ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EDURANT 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rilpivirină 25 mg, sub formă de clorhidrat de rilpivirină. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 56 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunea de 6,4 mm, marcate cu “TMC” pe una dintre feţe şi cu “25” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice EDURANT, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV-1) la adulți, adolescenți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, fără mutații cunoscute asociate cu rezistența la clasa inhibitorilor non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) și cu o încărcătură virală ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (vezi pct. 4.4 și 5.1). Utilizarea EDURANT trebuie să fie ghidată de testarea genotipică a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV. Doze Doza recomandată de EDURANT la pacienții adulți, adolescenți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, este un comprimat de 25 mg o dată pe zi. EDURANT trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimate dispersabile EDURANT este disponibil și sub formă de comprimate dispersabile de 2,5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 și până la 18 ani, cu o greutate corporală de cel puțin 14 kg și sub 25 kg. Doza recomandată de EDURANT la această populație pediatrică se bazează pe greutatea corporală. S-a observat o diferență de biodisponibilitate între 1 comprimat filmat x 25 mg și 10 comprimate dispersabile x 2,5 mg, prin urmare acestea nu sunt interschimbabile. Ajustarea dozei La pacienţii tratați concomitent cu rifabutină doza de EDURANT trebuie crescută la 50 mg (două comprimate a câte 25 mg), cu administrare o dată pe zi. Când administrarea concomitentă de rifabutină este oprită, doza de EDURANT trebuie scăzută la 25 mg, o dată pe zi (vezi pct. 4.5). 2 Doze omise Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru în decurs de 12 ore faţă de momentul la care trebuia administrată doza, pacientul trebuie să ia doza de medicament cât mai curând posibil, împreună cu alimente şi apoi să continue schema obişnuită de administrare. Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru după mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă, ci îşi va relua schema obişnuită de administrare. Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să ia un alt comprimat de EDURANT, împreună cu alimente. Dacă un pacient prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului, nu este necesar ca pacientul să ia o altă doză de EDURANT până la următoarea doză programată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Există informaţii limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu vârsta > 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). EDURANT trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. Insuficienţă renală EDURANT a fost studiat preponderent la pacienţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei de rilpivirină la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, rilpivirina trebuie utilizată cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre rilpivirină şi un inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, un inhibitor de proteaza HIV potenţat de ritonavir) trebuie utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile (vezi pct. 5.2). Tratamentul cu rilpivirină a determinat creşteri uşoare precoce ale valorilor medii ale creatininei serice, valori ce au rămas nemodificate de-a lungul timpului şi nu au fost considerate clinic relevante (vezi pct. 4.8). Insuficienţă hepatică Există date limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea EDURANT la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Sarcină În timpul sarcinii au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină, prin urmare trebuie monitorizată îndeaproape încărcătura virală. Alternativ, poate fi luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.4, 4.6, 5.1 şi 5.2). Mod de administrare EDURANT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Se recomandă ca la administrarea comprimatelor filmate, acestea să fie înghiţite întregi cu apă şi să nu fie mestecate sau sfărâmate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 3 EDURANT nu trebuie administrat concomitent cu următoarele medicamente, deoarece pot să apară scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rilpivirină (ca urmare a inducţiei enzimatice a CYP3A sau a creşterii pH-ului gastric), ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic al EDURANT (vezi pct. 4.5): - - - anticonvulsivante precum carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină antimicobacteriene precum rifampicină, rifapentină inhibitori ai pompei de protoni, precum omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol glucocorticoidul sistemic dexametazonă, cu excepţia tratamentului cu doză unică sunătoare (Hypericum perforatum). - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Eşecul virusologic şi dezvoltarea rezistenţei EDURANT nu a fost evaluat la pacienţii cu eşec virusologic anterior la orice altă schemă terapeutică antiretrovirală. Lista mutaţiilor de rezistenţă asociate rilpivirinei prezentată la pct. 5.1 are numai rolul de a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior. În analiza de eficacitate coroborată a studiilor de fază 3, TMC278-C209 (ECHO) și TMC278-C215 (THRIVE), cu durată de 96 de săptămâni desfășurate la adulți, pacienţii trataţi cu rilpivirină cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 > 100000 copii/ml au prezentat un risc mai mare de eşec virusologic (18,2% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 7,9% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz) comparativ cu pacienţii cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (5,7% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 3,6% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz). Cel mai mare risc de apariţie a eşecului virusologic la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină a fost observat în primele 48 de săptămâni ale acestor studii (vezi pct. 5.1). Pacienţii cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 > 100000 copii/ml care au prezentat eşec virusologic, au avut o rată mai mare de apariţie a rezistenţei la tratamentul cu medicamente aparţinând clasei de inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT). Mai mulţi pacienţi care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu rilpivirină decât cei care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu efavirenz au dezvoltat rezistenţă asociată la lamivudină/emtricitabină (vezi pct. 5.1). În studiul TMC278-C213, constatările la copii și la adolescenți au fost în general în concordanță cu aceste date. În studiul TMC278HTX2002, nu au fost observate eșecuri virusologice (pentru detalii vezi pct. 5.1). Doar pacienții cu potențial de a avea o bună aderență la terapia antiretrovirală trebuie tratați cu rilpivirină, deoarece aderența suboptimală poate conduce la apariția rezistenței și pierderea opțiunilor terapeutice viitoare. Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie utilizată pentru a orienta utilizarea de rilpivirină (vezi pct. 5.1). Cardiovascular La doze mult mai mari decât cele terapeutice (75 şi 300 mg o dată pe zi), rilpivirina a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5, 4.8 şi 5.2). La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. EDURANT trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente cu medicamente cu un risc cunoscut de producere a torsadei vârfurilor. 4 Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratamentul atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8). Sarcina EDURANT trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină în cazul administrării în timpul sarcinii a 25 mg rilpivirină în doză unică zilnică. În studii clinice de fază 3, expunerea mai redusă la rilpivirină, similară cu cea observată în timpul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eşec virusologic, prin urmare încărcătura virală trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.6, 5.1 şi 5.2). Alternativ, poate fi luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament antiretroviral (TAR). Informaţii importante privind unele componente ale EDURANT EDURANT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care influenţează expunerea la rilpivirină Rilpivirina este metabolizată în principal de către izoenzimele (CYP) 3A ale citocromului P450. Medicamentele care induc sau inhibă activitatea CYP3A pot influenţa, astfel, clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2). S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care induc activitatea CYP3A scad concentraţiile plasmatice de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al rilpivirinei. S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care inhibă CYP3A cresc concentraţiile plasmatice de rilpivirină. Administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care cresc pH-ul gastric poate determina concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al EDURANT. Medicamente influenţate de utilizarea rilpivirinei La doza recomandată, este puţin probabil ca rilpivirina să aibă efecte clinic relevante asupra expunerii medicamentelor metabolizate de către izoenzimele CYP. Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (CI50 este 9,2 μM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu a afectat semnificativ farmacocinetica digoxinei. Totuşi, nu se poate exclude complet că rilpivirina poate creşte expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P care sunt mai sensibile la inhibarea gp-P intestinale, de exemplu dabigatran etexilat. Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K cu CI50 < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestei constatări nu sunt cunoscute în prezent. Interacţiunile cunoscute şi cele teoretice cu anumite medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 1. 5 Tabel cu interacţiuni Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți. În Tabelul 1 sunt enumerate interacţiunile dintre rilpivirină şi medicamentele administrate concomitent (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”, nu este cazul prin „NA”, interval de încredere prin „IΔ). Tabelul 1: INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Media geometrică a modificării (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Nu este necesară ajustarea dozei. Didanozina trebuie administrată cu cel puţin două ore înainte sau cel puţin patru ore după administrarea de rilpivirină. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă de rilpivirină cu alte INNRT. Administrarea concomitentă de rilpivirină cu IP potenţaţi cu ritonavir determină creşterea concentraţiilor plasmatice de rilpivirină, fără a fi necesară ajustarea dozei. ANTIINFECŢIOASE Antiretrovirale HIV INRT/IN[t]RT Didanozină*# 400 mg o dată pe zi Tenofovir disoproxil *# 245 mg o dată pe zi Alţi INRT (abacavir, emtricitabină, lamivudină, stavudină şi zidovudină) HIV INNRT INNRT (delavirdină, efavirenz, etravirină, nevirapină) ASC didanozină ↑ 12% Cmin didanozină NA Cmax didanozină ↔ ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ ASC tenofovir ↑ 23% Cmin tenofovir ↑ 24% Cmax tenofovir ↑ 19% ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ Nu au fost studiate. Nu se anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante. Nu au fost studiate. IP HIV administraţi concomitent cu o doză mică de ritonavir ASC darunavir ↔ Cmin darunavir ↓ 11% Cmax darunavir ↔ ASC rilpivirină ↑ 130% Cmin rilpivirină ↑ 178% Cmax rilpivirină ↑ 79% (inhibarea izoenzimelor CYP3A) ASC lopinavir ↔ Cmin lopinavir ↓ 11% Cmax lopinavir ↔ ASC rilpivirină ↑ 52% Cmin rilpivirină ↑ 74% Cmax rilpivirină ↑ 29% (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg o dată pe zi Lopinavir/ritonavir (capsule moi)*# 400/100 mg de două ori pe zi Alţi IP potenţaţi (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) 6 IP HIV – fără administrare concomitentă cu o doză mică de ritonavir IP nepotenţaţi (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) Antagonişti ai CCR5 Maraviroc HIV Inhibitorii de integrază Raltegravir* Alte antivirale Ribavirină Simeprevir* ALTE MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină Oxcarbazepină Fenobarbital Fenitoină Nu au fost studiate. Se anticipează o expunere crescută la rilpivirină. Nu este necesară ajustarea dozei. (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Nu se anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante. ASC raltegravir ↑ 9% Cmin raltegravir ↑ 27% Cmax raltegravir ↑ 10% ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ Nu au fost studiate. Nu se anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante. ASC simeprevir ↔ Cmin simeprevir ↔ Cmax simeprevir ↑ 10% ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↑ 25% Cmax rilpivirină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu aceste anticonvulsivante deoarece administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE ANTIFUNGICE DE TIP DERIVAŢI DE AZOL Ketoconazol*# 400 mg o dată pe zi ASC ketoconazol ↓ 24% Cmin ketoconazol ↓ 66% Cmax ketoconazol ↔ La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei atunci când rilpivirina este administrată concomitent cu ketoconazol. Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol (inducţia CYP3A ca urmare a dozei mari de rilpivirină utilizată în studiu) ASC rilpivirină ↑ 49% Cmin rilpivirină ↑ 76% Cmax rilpivirină ↑ 30% (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Administrarea concomitentă a EDURANT cu medicamente antifungice de tip derivaţi de azol poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inhibarea izoenzimelor CYP3A) 7 Nu este necesară ajustarea dozei. ANTIMICOBACTERIENE Rifabutină* 300 mg o dată pe zi† ASC rifabutină ↔ Cmin rifabutină ↔ Cmax rifabutină ↔ ASC 25-O-desacetil-rifabutină ↔ Cmin 25-O-desacetil-rifabutină ↔ Cmax 25-O-desacetil-rifabutină ↔ Pe parcursul administrării concomitente de rilpivirină cu rifabutină, doza de rilpivirină trebuie crescută de la 25 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. Când administrarea concomitentă de rifabutină este oprită, doza de rilpivirină trebuie scăzută la 25 mg o dată pe zi. 300 mg o dată pe zi (+ 25 mg rilpivirină o dată pe zi) ASC rilpivirină ↓ 42% Cmin rilpivirină ↓ 48% Cmax rilpivirină ↓ 31% 300 mg o dată pe zi (+ 50 mg rilpivirină o dată pe zi) ASC rilpivirină ↑ 16%* Cmin rilpivirină ↔* Cmax rilpivirină ↑ 43%* Rifampicină*# 600 mg o dată pe zi Rifapentină *comparativ cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi administrată singură (inducţia izoenzimelor CYP3A) ASC rifampicină ↔ Cmin rifampicină NA Cmax rifampicină ↔ ASC 25-desacetil-rifampicină ↓ 9% Cmin 25-desacetil-rifampicină NA Cmax 25-desacetil-rifampicină ↔ ASC rilpivirină ↓ 80% Cmin rilpivirină ↓ 89% Cmax rilpivirină ↓ 69% (inducţia izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu rifampicină deoarece administrarea concomitentă este posibil să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu rifapentină deoarece administrarea concomitentă este posibil să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). ANTIBIOTICE MACROLIDICE Claritromicină Eritromicină Nu au fost studiate. Se anticipează creşterea expunerii la rilpivirină. Dacă este posibil, trebuie avute în vedere alternative precum azitromicina. GLUCOCORTICOIZI Dexametazonă (sistemică, cu excepţia administrării unei doze unice) (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea dependentă de doză a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu dexametazona sistemică (cu excepţia unei doze unice) deoarece administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Trebuie avute în vedere alternative, în special în cazul utilizării de lungă durată. 8 INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol*# 20 mg o dată pe zi ASC omeprazol ↓ 14% Cmin omeprazol NA Cmax omeprazol ↓ 14% ASC rilpivirină ↓ 40% Cmin rilpivirină ↓ 33% Cmax rilpivirină ↓ 40% Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni deoarece administrarea concomitentă este posibil să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 Famotidină*# 40 mg doză unică administrată cu 12 ore înainte de rilpivirină Famotidină*# 40 mg doză unică administrată cu 2 ore înainte de rilpivirină ASC rilpivirină ↓ 9% Cmin rilpivirină NA Cmax rilpivirină ↔ ASC rilpivirină ↓ 76% Cmin rilpivirină NA Cmax rilpivirină ↓ 85% Famotidină*# 40 mg doză unică administrată la 4 ore după rilpivirină Cimetidină Nizatidină Ranitidină ANTIACIDE (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) ASC rilpivirină ↑ 13% Cmin rilpivirină NA Cmax rilpivirină ↑ 21% Nu au fost studiate. (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) Administrarea concomitentă de rilpivirină şi antagonişti de receptor H2 trebuie utilizată cu prudenţă deosebită. Trebuie utilizaţi doar antagoniştii receptorilor H2 care se pot administra o dată pe zi. Trebuie respectat un regim strict de dozaj, cu administrarea antagoniştilor receptorului H2 cu cel puţin 12 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea de rilpivirină. Antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu sau magneziu, carbonat de calciu) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale rilpivirinei. ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) Administrarea concomitentă de rilpivirină şi antiacide trebuie utilizată cu prudenţă deosebită. Antiacidele trebuie administrate numai cu cel puţin 2 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea de rilpivirină. Metadonă* 60-100 mg o dată pe zi, doză individualizată ASC R(-) metadonă ↓ 16% Cmin R(-) metadonă ↓ 22% Cmax R(-) metadonă ↓ 14% ASC rilpivirină ↔* Cmin rilpivirină ↔* Cmax rilpivirină ↔* * pe baza determinărilor anterioare Nu este necesară ajustarea dozei la iniţierea administrării concomitente de metadonă cu rilpivirină. Cu toate acestea, se recomandă monitorizare clinică deoarece terapia de întreţinere cu metadonă poate necesita ajustări la unii pacienţi. ANTIARITMICE Digoxină* ASC digoxină ↔ Cmin digoxină NA Cmax digoxină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei 9 ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat ANTIDIABETICE Metformină* 850 mg doză unică Nu au fost studiate. Nu poate fi exclus riscul de creştere a concentraţiilor plasmatice ale dabigatran. (inhibarea gp-P intestinale) metformină AUC ↔ metformină Cmin NA metformină Cmax ↔ Administrarea concomitentă de rilpivirină şi dabigatran etexilat trebuie utilizată cu prudenţă. Nu este necesară ajustarea dozei. PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu produse ce conţin sunătoare, deoarece administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). ANALGEZICE Paracetamol*# 500 mg doză unică ASC paracetamol ↔ Cmin paracetamol NA Cmax paracetamol ↔ ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↑ 26% Cmax rilpivirină ↔ CONTRACEPTIVE ORALE Etinilestradiol* 0,035 mg o dată pe zi Noretindronă* 1 mg o dată pe zi ASC etinilestradiol ↔ Cmin etinilestradiol ↔ Cmax etinilestradiol ↑ 17% ASC noretindronă ↔ Cmin noretindronă ↔ Cmax noretindronă ↔ ASC rilpivirină ↔* Cmin rilpivirină ↔* Cmax rilpivirină ↔* * pe baza determinărilor anterioare INHIBITORI AI HMG Co-A REDUCTAZEI Atorvastatină*# 40 mg o dată pe zi ASC atorvastatină ↔ Cmin atorvastatină ↓ 15% Cmax atorvastatină ↑ 35% rilpivirină ASC ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↓ 9% INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI TIP 5 (PDE-5) Sildenafil*# 50 mg doză unică Vardenafil Tadalafil ASC sildenafil ↔ Cmin sildenafil NA Cmax sildenafil ↔ ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ Nu au fost studiate. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. * Interacţiunea dintre rilpivirină şi medicament a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacţiuni medicamentoase prezentate sunt anticipate. # Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină, evaluând astfel efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea de dozaj este valabilă pentru doza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi. † Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină. 10 Medicamente care prelungesc intervalul QT Există informaţii limitate cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între rilpivirină şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, s-a demonstrat că doze de rilpivirină mult mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi) determină prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1). EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă atunci când este administrat în asociere cu un medicament cu un risc cunoscut de torsada vârfurilor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea rilpivirinei la femeile gravide sunt moderate (între 300 şi 1000 de rezultate obţinute de la femei gravide) şi nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). În timpul sarcinii au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină, prin urmare încărcătura virală trebuie monitorizată îndeaproape. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea rilpivirinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă rilpivirina se elimină în laptele uman. La şobolani, rilpivirina se elimină în lapte. Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează rilpivirină. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu-și alăpteze copiii. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul rilpivirinei asupra fertilităţii la om. În studiile la animale nu au fost observate efecte clinic relevante asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje EDURANT nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unii pacienţi trataţi cu EDURANT s-au raportat fatigabilitate, ameţeală şi somnolenţă şi trebuie avute în vedere la evaluarea capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pe parcursul programului de dezvoltare clinică, (1368 de pacienţi din studiile controlate de fază 3, TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7% dintre subiecți au prezentat cel puțin o reacție adversă la medicament (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse la medicament (RAM) (≥ 2%) cel mai frecvent raportate care au fost cel puțin de intensitate moderată au fost: depresie (4,1%), cefalee (3,5%), insomnie (3,5%), erupții cutanate tranzitorii (2,3%), și dureri abdominale (2,0%). Cele mai frecvente RAM grave asociate tratamentului au fost raportate la 7 (1,0%) dintre pacienții tratați cu rilpivirină. Durata mediană a expunerii la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz a fost de 104,3 şi, respectiv 104,1 de săptămâni. Cele mai multe RAM au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament. 11 Valorile anormale ale analizelor de laborator (grad 3 sau 4), selectate, apărute în urma tratamentului şi care sunt considerate ca fiind RAM, raportate la pacienții tratați cu EDURANT au fost valori crescute ale amilazei pancreatice (3,8%), valori crescute ale AST (2,3% ), valori crescute ale ALT (1,6%), valori crescute ale colesterolului LDL (în condiţii de repaus alimentar, 1,5%), număr scăzut de leucocite (1,2%), valori crescute ale lipazelor (0,9%), valori crescute ale bilirubinemiei (0,7%), valori crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar, 0,6% ), valori scăzute ale hemoglobinei (0,1%), număr scăzut de trombocite (0,1%) şi valori crescute ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar, 0,1%). Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel RAM raportate la pacienţii adulţi trataţi cu rilpivirină sunt prezentate în Tabelul 2. RAM sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Tabelul 2: RAM raportate la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1 netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care au fost trataţi cu rilpivirină (date cumulate din studiile de fază 3 ECHO şi THRIVE la săptămâna 96) N = 686 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Categoria de frecvenţă frecvente RAM (Rilpivirină+ ROB) număr scăzut de leucocite valori scăzute ale hemoglobinei număr scăzut de trombocite sindrom de reactivare imună valori crescute ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar) valori crescute ale LDL-colesterolului (în condiţii de repaus alimentar) apetit alimentar redus concentraţii crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar) insomnie vise anormale depresie tulburări ale somnului stare depresivă cefalee ameţeală somnolenţă greaţă concentraţii crescute ale amilazei pancreatice dureri abdominale vărsături concentraţii crescute ale lipazei disconfort abdominal xerostomie concentraţii crescute ale transaminazelor valori crescute ale bilirubinemiei erupţii cutanate tranzitorii Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie mai puţin frecvente foarte frecvente Tulburări psihice frecvente foarte frecvente frecvente Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente frecvente foarte frecvente frecvente foarte frecvente frecvente frecvente Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare ROB = regim optimizat de bază N = număr de subiecţi frecvente fatigabilitate Valori anormale ale analizelor de laborator În analiza la săptămâna 96 a studiilor clinice de fază 3 ECHO şi THRIVE la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar) a fost de 5 mg/dl, pentru HDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de 12 4 mg/dl, pentru LDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de 1 mg/dl, iar pentru trigliceride (în condiţii de repaus alimentar) de -7 mg/dl. Descrierea anumitor reacţii adverse Sindromul de reactivare imunitară La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 12 și până la 18 ani) TMC278-C213 Cohorta 1 Evaluarea siguranței are la bază analiza la 48 săptămâni din studiul TMC278-C213 Cohorta 1, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, în care 36 pacienți adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg au fost tratați cu rilpivirină (25 mg o dată pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Durata mediană de expunere a pacienților a fost de 63,5 săptămâni. Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la pacienții adulți. Majoritatea RAM au fost de grad 1 sau 2. Cel mai frecvent raportate RAM în studiul TMC278-C213 Cohorta 1 (toate gradele, în procent mai mare sau egal cu 10%) au fost cefaleea (19,4%), depresia (19,4%), somnolența (13,9%) și greața (11,1%). Nu au fost raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad 3-4 pentru valorile AST/ALT sau RAM de grad 3-4 pentru valori crescute ale transaminazelor. Nu au existat date noi privind siguranța medicamentului identificate în analiza din săptămâna 240 din studiul TMC278-C213 Cohorta 1 la adolescenți. Copii (cu vârsta între 2 și până la 12 ani) TMC278-C213 Cohorta 2 Cohorta 2 din studiul de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, TMC278-C213, a fost concepută pentru a evalua siguranța dozelor de rilpivirină de 12,5, 15 și 25 mg, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi în tratamentul antiretroviral la pacienții infectați cu HIV-1, netratați anterior (cu vârsta între 6 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 17 kg) (vezi pct. 5.1). Durata mediană a expunerii pentru pacienți în analiza din săptămâna 48 (inclusiv prelungirea după săptămâna 48) a fost de 69,5 (interval între 35 și 218) săptămâni. Toate RAM au fost ușoare sau moderate. RAM raportate la cel puțin 2 participanți, indiferent de gravitate, au fost: scădere a apetitului alimentar (3/18, 16,7%), vărsături (2/18, 11,1%), creștere a valorilor ALT (2/18, 11,1%), creștere a valorilor AST (2/18, 11,1%) și erupție cutanată tranzitorie (2/18, 11,1%). Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la adulți. TMC278HTX2002 Studiul de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, TMC278HTX2002, a fost conceput pentru a evalua siguranța dozelor de rilpivirină de 12,5, 15 și 25 mg, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi la pacienții infectați cu HIV-1, cu supresie virologică, (cu vârsta între 2 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg) (vezi pct. 5.1). Durata mediană a expunerii pentru pacienți în analiza din săptămâna 48 a fost de 48,4 (interval între 47 și 52) săptămâni. Toate RAM au fost ușoare sau moderate. RAM raportate la cel puțin 2 participanți, indiferent de gravitate, au fost: vărsături (4/26, 15,4%), dureri abdominale (3/26, 11,5%), greață (2/26, 7,7%), 13 creștere a valorilor ALT (3/26, 11,5%), creștere a valorilor AST (2/26, 7,7%) și scădere a apetitului alimentar (2/26, 7.7%). Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la adulți. Siguranţa şi eficacitatea rilpivirinei la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg nu au fost stabilite. Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C La pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B sau C trataţi cu rilpivirină incidenţa creşterii valorilor enzimelor hepatice a fost mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat rilpivirină, dar care nu aveau o infecţie concomitentă. Această constatare a fost valabilă şi pentru braţul de tratament cu efavirenz. Expunerea farmacocinetică a rilpivirinei la pacienţii cu o infecţie concomitentă a fost comparabilă cu cea la pacienţii fără infecţie concomitentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu EDURANT. Experienţa privind supradozajul cu rilpivirină la om este limitată. Simptomele supradozajului pot include cefalee, greață, amețeală și/sau vise anormale. Tratamentul supradozajului cu rilpivirină constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi ECG (intervalul QT) precum şi a stării clinice a pacientului. Abordarea terapeutică ulterioară trebuie realizată în concordanță cu situația clinică sau conform recomandării centrului național de toxicologie, dacă este disponibilă. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanţei active. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AG05. Mecanism de acţiune Rilpivirina este un INNRT diarilpirimidinic al HIV-1. Activitatea rilpivirinei este mediată prin inhibarea necompetitivă a reverstranscriptazei (RT) HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele celulare α, β şi γ ale ADN-ului uman. Activitatea antivirală in vitro Rilpivirina a prezentat activitate împotriva tulpinilor de laborator HIV-1 de tip sălbatic într-o linie de celule T infectate acut, cu o valoare mediană CE50 pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Deşi rilpivirina a demonstrat in vitro o activitate limitată împotriva HIV-2, cu valori ale CE50 ce variază de la 2510 până la 10830 nM (între 920 şi 3970 ng/ml), în absenţa datelor clinice nu se recomandă tratamentul infecţiei cu HIV-2 folosind rilpivirina. 14 De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva unui număr mare de izolate primare HIV-1 grup M (subtipul A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CE50 ce variază de la 0,07 până la 1,01 nM (0,03 până la 0,37 ng/ml) şi izolate primare grup O cu valori ale CE50 ce variază de la 2,88 până la 8,45 nM (1,06 până la 3,10 ng/ml). Rezistenţa În cultură celulară Au fost selectate în culturi de celule, tulpini rezistente la rilpivirină începând cu cele HIV-1 de tip sălbatic de diferite origini şi subtipuri precum şi HIV-1 rezistente la INNRT. Cel mai frecvent observate mutaţii asociate cu rezistenţa care au apărut au inclus L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C şi M230I. Rezistenţa la rilpivirină a fost determinată ca o modificarea a valorii factorului de multiplicare (FM) al CE50 peste pragul biologic (BCO) al testului. La subiecţii adulți netrataţi anterior Pentru analiza rezistenţei a fost folosită o definiţie mai largă a eşecului virusologic faţă de analiza principală a eficacităţii. În cadrul analizei coroborate a rezistenţei din studiile de fază 3 la săptămâna 48, un număr de 62 (dintr-un total de 72) eşecuri virusologice în braţul de tratament cu rilpivirină aveau date de rezistenţă la momentul iniţial şi la momentul eşecului. În această analiză, mutaţiile asociate rezistenţei (MAR) asociate cu rezistenţa la INNRT care au apărut în cel puţin 2 eşecuri virusologice la rilpivirină au fost: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y şi F227C. În cadrul studiilor, prezenţa mutaţiilor V90I şi V189I la momentul iniţial nu a influenţat răspunsul. Substituţia E138K a apărut cel mai frecvent în timpul tratamentului cu rilpivirină, asociată în mod frecvent cu substituţia M184I. În analiza la 48 de săptămâni, 31 dintre cei 62 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au avut MAR concomitente la INNRT şi INRT; la 17 dintre cei 31 de pacienţi a fost observată asocierea de E138K şi M184I. Cele mai frecvente mutaţii au fost aceleaşi, atât în analiza de la săptămâna 48, cât şi la săptămâna 96. În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 au fost observate rate mai mici de eşec virusologic în ultimele 48 de săptămâni comparativ cu primele 48 de săptămâni ale tratamentului. În analiza de la săptămâna 48 până la săptămâna 96, au fost identificate 24 (3,5%), respectiv 14 (2,1%) eşecuri virusologice suplimentare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, respectiv efavirenz. Dintre aceste eşecuri virusologice, 9 din 24 şi respectiv 4 din 14 au fost observate la pacienţi cu încărcătură virală iniţială < 100000 copii/ml. La subiecții copii și adolescenți netratați anterior, cu vârsta între 12 și până la 18 ani În analiza de rezistență la săptămâna 240 a Cohortei 1 a studiului TMC278-C213, au fost observate mutații asociate rezistenței la rilpivirină (MAR) la 46,7% (7/15) dintre subiecții care au înregistrat eşec virusologic și care aveau date genotipice ulterioare momentului inițial. Toți subiecții cu MAR la rilpivirină aveau, de asemenea, cel puțin 1 mutație asociată cu rezistenţa la INRT la ultima evaluare ulterioară momentului inițial cu date genotipice. La subiecții copii netratați anterior, cu vârsta între 6 și până la 12 ani În analiza finală de rezistență a Cohortei 2 a studiului TMC278-C213, MAR la rilpivirină au fost observate la 83,3% (5/6) dintre subiecții care aveau date genotipice ulterioare momentului inițial; dintre acestea, 2/6 au apărut în primele 48 de săptămâni, iar 4 subiecți cu MAR la rilpivirină aveau, de asemenea, cel puțin 1 mutație asociată cu rezistenţa la INRT la ultima evaluare ulterioară momentului inițial cu date genotipice. La subiecții copii cu supresie virologică, cu vârsta între 2 și până la 12 ani În studiul TMC278HTX2002, niciun subiect nu a prezentat eșec virusologic și nu s-a observat rezistență la tratament. Având în vedere toate datele disponibile in vitro şi in vivo la pacienţii netrataţi anterior, următoarele mutaţii asociate rezistenţei, atunci când sunt prezente la momentul iniţial, pot să influenţeze activitatea 15 rilpivirinei: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V189L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I şi M230L. Aceste mutaţii asociate rezistenţei la rilpivirină trebuie folosite numai pentru a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior. Aceste mutaţii asociate rezistenţei provin din date in vivo obţinute numai de la pacienţi netrataţi anterior şi, în consecinţă, nu pot să fie utilizate pentru a anticipa activitatea rilpivirinei la subiecţii care au înregistrat eşec terapeutic la tratamentul cu medicamente antiretrovirale. Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie folosită pentru a orienta utilizarea EDURANT. Rezistenţa încrucişată Virus mutant la INNRT dependent de poziţionare La un număr de 67 de tulpini de laborator de HIV 1 recombinant cu o mutaţie asociată rezistenţei în poziţiile RT asociate cu rezistenţa la INNRT, inclusiv cele mai frecvent întâlnite K103N şi Y181C, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva a 64 (96%) dintre aceste tulpini. Singurele mutaţii asociate rezistenţei asociate cu o pierdere a sensibilităţii la rilpivirină au fost: K101P, Y181I şi Y181V. Substituţia K103N nu a determinat reducerea susceptibilităţii la rilpivirină de la sine, dar asocierea de K103N şi L100I a dus la o reducere de 7 ori a susceptibilităţii la rilpivirină. Izolate clinice recombinante Rilpivirina şi-a menţinut sensibilitatea (FM ≤ BCO) în cazul a 62% din 4786 izolate clinice recombinante de HIV-1 rezistente la efavirenz şi/sau nevirapină. Tratamentul pacienţilor adulți infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 a studiilor de fază 3 (ECHO şi THRIVE), 42 dintre cei 86 de subiecţi cu eşec virusologic la rilpivirină au demonstrat apariţia rezistenţei la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică). La aceşti pacienţi a fost observată apariţia rezistenţei fenotipice încrucişate la alţi INNRT, după cum urmează: 32/42 etravirină, 30/42 efavirenz şi 16/42 nevirapină. La pacienţii cu încărcătură virală iniţială ≤ 100000 copii/ml, 9 din 27 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au prezentat rezistenţă la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică), cu următoarea frecvenţă de apariţie a rezistenţei fenotipice încrucişate: 4/9 etravirină, 3/9 efavirenz şi 1/9 nevirapină. Efecte asupra electrocardiogramei Efectul rilpivirinei la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi asupra intervalului QTcF a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat placebo şi activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi încrucişat, efectuat la 60 de adulţi sănătoşi, cu 13 măsurători într-un interval de 24 de ore de la atingerea stării de echilibru. La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. La adulţi sănătoşi, atunci când au fost administrate doze mult mai mari de rilpivirină decât doza terapeutică, de 75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi, diferenţele maxime ajustate în funcţie de durata medie (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalul QTcF faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,7 (15,3) şi, respectiv 23,3 (28,4) ms. Administrarea a 75 mg şi 300 mg de rilpivirină o dată pe zi a determinat o valoare medie a Cmax la starea de echilibru de aproximativ 2,6 ori şi, respectiv 6,7 ori mai mare decât valoarea medie a Cmax la starea de echilibru observată la doza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi. Eficacitate şi siguranţă clinică Adulți Subiecți adulți, netrataţi anterior Dovezile privind eficacitatea rilpivirinei se bazează pe analiza datelor la săptămâna 96, provenind din 2 studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate activ, de fază 3, şi anume TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE). Studiile au fost identice ca design, cu excepţia regimului optimizat de bază (ROB). În analiza de eficacitate la săptămâna 96, rata răspunsului virusologic [încărcătură virală 16 nedetectabilă confirmată (ARN HIV-1 < 50 copii/ml)] a fost evaluată la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi adăugat unui ROB, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg o dată pe zi adăugat unui ROB. În fiecare dintre aceste studii s-a demonstrat o eficacitate similară a rilpivirinei, demonstrând astfel non-inferioritatea faţă de efavirenz. Au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care aveau valori plasmatice de ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml şi au fost evaluaţi pentru determinarea sensibilităţii la IN(t)RT şi pentru absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT. În cadrul studiului ECHO, ROB a fost stabilit cu următoarele IN(t)RT: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină. În cadrul studiului THRIVE, ROB a constat din 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină sau zidovudină în asociere cu lamivudină sau abacavir în asociere cu lamivudină. În studiul ECHO, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale. În studiul THRIVE, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale şi de ROB cu IN(t)RT. Această analiză a inclus 690 de pacienţi în studiul ECHO şi 678 de pacienţi în studiul THRIVE, care au încheiat cele 96 de săptămâni de tratament sau au întrerupt prematur studiul. În analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE, datele demografice şi parametrii la includerea în studiu au fost echilibrate între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz. Tabelul 3 prezintă caracteristicile iniţiale ale bolii la pacienţii din braţele de tratament cu rilpivirină şi efavirenz. Tabelul 3: Caracteristicile iniţiale ale bolii la subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale din studiile ECHO şi THRIVE (analiză coroborată) Date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE Rilpivirină + ROB N = 686 Efavirenz + ROB N = 682 Caracteristicile iniţiale ale bolii Valoarea mediană plasmatică iniţială a ARN HIV-1 (interval), log10 copii/ml Valoarea mediană iniţială a numărului de celule CD4+ (interval), x 106 celule/l Procentul de subiecţi cu: Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B/C Procentul de pacienţi cu următoarele scheme de regim optimizat de bază: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină zidovudină în asociere cu lamivudină abacavir în asociere cu lamivudină ROB=regim optimizat de bază 5,0 (2-7) 249 (1-888) 7,3% 80,2% 14,7% 5,1% 5,0 (3-7) 260 (1-1137) 9,5% 80,1% 15,1% 4,8% Tabelul 4 de mai jos prezintă rezultatele analizei de eficacitate la săptămâna 48 şi săptămâna 96, la pacienţii trataţi cu rilpivirină şi la cei trataţi cu efavirenz, provenite din datele coroborate din studiile ECHO şi THRIVE. Rata de răspuns (încărcătură virală nedetectabilă confirmată ARN HIV-1 < 50copii/ml) la săptămâna 96 a fost comparabilă între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz. Incidenţa eşecului virusologic la săptămâna 96 a fost mai mare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz; cu toate acestea, cele mai multe eşecuri virusologice au apărut în timpul primelor 48 de săptămâni de tratament. La 96 de săptămâni, întreruperea din cauza evenimentelor adverse a fost mai frecventă la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz faţă de braţul de tratament cu rilpivirină. Cele mai multe dintre aceste întreruperi au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament. 17 Tabelul 4: Rezultatul virusologic al tratamentului la subiecţii adulți repartizaţi randomizat în studiile ECHO şi THRIVE (date coroborate din analiza la săptămâna 48 (iniţial) şi săptămâna 96; ITT-TLOVR*) Rezultatele analizei la săptămâna 48 Diferenţa Efavirenz Rilpivirină observată + ROB + ROB (IÎ 95%)± N = 682 N = 686 2,0 82,3% 84,3% (-2,0; 6,0) (561/682) (578/686) Rezultatele analizei la săptămâna 96 Diferenţa Efavirenz Rilpivirină observată + ROB + ROB (IÎ 95%)± N = 682 N = 686 0 77,6% 77,6% (-4,4; 4,4) (529/682) (532/686) Răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml confirmat)§# Absenţa răspunsului Eşec virusologic† Global ≤ 100000 > 100000 Deces Întrerupere din cauza evenimentelor adverse (EA) Întrerupere din alte motive care nu ţin de evenimente adverse Răspuns pe subcategorii Pe baza tratamentului de fond cu INRT 4,5% (31/686) 9,0% (62/686) 3,8% (14/368) 15,1% (48/318) 0,1% (1/686) 2,0% (14/686) 4,8% (33/682) 3,3% (11/330) 6,3% (22/352) 0,4% (3/682) 6,7% (46/682) 5,7% (39/682) ND ND ND ND ND ND 11,5% (79/686) 5,7% (21/368) 18,2% (58/318) 0,1% (1/686) 3,8% (26/682) 5,9% (40/682) 3,6% (12/329) 7,9% (28/353) 0,9% (6/682) 7,6% (52/682) 7,0% (48/682) 8,1% (55/682) ND ND ND ND ND ND Tenofovir/emtricitabină Zidovudină/lamivudină Abacavir/lamivudină 83,5% (459/550) 87,1% (88/101) 88,6% (31/35) 82,4% (450/546) 80,6% (83/103) 84,8% (28/33) 1,0 (-3,4; 5,5) 6,5 (-3,6; 16,7) 3,7 (-12,7; 20,1) Pe baza încărcăturii virale iniţiale (copii/ml) ≤ 100000 > 100000 90,2% (332/368) 77,4% (246/318) 83,6% (276/330) 81,0% (285/352) 6,6 (1,6; 11,5) -3,6 (-9,8; 2,5) Pe baza nivelului de celule CD4 (× 106celule/l) 76,9% (423/550) 81,2% (82/101) 77,1% (27/35) 84,0% (309/368) 70,1% (223/318) 77,3% (422/546) 76,7% (79/103) 84,8% (28/33) 79,9% (263/329) 75,4% (266/353) -0,4% (-5,4; 4,6) 4,5% (-6,8; 15,7) -7,7% (-26,7; 11,3) 4,0 (-1,7; 9,7) -5,2 (-12,0;1,5) < 50 ≥ 50-< 200 ≥ 200-< 350 58,8% (20/34) 80,4% (156/194) 86,9% (272/313) 90,3% (130/144) -13,6 (-36,4; 9,3) -3,7 (-12,8; 5,4) 1,0 (-5,3; 7,3) 6,8 (-1,9; 15,4) ROB = regim optimizat de bază; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecţi pe grup de tratament; ND = nedeterminat * ± Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic. Pe baza aproximării uzuale Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la săptămâna 48/96. -21,7 (-43,0; -0,5) -1,3 (-9,3; 6,7) 4,5 (-1,2; 10,2) 7,4 (-0,3; 15,0) 80,6% (29/36) 81,7% (143/175) 82,4% (253/307) 82,9% (136/164) 69,4% (25/36) 74,9% (131/175) 79,5% (244/307) 78,7% (129/164) 55,9% (19/34) 71,1% (138/194) 80,5% (252/313) 85,4% (123/144) ≥ 350 § # Diferenţa anticipată a ratelor de răspuns (IÎ 95%) pentru analiza la săptămâna 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%) şi pentru analiza la săptămâna 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); ambele valori ale p < 0,0001 (non-inferioritate la limita de 12%) din modelul regresiei logistice, inclusiv factori şi studiu de stratificare. † Eșec virusologic în analiza de eficacitate coroborată: include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie (încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii) de exemplu, pierduţi în perioada de urmărire, non-complianţă, retragerea consimţământului. ¶ 18 La săptămâna 96, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale numărului de celule CD4 + a fost +228 × 106 celule/l în braţul de tratament cu rilpivirină şi de +219 × 106 celule/l în braţul de tratament cu efavirenz în analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE [diferenţă de tratament estimată (IÎ 95%): 11,3 (-6,8; 29,4)]. În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele privind rezistenţa la pacienţii cu eşec virusologic definit prin protocol şi genotipurile pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96. Tabelul 5: Rezultatele privind rezistenţa în funcţie de regimul optimizat pe bază de INRT utilizat (date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96) tenofovir/ emtricitabină zidovudină/ lamivudină abacavir/ lamivudină Toate* 8,6 (3/35) 3,0 (3/101) 6,5 (36/550) 6,9 (38/550) Pacienţi trataţi cu rilpivirină Rezistenţă# la emtricitabină/lamivudină % (n/N) Rezistenţă la rilpivirină % (n/N) Pacienţi trataţi cu efavirenz Rezistenţă la emtricitabină/lamivudină % (n/N) Rezistenţă la efavirenz % (n/N) * Numărul pacienţilor cu eşec terapeutic şi genotipuri pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) a fost 71, 11 şi 4 pentru 2,4 (13/546) 1,1 (6/546) 2,9 (3/103) 1,9 (2/103) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 3,0 (1/33) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) 2,5 (17/682) 6,4 (44/686) 6,1 (42/686) rilpivirină şi 30, 10 şi 2 pentru regimurile terapeutice cu efavirenz, tenofovir/emtricitabină, zidovudină/lamivudină şi, respectiv abacavir/lamivudină # Rezistenţa a fost definită ca apariţia oricărei mutaţii asociată cu rezistenţa şi eşec terapeutic. În general, a fost observată apariţia rezistenţei încrucişate la un alt INNRT aprobat (etravirină, efavirenz, nevirapină) la acei pacienţi cu eşec terapeutic la rilpivirină şi care au dezvoltat rezistenţă la rilpivirină. Studiul TMC278-C204 a fost un studiu randomizat, controlat activ, de fază 2b la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale, alcătuit din 2 părţi: o etapă iniţială de tip parţial orb, pentru stabilire a dozei [tratament orb cu ( rilpivirină)] până la 96 de săptămâni, urmată de o parte deschisă, de lungă durată. În etapa deschisă a studiului, pacienţii repartizaţi randomizat iniţial să li se administreze una dintre cele trei doze de rilpivirină, au fost trataţi toţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB, după stabilirea dozei pentru studiile de fază 3. În ambele etape ale studiului, la pacienţii din braţul de control s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB. ROB a inclus 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: zidovudină în asociere cu lamivudină sau fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină. Studiul TMC278-C204 a inclus 368 de pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior, care aveau valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml, la care se administrase anterior ≤ 2 săptămâni de tratament cu un IN(t)RT sau inhibitor de protează, nu utilizaseră anterior INNRT, şi la care s-a determinat sensibilitatea la IN(t)RT şi absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT. La 96 de săptămâni procentul pacienţilor cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml trataţi cu rilpivirină 25 mg (N = 93) comparativ cu pacienţii trataţi cu efavirenz (N = 89) a fost de 76% şi, respectiv 71%. Creşterea medie faţă de momentul iniţial a numărului de celule CD4 + a fost de 146 × 106 celule/l la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg şi de 160 × 106 celule/l la pacienţii trataţi cu efavirenz. Dintre acei pacienţi care au răspuns la tratament la săptămâna 96, un procent de 74% dintre pacienţii care au primit rilpivirină au rămas cu încărcătură virală nedetectabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 240 faţă de 81% dintre pacienţii care au primit efavirenz. Nu au fost identificate probleme referitoare la siguranţă în cadrul analizei din săptămâna 240. 19 Copii şi adolescenţi La subiecții copii și adolescenți, netratați anterior, cu vârsta între 12 și până la 18 ani Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea tratamentului cu rilpivirină 25 mg administrat o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului care conține doi INRT, au fost evaluate în Cohorta 1 a studiului TMC278 C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg. Această analiză a inclus 36 pacienți care au efectuat cel puțin 48 săptămâni de tratament sau au întrerupt tratamentul mai devreme. Vârsta medie a celor 36 subiecți a fost de 14,5 ani (interval: 12 -17 ani), iar 55,6% erau de sex feminin, 88,9% aparțineau rasei negre, iar 11,1% de origine asiatică. Media ARN HIV-1 plasmatic la momentul inițial a fost de 4,8 log10 copii/ml, iar media numărului de celule CD4 + la momentul inițial a fost de 414 x 106 celule/l (interval: 25 până la 983 × 106 celule/l). Tabelul 6 prezintă rezumatul rezultatelor virusologice la săptămânile 48 și 240 din studiul TMC278-C213 Cohorta 1. Șase subiecți au întrerupt tratamentul din cauza eșecului virusologic până la săptămâna 48 și 3 subiecți au întrerupt tratamentul după săptămâna 48. Un subiect a întrerupt din cauza unui eveniment advers în săptămâna 48, iar până la analiza din săptămâna 240 niciun alt subiect nu a mai întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Tabelul 6: Rezultatele virusologice la subiecții adolescenți în TMC278-C213 Cohorta 1 – analiza din săptămâna 48 și săptămâna 240; ITT-TLOVR* Săptămâna 48 N=36 Săptămâna 240 N=32 Răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml confirmat)§ ≤ 100000 > 100000 Absența răspunsului Eșec virusologic± Global ≤ 100000 > 100000 72,2% (26/36) 78,6% (22/28) 50% (4/8) 22,2% (8/36) 17,9% (5/28) 37,5% (3/8) 43,8% (14/32) 48% (12/25) 28.6% (2/7) 50% (16/32) 48% (12/25) 57,1% (4/7) 201,2 × 106 celule/l 113,6 × 106 celule/l Creșterea numărului de celule CD4+ (media) N=număr de subiecți pe grup de tratament. * § Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic. Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la săptămâna 48 și săptămâna 240. ± Eșec virusologic în analiza eficacității: Include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie (încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii). Subiecți copii netratați anterior, cu vârsta între 6 și până la 12 ani Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului, care conține doi INRT, au fost evaluate în Cohorta 2 a studiului TMC278-C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la subiecți copii cu vârsta între 6 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 17 kg, infectați cu HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale,. Analiza din săptămâna 48 a inclus 18 subiecți, 17 (94,4%) subiecți au efectuat perioada de tratament de 48 de săptămâni, iar 1 (5,6%) subiect a întrerupt tratamentul mai devreme din 20 cauza atingerii unui criteriu final de evaluare virusologic. Cei 18 subiecți au avut o vârstă mediană de 9,0 ani (interval între 6 și 11 ani) și o greutate mediană la momentul inițial de 25 kg (interval cuprins între 17 și 51 kg). 88,9% au aparținut rasei negre, iar 38,9 % au fost de sex feminin. Valoarea mediană a încărcăturii virale plasmatice inițiale a fost de 55 400 (interval între 567 și 149 000) copii/ml, iar valoarea mediană inițială absolută a numărului de celule CD4+ a fost de 432,5 × 106 celule/l (interval între 12 și 2 068 × 106 celule/l). În săptămâna 48, numărul de subiecți cu ARN HIV-1 <50 copii/ ml a fost de 13/18 (72,2%), în timp ce 3/18 (16,7%) dintre subiecți au prezentat ARN HIV-1 ≥50 copii/ml. În săptămâna 48, doi subiecți au avut date lipsă privind încărcătura virală, dar au rămas în studiu. Încărcătura virală pentru acești 2 subiecți a fost de <50 copii/ml, după săptămâna 48. Creșterea mediană a CD4+ față de valoarea inițială a fost de 220 × 106 celule/l (interval între -520 și 635 x 106 celule/l) în săptămâna 48. Subiecți copii cu vârsta între 2 și până la 12 ani, care au prezentat supresie virologică Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului, au fost evaluate în cadrul studiului TMC278HTX2002, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la subiecți copii cu vârsta între 2 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg, infectați cu HIV-1 și cu supresie virologică. Toți participanții au finalizat tratamentul de 48 de săptămâni. Cei 26 de subiecți au avut o vârstă mediană de 9,9 ani, 61,5% au fost de sex masculin, 50% aparțineau rasei negre, 26,9% asiatici, iar 23,1% caucazieni. Greutatea mediană la momentul inițial a fost de 28,1 kg (interval între 16 și 60 kg). Valoarea inițială a încărcăturii virale plasmatice HIV-1 a fost nedetectabilă (<50 copii/ml) la 25 (96,2%) dintre subiecți, iar 1 (3,8%) subiect a avut o valoare inițială a încărcăturii virale plasmatice ≥ 50 copii/ml (125 copii/ml). Valoarea mediană absolută a numărului de celule CD4+ a fost de 881,5 × 106 celule/l (interval între 458 și 1327 × 106 celule/l). Toți cei 26 de subiecți tratați cu rilpivirină (în asociere cu ROB) au prezentat supresie virologică (încărcătură plasmatică virală <50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea mediană a numărului de celule CD4+ față de momentul inițial a fost de – 27,5 × 106 celule/l (interval cuprins între -275 și 279 x 106 celule/l) în săptămâna 48. Sarcina Rilpivirina, în asociere cu un regim terapeutic de fond, a fost evaluată într-un studiu clinic în care au fost incluse 19 femei, gravide în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină şi postpartum. Datele farmacocinetice demonstrează că expunerea totală (ASC) la rilpivirină, ca parte a unui regim terapeutic antiretroviral a fost cu aproximativ 30% mai mică în timpul sarcinii comparativ cu perioada postpartum (6-12 săptămâni). În general, răspunsul virusologic s-a menținut pe parcursul studiului: dintre cele 12 paciente care au finalizat studiul, 10 paciente au obținut supresia virală la sfârşitul studiului; o creştere a încărcăturii virale a fost observată doar postpartum la celelalte 2 paciente, din care, cel puțin la una dintre paciente datorită unei aderențe suboptimale suspectate. Nu a avut loc nicio transmitere de la mamă la copil la niciunul din cei 10 sugari născuți din mame care au efectuat studiul și pentru care statutul HIV era disponibil. Rilpivirina a fost bine tolerată în timpul sarcinii și postpartum. Nu au existat date noi privind siguranța comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al rilpivirinei la adulții infectați cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale rilpivirinei au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienți cu vârsta de cel puțin 6 ani și cu o greutate de cel puțin 16 kg, infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezentau supresie virologică. Expunerea la rilpivirină a fost, în general, mai mică la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. 21 Absorbţie În urma administrării orale, concentraţia plasmatică maximă de rilpivirină este atinsă, în general, după 4-5 ore. Biodisponibilitatea absolută a EDURANT este necunoscută. Efectul alimentelor asupra absorbţiei Expunerea la rilpivirină a fost cu aproximativ 40% mai mică atunci când EDURANT a fost administrat în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu o masă cu conţinut caloric normal (533 kcal) sau cu o masă cu conţinut caloric şi lipidic crescut (928 kcal). Atunci când EDURANT a fost administrat numai împreună cu o băutură nutritivă cu conţinut crescut de proteine, expunerile au fost cu 50% mai mici decât atunci când administrarea s-a făcut împreună cu alimente. EDURANT trebuie administrat împreună cu alimente pentru a obţine o absorbţie optimă. Administrarea EDURANT în condiţii de repaus alimentar sau numai împreună cu o băutură nutritivă poate avea ca rezultat concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, care ar putea reduce efectul terapeutic al EDURANT (vezi pct. 4.2). Distribuţie In vitro, rilpivirina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 99,7%, în special de albumină. Distribuţia rilpivirinei în alte compartimente în afara celui plasmatic (de exemplu, lichidul cefalorahidian, secreţii genitale) nu a fost evaluată la om. Biotransformare Studiile in vitro indică faptul că rilpivirina suferă în principal o metabolizare oxidativă mediată de sistemul enzimatic (CYP) 3A al citocromului P450. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. După administrarea orală a unei doze unice de rilpivirină marcată cu 14C, în medie 85% şi 6,1% din radioactivitate poate fi regăsită în materiile fecale şi, respectiv în urină. În materiile fecale rilpivirina nemodificată reprezintă, în medie, 25% din doza administrată. În urină au fost detectate numai cantităţi nesemnificative de rilpivirină nemodificată (< 1% din doză). Informaţii suplimentare despre grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica rilpivirinei la copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și până la 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 16 kg, cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale sau care prezentau supresie virologică, cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată cu doze de rilpivirină stabilite în funcție de greutate, a fost comparabilă sau mai mare (adică ASC este cu 39% mai mare, pe baza modelării farmacocinetice) decât cea obținută la pacienții adulți cu infecție HIV-1, netratați anterior. Farmacocinetica rilpivirinei la copii cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai mică de 16 kg nu a fost evaluată formal la pacienți. Vârstnici Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica rilpivirinei nu diferă pe intervalul de vârstă evaluat (18-78 ani), cu numai 3 subiecţi cu vârsta de 65 ani sau peste. La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT. EDURANT trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2). 22 Sex Nu au fost observate diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica rilpivirinei. Rasă Analiza populaţională a farmacocineticii rilpivirinei la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că rasa nu are niciun efect clinic relevant în ceea ce priveşte expunerea la rilpivirină. Insuficienţa hepatică Rilpivirina este metabolizată şi eliminată în principal de către ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh), cu 8 pacienţi din grupul de control şi alţi 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh) cu 8 pacienţi din grupul de control, expunerea la doze repetate de rilpivirină a fost cu 47% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 5% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Cu toate acestea, în insuficienţa hepatică moderată nu poate fi exclusă creşterea semnificativă a expunerii la rilpivirina liberă, activă farmacologic. Nu este necesară ajustarea dozei, dar se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C Analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau C nu are niciun efect clinic relevant asupra expunerii la rilpivirină. Insuficienţă renală Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Eliminarea rilpivirinei pe cale renală este neglijabilă. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal EDURANT trebuie utilizat cu precauţie, deoarece concentraţiile plasmatice pot creşte ca urmare a modificării absorbţiei medicamentului, distribuţiei şi/sau metabolizării secundare disfuncţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre EDURANT şi un inhibitor puternic al CYP3A poate fi utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile. Deoarece rilpivirina este legată în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi eliminată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2). Sarcină şi postpartum Expunerea la rilpivirina totală după administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim terapeutic antiretroviral, a fost mai mică în timpul sarcinii (similară pentru al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină) comparativ cu perioada postpartum (vezi Tabelul 7). Scăderea parametrilor farmacocinetici ai rilpivirinei nelegate (active) în timpul sarcinii comparativ cu perioada postpartum a fost mai puțin pronunțată decât în cazul rilpivirinei totale. La femeile la care s-a administrat rilpivirină 25 mg o dată pe zi în timpul celui de al 2-lea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale pentru valorile totale ale Cmax ale rilpivirinei, ASC24h și Cmin au fost cu 21%, respectiv, 29% și 35% mai scăzute comparativ cu postpartum; în timpul celui de al 3-lea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin au fost cu 20%, respectiv, 31% și 42% mai scăzute comparativ cu postpartum. Tabelul 7: Rezultatele farmacocinetice ale rilpivirinei totale după administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, în timpul celui de al 2-lea trimestru de sarcină, al 3-lea trimestru de sarcină şi postpartum Rezultatele farmacocinetice ale rilpivirinei totale (medie ± DS, tmax: mediană [interval]) Cmin, ng/ml Postpartum (6-12 săptămâni) (n=11) Al 2-lea trimestru de sarcină (n=15) Al 3-lea trimestru de sarcină (n=13) 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4 23 Cmax, ng/ml tmax, ore ASC24h, ng x oră/ml 167 ± 101 4,00 (2,03-25,08) 2714 ± 1535 121 ± 45,9 4,00 (1,00-9,00) 1792 ± 711 123 ± 47,5 4,00 (2,00-24,93) 1762 ± 662 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate după doze repetate La rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducţia enzimelor hepatice. La câini s-au observat efecte asemănătoare colestazei. Studii privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere Studiile la animale nu au evidenţiat dovezi privind toxicitate embrionară sau fetală relevantă şi niciun efect asupra funcţiei de reproducere. La şobolani şi iepuri rilpivirina nu a determinat teratogenitate. La şobolani şi iepuri, expunerile (pe baza ASC) la care nu se constată nicio reacţie adversă (NOAEL) la nivel embrio-fetal au fost de 15 şi, respectiv 70 de ori mai mari decât expunerea la om (vârsta de cel puțin 12 ani și cu o greutate corporală de peste 32 kg), la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi. Carcinogenitate şi mutagenitate S-a evaluat potenţialul carcinogen al rilpivirinei în urma administrării la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, pe o perioadă de până la 104 săptămâni. La cele mai mici doze testate în studiile de carcinogenitate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la rilpivirină au fost de 12 ori mai mari (la șoarece) și de 1,4 ori mai mari (la șobolani) față de expunerea așteptată la om, la o doză de 25 mg o dată pe zi.La şobolani nu au existat tumori asociate medicaţiei. La şoareci, rilpivirina a fost asociată cu tumori hepatocelulare atât la masculi cât şi la femele. Tumorile hepatocelulare observate la şoareci pot fi specifice rozătoarelor. La testul de mutaţie inversă Ames in vitro şi la testul in vitro de clastogenitate pe limfomul de şoarece, rilpivirina a avut rezultat negativ în absenţa şi prezenţa unui sistem de activare metabolică. La şoarece, rilpivirina nu a indus anomalii cromozomiale în testul micronucleilor in vivo. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică (E468) Povidonă K30 (E1201) Polisorbat 20 Celuloză microcristalină silicifiată (E460) Stearat de magneziu (E470b) Film Lactoză monohidrat Hipromeloză 2910 6 mPa.s (E464) Dioxid de titan (E171) Macrogol 3000 Triacetină (E1518) 24 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) a 75 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP) şi sigiliu cu linie de inducţie. Fiecare cutie conţine un flacon cu 30 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/736/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 iulie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 25 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EDURANT 2,5 mg comprimate dispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat dispersabil conţine rilpivirină 2,5 mg, sub formă de clorhidrat de rilpivirină. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat dispersabil conţine lactoză monohidrat 5,51 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate dispersabile Culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu dimensiunea de 6,5 mm, marcate cu „TMC” pe una dintre feţe şi cu “PED” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice EDURANT, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV-1) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și până la 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 14 kg și până la 25 kg, fără mutații cunoscute asociate cu rezistența la clasa inhibitorilor non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) și cu o încărcătură virală ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (vezi pct. 4.4 și 5.1). Utilizarea EDURANT trebuie să fie ghidată de testarea genotipică a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV. Doze Doza recomandată de EDURANT la copiii și adolescenții cu vârsta între 2 și până la 18 ani se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Comprimatele dispersabile de EDURANT 2,5 mg trebuie administrate doar copiilor și adolescenților cu o greutate corporală de cel puțin 14 kg și până la 25 kg. EDURANT trebuie dispersat în apă și administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Tabelul 1: Doza recomandată de EDURANT pentru copii și adolescenți Greutate corporală Cel puțin 14 kg și până la 20 kg Doză (o dată pe zi, împreună cu alimente) 12,5 mg o dată pe zi (cinci comprimate dispersabile de 2,5 mg) 15 mg o dată pe zi (șase comprimate dispersabile de 2,5 mg) Cel puțin 20 kg și până la 25 kg Comprimate filmate EDURANT este disponibil și sub formă de comprimate de 25 mg. Comprimatele filmate de EDURANT 25 mg trebuie administrate pacienților adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg. S-a observat o diferență de biodisponibilitate între 1 comprimat filmat x 25 mg și 10 comprimate dispersabile x 2,5 mg, prin urmare acestea nu sunt interschimbabile. 26 Doze omise Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru în decurs de 12 ore faţă de momentul la care trebuia administrată doza, pacientul trebuie să ia doza de medicament cât mai curând posibil, împreună cu alimente şi apoi să continue schema obişnuită de administrare. Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru după mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă, ci îşi va relua schema obişnuită de administrare. Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să ia o altă doză de EDURANT, împreună cu alimente. Dacă un pacient prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului, nu este necesar ca pacientul să ia o altă doză de EDURANT până la următoarea doză programată. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală EDURANT a fost studiat preponderent la pacienţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei de rilpivirină la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, rilpivirina trebuie utilizată cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre rilpivirină şi un inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, un inhibitor de proteaza HIV potenţat de ritonavir) trebuie utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile (vezi pct. 5.2). Tratamentul cu rilpivirină a determinat creşteri uşoare precoce ale valorilor medii ale creatininei serice, valori ce au rămas nemodificate de-a lungul timpului şi nu au fost considerate clinic relevante (vezi pct. 4.8). Insuficienţă hepatică Există date limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea EDURANT la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Sarcină În timpul sarcinii au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină, prin urmare trebuie monitorizată îndeaproape încărcătura virală. Alternativ, poate fi luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.4, 4.6, 5.1 şi 5.2). Mod de administrare Comprimatele dispersabile de EDURANT trebuie dispersate în apă și administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Pacientul nu trebuie să mestece sau să înghită comprimatele dispersabile de EDURANT întregi. Pentru o administrare mai ușoară, amestecul dispersat poate fi diluat în continuare cu următoarele băuturi sau alimente cu consistență moale: apă, lapte, suc de portocale sau piure de mere. Trebuie urmate următoarele instrucțiuni: - Puneți comprimatele într-o ceașcă, adăugați 5 ml (o linguriță) de apă la temperatura camerei. Nu zdrobiți comprimatele. Rotiți cu atenție ceașca pentru a dispersa comprimatele. Amestecul va începe să se tulbure. Luați imediat tot medicamentul preparat sau, pentru o administrare mai ușoară, adăugați încă 5 ml (o linguriță) de apă sau de lapte, suc de portocale sau piure de mere, la temperatura camerei. Rotiți și luați imediat tot medicamentul preparat. La nevoie, se poate folosi o lingură. - - 27 - Asigurați-vă că ați luat întreaga doză și că nu a rămas medicament în ceașcă; la nevoie, adăugați încă 5 ml (o linguriță) de apă sau din aceeași băutură (lapte, suc de portocale) sau piure de mere, rotiți și beți imediat. Pacientul trebuie să ia imediat doza de medicament. Dacă nu este luat imediat, amestecul trebuie aruncat și trebuie preparată o nouă doză de medicament. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. EDURANT nu trebuie administrat concomitent cu următoarele medicamente, deoarece pot să apară scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rilpivirină (ca urmare a inducţiei enzimatice a CYP3A sau a creşterii pH-ului gastric), ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic al EDURANT (vezi pct. 4.5): - - - anticonvulsivante precum carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină antimicobacteriene precum rifampicină, rifapentină inhibitori ai pompei de protoni, precum omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol glucocorticoidul sistemic dexametazonă, cu excepţia tratamentului cu doză unică sunătoare (Hypericum perforatum). - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Eşecul virusologic şi dezvoltarea rezistenţei EDURANT nu a fost evaluat la pacienţii cu eşec virusologic anterior la orice altă schemă terapeutică antiretrovirală. Lista mutaţiilor de rezistenţă asociate rilpivirinei prezentată la pct. 5.1 are numai rolul de a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior. În analiza de eficacitate coroborată a studiilor de fază 3, TMC278-C209 (ECHO) și TMC278-C215 (THRIVE), cu durată de 96 de săptămâni desfășurate la adulți, pacienţii trataţi cu rilpivirină cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 > 100000 copii/ml au prezentat un risc mai mare de eşec virusologic (18,2% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 7,9% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz) comparativ cu pacienţii cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (5,7% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 3,6% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz). Cel mai mare risc de apariţie a eşecului virusologic la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină a fost observat în primele 48 de săptămâni ale acestor studii (vezi pct. 5.1). Pacienţii cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV 1 > 100000 copii/ml care au prezentat eşec virusologic, au avut o rată mai mare de apariţie a rezistenţei la tratamentul cu medicamente aparţinând clasei de inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT). Mai mulţi pacienţi care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu rilpivirină decât cei care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu efavirenz au dezvoltat rezistenţă asociată la lamivudină/emtricitabină (vezi pct. 5.1). În studiul TMC278-C213, constatările la copii și la adolescenți au fost în general în concordanță cu aceste date. În studiul TMC278HTX2002, nu au fost observate eșecuri virusologice (pentru detalii vezi pct. 5.1). Doar pacienții cu potențial de a avea o bună aderență la terapia antiretrovirală trebuie tratați cu rilpivirină, deoarece aderența suboptimală poate conduce la apariția rezistenței și pierderea opțiunilor terapeutice viitoare. Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie utilizată pentru a orienta utilizarea de rilpivirină (vezi pct. 5.1). 28 Cardiovascular La doze mult mai mari decât cele terapeutice (75 şi 300 mg o dată pe zi), rilpivirina a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5, 4.8 şi 5.2). La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. EDURANT trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente cu medicamente cu un risc cunoscut de producere a torsadei vârfurilor. Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratamentul atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8). Sarcina EDURANT trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină în cazul administrării în timpul sarcinii a 25 mg rilpivirină în doză unică zilnică. În studii clinice de fază 3, expunerea mai redusă la rilpivirină, similară cu cea observată în timpul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eşec virusologic, prin urmare încărcătura virală trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.6, 5.1 şi 5.2). Alternativ, poate fi luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament antiretroviral (TAR). Informaţii importante privind unele componente ale EDURANT EDURANT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care influenţează expunerea la rilpivirină Rilpivirina este metabolizată în principal de către izoenzimele (CYP) 3A ale citocromului P450. Medicamentele care induc sau inhibă activitatea CYP3A pot influenţa, astfel, clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2). S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care induc activitatea CYP3A scad concentraţiile plasmatice de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al rilpivirinei. S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care inhibă CYP3A cresc concentraţiile plasmatice de rilpivirină. Administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care cresc pH-ul gastric poate determina concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al EDURANT. Medicamente influenţate de utilizarea rilpivirinei La doza recomandată, este puţin probabil ca rilpivirina să aibă efecte clinic relevante asupra expunerii medicamentelor metabolizate de către izoenzimele CYP. Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (CI50 este 9,2 μM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu a afectat semnificativ farmacocinetica digoxinei. Totuşi, nu se poate exclude complet că rilpivirina poate 29 creşte expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P care sunt mai sensibile la inhibarea gp-P intestinale, de exemplu dabigatran etexilat. Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K cu CI50 < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestei constatări nu sunt cunoscute în prezent. Interacţiunile cunoscute şi cele teoretice cu anumite medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 2. Tabel cu interacţiuni Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți. În Tabelul 2 sunt enumerate interacţiunile dintre rilpivirină şi medicamentele administrate concomitent (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”, nu este cazul prin „NA”, interval de încredere prin „IΔ). Tabelul 2: INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE Medicamente clasificate în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Media geometrică a modificării (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIINFECŢIOASE Antiretrovirale HIV INRT/IN[t]RT Didanozină*# 400 mg o dată pe zi Tenofovir disoproxil *# 245 mg o dată pe zi Alţi INRT (abacavir, emtricitabină, lamivudină, stavudină şi zidovudină) HIV INNRT INNRT (delavirdină, efavirenz, etravirină, nevirapină) ASC didanozină ↑ 12% Cmin didanozină NA Cmax didanozină ↔ ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ ASC tenofovir ↑ 23% Cmin tenofovir ↑ 24% Cmax tenofovir ↑ 19% ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ Nu au fost studiate. Nu se anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante. Nu au fost studiate. IP HIV administraţi concomitent cu o doză mică de ritonavir Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg o dată pe zi ASC darunavir ↔ Cmin darunavir ↓ 11% Cmax darunavir ↔ ASC rilpivirină ↑ 130% Cmin rilpivirină ↑ 178% Cmax rilpivirină ↑ 79% (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Didanozina trebuie administrată cu cel puţin două ore înainte sau cel puţin patru ore după administrarea de rilpivirină. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă de rilpivirină cu alte INNRT. Administrarea concomitentă de rilpivirină cu IP potenţaţi cu ritonavir determină creşterea concentraţiilor plasmatice de rilpivirină, fără a fi necesară ajustarea dozei. 30 Lopinavir/ritonavir (capsule moi)*# 400/100 mg de două ori pe zi ASC lopinavir ↔ Cmin lopinavir ↓ 11% Cmax lopinavir ↔ ASC rilpivirină ↑ 52% Cmin rilpivirină ↑ 74% Cmax rilpivirină ↑ 29% (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Alţi IP potenţaţi (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) IP HIV – fără administrare concomitentă cu o doză mică de ritonavir IP nepotenţaţi (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) Antagonişti ai CCR5 Maraviroc HIV Inhibitorii de integrază Raltegravir* Alte antivirale Ribavirină Simeprevir* ALTE MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină Oxcarbazepină Fenobarbital Fenitoină Nu au fost studiate. Se anticipează o expunere crescută la rilpivirină. Nu este necesară ajustarea dozei. (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Nu se anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante. ASC raltegravir ↑ 9% Cmin raltegravir ↑ 27% Cmax raltegravir ↑ 10% ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ Nu au fost studiate. Nu se anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante. ASC simeprevir ↔ Cmin simeprevir ↔ Cmax simeprevir ↑ 10% ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↑ 25% Cmax rilpivirină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu aceste anticonvulsivante deoarece administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). 31 MEDICAMENTE ANTIFUNGICE DE TIP DERIVAŢI DE AZOL Ketoconazol*# 400 mg o dată pe zi ASC ketoconazol ↓ 24% Cmin ketoconazol ↓ 66% Cmax ketoconazol ↔ La dozele recomandate o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei atunci când rilpivirina este administrată concomitent cu ketoconazol. (inducţia CYP3A ca urmare a dozei mari de rilpivirină utilizată în studiu) ASC rilpivirină ↑ 49% Cmin rilpivirină ↑ 76% Cmax rilpivirină ↑ 30% (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Administrarea concomitentă a EDURANT cu medicamente antifungice de tip derivaţi de azol poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inhibarea izoenzimelor CYP3A) ASC rifampicină ↔ Cmin rifampicină NA Cmax rifampicină ↔ ASC 25-desacetil-rifampicină ↓ 9% Cmin 25-desacetil-rifampicină NA Cmax 25-desacetil-rifampicină ↔ ASC rilpivirină ↓ 80% Cmin rilpivirină ↓ 89% Cmax rilpivirină ↓ 69% (inducţia izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină*# 600 mg o dată pe zi Rifapentină Nu este necesară ajustarea dozei. Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu rifampicină deoarece administrarea concomitentă este posibil să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu rifapentină deoarece administrarea concomitentă este posibil să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). ANTIBIOTICE MACROLIDICE Claritromicină Eritromicină Nu au fost studiate. Se anticipează creşterea expunerii la rilpivirină. Dacă este posibil, trebuie avute în vedere alternative precum azitromicina. GLUCOCORTICOIZI Dexametazonă (sistemică, cu excepţia administrării unei doze unice) (inhibarea izoenzimelor CYP3A) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea dependentă de doză a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu dexametazona sistemică (cu excepţia unei doze unice) deoarece administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Trebuie avute în vedere alternative, în special în cazul utilizării de lungă durată. 32 INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol*# 20 mg o dată pe zi ASC omeprazol ↓ 14% Cmin omeprazol NA Cmax omeprazol ↓ 14% ASC rilpivirină ↓ 40% Cmin rilpivirină ↓ 33% Cmax rilpivirină ↓ 40% Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni deoarece administrarea concomitentă este posibil să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 Famotidină*# 40 mg doză unică administrată cu 12 ore înainte de rilpivirină Famotidină*# 40 mg doză unică administrată cu 2 ore înainte de rilpivirină ASC rilpivirină ↓ 9% Cmin rilpivirină NA Cmax rilpivirină ↔ ASC rilpivirină ↓ 76% Cmin rilpivirină NA Cmax rilpivirină ↓ 85% Famotidină*# 40 mg doză unică administrată la 4 ore după rilpivirină Cimetidină Nizatidină Ranitidină ANTIACIDE (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) ASC rilpivirină ↑ 13% Cmin rilpivirină NA Cmax rilpivirină ↑ 21% Nu au fost studiate. (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) Administrarea concomitentă de rilpivirină şi antagonişti de receptor H2 trebuie utilizată cu prudenţă deosebită. Trebuie utilizaţi doar antagoniştii receptorilor H2 care se pot administra o dată pe zi. Trebuie respectat un regim strict de dozaj, cu administrarea antagoniştilor receptorului H2 cu cel puţin 12 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea de rilpivirină. Antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu sau magneziu, carbonat de calciu) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale rilpivirinei. ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric) Administrarea concomitentă de rilpivirină şi antiacide trebuie utilizată cu prudenţă deosebită. Antiacidele trebuie administrate numai cu cel puţin 2 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea de rilpivirină. Metadonă* 60-100 mg o dată pe zi, doză individualizată ASC R(-) metadonă ↓ 16% Cmin R(-) metadonă ↓ 22% Cmax R(-) metadonă ↓ 14% ASC rilpivirină ↔* Cmin rilpivirină ↔* Cmax rilpivirină ↔* * pe baza determinărilor anterioare Nu este necesară ajustarea dozei la iniţierea administrării concomitente de metadonă cu rilpivirină. Cu toate acestea, se recomandă monitorizare clinică deoarece terapia de întreţinere cu metadonă poate necesita ajustări la unii pacienţi. ANTIARITMICE Digoxină* ASC digoxină ↔ Cmin digoxină NA Cmax digoxină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei 33 ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat ANTIDIABETICE Metformină* 850 mg doză unică Nu au fost studiate. Nu poate fi exclus riscul de creştere a concentraţiilor plasmatice ale dabigatran. (inhibarea gp-P intestinale) metformină AUC ↔ metformină Cmin NA metformină Cmax ↔ Administrarea concomitentă de rilpivirină şi dabigatran etexilat trebuie utilizată cu prudenţă. Nu este necesară ajustarea dozei. PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu au fost studiate. Se anticipează scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rilpivirină. (inducţia izoenzimelor CYP3A) Rilpivirina nu trebuie utilizată concomitent cu produse ce conţin sunătoare, deoarece administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). ANALGEZICE Paracetamol*# 500 mg doză unică ASC paracetamol ↔ Cmin paracetamol NA Cmax paracetamol ↔ ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↑ 26% Cmax rilpivirină ↔ CONTRACEPTIVE ORALE Etinilestradiol* 0,035 mg o dată pe zi Noretindronă* 1 mg o dată pe zi ASC etinilestradiol ↔ Cmin etinilestradiol ↔ Cmax etinilestradiol ↑ 17% ASC noretindronă ↔ Cmin noretindronă ↔ Cmax noretindronă ↔ ASC rilpivirină ↔* Cmin rilpivirină ↔* Cmax rilpivirină ↔* * pe baza determinărilor anterioare INHIBITORI AI HMG Co-A REDUCTAZEI Atorvastatină*# 40 mg o dată pe zi ASC atorvastatină ↔ Cmin atorvastatină ↓ 15% Cmax atorvastatină ↑ 35% rilpivirină ASC ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↓ 9% INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI TIP 5 (PDE-5) Sildenafil*# 50 mg doză unică Vardenafil Tadalafil ASC sildenafil ↔ Cmin sildenafil NA Cmax sildenafil ↔ ASC rilpivirină ↔ Cmin rilpivirină ↔ Cmax rilpivirină ↔ Nu au fost studiate. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. * Interacţiunea dintre rilpivirină şi medicament a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacţiuni medicamentoase prezentate sunt anticipate. # Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cele recomandate pentru rilpivirină, evaluând astfel efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea de dozaj este valabilă pentru doza recomandată de rilpivirină, o dată pe zi. † Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cele recomandate pentru rilpivirină. 34 Medicamente care prelungesc intervalul QT Există informaţii limitate cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între rilpivirină şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, s-a demonstrat că doze de rilpivirină mult mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi) determină prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1). EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă atunci când este administrat în asociere cu un medicament cu un risc cunoscut de torsada vârfurilor 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea rilpivirinei la femeile gravide sunt moderate (între 300 şi 1000 de rezultate obţinute de la femei gravide) şi nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). În timpul sarcinii au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină, prin urmare încărcătura virală trebuie monitorizată îndeaproape. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea rilpivirinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă rilpivirina se elimină în laptele uman. La şobolani, rilpivirina se elimină în lapte. Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează rilpivirină. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu-și alăpteze copiii. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul rilpivirinei asupra fertilităţii la om. În studiile la animale nu au fost observate efecte clinic relevante asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje EDURANT nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unii pacienţi trataţi cu EDURANT s-au raportat fatigabilitate, ameţeală şi somnolenţă şi trebuie avute în vedere la evaluarea capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pe parcursul programului de dezvoltare clinică, (1368 de pacienţi din studiile controlate de fază 3, TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7% dintre subiecți au prezentat cel puțin o reacție adversă la medicament (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse la medicament (RAM) (≥ 2%) cel mai frecvent raportate care au fost cel puțin de intensitate moderată au fost: depresie (4,1%), cefalee (3,5%), insomnie (3,5%), erupții cutanate tranzitorii (2,3%), și dureri abdominale (2,0%). Cele mai frecvente RAM grave asociate tratamentului au fost raportate la 7 (1,0%) dintre pacienții tratați cu rilpivirină. Durata mediană a expunerii la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz a fost de 104,3 şi, respectiv 104,1 de săptămâni. Cele mai multe RAM au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament. 35 Valorile anormale ale analizelor de laborator (grad 3 sau 4), selectate, apărute în urma tratamentului şi care sunt considerate ca fiind RAM, raportate la pacienții tratați cu EDURANT au fost valori crescute ale amilazei pancreatice (3,8%), valori crescute ale AST (2,3%), valori crescute ale ALT (1,6%), valori crescute ale colesterolului LDL (în condiţii de repaus alimentar, 1,5%), număr scăzut de leucocite (1,2%), valori crescute ale lipazelor (0,9%), valori crescute ale bilirubinemiei (0,7%), valori crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar, 0,6%), valori scăzute ale hemoglobinei (0,1%), număr scăzut de trombocite (0,1%) şi valori crescute ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar, 0,1%). Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel RAM raportate la pacienţii adulţi trataţi cu rilpivirină sunt prezentate în Tabelul 3. RAM sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Tabelul 3: RAM raportate la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1 netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care au fost trataţi cu rilpivirină (date cumulate din studiile de fază 3 ECHO şi THRIVE la săptămâna 96) N = 686 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Categoria de frecvenţă frecvente RAM (Rilpivirină+ ROB) număr scăzut de leucocite valori scăzute ale hemoglobinei număr scăzut de trombocite sindrom de reactivare imună valori crescute ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar) valori crescute ale LDL-colesterolului (în condiţii de repaus alimentar) apetit alimentar redus concentraţii crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar) insomnie vise anormale depresie tulburări ale somnului stare depresivă cefalee ameţeală somnolenţă greaţă concentraţii crescute ale amilazei pancreatice dureri abdominale vărsături concentraţii crescute ale lipazei disconfort abdominal xerostomie concentraţii crescute ale transaminazelor valori crescute ale bilirubinemiei erupţii cutanate tranzitorii Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie mai puţin frecvente foarte frecvente Tulburări psihice frecvente foarte frecvente frecvente Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente frecvente foarte frecvente frecvente foarte frecvente frecvente frecvente Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare ROB = regim optimizat de bază N = număr de subiecţi frecvente fatigabilitate Valori anormale ale analizelor de laborator În analiza la săptămâna 96 a studiilor clinice de fază 3 ECHO şi THRIVE la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar) a fost de 5 mg/dl, pentru HDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de 36 4 mg/dl, pentru LDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de 1 mg/dl, iar pentru trigliceride (în condiţii de repaus alimentar) de -7 mg/dl. Descrierea anumitor reacţii adverse Sindromul de reactivare imunitară La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 12 și până la 18 ani) TMC278-C213 Cohorta 1 Evaluarea siguranței are la bază analiza la 48 săptămâni din studiul TMC278-C213 Cohorta 1, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, în care 36 pacienți adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg au fost tratați cu rilpivirină (25 mg o dată pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Durata mediană de expunere a pacienților a fost de 63,5 săptămâni. Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la pacienții adulți. Majoritatea RAM au fost de grad 1 sau 2. Cel mai frecvent raportate RAM în studiul TMC278-C213 Cohorta 1 (toate gradele, în procent mai mare sau egal cu 10%) au fost cefaleea (19,4%), depresia (19,4%), somnolența (13,9%) și greața (11,1%). Nu au fost raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad 3-4 pentru valorile AST/ALT sau RAM de grad 3-4 pentru valori crescute ale transaminazelor. Nu au existat date noi privind siguranța medicamentului identificate în analiza din săptămâna 240 din studiul TMC278-C213 Cohorta 1 la adolescenți. Copii (cu vârsta între 2 și până la 12 ani) TMC278-C213 Cohorta 2 Cohorta 2 din studiul de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, TMC278-C213, a fost concepută pentru a evalua siguranța dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi, în tratamentul antiretroviral la pacienții infectați cu HIV-1, netratați anterior, (cu vârsta între 6 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 17 kg) (vezi pct. 5.1). Durata mediană a expunerii pentru pacienți în analiza din săptămâna 48 (inclusiv prelungirea după săptămâna 48) a fost de 69,5 (interval între 35 și 218) săptămâni. Toate RAM au fost ușoare sau moderate. RAM raportate la cel puțin 2 participanți, indiferent de gravitate, au fost: scădere a apetitului alimentar (3/18, 16,7%), vărsături (2/18, 11,1%), creșterea valorilor ALT (2/18, 11,1%), creșterea valorilor AST (2/18, 11,1%) și erupție cutanată tranzitorie (2/18, 11,1%). Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la adulți. TMC278HTX2002 Studiul de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, TMC278HTX2002, a fost conceput pentru a evalua siguranța dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi, la pacienții infectați cu HIV-1, ce prezintă supresie virologică, (cu vârsta între 2 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg) (vezi pct. 5.1). Durata mediană a expunerii pentru pacienți în analiza la săptămâna 48 a fost de 48,4 (interval între 47 și 52) săptămâni. Toate RAM au fost ușoare sau moderate. RAM raportate la cel puțin 2 participanți, indiferent de gravitate, au fost: vărsături (4/26, 15,4%), dureri abdominale (3/26, 11,5%), greață (2/26, 7,7%), 37 creșterea valorilor ALT (3/26, 11,5%), creșterea valorilor AST (2/26, 7,7%) și scădere a apetitului alimentar (2/26, 7,7%). Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la adulți. Siguranţa şi eficacitatea rilpivirinei la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg nu au fost stabilite. Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C La pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B sau C trataţi cu rilpivirină incidenţa creşterii valorilor enzimelor hepatice a fost mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat rilpivirină, dar care nu aveau o infecţie concomitentă. Această constatare a fost valabilă şi pentru braţul de tratament cu efavirenz. Expunerea farmacocinetică a rilpivirinei la pacienţii cu o infecţie concomitentă a fost comparabilă cu cea la pacienţii fără infecţie concomitentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu EDURANT. Experienţa privind supradozajul cu rilpivirină la om este limitată. Simptomele supradozajului pot include cefalee, greață, amețeală și/sau vise anormale. Tratamentul supradozajului cu rilpivirină constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi ECG (intervalul QT) precum şi a stării clinice a pacientului. Abordarea terapeutică ulterioară trebuie realizată în concordanță cu situația clinică sau conform recomandării centrului național de toxicologie, dacă este disponibilă. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanţei active. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AG05. Mecanism de acţiune Rilpivirina este un INNRT diarilpirimidinic al HIV-1. Activitatea rilpivirinei este mediată prin inhibarea necompetitivă a reverstranscriptazei (RT) HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele celulare α, β şi γ ale ADN-ului uman. Activitatea antivirală in vitro Rilpivirina a prezentat activitate împotriva tulpinilor de laborator HIV-1 de tip sălbatic într-o linie de celule T infectate acut, cu o valoare mediană CE50 pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Deşi rilpivirina a demonstrat in vitro o activitate limitată împotriva HIV-2, cu valori ale CE50 ce variază de la 2510 până la 10830 nM (între 920 şi 3970 ng/ml), în absenţa datelor clinice nu se recomandă tratamentul infecţiei cu HIV-2 folosind rilpivirina. 38 De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva unui număr mare de izolate primare HIV-1 grup M (subtipul A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CE50 ce variază de la 0,07 până la 1,01 nM (0,03 până la 0,37 ng/ml) şi izolate primare grup O cu valori ale CE50 ce variază de la 2,88 până la 8,45 nM (1,06 până la 3,10 ng/ml). Rezistenţa În cultură celulară Au fost selectate în culturi de celule, tulpini rezistente la rilpivirină începând cu cele HIV-1 de tip sălbatic de diferite origini şi subtipuri precum şi HIV-1 rezistente la INNRT. Cel mai frecvent observate mutaţii asociate cu rezistenţa care au apărut au inclus L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C şi M230I. Rezistenţa la rilpivirină a fost determinată ca o modificarea a valorii factorului de multiplicare (FM) al CE50 peste pragul biologic (BCO) al testului. La subiecţii adulți netrataţi anterior Pentru analiza rezistenţei a fost folosită o definiţie mai largă a eşecului virusologic faţă de analiza principală a eficacităţii. În cadrul analizei coroborate a rezistenţei din studiile de fază 3 la săptămâna 48, un număr de 62 (dintr-un total de 72) eşecuri virusologice în braţul de tratament cu rilpivirină aveau date de rezistenţă la momentul iniţial şi la momentul eşecului. În această analiză, mutaţiile asociate rezistenţei (MAR) asociate cu rezistenţa la INNRT care au apărut în cel puţin 2 eşecuri virusologice la rilpivirină au fost: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y şi F227C. În cadrul studiilor, prezenţa mutaţiilor V90I şi V189I la momentul iniţial nu a influenţat răspunsul. Substituţia E138K a apărut cel mai frecvent în timpul tratamentului cu rilpivirină, asociată în mod frecvent cu substituţia M184I. În analiza la 48 de săptămâni, 31 dintre cei 62 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au avut MAR concomitente la INNRT şi INRT; la 17 dintre cei 31 de pacienţi a fost observată asocierea de E138K şi M184I. Cele mai frecvente mutaţii au fost aceleaşi, atât în analiza de la săptămâna 48, cât şi la săptămâna 96. În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 au fost observate rate mai mici de eşec virusologic în ultimele 48 de săptămâni comparativ cu primele 48 de săptămâni ale tratamentului. În analiza de la săptămâna 48 până la săptămâna 96, au fost identificate 24 (3,5%), respectiv 14 (2,1%) eşecuri virusologice suplimentare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, respectiv efavirenz. Dintre aceste eşecuri virusologice, 9 din 24 şi respectiv 4 din 14 au fost observate la pacienţi cu încărcătură virală iniţială < 100000 copii/ml. La subiecții copii și adolescenți netratați anterior, cu vârsta între 12 și până la 18 ani În analiza de rezistență la săptămâna 240 a Cohortei 1 a studiului TMC278-C213, au fost observate mutații asociate rezistenței la rilpivirină (MAR) la 46,7% (7/15) dintre subiecții care au înregistrat eşec virusologic și care aveau date genotipice ulterioare momentului inițial. Toți subiecții cu MAR la rilpivirină aveau, de asemenea, cel puțin 1 mutație asociată cu rezistenţa la INRT la ultima evaluare ulterioară momentului inițial cu date genotipice. La subiecții copii netratați anterior, cu vârsta între 6 și până la 12 ani În analiza finală de rezistență a Cohortei 2 a studiului TMC278-C213, MAR la rilpivirină au fost observate la 83,3% (5/6) dintre subiecții care aveau date genotipice ulterioare momentului inițial; dintre acestea, 2/6 au apărut în primele 48 de săptămâni, iar 4 subiecți cu MAR la rilpivirină aveau, de asemenea, cel puțin 1 mutație asociată cu rezistenţa la INRT la ultima evaluare ulterioară momentului inițial cu date genotipice. La subiecții copii cu supresie virologică, cu vârsta între 2 și până la 12 ani În studiul TMC278HTX2002, niciun subiect nu a prezentat eșec virusologic și nu s-a observat rezistență la tratament. Având în vedere toate datele disponibile in vitro şi in vivo la pacienţii netrataţi anterior, următoarele mutaţii asociate rezistenţei, atunci când sunt prezente la momentul iniţial, pot să influenţeze activitatea 39 rilpivirinei: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V189L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I şi M230L. Aceste mutaţii asociate rezistenţei la rilpivirină trebuie folosite numai pentru a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior. Aceste mutaţii asociate rezistenţei provin din date in vivo obţinute numai de la pacienţi netrataţi anterior şi, în consecinţă, nu pot să fie utilizate pentru a anticipa activitatea rilpivirinei la subiecţii care au înregistrat eşec terapeutic la tratamentul cu medicamente antiretrovirale. Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie folosită pentru a orienta utilizarea EDURANT. Rezistenţa încrucişată Virus mutant la INNRT dependent de poziţionare La un număr de 67 de tulpini de laborator de HIV 1 recombinant cu o mutaţie asociată rezistenţei în poziţiile RT asociate cu rezistenţa la INNRT, inclusiv cele mai frecvent întâlnite K103N şi Y181C, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva a 64 (96%) dintre aceste tulpini. Singurele mutaţii asociate rezistenţei asociate cu o pierdere a sensibilităţii la rilpivirină au fost: K101P, Y181I şi Y181V. Substituţia K103N nu a determinat reducerea susceptibilităţii la rilpivirină de la sine, dar asocierea de K103N şi L100I a dus la o reducere de 7 ori a susceptibilităţii la rilpivirină. Izolate clinice recombinante Rilpivirina şi-a menţinut sensibilitatea (FM ≤ BCO) în cazul a 62% din 4786 izolate clinice recombinante de HIV-1 rezistente la efavirenz şi/sau nevirapină. Tratamentul pacienţilor adulți infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 a studiilor de fază 3 (ECHO şi THRIVE), 42 dintre cei 86 de subiecţi cu eşec virusologic la rilpivirină au demonstrat apariţia rezistenţei la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică). La aceşti pacienţi a fost observată apariţia rezistenţei fenotipice încrucişate la alţi INNRT, după cum urmează: 32/42 etravirină, 30/42 efavirenz şi 16/42 nevirapină. La pacienţii cu încărcătură virală iniţială ≤ 100000 copii/ml, 9 din 27 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au prezentat rezistenţă la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică), cu următoarea frecvenţă de apariţie a rezistenţei fenotipice încrucişate: 4/9 etravirină, 3/9 efavirenz şi 1/9 nevirapină. Efecte asupra electrocardiogramei Efectul rilpivirinei la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi asupra intervalului QTcF a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat placebo şi activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi încrucişat, efectuat la 60 de adulţi sănătoşi, cu 13 măsurători într-un interval de 24 de ore de la atingerea stării de echilibru. La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. La adulţi sănătoşi, atunci când au fost administrate doze mult mai mari de rilpivirină decât doza terapeutică, de 75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi, diferenţele maxime ajustate în funcţie de durata medie (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalul QTcF faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,7 (15,3) şi, respectiv 23,3 (28,4) ms. Administrarea a 75 mg şi 300 mg de rilpivirină o dată pe zi a determinat o valoare medie a Cmax la starea de echilibru de aproximativ 2,6 ori şi, respectiv 6,7 ori mai mare decât valoarea medie a Cmax la starea de echilibru observată la doza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi. Eficacitate şi siguranţă clinică Adulți Subiecți adulți, netrataţi anterior Dovezile privind eficacitatea rilpivirinei se bazează pe analiza datelor la săptămâna 96, provenind din 2 studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate activ, de fază 3, şi anume TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE). Studiile au fost identice ca design, cu excepţia regimului optimizat de bază (ROB). În analiza de eficacitate la săptămâna 96, rata răspunsului virusologic [încărcătură virală 40 nedetectabilă confirmată (ARN HIV-1 < 50 copii/ml)] a fost evaluată la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi adăugat unui ROB, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg o dată pe zi adăugat unui ROB. În fiecare dintre aceste studii s-a demonstrat o eficacitate similară a rilpivirinei, demonstrând astfel non-inferioritatea faţă de efavirenz. Au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care aveau valori plasmatice de ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml şi au fost evaluaţi pentru determinarea sensibilităţii la IN(t)RT şi pentru absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT. În cadrul studiului ECHO, ROB a fost stabilit cu următoarele IN(t)RT: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină. În cadrul studiului THRIVE, ROB a constat din 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină sau zidovudină în asociere cu lamivudină sau abacavir în asociere cu lamivudină. În studiul ECHO, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale. În studiul THRIVE, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale şi de ROB cu IN(t)RT. Această analiză a inclus 690 de pacienţi în studiul ECHO şi 678 de pacienţi în studiul THRIVE, care au încheiat cele 96 de săptămâni de tratament sau au întrerupt prematur studiul. În analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE, datele demografice şi parametrii la includerea în studiu au fost echilibrate între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz. Tabelul 4 prezintă caracteristicile iniţiale ale bolii la pacienţii din braţele de tratament cu rilpivirină şi efavirenz. Tabelul 4: Caracteristicile iniţiale ale bolii la subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale din studiile ECHO şi THRIVE (analiză coroborată) Date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE Rilpivirină + ROB N = 686 Efavirenz + ROB N = 682 Caracteristicile iniţiale ale bolii Valoarea mediană plasmatică iniţială a ARN HIV-1 (interval), log10 copii/ml Valoarea mediană iniţială a numărului de celule CD4+ (interval), x 106 celule/l Procentul de subiecţi cu: Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B/C Procentul de pacienţi cu următoarele scheme de regim optimizat de bază: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină zidovudină în asociere cu lamivudină abacavir în asociere cu lamivudină ROB=regim optimizat de bază 5,0 (2-7) 249 (1-888) 7,3% 80,2% 14,7% 5,1% 5,0 (3-7) 260 (1-1137) 9,5% 80,1% 15,1% 4,8% Tabelul 5 de mai jos prezintă rezultatele analizei de eficacitate la săptămâna 48 şi săptămâna 96, la pacienţii trataţi cu rilpivirină şi la cei trataţi cu efavirenz, provenite din datele coroborate din studiile ECHO şi THRIVE. Rata de răspuns (încărcătură virală nedetectabilă confirmată ARN HIV-1 < 50copii/ml) la săptămâna 96 a fost comparabilă între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz. Incidenţa eşecului virusologic la săptămâna 96 a fost mai mare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz; cu toate acestea, cele mai multe eşecuri virusologice au apărut în timpul primelor 48 de săptămâni de tratament. La 96 de săptămâni, întreruperea din cauza evenimentelor adverse a fost mai frecventă la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz faţă de braţul de tratament cu rilpivirină. Cele mai multe dintre aceste întreruperi au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament. 41 Tabelul 5: Rezultatul virusologic al tratamentului la subiecţii adulți repartizaţi randomizat în studiile ECHO şi THRIVE (date coroborate din analiza la săptămâna 48 (iniţial) şi săptămâna 96; ITT-TLOVR*) Rezultatele analizei la săptămâna 48 Diferenţa Efavirenz Rilpivirină observată + ROB + ROB (IÎ 95%)± N = 682 N = 686 2,0 82,3% 84,3% (-2,0; 6,0) (561/682) (578/686) Rezultatele analizei la săptămâna 96 Diferenţa Efavirenz Rilpivirină observată + ROB + ROB (IÎ 95%)± N = 682 N = 686 0 77,6% 77,6% (-4,4; 4,4) (529/682) (532/686) Răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml confirmat)§# Absenţa răspunsului Eşec virusologic† Global ≤ 100000 > 100000 Deces Întrerupere din cauza evenimentelor adverse (EA) Întrerupere din alte motive care nu ţin de evenimente adverse Răspuns pe subcategorii Pe baza tratamentului de fond cu INRT 4,5% (31/686) 9,0% (62/686) 3,8% (14/368) 15,1% (48/318) 0,1% (1/686) 2,0% (14/686) 4,8% (33/682) 3,3% (11/330) 6,3% (22/352) 0,4% (3/682) 6,7% (46/682) 5,7% (39/682) ND ND ND ND ND ND 11,5% (79/686) 5,7% (21/368) 18,2% (58/318) 0,1% (1/686) 3,8% (26/682) 5,9% (40/682) 3,6% (12/329) 7,9% (28/353) 0,9% (6/682) 7,6% (52/682) 7,0% (48/682) 8,1% (55/682) ND ND ND ND ND ND Tenofovir/emtricitabină Zidovudină/lamivudină Abacavir/lamivudină 83,5% (459/550) 87,1% (88/101) 88,6% (31/35) 82,4% (450/546) 80,6% (83/103) 84,8% (28/33) 1,0 (-3,4; 5,5) 6,5 (-3,6; 16,7) 3,7 (-12,7; 20,1) Pe baza încărcăturii virale iniţiale (copii/ml) ≤ 100000 > 100000 90,2% (332/368) 77,4% (246/318) 83,6% (276/330) 81,0% (285/352) 6,6 (1,6; 11,5) -3,6 (-9,8; 2,5) Pe baza nivelului de celule CD4 (× 106celule/l) 76,9% (423/550) 81,2% (82/101) 77,1% (27/35) 84,0% (309/368) 70,1% (223/318) 77,3% (422/546) 76,7% (79/103) 84,8% (28/33) 79,9% (263/329) 75,4% (266/353) -0,4% (-5,4; 4,6) 4,5% (-6,8; 15,7) -7,7% (-26,7; 11,3) 4,0 (-1,7; 9,7) -5,2 (-12,0;1,5) < 50 ≥ 50-< 200 ≥ 200-< 350 58,8% (20/34) 80,4% (156/194) 86,9% (272/313) 90,3% (130/144) -13,6 (-36,4; 9,3) -3,7 (-12,8; 5,4) 1,0 (-5,3; 7,3) 6,8 (-1,9; 15,4) ROB = regim optimizat de bază; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecţi pe grup de tratament; ND = nedeterminat * ± Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic. Pe baza aproximării uzuale Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la săptămâna 48/96. -21,7 (-43,0; -0,5) -1,3 (-9,3; 6,7) 4,5 (-1,2; 10,2) 7,4 (-0,3; 15,0) 80,6% (29/36) 81,7% (143/175) 82,4% (253/307) 82,9% (136/164) 69,4% (25/36) 74,9% (131/175) 79,5% (244/307) 78,7% (129/164) 55,9% (19/34) 71,1% (138/194) 80,5% (252/313) 85,4% (123/144) ≥ 350 § # Diferenţa anticipată a ratelor de răspuns (IÎ 95%) pentru analiza la săptămâna 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%) şi pentru analiza la săptămâna 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); ambele valori ale p < 0,0001 (non-inferioritate la limita de 12%) din modelul regresiei logistice, inclusiv factori şi studiu de stratificare. † Eșec virusologic în analiza de eficacitate coroborată: include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie (încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii) de exemplu, pierduţi în perioada de urmărire, non-complianţă, retragerea consimţământului. ¶ 42 La săptămâna 96, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale numărului de celule CD4 + a fost +228 × 106 celule/l în braţul de tratament cu rilpivirină şi de +219 × 106 celule/l în braţul de tratament cu efavirenz în analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE [diferenţă de tratament estimată (IÎ 95%): 11,3 (-6,8; 29,4)]. În Tabelul 6 sunt prezentate rezultatele privind rezistenţa la pacienţii cu eşec virusologic definit prin protocol şi genotipurile pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96. Tabelul 6: Rezultatele privind rezistenţa în funcţie de regimul optimizat pe bază de INRT utilizat (date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96) tenofovir/ emtricitabină zidovudină/ lamivudină abacavir/ lamivudină Toate* 8,6 (3/35) 3,0 (3/101) 6,9 (38/550) 6,5 (36/550) Pacienţi trataţi cu rilpivirină Rezistenţă# la emtricitabină/lamivudină % (n/N) Rezistenţă la rilpivirină % (n/N) Pacienţi trataţi cu efavirenz Rezistenţă la emtricitabină/lamivudină % (n/N) Rezistenţă la efavirenz % (n/N) * Numărul pacienţilor cu eşec terapeutic şi genotipuri pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) a fost 71, 11 şi 4 pentru 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (3/101) 1,9 (2/103) 1,1 (6/546) 3,0 (1/33) 3,0 (1/33) 8,6 (3/35) 1,3 (9/682) 2,5 (17/682) 6,4 (44/686) 6,1 (42/686) rilpivirină şi 30, 10 şi 2 pentru regimurile terapeutice cu efavirenz, tenofovir/emtricitabină, zidovudină/lamivudină şi, respectiv abacavir/lamivudină # Rezistenţa a fost definită ca apariţia oricărei mutaţii asociată cu rezistenţa şi eşec terapeutic. În general, a fost observată apariţia rezistenţei încrucişate la un alt INNRT aprobat (etravirină, efavirenz, nevirapină) la acei pacienţi cu eşec terapeutic la rilpivirină şi care au dezvoltat rezistenţă la rilpivirină. Studiul TMC278-C204 a fost un studiu randomizat, controlat activ, de fază 2b la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale, alcătuit din 2 părţi: o etapă iniţială de tip parţial orb, pentru stabilire a dozei [tratament orb cu ( rilpivirină)] până la 96 de săptămâni, urmată de o parte deschisă, de lungă durată. În etapa deschisă a studiului, pacienţii repartizaţi randomizat iniţial să li se administreze una dintre cele trei doze de rilpivirină, au fost trataţi toţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB, după stabilirea dozei pentru studiile de fază 3. În ambele etape ale studiului, la pacienţii din braţul de control s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB. ROB a inclus 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: zidovudină în asociere cu lamivudină sau fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină. Studiul TMC278-C204 a inclus 368 de pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior, care aveau valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml, la care se administrase anterior ≤ 2 săptămâni de tratament cu un IN(t)RT sau inhibitor de protează, nu utilizaseră anterior INNRT, şi la care s-a determinat sensibilitatea la IN(t)RT şi absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT. La 96 de săptămâni procentul pacienţilor cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml trataţi cu rilpivirină 25 mg (N = 93) comparativ cu pacienţii trataţi cu efavirenz (N = 89) a fost de 76% şi, respectiv 71%. Creşterea medie faţă de momentul iniţial a numărului de celule CD4 + a fost de 146 × 106 celule/l la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg şi de 160 × 106 celule/l la pacienţii trataţi cu efavirenz. Dintre acei pacienţi care au răspuns la tratament la săptămâna 96, un procent de 74% dintre pacienţii care au primit rilpivirină au rămas cu încărcătură virală nedetectabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 240 faţă de 81% dintre pacienţii care au primit efavirenz. Nu au fost identificate probleme referitoare la siguranţă în cadrul analizei din săptămâna 240. 43 Copii şi adolescenţi La subiecții copii și adolescenți cu vârsta între 12 și până la 18 ani, netratați anterior Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea tratamentului cu rilpivirină 25 mg administrat o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului care conține doi INRT, au fost evaluate în Cohorta 1 a studiului TMC278 C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg. Această analiză a inclus 36 pacienți care au efectuat cel puțin 48 săptămâni de tratament sau au întrerupt tratamentul mai devreme. Vârsta mediană a celor 36 subiecți a fost de 14,5 ani (interval: 12 -17 ani), iar 55,6% erau de sex feminin, 88,9% aparțineau rasei negre, iar 11,1% de origine asiatică. Media ARN HIV-1 plasmatic la momentul inițial a fost de 4,8 log10 copii/ml, iar media numărului de celule CD4 + la momentul inițial a fost de 414 x 106 celule/l (interval: 25 până la 983 × 106 celule/l). Tabelul 7 prezintă rezumatul rezultatelor virusologice la săptămânile 48 și 240 din studiul TMC278-C213 Cohorta 1. Șase subiecți au întrerupt tratamentul din cauza eșecului virusologic până la săptămâna 48 și 3 subiecți au întrerupt tratamentul după săptămâna 48. Un subiect a întrerupt din cauza unui eveniment advers în săptămâna 48, iar până la analiza din săptămâna 240 niciun alt subiect nu a mai întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Tabelul 7: Rezultatele virusologice la subiecții adolescenți în TMC278-C213 Cohorta 1 – analiza din săptămâna 48 și săptămâna 240; ITT-TLOVR* Săptămâna 48 N=36 Săptămâna 240 N=32 Răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml confirmat)§ ≤ 100000 > 100000 Absența răspunsului Eșec virusologic± Global ≤ 100000 > 100000 72,2% (26/36) 78,6% (22/28) 50% (4/8) 22,2% (8/36) 17,9% (5/28) 37,5% (3/8) 43,8% (14/32) 48% (12/25) 28.6% (2/7) 50% (16/32) 48% (12/25) 57,1% (4/7) 201,2 × 106 celule/l 113,6 × 106 celule/l Creșterea numărului de celule CD4+ (media) N=număr de subiecți pe grup de tratament. * § Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic. Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la săptămâna 48 și săptămâna 240. ± Eșec virusologic în analiza eficacității: Include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie (încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii). Subiecți copii cu vârsta între 6 și până la 12 ani, netratați anterior Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului care conține doi INRT, au fost evaluate în Cohorta 2 a studiului TMC278-C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la subiecți copii cu vârsta între 6 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 17 kg, infectați cu HIV-1 și netratați anterior cu antiretrovirale. Analiza din săptămâna 48 a inclus 18 subiecți, 17 (94,4%) subiecți au efectuat perioada de tratament de 48 de săptămâni, iar 1 (5,6%) subiect a întrerupt tratamentul mai devreme din cauza 44 atingerii unui criteriu final de evaluare virusologic. Cei 18 subiecți au avut o vârstă mediană de 9,0 ani (interval între 6 și 11 ani) și o greutate mediană la momentul inițial de 25 kg (interval cuprins între 17 și 51 kg). 88,9% aparțineau rasei negre, iar 38,9 % au fost de sex feminin. Valoarea mediană a încărcăturii virale plasmatice inițiale a fost de 55 400 (interval între 567 și 149 000) copii/ml, iar valoarea mediană inițială absolută a numărului de celule CD4+ a fost de 432,5 × 106 celule/l (interval între 12 și 2 068 × 106 celule/l). În săptămâna 48, numărul de subiecți cu ARN HIV-1 <50 copii/ ml a fost de 13/18 (72,2%), în timp ce 3/18 (16,7%) dintre subiecți au prezentat ARN HIV-1 ≥50 copii/ml. În săptămâna 48, doi subiecți au avut date lipsă privind încărcătura virală, dar au rămas în studiu. Încărcătura virală pentru acești 2 participanți a fost de <50 copii/ml, după săptămâna 48. Creșterea mediană a CD4+ față de valoarea inițială a fost de 220 × 106 celule/l (interval între -520 și 635 x 106 celule/l) în săptămâna 48. Copii care au prezentat supresie virologică (cu vârsta între 2 și până la 12 ani) Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului, au fost evaluate în cadrul studiului TMC278HTX2002, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la subiecțil copii cu vârsta între 2 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg, infectați cu HIV-1 și cu supresie virologică. Toți participanții au finalizat tratamentul de 48 de săptămâni. Cei 26 de subiecți au avut o vârstă mediană de 9,9 ani, 61,5% au fost de sex masculin, 50% aparțineau rasei negre, 26,9% erau asiatici, iar 23,1% erau caucazieni. Greutatea mediană la momentul inițial a fost de 28,1 kg (interval între 16 și 60 kg). Valoarea inițială a încărcăturii virale plasmatice HIV-1 a fost nedetectabilă (<50 copii/ml) la 25 (96,2%) dintre subiecți, iar 1 (3,8%) participant a avut o valoare inițială a încărcăturii virale plasmatice ≥ 50 copii/ml (125 copii/ml). Valoarea mediană absolută a numărului de celule CD4+ a fost de 881,5 × 106 celule/l (interval între 458 și 1327 × 106 celule/l). Toți cei 26 de subiecți tratați cu rilpivirină (în asociere cu ROB) au prezentat supresie virologică (încărcătură plasmatică virală <50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea mediană a numărului de celule CD4+ față de momentul inițial a fost de – 27,5 × 106 celule/l (interval cuprins între -275 și 279 x 106 celule/l) în săptămâna 48. Sarcina Rilpivirina, în asociere cu un regim terapeutic de fond, a fost evaluată într-un studiu clinic în care au fost incluse 19 femei, gravide în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină şi postpartum. Datele farmacocinetice demonstrează că expunerea totală (ASC) la rilpivirină, ca parte a unui regim terapeutic antiretroviral a fost cu aproximativ 30% mai mică în timpul sarcinii comparativ cu perioada postpartum (6-12 săptămâni). În general, răspunsul virusologic s-a menținut pe parcursul studiului: dintre cele 12 paciente care au finalizat studiul, 10 paciente au obținut supresia virală la sfârşitul studiului; o creştere a încărcăturii virale a fost observată doar postpartum la celelalte 2 paciente, din care, cel puțin la una dintre paciente datorită unei aderențe suboptimale suspectate. Nu a avut loc nicio transmitere de la mamă la copil la niciunul din cei 10 sugari născuți din mame care au efectuat studiul și pentru care statutul HIV era disponibil. Rilpivirina a fost bine tolerată în timpul sarcinii și postpartum. Nu au existat date noi privind siguranța comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al rilpivirinei la adulții infectați cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale rilpivirinei au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienți cu vârsta de 6 ani şi peste și cu o greutate de cel puțin 16 kg, infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezentau supresie virologică. Expunerea la rilpivirină a fost, în general, mai mică la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. 45 Absorbţie În urma administrării orale, concentraţia plasmatică maximă de rilpivirină este atinsă, în general, după 4-5 ore. Biodisponibilitatea absolută a EDURANT este necunoscută. Efectul alimentelor asupra absorbţiei Expunerea la rilpivirină a fost cu aproximativ 40% mai mică atunci când EDURANT a fost administrat în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu o masă cu conţinut caloric normal (533 kcal) sau cu o masă cu conţinut caloric şi lipidic crescut (928 kcal). Atunci când EDURANT a fost administrat numai împreună cu o băutură nutritivă cu conţinut crescut de proteine, expunerile au fost cu 50% mai mici decât atunci când administrarea s-a făcut împreună cu alimente. EDURANT trebuie administrat împreună cu alimente pentru a obţine o absorbţie optimă. Administrarea comprimatelor de 2,5 mg dispersate în apă în condiții de repaus alimentar sau după consumul de iaurt a dus la o expunere cu 31% și, respectiv, cu 28% mai mică, comparativ cu administrarea după o masă calorică normală (533 kcal). Administrarea EDURANT în condiții de repaus alimentar sau numai împreună cu o băutură nutritivă sau cu iaurt poate avea ca rezultat concentrații plasmatice scăzute de rilpivirină, care ar putea reduce efectul terapeutic al EDURANT (vezi pct. 4.2). Distribuţie In vitro, rilpivirina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 99,7%, în special de albumină. Distribuţia rilpivirinei în alte compartimente în afara celui plasmatic (de exemplu, lichidul cefalorahidian, secreţii genitale) nu a fost evaluată la om. Biotransformare Studiile in vitro indică faptul că rilpivirina suferă în principal o metabolizare oxidativă mediată de sistemul enzimatic (CYP) 3A al citocromului P450. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. După administrarea orală a unei doze unice de rilpivirină marcată cu 14C, în medie 85% şi 6,1% din radioactivitate poate fi regăsită în materiile fecale şi, respectiv în urină. În materiile fecale rilpivirina nemodificată reprezintă, în medie, 25% din doza administrată. În urină au fost detectate numai cantităţi nesemnificative de rilpivirină nemodificată (< 1% din doză). Informaţii suplimentare despre grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica rilpivirinei la copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și până la 18 ani, cu o greutate corporală de cel puțin 16 kg, cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale sau care prezentau supresie virologică, cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată cu doze de rilpivirină stabilite în funcție de greutate, a fost comparabilă sau mai mare (adică ASC este cu 39% mai mare, pe baza modelării farmacocinetice) decât cea obținută la pacienții adulți cu infecție HIV-1, netratați anterior. Farmacocinetica rilpivirinei la copii cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai mică de 16 kg nu a fost evaluată formal la pacienți. Sex Nu au fost observate diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica rilpivirinei. 46 Rasă Analiza populaţională a farmacocineticii rilpivirinei la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că rasa nu are niciun efect clinic relevant în ceea ce priveşte expunerea la rilpivirină. Insuficienţa hepatică Rilpivirina este metabolizată şi eliminată în principal de către ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh), cu 8 pacienţi din grupul de control şi alţi 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh) cu 8 pacienţi din grupul de control, expunerea la doze repetate de rilpivirină a fost cu 47% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 5% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Cu toate acestea, în insuficienţa hepatică moderată nu poate fi exclusă creşterea semnificativă a expunerii la rilpivirina liberă, activă farmacologic. Nu este necesară ajustarea dozei, dar se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C Analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau C nu are niciun efect clinic relevant asupra expunerii la rilpivirină. Insuficienţă renală Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Eliminarea rilpivirinei pe cale renală este neglijabilă. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal EDURANT trebuie utilizat cu precauţie, deoarece concentraţiile plasmatice pot creşte ca urmare a modificării absorbţiei medicamentului, distribuţiei şi/sau metabolizării secundare disfuncţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre EDURANT şi un inhibitor puternic al CYP3A poate fi utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile. Deoarece rilpivirina este legată în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi eliminată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2). Sarcină şi postpartum Expunerea la rilpivirina totală după administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim terapeutic antiretroviral, a fost mai mică în timpul sarcinii (similară pentru al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină) comparativ cu perioada postpartum (vezi Tabelul 8). Scăderea parametrilor farmacocinetici ai rilpivirinei nelegate (active) în timpul sarcinii comparativ cu perioada postpartum a fost mai puțin pronunțată decât în cazul rilpivirinei totale. La femeile la care s-a administrat rilpivirină 25 mg o dată pe zi în timpul celui de al 2-lea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale pentru valorile totale ale Cmax ale rilpivirinei, ASC24h și Cmin au fost cu 21%, respectiv, 29% și 35% mai scăzute comparativ cu postpartum; în timpul celui de al 3-lea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin au fost cu 20%, respectiv, 31% și 42% mai scăzute comparativ cu postpartum. Tabelul 8: Rezultatele farmacocinetice ale rilpivirinei totale după administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, în timpul celui de al 2-lea trimestru de sarcină, al 3-lea trimestru de sarcină şi postpartum Rezultatele farmacocinetice ale rilpivirinei totale (medie ± DS, tmax: mediană [interval]) Cmin, ng/ml Cmax, ng/ml tmax, ore ASC24h, ng x ore/ml Postpartum (6-12 săptămâni) (n=11) Al 2-lea trimestru de sarcină (n=15) Al 3-lea trimestru de sarcină (n=13) 84,0 ± 58,8 167 ± 101 4,00 (2,03-25,08) 2714 ± 1535 54,3 ± 25,8 121 ± 45,9 4,00 (1,00-9,00) 1792 ± 711 52,9 ± 24,4 123 ± 47,5 4,00 (2,00-24,93) 1762 ± 662 47 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate după doze repetate La rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducţia enzimelor hepatice. La câini s-au observat efecte asemănătoare colestazei. Studii privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere Studiile la animale nu au evidenţiat dovezi privind toxicitate embrionară sau fetală relevantă şi niciun efect asupra funcţiei de reproducere. La şobolani şi iepuri rilpivirina nu a determinat teratogenitate. La şobolani şi iepuri, expunerile (pe baza ASC) la care nu se constată nicio reacţie adversă (NOAEL) la nivel embrio-fetal au fost de 15 şi, respectiv 70 de ori mai mari decât expunerea la om (vârsta de cel puțin 12 ani), la doza recomandată. Carcinogenitate şi mutagenitate S-a evaluat potenţialul carcinogen al rilpivirinei în urma administrării la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, pe o perioadă de până la 104 săptămâni. La cele mai mici doze testate în studiile de carcinogenitate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la rilpivirină au fost de 12 ori mai mari (la șoarece) și de 1,4 ori mai mari (la șobolani) față de expunerea așteptată la om, la doza recomandată. La şobolani nu au existat tumori asociate medicaţiei. La şoareci, rilpivirina a fost asociată cu tumori hepatocelulare atât la masculi cât şi la femele. Tumorile hepatocelulare observate la şoareci pot fi specifice rozătoarelor. La testul de mutaţie inversă Ames in vitro şi la testul in vitro de clastogenitate pe limfomul de şoarece, rilpivirina a avut rezultat negativ în absenţa şi prezenţa unui sistem de activare metabolică. La şoarece, rilpivirina nu a indus anomalii cromozomiale în testul micronucleilor in vivo. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Croscarmeloză sodică (E468) Lactoză monohidrat Manitol (E421) Celuloză microcristalină (E460) Polisorbat 20 Povidonă K30 (E1201) Laurilsulfat de sodiu (E487) Stearil fumarat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. 48 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister perforat din aluminiu cu protecție pentru copii, cu doze unitare, desicant încorporat în stratul interior și o folie de acoperire de aluminiu/hârtie. Fiecare blister conține 10 x 1 comprimate dispersabile. Fiecare cutie conține 90 x 1 comprimate dispersabile. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/736/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 iulie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 49 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL (RESPONSABILI) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 50 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(RESPONSABILI) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(responsabili) pentru eliberarea seriei Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa 1: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (PSUR) Cerinţele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al Autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 51 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 52 A. ETICHETAREA 53 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EDURANT 25 mg comprimate filmate rilpivirină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine rilpivirină 25 mg sub formă de clorhidrat de rilpivirină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină. 54 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/736/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE edurant 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} [cod produs] SN {număr} [număr de serie] NN {număr} [număr national de rambursare sau alt număr national de identificare a medicamentului] 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EDURANT 25 mg comprimate filmate rilpivirină 2. STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Fiecare comprimat filmat conţine rilpivirină 25 mg sub formă de clorhidrat de rilpivirină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină. 56 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/736/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 57 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 2,5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EDURANT 2,5 mg comprimate dispersabile rilpivirină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine rilpivirină 2,5 mg sub formă de clorhidrat de rilpivirină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 90 x 1 comprimate dispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. A se dispera în lichid. A nu se mesteca. A nu se înghiți întregi. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 58 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/736/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE edurant 2,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} [cod produs] SN {număr} [număr de serie] NN {număr} [număr național de rambursare sau alt număr național de identificare a medicamentului] 59 INFORMAȚII MINIME CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER 2,5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI EDURANT 2,5 mg comprimate dispersabile rilpivirină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTELE 60 B. PROSPECTUL 61 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR EDURANT 25 mg comprimate filmate rilpivirină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este EDURANT şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi EDURANT Cum să luaţi EDURANT Reacţii adverse posibile Cum se păstrează EDURANT Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este EDURANT şi pentru ce se utilizează EDURANT conține rilpivirină care este utilizată în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Acesta aparţine unui grup de medicamente anti-HIV numite inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT). EDURANT acţionează prin reducerea cantităţii de HIV din corpul dumneavoastră. EDURANT se utilizează în asociere cu alte medicamente anti-HIV pentru tratamentul adulţilor, adolescenților și copiilor, cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, infectaţi cu virusul HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi EDURANT Nu luaţi EDURANT dacă sunteţi alergic la rilpivirină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Nu luaţi EDURANT concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente, deoarece acestea pot afecta modul în care acţionează EDURANT sau modul în care acţionează celălalt medicament: - carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (medicamente utilizate pentru tratamentul epilepsiei şi pentru prevenirea convulsiilor) rifampicină şi rifapentină (medicamente utilizate în tratamentul unor infecţii bacteriene, precum tuberculoza) omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitori ai pompei de protoni, medicamente utilizate pentru prevenirea şi tratamentul ulcerului gastric, arsurilor în capul pieptului sau bolii de reflux acid) dexametazonă (un corticosteroid utilizat pentru tratamentul unei varietăţi de afecţiuni, precum inflamaţiile şi reacţiile alergice) atunci când este administrat oral sau injectabil, exceptând dozele unice produse care conţin sunătoare (un remediu pe bază de plante medicinale utilizat pentru tratamentul depresiei). - - - - 62 Dacă luaţi oricare dintre medicamentele de mai sus, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi EDURANT, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. EDURANT nu vindecă infecţia cu HIV. Medicamentul face parte dintr-un tratament pentru reducerea cantităţii de virus din sânge. EDURANT a fost administrat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste. Dacă aparţineţi acestei grupe de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră despre utilizarea EDURANT. Spuneţi medicului despre situaţia dumneavoastră Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele aspecte şi spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră. - Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut probleme cu ficatul, inclusiv hepatită B şi/sau C şi/sau probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră poate evalua gradul de severitate al bolii dumneavoastră de ficat sau rinichi înainte de a decide dacă puteţi lua EDURANT. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi orice simptome de infecţii (de exemplu, febră, frisoane, transpirații). La unii pacienţi cu infecţie avansată cu HIV şi antecedente de infecţii cu germeni oportunişti, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se consideră că aceste simptome sunt consecința unei ameliorări a răspunsului imun al organismului, permiţând acestuia să lupte împotriva infecţiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră pentru a va recomanda tratamentul necesar. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați orice medicamente ce pot cauza un ritm cardiac neregulat ce poate pune viața în pericol (torsada vârfurilor). - - - Copii EDURANT nu se administrează la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg, deoarece nu a fost evaluat la acești pacienţi. EDURANT împreună cu alte medicamente Trebuie să luaţi EDURANT împreună cu alte medicamente anti-HIV. Medicul dumneavoastră vă va recomanda medicamentele anti-HIV care pot fi luate împreună cu EDURANT şi veţi decide împreună care este asocierea cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Respectaţi cu atenţie instrucţiunile medicului dumneavoastră. Unele medicamente pot afecta concentraţiile de EDURANT din sânge atunci când sunt administrate concomitent cu EDURANT. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Nu se recomandă asocierea EDURANT cu alţi inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) precum delavirdină, efavirenz, etravirină şi nevirapină. 63 Efectele EDURANT sau ale altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi EDURANT împreună cu oricare dintre următoarele medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - rifabutină (un medicament utilizat pentru tratamentul unor infecţii bacteriene). Dacă luaţi acest medicament în acelaşi timp cu EDURANT, vă rugăm să citiţi cu atenţie modul de administrare EDURANT la punctul 3 „Instrucţiuni pentru utilizarea corectă la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 18 ani)”. claritromicină, eritromicină (antibiotice) cimetidină, famotidină, nizatidină, ranitidină (antagonişti ai receptorilor H2 utilizaţi pentru tratamentul ulcerelor gastrice sau intestinale sau pentru a ameliora arsurile în capul pieptului cauzate de refluxulul acid). Dacă luaţi aceste medicamente, vă rugăm să citiţi cu atenţie modul de administrare de la punctul 3 „Instrucţiuni pentru utilizarea corectă la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 18 ani)”. antiacide (utilizate pentru tratamentul bolilor legate de aciditatea din stomac; de exemplu, hidroxid de aluminiu/magneziu, carbonat de calciu). Dacă luaţi aceste medicamente, vă rugăm să citiţi cu atenţie modul de administrare de la punctul 3 „Instrucţiuni pentru utilizarea corectă la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 18 ani)”. metadonă (utilizat pentru tratamentul sindromului de abstinenţă şi a dependenţei) dabigatran etexilat (anticoagulant). - - Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre medicamentele menționate mai sus. - - - Sarcina şi alăptarea Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau dacă plănuiţi să rămâneţi gravidă. Gravidele trebuie să discute cu medicul lor despre utilizarea EDURANT. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Unii pacienţi pot prezenta oboseală, ameţeală sau somnolenţă în timpul tratamentului cu EDURANT. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă aveţi senzaţie de oboseală, ameţeală sau somnolenţă în timpul tratamentului cu EDURANT. EDURANT conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, adresaţi- vă medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. EDURANT conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi EDURANT Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Instrucţiuni pentru utilizarea corectă la adulţi, adolescenți și copii (cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg) EDURANT este disponibil și sub formă de comprimate dispersabile pentru copii și adolescenți cu vârsta între 2 și până la 18 ani, cu o greutate corporală de cel puțin 14 kg și sub 25 kg (vezi 64 instrucțiunile de utilizare separate). Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt același lucru. Nu înlocuiți comprimatul filmat de 25 mg cu zece comprimate dispersabile de 2,5 mg. Doza recomandată de EDURANT este un comprimat administrat o dată pe zi. EDURANT trebuie administrat în timpul mesei. Alimentele sunt importante pentru a obţine concentraţiile corecte de substanţă activă în organism. Doar o băutură nutritivă (de exemplu o băutură cu conţinut ridicat de proteine) nu înlocuieşte o masă. Există patru situaţii care necesită atenţie specială: 1. Dacă luaţi rifabutină (un medicament utilizat pentru tratamentul unor infecţii bacteriene), luaţi două comprimate de EDURANT o dată pe zi. Când opriţi a lua rifabutina, luaţi un comprimat de EDURANT o dată pe zi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă nu sunteţi sigur. Dacă luaţi un antiacid (un medicament utilizat pentru tratamentul bolilor legate de aciditatea din stomac; de exemplu, hidroxid de aluminiu/magneziu, carbonat de calciu). Luaţi antiacidul cu cel puţin 2 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea EDURANT (a se vedea punctul 2 “ EDURANT împreună cu alte medicamente”). Dacă luaţi un antagonist al receptorilor H2 [medicamente utilizate pentru tratamentul ulcerelor gastrice sau intestinale sau pentru a ameliora arsurile din capul pieptului cauzate de refluxul acid (precum cimetidina, famotidina, nizatidina sau ranitidina)]. Luaţi antagonistul receptorilor H2 cu cel puţin 12 ore înainte sau cel puţin 4 ore după administrarea EDURANT (a se vedea punctul 2 „EDURANT împreună cu alte medicamente”). Antagoniştii receptorilor H2 nu trebuie administraţi ca parte a unui regim terapeutic cu administrare de două ori pe zi. Discutaţi cu medicul dumneavoastră cu privire la un regim de tratament alternativ. Dacă luați didanozină (un medicament pentru tratamentul infecției cu HIV) nu este necesară ajustarea dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, cu cel puțin două ore înainte sau cu cel puțin patru ore după administrarea EDURANT (care trebuie luat cu alimente). 2. 3. 4. Îndepărtarea capacului securizat pentru copii Flaconul este prevăzut cu un capac securizat pentru copii. Flaconul poate fi deschis apăsând capacul cu filet şi rotindu-l în acelaşi timp în sens invers acelor de ceasornic. Dacă luaţi mai mult EDURANT decât trebuie Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. În caz de supradozaj puteţi prezenta durere de cap, greaţă, ameţeli şi/sau vise anormale. Dacă uitaţi să luaţi EDURANT Dacă aţi constatat că aţi uitat o doză în decurs de 12 ore de la momentul când trebuia să luaţi doza de EDURANT, trebuie să luaţi comprimatul cât mai curând posibil. Comprimatul de EDURANT trebuie luat împreună cu alimente. Luaţi apoi următoarea doză ca de obicei. Dacă aţi constatat că aţi uitat o doză după 12 ore de la momentul când trebuia să luaţi doza, săriţi peste doza uitată şi luaţi dozele următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă prezentaţi vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea EDURANT, trebuie să luaţi un alt comprimat împreună cu alimente. Dacă prezentaţi vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea EDURANT, nu este necesar să mai luaţi un alt comprimat până la următoarea doză programată. Dacă nu ştiţi ce să faceţi dacă aţi uitat o doză sau dacă aţi avut vărsături, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Nu întrerupeţi utilizarea EDURANT Tratamentul HIV nu vindecă infecția cu HIV! Nu întrerupeţi utilizarea EDURANT fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi EDURANT sau 65 celelalte medicamente anti-HIV. Procedând astfel, este posibil ca riscul ca virusul să dezvolte rezistenţă să crească. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - - - - - - dureri de cap greață dificultăți de a adormi (insomnie) senzație de amețeală modificări ale unuia dintre testele uzuale pentru evaluarea funcţiei ficatului (transaminaze) creştere a concentraţiei de colesterol şi/sau amilazei pancreatice în sânge Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - - - - - - - - - vise anormale erupții trecătoare pe piele dureri de stomac depresie senzație de oboseală accentuată vărsături senzație de somnolenţă scădere a poftei de mâncare tulburări ale somnului disconfort la nivelul stomacului stare depresivă uscăciune a gurii număr redus de globule albe şi/sau trombocite, scădere a concentraţiei hemoglobinei în sângele dumneavoastră, creştere a concentraţiei trigliceridelor, lipazei şi/sau bilirubinei în sângele dumneavoastră Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - semne sau simptome de inflamaţie sau infecţie, de exemplu, febră, frisoane, transpirații (sindromul de reactivare imună). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează EDURANT Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 66 A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine EDURANT - - Substanţa activă este rilpivirină sub formă de clorhidrat de rilpivirină. Fiecare comprimat EDURANT conţine clorhidrat de rilpivirină, echivalentul a 25 mg de rilpivirină. Celelalte componente ale nucleului comprimatului filmat sunt lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică (E468), povidonă K30 (E1201), polisorbat 20, celuloză microcristalină silicifiată (E460) şi stearat de magneziu (E470b). Filmul conţine lactoză monohidrat, hipromeloză 2910 6 mPa.s (E464), dioxid de titan (E171), macrogol 3000 şi triacetină (E1518). Cum arată EDURANT şi conţinutul ambalajului Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “TMC” pe una dintre feţe şi cu “25” pe cealaltă faţă. Un flacon cu capac securizat pentru copii ce conţine 30 comprimate filmate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul: Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com 67 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com 68 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 69 Prospect: Informații pentru utilizator EDURANT 2,5 mg comprimate dispersabile rilpivirină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte ca dumneavoastră (sau copilul dumneavoastrăsă începeți să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră). Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră (sau ale copilului dumneavoastră). Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Informațiile din acest prospect sunt pentru dumneavoastră. sau copilul dumneavoastră– dar în acest prospect facem de obicei referire doar la „dumneavoastră” - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este EDURANT şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi EDURANT Cum să luaţi EDURANT Reacţii adverse posibile Cum se păstrează EDURANT Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este EDURANT şi pentru ce se utilizează EDURANT conține rilpivirină care este utilizată în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Acesta aparţine unui grup de medicamente anti-HIV numite inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT). EDURANT acţionează prin reducerea cantităţii de HIV din corp. EDURANT se utilizează în asociere cu alte medicamente anti-HIV pentru tratamentul copiilor și adolescenților între 2 și până la 18 ani, cu o greutate corporală de cel puțin 14 kg și sub 25 kg, infectaţi cu virusul HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi EDURANT Nu luaţi EDURANT dacă sunteţi alergic la rilpivirină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Nu luaţi EDURANT concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente, deoarece acestea pot afecta modul în care acţionează EDURANT sau modul în care acţionează celălalt medicament: - carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (medicamente utilizate pentru tratamentul epilepsiei şi pentru prevenirea convulsiilor) rifampicină şi rifapentină (medicamente utilizate în tratamentul unor infecţii bacteriene, precum tuberculoza) omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitori ai pompei de protoni, medicamente utilizate pentru prevenirea şi tratamentul ulcerului gastric, arsurilor în capul pieptului sau bolii de reflux acid) - - 70 - - dexametazonă (un corticosteroid utilizat pentru tratamentul unei varietăţi de afecţiuni, precum inflamaţiile şi reacţiile alergice) atunci când este administrat oral sau injectabil, exceptând dozele unice produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (un remediu pe bază de plante medicinale utilizat pentru tratamentul depresiei). Nu luați EDURANT dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteți sigur, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua EDURANT. Întrebați medicul dumneavoastră despre alternativele la medicamentele enumerate mai sus. Atenţionări şi precauţii Înainte să începeți să luaţi EDURANT, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. EDURANT nu vindecă infecţia cu HIV. Medicamentul face parte dintr-un tratament pentru reducerea cantităţii de virus din sânge. Spuneţi medicului despre situaţia dumneavoastră Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele aspecte şi spuneţi medicului dumneavoastră dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră. - Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut probleme cu ficatul, inclusiv hepatită B şi/sau C şi/sau probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră poate evalua gradul de severitate al bolii dumneavoastră de ficat sau rinichi înainte de a decide dacă puteţi lua EDURANT. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi orice simptome de infecţii (de exemplu, febră, frisoane, transpirații). La unii pacienţi cu infecţie avansată cu HIV şi antecedente de infecţii cu germeni oportunişti, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se consideră că aceste simptome sunt consecința unei ameliorări a răspunsului imun al organismului, permiţând acestuia să lupte împotriva infecţiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să-l informaţi imediat pe medicul dumneavoastră pentru a va recomanda tratamentul necesar. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați orice medicamente ce pot cauza un ritm cardiac neregulat ce poate pune viața în pericol (torsada vârfurilor). - - - Copii Nu administrați EDURANT copiilor cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg, deoarece nu a fost evaluat la acești pacienţi. EDURANT împreună cu alte medicamente Trebuie să luaţi EDURANT împreună cu alte medicamente anti-HIV. Medicul dumneavoastră vă va spune ce medicamente anti-HIV pot fi luate împreună cu EDURANT şi veţi decide împreună care este asocierea cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Trebuie să respectaţi cu atenţie instrucţiunile medicului dumneavoastră. Unele medicamente pot afecta concentraţiile de EDURANT din sânge atunci când sunt administrate concomitent cu EDURANT. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. 71 Nu se recomandă asocierea EDURANT cu alţi inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) precum delavirdină, efavirenz, etravirină şi nevirapină. Efectele EDURANT sau ale altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi EDURANT împreună cu oricare dintre următoarele medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: - - antibiotice, precum claritromicină, eritromicină cimetidină, famotidină, nizatidină, ranitidină (antagonişti ai receptorilor H2 utilizaţi pentru tratamentul ulcerelor gastrice sau intestinale sau pentru a ameliora arsurile în capul pieptului cauzate de refluxulul acid). Dacă luaţi aceste medicamente, vă rugăm să citiţi cu atenţie modul de administrare de la punctul 3. antiacide (utilizate pentru tratamentul bolilor legate de aciditatea din stomac; de exemplu, hidroxid de aluminiu/magneziu, carbonat de calciu). Dacă luaţi aceste medicamente, vă rugăm să citiţi cu atenţie modul de administrare de la punctul 3. metadonă (utilizat pentru tratamentul sindromului de abstinenţă şi a dependenţei) dabigatran etexilat (anticoagulant). - - Spuneți medicului dacă luați oricare dintre medicamentele menționate mai sus. - Sarcina şi alăptarea Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau dacă planuiţi să rămâneţi gravidă. Gravidele trebuie să discute cu medicul lor despre utilizarea EDURANT. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor, mersul pe bicicletă şi folosirea uneltelor sau a utilajelor Unii pacienţi pot prezenta oboseală, ameţeală sau somnolenţă în timpul tratamentului cu EDURANT. - Nu conduceţi vehicule, nu mergeți pe bicicletă şi nu folosiţi unelte sau utilaje dacă aveţi senzaţie de oboseală, ameţeală sau somnolenţă în timpul tratamentului cu EDURANT. EDURANT conţine lactoză și sodiu Acest medicament conține lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi EDURANT Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră sau farmacistul vă va spune câte comprimate dispersabile de EDURANT trebuie să luați. Comprimatele dispersabile de EDURANT trebuie dispersate în apă și administrate în timpul mesei. - EDURANT este disponibil și sub formă de comprimate filmate pentru adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg (vezi instrucțiunile de utilizare separate). Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt același lucru. Nu înlocuiți comprimatul filmat de 25 mg cu zece comprimate dispersabile de 2,5 mg. 72 Instrucțiuni de utilizare Comprimatele dispersabile de EDURANT trebuie administrate în timpul mesei. Alimentele sunt importante pentru a obţine concentraţiile corecte de substanţă activă în organism. Doar o băutură nutritivă (de exemplu o băutură cu conţinut crescut de proteine) sau un iaurt nu înlocuieşte o masă. Pregătiți și luați comprimatele dispersabile de EDURANT în fiecare zi, conform indicațiilor medicului dumneavoastră. Citiți cu atenție aceste instrucțiuni înainte să luați comprimatele dispersabile de EDURANT. Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate dispersabile de EDURANT trebuie să luați, în funcție de greutatea dvs. Comprimatele dispersabile de EDURANT trebuie dispersate în apă. Nu trebuie să mestecați sau să înghițiți comprimatele întregi. Pasul 1: Pregătiți medicamentul  Numărați comprimatele de care aveți nevoie și rupeți fiecare unitate din ambalajul blisterului, de-a lungul liniei punctate.  Nu împingeți comprimatele afară din folie, deoarece se pot rupe.  Pentru fiecare unitate, îndepărtați ușor folia în direcția săgeții. Pasul 2: Puneți comprimatele într-o ceașcă  Așezați ușor comprimatele într-o ceașcă. Nu zdrobiți comprimatele.  Adăugați 5 ml (1 linguriță) de apă la temperatura camerei în ceașcă.  Rotiți ceașca cu atenție, pentru a dispersa comprimatele. Amestecul va începe să se tulbure. Dacă vărsați o parte din medicament, curățați ce s-a vărsat. Aruncați restul medicamentului preparat și pregătiți o nouă doză. Trebuie să luați imediat doza de medicament. Dacă nu luați medicamentul imediat, aruncați amestecul și pregătiți o nouă doză de medicament. Pasul 3: Administrarea medicamentului  Luați imediat tot medicamentul preparat sau adăugați încă 5 ml (1 linguriță) de apă sau oricare dintre următoarele, pentru o administrare mai ușoară: lapte, suc de portocale sau piure de mere, la temperatura camerei.  Rotiți și luați imediat tot medicamentul preparat. La nevoie, se poate folosi o lingură.  Asigurați-vă că ați luat întreaga doză și că nu a rămas medicament în ceașcă; la nevoie, adăugați încă 5 ml (o linguriță) de apă sau din aceeași băutură (lapte, suc de portocale) sau piure de mere, rotiți și beți imediat. Există trei situaţii care necesită atenţie specială. Dacă luați: 1. Un antiacid (un medicament utilizat pentru tratamentul bolilor legate de aciditatea din stomac; de exemplu, hidroxid de aluminiu/magneziu, carbonat de calciu). Luaţi antiacidul:   cu cel puţin 2 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea EDURANT (a se vedea punctul 2 „EDURANT împreună cu alte medicamente”). 73 2. 3. Un antagonist al receptorilor H2 [medicamente utilizate pentru tratamentul ulcerelor gastrice sau intestinale sau pentru a ameliora arsurile din capul pieptului cauzate de refluxul acid (precum cimetidina, famotidina, nizatidina sau ranitidina)]. Luaţi antagonistul receptorilor H2:   cu cel puţin 12 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după administrarea EDURANT (a se vedea punctul 2 „EDURANT împreună cu alte medicamente”). Antagoniştii receptorilor H2 nu trebuie administraţi ca parte a unui regim terapeutic cu administrare de două ori pe zi. Discutaţi cu medicul dumneavoastră cu privire la un regim de tratament alternativ. Didanozină (un medicament pentru tratamentul infecției cu HIV) nu este necesară ajustarea dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol:   cu cel puțin două ore înainte sau cu cel puțin patru ore după administrarea EDURANT (care trebuie luat în timpul unei mese). Dacă luaţi mai mult EDURANT decât trebuie Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. În caz de supradozaj puteţi prezenta durere de cap, greaţă, ameţeli şi/sau vise anormale. Dacă uitaţi să luaţi EDURANT Dacă aţi constatat că aţi uitat o doză în decurs de 12 ore de la momentul când trebuia să luaţi doza de EDURANT, trebuie să luaţi doza cât mai curând posibil. Comprimatele de EDURANT trebuie luate în timpul mesei. Luaţi apoi următoarea doză ca de obicei. Dacă aţi constatat că aţi uitat o doză după 12 ore de la momentul când trebuia să luaţi doza, săriţi peste doza uitată şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă nu ştiţi ce să faceţi dacă aţi uitat o doză, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă prezentați vărsături după administrarea EDURANT Dacă prezentaţi vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea EDURANT, trebuie să luaţi o altă doză împreună cu alimente. Dacă prezentaţi vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea EDURANT, nu este necesar să mai luaţi o altă doză până la următoarea doză programată. Dacă nu ştiţi ce să faceţi dacă aţi avut vărsături după administrarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Nu întrerupeţi utilizarea EDURANT Tratamentul HIV nu vindecă infecția cu HIV! Nu întrerupeţi utilizarea EDURANT fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi EDURANT sau celelalte medicamente anti-HIV. Procedând astfel, poate crește riscul ca virusul să dezvolte rezistenţă. Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a întrerupe administrarea acestui medicament. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): - - - - dureri de cap greață dificultăți de a adormi (insomnie) senzație de amețeală 74 - - modificări ale unuia dintre testele uzuale pentru evaluarea funcţiei ficatului (transaminaze) creştere a concentraţiei de colesterol şi/sau amilazei pancreatice în sânge Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - - - - - - - - - - vise anormale erupții trecătoare pe piele dureri de stomac depresie senzație de oboseală accentuată vărsături senzație de somnolenţă scădere a poftei de mâncare tulburări ale somnului disconfort la nivelul stomacului stare depresivă uscăciune a gurii număr redus de globule albe şi/sau trombocite, scădere a concentraţiei hemoglobinei în sângele dumneavoastră, creştere a concentraţiei trigliceridelor, lipazei şi/sau bilirubinei în sângele dumneavoastră Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - semne sau simptome de inflamaţie sau infecţie, de exemplu, febră, frisoane, transpirații (sindromul de reactivare imună). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează EDURANT Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine EDURANT - - Substanţa activă este rilpivirină sub formă de clorhidrat de rilpivirină. Fiecare comprimat dispersabil de EDURANT conţine clorhidrat de rilpivirină, echivalentul a 2,5 mg de rilpivirină. Celelalte componente ale comprimatelor pentru dispersie orală sunt croscarmeloză sodică (E468), lactoză monohidrat, manitol (E421), celuloză microcristalină silicifiată (E460), polisorbat 20, povidonă K30 (E1201), laurilsulfat de sodiu (E487) și stearil fumarat de sodiu. 75 Cum arată EDURANT şi conţinutul ambalajului Comprimat de culoare albă până la aproape albă, rotund, de 6,5 mm, marcat cu „TMC” pe una dintre feţe şi cu „PED” pe cealaltă faţă. Comprimatele dispersabile de EDURANT 2,5 mg sunt ambalate în blistere perforate din aluminiu cu doze unitare, cu desicant integrat și o folie de acoperire de aluminiu. Fiecare blister cu protecție pentru copii conține 10 x 1 comprimate dispersabile. Fiecare cutie conține 90 x 1 comprimate dispersabile. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul: Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000 Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com 76 Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 medinfo@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 77