36 (87,8%) 29 (70,7%) 22 (53,7%) 37 (84,1%) 28 (63,6%) 15 (34,1%) 21 (58,3%) 23 (56,1%) (N=36) (N=39) 42 Boală Crohn Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI- 1 și UNITI-2) urmate de un studiu de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament. Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab130 mg, fie placebo. Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF. Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF. Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare, și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%). În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 9). Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg, și prin urmare pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. Tabelul 9: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Placebo N = 209 Doza recomandată de ustekinumab N = 249 52 (20,9%)a 84 (33,7%)b Doza recomandată de ustekinumab N = 209 84 (40,2%)a 116 (55,5%)a 50 (20,2%) 18 (7,3%) 53 (21,5%) 41 (19,6%) 60 (28,7%) Remisiune clinică, săptămâna 8 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 6 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 8 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte * Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα ** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a 101 (40,6%)b 109 (43,8%)b 66 (31,6%) 81 (38,8%) 67 (27,1%) 75 (30,4%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 106 (50,7%)a 135 (64,6%)a 121 (57,9%)a p < 0,001 p < 0,01 b 43 Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de tratament cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 10). Tabelul 10: Menținerea răspunsului clinic și al remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* N = 131† 36% 44% 30% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 128† 53%a 59%b 47%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 129† 49%b 58%b 43%c 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) Remisiune clinică Răspuns clinic Remisiune clinică în absența corticosteroizilor Remisiune clinică la pacienții: în remisiune la începutul terapiei de întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ netratați anterior cu Anti-TNFα proveniți din studiul CRD3001§ 57% (41/72) 57% (30/53) 39% (22/57) Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică * Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze 44% (31/70) 49% (25/51) 26% (16/61) 63% (45/72)c 65% (34/52)c 41% (23/56) placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională dar nu și la terapia cu anti-TNFα Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα p < 0,01 p < 0,05 nominal semnificativ (p < 0,05) § a b c În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au primit tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a primi ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei. Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab. Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au primit ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 44 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au primit prima doză de ustekinumab administrată subcutanat. În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre cei 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat. Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie. Endoscopie Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012). Răspunsul fistulei La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au primit placebo. Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii interstinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiului de extensie până în săptămâna 252. Colită ulcerativă Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, dublu-orb, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă (scor Mayo între 6 și 12; subscor endoscopic ≥ 2). Programul de dezvoltare clinică a constat într-un studiu cu inducție intravenoasă (numit UNIFI-I) în care s-a administrat tratament cu o durată de până la 16 săptămâni, urmat de un studiu randomizat privind tratamentul de întreținere și retragerea randomizată a tratamentului, cu administrare subcutanată și durata de 44 de săptămâni (numit UNIFI-M), reprezentând cumulat minimum 52 de săptămâni de tratament. Rezultatele referitoare la eficacitate prezentate pentru studiile UINIFI-I și UNIFI-M s-au bazat pe analiza centralizată a endoscopiilor. UNIFI-I a inclus 961 de pacienți. Criteriul final principal de evaluare pentru studiul de inducție a fost procentul de subiecți aflați în remisiune clinică în săptămâna 8. Pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi Tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo. 45 A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare și aminosalicilați, iar 90% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții înrolați trebuiau să fi înregistrat eșec la terapia convențională (corticosteroizi sau imunomodulatoare) sau la cel puțin o terapie biologică (anti-TNF sau vedolizumab). Patruzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră eșec la terapia convențională, dar nu și la o terapie biologică (dintre aceștia, 94% nu fuseseră tratați cu medicamente biologice), Cincizeci și unu la sută dintre pacienți avuseseră eșec sau prezentau intoleranță la un medicament biologic. Aproximativ 50% dintre pacienți avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF (dintre aceștia, 48% au fost non-responderi primari), iar 17% avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF și vedolizumab. În studiul UNIFI-I, o proporție semnificativ mai mare de pacienți se aflau în remisiune clinică în grupul de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo în săptămâna 8 (tabelul 11). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo nu au prezentat sângerare rectală sau au obținut o frecvență normală a scaunelor chiar începând din săptămâna 2, când a fost programată prima vizită de studiu, și ulterior la fiecare vizită. Încă din săptămâna 2, au fost observate diferențe semnificative între ustekinumab și placebo din perspectiva scorului Mayo parțial și a remisiunii simptomatice. La anumite criterii finale de evaluare, eficacitatea a fost mai mare în grupul tratat cu doze în trepte (6 mg/kg) comparativ cu grupul tratat cu doză de 130 mg și, prin urmare, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. Tabelul 11: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-I (săptămâna 8) Remisiune clinică* La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Răspuns clinic§ La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Vindecarea mucoasei† La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică Remisiune simptomatic㇠Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ Placebo N = 319 5% 9% (15/158) 1% (2/161) 0% (0/47) 31% Doza recomandată de ustekinumab£ N = 322 16%a 19% (29/156)c 13% (21/166)b 10% (6/58)c 62%a 35% (56/158) 67% (104/156)b 27% (44/161) 57% (95/166)b 28% (13/47) 52% (30/58)c 14% 27%a 21% (33/158) 33% (52/156)c 7% (11/161) 23% 8% 21% (35/166)b 45%b 21%b 46 £ Doza de ustekinumab pentru perfuzie utilizând un regim de doze în funcție de greutatea corporală conform Tabelului 1. * Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1. § Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală. ¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab. † Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie. ‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerare rectală. ⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie. p < 0,001 a b Nominal semnificativ (p < 0,001) c Nominal semnificativ (p < 0,05) Studiul UNIFI-M a evaluat 523 de pacienți care obținuseră răspuns clinic cu o singură administrare intravenoasă de ustekinumab în studiul UNIFI-I. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo timp de 44 săptămâni ca tratament de întreținere administrat subcutanat (pentru dozele de întreținere recomandate, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA Soluție injectabilă (flacon de sticlă) și Soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut). În săptămâna 44, procentele de pacienți care erau în remisiune clinică în ambele grupuri de tratament cu ustekinumab erau semnificativ mai mari comparativ cu grupul de tratament cu placebo (vezi Tabelul 12). Tabelul 12: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-M (săptămâna 44; 52 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* N = 175 Remisiune clinică** 24% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 176 44%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 172 38%b La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Menținerea răspunsului clinic până în săptămâna 44§ La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Vindecarea mucoasei† Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44£ Remisiune clinică în absența corticosteroizilor€ Remisiune durabilăǁ Remisiune simptomatic㇠Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e 45% 71% a 68% a 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e 29% 51% a 44% b 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c 23% 35% 45% 28% 42% a 57% c 68% c 48% c 38% b 48% d 62% d 41% d 47 În urma răspunsului la tratamentul cu ustekinumab IV * ** Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1. § Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală. ¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab. † Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie. £ Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44 este definită ca pacienții aflați în remisiune clinică până în săptămâna 44 în rândul pacienților aflați în remisiune clinică la momentul inițial al tratamentului de înreținere € Remisiunea clinică în absența corticosteroizilor este definită ca pacienți aflați în remisiune clinică și care nu sunt l tratați cu corticosteroizi în săptămâna 44. Remisiunea durabilă este definită ca remisiune parțială pe baza scorului Mayo ≥ 80% la toate vizitele înainte de săptămâna 44 și remisiune parțială pe baza scorului Mayo la ultima vizită (săptămâna 44). ‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și scubscor 0 pentru sângerarea rectală. ⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența a scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie. p < 0,001 p < 0,05 b c Nominal semnificativ (p < 0,001) d Nominal semnificativ (p < 0,05) e Nesemnificativ statistic Efectul benefic al ustekinumab asupra răspunsului clinic, vindecării mucoasei și remisiunii clinice a fost observat în tratamentul de inducție și cel de întreținere la pacienții care au avut eșec la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică, precum și la cei care au avut eșec la minimum o terapie anterioară anti-TNFα, inclusiv pacienți care au fost non-responderi primari la terapia anti-TNFα. De asemenea, a fost observat un efect benefic și în tratamentul de inducție la pacienții care au eșuat la minimum o terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab, dar numărul pacienților din acest subgrup a fost totuși prea mic pentru a formula concluzii finale cu privire la efectul benefic în acest grup pe parcursul tratamentului de întreținere. Pacienții care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 16 Pacienților tratați cu ustekinumab care nu au avut răspuns până în săptămâna 8 a studiului UNIFI-I li s-a administrat ustekinumab 90 mg s.c. în săptămâna 8 (36% dintre pacienți). Dintre aceștia, 9% dintre pacienții randomizați inițial pentru a li se administra doza de inducție recomandată au obținut remisiunea clinică, iar 58% au obținut răspuns clinic în săptămâna 16. Pacienții care nu au avut răspuns clinic la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 8 din studiul UNFI-I, dar aveau răspuns în săptămâna 16 (157 de pacienți) au intrat în partea nerandomizată a studiului UNIFI-M și au primit în continuare doza de întreținere o dată la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți, majoritatea (62%) au menținut răspunsul, iar 30% au obținut remisiune în săptămâna 44. Extinderea studiului În UNIFI, pacienții care au finalizat studiul în săptămâna 44 au fost eligibili să continue tratamentul într-o extensie a studiului. Dintre cei 400 de pacienți care au intrat în faza de extensie a studiului și au fost tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau 8 săptămâni, remisiunea simptomatică a fost în general menținută până în săptămâna 200 pentru pacienții care nu au răspuns la terapia convențională (dar nu la o terapie biologică) și pentru cei care au eșuat în terapia biologică, inclusiv cei care nu au răspuns atât la anti-TNF cât și la vedolizumab. Dintre pacienții care au utilizat tratament cu ustekinumab timp de 4 ani și au fost evaluați folosind scorul Mayo complet la săptămâna 200 de menținere a tratamentului, la 74,2% (69/93), respectiv 68,3 (41/60) s-a menținut vindecarea mucoasei și remisia clinică. Analiza de siguranță care a inclus 457 de pacienți (1289,9 pacient-ani) urmăriți până la 220 de săptămâni a arătat un profil de siguranță între săptămâna 44 și 220 care a fost comparabil cu cel observat până în săptămâna 44. 48 Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în această fază de extensie a studiului cu până la 4 ani de tratament la pacienții cu colită ulcerativă. Normalizarea endoscopică Normalizarea endoscopică a fost definită ca un subscor Mayo 0 pentru endoscopie și a fost observată încă din săptămâna 8 a studiului UNIFI-I. În săptămâna 44 a studiului UNIFI-M, normalizarea endoscopică a fost obținută la 24% și 29% dintre pacienții tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau, respectiv, 8 săptămâni, comparativ cu 18% dintre pacienții din grupul de tratament cu placebo. Vindecarea histologică și histoendoscopică a mucoasei Vindecarea histologică (definită ca infiltrarea neutrofilelor în < 5% dintre cripte, absența distrugerii criptelor și absența eroziunilor, a ulcerațiilor sau a țesutului granular) a fost evaluată în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M. În săptămâna 8, după administrarea unei singure doze de inducție intravenoasă, procente semnificativ mai mari de pacienți din grupul de tratament cu doza recomandată au obținut vindecarea histologică (36%) comparativ cu pacienții din grupul în care s-a administrat placebo (22%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histologică era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (54%) și la interval de 8 săptămâni (59%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (33%). În săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, a fost evaluat un criteriu final de evaluare combinat constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei, definită ca subiecți care au prezentat atât vindecarea mucoasei, cât și vindecarea histologică. Pacienții tratați cu ustekinumab în doza recomandată au prezentat ameliorări semnificative din perspectiva criteriului final de evaluare în săptămâna 8, constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei în grupul de tratament cu ustekinumab (18%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (9%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histoendoscopică a mucoasei era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (39%) și la interval de 8 săptămâni (46%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (24%). Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată cu ajutorul chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și a chestionarelor SF-36 și EuroQoL-5D (EQ-5D). În săptămâna 8 din cadrul studiului UNIFI-I, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri semnificativ superioare și clinic relevante ale scorului total din IBDQ, EQ-5D și EQ-5D VAS, precum și în ceea ce privește scorul rezumat al Componentei Mentale din SF-36 și scorul rezumat al Componentei Fizice din SF-36 comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Aceste îmbunătățiri au fost menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul UNIFI-M până în săptămâna 44. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate, măsurată prin IBDQ și SF- 36, a fost în general menținută în timpul extensiei studiului până în săptămâna 200. Pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab au prezentat mai multe îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește productivitatea muncii, conform evaluării prin reduceri mai ample ale afectării globale a activității profesionale și a activității, conform evaluării cu ajutorul chestionarului WPAI-GH comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Spitalizări și intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă (CU) Până în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I, procentele de subiecți cu spitalizări legate de colita ulcerativă au fost semnificativ mai mici pentru subiecții din grupul de tratament cu doza recomandată de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (4,4%, 14/319) și niciun subiect dintre cei tratați cu ustekinumab în doza de inducție recomandată nu a fost supus niciunei intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu 0,6% (2/319) dintre subiecții din grupul în care s-a administrat placebo. Până în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, în grupul de tratament asociat cu ustekinumab a fost observat un număr semnificativ mai mic de spitalizări legate de colita ulcerativă (2,0%, 7/348) 49 comparativ cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (5,7%, 10/175). Un număr mai mic de subiecți din grupul de tratament cu ustekinumab (0,6%, 2/348) au fost supuși intervențiilor chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (1,7%, 3/175) până în săptămâna 44. Imunogenicitate În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată atât cu clearance crescut, cât şi cu eficacitate redusă a ustekinumab, cu excepţia pacienţilor cu boală Crohn sau colită ulcerativă la care nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală Crohn şi în colită ulcerativă (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Boala Crohn la copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 48 de pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, într-o analiză intermediară a unui studiu multicentric de fază 3 (UNITI-Jr), efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (definită printr-un scor al Indicelui de activitate al bolii Crohn la copii și adolescenți [PCDAI] >30) până la 52 de săptămâni de tratament (8 săptămâni de tratament de inducție și 44 de tratament de întreținere). Pacienții incluși în studiu fie nu răspunseseră adecvat la, fie nu toleraseră tratamentul biologic anterior sau tratamentul convențional pentru boala Crohn. Studiul a inclus o fază în regim deschis cu tratament de inducție cu o doză unică de ustekinumab administrată intravenos de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2), urmată de o fază randomizată, în regim dublu-orb, cu tratament de întreținere cu utilizare subcutanată, cu doză de ustekinumab 90 mg administrată fie la interval de 8 săptămâni, fie la interval de 12 săptămâni. Rezultate privind eficacitatea Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost remisiunea clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție (definită ca scor PCDAI ≤ 10). Proporția pacienților care au obținut remisiunea clinică a fost de 52,1% (25/48) și este comparabilă cu cea observată în studiile de fază 3 cu ustekinumab la adulți. Răspunsul clinic a fost observat încă din săptămâna 3. Proporția pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 (definit ca o reducere față de momentul inițial al scorului PCDAI cu >12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30) a fost de 93,8% (45/48). Tabelul 13 prezintă analizele pentru criteriile finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere. Tabelul 13: Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere Remisiune clinică * Remisiune clinică în absența administrării de corticosteroizi § Remisiune clinică la pacienții care au fost în remisiune clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție* 90 mg ustekinumab la interval de 8 săptămâni N = 23 43,5% (10/23) 43,5% (10/23) 90 mg ustekinumab la interval de 12 săptămâni N = 25 60,0% (15/25) 60,0% (15/25) Număr total de pacienți N = 48 52,1% (25/48) 52,1% (25/48) 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) 50 Răspuns clinic † Răspuns endoscopic £ * Remisiunea clinică este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte. § Remisiunea în absența administrării de corticosteroizi este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte și fără administrarea de 52,2% (12/23) 22,7% (5/22) 60,0% (15/25) 28,0% (7/25) 56,3% (27/48) 25,5% (12/47) corticosteroizi timp de cel puțin 90 de zile înainte de săptămâna 44 a tratamentului de întreținere. † Răspunsul clinic este definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului PCDAI de ≥12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30. £ Răspunsul endoscopic este definit ca o scădere a scorului SES-CD de ≥50% sau un scor SES-CD ≤2, la pacienții cu un scor inițial SES-CD ≥3. Ajustarea frecvenței schemei terapeutice Pacienții care au intrat în schema de tratament de întreținere și au prezentat pierdere a răspunsului (LOR), definită pe baza scorului PCDAI, au fost eligibili pentru ajustarea dozei. Pacienții fie au fost trecuți de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni, fie au continuat schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni (ajustare simulată). 2 pacienţi au avut frecvența schemei terapeutice ajustată la intervalul mai scurt de administrare a dozei. La aceşti pacienţi, remisiunea clinică a fost obţinută la 100% (2/2) dintre pacienţi, la 8 săptămâni după ajustarea dozei. Profilul de siguranță al schemei pentru tratamentul de inducție și al ambelor scheme pentru tratamentul de întreținere la copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg este comparabil cu cel stabilit la pacienții adulți cu boală Crohn (vezi pct. 4.8). Biomarkeri inflamatori serici și fecali Modificarea medie față de valoarea inițială în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere a concentrațiilor proteinei C-reactive (CRP) și a calprotectinei fecale a fost de -11,17 mg/l (24,159), respectiv de -538,2 mg/kg (1271,33). Calitatea vieții legate de sănătate Scorurile totale IMPACT-III și toate subdomeniile (simptome intestinale, simptome sistemice legate de oboseală și stare de bine) au demonstrat îmbunătățiri semnificative clinic după 52 de săptămâni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La subiecţii sănătoşi, timpul mediu pentru a atinge concentraţia serică maximă (tmax) a fost de 8,5 zile după o singură administrare subcutanată de 90 mg. După o singură administrare subcutanată fie de 45 mg, fie de 90 mg, valorile mediane ale tmax al ustekinumab la pacienţii cu psoriazis au fost comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Biodisponibilitatea absolută a ustekinumab după o singură administrare subcutanată a fost estimată a fi de 57,2% la pacienţii cu psoriazis. Distribuţie Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg. Metabolizare Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab. Eliminare Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică. Într-o analiză farmacocinetică a populaţiilor, clearance-ul aparent (CL/F) şi volumul aparent de distribuţie (V/F) au fost de 0,456 l/zi şi, respectiv 15,7 l, la pacienţii cu psoriazis. Raportul CL/F al ustekinumab nu a fost influenţat de sexul pacientului. Analiza farmacocinetică a populaţiilor a demonstrat existenţa 51 unei tendinţe către un clearance crescut al ustekinumab la pacienţii cu teste pozitive la anticorpi anti- ustekinumab. Liniaritate Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg, sau după o singură administrare subcutanată de doze variind aproximativ între 24 mg şi 240 mg la pacienţii cu psoriazis. Doză unică comparativ cu doze repetate În general, profilurile concentraţiei serice de ustekinumab în funcţie de timp au fost previzibile după administrarea subcutanată a unei doze unice sau de doze repetate. La pacienții cu psoriazis, concentraţiile serice la starea de echilibru a ustekinumab au fost atinse în săptămâna 28 după dozele subcutanate iniţiale din săptămâna 0 şi 4, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Valoarea mediană a concentraţiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 0,21 μg/ml până la 0,26 μg/ml (45 mg) şi de la 0,47 μg/ml până la 0,49 μg/ml (90 mg). Nu a existat o acumulare aparentă a concentraţiei serice de ustekinumab în timp, când acesta s-a administrat subcutanat la interval de 12 săptămâni. La pacienții cu boală Crohn şi colită ulcerativă, după o doză intravenoasă de ~ 6 mg/kg, începând cu săptămâna 8 a fost administrată o doză subcutanată de întreținere de 90 mg ustekinumab la interval de 8 sau 12 săptămâni. Concentrația de ustekinumab la starea de echilibru a fost atinsă până la începutul celei de a doua doze de întreținere. La pacienţii cu boală Crohn, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 1,97 μg/ml până la 2,24 μg/ml și de la 0,61 μg/ml până la 0,76 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau respectiv, la interval de 12 săptămâni. La pacienţii cu colită ulcerativă, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 2,69 μg/ml până la 3,09 μg/ml și de la 0,92 μg/ml până la 1,19 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau la interval de 12 săptămâni. Nivelurile minime de ustekinumab la starea de echilibru obținute cu ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni au fost asociate cu rate mai mari de remisiune clinică prin comparație cu nivelurile minime la starea de echilibru obținute cu doza de 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni. Impactul greutăţii corporale asupra farmacocineticii Într-o analiză farmacocinetică a populaţiilor în care s-au utilizat date provenite de la pacienţi cu psoriazis, greutatea corporală s-a demonstrat a fi cea mai semnificativă variabilă concomitentă care afectează clearance-ul ustekinumab. Raportul CL/F mediu la pacienţii cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 55% mai mare comparativ cu pacienţii cu greutate ≤ 100 kg. Raportul V/F mediu la pacienţii cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 37% mai mare comparativ cu pacienţii cu o greutate ≤ 100 kg. Valoarea mediană a concentraţiilor serice minime pentru ustekinumab la pacienţii cu o greutate corporală mai mare (> 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 90 mg a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu o greutate corporală mai mică (≤ 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 45 mg. Rezultate similare au fost obţinute într-o analiză farmacocinetică populaţională de confirmare în care s-au utilizat date ce proveneau de la pacienţi cu artrită psoriazică. Ajustarea frecvenţei de administrare a dozelor La pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă, pe baza datelor observate și a analizelor farmacocinetice populaționale, subiecții randomizați care au încetat să mai răspundă la tratament au avut, în timp, concentrații serice mai mici de ustekinumab comparativ cu subiecții care nu încetaseră să răspundă la tratament. În boala Crohn, ajustarea dozei de la 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni la doza de 90 mg la interval de 8 săptămâni a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor serice minime de ustekinumab, însoțită de o creștere a eficacității. În colita ulcerativă, simulările bazate pe modelul de farmacocinetică populațională au demonstrat că ajustarea dozei de la 90 mg la interval de 12 săptămâni la interval de 8 săptămâni ar conduce la o creștere de 3 ori a concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru pentru ustekinumab. De asemenea, pe baza datelor din studiile clinice la pacienții cu colită ulcerativă, s-a stabilit o relație pozitivă expunere-răspuns între concentrațiile minime și remisiunea clinică și vindecarea mucoasei. 52 Grupe speciale de pacienţi Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu disfuncţii renale sau hepatice. Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţii vârstnici. Farmacocinetica ustekinumab la pacienţii cu psoriazis și colită ulcerativă a fost în general comparabilă la populaţia asiatică şi non-asiatică. La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul, și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab. În analiza farmacocinetică a populaţiilor, nu au existat indicii cu privire la efectul tutunului sau alcoolului etilic asupra farmacocineticii ustekinumab. Biodisponibilitatea după utilizarea ustekinumab soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut) a fost similară. Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 17 de ani cu psoriazis tratați cu doza recomandată în funcţie de greutatea corporală au fost în general comparabile cu cele ale populației adulte cu psoriazis tratată cu doza pentru adulți. Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu psoriazis (CADMUS) tratați cu jumătate din doza recomandată în funcţie de greutatea corporală au fost în general mai mici decât cele la adulți. Concentraţiile serice la starea de echilibru la pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn, cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg, au fost comparabile cu cele ale pacienților adulți cu boală Crohn. Reglarea enzimelor CYP450 Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5). Studiul CNTO1275CRD1003, un studiu de fază 1, deschis, de interacțiune medicamentoasă, a fost efectuat pentru a evalua efectul ustekinumab asupra activităților enzimelor citocromului P450 după dozele de inducție și de întreținere la pacienții cu boală Crohn activă (n=18). Nu s-au observat modificări semnificative clinic în expunerea la cafeină (substrat CYP1A2), warfarină (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), dextrometorfan (substrat CYP2D6) sau midazolam (substrat CYP3A), atunci când sunt utilizate concomitent cu ustekinumab în doza recomandată aprobată, la pacienţi cu boala Crohn (vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci. 53 Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L-histidină Monoclorhidrat de L-histidină monohidrat Polisorbat 80 (E433) Zahăr Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate STELARA 45 mg soluţie injectabilă 2 ani STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 3 ani STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 3 ani Seringile preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data eliminării acesteia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. După ce a fost păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie eliminată dacă nu este utilizată în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul sau seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Dacă este nevoie, seringile preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C (vezi pct. 6.3). 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului STELARA 45 mg soluţie injectabilă 0,5 ml soluţie în flacon de sticlă de tip I, cu capacitate de 2 ml, închis cu dop acoperit din cauciuc butilic. 54 STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,5 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil și un capac pentru ac ce conține cauciuc natural uscat (derivat al latexului). Seringa este prevăzută cu o apărătoare de siguranță pasivă. STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil și un capac pentru ac ce conține cauciuc natural uscat (derivat al latexului). Seringa este prevăzută cu o apărătoare de siguranță pasivă. STELARA este disponibil în ambalaj cu 1 flacon sau în ambalaj cu 1 seringă preumplută. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţini de manipulare Soluţia din flaconul sau seringa preumplută cu STELARA nu trebuie agitată. Înaintea administrării subcutanate, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluţia este limpede până la slab opalescentă, incoloră până la galben deschis şi poate conţine câteva mici particule translucide sau albe de proteină. Acest aspect nu este neobişnuit pentru soluţiile proteice. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. Înainte de administrare, STELARA trebuie să atingă temperatura camerei (aproximativ o jumătate de oră). Instrucţiuni detaliate pentru utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj. STELARA nu conţine conservanţi; prin urmare, orice medicament neutilizat rămas în flacon şi în seringă nu trebuie folosit. STELARA este furnizat în flacon steril, de unică folosinţă sau în seringă preumplută. Niciodată, nu trebuie reutilizate seringa, acul și flaconul. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Atunci când este folosit flaconul cu doză unică, este recomandată o seringă de 1 ml cu un ac cu calibru de 27, ½ inci (13 mm). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STELARA 45 mg soluţie injectabilă EU/1/08/494/001 STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/08/494/003 STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută EU/1/08/494/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 16 ianuarie 2009 Data ultimei reautorizări: 19 septembrie 2013 55 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 56 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml soluţie. STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml soluţie. Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN- ului. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Soluţie injectabilă. STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Soluţie injectabilă. Soluţia este limpede până la slab opalescentă, incoloră până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Psoriazis în plăci STELARA este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A) (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazică (APs) STELARA, în monoterapie sau în asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu artrită psoriazică activă care au avut un răspuns insuficient la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice non-biologice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1). Boala Crohn STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată spre severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la terapiile convenționale, fie la antagoniști TNFα, fie aceste terapii le sunt contraindicate din punct de vedere medical. 57 Colita ulcerativă STELARA este indicată în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice. 4.2 Doze şi mod de administrare STELARA este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea unor medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care are indicație STELARA. Doze Psoriazis în plăci Posologia recomandată pentru STELARA este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la interval de 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate corporală > 100 kg Pentru pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg, doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg administrată 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la interval de 12 săptămâni. La aceşti pacienţi, a fost, de asemenea, eficace doza de 45 mg. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare (vezi pct. 5.1, Tabelul 4). Artrită psoriazică (APs) Posologia recomandată pentru STELARA este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg la 4 săptămâni, şi apoi la interval de 12 săptămâni. Alternativ, la pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg se poate utiliza o doză de 90 mg. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală şi hepatică STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul. Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea STELARA la copii cu psoriazis cu vârsta mai mică de 6 ani sau la copii cu artrită psoriazică cu vârsta mai mică de 18 ani. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți. Pentru doze și mod de administrare la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, consultați pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă în seringă preumplută. Boală Crohn și colită ulcerativă Ca parte a schemei de tratament, prima doză de STELARA se administrează intravenos. Pentru doza schemei de tratament intravenos, vezi pct 4.2 din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. Prima administrare subcutanată a dozei de STELARA 90 mg trebuie efectuată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. După aceasta, se recomandă administrarea dozei la interval de 12 săptămâni. Pacienții care răspund inadecvat la 8 săptămâni după administrarea subcutanată a primei doze, pot primi o a doua doză subcutanată în acest moment (vezi pct 5.1). 58 Pacienții care pierd răspunsul în cazul administrării la interval de 12 săptămâni pot beneficia de o creștere a frecvenței administrării la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 5.1, pct. 5.2). Ulterior, pacienții pot beneficia de administrarea la interval de 8 săptămâni sau de 12 săptămâni, în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct 5.1). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficii terapeutice după 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție IV sau după 16 săptămâni de la trecerea la doza de întreținere administrată la interval de 8 săptămâni. Terapia cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuată în timpul tratamentului cu STELARA. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu STELARA, doza de corticosteroizi se poate reduce sau terapia se poate întrerupe, în conformitate cu standardul de îngrijire. În boala Crohn sau colita ulcerativă, dacă tratamentul este întrerupt, reluarea tratamentului cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni este sigură și eficientă. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct 4.4). Insuficiență renală și hepatică STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea STELARA pentru tratamentul bolii Crohn la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau al colitei ulcerative la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la pacienți copii și adolescenți. Pentru doze și mod de administrare la copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, cu boală Crohn, consultați pct. 4.2 din RCP pentru concentrat pentru soluția perfuzabilă și pentru seringa preumplută. Mod de administrare STELARA 45 mg şi 90 mg stilouri injectoare (pen) preumplute se administrează doar prin injectare subcutanată. Dacă este posibil, zonele de piele acoperite de psoriazis trebuie evitate ca loc de injectare. După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacientul sau aparţinătorul acestuia pot injecta STELARA, dacă medicul stabileşte că acestă acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure supravegherea adecvată a pacienţilor. Pacienţii sau aparţinătorii acestora trebuie instruiţi să injecteze cantitatea prescrisă de STELARA, potrivit indicaţiilor din prospect. Instrucţiuni complete pentru administrare sunt oferite în prospect. Pentru instrucţiuni suplimentare pentru preparare şi precauţii speciale de manipulare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. 59 Infecţii Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente. În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu STELARA (vezi pct. 4.8). Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab. Utilizarea medicamentului STELARA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3). Înainte de a începe tratamentul cu STELARA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă. STELARA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3). Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării de STELARA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu STELARA. Pacienţii care utilizează STELARA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament. Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi STELARA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei. Afecţiuni maligne Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat STELARA în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de apariție a afecțiunilor maligne poate fi mai crescut la pacienții cu psoriazis care au fost tratați și cu alte medicamente biologice. Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu STELARA. Din acest motiv utilizarea medicamentului STELARA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie. Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu istoric de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8). Reacţii de hipersensibilitate respiratorii şi sistemice Sistemice După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului STELARA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8). Respiratorii În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8). 60 Evenimente cardiovasculare Au fost observate evenimente cardiovasculare incluzând infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral la pacienții cu psoriazis tratați cu STELARA și într-un studiu observațional post punere pe piață. Factorii de risc pentru boli cardiovasculare trebuie evaluat periodic în timpul tratamentului cu STELARA. Sensibilitate la latex Capacul acului din interiorul capacului inferior al stiloului injector (pen) preumplut este fabricat din cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate provoca reacții alergice la persoanele sensibile la latex. Vaccinări Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu STELARA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează STELARA. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare post-vaccinare. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Pacienţii care utilizează STELARA pot primi concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii. Tratamentul pe termen lung cu STELARA nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1). Terapie imunosupresoare concomitentă În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu STELARA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5). Imunoterapie STELARA nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă STELARA poate influenţa imunoterapia pentru alergie. Afecţiuni cutanate grave La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament. Afecțiuni asociate lupusului Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, 61 inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat STELARA nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor. Polisorbat 80 STELARA conține 0,04 mg (90 mg/1,0ml) sau 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu STELARA. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn sau de expunerea anterioară la terapiile biologice (adică agenți anti-TNFα și/sau vedolizumab) în cazul pacienților cu colită ulcerativă. Rezultatele unui studiu in vitro și ale unui studiu de fază 1 la subiecți cu boala Crohn activă nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2). În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și cele pentru colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia. 62 Sarcina Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la STELARA cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea STELARA în timpul sarcinii. Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile. Alăptarea Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern uman în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu STELARA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu STELARA pentru mamă. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje STELARA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă au fost rinofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru STELARA a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6710 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică, 1749 cu boala Crohn și 826 de pacienți cu colită ulcerativă). Acestea includ expunere la STELARA în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă timp de minimum 6 luni (4577 pacienți) sau timp de minimum 1 an (3648 pacienţi). 2194 pacienți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă au fost expuși pentru cel puțin 4 ani în timp ce 1148 pacienți cu psoriazis sau boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 5 ani. Tabelul 1 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind 63 următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Lista reacţiilor adverse Aparate, Sisteme şi Organe Infecţii şi infestări Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă: Reacţii adverse Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, rinofaringită, sinuzită Mai puţin frecvente: celulită, infecţii dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie) Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem) Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente: paralizie facială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere orofaringiană Mai puţin frecvente: congestie nazală Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică Foarte rare: pneumonie organizată* Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greaţă, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie Foarte rare: sindrom similar lupusului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul injectării, durere la locul injectării Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie * Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii. Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu 64 ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boala Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15227 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,85 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (289 infecţii grave la 15227 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale. În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză. Afecţiuni maligne În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s- a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire). În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă, reprezentând 15205 pacient-ani de expunere la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn şi 2,3 ani pentru studiile la pacienţi cu colită ulcerativă. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 76 pacienţi la 15205 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,50 la 100 pacient- ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab). Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,94 [interval de încredere 95%; 0,73, 1,18], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă). Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanomul malign, cancerul colorectal şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,46 la 100 pacient- ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (69 de pacienţi la 15165 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienţii cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4). Reacții de hipersensibilitate În perioadele controlate ale studiilor clinice cu ustekinumab efectuate la pacienţi cu psoriazis şi artrită psoriazică, erupţia cutanată tranzitorie şi urticaria au fost observate la <1% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 65 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05. Mecanism de acţiune Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă. Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli. La pacienții cu boală Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252. La pacienții cu colită ulcerativă, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scădere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP și calprotectina fecală în timpul fazei de inducție, care a fost menținută pe tot parcursul fazei de întreținere și a extinderii studiului până în săptămâna 200. Imunizare În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu STELARA şi la cei din grupul de control. Eficacitate clinică Psoriazis în plăci (adulți) Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienţi în două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe şi care erau selectaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică. În plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab şi etanercept la pacienţii cu psoriazis în plăci, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, intoleranţă, sau contraindicaţii la ciclosporină, MTX sau PUVA. 66 Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienţi. 53% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de aceeaşi doză la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi iniţial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un răspuns de 75 al Indexului de suprafaţă afectată şi de gravitate a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index) (îmbunătăţirea PASI cu minimum 75% faţă de valoarea iniţială) în săptămânile 28 şi 40 au fost re-randomizaţi pentru a primi ustekinumab la interval de 12 săptămâni sau la placebo (de exemplu întreruperea terapiei). Pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a primi placebo în săptămâna 40 au reînceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor iniţial când au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obţinută în săptămâna 40. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 76 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat. Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienţi. 61% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii care au fost randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză suplimentară în săptămâna 16. Pacienţii randomizaţi să primească placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat. Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienţi cu forme clinice moderate până la severe care au răspuns inadecvat la, au avut intoleranţă la, sau au avut contraindicaţii pentru alte tratamente sistemice, şi a comparat eficacitatea ustekinumab faţă de etanercept şi a evaluat siguranţa ustekinumab şi etanercept. În cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 săptămâni, pacienţii au fost randomizaţi să primească etanercept (50 mg de două ori pe săptămână), ustekinumab 45 mg în săptămânile 0 şi 4, sau ustekinumab 90 mg în săptămânile 0 şi 4. Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost în general comparabile pentru toate grupele de tratament în studiile de psoriazis 1 şi 2, cu un scor PASI iniţial median de la 17 la 18, o arie a suprafeţei corporale iniţială mediană (ASC ≥ 20) şi un Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) şi un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecţi au avut Artrită Psoriazică (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat în Studiul 3 pentru psoriazis. Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proporţia de pacienţi care au atins răspunsul PASI 75 faţă de valoarea iniţială, în săptămâna 12 (vezi Tabelele 2 şi 3). Tabelul 2: Rezumatul răspunsului clinic în Studiul 1 pentru Psoriazis (PHOENIX 1) şi Studiul 2 pentru Psoriazis (PHOENIX 2) Studiul 1 pentru Psoriazis Numărul de pacienţi randomizaţi Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGMb liber sau minimal N (%) Numărul de pacienţi ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienţi > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Săptămâna 12 2 doze (Săptămâna 0 şi Săptămâna 4) PBO 45 mg 90 mg Săptămâna 28 3 doze (Săptămâna 0, Săptămâna 4 şi Săptămâna 16) 45 mg 90 mg 255 255 256 250 243 26 (10%) 8(3%) 5 (2%) 10 (4%) 166 6 (4%) 89 2 (2%) 213 (84%)a 171 (67%)a 106 (42%)a 151 (59%)a 168 124 (74%) 87 47 (54%) 67 220 (86%)a 170 (66%)a 94 (37%)a 156 (61%)a 164 107 (65%) 92 63 (68%) 228 (91%) 178 (71%) 123 (49%) 146 (58%) 164 130 (79%) 86 48 (56%) 234 (96%) 191 (79%) 135 (56%) 160 (66%) 153 124 (81%) 90 67 (74%) Studiul 2 pentru Psoriazis Numărul de pacienţi randomizaţi 410 409 411 397 400 41 (10%) 15 (4%) 3 (1%) 342 (84%)a 273 (67%)a 173 (42%)a Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGM b liber sau minimal N (%) Numărul de pacienţi ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienţi > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu placebo (PBO) 297 218 (73%) 112 55 (49%) 290 12 (4%) 120 3 (3%) 277 (68%)a 18 (4%) a b EGM = Evaluarea Globală a Medicului 367 (89%)a 311 (76%)a 209 (51%)a 300 (73%)a 289 225 (78%) 121 86 (71%) 369 (93%) 276 (70%) 178 (45%) 380 (95%) 314 (79%) 217 (54%) 241 (61%) 279 (70%) 287 217 (76%) 110 59 (54%) 280 226 (81%) 119 88 (74%) Tabelul 3: Rezumatul răspunsului clinic la Săptămâna 12 în Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) Studiul 3 pentru psoriazis Ustekinumab 2 doze (Săptămâna 0 şi Săptămâna 4) Etanercept 24 de doze (50 mg de două ori pe săptămână) 347 Numărul de pacienţi randomizaţi 45 mg 209 Răspuns PASI 50 N (%) Răspuns PASI 75 N (%) Răspuns PASI 90 N (%) EGM liber sau minimal N (%) Numărul de pacienţi ≤ 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) Numărul de pacienţi > 100 kg Răspuns PASI 75 N (%) p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanercept p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept 286 (82%) 197 (57%) 80 (23%) 170 (49%) 251 154 (61%) 96 43 (45%) b a 181 (87%) 141 (67%)b 76 (36%)a 136 (65%)a 151 109 (72%) 58 32 (55%) 90 mg 347 320 (92%)a 256 (74%)a 155 (45%)a 245 (71%)a 244 189 (77%) 103 67 (65%) În Studiul 1 pentru Psoriazis menţinerea PASI 75 a fost în mod semnificativ superioară în grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament întrerupt (p < 0,001). Rezultate asemănătoare au fost observate cu fiecare doză de ustekinumab. La 1 an (în săptămâna 52), 89% dintre pacienţii re- randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului) (p < 0,001). La 18 luni (în săptămâna 76), 84% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului). La 3 ani (în săptămâna 148), 82% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75. La 5 ani (săptămâna 244), 80% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75. La pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo, şi care au reînceput tratamentul lor iniţial cu ustekinumab după pierderea a ≥ 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre aceştia au avut un nou răspuns PASI 75 în decurs de 12 săptămâni după reînceperea terapiei. În Studiul 1 pentru Psoriazis, la săptămâna 2 şi săptămâna 12, au fost demonstrate ameliorări semnificativ mai mari faţă de nivelul de bază în IDCV (Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii) în fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost menţinută până în săptămâna 28. Similar, ameliorări semnificative s-au observat în Studiul 2 pentru Psoriazis în săptămâna 4 şi 12, care au fost menţinute până în săptămâna 24. În Studiul 1 pentru Psoriazis, ameliorările din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice şi mentale ale scorurilor SF-36 şi Scala Analog Vizuală a Pruritului (SAV) au fost de asemenea 68 semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În Studiul 2 pentru Psoriazis, Scala de Anxietate şi Depresie în Spital (SADS) şi Chestionarul Limitărilor în Muncă (CLM) au fost de asemenea în mod semnificativ îmbunătăţite în fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Artrită psoriazică (APs) (adulți) La pacienţii adulţi cu APs activă, s-a demonstrat că tratamentul cu ustekinumab îmbunătăţeşte semnele şi simptomele, funcţia fizică şi calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate şi reduce rata de progresie a leziunilor articulaţiilor periferice. Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienţi în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu APs activă (≥ 5 articulaţii inflamate şi ≥ 5 articulaţii sensibile) în ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Pacienţii din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost înrolaţi pacienţi cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrită poliarticulară fără dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilită cu artrită periferică (28%), artrită periferică asimetrică (21%), implicare interfalangeală distală (12%) şi artrită mutilantă (0,5%). Peste 70% şi 40% dintre pacienţii din ambele studii aveau entezită şi respectiv dactilită la momentul iniţial. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, în Săptămânile 0 şi 4, urmat de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienţi au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). În Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) şi Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% şi respectiv 86% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu MARMB. În Studiul 1, tratamentul anterior cu agenţi antifactor de necroză tumorală (TNF)α nu a fost permis. În studiul 2, majoritatea pacienţilor (58%, n = 180) au fost trataţi anterior cu unul sau mai mulţi agenţi anti-TNFα, iar peste 70% dintre aceştia au întrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intoleranţei în orice moment. Semne şi simptome Tratamentul cu ustekinumab a condus la îmbunătăţiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 24. Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos. Tabelul 4 Numărul de pacienţi care au obţinut un răspuns clinic în Studiul 1 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT I) şi în Studiul 2 (PSUMMIT II) în Săptămâna 24 Studiul 1 pentru artrita psoriazică 45 mg Studiul 2 pentru artrita psoriazică 45 mg 90 mg PBO PBO 90 mg Numărul de pacienţi randomizaţi 206 205 204 104 103 105 Răspuns ACR 20, N (%) 47 (23%) Răspuns ACR 50, N (%) 18 (9%) Răspuns ACR 70, N (%) 5 (2%) 87 (42%)a 51 (25%)a 25 (12%)a 101 (50%)a 21 (20%) 7 (7%) 57 (28%)a 29 (14%)a 45 (44%)a 18 (17%)b 46 (44%)a 24 (23%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c Numărul de pacienţi cu ≥ 3% ASCd 146 145 149 80 80 81 Răspuns PASI 75, N (%) 16 (11%) Răspuns PASI 90, N (%) Răspuns combinat PASI 75 şi ACR 20, N (%) 4 (3%) 8 (5%) 83 (57%)a 60 (41%)a 40 (28%)a 69 93 (62%)a 65 (44%)a 62 (42%)a 4 (5%) 3 (4%) 2 (3%) 41 (51%)a 24 (30%)a 24 (30%)a 45 (56%)a 36 (44%)a 31 (38%)a Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Răspuns ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) Numărul de pacienţi cu ≥ 3% ASCd 105 105 111 54 58 57 Răspuns PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) Numărul de pacienţi > 100 kg 52 52 50 30 29 31 Răspuns ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) Numărul de pacienţi cu ≥ 3% ASCd Răspuns PASI 75, N (%) p < 0,001 p < 0,05 p = NS a b c 41 40 38 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 26 0 22 24 10 (45%) 13 (54%) d Numărul de pacienţi cu afectare cutanată cauzată de psoriazis ≥ 3% ASC la momentul iniţial Răspunsurile ACR 20, 50 şi 70 s-au îmbunătăţit în continuare sau s-au menţinut până în Săptămâna 52 (Studiul 1 şi 2 în APs) şi Săptămâna 100 (Studiul 1 în APs). În Studiul 1 în APs, un procent de 57% şi 64% au obţinut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 100 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg. În Studiul 2 în APs, un procent de 47% şi 48% au obţinut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 52 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg. Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns în APs (PsARC) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile tratate cu ustekinumab comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile PsARC s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu ustekinumab şi care aveau spondilită însoţită de artrită periferică ca prezentare primară, au demonstrat o îmbunătăţire de 50 şi 70 de procente a scorului Indicelui Bath de activitate în spondilita anchilozantă (BASDAI), comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile observate în grupurile de tratament cu ustekinumab au fost similare atât la pacienţii care primeau terapie simultană cu MTX cât şi la cei fără terapie simultană cu MTX şi s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Pacienţii trataţi anterior cu agenţi anti-TNFα şi care au utilizat ustekinumab au obţinut un răspuns mai bun în Săptămâna 24 comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo (răspunsul ACR 20 în Săptămâna 24 pentru dozele de 45 mg şi 90 mg a fost de 37% şi respectiv 34%, comparativ cu placebo 15%; p < 0,05), iar răspunsurile s-au menţinut până în Săptămâna 52. În Studiul 1 în APs, în săptămâna 24, la pacienţii cu entezită şi/sau dactilită la momentul iniţial, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi dactilită la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În studiul 2 în APs, în Săptămâna 24, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi o îmbunătăţire numerică (fără semnificaţie statistică) a scorului pentru dactilită la grupul tratat cu ustekinumab 90 mg (p = NS) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirile scorurilor pentru entezită şi dactilită s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Răspuns radiologic Leziunile structurale la nivelul mâinilor şi picioarelor au fost exprimate prin modificarea scorului total van der Heijde-Sharp (scorul vdH-S), modificat pentru APs prin adăugarea articulaţiilor interfalangiene distale de la mână, comparativ cu momentul iniţial. S-a efectuat o analiză integrată pre- specificată ce a combinat date de la 927 subiecţi din Studiul 1 şi 2 în APs. Ustekinumab a demonstrat o scădere statistic semnificativă a ratei de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo, măsurată prin modificarea de la momentul iniţial până la Săptămâna 24 a scorului total modificat vdH- S (scorul mediu ± DS a fost de 0,97 ± 3,85 în grupul placebo comparativ cu 0,40 ± 2,11 şi 0,39 ± 2,40 în grupurile de tratament cu ustekinumab 45 mg (p < 0,05) şi, respectiv 90 mg (p < 0,001). Acest efect a fost determinat de Studiul 1 pentru APs. Efectul este considerat demonstrat indiferent de utilizarea 70 concomitentă de MTX şi s-a menţinut până în Săptămânile 52 (analiza integrată) şi 100 (Studiul 1 pentru APs). Funcţia fizică şi calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate Pacienţii trataţi cu ustekinumab au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a funcţiei fizice conform evaluării din Săptămâna 24 prin intermediul Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate – Indicele de Dizabilitate (HAQ-DI). Procentul de pacienţi care au obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului HAQ-DI faţă de momentul iniţial a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorului HAQ-DI comparativ cu momentul iniţial s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. În săptămâna 24, a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor DLQI la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, care s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. În Studiul 2 pentru APs a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor la Evaluarea Funcţională a terapiei pentru boli cronice - Fatigabilitate (FACIT-F) la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Procentul de pacienţi care a obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului pentru fatigabilitate (4 puncte la FACIT-F) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirile scorurilor FACIT s-au menţinut până în Săptămâna 52. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu ustekinumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu artrită idiopatică juvenilă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți. Boală Crohn Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI- 1 și UNITI-2) urmate de un studiu de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament. Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2 din din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo. Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF. Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF. Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare, și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%). În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 5). 71 Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg, și prin urmare pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. Tabelul 5: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Placebo N = 209 Doza recomandată de ustekinumab N = 249 52 (20,9%)a 84 (33,7%)b Doza recomandată de ustekinumab N = 209 84 (40,2%)a 116 (55,5%)a 50 (20,2%) 18 (7,3%) 53 (21,5%) 41 (19,6%) 60 (28,7%) Remisiune clinică, săptămâna 8 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 6 Răspuns clinic (100 puncte), săptămâna 8 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte * Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα ** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a 101 (40,6%)b 109 (43,8%)b 66 (31,6%) 81 (38,8%) 67 (27,1%) 75 (30,4%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 106 (50,7%)a 135 (64,6%)a 121 (57,9%)a p < 0,001 p < 0,01 b Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de tratament cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2). Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Menținerea răspunsului clinic și al remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Remisiune clinică Răspuns clinic Remisiune clinică în absența corticosteroizilor Remisiune clinică la pacienții: Placebo* N = 131† 36% 44% 30% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 128† 53%a 59%b 47%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 129† 49%b 58%b 43%c în remisiune la începutul terapiei de întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ netratați anterior cu Anti-TNFα proveniți din studiul CRD3001§ 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) 44% (31/70) 49% (25/51) 26% (16/61) 63% (45/72)c 65% (34/52)c 41% (23/56) 57% (41/72) 57% (30/53) 39% (22/57) 72 Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică * Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională dar nu și la terapia cu anti-TNFα Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα p < 0,01 p < 0,05 nominal semnificativ (p < 0,05) § a b c În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au primit tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a primi ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei. Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab. Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au primit ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au primit prima doză de ustekinumab administrată subcutanat. În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre cei 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat. Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie. Endoscopie Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012). Răspunsul fistulei La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o 73 scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au primit placebo. Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii interstinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiului de extensie până în săptămâna 252. Colită ulcerativă Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, dublu-orb, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă (scor Mayo între 6 și 12; subscor endoscopic ≥ 2). Programul de dezvoltare clinică a constat într-un studiu cu inducție intravenoasă (numit UNIFI-I) în care s-a administrat tratament cu o durată de până la 16 săptămâni, urmat de un studiu randomizat privind tratamentul de întreținere și retragerea randomizată a tratamentului, cu administrare subcutanată și durata de 44 de săptămâni (numit UNIFI-M), reprezentând cumulat minimum 52 de săptămâni de tratament. Rezultatele referitoare la eficacitate prezentate pentru studiile UINIFI-I și UNIFI-M s-au bazat pe analiza centralizată a endoscopiilor. UNIFI-I a inclus 961 de pacienți. Criteriul final principal de evaluare pentru studiul de inducție a fost procentul de subiecți aflați în remisiune clinică în săptămâna 8. Pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi Tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare și aminosalicilați, iar 90% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții înrolați trebuiau să fi înregistrat eșec la terapia convențională (corticosteroizi sau imunomodulatoare) sau la cel puțin o terapie biologică (anti-TNF sau vedolizumab). Patruzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră eșec la terapia convențională, dar nu și la o terapie biologică (dintre aceștia, 94% nu fuseseră tratați cu medicamente biologice), Cincizeci și unu la sută dintre pacienți avuseseră eșec sau prezentau intoleranță la un medicament biologic. Aproximativ 50% dintre pacienți avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF (dintre aceștia, 48% au fost non-responderi primari), iar 17% avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF și vedolizumab. În studiul UNIFI-I, o proporție semnificativ mai mare de pacienți se aflau în remisiune clinică în grupul de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo în săptămâna 8 (tabelul 7). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo nu au prezentat sângerare rectală sau au obținut o frecvență normală a scaunelor chiar începând din săptămâna 2, când a fost programată prima vizită de studiu, și ulterior la fiecare vizită. Încă din săptămâna 2, au fost observate diferențe semnificative între ustekinumab și placebo din perspectiva scorului Mayo parțial și a remisiunii simptomatice. La anumite criterii finale de evaluare, eficacitatea a fost mai mare în grupul tratat cu doze în trepte (6 mg/kg) comparativ cu grupul tratat cu doză de 130 mg și, prin urmare, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte. 74 Tabelul 7: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-I (săptămâna 8) Remisiune clinică* La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Răspuns clinic§ La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Vindecarea mucoasei† La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică Placebo N = 319 5% 9% (15/158) 1% (2/161) 0% (0/47) 31% Doza recomandată de ustekinumab£ N = 322 16%a 19% (29/156)c 13% (21/166)b 10% (6/58)c 62%a 35% (56/158) 67% (104/156)b 27% (44/161) 57% (95/166)b 28% (13/47) 52% (30/58)c 14% 27%a 21% (33/158) 33% (52/156)c 7% (11/161) 23% 21% (35/166)b 45%b Remisiune simptomatic㇠Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ £ Doza de ustekinumab pentru perfuzie utilizând un regim de doze în funcție de greutatea corporală conform 8% 21%b Tabelului 1. * Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1. § Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală. ¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab. † Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie. ‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerare rectală. ⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie. p < 0,001 a b Nominal semnificativ (p < 0,001) c Nominal semnificativ (p < 0,05) Studiul UNIFI-M a evaluat 523 de pacienți care obținuseră răspuns clinic cu o singură administrare intravenoasă de ustekinumab în studiul UNIFI-I. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo timp de 44 săptămâni ca tratament de întreținere administrat subcutanat (pentru dozele de întreținere recomandate, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA Soluție injectabilă (flacon de sticlă) și Soluție injectabilă în seringă preumplută). În săptămâna 44, procentele de pacienți care erau în remisiune clinică în ambele grupuri de tratament cu ustekinumab erau semnificativ mai mari comparativ cu grupul de tratament cu placebo (vezi Tabelul 8). 75 Tabelul 8: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-M (săptămâna 44; 52 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* N = 175 Remisiune clinică** 24% ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni N = 176 44%a ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni N = 172 38%b La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab Menținerea răspunsului clinic până în săptămâna 44§ La pacienții care au eșuat la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF cât și cu vedolizumab 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) d 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e 45% 71% a 68% a 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e 29% 51% a 44% b 38% (17/45) 58% (22/38) Vindecarea mucoasei† Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44£ Remisiune clinică în absența corticosteroizilor€ Remisiune durabilăǁ Remisiune simptomatic㇠Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei⸸ * ** Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1. § Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală. În urma răspunsului la tratamentul cu ustekinumab IV 38% b 48% d 62% d 42% a 57% c 68% c 23% 35% 45% 65% (26/40) c 41% d 48% c 28% ¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab. † Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie. £ Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44 este definită ca pacienții aflați în remisiune clinică până în săptămâna 44 în rândul pacienților aflați în remisiune clinică la momentul inițial al tratamentului de înreținere € Remisiunea clinică în absența corticosteroizilor este definită ca pacienți aflați în remisiune clinică și care nu sunt l tratați cu corticosteroizi în săptămâna 44. Remisiunea durabilă este definită ca remisiune parțială pe baza scorului Mayo ≥ 80% la toate vizitele înainte de săptămâna 44 și remisiune parțială pe baza scorului Mayo la ultima vizită (săptămâna 44). ‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și scubscor 0 pentru sângerarea rectală. ⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie. p < 0,001 p < 0,05 a b c Nominal semnificativ (p < 0,001) d Nominal semnificativ (p < 0,05) e Nesemnificativ statistic Efectul benefic al ustekinumab asupra răspunsului clinic, vindecării mucoasei și remisiunii clinice a fost observat în tratamentul de inducție și cel de întreținere la pacienții care au avut eșec la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică, precum și la cei care au avut eșec la minimum o terapie anterioară anti-TNFα, inclusiv pacienți care au fost non-responderi primari la terapia anti-TNFα. De asemenea, a fost observat un efect benefic și în tratamentul de inducție la pacienții care au eșuat la 76 minimum o terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab, dar numărul pacienților din acest subgrup a fost totuși prea mic pentru a formula concluzii finale cu privire la efectul benefic în acest grup pe parcursul tratamentului de întreținere. Pacienții care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 16 Pacienților tratați cu ustekinumab care nu au avut răspuns până în săptămâna 8 a studiului UNIFI-I li s-a administrat ustekinumab 90 mg s.c. în săptămâna 8 (36% dintre pacienți). Dintre aceștia, 9% dintre pacienții randomizați inițial pentru a li se administra doza de inducție recomandată au obținut remisiunea clinică, iar 58% au obținut răspuns clinic în săptămâna 16. Pacienții care nu au avut răspuns clinic la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 8 din studiul UNFI-I, dar aveau răspuns în săptămâna 16 (157 de pacienți) au intrat în partea nerandomizată a studiului UNIFI-M și au primit în continuare doza de întreținere o dată la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți, majoritatea (62%) au menținut răspunsul, iar 30% au obținut remisiune în săptămâna 44. Extinderea studiului În UNIFI, pacienții care au finalizat studiul în săptămâna 44 au fost eligibili să continue tratamentul într-o extensie a studiului. Dintre cei 400 de pacienți care au intrat în faza de extensie a studiului și au fost tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau 8 săptămâni, remisiunea simptomatică a fost în general menținută până în săptămâna 200 pentru pacienții care nu au răspuns la terapia convențională (dar nu la o terapie biologică) și pentru cei care au eșuat în terapia biologică, inclusiv cei care nu au răspuns atât la anti-TNF cât și la vedolizumab. Dintre pacienții care au utilizat tratament cu ustekinumab timp de 4 ani și au fost evaluați folosind scorul Mayo complet la săptămâna 200 de menținere a tratamentului, la 74,2% (69/93), respectiv 68,3 (41/60) s-a menținut vindecarea mucoasei și remisia clinică. Analiza de siguranță care a inclus 457 de pacienți (1289,9 pacient-ani) urmăriți până la 220 de săptămâni a arătat un profil de siguranță între săptămâna 44 și 220 care a fost comparabil cu cel observat până în săptămâna 44. Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în această fază de extensie a studiului cu până la 4 ani de tratament la pacienții cu colită ulcerativă. Normalizarea endoscopică Normalizarea endoscopică a fost definită ca un subscor Mayo 0 pentru endoscopie și a fost observată încă din săptămâna 8 a studiului UNIFI-I. În săptămâna 44 a studiului UNIFI-M, normalizarea endoscopică a fost obținută la 24% și 29% dintre pacienții tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau, respectiv, 8 săptămâni, comparativ cu 18% dintre pacienții din grupul de tratament cu placebo. Vindecarea histologică și histoendoscopică a mucoasei Vindecarea histologică (definită ca infiltrarea neutrofilelor în < 5% dintre cripte, absența distrugerii criptelor și absența eroziunilor, a ulcerațiilor sau a țesutului granular) a fost evaluată în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M. În săptămâna 8, după administrarea unei singure doze de inducție intravenoasă, procente semnificativ mai mari de pacienți din grupul de tratament cu doza recomandată au obținut vindecarea histologică (36%) comparativ cu pacienții din grupul în care s-a administrat placebo (22%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histologică era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (54%) și la interval de 8 săptămâni (59%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (33%). În săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, a fost evaluat un criteriu final de evaluare combinat constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei, definită ca subiecți care au prezentat atât vindecarea mucoasei, cât și vindecarea histologică. Pacienții tratați cu ustekinumab în doza recomandată au prezentat ameliorări semnificative din perspectiva criteriului final de evaluare în săptămâna 8, constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei în grupul de tratament cu ustekinumab (18%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (9%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau 77 vindecare histoendoscopică a mucoasei era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (39%) și la interval de 8 săptămâni (46%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (24%). Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată cu ajutorul chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și a chestionarelor SF-36 și EuroQoL-5D (EQ-5D). În săptămâna 8 din cadrul studiului UNIFI-I, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri semnificativ superioare și clinic relevante ale scorului total din IBDQ, EQ-5D și EQ-5D VAS, precum și în ceea ce privește scorul rezumat al Componentei Mentale din SF-36 și scorul rezumat al Componentei Fizice din SF-36 comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Aceste îmbunătățiri au fost menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul UNIFI-M până în săptămâna 44. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate, măsurată prin IBDQ și SF- 36, a fost în general menținută în timpul extensiei studiului până în săptămâna 200. Pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab au prezentat mai multe îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește productivitatea muncii, conform evaluării prin reduceri mai ample ale afectării globale a activității profesionale și a activității, conform evaluării cu ajutorul chestionarului WPAI-GH comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Spitalizări și intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă (CU) Până în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I, procentele de subiecți cu spitalizări legate de colita ulcerativă au fost semnificativ mai mici pentru subiecții din grupul de tratament cu doza recomandată de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (4,4%, 14/319) și niciun subiect dintre cei tratați cu ustekinumab în doza de inducție recomandată nu a fost supus niciunei intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu 0,6% (2/319) dintre subiecții din grupul în care s-a administrat placebo. Până în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, în grupul de tratament asociat cu ustekinumab a fost observat un număr semnificativ mai mic de spitalizări legate de colita ulcerativă (2,0%, 7/348) comparativ cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (5,7%, 10/175). Un număr mai mic de subiecți din grupul de tratament cu ustekinumab (0,6%, 2/348) au fost supuși intervențiilor chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (1,7%, 3/175) până în săptămâna 44. Imunogenicitate În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată atât cu clearance crescut, cât şi cu eficacitate redusă a ustekinumab, cu excepţia pacienţilor cu boală Crohn sau colită ulcerativă la care nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală Crohn şi în colită ulcerativă. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La subiecţii sănătoşi, timpul mediu pentru a atinge concentraţia serică maximă (tmax) a fost de 8,5 zile după o singură administrare subcutanată de 90 mg. După o singură administrare subcutanată fie de 45 mg, fie de 90 mg, valorile mediane ale tmax al ustekinumab la pacienţii cu psoriazis au fost comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi. 78 Biodisponibilitatea absolută a ustekinumab după o singură administrare subcutanată a fost estimată a fi de 57,2% la pacienţii cu psoriazis. Distribuţie Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg. Metabolizare Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab. Eliminare Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică. Într-o analiză farmacocinetică a populaţiilor, clearance-ul aparent (CL/F) şi volumul aparent de distribuţie (V/F) au fost de 0,456 l/zi şi, respectiv 15,7 l, la pacienţii cu psoriaris. Raportul CL/F al ustekinumab nu a fost influenţat de sexul pacientului. Analiza farmacocinetică a populaţiilor a demonstrat existenţa unei tendinţe către un clearance crescut al ustekinumab la pacienţii cu teste pozitive la anticorpi anti- ustekinumab. Liniaritate Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg, sau după o singură administrare subcutanată de doze variind aproximativ între 24 mg şi 240 mg la pacienţii cu psoriazis. Doză unică comparativ cu doze repetate În general, profilurile concentraţiei serice de ustekinumab în funcţie de timp au fost previzibile după administrarea subcutanată a unei doze unice sau de doze repetate. La pacienții cu psoriazis, concentraţiile serice la starea de echilibru a ustekinumab au fost atinse în săptămâna 28 după dozele subcutanate iniţiale din săptămâna 0 şi 4, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Valoarea mediană a concentraţiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 0,21 μg/ml până la 0,26 μg/ml (45 mg) şi de la 0,47 μg/ml până la 0,49 μg/ml (90 mg). Nu a existat o acumulare aparentă a concentraţiei serice de ustekinumab în timp, când acesta s-a administrat subcutanat la interval de 12 săptămâni. La pacienții cu boală Crohn şi colită ulcerativă, după o doză intravenoasă de ~ 6 mg/kg, începând cu săptămâna 8 a fost administrată o doză subcutanată de întreținere de 90 mg ustekinumab la interval de 8 sau 12 săptămâni. Concentrația de ustekinumab la starea de echilibru a fost atinsă până la începutul celei de a doua doze de întreținere. La pacienţii cu boală Crohn, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 1,97 μg/ml până la 2,24 μg/ml și de la 0,61 μg/ml până la 0,76 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau respectiv, la interval de 12 săptămâni. La pacienţii cu colită ulcerativă, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 2,69 μg/ml până la 3,09 μg/ml și de la 0,92 μg/ml până la 1,19 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau la interval de 12 săptămâni. Nivelurile minime de ustekinumab la starea de echilibru obținute cu ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni au fost asociate cu rate mai mari de remisiune clinică prin comparație cu nivelurile minime la starea de echilibru obținute cu doza de 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni. Impactul greutăţii corporale asupra farmacocineticii Într-o analiză farmacocinetică a populaţiilor în care s-au utilizat date provenite de la pacienţi cu psoriazis, greutatea corporală s-a demonstrat a fi cea mai semnificativă variabilă concomitentă care afectează clearance-ul ustekinumab. Raportul CL/F mediu la pacienţii cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 55% mai mare comparativ cu pacienţii cu greutate ≤ 100 kg. Raportul V/F mediu la pacienţii cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 37% mai mare comparativ cu pacienţii cu o greutate ≤ 100 kg. Valoarea mediană a concentraţiilor serice minime pentru ustekinumab la pacienţii cu o greutate corporală mai mare (> 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 90 mg a 79 fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu o greutate corporală mai mică (≤ 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 45 mg. Rezultate similare au fost obţinute într-o analiză farmacocinetică populaţională de confirmare în care s-au utilizat date ce proveneau de la pacienţi cu artrită psoriazică. Ajustarea frecvenţei de administrare a dozelor La pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă, pe baza datelor observate și a analizelor farmacocinetice populaționale, subiecții randomizați care au încetat să mai răspundă la tratament au avut, în timp, concentrații serice mai mici de ustekinumab comparativ cu subiecții care nu încetaseră să răspundă la tratament. În boala Crohn, ajustarea dozei de la 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni la doza de 90 mg la interval de 8 săptămâni a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor serice minime de ustekinumab, însoțită de o creștere a eficacității. În colita ulcerativă, simulările bazate pe modelul de farmacocinetică populațională au demonstrat că ajustarea dozei de la 90 mg la interval de 12 săptămâni la interval de 8 săptămâni ar conduce la o creștere de 3 ori a concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru pentru ustekinumab. De asemenea, pe baza datelor din studiile clinice la pacienții cu colită ulcerativă, s-a stabilit o relație pozitivă expunere-răspuns între concentrațiile minime și remisiunea clinică și vindecarea mucoasei. Grupe speciale de pacienţi Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu disfuncţii renale sau hepatice. Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţii vârstnici. Farmacocinetica ustekinumab la pacienţii cu psoriazis și colită ulcerativă a fost în general comparabilă la populaţia asiatică şi non-asiatică. La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul, și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab. În analiza farmacocinetică a populaţiilor, nu au existat indicii cu privire la efectul tutunului sau alcoolului etilic asupra farmacocineticii ustekinumab. Biodisponibilitatea după utilizarea ustekinumab soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut) a fost similară. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți. Reglarea enzimelor CYP450 Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5). Studiul CNTO1275CRD1003, un studiu de fază 1, deschis, de interacțiune medicamentoasă, a fost efectuat pentru a evalua efectul ustekinumab asupra activităților enzimelor citocromului P450 după dozele de inducție și de întreținere la pacienții cu boală Crohn activă (n=18). Nu s-au observat modificări semnificative clinic în expunerea la cafeină (substrat CYP1A2), warfarină (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), dextrometorfan (substrat CYP2D6) sau midazolam (substrat CYP3A), atunci când sunt utilizate concomitent cu ustekinumab în doza recomandată aprobată, la pacienţi cu boala Crohn (vezi pct. 4.5). 80 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci. Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L-histidină Monoclorhidrat de L-histidină monohidrat Polisorbat 80 (E433) Zahăr Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 3 ani STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 3 ani Stilourile injectoare (pen) preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care stiloul injector (pen) preumplut este scos pentru prima dată din frigider și data eliminării acestuia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce un stilou injector (pen) preumplut a fost păstrat la temperatura camerei (până la 30°C), acesta nu trebuie reintrodus în frigider. După ce a fost păstrat la temperatura camerei, stiloul injector (pen) preumplut trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Dacă este nevoie, stilourile injectabile (pen) preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C (vezi pct. 6.3). 81 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,5 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, cu scut pasiv pentru ac. Capacul pentru ac din interiorul capacului de jos al stiloului injector (pen) preumplut conține cauciuc natural uscat (un derivat al latexului). STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 1 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, cu scut pasiv pentru ac. Capacul pentru ac din interiorul capacului inferior al stiloului injector (pen) preumplut conține cauciuc natural uscat (un derivat al latexului). STELARA este disponibil în ambalaj cu 1 stilou injector (pen) preumplut. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţini de manipulare Soluţia STELARA din stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitată. Înaintea administrării subcutanate, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluţia este limpede până la slab opalescentă, incoloră până la galben deschis şi poate conţine câteva mici particule translucide sau albe de proteină. Acest aspect nu este neobişnuit pentru soluţiile proteice. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. Înainte de administrare, STELARA trebuie să atingă temperatura camerei (aproximativ o jumătate de oră). Instrucţiuni detaliate pentru utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj. STELARA nu conţine conservanţi; prin urmare, orice medicament neutilizat rămas în stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie folosit. STELARA este furnizat în stilou injector (pen) preumplut, steril, pentru o singură utilizare. Stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie reutilizat niciodată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/08/494/006 STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/08/494/007 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 16 ianuarie 2009 Data ultimei reautorizări: 19 septembrie 2013 82 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 83 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANŢII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 84 A. FABRICANŢII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Olanda Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy Co. Cork Irlanda Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Olanda B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII SAU CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente. la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 85 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 86 A. ETICHETAREA 87 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON (130 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 130 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: EDTA disodic dihidrat, L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, L- metionină, polisorbat 80, sucroză, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluție perfuzabilă 130 mg/26 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru unică folosință. Administrare intravenoasă după diluare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 88 A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 89 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON (130 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE STELARA 130 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ustekinumab 2. MODUL DE ADMINISTRARE Administrare i.v. după diluare. A nu se agita. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 130 mg/26 ml 6. ALTE INFORMAŢII 90 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU FLACON (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 45 mg soluţie injectabilă ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 45 mg/0,5 ml 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 91 A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE STELARA 45 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 92 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE STELARA 45 mg soluţie injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 45 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 93 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU SERINGĂ PREUMPLUTĂ (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Containerul acestui medicament conţine cauciuc latex. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în seringă preumplută 45 mg/0,5 ml 1 seringă preumplută 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Data eliminării, dacă este păstrată la temperatura camerei: ___________________ 94 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă de până la 30 de zile, dar care să nu depășească data de expirare imprimată pe cutie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE STELARA 45 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 95 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 96 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE STELARA 45 mg injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 45 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 97 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU SERINGĂ PREUMPLUTĂ (90 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Containerul acestui medicament conţine cauciuc latex. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în seringă preumplută 90 mg/1 ml 1 seringă preumplută 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Data eliminării, dacă este păstrată la temperatura camerei: ___________________ 98 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă de până la 30 de zile, dar care să nu depășească data de expirare imprimată pe cutie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTULIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE STELARA 90 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 99 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 100 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ (90 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE STELARA 90 mg injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 90 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 101 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Containerul acestui medicament conţine cauciuc latex. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 45 mg/0,5 ml 1 stilou injector (pen) preumplut Stilou injector (pen) preumplut cu doză unică 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DESCHIDEȚI AICI A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Data eliminării, dacă este păstrată la temperatura camerei: ___________________ 102 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă de până la 30 de zile, dar care să nu depășească data de expirare imprimată pe cutie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE STELARA 45 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 103 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 104 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR INTERIORUL CUTIEI DE CARTON STOP A se citi instrucțiunile de utilizare în întregime înainte de utilizare. 105 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT (45 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE STELARA 45 mg injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 45 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 106 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON PENTRU STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT (90 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut ustekinumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: zahăr, L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Containerul acestui medicament conţine cauciuc latex. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 90 mg/1 ml 1 stilou injector (pen) preumplut Stilou injector (pen) preumplut cu doză unică 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DESCHIDEȚI AICI A nu se agita. Administrare subcutanată A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Data eliminării, dacă este păstrată la temperatura camerei: ___________________ 107 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă de până la 30 de zile, dar care să nu depășească data de expirare imprimată pe cutie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACA ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/494/007 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTULIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE STELARA 90 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 108 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 109 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR INTERIORUL CUTIEI DE CARTON STOP A se citi instrucțiunile de utilizare în întregime înainte de utilizare. 110 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELELE PRIMARE MICI ETICHETA DE STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT (90 mg) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE STELARA 90 mg injectabilă ustekinumab s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATE DE DOZĂ 90 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 111 B. PROSPECTUL 112 Prospect: Informaţii pentru utilizator STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă ustekinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Cum să utilizaţi Stelara Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Stelara Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce este Stelara Stelara conţine substanţa activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. Stelara aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează Stelara Stelara este utilizată pentru tratamentul următoarelor boli inflamatorii:  Boală Crohn moderată până la severă - la adulți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți  Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă aveți colită ulcerativă, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratament nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Nu utilizaţi Stelara  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 113  Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă. Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie Stelara. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave Stelara poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi Stelara. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza Stelara spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la Stelara. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum Stelara slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă sau dacă prezentați orificii anormale ale pielii (fistule). Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală. Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu Stelara nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă Stelara poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii.        Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza Stelara. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu Stelara au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. 114 Copii şi adolescenţi Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii cu o greutate corporală mai mică de 40 kg cu boală Crohn sau la copii cu vârsta sub 18 ani cu colită ulcerativă, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri şi Stelara Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi Stelara. Dacă ați utilizat Stelara în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu Stelara înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să deveniţi gravidă, cereți sfatul medicului dvs. înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Stelara în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Stelara la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Stelara în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie aflată la vârstă fertilă, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Stelara şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Stelara. Stelara poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții. Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Stelara. Nu le faceţi pe ambele.       Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Stelara nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Stelara conține sodiu Stelara conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Totuși, înainte să vi se administreze Stelara, acesta se amestecă cu o soluție care conține sodiu. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă urmați o dietă cu restricţie de sodiu. Stelara conține polisorbat 80 Stelara conține 10,8 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,40 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 115 3. Cum să utilizaţi Stelara Stelara este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolii Crohn sau al colitei ulcerative. Stelara 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă vă va fi administrată de către medicul dumneavoastră prin intermediul unui cateter în vena brațului dumneavoastră (perfuzie intravenoasă) cu durata de cel puțin o oră. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de Stelara trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de Stelara pe care trebuie să o primiți şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste  Medicul va calcula doza recomandată pentru dumneavoastră a perfuziei intravenoase pe baza greutății dumneavoastră corporale. Greutatea dumneavoastră corporală ≤ 55 kg > 55 kg până la ≤ 85 kg > 85 kg Doza 260 mg 390 mg 520 mg  După doza de inițiere administrată intravenos, următoarea doză de 90 mg Stelara vi se va administra sub formă de injecție sub piele (injecție subcutanată) după 8 săptămâni și apoi, la interval de 12 săptămâni. Copii cu boală Crohn cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg  Medicul va calcula doza recomandată pentru dumneavoastră a perfuziei intravenoase pe baza greutății dumneavoastră corporale. Greutatea dumneavoastră corporală ≥ 40 până la ≤ 55 kg > 55 kg până la ≤ 85 kg > 85 kg Doza 260 mg 390 mg 520 mg  După doza de inițiere administrată intravenos, următoarea doză de 90 mg Stelara vi se va administra sub formă de injecție sub piele (injecție subcutanată) după 8 săptămâni și apoi, la interval de 12 săptămâni. Cum se administrează Stelara  Prima doză de Stelara pentru tratamentul bolii Crohn sau al colitei ulcerative este administrată de către un medic cu ajutorul unui cateter în vena de la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să utilizați Stelara. Dacă uitaţi să utilizaţi Stelara Dacă uitaţi o doză sau omiteți o vizită pentru utilizarea dozei, contactaţi medicul dumneavoastră pentru reprogramarea vizitei. Dacă încetaţi să utilizaţi Stelara Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi Stelara. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi Stelara, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 116 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează Stelara (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire o tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie o umflarea feţei, buzelor, gurii sau gâtului. o Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţia trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100).  Reacţii asociate perfuzării – Dacă sunteţi tratat pentru boala Crohn sau pentru colită ulcerativă, prima doză de Stelara se administrează prin picurarea într-o venă (perfuzie intravenoasă). Unii pacienţi au prezentat reacţii alergice grave în timpul perfuziei. În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respirație şi febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi Stelara. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.   Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100)   Stelara vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi Stelara. Acestea includ: febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree.  vedere încețoșată sau pierdere a vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie.  117 Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii, herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi Stelara până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):            Diaree Greaţă Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pielii, în zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare Modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee      Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos) 118  Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Stelara      Stelara 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă se administrează într-un spital sau clinică, iar pacienții nu au nevoie să îl depoziteze sau mânuiască. A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. A nu se agita flacoanele de Stelara. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament:  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic. Dacă sigiliul este rupt.     Stelara este de unică folosinţă. Orice soluție perfuzabilă diluată sau produs neutilizat rămas în flacon şi seringă trebuie aruncate în conformitate cu cerințele locale. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Stelara   Substanţa activă este ustekinumab. Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml. Celelalte componente sunt EDTA disodic dihidrat (E385), L-histidină, monoclorhidrat de L- histidină monohidrat, L-metionină, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului Stelara este un concentrat pentru soluție perfuzabilă limpede, incolor până la galben deschis. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză într-un flacon din sticlă cu capacitatea de 30 ml. Un flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml de concentrat de soluţie perfuzabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 119 2333 CB Leiden Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: + 32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 janssenhu@its.jnj.com Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: + 47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 120 Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel.: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 121 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Trasabilitate: În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate. Instrucțiuni pentru diluare: STELARA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat și preparat de un profesionist din domeniul sănătății, utilizând tehnica aseptică. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Se calculează doza și numărul de flacoane de STELARA necesare în funcție de greutatea pacientului (vezi pct. 3, Tabelul 1, Tabelul 2). Fiecare flacon de 26 ml de STELARA conține ustekinumab 130 mg. Extrageți și apoi aruncați din punga de perfuzie de 250 ml un volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de STELARA care urmează să fie adăugat (eliminați 26 ml de clorură de sodiu pentru fiecare flacon de STELARA necesar, pentru 2 flacoane se vor elimina 52 ml, pentru 3 flacoane se vor elimina 78 ml, pentru 4 flacoane se vor elimina 104 ml). Extrageți 26 ml de STELARA din fiecare flacon necesar și adăugați-l în punga de perfuzie de 250 ml. Volumul final din punga de perfuzie ar trebui să fie de 250 ml. Se amestecă ușor. Examinați vizual soluția diluată înainte de administrare. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibil opace, modificări de culoare sau particule străine. Administrați soluția diluată în decurs de cel puțin o oră. După diluare, perfuzia trebuie finalizată în decurs de opt ore de la diluarea în punga de perfuzie. Folosiți doar un set de perfuzie prevăzut cu filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 0,2 microni). Fiecare flacon este de unică folosință și orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Păstrare Dacă este necesar, soluția perfuzabilă diluată poate fi păstrată la temperatura camerei. Perfuzia trebuie finalizată în decurs de 8 ore de la diluarea în punga de perfuzie. A nu se congela. 122 Prospect: Informaţii pentru utilizator STELARA 45 mg soluţie injectabilă ustekinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. Dacă sunteți părintele sau aparţinătorul care va administra Stelara unui copil, vă rugăm să citiți cu atenție aceste informații. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Cum să utilizaţi Stelara Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Stelara Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce este Stelara Stelara conţine substanţa activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. Stelara aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează Stelara Stelara este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecţiuni inflamatorii:    Psoriazis în plăci - la adulți, adolescenţi și copii cu vârsta de 6 ani și peste Artrită psoriazică - la adulți Boală Crohn moderată până la severă – la adulți și la copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți  Psoriazis în plăci Psoriazisul în plăci este o afecţiune a pielii care produce inflamaţie ce afectează pielea şi unghiile. Stelara va diminua inflamaţia şi alte semne ale bolii. Stelara este utilizată la adulţi cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. Stelara este utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani sau peste, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe care nu tolerează fototerapia sau alte terapii sistemice sau în cazul în care aceste terapii nu au dat rezultate. 123 Artrită psoriazică Artrita psoriazică este o afecţiune inflamatorie a articulaţiilor, însoţită de obicei de psoriazis. Dacă aveţi artrită psoriazică activă veţi primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveţi un răspuns suficient la aceste medicamente, veţi primi Stelara pentru:    Reducerea semnelor şi simptomelor afecţiunii dumneavoastră Îmbunătăţirea funcţiei fizice Încetinirea leziunilor articulare. Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă aveți colită ulcerativă, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratament nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Nu utilizaţi Stelara  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă.  Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de fiecare tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie Stelara. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave Stelara poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi Stelara. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza Stelara spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la Stelara. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum Stelara slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă. Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală.     124    Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu Stelara nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă Stelara poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza Stelara. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu Stelara au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. Copii şi adolescenţi Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani, la copii cu boală Crohn cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică sau colită ulcerativă, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri şi Stelara Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi Stelara. Dacă ați utilizat Stelara în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu Stelara înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să deveniţi gravidă, cereți sfatul medicului dvs. înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Stelara în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Stelara la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Stelara în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie cu potenţial fertil, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Stelara şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Stelara. Stelara poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții. Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni      125  după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Stelara. Nu le faceţi pe ambele. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Stelara nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Stelara conține polisorbat 80 Stelara conține 0,02 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizaţi Stelara Stelara este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Stelara. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de Stelara trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de Stelara pe care trebuie să o utilizați şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza iniţială recomandată este de 45 mg Stelara. Pacienţii care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza iniţială, veţi primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu şi apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza iniţială. Boală Crohn sau colită ulcerativă  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste Psoriazis  Medicul va stabili doza corectă pentru dumneavoastră, inclusiv cantitatea (volumul) de Stelara ce trebuie injectat pentru a vă administra doza corectă. Doza corectă pentru dumneavoastră va depinde de greutatea dumneavoastră corporală la momentul administrării fiecărei doze. Dacă aveți o greutate sub 60 kg, doza recomandată este de 0,75 mg de Stelara per kg de greutate corporală. Dacă aveți o greutate între 60 kg și 100 kg, doza recomandată este de 45 mg de Stelara. Dacă aveți o greutate peste 100 kg, doza recomandată este de 90 mg de Stelara. După doza inițială, vi se va administra doza următoare după 4 săptămâni, iar apoi o dată la fiecare 12 săptămâni.       126    Copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg Boală Crohn  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Cum se administrează Stelara  Stelara se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului dumneavoastră, Stelara poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire. Cu toate acestea, dumneavoastră şi medicul dumneavoastră puteţi decide dacă puteţi să vă injectaţi singur(ă) Stelara. În această situaţie, veţi fi instruit cum să vă injectaţi singur(ă) Stelara. Pentru informaţii privind modul în care se injectează Stelara, vedeţi „Instrucţiuni de administrare” de la sfârşitul acestui prospect. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administraţi singur injecţia. Dacă utilizaţi mai mult Stelara decât trebuie Dacă aţi utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul Stelara, adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitaţi să utilizaţi Stelara Dacă uitaţi o doză, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administraţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Stelara Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi Stelara. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi Stelara, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave („anafilaxie”) sunt rare la persoanele care utilizează Stelara (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire o tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie o umflarea feţei, buzelor, gurii sau gâtului. o Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţia trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100).  127 În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienții care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respirație și febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi Stelara. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.   Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat („celulită”) sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100)   Stelara vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi Stelara. Acestea includ: febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree.  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie  Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii, herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi Stelara până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):         Diaree Greaţă Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară 128    Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pielii, în zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare Modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee      Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos). Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Stelara     A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. A nu se agita flacoanele de Stelara. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament:  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul este prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental).   129   Dacă produsul a fost agitat energic. Dacă sigiliul este rupt. Stelara este de unică folosinţă. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în flacon şi seringă trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Stelara   Substanţa activă este ustekinumab. Un flacon conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului Stelara este o soluţie injectabilă limpede până la slab opalescentă (cu o strălucire perlată), incoloră până la galben deschis. Soluţia poate conţine câteva mici particule de proteină, translucide sau albe. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză, într-un flacon din sticlă de capacitate 2 ml. Un flacon conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml de soluţie injectabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: + 32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 130 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: + 47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel.: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 131 Instrucţiuni pentru administrare La începerea tratamentului, personalul medical vă va asista la prima injecţie. Cu toate acestea, dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră puteţi decide dacă vă puteţi injecta singur Stelara. Dacă se întâmplă acest lucru, veţi fi instruit cum să vă autoinjectaţi Stelara. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi întrebări referitoare la autoinjectare.   Nu amestecaţi Stelara cu alte lichide pentru injectare. Nu agitaţi flacoanele de Stelara. Acest lucru este interzis deoarece agitarea puternică poate deteriora medicamentul. Nu folosiţi medicamentul dacă a fost agitat puternic. 1. Verificaţi numărul de flacoane şi pregătiţi materialele: Scoateţi flaconul (flacoanele) din frigider. Lăsaţi flaconul să stea timp de o jumătate de oră la temperatura camerei. Aceasta va permite lichidului să ajungă la o temperatură confortabilă pentru injectare (temperatura camerei). Verificaţi flaconul (flacoanele) pentru a fi sigur că:  numărul de flacoane şi concentraţia sunt corecte o o Dacă doza dumneavoastră este de 45 mg sau mai mică, veţi lua un flacon de 45 mg de Stelara Dacă doza dumneavoastră este de 90 mg, veţi lua două flacoane de 45 mg de Stelara şi trebuie să vă administraţi două injecţii. Alegeţi două locuri diferite pentru aceste injecţii (de exemplu, o injecţie în coapsa dreaptă şi cealaltă injecţie în coapsa stângă), şi administraţi injecţiile una imediat după cealaltă. Utilizaţi un ac nou şi o seringă nouă pentru fiecare injecţie.       este medicamentul recomandat data expirării nu este depăşită flaconul nu este deteriorat şi sigiliul nu este rupt soluţia din flacon este limpede până la slab opalescentă (având o tentă perlată) şi incoloră până la galben deschis soluţia nu prezintă modificări de culoare sau nu este tulbure şi nu conţine particule străine soluţia nu este congelată. Copiii cu psoriazis cu o greutate sub 60 kg au nevoie de o doză mai mică de 45 mg. Asigurați-vă că știți care este cantitatea (volumul) corectă ce trebuie scoasă din flacon și tipul de seringă de care aveți nevoie pentru administrare. Dacă nu știți care este cantitatea sau tipul de seringă necesară, adresați-vă personalului medical pentru instrucțiuni suplimentare. Pregătiţi tot ceea ce aveţi nevoie şi aşezaţi-le pe o suprafaţă curată. Acestea includ o seringă, ac, tampoane antiseptice, un tampon de vată sau tifon şi un container pentru obiecte ascuţite (vezi Figura 1). Figura 1 132 2. Alegeţi şi pregătiţi locul injectării: Alegeţi locul injectării (vezi Figura 2)   Stelara este administrat prin injectare sub piele (subcutanat) Locurile propice pentru injectare sunt partea superioară a coapsei sau în jurul pântecului (abdomen) la cel puţin 5 cm distanţă de ombilic (buric) Dacă e posibil, nu folosiţi zone ale pielii care prezintă semne de psoriazis Dacă cineva vă asistă la administrarea injecţiei, atunci el sau ea poate alege, de asemenea, partea superioară a braţelor ca loc de injectare   *Zonele de culoare gri sunt zonele recomandate pentru injectare Figura 2 Pregătiţi locul de injectare    Spălaţi-vă foarte bine pe mâini cu apă caldă şi săpun Ştergeţi pielea de la locul injecţiei cu un tampon antiseptic Nu atingeţi din nou această zonă înainte de administrarea injecţiei 3. Pregătiţi doza:  Îndepărtaţi capacul de pe dopul flaconului (vezi Figura 3) Figura 3          Nu scoateţi dopul Curăţaţi dopul cu un tampon antiseptic Puneţi flaconul pe o suprafaţă netedă Luați seringa și scoateţi capacul acului Nu atingeţi acul sau nu lăsaţi nimic să atingă acul Împingeţi acul prin dopul de cauciuc Întoarceţi flaconul şi seringa cu partea superioară în jos Trageţi de pistonul seringii pentru a umple seringa cu cantitatea de lichid prescrisă de medicul dumneavoastră Este important ca acul să fie întotdeauna plasat în lichid. Acest lucru împiedică formarea bulelor de aer în seringă (vezi Figura 4) 133 Figura 4    Scoateţi acul din flacon. Ţineţi seringa cu acul în sus pentru a vedea dacă există bule de aer în interior Dacă sunt bule de aer în interior, loviţi uşor partea laterală a seringii până când bulele de aer se strâng în partea superioară a seringii (vezi Figura 5)   Apoi apăsaţi pistonul până ce tot aerul (dar nu şi lichidul) a fost eliminat. Nu lăsaţi seringa jos sau aveţi grijă ca nimic să nu atingă acul. Figura 5 4. Injectaţi doza:    Strângeţi uşor pielea curăţată între degetul mare şi degetul arătător. Nu strângeţi cu putere Împingeţi acul în pielea strânsă Împingeţi pistonul seringii cu degetul mare cât de mult puteţi pentru a injecta tot lichidul. Împingeţi uşor şi uniform, ţinând pielea uşor strânsă Când pistonul seringii nu mai poate fi împins, scoateţi acul şi eliberaţi pielea. 5. După injectare:    Apăsaţi un tampon antiseptic pe locul injecţiei timp de câteva secunde după injectare La locul de injectare pot apărea câteva picături de sânge sau de lichid. Acest lucru este normal Puteţi apăsa locul de injectare cu un tampon de vată sau tifon şi să-l menţineţi timp de 10 secunde Nu frecaţi pielea la locul de injectare. Puteţi acoperi locul injecţiei cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. 6. Îndepărtare:  Seringile şi acele folosite trebuie plasate într-un container rezistent la înţepare. Pentru siguranţa şi sănătatea dumneavoastră şi pentru siguranţa şi sănătatea celorlalţi, nu reutilizaţi niciodată acele şi seringile. Îndepărtaţi containerul în concordanţă cu reglementările locale. Flacoanele goale, tampoanele antiseptice şi alte materiale pot fi îndepărtate odată cu gunoiul menajer.    134 Prospect: Informaţii pentru utilizator STELARA 45 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută ustekinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. Dacă sunteți părintele sau aparţinătorul care va administra Stelara unui copil, vă rugăm să citiți cu atenție aceste informații. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Cum să utilizaţi Stelara Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Stelara Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce este Stelara Stelara conţine substanţa activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. Stelara aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează Stelara Stelara este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecţiuni inflamatorii: Psoriazis în plăci - la adulți și copii cu vârsta de 6 ani și peste  Artrită psoriazică - la adulți  Boală Crohn moderată până la severă – la adulți și copii cu o greutate corporală de cel puțin  40 kg Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți  Psoriazis în plăci Psoriazisul în plăci este o afecţiune a pielii care produce inflamaţie ce afectează pielea şi unghiile. Stelara va diminua inflamaţia şi alte semne ale bolii. Stelara este utilizată la adulţi cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. Stelara este utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani sau peste, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe care nu tolerează fototerapia sau alte terapii sistemice sau în cazul în care aceste terapii nu au dat rezultate. 135 Artrită psoriazică Artrita psoriazică este o afecţiune inflamatorie a articulaţiilor, însoţită de obicei de psoriazis. Dacă aveţi artrită psoriazică activă veţi primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveţi un răspuns suficient la aceste medicamente, veţi primi Stelara pentru:    Reducerea semnelor şi simptomelor bolii de care suferiţi Îmbunătăţirea funcţiei fizice Încetinirea leziunilor articulare. Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți primi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă aveți colită ulcerativă, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratament nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Nu utilizaţi Stelara  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 ). Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă.  Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de fiecare tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie Stelara. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave Stelara poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi Stelara. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza Stelara spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la Stelara. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum Stelara slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă. Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală.     136     Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la latex sau la injecţia cu Stelara - containerul acestui medicament conţine cauciuc din latex, care poate provoca reacţii alergice severe la persoanele sensibile la latex. Vezi "Atenţie la reacţii adverse severe" de la pct. 4 pentru semnele unei reacţii alergice. Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu Stelara nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă Stelara poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza Stelara. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu Stelara au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. Copii şi adolescenţi Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani, la copii cu boală Crohn cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică sau colită ulcerativă, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri şi Stelara Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi Stelara. Dacă ați utilizat Stelara în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu Stelara înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneți gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Stelara în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Stelara la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Stelara în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie cu potenţial fertil, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Stelara şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Stelara. Stelara poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții.     137   Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Stelara. Nu le faceţi pe ambele. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Stelara nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Stelara conține polisorbat 80 Stelara conține 0,02 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizaţi Stelara Stelara este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Stelara. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de Stelara trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de Stelara pe care trebuie să o utilizați şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza iniţială recomandată este de 45 mg Stelara. Pacienţii care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza iniţială, veţi primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu şi apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza iniţială. Boală Crohn sau colită ulcerativă  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste Psoriazis  Medicul va stabili doza corectă pentru dumneavoastră, inclusiv cantitatea (volumul) de Stelara ce trebuie injectat pentru a vă administra doza corectă. Doza corectă pentru dumneavoastră va depinde de greutatea dumneavoastră corporală la momentul administrării fiecărei doze. Dacă aveți o greutate sub 60 kg, doza recomandată este de 0,75 mg de Stelara per kg de greutate corporală.    138       Dacă aveți o greutate între 60 kg și 100 kg, doza recomandată este de 45 mg de Stelara. Dacă aveți o greutate peste 100 kg, doza recomandată este de 90 mg de Stelara. După doza inițială, vi se va administra doza următoare după 4 săptămâni, iar apoi o dată la fiecare 12 săptămâni. Copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg Boală Crohn  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Cum se administrează Stelara  Stelara se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului dumneavoastră, Stelara poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire. Cu toate acestea, dumneavoastră şi medicul dumneavoastră puteţi decide dacă puteţi să vă injectaţi singur(ă) Stelara. În această situaţie, veţi fi instruit cum să vă injectaţi singur(ă) Stelara. Pentru informaţii privind modul în care se injectează Stelara, vedeţi „Instrucţiuni de administrare” de la sfârşitul acestui prospect. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administraţi singur injecţia. Dacă utilizaţi mai mult Stelara decât trebuie Dacă aţi utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul Stelara, adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitaţi să utilizaţi Stelara Dacă uitaţi o doză, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administraţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Stelara Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi Stelara. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi Stelara, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează Stelara (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire o tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie o 139  umflare a feţei, buzelor, gurii sau gâtului. o Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţie trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100). În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respiraţie şi febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi Stelara. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne.   Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100).   Stelara vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi Stelara. Acestea includ: febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie  Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi Stelara până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):       Diaree Greaţă Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap 140      Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pieliiîn zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare O modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee      Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos) Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Stelara     A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Dacă este necesar, seringile preumplute individuale pot fi păstrate și la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data eliminării acesteia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. După ce a fost păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie eliminată dacă nu este 141 utilizată în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. A nu se agita seringile preumplute de Stelara. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul.  A nu se utiliza acest medicament  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic. Stelara este de unică folosinţă. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în seringă trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Stelara  Substanţa activă este ustekinumab. Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile.     Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului Stelara este o soluţie injectabilă limpede până la slab opalescentă (cu o strălucire perlată), incoloră până la galben deschis. Soluţia poate conţine câteva mici particule de proteină, translucide sau albe. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză, într-o seringă preumplută din sticlă de capacitate 1 ml. O seringă preumplută conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml de soluţie injectabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: + 32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com 142 България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB ”JOHNSON & JOHNSON” Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: + 47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel. +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com 143 Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 144 Instrucţiuni pentru administrare La începerea tratamentului, personalul medical vă va asista la prima injecţie. Cu toate acestea, dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră puteţi decide dacă vă puteţi injecta singur Stelara. Dacă se întâmplă acest lucru, veţi fi instruit cum să vă autoinjectaţi Stelara. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi întrebări referitoare la autoinjectare.   Nu amestecaţi Stelara cu alte lichide pentru injectare Nu agitaţi seringile preumplute de Stelara. Acest lucru este interzis deoarece agitarea puternică poate deteriora medicamentul. Nu folosiţi medicamentul dacă a fost agitat puternic. Figura 1 ilustrează cum arată seringa preumplută. Figura 1 1. Verificaţi numărul de seringi preumplute şi pregătiţi materialele necesare: Pregătirea seringii preumplute pentru utilizare  Scoateţi seringa preumplută din frigider. Lăsaţi seringa preumplută în afara cutiei aproximativ o jumătate de oră. Aceasta va permite soluţiei să ajungă la o temperatură confortabilă pentru injectare (temperatura camerei). Nu îndepărtaţi capacul de protecţie a acului în timp ce lăsaţi seringa să ajungă la temperatura camerei Ţineţi seringa preumplută de corpul acesteia şi cu acul protejat de capac orientat în sus Nu ţineţi seringa de capul pistonului, de piston, de marginile protectoare ale dispozitivului de protecţie a acului sau de capacul de protecţie a acului Nu împingeţi pistonul înapoi în niciun moment Nu îndepărtaţi capacul de protecţie a acului până când nu sunteţi instruit să faceţi aceasta Nu atingeţi clemele de activare a dispozitivului de siguranţă a acului (după cum este indicat de asterisc * în Figura 1) pentru a preveni acoperirea prematură a acului cu dispozitivul de siguranţă a acului.      Verificaţi seringa preumplută pentru a fi siguri că:  Numărul de seringi preumplute şi concentraţia sunt corecte o o Dacă doza dumneavoastră este de 45 mg, veţi lua o seringă preumplută de 45 mg de Stelara Dacă doza dumneavoastră este de 90 mg, veţi lua două seringi preumplute de 45 mg de Stelara şi va fi nevoie să vă administraţi două injecţii. Pentru aceste două injecţii alegeţi două locuri diferite (de exemplu o injecţie în coapsa dreaptă şi cealalaltă injecţie în coapsa stângă) şi faceţi injecţiile imediat una după alta.     este medicamentul recomandat data expirării nu este depăşită seringa preumplută nu este deteriorată soluţia din seringa preumplută este clară până la slab opalescentă (având o tentă perlată) şi incoloră până la galben deschis 145   soluţia din seringa preumplută nu prezintă modificări de culoare sau este tulbure şi nu conţine particule străine soluţia din seringa preumplută nu este îngheţată. Pregătiţi toate lucrurile de care aveţi nevoie şi aşezaţi-le pe o suprafaţă curată. Acestea includ tampoane antiseptice, un tampon de vată sau tifon şi un container pentru obiecte ascuţite. 2. Alegeţi şi pregătiţi locul injectării: Alegeţi locul injectării (vezi Figura 2)   Stelara este administrat prin injectare sub piele (subcutanat) Locurile propice pentru injectare sunt partea superioară a coapsei sau în jurul pântecului (abdomen) la cel puţin 5 cm distanţă de ombilic (buric) Dacă e posibil, nu folosiţi zone ale pielii care prezintă semne de psoriazis Dacă cineva vă asistă la administrarea injecţiei, atunci el sau ea poate alege, de asemenea, partea superioară a braţelor ca loc de injectare   *Zonele de culoare gri sunt zonele recomandate pentru injectare Figura 2 Pregătiţi locul de injectare    Spălaţi-vă foarte bine pe mâini cu apă caldă şi săpun Ştergeţi pielea de la locul injecţiei cu un tampon antiseptic Nu atingeţi din nou această zonă înainte de administrarea injecţiei. 3. Îndepărtaţi capacul de protecţie al acului (vezi Figura 3):    Capacul de protecţie nu trebuie îndepărtat până când nu sunteţi pregătit să injectaţi doza Luaţi seringa preumplută, ţineţi corpul seringii cu o mână Trageţi capacul de protecţie al acului menţinând direcţia şi aruncaţi-l. Nu atingeţi pistonul seringii în timpul manevrării Figura 3   Puteţi remarca o bulă de aer în interiorul seringii preumplute sau o picătură de lichid la capătul acului. Acestea sunt normale şi nu trebuie îndepărtate Nu atingeţi acul şi nici nu permiteţi ca acesta să atingă orice suprafaţă 146   Nu utilizaţi seringa preumplută dacă a căzut pe jos fără a avea capacul de protecţie a acului. Daca acest lucru se întâmplă, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul Injectaţi doza imediat după îndepărtarea capacului de protecţie a acului. 4. Injectaţi doza:  Ţineţi seringa preumplută cu o mână, între degetele mijlociu şi arătător şi plasaţi degetul mare pe capul pistonului şi utilizaţi cealaltă mână pentru a strânge uşor pielea între degetul mare şi arătător. Nu strângeţi tare Nu mişcaţi pistonul înapoi în niciun moment Cu o mişcare unică şi rapidă, introduceţi acul în piele, atât cât se poate introduce (vezi Figura 4)    Injectaţi medicamentul prin apăsarea pistonului până când capul pistonului este plasat complet între marginile protectoare ale dispozitivului de protecţie a acului (vezi Figura 5) Figura 4  Când pistonul este împins până la capătul cursei, continuaţi să exercitaţi o presiune pe capul pistonului, scoateţi acul şi eliberaţi pielea (vezi Figura 6) Figura 5 Figura 6 147  6.    Ridicaţi încet degetul mare de pe capul pistonului pentru a permite seringii golite să se mişte până când întreg acul este acoperit de dispozitivul de protecţie a acului, după cum este arătat în Figura 7: Figura 7 5. După injectare:    Apăsaţi un tampon antiseptic pe locul injecţiei timp de câteva secunde după injectare La locul de injectare pot apărea câteva picături de sânge sau de lichid. Acest lucru este normal Puteţi apăsa locul de injectare cu un tampon de vată sau tifon şi să-l menţineţi timp de 10 secunde Nu frecaţi pielea la locul de injectare. Puteţi acoperi locul injecţiei cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. Eliminare: Seringile folosite trebuie plasate într-un container rezistent la înţepare, de exemplu un container pentru obiecte ascuţite (vezi Figura 8). Pentru siguranţa şi sănătatea dumneavoastră şi pentru siguranţa şi sănătatea celorlalţi, nu reutilizaţi niciodată seringile. Eliminaţi containerul în concordanţă cu reglementările locale. Tampoanele antiseptice şi alte materiale pot fi eliminate odată cu gunoiul menajer. Figura 8 148 Prospect: Informaţii pentru utilizator STELARA 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută ustekinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. Dacă sunteți părintele sau aparţinătorul care va administra Stelara unui copil, vă rugăm să citiți cu atenție aceste informații. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Cum să utilizaţi Stelara Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Stelara Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce este Stelara Stelara conţine substanţa activă "ustekinumab", un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. Stelara aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează Stelara Stelara este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecţiuni inflamatorii: Psoriazis în plăci - la adulți și copii cu vârsta de 6 ani și peste  Artrită psoriazică - la adulți  Boală Crohn moderat până la severă – la adulți și copii cu o greutate corporală de cel puțin  40 kg Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți  Psoriazisul în plăci Psoriazisul în plăci este o afecţiune a pielii care produce inflamaţie ce afectează pielea şi unghiile. Stelara va diminua inflamaţia şi alte semne ale bolii. Stelara este utilizată la adulţi cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. Stelara este utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani sau peste, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe care nu tolerează fototerapia sau alte terapii sistemice sau în cazul în care aceste terapii nu au dat rezultate. 149 Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o afecţiune inflamatorie a articulaţiilor, însoţită de obicei de psoriazis. Dacă aveţi artrită psoriazică activă veţi primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveţi un răspuns suficient la aceste medicamente, veţi primi Stelara pentru:    Reducerea semnelor şi simptomelor bolii de care suferiţi Îmbunătăţirea funcţiei fizice Încetinirea leziunilor articulare Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți primi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă aveți colită ulcerativă, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratament nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Nu utilizaţi Stelara  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă  Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de fiecare tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie Stelara. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave Stelara poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi Stelara. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza Stelara spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la Stelara. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum Stelara slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă. Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală.     150     Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la latex sau la injecţia cu Stelara - containerul acestui medicament conţine cauciuc din latex, care poate provoca reacţii alergice severe la persoanele sensibile la latex. Vezi "Atenţie la reacţii adverse severe" de la pct. 4 pentru semnele unei reacţii alergice. Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea concomitentă a acestor terapii împreună cu Stelara nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă Stelara poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii. Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza Stelara. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Infarct și accidente vasculare cerebrale În cadrul unui studiu desfășurat la pacienții cu psoriazis tratați cu Stelara au fost raportate cazuri de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Medicul dumneavoastră vă va verifica periodic factorii de risc pentru boli de inimă și accident vascular cerebral pentru a se asigura că aceștia sunt tratați corespunzător. Solicitați imediat asistență medicală dacă prezentați dureri în piept, slăbiciune sau senzație anormală pe o parte a corpului, cădere facială sau tulburări de vorbire sau de vedere. Copii şi adolescenţi Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani, la copii cu boală Crohn cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică sau colită ulcerativă, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri şi Stelara Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi Stelara. Dacă ați utilizat Stelara în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu Stelara înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneți gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Stelara în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Stelara la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Stelara în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie cu potenţial fertil, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Stelara şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Stelara. Stelara poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții.     151   Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Stelara. Nu le faceţi pe ambele. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu se cunoaşte dacă Stelara poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Stelara conține polisorbat 80 Stelara conține 0,04 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizaţi Stelara Stelara este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Stelara. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de Stelara trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de Stelara pe care trebuie să o utilizați şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza iniţială recomandată este de 45 mg Stelara. Pacienţii care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza iniţială, veţi primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu şi apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza iniţială. Boală Crohn sau colită ulcerativă  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau peste Psoriazis  Medicul va stabili doza corectă pentru dumneavoastră, inclusiv cantitatea (volumul) de Stelara ce trebuie injectat pentru a vă administra doza corectă. Doza corectă pentru dumneavoastră va depinde de greutatea dumneavoastră corporală la momentul administrării fiecărei doze. Dacă aveți o greutate sub 60 kg, doza recomandată este de 0,75 mg de Stelara per kg de greutate corporală. Dacă aveți o greutate între 60 kg și 100 kg, doza recomandată este de 45 mg de Stelara.     152   Dacă aveți o greutate peste 100 kg, doza recomandată este de 90 mg de Stelara. După doza inițială, vi se va administra doza următoare după 4 săptămâni, iar apoi o dată la fiecare 12 săptămâni. Copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg Boală Crohn  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză.  Cum se administrează Stelara Stelara se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului, Stelara poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire.  Cu toate acestea, dumneavoastră şi medicul dumneavoastră puteţi decide dacă puteţi să vă injectaţi singur(ă) Stelara. În această situaţie, veţi fi instruit cum să vă injectaţi singur(ă) Stelara. Pentru informaţii privind modul în care se injectează Stelara, vedeţi „Instrucţiuni de administrare” de la sfârşitul acestui prospect.  Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administraţi singur injecţia. Dacă utilizaţi mai mult Stelara decât trebuie Dacă aţi utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul Stelara, adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitaţi să utilizaţi Stelara Dacă uitaţi o doză, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administraţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Stelara Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi Stelara. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi Stelara, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează Stelara (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire o tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie o umflare a feţei, buzelor, gurii sau gâtului. o 153  Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţie trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100). În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respiraţie şi febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi Stelara. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.   Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100).   Stelara vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi Stelara. Acestea includ: febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree.  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie  Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii, herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi Stelara până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):       Diaree Greaţă Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap 154      Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pielii în zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare O modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee      Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos). Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Stelara     A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Dacă este necesar, seringile preumplute individuale pot fi păstrate și la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data eliminării acesteia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. După ce a fost păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie eliminată dacă nu este 155 utilizată în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. A nu se agita seringile preumplute de Stelara. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul.  A nu se utiliza acest medicament  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic. Stelara este de unică folosinţă. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în seringă trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Stelara  Substanţa activă este ustekinumab. Fiecare seringă preumplută conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile.     Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului Stelara este o soluţie injectabilă limpede până la slab opalescentă (cu o strălucire perlată), incoloră până la galben deschis. Soluţia poate conţine câteva mici particule de proteină translucide sau albe. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză, într-o seringă preumplută din sticlă a 1 ml. O seringă preumplută conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml de soluţie injectabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: + 32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com 156 България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 janssen@jacbe.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB ”JOHNSON & JOHNSON” Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: + 47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel. +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 157 Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 158 Instrucţiuni pentru administrare La începerea tratamentului, personalul medical vă va asista la prima injecţie. Cu toate acestea, dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră puteţi decide dacă vă puteţi injecta singur Stelara. Dacă se întâmplă acest lucru, veţi fi instruit cum să vă autoinjectaţi Stelara. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aveţi întrebări referitoare la autoinjectare.   Nu amestecaţi Stelara cu alte lichide pentru injectare Nu agitaţi seringile preumplute de Stelara. Acest lucru este interzis deoarece agitarea puternică poate deteriora medicamentul. Nu folosiţi medicamentul dacă a fost agitat puternic. Figura 1 ilustrează cum arată seringa preumplută Figura 1 1. Verificaţi numărul de seringi preumplute şi pregătiţi materialele necesare: Pregătirea seringii preumplute pentru utilizare  Scoateţi seringa preumplută din frigider. Lăsaţi seringa preumplută în afara cutiei aproximativ o jumătate de oră. Aceasta va permite soluţiei să ajungă la o temperatură confortabilă pentru injectare (temperatura camerei). Nu îndepărtaţi capacul de protecţie în timp ce lăsaţi seringa să ajungă la temperatura camerei Ţineţi seringa preumplută de corpul acesteia şi cu acul protejat de capac orientat în sus Nu ţineţi seringa de capul pistonului, de piston, de marginile protectoare ale dispozitivului de protecţie a acului, sau de capacul acestuia Nu împingeţi pistonul înapoi în niciun moment Nu îndepărtaţi capacul de protecţie a acului de seringa preumplută până când nu sunteţi instruit să faceţi asta Nu atingeţi clemele de activare a dispozitivului de siguranţă a acului (după cum este indicat de asterisc * în Figura 1) pentru a preveni acoperirea prematură a acului cu dispozitivul de siguranţă a acului. Verificaţi seringa preumplută pentru a fi sigur că:  dacă doza dumneavoastră este 90 mg, veţi lua o seringă preumplută de Stelara 90 mg numărul de seringi preumplute şi concentraţiile sunt corecte o este medicamentul recomandat data expirării nu este depăşită seringa preumplută nu este deteriorată soluţia din seringa preumplută este clară până la slab opalescentă (având o tentă perlată) şi incoloră până la galben deschis soluţia din seringa preumplută nu prezintă modificări de culoare sau este tulbure şi nu conţine particule străine soluţia din seringa preumplută nu este îngheţată.            159 Pregătiţi toate lucrurile de care aveţi nevoie şi aşezaţi-le pe o suprafaţă curată. Acestea includ tampoane antiseptice, un tampon de vată sau tifon şi un container pentru obiecte ascuţite 2. Alegeţi şi pregătiţi locul injectării: Alegeţi locul injectării (vezi Figura 2)   Stelara este administrat prin injectare sub piele (subcutanat). Locurile propice pentru injectare sunt partea superioară a coapsei sau în jurul pântecului (abdomen) la cel puţin 5 cm distanţă de ombilic (buric). Dacă e posibil, nu folosiţi zone ale pielii care prezintă semne de psoriazis. Dacă cineva vă asistă la administrarea injecţiei, atunci el sau ea poate alege, de asemenea, partea superioară a braţelor ca loc de injectare.   *Zonele de culoare gri sunt zonele recomandate pentru injectare Figura 2 Pregătiţi locul de injectare    Spălaţi-vă foarte bine pe mâini cu apă caldă şi săpun Ştergeţi pielea de la locul injecţiei cu un tampon antiseptic. Nu atingeţi din nou această zonă înainte de administrarea injecţiei. 3. Îndepărtaţi capacul de protecţie a acului (vezi Figura 3):    Capacul de protecţie nu trebuie îndepărtat până când nu sunteţi gata să injectaţi doza Luaţi seringa preumplută, ţineţi corpul seringii cu o mână Trageţi capacul de protecţie a acului drept înainte şi aruncaţi-l. Nu atingeţi pistonul în timpul manevrării Figura 3     Puteţi remarca o bulă de aer în seringa preumplută sau o picătură de lichid la capătul acului. Amândouă situaţiile sunt normale şi nu trebuie îndepărtate Nu atingeţi acul şi nu permiteţi atingerea oricărei suprafeţe Nu utilizaţi seringa preumplută dacă a căzut pe jos fără a avea capacul de protecţie a acului la locul său. Dacă acest lucru se produce, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul Injectaţi prompt doza, după ce aţi îndepărtat capacul acului 160 4. Injectaţi doza:  Ţineţi seringa preumplută cu o mână, între degetele arătător şi mijlociu şi plasaţi degetul mare pe capul pistonului şi utilizaţi cealaltă mână pentru a lua cu blândeţe pielea între degetul mare şi arătător. Nu strângeţi cu putere Nu trageţi pistonul înapoi niciun moment Cu o mişcare unică şi rapidă, introduceţi acul prin piele, atât cât se poate introduce (vezi Figura 4)    Injectaţi medicamentul prin apăsarea pistonului până când capul acestuia este complet plasat între marginile protectoare ale dispozitivului de protecţie a acului (vezi Figura 5) Figura 4  Când pistonul este împins până la capătul cursei, continuaţi şi exercitaţi o presiune pe capul pistonului, scoateţi acul şi lăsaţi pielea să-şi revină (vezi Figura 6) Figura 5 Figura 6  Luaţi încet degetul mare de pe capul pistonului pentru a permite seringii goale să se deplaseze până când acul întreg este acoperit de dispozitivul de protecţie a acului, aşa cum este arătat în Figura 7. 161 Figura 7 5. După injectare:    Apăsaţi un tampon antiseptic pe locul injecţiei timp de câteva secunde după injectare La locul de injectare pot apărea câteva picături de sânge sau de lichid. Acest lucru este normal Puteţi apăsa locul de injectare cu un tampon de vată sau tifon şi să-l menţineţi timp de 10 secunde Nu frecaţi pielea la locul de injectare. Puteţi acoperi locul injecţiei cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. Seringile folosite trebuie plasate într-un container rezistent la înţepare, de exemplu un container pentru obiecte ascuţite (vezi Figura 8). Pentru siguranţa şi sănătatea dumneavoastră şi pentru siguranţa şi sănătatea celorlalţi, nu reutilizaţi niciodată seringile. Eliminaţi containerul în concordanţă cu reglementările locale. Tampoanele antiseptice şi alte materiale pot fi eliminate odată cu gunoiul menajer. 6. Eliminare:    Figura 8 162 Prospect: Informaţii pentru utilizator STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut ustekinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Cum să utilizaţi Stelara Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Stelara Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce este Stelara Stelara conţine substanţa activă ustekinumab, un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. Stelara aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează Stelara Stelara administrată prin intermediul stiloului injector (pen) preumplut este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecţiuni inflamatorii:     Psoriazis în plăci - la adulți Artrită psoriazică - la adulți Boală Crohn moderată până la severă – la adulți Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți Psoriazis în plăci Psoriazisul în plăci este o afecţiune a pielii care produce inflamaţie ce afectează pielea şi unghiile. Stelara va diminua inflamaţia şi alte semne ale bolii. Stelara administrată prin intermediul stiloului injector (pen) preumplut este utilizată la adulţi cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. Artrită psoriazică Artrita psoriazică este o afecţiune inflamatorie a articulaţiilor, însoţită de obicei de psoriazis. Dacă aveţi artrită psoriazică activă veţi primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveţi un răspuns suficient la aceste medicamente, veţi primi Stelara pentru:   Reducerea semnelor şi simptomelor bolii de care suferiţi Îmbunătăţirea funcţiei fizice 163  Încetinirea leziunilor articulare. Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți primi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă aveți colită ulcerativă, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratament nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Nu utilizaţi Stelara  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă.  Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de fiecare tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie Stelara. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave Stelara poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi Stelara. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza Stelara spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la Stelara. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum Stelara slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă. Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală. Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la latex sau la injecţia cu Stelara - containerul acestui medicament conţine cauciuc din latex, care poate provoca reacţii alergice severe la persoanele sensibile la latex. Vezi "Atenţie la reacţii adverse severe" de la pct. 4 pentru semnele unei reacţii alergice. Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea       164 concomitentă a acestor terapii împreună cu Stelara nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă Stelara poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii.   Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza Stelara. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Atac de cord și accident vascular cerebral Într-un studiu, au fost observate atacul de cord și accidentul vascular cerebral la pacienții cu psoriazis tratați cu STELARA. Medicul dumneavoastră va evalua periodic factorii dumneavoastră de risc pentru atac de cord și accident vascular cerebral pentru a se asigura că sunt tratate adecvat. Solicitați asistență medicală imediat dacă apare durere în piept, senzație de slăbiciune sau o senzație neobișnuită pe o parte a corpului, căderea feței sau anormalii de vorbire sau vedere. Copii şi adolescenţi Stiloul injector (pen) preumplut cu Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu psoriazis sau cu boală Crohn, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. În cazul copiilor cu vârsta de 6 ani și peste și al adolescenților cu psoriazis trebuie utilizate, în schimb, seringa preumplută sau flaconul. În cazul copiilor cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg cu boală Crohn trebuie utilizate, în schimb, soluția perfuzabilă, soluția injectabilă în flacon sau seringa preumplută. Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică sau colită ulcerativă sau la copii cu boală Crohn cu o greutate corporală mai mică de 40 kg, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri şi Stelara Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi Stelara. Dacă ați utilizat Stelara în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu Stelara înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneți gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Stelara în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Stelara la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Stelara în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie cu potenţial fertil, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Stelara şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Stelara. Stelara poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții.     165   Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Stelara. Nu le faceţi pe ambele. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Stelara nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Stelara conține polisorbat 80 Stelara conține 0,02 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizaţi Stelara Stelara este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Stelara. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de Stelara trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de Stelara pe care trebuie să o utilizați şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza iniţială recomandată este de 45 mg Stelara. Pacienţii care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza iniţială, veţi primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu şi apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza iniţială. Boală Crohn sau colită ulcerativă  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Cum se administrează Stelara  Stelara se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului dumneavoastră, Stelara poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire. Cu toate acestea, dumneavoastră şi medicul dumneavoastră puteţi decide dacă puteţi să vă injectaţi singur(ă) Stelara. În această situaţie, veţi fi instruit cum să vă injectaţi singur(ă) Stelara. Pentru informaţii privind modul în care se injectează Stelara, vedeţi „Instrucţiuni de administrare” de la sfârşitul acestui prospect.     166 Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administraţi singur injecţia. Dacă utilizaţi mai mult Stelara decât trebuie Dacă aţi utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul Stelara, adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitaţi să utilizaţi Stelara Dacă uitaţi o doză, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administraţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Stelara Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi Stelara. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi Stelara, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează Stelara (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire o tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie o umflare a feţei, buzelor, gurii sau gâtului. o Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţie trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100).  În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respiraţie şi febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi Stelara. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne.   Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100).   167 Stelara vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi Stelara. Acestea includ: febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie  Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi Stelara până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):            Diaree Greaţă Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):      Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pielii în zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare O modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii)     168  Acnee Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos) Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Stelara      A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină. Dacă este necesar, stilourile injectoare (pen) preumplute individuale pot fi păstrate și la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care stiloul injector (pen) preumplut este scos pentru prima dată din frigider și data eliminării acestuia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce un stilou injector (pen) preumplut a fost păstrat la temperatura camerei (până la 30°C), acesta nu trebuie reintrodus în frigider. După ce a fost păstrat la temperatura camerei, stiloul injector (pen) preumplut trebuie eliminat dacă nu este utilizat în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. A nu se agita stilourile injectoare (pen) preumplute de Stelara. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic.    Stelara este de unică folosinţă. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în stiloul injector (pen) preumplut trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 169 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Stelara  Substanţa activă este ustekinumab. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile.  Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului Stelara este o soluţie injectabilă limpede până la slab opalescentă (cu o strălucire perlată), incoloră până la galben deschis. Soluţia poate conţine câteva mici particule de proteină, translucide sau albe. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză, într-un stilou injector (pen) preumplut de capacitate 1 ml. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml de soluţie injectabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: + 32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com 170 Eesti UAB ”JOHNSON & JOHNSON” Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: + 47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel. +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 171 Instrucțiuni de utilizare Stelara (ustekinumab) injectabil, pentru administrare subcutanată Stilou injector (pen) preumplut Aceste "Instrucțiuni de utilizare" conțin informații despre cum se administrează injectabil Stelara. Important Stelara se prezintă sub formă de stilou injector (pen) preumplut cu o singură doză, conținând o doză de 45 mg sau o doză de 90 mg. În timpul injectării, împingeți mânerul în jos, până la capăt, până când corpul mov nu mai este vizibil, pentru a injecta întreaga doză. NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT în timpul injectării! Dacă faceți acest lucru, stiloul injector (pen) preumplut se va bloca și nu vă veți administra întreaga doză. Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Stelara sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Stelara la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Stelara, cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut. Nu încercați să vă administrați injecția singur până când nu ați fost instruit de către medicul dumneavoastră. Fiecare stilou injector (pen) preumplut poate fi utilizat o singură dată. Aruncați stiloul injector (pen) preumplut (vezi Pasul 3) după utilizare, chiar dacă a mai rămas o cantitate de medicament în el. Nu reutilizați stiloul injector (pen) preumplut. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza stiloul injector (pen) preumplut de Stelara şi de fiecare dată când vi se reînnoiește prescripția medicală. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. Dacă nu vă puteți administra singur injecția:   cereți ajutor medicului dumneavoastră sau asistentei medicale sau rugați pe cineva care a fost instruit de către un medic sau de o asistentă medicală să vă administreze injecțiile. Pentru a reduce riscul înțepăturilor de ac accidentale, fiecare stilou injector (pen) preumplut are un scut de protecție a acului care acoperă automat acul și se blochează după ce vă administrați injecția și ridicați stiloul injector (pen) preumplut. Nu ridicați stiloul injector (pen) preumplut în timpul injectării până când nu se administrează doza completă. Capacul de protecție a acului din interiorul capacului inferior al stiloului injector (pen) preumplut 172 conține latex. Nu manipulați capacul acului dacă sunteți alergic la latex. De asemenea, vă rugăm să citiți cu atenție prospectul înainte de a iniția injectarea și să adresați orice întrebare pe care o aveți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. Dacă este necesar, a se păstra la temperatura camerei, până la 30°C timp de până la 30 de zile, în ambalajul original. Nu se reintroduce în frigider după ce a fost păstrat la temperatura camerei. A nu se congela stiloul injector (pen) preumplut. Nu lăsați stiloul injector (pen) preumplut şi niciun alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu agitaţi stiloul injector (pen) preumplut. Agitarea poate deteriora medicamentul Stelara. Nu folosiţi medicamentul dacă stiloul injector (pen) preumplut a fost agitat. Folosiți un nou stilou injector (pen) preumplut. Păstrați stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original pentru a îl proteja de lumină și deteriorări fizice. Aveți nevoie de ajutor? Sunați-l pe medicul dumneavoastră pentru a-i adresa orice întrebări pe care le aveți. Pentru asistență suplimentară sau pentru a comunica opiniile și experiențele dumneavoastră, consultați prospectul pentru informațiile de contact ale reprezentantului pe plan local din țara dumneavoastră. 173 Componentele stiloului injector (pen) preumplut Înainte de utilizare După utilizare Mâner Corp mov Fereastră Scut ac Capac inferior. Nu atingeți interiorul. Mânerul este împins în jos până la capăt. Corpul mov nu este vizibil. Capac ac După ridicare, scutul acului se blochează și banda galbenă este vizibilă. Nu ridicați în timpul injectării. Verificați următoarele materiale. Furnizate în cutie:  Stilou injector (pen) preumplut Nu sunt furnizate în cutie:  Tampoane cu alcool  Tampoane de vată sau bucăți de tifon  Pansamente adezive  Container pentru obiecte ascuţite (vezi Pasul 3) 174 1. Pregătire pentru administrarea injecției cu Stelara AȘTEPTAȚI Verificați cutia (cutiile) În cazul în care este păstrată (sunt păstrate) la frigider, scoateți cutia (cutiile) cu stiloul injector (pen) preumplut din frigider și așezați cutia (cutiile) pe o suprafaţă plană. Lăsați cutia (cutiile) la temperatura camerei, timp de cel puțin 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți în niciun alt mod. Dacă doza dumneavoastră este de 45 mg, veți utiliza un stilou injector (pen) preumplut de 45 mg. Dacă doza dumneavoastră este de 90 mg, veți utiliza un stilou injector (pen) preumplut de 90 mg sau două stilouri injectoare (pen) preumplute de 45 mg. Dacă utilizați două stilouri injectoare (pen) preumplute de 45 mg, urmați Pașii 1-3 pentru ambele injectări. Alegeți un alt loc de administrare a injecției pentru cea de-a doua injectare. Verificaţi data de expirare („EXP‟) și sigiliile de securitate de pe cutie (cutii). Nu utilizaţi stiloul injector (pen) preumplut dacă sigiliile de securitate de pe cutie au fost rupte sau dacă data de expirare a fost depășită. Nu folosiți stiloul injector (pen) preumplut dacă acesta a fost păstrat la temperatura camerei pentru mai mult de 30 de zile sau dacă a fost păstrat la temperaturi peste 30°C. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale pentru stiloul injector (pen) preumplut. 175 Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor Partea inferioară a abdomenului (abdomen inferior), cu excepția unei zone de 5 centimetri în jurul ombilicului (buricului) Dacă altcineva vă administrează injecția, el/ea poate alege și:  Partea posterioară a braţelor Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri sau este întărită. Folosiți un loc de administrare a injecției diferit pentru fiecare injectare. Spălaţi-vă pe mâini Spălaţi bine mâinile cu săpun şi apă caldă. Curăţaţi locul administrării injecției Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, nu ventilaţi sau nu suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. 176 Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare Alegeți o suprafață de lucru bine luminată, curată și plană. Scoateţi stiloul injector (pen) preumplut din cutie și verificați să nu fie deteriorat. Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede până la ușor opalescent și incolor până la ușor gălbui şi poate conţine unele particule mici, albe sau translucide și una sau mai multe bule de aer. Acest lucru este normal. Nu administrați injecția dacă lichidul este înghețat, tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale pentru stilou injector (pen) preumplut. 2. Administrarea injecției cu Stelara Scoateţi capacul inferior Nu atingeţi scutul pentru ac după scoaterea capacului. Este normal să vedeți câteva picături de lichid. Administraţi injecția cu Stelara în interval de 5 minute după scoaterea capacului pentru ac. Nu puneţi capacul înapoi. Acest lucru poate deteriora acul. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă acesta a fost scăpat pe jos după scoaterea capacului. Pentru reînnoirea prescripției medicale, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Poziţionaţi stiloul injector (pen) preumplut direct pe piele. Împingeți mânerul în jos până când corpul mov nu mai este vizibil. NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT în timpul injectării! Dacă faceți acest lucru, scutul acului se va bloca, apărând o bandă galbenă, și nu se va elibera întreaga doză. Este posibil să auziți un clic atunci când începe injectarea. Continuați să apăsați. Dacă simțiți rezistență, continuați să împingeți. Acest lucru este normal. 177 Medicamentul se injectează pe măsură ce împingeți. Alegeţi o viteză de împingere care vă este confortabilă. clic Confirmarea faptului că injecția este finalizată Injecția dumneavoastră este finalizată atunci când:    Corpul mov nu este vizibil. Nu mai puteți apăsa mânerul în jos. Este posibil să auziți un clic. Ridicaţi Banda de culoare galbenă indică faptul că scutul acului este blocat. 3. După administrarea injecției Aruncaţi stiloul injector (pen) preumplut folosit Puneţi stiloul injector (pen) preumplut folosit în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Nu aruncați stilourile injectoare (pen) preumplute pe calea gunoiului menajer. Nu reciclați containerul pentru obiecte ascuțite folosite. 178 Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Acest lucru este normal. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un pansament. Dacă utilizați două stilouri injectoare (pen) preumplute de 45 mg pentru a vă administra doza de 90 mg, repetați Pașii 1-3 cu al doilea stilou injector (pen) preumplut. Alegeți un alt loc de administrare a injecției pentru a doua injectare. 179 Prospect: Informaţii pentru utilizator STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut ustekinumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Acest prospect a fost scris pentru persoana care ia medicamentul. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Cum să utilizaţi Stelara Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Stelara Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Stelara şi pentru ce se utilizează Ce este Stelara Stelara conţine substanţa activă "ustekinumab", un anticorp monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă specific de anumite proteine din organism. Stelara aparţine unei clase de medicamente numite imunosupresoare. Aceste medicamente acţionează prin slăbirea parţială a activităţii sistemului imunitar. Pentru ce se utilizează Stelara Stelara administrată prin intermediul stiloului injector (pen) preumplut este utilizată pentru tratamentul următoarelor afecţiuni inflamatorii:     Psoriazis în plăci - la adulți Artrită psoriazică - la adulți Boală Crohn moderat până la severă – la adulți Colită ulcerativă moderată până la severă – la adulți Psoriazisul în plăci Psoriazisul în plăci este o afecţiune a pielii care produce inflamaţie ce afectează pielea şi unghiile. Stelara va diminua inflamaţia şi alte semne ale bolii. Stelara administrată prin intermediul stiloului injector (pen) preumplut este utilizată la adulţi cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe, la care nu se pot utiliza ciclosporină, metotrexat sau fototerapie sau care nu răspund la aceste tratamente. Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o afecţiune inflamatorie a articulaţiilor, însoţită de obicei de psoriazis. Dacă aveţi artrită psoriazică activă veţi primi mai întâi alte medicamente. Dacă nu aveţi un răspuns suficient la aceste medicamente, veţi primi Stelara pentru:   Reducerea semnelor şi simptomelor bolii de care suferiţi Îmbunătăţirea funcţiei fizice 180  Încetinirea leziunilor articulare Boală Crohn Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă suferiți de boala Crohn, la început veți primi alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii de care suferiți. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o afecțiune inflamatorie intestinală. Dacă aveți colită ulcerativă, la început veți utiliza alte medicamente. Dacă răspunsul dumneavoastră la tratament nu este suficient de bun sau dacă prezentați intoleranță la aceste medicamente, puteți utiliza Stelara pentru reducerea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Stelara Nu utilizaţi Stelara  Dacă sunteţi alergic la ustekinumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi o infecţie activă pe care medicul dumneavoastră o consideră importantă  Dacă nu sunteţi sigur că oricare din situaţiile de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Precauţii şi atenţionări Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza Stelara. Medicul dumneavoastră va verifica cât de bine sunteţi înainte de fiecare tratament. Asiguraţi-vă că aţi spus medicului dumneavoastră despre orice boală de care suferiţi înaintea fiecărui tratament. De asemenea, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aţi fost recent în preajma unei persoane care ar putea avea tuberculoză. Medicul dumneavoastră vă va examina şi va efectua un test pentru tuberculoză înainte de a vă prescrie Stelara. În cazul în care medicul dumneavoastră consideră că aveţi un risc de a dezvolta tuberculoză, este posibil să vi se administreze medicamente pentru tratamentul acesteia. Atenţie la reacţiile adverse grave Stelara poate provoca reacţii adverse grave, inclusiv reacţii alergice şi infecţii. Trebuie să fiţi atent la anumite semne de boală în timp ce utilizaţi Stelara. Vezi “Reacţii adverse grave” de la pct. 4 pentru lista completă a acestor reacţii adverse. Înainte de a utiliza Stelara spuneţi medicului dumneavoastră:  Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la Stelara. Întrebaţi medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Dacă aţi avut vreodată orice tip de cancer – aceasta deoarece imunosupresoarele precum Stelara slăbesc activitatea sistemului imunitar. Acest lucru poate creşte riscul de cancer. Dacă ați fost tratat pentru psoriazis cu alte medicamente biologice (un medicament produs dintr-o sursă biologică și administrat de obicei prin injectare) - riscul de cancer poate fi mai mare. Dacă aveţi sau aţi avut o infecţie recentă. Dacă aveţi orice leziuni noi sau modificate în zonele afectate de psoriazis sau pe pielea normală. Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la latex sau la injecţia cu Stelara - containerul acestui medicament conţine cauciuc din latex, care poate provoca reacţii alergice severe la persoanele sensibile la latex. Vezi "Atenţie la reacţii adverse severe" de la pct. 4 pentru semnele unei reacţii alergice. Dacă utilizaţi orice alt tratament pentru psoriazis şi/sau artrita psoriazică – precum alt imunosupresor sau fototerapie (când corpul dumneavoastră este tratat cu raze ultraviolete (UV)). Aceste tratamente pot să reducă de asemenea activitatea sistemului imunitar. Utilizarea       181 concomitentă a acestor terapii împreună cu Stelara nu a fost investigată. Cu toate acestea, poate creşte riscul bolilor care au legătură cu un sistem imunitar slăbit. Dacă vă sunt administrate sau vi s-au administrat vreodată injecţii pentru tratamentul alergiilor – nu se ştie dacă Stelara poate afecta acest tratament. Dacă aveţi 65 de ani sau peste – este mai probabil să faceţi infecţii.   Dacă nu sunteţi sigur că oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza Stelara. Unii pacienți au prezentat reacții similare lupusului, inclusiv lupus cutanat sau sindrom similar lupusului în timpul tratamentului cu ustekinumab. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă prezentați o erupție cutanată roșie, în relief, cu aspect de solzi, uneori cu marginea de culoare mai închisă, în zonele de piele care sunt expuse la soare sau dacă aceasta este însoțită de dureri articulare. Atac de cord și accident vascular cerebral Într-un studiu, au fost observate atacul de cord și accidentul vascular cerebral la pacienții cu psoriazis tratați cu STELARA. Medicul dumneavoastră va evalua periodic factorii dumneavoastră de risc pentru atac de cord și accident vascular cerebral pentru a se asigura că sunt tratate adecvat. Solicitați asistență medicală imediat dacă apare durere în piept, senzație de slăbiciune sau o senzație neobișnuită pe o parte a corpului, căderea feței sau anormalii de vorbire sau vedere. Copii şi adolescenţi Stiloul injector (pen) preumplut cu Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu psoriazis sau cu boală Crohn, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. În cazul copiilor cu vârsta de 6 ani și peste și al adolescenților cu psoriazis trebuie utilizate, în schimb, seringa preumplută sau flaconul. În cazul copiilor cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg cu boală Crohn trebuie utilizate, în schimb, soluția perfuzabilă, soluția injectabilă în flacon sau seringa preumplută. Stelara nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu artrită psoriazică sau colită ulcerativă sau la copii cu boală Crohn cu o greutate corporală mai mică de 40 kg, deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă. Alte medicamente, vaccinuri şi Stelara Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului:   Dacă luaţi, aţi luat recent sau aţi putea să luaţi orice alte medicamente. Dacă aţi făcut recent sau urmează să faceţi un vaccin. Unele tipuri de vaccinuri (vaccinuri vii) nu trebuie administrate atunci când utilizaţi Stelara. Dacă ați utilizat Stelara în timpul sarcinii, informați-l pe medicul copilului dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră cu Stelara înainte să i se administreze copilului orice tip de vaccin, inclusiv vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei). Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneți gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Nu a fost observat un risc mai mare de malformații congenitale la copiii expuși la Stelara în uter. Cu toate acestea, există o experiență limitată cu Stelara la femeile gravide. Prin urmare, este de preferat să se evite utilizarea Stelara în timpul sarcinii. Dacă sunteţi o femeie cu potenţial fertil, se recomandă să evitaţi o sarcină şi trebuie să utilizaţi metode adecvate de contracepţie în timpul tratamentului cu Stelara şi cel puţin 15 săptămâni după ultimul tratament cu Stelara. Stelara poate trece prin intermediul placentei la copilul nenăscut. Dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră ar putea avea un risc mai mare de infecții.     182   Este important să îi informați pe medicii copilului dumneavoastră și pe ceilalți profesioniști din domeniul sănătății care îl îngrijesc pe copilul dumneavoastră dacă vi s-a administrat Stelara în timpul sarcinii, înainte să i se administreze copilului dumneavoastră orice tip de vaccin. Vaccinurile vii, cum ar fi vaccinul BCG (utilizat în prevenția tuberculozei), nu sunt recomandate pentru a fi administrate copilului dumneavoastră în primele douăsprezece luni după naștere, dacă dumneavoastră ați primit tratament cu Stelara în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră vă recomandă altceva. Ustekinumab poate trece în laptele matern în cantități foarte mici. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau dacă intenţionaţi să alăptaţi. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră veţi decide dacă veţi alăpta sau dacă veţi utiliza Stelara. Nu le faceţi pe ambele. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu se cunoaşte dacă Stelara poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Stelara conține polisorbat 80 Stelara conține 0,04 mg de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergii cunoscute. 3. Cum să utilizaţi Stelara Stelara este conceput pentru utilizare sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Stelara. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Vorbiți cu medicul dumneavoastră despre când vi se vor administra injecţiile şi următoarele programări pentru control. Ce cantitate de Stelara trebuie administrată Medicul dumneavoastră va decide care este cantitatea de Stelara pe care trebuie să o utilizați şi pentru cât timp. Adulți cu vârsta de 18 ani și peste Psoriazis sau artrită psoriazică  Doza iniţială recomandată este de 45 mg Stelara. Pacienţii care cântăresc mai mult de 100 kilograme (kg) pot începe cu o doză de 90 mg în loc de 45 mg. După doza iniţială, veţi primi doza următoare 4 săptămâni mai târziu şi apoi la fiecare 12 săptămâni. Următoarele doze sunt de obicei similare cu doza iniţială. Boală Crohn sau colită ulcerativă  În timpul tratamentului, prima doză de Stelara de aproximativ 6 mg/kg vi se va administra de către medic prin picurare într-o venă la nivelul brațului (perfuzie intravenoasă). După doza inițială, vi se va administra următoarea doză de 90 mg Stelara după 8 săptămâni, iar ulterior o dată la 12 săptămâni, prin injecție sub piele (subcutanată). La unii pacienți, după prima injecție sub piele, administrarea dozei de 90 mg Stelara se poate face o dată la 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră va decide când vi se va administra următoarea doză. Cum se administrează Stelara Stelara se administrează prin injectare sub piele (subcutanat). La începutul tratamentului, Stelara poate fi administrat de către personalul medical sau de îngrijire.  Cu toate acestea, dumneavoastră şi medicul dumneavoastră puteţi decide dacă puteţi să vă injectaţi singur(ă) Stelara. În această situaţie, veţi fi instruit cum să vă injectaţi singur(ă) Stelara. Pentru informaţii privind modul în care se injectează Stelara, vedeţi „Instrucţiuni de administrare” de la sfârşitul acestui prospect.  183   Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi orice întrebări despre modul în care trebuie să vă administraţi singur injecţia. Dacă utilizaţi mai mult Stelara decât trebuie Dacă aţi utilizat sau vi s-a administrat prea mult din medicamentul Stelara, adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Trebuie să aveţi întotdeauna cu dumneavoastră ambalajul secundar al medicamentului, chiar dacă este gol. Dacă uitaţi să utilizaţi Stelara Dacă uitaţi o doză, contactaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Nu administraţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Stelara Nu este periculos să încetaţi să utilizaţi Stelara. Cu toate acestea, dacă încetaţi să utilizaţi Stelara, simptomele dumneavoastră s-ar putea să revină. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii adverse grave Unii pacienţi pot avea reacţii adverse grave care pot necesita tratament medical de urgenţă. Reacţii alergice – acestea pot necesita tratament medical de urgenţă. Spuneți medicului dumneavoastră sau solicitaţi imediat asistenţă medicală de urgenţă dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.  Reacţii alergice grave ("anafilaxie") sunt rare la persoanele care utilizează Stelara (pot afecta până la 1 pacient din 1000). Semnele includ: dificultăţi de respiraţie sau la înghiţire o tensiune arterială scăzută care poate produce ameţeală sau uşoară confuzie o umflare a feţei, buzelor, gurii sau gâtului. o Semnele frecvente ale unei reacţii alergice includ erupţie trecătoare pe piele şi urticarie (acestea pot afecta până la 1 pacient din 100).  În cazuri rare, reacții pulmonare alergice și inflamația plămânului au fost raportate la pacienți care au primit ustekinumab. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați simptome precum tuse, dificultăți de respiraţie şi febră. Dacă aveţi o reacţie alergică gravă, medicul dumneavoastră poate decide să nu mai utilizaţi Stelara. Infecţii – acestea pot necesita tratament de urgenţă. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre semnele următoare.    Infecţiile nasului şi gâtului şi răceala sunt frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10) Infecţiile la nivelul pieptului sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Infecţiile ţesutului subcutanat ("celulită") sunt mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100) Herpes zoster (un tip de erupţie cutanată dureroasă cu vezicule) este mai puţin frecventă (poate afecta până la 1 pacient din 100).  Stelara vă poate face mai puţin capabil să luptaţi împotriva infecţiilor. Unele infecţii pot deveni grave şi pot include infecţii cauzate de virusuri, ciuperci, bacterii (inclusiv tuberculoză) sau paraziți, printre care infecţii care apar, în principal, la persoane cu un sistem imunitar slăbit (infecţii oportuniste). În 184 cazul pacienților tratați cu ustekinumab au fost raportate infecții oportuniste la nivelul creierului (encefalită, meningită), plămânilor și ochilor. Trebuie să fiţi atent la semnele de infecţie în timp ce utilizaţi Stelara. Acestea includ: febră, simptome asemănătoare gripei, transpiraţii nocturne, scădere în greutate  senzaţie de oboseală sau dificultăţi de respiraţie; tuse care nu trece  căldură, înroşire şi durere a pielii sau erupţie cutanată dureroasă cu vezicule  senzaţie de arsură la contactul cu apa  diaree.  vedere încețoșată sau pierderea vederii.  durere de cap, rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, amețeală sau confuzie  Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecție. Acestea pot fi semne de infecţii precum infecţii la nivelul pieptului, infecţii la nivelul pielii, herpes zoster sau infecții oportuniste, care pot avea complicaţii grave. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveţi orice semn de infecţie care nu dispare sau revine. Medicul dumneavoastră va decide dacă nu trebuie să mai utilizaţi Stelara până când infecţia nu dispare. Spuneţi de asemenea medicului dumneavoastră dacă aveţi tăieturi deschise sau răni care se pot infecta. Descuamarea pielii – accentuarea roşeţii şi descuamarea pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului pot fi simptomele psoriazisului eritrodermic sau a dermatitei exfoliative, care reprezintă afecţiuni grave ale pielii. Trebuie să spuneți imediat medicului dacă observaţi oricare dintre aceste semne. Alte reacţii adverse Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 10):            Diaree Greaţă Vărsături Senzaţie de oboseală Senzaţie de ameţeală Dureri de cap Mâncărimi ("prurit") Durere de spate, musculară sau articulară Dureri în gât Înroşire şi durere la locul administrării injecţiei Infecție a sinusurilor Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 pacient din 100):        Dureri de dinți Candidoză vaginală Depresie Nas înfundat sau blocat Sângerare, învineţire, induraţie, tumefiere şi senzaţie de mâncărime a pielii în zona de injectare Senzație de slăbiciune Căderea pleoapei şi lăsarea muşchilor pe o parte a feţei ("paralizie facială" sau "paralizie Bell"), care de obicei sunt temporare modificare a psoriazisului cu roşeaţă şi apariţia unor pustule noi pe piele, mici, de culoare galbenă sau albă, uneori însoţite de febră (psoriazis pustular) Descuamare a pielii (exfolierea pielii) Acnee    185 Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 pacient din 1000):  Roşeaţă şi descuamare a pielii pe o suprafaţă mai mare a corpului, care pot fi însoţite de mâncărime sau durere (dermatita exfoliativă). Uneori, se dezvoltă simptome similare datorită unei modificări naturale a tipului simptomelor psoriazisului (psoriazis eritrodermic) Inflamația vaselor de sânge mici, care poate duce la o erupție pe piele cu mici umflături roșii sau violete, febră sau dureri articulare (vasculită)  Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 pacient din 10000):  Formarea de vezicule pe piele, care pot fi roşii, însoţite de mâncărime şi dureroase (pemfigoid bulos). Lupus cutanat sau sindrom similar lupusului (erupție pe piele de culoare roșie, în relief, cu aspect de solzi în zonele de piele care sunt expuse la soare, posibil însoțită de dureri articulare).  Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Stelara      A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejată de lumină. Dacă este necesar, stilourile injectoare (pen) preumplute individuale pot fi păstrate și la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care stiloul injector (pen) preumplut este scos pentru prima dată din frigider și data eliminării acestuia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce un stilou injector (pen) preumplut a fost păstrat la temperatura camerei (până la 30°C), acesta nu trebuie reintrodus în frigider. După ce a fost păstrat la temperatura camerei, stiloul injector (pen) preumplut trebuie eliminat dacă nu este utilizat în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima. A nu se agita stilourile injectoare (pen) preumplute de Stelara. Agitarea energică prelungită poate deteriora medicamentul. A nu se utiliza acest medicament  După data de expirare care este înscrisă pe etichetă şi pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Dacă lichidul prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă vedeţi alte particule străine care plutesc în soluţie (vezi pct. 6 ”Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului”). Dacă ştiţi sau credeţi că a fost expus la temperaturi extreme (de exemplu congelat sau încălzit accidental). Dacă produsul a fost agitat energic.    Stelara este de unică folosinţă. Orice cantitate de produs neutilizat rămasă în stiloul injector (pen) preumplut trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 186 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Stelara  Substanţa activă este ustekinumab. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml. Celelalte componente sunt L-histidină, monoclorhidrat de L-histidină monohidrat, polisorbat 80 (E433), zahăr şi apă pentru preparate injectabile.  Cum arată Stelara şi conţinutul ambalajului Stelara este o soluţie injectabilă limpede până la slab opalescentă (cu o strălucire perlată), incoloră până la galben deschis. Soluţia poate conţine câteva mici particule de proteină translucide sau albe. Este furnizat într-un ambalaj de carton care conţine o singură doză, într-un stilou injector (pen) preumplut din sticlă a 1 ml. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml de soluţie injectabilă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: + 32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 janssen@jacbe.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com 187 Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: + 47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Tηλ: +357 22 207 700 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel. +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 188 Instrucțiuni de utilizare Stelara (ustekinumab) injectabil, pentru administrare subcutanată Stilou injector (pen) preumplut Aceste "Instrucțiuni de utilizare" conțin informații despre cum se administrează injectabil Stelara. Important Stelara se prezintă sub formă de stilou injector (pen) preumplut cu o singură doză ce conține o doză de 45 mg sau o doză de 90 mg. În timpul injectării, împingeți mânerul în jos, până la capăt, până când corpul mov nu mai este vizibil, pentru a injecta întreaga doză. NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT în timpul injectării! Dacă faceți acest lucru, stiloul injector (pen) preumplut se va bloca și nu vă veți administra întreaga doză. Dacă medicul dumneavoastră decide că vă puteţi autoinjecta Stelara sau o persoană care vă îngrijește vă poate administra injecțiile cu Stelara la domiciliu, trebuie să fiţi instruit asupra modului corect de pregătire şi administrare injectabilă a Stelara, cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut. Nu încercați să vă administrați injecția singur până când nu ați fost instruit de către medicul dumneavoastră. Fiecare stilou injector (pen) preumplut poate fi utilizat o singură dată. Aruncați stiloul injector (pen) preumplut (vezi Pasul 3) după utilizare, chiar dacă a mai rămas o cantitate de medicament în el. Nu reutilizați stiloul injector (pen) preumplut. Vă rugăm să citiţi aceste Instrucţiuni de utilizare înainte de a utiliza stiloul injector (pen) preumplut de Stelara şi de fiecare dată când vi se reînnoiește prescripția medicală. Pot exista informaţii noi. Acest ghid de instrucţiuni nu înlocuieşte discuţia cu medicul dumneavoastră despre boala sau tratamentul dumneavoastră. Dacă nu vă puteți administra singur injecția:   cereți ajutor medicului dumneavoastră sau asistentei medicale sau rugați pe cineva care a fost instruit de către un medic sau de o asistentă medicală să vă administreze injecțiile. Pentru a reduce riscul înțepăturilor de ac accidentale, fiecare stilou injector (pen) preumplut are un scut de protecție a acului care acoperă automat acul și se blochează după ce vă administrați injecția și ridicați stiloul injector (pen) preumplut. Nu ridicați stiloul injector (pen) preumplut în timpul injectării până când nu se administrează doza completă. Capacul de protecție a acului din interiorul capacului inferior al stiloului injector (pen) preumplut 189 conține latex. Nu manipulați capacul acului dacă sunteți alergic la latex. De asemenea, vă rugăm să citiți cu atenție prospectul înainte de a iniția injectarea și să adresați orice întrebare pe care o aveți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Informaţii despre păstrarea medicamentului A se păstra la frigider, la temperaturi între 2°C şi 8°C. Dacă este necesar, a se păstra la temperatura camerei, până la 30°C timp de până la 30 de zile, în ambalajul original. Nu se reintroduce în frigider după ce a fost depozitat la temperatura camerei. A nu se congela stiloul injector (pen) preumplut. Nu lăsați stiloul injector (pen) preumplut şi niciun alt medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu agitaţi stiloul injector (pen) preumplut. Agitarea poate deteriora medicamentul Stelara. Nu folosiţi medicamentul dacă stiloul injector (pen) preumplut a fost agitat. Folosiți un nou stilou injector (pen) preumplut. Păstrați stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original pentru a îl proteja de lumină și deteriorări fizice. Aveți nevoie de ajutor? Sunați-l pe medicul dumneavoastră pentru a-i adresa orice întrebări pe care le aveți. Pentru asistență suplimentară sau pentru a comunica opiniile și experiențele dumneavoastră, consultați prospectul pentru informațiile de contact ale reprezentantului dumneavoastră pe plan local. 190 Componentele stiloului injector (pen) preumplut Înainte de utilizare După utilizare Mâner Corp mov Fereastră Scut ac Capac inferior Nu atingeți interiorul. Mânerul este împins în jos până la capăt. Corpul mov nu este vizibil. Capac ac După ridicare, scutul acului se blochează și banda galbenă este vizibilă. Nu ridicați în timpul injectării. Verificați următoarele materiale. Furnizate în cutie:  Stilou injector (pen) preumplut Nu sunt furnizate în cutie:  Tampoane cu alcool  Tampoane de vată sau bucăți de tifon  Pansamente adezive  Container pentru obiecte ascuţite (vezi Pasul 3) 191 1. Pregătire pentru administrarea injecției cu Stelara AȘTEPTAȚI Verificați cutia (cutiile) În cazul în care este păstrată (sunt păstrate) la frigider, scoateți cutia (cutiile) cu stiloul injector (pen) preumplut din frigider și așezați cutia (cutiile) pe o suprafaţă plană. Lăsați cutia (cutiile) la temperatura camerei, timp de cel puțin 30 de minute înainte de utilizare. Nu încălziți în niciun alt mod. Dacă doza dumneavoastră este de 45 mg, veți primi un stilou injector (pen) preumplut de 45 mg. Dacă doza dumneavoastră este de 90 mg, veți primi un stilou injector (pen) preumplut de 90 mg sau două stilouri injectoare (pen) preumplute de 45 mg. Dacă primiți două stilouri injectoare (pen) preumplute de 45 mg, urmați Pașii 1-3 pentru ambele injectări. Alegeți un alt loc de administrare a injecției pentru cea de-a doua injectare. Verificaţi data de expirare („EXP‟) și sigiliile de securitate de pe cutie (cutii). Nu utilizaţi stiloul injector (pen) preumplut dacă sigiliile de securitate de pe cutie au fost rupte sau dacă data de expirare a fost depășită. Nu folosiți stiloul injector (pen) preumplut dacă acesta a fost păstrat la temperatura camerei pentru mai mult de 30 de zile sau dacă a fost depozitat la peste 30°C. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale de stilou injector (pen) preumplut. 192 Alegeţi locul de administrare a injecției Pentru administrarea injecției, alegeţi unul dintre următoarele locuri:   Partea frontală a coapselor Partea inferioară a abdomenului (abdomen inferior), cu excepția unei zone de 5 centimetri în jurul ombilicului (buricului) Dacă altcineva vă administrează injecția, el/ea poate alege și:  Partea posterioară a braţelor Nu administrați injecția în zone unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, înroşiri sau este întărită. Folosiți un loc de administrare a injecției diferit pentru fiecare injectare. Spălaţi-vă pe mâini Spălaţi bine mâinile cu săpun şi apă caldă. Curăţaţi locul administrării injecției Ştergeţi locul de administrare a injecției pe care l-ați ales cu un tampon cu alcool şi aşteptaţi să se usuce. Nu atingeţi, nu ventilaţi sau nu suflaţi spre locul de injectare după ce l-aţi curăţat. 193 Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare Alegeți o suprafață de lucru bine luminată, curată și plană. Scoateţi stiloul injector (pen) preumplut din cutie și verificați să nu fie deteriorat. Verificaţi lichidul prin fereastra de vizualizare. Acesta trebuie să fie limpede până la ușor opalescent și incolor până la ușor gălbui şi poate conţine unele particule mici, albe sau translucide și una sau mai multe bule de aer. Acest lucru este normal. Nu administrați injecția dacă lichidul este înghețat, tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru reînnoirea prescripției medicale pentru stilou injector (pen) preumplut. 2. Administrarea injecției cu Stelara Scoateţi capacul inferior Nu atingeţi scutul pentru ac după scoaterea capacului. Este normal să vedeți câteva picături de lichid. Administraţi injecția cu Stelara în interval de 5 minute după scoaterea capacului pentru ac. Nu puneţi capacul înapoi. Acest lucru poate deteriora acul. Nu utilizați stiloul injector (pen) preumplut dacă acesta a fost scăpat pe jos după scoaterea capacului. Pentru reînnoirea prescripției medicale, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Poziţionaţi stiloul injector (pen) preumplut direct pe piele. Împingeți mânerul în jos până când corpul mov nu mai este vizibil. NU RIDICAȚI STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT în timpul injectării! Dacă faceți acest lucru, scutul acului se va bloca, apărând o bandă galbenă, și nu se va elibera întreaga doză. Este posibil să auziți un clic atunci când începe injectarea. Continuați să apăsați. Dacă simțiți rezistență, continuați să împingeți. Acest lucru este normal. 194 Medicamentul se injectează pe măsură ce împingeți. Alegeţi o viteză de împingere care vă este confortabilă. clic Confirmarea faptului că injecția este finalizată Injecția dumneavoastră este finalizată atunci când:    Corpul mov nu este vizibil. Nu mai puteți apăsa mânerul în jos. Este posibil să auziți un clic. Ridicaţi Banda de culoare galbenă indică faptul că scutul acului este blocat. 3. După administrarea injecției Aruncaţi stiloul injector (pen) preumplut folosit Puneţi stiloul injector (pen) preumplut folosit în containerul pentru obiecte ascuţite imediat după utilizare. Nu aruncați stilourile injectoare (pen) preumplute pe calea gunoiului menajer. Nu reciclați containerul pentru obiecte ascuțite folosite. 195 Verificaţi locul administrării injecţiei Există posibilitatea să apară puțin sânge sau lichid la locul de administrare a injecției. Acest lucru este normal. Ţineţi apăsat cu un tampon de vată sau cu o bucată de tifon până când se opreşte sângerarea. Nu frecaţi locul de administrare a injecției. Dacă este necesar, acoperiţi locul administrării injecției cu un pansament. Dacă primiți două stilouri injectoare (pen) preumplute de 45 mg pentru a vă administra doza de 90 mg, repetați Pașii 1-3 cu al doilea stilou injector (pen) preumplut. Alegeți un alt loc de administrare a injecției pentru a doua injectare. 196