ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 1,5 mg capsule Nimvastid 3 mg capsule Nimvastid 4,5 mg capsule Nimvastid 6 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Nimvastid 1,5 mg capsule Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 1,5 mg. Nimvastid 3 mg capsule Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 3 mg. Nimvastid 4,5 mg capsule Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 4,5 mg. Nimvastid 6 mg capsule Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 6 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Nimvastid 1,5 mg capsule Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă, conţinând o pulbere albă până la aproape albă. Nimvastid 3 mg capsule Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie, conţinând o pulbere albă până la aproape albă. Nivmastid 4,5 mg capsule Capsule cu capac şi corp de culoare brun-roşcat, conţinând o pulbere albă până la aproape albă. Nimvastid 6 mg capsule Capsule cu capac de culoare brun-roşcat şi corp de culoare portocalie, conţinând o pulbere albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de 2 către pacient. Doze Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi. Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există. Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1). Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni. Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală şi hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Nimvastid capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi punctul 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi 3 Nimvastid nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături). Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice. Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare. Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8). Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului. În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu 4 ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină. La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină, poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8). Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8). Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni. Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli. Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi. Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Nimvastid poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora. Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice. (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). 5 Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate. Listă tabelară a reacţiilor adverse 6 Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu rivastigmină. Tabelul 1 Infecţii şi infestări Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări cardiace Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Infecţie urinară Anorexie Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Coșmaruri Agitaţie Confuzie Anxietate Insomnie Depresie Halucinaţii Agresivitate, agitaţie Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson) Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) Boala nodului sinusal Hipertensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4). Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Hepatită 7 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Hiperhidroză Erupţie cutanată tranzitorie Prurit, dermatită alergică (diseminată) Oboseală şi astenie Stare generală de rău Căderi Scădere în greutate Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule. Tabelul 2 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Apetit alimentar scăzut Deshidratare Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Anxietate Agitaţie Halucinaţii vizuale Depresie Agresivitate Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Boala Parkinson (agravare) Bradichinezie Dischinezie Hipochinezie Rigiditate Cogwheel Distonie Bradicardie Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular Boala nodului sinusal Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară 8 Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Hiperhidroză Dermatită alergică (diseminată) Căderi Oboseală şi astenie Tulburări de mers Mers caracteristic bolii Parkinson Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene. Tabelul 3 Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite Tremor Cădere Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie Parkinsonism Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru Rigiditate musculo-scheletică Frisoane Disfuncţie motorie Rivastigmină n (%) Placebo n (%) 362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3) 179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome 9 Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03. Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AchE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AchE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei. Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii 10 pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.). Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24. În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS. În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă. Tabelul 4 Măsurarea răspunsului ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte CIBIC-Plus: ameliorare PDS: ameliorare de cel puţin 10% Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenţie de tratament Placebo Ultima observaţie efectuată Placebo Rivastigmină 6-12 mg N=473 21*** 29*** 26*** 10* Rivastigmină 6-12 mg N=379 25*** 32*** 30*** 12** N=472 12 18 17 6 N=444 12 19 18 6 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului). Tabelul 5 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rivastigmină ADCS-CGIC Placebo 11 Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2 24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5 Nu e cazul 3,8 ± 1,4 Nu e cazul 4.3 ± 1,5 Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo Populaţia ITT – LOCF 2,881 <0,0011 Nu e cazul 0,0072 (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 3,541 Nu e cazul Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată <0,0011 <0,0012 Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6). Tabelul 6 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2 27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3 23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6 22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9 Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 4,271 0,0021 2,091 0,0151 Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24) 12 Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS, 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 4,731 Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit. 0,0021 0,0101 2,141 Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%. Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato- encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (< 10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos. Eliminare Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (> 90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. 13 Grupe speciale de pacienți Vârstnici Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. Insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Celuloză microcristalină Hipromeloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Învelişul capsulei Nimvastid 1,5 mg capsule 14 Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Gelatină Nimvastid 3 mg capsule Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină Nimvastid 4,5 mg capsule Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină Nimvastid 6 mg capsule Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere (PVC-PVDC/Al) a 14 (doar pentru 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 sau 112 capsule. Flacon din PEÎD: cutie cu 200 sau 250 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Nimvastid 1,5 mg capsule 14 capsule: EU/1/09/525/001 28 capsule: EU/1/09/525/002 15 30 capsule: EU/1/09/525/003 56 capsule: EU/1/09/525/004 60 capsule: EU/1/09/525/005 112 capsule: EU/1/09/525/006 200 capsule: EU/1/09/525/047 250 capsule: EU/1/09/525/007 Nimvastid 3 mg capsule 28 capsule: EU/1/09/525/008 30 capsule: EU/1/09/525/009 56 capsule: EU/1/09/525/010 60 capsule: EU/1/09/525/011 112 capsule: EU/1/09/525/012 200 capsule: EU/1/09/525/048 250 capsule: EU/1/09/525/013 Nimvastid 4,5 mg capsule 28 capsule: EU/1/09/525/014 30 capsule: EU/1/09/525/015 56 capsule: EU/1/09/525/016 60 capsule: EU/1/09/525/017 112 capsule: EU/1/09/525/018 200 capsule: EU/1/09/525/049 250 capsule: EU/1/09/525/019 Nimvastid 6 mg capsule 28 capsule: EU/1/09/525/020 30 capsule: EU/1/09/525/021 56 capsule: EU/1/09/525/022 60 capsule: EU/1/09/525/023 112 capsule: EU/1/09/525/024 200 capsule: EU/1/09/525/050 250 capsule: EU/1/09/525/025 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 11 Mai 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe situl web-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 16 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 1,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine 5,25 µg sorbitol (E420). Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 3 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine 10,5 µg sorbitol (E420). Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 4,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine 15,75 µg sorbitol (E420). Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 6 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine 21 µg sorbitol (E420). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil Comprimate rotunde, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică. 17 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Doze Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Comprimatul orodispersabil de Nimvastid trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se va dispersa rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea comprimatului orodispersabil intact din cavitatea bucală este dificilă. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, trebuie administrat imediat după extragerea din blister. Comprimatele orodispersabile de rivastigmină sunt bioechivalente cu capsulele de rivastigmină, prezentând viteză şi capacitate de absorbţie similare. Acestea prezintă acelaşi dozaj şi aceeaşi frecvenţă de administrare cu ale capsulelor de rivastigmină. Comprimatele orodispersabile de rivastigmină pot fi utilizate ca alternativă la capsulele de rivastigmină. Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi. Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există. Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1). Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni. 18 Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală şi hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi . Cu toate acestea, Nimvastid comprimate orodispersabile poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi punctul 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Nimvastid nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături). Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice. Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare. Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să 19 răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8). Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului. În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină. La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină, poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8). Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8). Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni. Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli. Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi. Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Nimvastid poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară 20 monitorizarea atentă a acestora. Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Nimvastid conţine sorbitol (E420) Trebuie luat in considerare efectul aditiv al produselor administrare concomitent care conţin sorbitol (sau fructoză) şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză). Conţinutul de sorbitol din medicamentele de uz oral poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente de uz oral administrate concomitent. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. 21 Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate. Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu rivastigmină. Tabelul 1 Infecţii şi infestări Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Infecţie urinară Anorexie Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Coșmaruri Agitaţie Confuzie Anxietate Insomnie Depresie Halucinaţii Agresivitate, agitaţie Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson) 22 Tulburări cardiace Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) Boala nodului sinusal Hipertensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4). Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Hepatită Hiperhidroză Erupţie cutanată tranzitorie Prurit, dermatită alergică (diseminată) Oboseală şi astenie Stare generală de rău Căderi Scădere în greutate Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule. Tabelul 2 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Apetit alimentar scăzut Deshidratare Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Insomnie Anxietate Agitaţie Halucinaţii vizuale Depresie Agresivitate 23 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Boala Parkinson (agravare) Bradichinezie Dischinezie Hipochinezie Rigiditate Cogwheel Distonie Bradicardie Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular Boala nodului sinusal Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară Hepatită Hiperhidroză Dermatită alergică (diseminată) Căderi Oboseală şi astenie Tulburări de mers Mers caracteristic bolii Parkinson Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene. Tabelul 3 Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite Rivastigmină n (%) 362 (100) 99 (27,3) Placebo n (%) 179 (100) 28 (15,6) 24 Tremor Cădere Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie Parkinsonism Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru Rigiditate musculo-scheletică Frisoane Disfuncţie motorie 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 25 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03. Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AchE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AchE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei. Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.). Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24. În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS. În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă. Tabelul 4 Măsurarea răspunsului ADAS-Cog: ameliorare de Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenţie de tratament Placebo Ultima observaţie efectuată Placebo Rivastigmină 6-12 mg N=379 25*** N=444 12 Rivastigmină 6-12 mg N=473 21*** N=472 12 26 cel puţin 4 puncte CIBIC-Plus: ameliorare PDS: ameliorare de cel puţin 10% Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 29*** 26*** 10* 18 17 6 32*** 30*** 12** 19 18 6 Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului). Tabelul 5 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rivastigmină ADCS- CGIC Placebo Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu Placebo 23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2 24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5 Nu e cazul 3,8 ± 1,4 Nu e cazul 4.3 ± 1,5 2.881 <0,0011 Nu e cazul 0.0072 Populaţia ITT – LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5 Nu e cazul 3,7 ± 1,4 Nu e cazul 4,3 ± 1,5 3.541 Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată Nu e cazul <0,0011 <0,0012 Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat 27 faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6). Tabelul 6 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS 25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2 27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3 23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6 22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9 Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 4,271 0,0021 2,091 0,0151 Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24) Populaţia ITT + RDO, (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS, 32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4 33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2 20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7 20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5 4,731 Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit. 0,0021 0,0101 2,141 Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatele orodispersabile de rivastigmină sunt bioechivalente cu capsulele de rivastigmină, prezentând viteză şi capacitate de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de rivastigmină pot fi utilizate ca alternativă la capsulele de rivastigmină. Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea 28 absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%. Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (< 10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos. Eliminare Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (> 90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. Insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. 29 Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Aromă de mentă (ulei de mentă, maltodextrină din porumb) Aromă de mentă (maltodextrină, gumă arabică, sorbitol, ulei mentolat, L-mentol) Crospovidonă Silicat de calciu Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate (OPA-PVC/Al şi PET/Al folie detaşabilă): cutie cu 14x1 (doar pentru 1,5 mg), 28x1, 30x1, 56x1, 60x1 sau 112x1 comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 30 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile 14 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/026 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/027 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/028 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/029 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/030 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/031 Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/032 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/033 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/034 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/035 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/036 Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/037 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/038 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/039 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/040 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/041 Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/042 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/043 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/044 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/045 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/046 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 1 Mai 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe situl web-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/. 31 ANEXA II DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL DE ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI A. B. C. D. 32 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Nu este cazul. 33 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 34 A. ETICHETAREA 35 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE CU BLISTERE ȘI FLACON ȘI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 1,5 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 1,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă Blister: 14 capsule 28 capsule 30 capsule 56 capsule 60 capsule 112 capsule Flacon: 200 capsule 250 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 36 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14 capsule: EU/1/09/525/001 28 capsule: EU/1/09/525/002 30 capsule: EU/1/09/525/003 56 capsule: EU/1/09/525/004 60 capsule: EU/1/09/525/005 112 capsule: EU/1/09/525/006 200 capsule: EU/1/09/525/047 250 capsule: EU/1/09/525/007 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 1,5 mg (numai pe cutie) 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. (numai pe cutie) 37 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN (numai pe cutie) 38 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 1,5 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE CU BLISTERE ȘI FLACON ȘI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 3 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă Blister: 28 capsule 30 capsule 56 capsule 60 capsule 112 capsule Flacon: 200 capsule 250 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa lavedere şi îndemâna a copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE 40 EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 28 capsule: EU/1/09/525/008 30 capsule: EU/1/09/525/009 56 capsule: EU/1/09/525/010 60 capsule: EU/1/09/525/011 112 capsule: EU/1/09/525/012 200 capsule: EU/1/09/525/048 250 capsule: EU/1/09/525/013 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 3 mg (numai pe cutie) 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. (numai pe cutie) 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC 41 SN NN (numai pe cutie) 42 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 3 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 43 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE CU BLISTERE ȘI FLACON ȘI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 4,5 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 4,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Blister: 28 capsule 30 capsule 56 capsule 60 capsule 112 capsule Flacon: 200 capsule 250 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE 44 EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 28 capsule: EU/1/09/525/014 30 capsule: EU/1/09/525/015 56 capsule: EU/1/09/525/016 60 capsule: EU/1/09/525/017 112 capsule: EU/1/09/525/018 200 capsule: EU/1/09/525/049 250 capsule: EU/1/09/525/019 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 4,5 mg (numai pe cutie) 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. (numai pe cutie) 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN 45 NN (numai pe cutie) 46 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 4,5 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 47 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE CU BLISTERE ȘI FLACON ȘI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 6 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 6 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsule Blister: 28 capsule 30 capsule 56 capsule 60 capsule 112 capsule Flacon: 200 capsule 250 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 48 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 28 capsule: EU/1/09/525/020 30 capsule: EU/1/09/525/021 56 capsule: EU/1/09/525/022 60 capsule: EU/1/09/525/023 112 capsule: EU/1/09/525/024 200 capsule: EU/1/09/525/050 250 capsule: EU/1/09/525/025 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 6 mg (numai pe cutie) 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. (numai pe cutie) 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 49 PC SN NN n (numai pe cutie) 50 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 6 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 51 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile rivastigmină I 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 1,5 mg. I 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi sorbitol (E420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. I 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 14 x 1 comprimat orodispersabil. 28 x 1 comprimat orodispersabil. 30 x 1 comprimat orodispersabil. 56 x 1 comprimat orodispersabil. 60 x 1 comprimat orodispersabil. 112 x 1 comprimat orodispersabil. I 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimatele se pot rupe. 1. Blisterul se ţine de margini şi se separă o secţiune din corpul blisterului, prin îndoirea uşoară de-a lungul perforaţiilor din jurul acesteia. 2. Trageţi de capătul marcat al foliei, care se va desprinde complet. 3. Comprimatul se lasă să cadă în palmă. 4. Imediat după extragerea din ambalaj, puneţi comprimatul pe limbă. K ____ ____ __ I ' ' -- /_ 52 I I I I Dizolvaţi comprimatul în gură şi înghiţiţi-l cu sau fară apă. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/026 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/027 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/028 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/029 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/030 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/031 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 53 Nimvastid 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 54 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Rupeţi. 2. Trageţi. 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi sorbitol (E420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 x 1 comprimat orodispersabil 30 x 1 comprimat orodispersabil 56 x 1 comprimat orodispersabil 60 x 1 comprimat orodispersabil 112 x 1 comprimat orodispersabil 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimatele se pot rupe. 1. Blisterul se ţine de margini şi se separă o secţiune din corpul blisterului, prin îndoirea uşoară de-a lungul perforaţiilor din jurul acesteia. 2. Trageţi de capătul marcat al foliei, care se va desprinde complet. 3. Comprimatul se lasă să cadă în palmă. 4. Imediat după extragerea din ambalaj, puneţi comprimatul pe limbă. ____ h 56 Dizolvaţi comprimatul în gură şi înghiţiţi-l cu sau fară apă. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/032 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/033 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/034 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/035 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/036 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 3 mg 57 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Rupeţi. 2. Trageţi. 59 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 4,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi sorbitol (E420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 x 1 comprimat orodispersabil 30 x 1 comprimat orodispersabil 56 x 1 comprimat orodispersabil 60 x 1 comprimat orodispersabil 112 x 1 comprimat orodispersabil 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimatele se pot rupe. 1. Blisterul se ţine de margini şi se separă o secţiune din corpul blisterului, prin îndoirea uşoară de-a lungul perforaţiilor din jurul acesteia. 2. Trageţi de capătul marcat al foliei, care se va desprinde complet. 3. Comprimatul se lasă să cadă în palmă. 4. Imediat după extragerea din ambalaj, puneţi comprimatul pe limbă. ____ h 60 Dizolvaţi comprimatul în gură şi înghiţiţi-l cu sau fară apă. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/037 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/038 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/039 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/040 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/041 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 4,5 mg 61 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Rupeţi. 2. Trageţi. 63 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu rivastigmină 6 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi sorbitol (E420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 x 1 comprimat orodispersabil 30 x 1 comprimat orodispersabil 56 x 1 comprimat orodispersabil 60 x 1 comprimat orodispersabil 112 x 1 comprimat orodispersabil 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimatele se pot rupe. 1. Blisterul se ţine de margini şi se separă o secţiune din corpul blisterului, prin îndoirea uşoară de-a lungul perforaţiilor din jurul acesteia. 2. Trageţi de capătul marcat al foliei, care se va desprinde complet. 3. Comprimatul se lasă să cadă în palmă. 4. Imediat după extragerea din ambalaj, puneţi comprimatul pe limbă. ____ h 64 Dizolvaţi comprimatul în gură şi înghiţiţi-l cu sau fară apă. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 28 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/042 30 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/043 56 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/044 60 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/045 112 x 1 comprimat orodispersabil: EU/1/09/525/046 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Nimvastid 6 mg 65 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 66 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 1. Rupeţi. 2. Trageţi. 67 B. PROSPECTUL 68 Prospect: Informaţii pentru pacient Nimvastid 1,5 mg capsule Nimvastid 3 mg capsule Nimvastid 4,5 mg capsule Nimvastid 6 mg capsule rivastigmină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Nimvastid şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Nimvastid Cum să luaţi Nimvastid Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Nimvastid Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce este Nimvastid şi pentru ce se utilizează Substanţa activă din Nimvastid este rivastigmina. Rivastigmina aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori de colinesterază. La pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă cauzată de boala Parkinson, anumite celule nervoase mor la nivelul creierului, conducând la niveluri reduse ale neurotransmiţătorului acetilcolină (o substanţă care permite celulelor nervoase să comunice între ele). Rivastigmina acţionează prin blocarea enzimelor care distrug acetilcolina: acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază. Blocând aceste enzime, Nimvastid permite nivelurilor acetilcolinei se crească la nivelul creierului, contribuind la reducerea simptomelor bolii Alzheimer şi demenţei asociate cu boala Parkinson. Nimvastid este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu demenţăAlzheimer uşoară până la moderat severă, o boală a creierului progresivă care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală şi comportamentul. Capsulele şi comprimate orodispersabile pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul demenţei la pacienţii adulţi cu boala Parkinson. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Nimvastid Nu luaţi Nimvastid - - dacă sunteţi alergic la rivastigmină(substanţa activă din Nimvastid), alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament enumerate la pct. 6. dacă prezentaţi o reacţie la nivelul pielii care se extinde dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă prezentaţi o reacţie adversă locală mai intensă (cum sunt vezicule, inflamare a pielii care se agravează, umflare) şi dacă situaţia nu se ameliorează în 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui transdermic. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră şi nu luaţi 69 Nimvastid. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Nimvastid, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - dacă aveţi, sau aţi avut vreodată o boală de inimă cum este ritm neregulat sau lent al inimii, interval QTc prelungit, istoric familial de prelungire a intervalului QTc, torsada vârfurilor, sau valoare scăzută în sânge a potasiului sau magneziului. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, ulcer gastric activ. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, dificultăţi la urinare. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, crize convulsive. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, astm bronşic sau o afecţiune respiratorie severă. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă renală. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă hepatică. dacă suferiţi de tremor. dacă aveţi o greutate corporală redusă. dacă suferiţi de reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă,vărsături şi diaree. Este posibil să vă deshidrataţi (să pierdeţi prea multe lichide) dacă vărsăturile sau diareea sunt prelungite. - - - - - - - - - Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă nu aţi luat Nimvastid pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nimvastid nu are utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul bolii Alzheimer. Nimvastid împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Nimvastid nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente cu efecte similare cu ale Nimvastid. Nimvastid poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare). Nimvastid nu trebuie administrat în acelaşi timp cu metoclopramid (un medicament utilizat pentru a atenua sau preveni greaţa şi vărsăturile). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum sunt membre rigide şi tremuratul mâinilor. Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Nimvastid, spuneţi medicului înainte de a vi se administra orice anestezice, deoarece Nimvastid poate amplifica efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei. Se va proceda cu precauţie când Nimvastid este administrat împreună cu beta-blocante (medicamente cum este atenolol, utilizat în tratarea hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi altor boli ale inimii). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum este încetinirea ritmului inimii (bradicardie), care duce la leşin sau pierderea conştienţei. Se va proceda cu precauţie când Nimvastid este administrat împreună cu medicamente care vă pot afecta ritmul inimii sau sistemul electric al inimii dumneavoastră (prelungirea intervalului QT). Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă sunteţi gravidă, trebuie să se evalueze beneficiile utilizării Nimvastid în raport cu posibilele efecte asupra copilului dumneavoastră nenăscut. Nimvastid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, dacă 70 nu este absolut necesar. Nu trebuie să alăptati în timpul tratamentului cu Nimvastid. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Medicul vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje în condiţii de siguranţă. Nimvastid poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau când se creşte doza. Dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent, nu conduceţi vehicule, nu folosiţi utilaje şi nu efectuaţi orice alte sarcini care necesită atenţia dumneavoastră. 3. Cum să luați Nimvastid Luați întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cum să începeţi tratamentul Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Nimvastid să luaţi.  Tratamentul începe de obicei cu o doză mică.  Medicul dumneavoastră vă va creşte treptat doza în funcţie de modul în care răspundeţi la tratament.  Cea mai mare doză care trebuie luată este 6 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va verifica regulat dacă medicamentul funcţionează. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va monitoriza regulat greutatea corporală în timpul administrării acestui medicament. Dacă nu aţi luat Nimvastid pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Administrarea acestui medicament Spuneţi-i însoţitorului că luaţi Nimvastid.  Pentru a beneficia de efectele medicamentului, luaţi-l zilnic.   Luaţi Nimvastid de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, cu alimente. Înghiţiţi capsulele întregi, cu lichide.   Nu deschideţi şi nu sfărâmaţi capsulele. Dacă luaţi mai mult Nimvastid decât trebuie Dacă aţi luat accidental mai mult Nimvastid decât trebuie, spuneţi medicului dumneavoastră. Puteţi necesita îngrijire medicală. Unele persoane care au luat accidental mai mult Nimvastid au prezentat greaţă, vărsături, diaree, tensiune arterială mare şi halucinaţii. De asemenea, poate să apară scăderea ritmului cardiac şi leşin. Dacă uitaţi să luaţi Nimvastid Dacă aţi uitat să luaţi doza de Nimvastid, aşteptaţi şi administraţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să prezentaţi mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau când 71 creşteţi doza. De regulă, reacţiile adverse vor dispărea lent pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane)  Ameţeli  Lipsa poftei de mâncare  Probleme la nivelul stomacului cum sunt greaţă, vărsături, diaree Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)  Anxietate  Transpiraţii  Dureri de cap  Arsuri în capul pieptului Pierdere în greutate   Dureri de stomac  Agitaţie  Oboseală sau slăbiciune Stare generală de rău   Tremor sau confuzie   Coșmaruri Scăderea apetitului alimentar. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Depresie  Dificultăţi în a dormi  Leşin sau căderi accidentale  Modificări ale funcţiei hepatice Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane)  Dureri în piept  Erupţii trecatoare la nivelul pielii, mâncărime  Crize (atacuri) convulsive  Ulcer la nivelul stomacului sau intestinului Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane)  Tensiune arterială mare Infecţii ale căilor urinare   Vederea unor lucruri care nu există (halucinaţii)    Probleme cu ritmul inimii, cum ar fi ritm prea rapid sau prea lent Sângerări gastro-intestinale - sânge în scaun sau vărsături cu sânge Inflamaţia pancreasului – semnele includ durere severă în partea superioară a abdomenului, asociată adesea cu greaţă sau vărsături Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor  Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)    Vărsături severe care pot duce la o ruptură a tubului care uneşte gura şi stomacul (esofag) Deshidratare (pierderea prea multor lichide) Tulburări hepatice (îngălbenirea pielii, a albului ochilor, urină de culoare anormal de închisă sau greaţă inexplicabilă, vărsături, oboseală şi lipsa poftei de mâncare) Agresivitate, agitaţie Ritm neregulat al inimii   Pacienţii cu demenţă şi boala Parkinson Aceşti pacienţi prezintă mai frecvent unele reacţii adverse. De asemenea, prezintă unele reacţii adverse 72 suplimentare: Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane)    Tremor Leşin Căderi accidentale Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)        Anxietate Agitaţie Ritm lent şi rapid al inimii Dificultate în a dormi Prea multă salivă şi deshidratare Mişcări anormal de încete sau incontrolabile Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor şi slăbiciune musculară Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Ritm cardiac neregulat şi control redus asupra mişcărilor Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu plasturi transdermici cu rivastigmină şi care pot apărea şi la administrarea de capsule: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)    Febră Stare de confuzie severă Incontinenţă urinară (incapacitatea de a reţine urina în mod adecvat) Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Hiperactivitate (nivel crescut de activitate, stare de agitaţie) Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Reacţie alergică la locul de aplicare a plasturelui, cum sunt vezicule sau inflamaţia pielii  Dacă apar astfel de simptome, contactaţi-l pe medicul dumneavoastră, deoarece s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Nimvastid Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi alunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 73 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Nimvastid - - - Substanţa activă este hidrogenotartratul de rivastigmină. Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg sau 6 mg rivastigmină Celelalte componente pentru Nimvastid 1,5 mg capsule sunt: celuloză microcristalină, hipromeloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu în conţinutul capsulei, şi dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) şi gelatină în învelişul capsulei. Celelalte componente pentru Nimvastid 3 mg, 4,5 mg şi 6 mg capsule sunt: celuloză microcristalină, hipromeloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu în conţinutul capsulei, şi dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172) şi gelatină în învelişul capsulei. Cum arată Nimvastid şi conţinutul ambalajului Nimvastid 1,5 mg capsule, care conţin o pulbere albă până la aproape albă, prezintă un capac şi corp de culoare galbenă. Nimvastid 3 mg capsule, care conţin o pulbere albă până la aproape albă, prezintă un capac şi corp de culoare portocalie. Nimvastid 4,5 mg capsule, care conţin o pulbere albă până la aproape albă, prezintă un capac şi corp de culoare brun-roşcat. Nimvastid 6 mg capsule, care conţin o pulbere albă până la aproape albă, prezintă un capac de culoare brun-roşcat şi un corp de culoare portocalie. Blistere (PVC-PVDC/Al): cutie a 14 (numai pentru 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 sau 112 capsule. Flacon din PEÎD: sunt disponibile cutii cu 200 sau 250 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40 Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE) Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490 Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 445 885 74 Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658 Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 2100101613 España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80 France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500 Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841 Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330 Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITEDΤηλ: + 357 24 651 882 Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 United Kingdom (Northern Ireland) KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe situl web-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 75 Prospect: Informaţii pentru pacient Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile rivastigmină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris nimai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Nimvastid şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Nimvastid Cum să luaţi Nimvastid Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Nimvastid Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Nimvastid şi pentru ce se utilizează Substanţa activă din Nimvastid este rivastigmina. Rivastigmina aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori de colinesterază. La pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă cauzată de boala Parkinson, anumite celule nervoase mor la nivelul creierului, conducând la niveluri reduse ale neurotransmiţătorului acetilcolină (o substanţă care permite celulelor nervoase să comunice între ele). Rivastigmina acţionează prin blocarea enzimelor care distrug acetilcolina: acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază. Blocând aceste enzime, Nimvastid permite nivelurilor acetilcolinei se crească la nivelul creierului, contribuind la reducerea simptomelor bolii Alzheimer şi demenţei asociate cu boala Parkinson. Nimvastid este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu demenţă Alzheimer uşoară până la moderat severă, o boală a creierului progresivă care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală şi comportamentul. Capsulele şi comprimate orodispersabile pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul demenţei la pacienţii adulţi cu boala Parkinson. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Nimvastid Nu luaţi Nimvastid - - dacă sunteţi alergic la rivastigmină(substanţa activă din Nimvastid), alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament enumerate la pct. 6. dacă prezentaţi o reacţie la nivelul pielii care se extinde dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă prezentaţi o reacţie adversă locală mai intensă (cum sunt vezicule, inflamare a pielii care se agravează, umflare) şi dacă situaţia nu se ameliorează în 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui transdermic. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră şi nu luaţi 76 Nimvastid. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Nimvastid, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului - dacă aveţi, sau aţi avut vreodată o boală de inimă cum este ritm neregulat sau lent al inimii, interval QTc prelungit, istoric familial de prelungire a intervalului QTc, torsada vârfurilor, sau valoare scăzută în sânge a potasiului sau magneziului. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, ulcer gastric activ. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, dificultăţi la urinare. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, crize convulsive. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, astm bronşic sau o afecţiune respiratorie severă. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă renală. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă hepatică. dacă suferiţi de tremor. dacă aveţi o greutate corporală redusă. dacă suferiţi de reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă,vărsături şi diaree. Este posibil să vă deshidrataţi (să pierdeţi prea multe lichide) dacă vărsăturile sau diareea sunt prelungite. - - - - - - - - - Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă nu aţi luat Nimvastid pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nimvastid nu are utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul bolii Alzheimer. Nimvastid împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Nimvastid nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente cu efecte similare cu ale Nimvastid. Nimvastid poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare). Nimvastid nu trebuie administrat în acelaşi timp cu metoclopramid (un medicament utilizat pentru a atenua sau preveni greaţa şi vărsăturile). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum sunt membre rigide şi tremuratul mâinilor. Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Nimvastid, spuneţi medicului înainte de a vi se administra orice anestezice, deoarece Nimvastid poate amplifica efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei. Se va proceda cu precauţie când Nimvastid este administrat împreună cu beta-blocante (medicamente cum este atenolol, utilizat în tratarea hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi altor boli ale inimii). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum este încetinirea ritmului inimii (bradicardie), care duce la leşin sau pierderea conştienţei. Se va proceda cu precauţie când Nimvastid este administrat împreună cu medicamente care vă pot afecta ritmul inimii sau sistemul electric al inimii dumneavoastră (prelungirea intervalului QT). Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă sunteţi gravidă, trebuie să se evalueze beneficiile utilizării Nimvastid în raport cu posibilele efecte asupra copilului dumneavoastră nenăscut. Nimvastid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, dacă nu este absolut necesar. 77 Nu trebuie să alăptati în timpul tratamentului cu Nimvastid. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Medicul vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje în condiţii de siguranţă. Nimvastid poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau când se creşte doza. Dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent, nu conduceţi vehicule, nu folosiţi utilaje şi nu efectuaţi orice alte sarcini care necesită atenţia dumneavoastră. Nimvastid conţine sorbitol (E420) Nimvastid 1,5 mg comprimate orodispersabile: Acest medicament conţine 0,00525 mg sorbitol în fiecare comprimat orodispersabil de 1,5 mg. Nimvastid 3 mg comprimate orodispersabile: Acest medicament conţine 0,0105 mg sorbitol în fiecare comprimat orodispersabil de 3 mg. Nimvastid 4,5 mg comprimate orodispersabile: Acest medicament conţine 0,01575 mg sorbitol în fiecare comprimat orodispersabil de 4,5 mg. Nimvastid 6 mg comprimate orodispersabile: Acest medicament conţine 0,021 mg sorbitol în fiecare comprimat orodispersabil de 6 mg. 3. Cum să luați Nimvastid Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cum să începeţi tratamentul Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Nimvastid să luaţi.  Tratamentul începe de obicei cu o doză mică.  Medicul dumneavoastră vă va creşte treptat doza în funcţie de modul în care răspundeţi la tratament.  Cea mai mare doză care trebuie luată este 6 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va verifica regulat dacă medicamentul funcţionează. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va monitoriza regulat greutatea corporală în timpul administrării acestui medicament. Dacă nu aţi luat Nimvastid pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Spuneţi-i însoţitorului că luaţi Nimvastid. Administrarea acestui medicament    Pentru a beneficia de efectele medicamentului, luaţi-l zilnic. Trebuie să luaţi Nimvastid de două ori pe zi, cu alimente (dimineaţa şi seara). Înainte de administrarea comprimatelor, gura trebuie să fie goală. Comprimatele orodispersabile Nimvastid sunt fragile. Acestea nu trebuie împinse prin folia blisterului, deoarece se pot sfărâma. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece se pot rupe. Cum se extrage un comprimat din ambalaj: 1. Blisterul se ţine de margini şi se separă o secţiune din corpul blisterului, prin îndoire uşoară de-a lungul perforaţiilor din jurul acesteia; Trageţi de capătul marcat al foliei, care se va desprinde complet; Comprimatul se lasă să cadă în palmă; Imediat după extragerea din ambalaj, puneţi comprimatul pe limbă. 2. 3. 4. 78 În câteva secunde, comprimatul începe să se dizolve în gură şi poate fi apoi înghiţit fără apă. Când puneţi comprimatul pe limbă, gura trebuie să fie goală. Dacă luaţi mai mult Nimvastid decât trebuie Dacă aţi luat accidental mai mult Nimvastid decât trebuie, spuneţi medicului dumneavoastră. Puteţi necesita îngrijire medicală. Unele persoane care au luat accidental mai mult Nimvastid au prezentat greaţă, vărsături, diaree, tensiune arterială mare şi halucinaţii. De asemenea, poate să apară scăderea ritmului cardiac şi leşin. Dacă uitaţi să luaţi Nimvastid Dacă aţi uitat să luaţi doza de Nimvastid, aşteptaţi şi administraţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să prezentaţi mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau când creşteţi doza. De regulă, reacţiile adverse vor dispărea lent pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane)  Ameţeli  Lipsa poftei de mâncare  Probleme la nivelul stomacului cum sunt greaţă, vărsături, diaree Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)  Anxietate  Transpiraţii  Dureri de cap  Arsuri în capul pieptului Pierdere în greutate   Dureri de stomac  Agitaţie  Oboseală sau slăbiciune Stare generală de rău   Tremor sau confuzie   Coșmaruri Scăderea apetitului alimentar. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Depresie  Dificultăţi în a dormi  Leşin sau căderi accidentale  Modificări ale funcţiei hepatice 79 Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane)  Dureri în piept  Erupţii trecatoare la nivelul pielii, mâncărime  Crize (atacuri) convulsive  Ulcer la nivelul stomacului sau intestinului Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane)  Tensiune arterială mare Infecţii ale căilor urinare   Vederea unor lucruri care nu există (halucinaţii)    Probleme cu ritmul inimii, cum ar fi ritm prea rapid sau prea lent Sângerări gastro-intestinale - sânge în scaun sau vărsături cu sânge Inflamaţia pancreasului – semnele includ durere severă în partea superioară a abdomenului, asociată adesea cu greaţă sau vărsături Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor  Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)    Vărsături severe care pot duce la o ruptură a tubului care uneşte gura şi stomacul (esofag) Deshidratare (pierderea prea multor lichide) Tulburări hepatice (îngălbenirea pielii, a albului ochilor, urină de culoare anormal de închisă sau greaţă inexplicabilă, vărsături, oboseală şi lipsa poftei de mâncare) Agresivitate, agitaţie Ritm neregulat al inimii   Pacienţii cu demenţă şi boala Parkinson Aceşti pacienţi prezintă mai frecvent unele reacţii adverse. De asemenea, prezintă unele reacţii adverse suplimentare: Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane)    Tremor Leşin Căderi accidentale Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)        Anxietate Agitaţie Ritm lent şi rapid al inimii Dificultate în a dormi Prea multă salivă şi deshidratare Mişcări anormal de încete sau incontrolabile Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor şi slăbiciune musculară Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Ritm cardiac neregulat şi control redus asupra mişcărilor Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu plasturi transdermici cu rivastigmină şi care pot apărea şi la administrarea de comprimate orodispersabile: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)    Febră Stare de confuzie severă Incontinenţă urinară (incapacitatea de a reţine urina în mod adecvat) 80 Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)  Hiperactivitate (nivel crescut de activitate, stare de agitaţie) Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Reacţie alergică la locul de aplicare a plasturelui, cum sunt vezicule sau inflamaţia pielii  Dacă apar astfel de simptome, contactaţi-l pe medicul dumneavoastră, deoarece s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Nimvastid Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Nimvastid - - Substanţa activă este hidrogenotartratul de rivastigmină. Fiecare comprimat orodispersabil conține hidrogenotartrat de rivastigmină echivalent cu 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg sau 6 mg rivastigmină. Celelalte componente sunt: manitol, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, aromă de mentă (ulei de mentă, maltodextrină din porumb), aromă de mentă (maltodextrină, gumă arabică, sorbitol (E420), ulei mentolat, L-mentol), crospovidonă, silicat de calciu, stearat de magneziu. Vezi punctul 2 “Nimvastid conţine sorbitol (E420)”. Cum arată Nimvastid şi conţinutul ambalajului Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă. Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate (OPA-PVC/Al şi PET/Al folie detaşabilă): cutie a 14 x 1 (numai pentru 1,5 mg), 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 sau 112 x 1 comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: 81 België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658 Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕTηλ: + 30 2100101613 España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80 France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 371 Ísland LYFIS ehf.Sími: + 354 534 3500 Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841 Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40 Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE) Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490 Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 445 885 Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330 Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITEDΤηλ: + 357 24 651 882 Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) 82 Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 United Kingdom (Northern Ireland) KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe situl web-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 83