ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dacogen 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine decitabină 50 mg. În urma reconstituirii cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile, fiecare ml de concentrat conţine 5 mg de decitabină. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare flacon conţine sodiu (E524) 0,29 mmol. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru perfuzie). Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă. 4 DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dacogen este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi, nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia standard de inducţie. 4.2 Doze şi mod de administrare Administrarea Dacogen trebuie iniţiată sub supravegherea unor medici cu experienţă în utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie. Doze Într-un ciclu de tratament, Dacogen se administrează în doză de 20 mg/m2 suprafaţă corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament). Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească 20 mg/m2, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depăşească 100 mg/m2. În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului şi de toxicitatea observată. Se recomandă ca pacienţii să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obţinerea unei remisiuni complete sau parţiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri. Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absenţa progresiei evidente. În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la Dacogen. Nu se recomandă administrarea de rutină, înainte de tratament a medicaţiei pentru prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor, dar se poate administra dacă este cazul. 2 Managementul mielosupresiei şi al complicaţiilor asociate Mielosupresia şi reacţiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia şi neutropenia febrilă) sunt frecvente la pacienţii cu LMA indiferent dacă primesc sau nu tratament. Complicaţiile mielosupresiei includ infecţii şi sângerări.Tratamentul poate fi amânat, la latitudinea medicului curant, în cazul în care pacientul prezintă complicaţii asociate mielosupresiei, cum sunt cele descrise mai jos:    Neutropenie febrilă (temperatură ≥ 38,5°C şi număr absolut de neutrofile < 1000/μl) Infecţii virale, bacteriene sau fungice active (de exemplu, necesită administrarea intravenoasă de antiinfecţioase sau de tratament suportiv extensiv) Hemoragie (la nivel gastrointestinal, genito-urinar, pulmonar însoţită de valori ale trombocitelor < 25000/μl sau orice hemoragie la nivelul sistemului nervos central) Tratamentul cu Dacogen poate fi reluat după ce aceste afecţiuni au fost ameliorate sau au fost stabilizate prin tratament adecvat (terapie antiinfecţioasă, transfuzii sau factori de creştere). În studiile clinice, aproximativ o treime dintre pacienţii în tratament cu Dacogen au necesitat o întârziere a dozei. Nu este recomandată reducerea dozei. Copii şi adolescenţi Dacogen nu trebuie utilizat la copiii cu LMA cu vârsta < 18 ani, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu a fost evaluată necesitatea ajustării dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă se produce agravarea funcţiei hepatice, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu a fost evaluată necesitatea ajustării dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Dacogen se administrează prin perfuzie intravenoasă. Nu este necesar un cateter venos central. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct.4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresia Mielosupresia şi complicaţiile asociate mielosupresiei, inclusiv infecţiile şi sângerările care apar la pacienţii cu LMA se pot exacerba în timpul tratamentului cu Dacogen. Prin urmare, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii severe (cauzate de agenţi patogeni bacterieni, fungici şi virali), cu potenţial letal (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor semne şi simptome de infecţii şi trebuie trataţi cu promptitudine. În studiile clinice, majoritatea pacienţilor au prezentat iniţial mielosupresie de grad 3/4. La pacienţii care au prezentat iniţial anomalii de gradul 2, agravarea mielosupresiei a fost observată la majoritatea pacienţilor şi mai frecvent comparativ cu pacienţii care iniţial au prezentat anomalii de grad 1 sau 0. 3 Mielosupresia cauzată de Dacogen este reversibilă. Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma completă şi numărul de trombocite, aşa cum este indicat clinic şi înainte de fiecare ciclu de tratament. În prezenţa mielosupresiei sau a complicaţiilor sale, tratamentul cu Dacogen poate fi întrerupt şi/sau se pot institui măsuri suportive (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale La pacienții tratați cu decitabină au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) (inclusiv infiltrate pulmonare, pneumonie organizată și fibroză pulmonară), fără semne de etiologie infecțioasă. Pacienții cu debut acut sau cu agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare trebuie evaluați cu atenție pentru a exclude BPI. În cazul în care se confirmă BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat (vezi pct 4.8). Insuficienţă hepatică Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie în administrarea Dacogen la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi la pacienții care dezvoltă semne și simptome de insuficiență hepatică. Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului și înainte de fiecare ciclu de tratament, și după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă renală Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată. Se recomandă precauţie în administrarea Dacogen la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei [ClCr] < 30 ml/min). Testele funcției renale trebuie efectuate înainte de inițierea terapiei și înainte de fiecare ciclu de tratament, și după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2). Boală cardiacă Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală cardiacă instabilă clinic au fost excluşi din studiile clinice şi, prin urmare, nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Dacogen la aceşti pacienţi. După punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu decompensare cardiacă, în unele cazuri reversibilă după întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau tratament corectiv. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi a simptomelor de insuficienţă cardiacă, în special cei cu antecedente de boală cardiacă. Sindrom de diferențiere Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat decitabină. Sindromul de diferențiere poate fi fatal (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu corticosteroizi IV în doze mari și monitorizarea hemodinamică trebuie luate în considerare la debutul simptomelor sau semnelor sugestive ale sindromului de diferențiere. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Dacogen până la disparitia simptomelor și, se recomandă prudență dacă tratamentul este reluat. Excipienţi Acest medicament conţine 0,5 mmoli potasiu în fiecare flacon. După reconstituire şi diluţia soluţiei pentru perfuzie intravenoasă, acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol (39 mg) de potasiu pe doză, ceea ce înseamnă că este în esență lipsit de potasiu. Acest medicament conţine 0,29 mmol (6,67 mg) sodiu pe flacon. După reconstituire şi diluţia soluţiei pentru perfuzie intravenoasă, acest medicament conţine între 13,8 mg şi 138 mg (0,6 și 6 mmoli) sodiu pe doză (în funcţie de lichidul de perfuzie utilizat pentru diluţie), echivalent cu 0,7-7% din cantitatea de sodiu zilnică minimă recomandată de OMS pentru un adult, respectiv 2 g sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii clinice specifice privind interacţiunile medicamentoase cu decitabina. Există potenţialul de interacţiune cu alte medicamente care sunt activate de asemenea prin fosforilare secvenţială (prin intermediul activităţilor fosfokinazei intracelulare) şi/sau metabolizate de către 4 enzimele implicate în inactivarea decitabinei (de exemplu, citidin deaminaza). Prin urmare, trebuie manifestată precauţie, dacă aceste substanțe active sunt administrate în asociere cu decitabina. Impactul medicamentelor administrate concomitent asupra decitabinei Nu se anticipează interacţiuni metabolice mediate de citocromul (CYP) 450, deoarece metabolizarea decitabinei nu este mediată de către acest sistem, ci prin dezaminare oxidativă. Impactul decitabinei asupra medicamentelor administrate concomitent Având în vedere faptul că, in vitro legarea la proteinele transportatoare plasmatice este scăzută (< 1%), este puţin probabil ca decitabina să înlocuiască medicamentele administrate concomitent, de la nivelul proteinelor transportoare ale acestora. In vitro, s-a demonstrat că decitabina este un inhibitor slab al transportului mediat de P-gp şi, prin urmare, nu este anticipată afectarea transportului mediat de P-gp al medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 5.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Din cauza potențialului genotoxic al decitabinei (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace şi trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Dacogen și timp de 6 luni după încheierea tratamentului. Bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace şi să fie sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului cu Dacogen şi timp de 3 luni după încheierea tratamentului (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată utilizarea decitabinei în asociere cu contraceptive hormonale. Sarcina Nu există date adecvate cu privire la utilizarea Dacogen la femeile gravide. Studiile au arătat că decitabina este teratogenă la şobolani şi şoareci (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial pentru om. Pe baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului său de acţiune, Dacogen nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode de contracepţie eficace. Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuat un test de sarcină la toate femeile aflate la vârsta fertilă. Pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt în cazul în care Dacogen este utilizat în timpul sarcinii sau în cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament. Alăptarea Nu este cunoscut dacă decitabina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Dacogen este contraindicat în timpul alăptării; prin urmare, dacă tratamentul cu acest medicament este necesar, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul decitabinei asupra fertilităţii. În studiile non-clinice la animale, decitabina modifică fertilitatea masculină şi are efecte mutagene. Datorită posibilităţii de infertilitate, ca o consecinţă a tratamentului cu Dacogen, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind conservarea spermei, iar pacientele de sex feminin aflate în perioada fertilă trebuie să solicite consult cu privire la crioconservarea ovocitului, înainte de iniţierea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Dacogen are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului pot prezenta reacţii adverse, cum este anemia. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când aceştia conduc vehicule sau folosesc utilaje. 5 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent (≥ 35%) sunt pirexia, anemia şi trombocitopenia. Cele mai frecvente reacţii adverse de grad 3/4 (≥ 20%) la medicament au inclus pneumonia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febrilă şi anemia. În studiile clinice, 30% dintre pacienţi trataţi cu Dacogen şi 25% dintre pacienţii trataţi în braţul comparator au avut evenimente adverse care au determinat deces în timpul tratamentului sau în perioada de 30 de zile după administrarea ultimei doze din medicaţia de studiu. În grupul de tratament cu Dacogen, a fost o incidenţă mai mare a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse la femei, comparativ cu bărbaţi (43% comparativ cu 32%). Lista reacţiilor adverse la medicament în format tabelar Reacţiile adverse la medicament raportate la 293 pacienţi cu LMA trataţi cu Dacogen sunt rezumate în Tabelul 1. Tabelul următor prezintă date din studiile clinice pentru LMA şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de categoria de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacţiile adverse la medicament identificate cu Dacogen Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Frecvenţa (toate gradele) Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Foarte frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Reacţie adversă la medicament pneumonie* infecţie la nivelul tractului urinar* orice alte infecţii (virale, bacteriene şi fungice)*,b,c,d şoc septic* sepsis* sinuzită sindromul de diferențiere Frecvenţa Toate gradelea (%) 24 15 Gradele 3-4a (%) 20 7 63 39 6 9 3 necunoscu tă 4 8 1 necunoscută neutropenie febrilă* neutropenie* trombocitopenie*,e anemie leucopenie pancitopenie* hipersensibilitate inclusiv reacţie anafilacticăf hiperglicemie 34 32 41 38 20 < 1 1 13 6 32 30 38 31 18 < 1 < 1 3 Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Cu frecvență necunoscută Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente cefalee cardiomiopatie epistaxis 16 < 1 14 1 < 1 2 boală pulmonară interstițială diaree vărsături greaţă stomatită enterocolită, inclusiv colită neutropenică, cecită* disfuncție hepatică necunoscu tă 31 18 33 7 necunoscu tă 11 hiperbilirubinemieg dermatoză acută febrilă neutrofilică (sindromul Sweet) pirexie 5 < 1 necunoscută 2 1 < 1 1 necunoscută 3 < 1 N/A Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a Criteriile de Terminologie Comună privind gradul evenimentelor adverse cel mai grave ale Institutului Naţional al Foarte frecvente 48 9 Cancerului b Excluzând pneumonia, infecţiile de tract urinar, sepsis, şoc septic şi sinuzită c d e f g „Celelalte infecţii” cel mai frecvent raportate în studiul DACO-016 au fost: herpes oral, candidoză orală, faringită, infecţii ale căilor respiratorii superioare, celulită, bronşită, nazofaringită inclusiv enterocolită infecţioasă Inclusiv hemoragiile asociate cu trombocitopenie, inclusiv cazurile letale Inclusiv termeni preferaţi hipersensibilitate, hipersensibilitate la medicament, reacţie anafilactică, şoc anafilactic, reacţie anafilactoidă, şoc anafilactoid. În studiile clinice privind LMA și sindromul mielodisplazic (SMD), frecvența de raportare a hiperbilirubinemiei a fost de 11% pentru Toate gradele și de 2% pentru Gradele 3-4. Include evenimentele cu un rezultat letal. * N/A = Nu se aplică Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii adverse hematologice Reacţiile adverse hematologice la medicament, cel mai frecvent raportate în în timpul tratamentului cu Dacogen au inclus neutropenie febrilă, trombocitopenie, neutropenie, anemie şi leucopenie. La pacienţii trataţi cu decitabină s-au raportat reacţii adverse grave la medicament asociate hemoragiei, unele dintre acestea, în contextul trombocitopeniei severe, având ca rezultat decesul, precum hemoragie la nivelul sistemului nervos central (SNC) (2%) şi hemoragie gastrointestinală (GI) (2%). Reacţiile adverse hematologice trebuie gestionate prin monitorizarea de rutină a hemoleucogramei şi iniţierea precoce a tratamentelor de susţinere, în funcţie de necesităţi. Tratamentele de susţinere includ administrarea profilactică de antibiotice şi/sau administrarea factorului de creştere (de exemplu, G- CSF) în caz de neutropenie şi transfuzii sanguine pentru anemie sau trombocitopenie, în funcţie de ghidurile instituţionale. Pentru situaţiile în care administrarea decitabinei trebuie amânată, vezi pct. 4.2. 7 Reacţii adverse la medicament infecţii şi infestări La pacienţii trataţi cu decitabină, s-au raportat reacţii adverse grave la medicament asociate unei infecţii, cu potenţial fatal, cum sunt şoc septic, sepsis, pneumonie şi alte infecţii (virale, bacteriene şi fungice). Tulburări gastro-intestinale În timpul tratamentului cu decitabină au fost raportate cazuri de enterocolită, inclusiv colită neutropenică şi cecită. Enterocolita poate duce la complicaţii septice şi se poate asocia cu rezultate letale. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale La pacienții tratați cu decitabină au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (inclusiv infiltrate pulmonare, pneumonie organizată și fibroză pulmonară), fără semne de etiologie infecțioasă. Sindrom de diferențiere Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat decitabină. Sindromul de diferențiere poate fi letal iar simptomele și manifestările clinice includ insuficiență respiratorie, infiltrate pulmonare, febră, erupție cutanată, edem pulmonar, edem periferic, creștere rapidă în greutate, revărsături pleurale, revărsături pericardice, hipotensiune arterială și disfuncție renală. Sindromul de diferențiere poate apărea cu sau fără leucocitoză concomitentă. De asemenea, poate apărea sindrom de scurgere capilară și coagulopatie (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Evaluarea siguranţei la pacienţii copii şi adolescenţi se bazează pe date limitate privind siguranţa, obţinute în cadrul unui studiu de fază I/II de evaluare a farmacocineticii, a siguranţei şi a eficacităţii Dacogen la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 şi 14 ani) cu LMA recidivantă sau refractară la tratament (n = 17) (vezi pct. 5.1). Nu au fost observate probleme legate de siguranţă în cadrul acestui studiu efectuat la copii şi adolescenţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experienţă directă privind supradozajul la om şi nu există un antidot specific. Cu toate acestea, datele din studiile clinice incipiente publicate în literatura de specialitate menţionează mielosupresie crescută, inclusiv prelungirea neutropeniei şi a trombocitopeniei pentru doze mai mari de peste 20 de ori faţă de dozele terapeutice actuale. Cel mai probabil, toxicitatea se va manifesta sub forma exacerbării reacţiilor adverse la medicament, în principal apariţia mielosupresiei. Tratamentul în caz de supradozaj va consta din măsuri de susţinere. 5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, antimetaboliţi, analogi ai pirimidinei; Cod ATC: L01BC08 Mecanismul de acţiune Decitabina (5-aza-2-deoxicitidina) este un analog al deoxinucleozid citidinei care inhibă selectiv ADN metiltransferaza, în doze mici, având ca rezultat hipometilarea în promotorul genei care poate 8 conduce la reactivarea genelor de supresie tumorală, inducerea diferenţierii celulare sau a senescenţei celulare, urmate de moarte celulară programată. Experienţa clinică Utilizarea Dacogen a fost studiată într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multicentric, (DACO-016) la subiecţii nou diagnosticaţi cu LMA de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea OMS. Dacogen (n = 242) a fost comparat cu opţiunea de tratament (OT, n = 243), care a constat în alegerea pacientului împreună cu recomandarea medicului de a primi fie numai îngrijiri de susţinere (n = 28, 11,5%) sau citarabină 20 mg/m2 administrată subcutanat o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive, repetată la fiecare 4 săptămâni (n = 215, 88,5%). Dacogen s-a administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră în doză de 20 mg/m2 o dată pe zi, timp de 5 zile consecutiv, administrarea repetându-se la fiecare 4 săptămâni. Nu au fost incluşi în studiu, după cum arată caracteristicile iniţiale următoare, subiecţii care au fost consideraţi candidaţi pentru chimioterapia standard de inducţie. Vârsta mediană pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 73 de ani (interval între 64 şi 91 de ani). Treizeci şi şase la sută dintre subiecţi aveau risc citogenetic scăzut la momentul iniţial. Restul subiecţilor aveau risc citogenetic intermediar. Pacienţii cu citogenetică favorabilă nu au fost incluşi în studiu. Douăzeci şi cinci la sută dintre subiecţi au avut un status al performanţei ECOG ≥ 2. Optzeci şi unu la sută dintre subiecţi aveau comorbidităţi semnificative (de exemplu, infecţii, insuficienţă cardiacă, insuficienţă pulmonară). Numărul de pacienţi trataţi cu Dacogen în funcţie de grupul rasial a fost: caucazieni 209 (86,4%) şi asiatici 33 (13,6%). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea globală. Criteriul final secundar de evaluare a fost rata de remisiune completă, care a fost evaluată de o comisie independentă de experţi. Supravieţuirea în absenţa progresiei bolii şi supravieţuirea fără evenimente au fost criteriile finale terţiare de evaluare. Supravieţuirea generală mediană, în rândul populaţiei ITT a fost de 7,7 luni, la subiecţii trataţi cu Dacogen, comparativ cu 5,0 luni la pacienţii din braţul OT (rata de risc 0,85; IÎ 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Diferenţa nu a atins semnificaţie statistică, cu toate acestea, a existat o tendinţă de îmbunătăţire a ratei de supravieţuire cu o reducere de 15% a riscului de deces pentru subiecţii din grupul de tratament cu Dacogen (Figura 1). Atunci când s-a cenzurat în funcţie de o eventuală terapie ulterioară cu potenţial de modificare a bolii (de exemplu, chimioterapie de inducţie sau agent de hipometilare), analiza pentru supravieţuirea globală a arătat o reducere de 20% a riscului de deces pentru pacienţii din grupul de tratament cu Dacogen [RR = 0,80, (IÎ 95%: 0,64, 0,99), valoarea p = 0,0437)]. 9 Figura 1. Supravieţuirea generală (Populaţia ITT) Într-o analiză care a inclus suplimentar 1 an de date de supravieţuire mature, efectul Dacogen asupra supravieţuirii globale a demonstrat o îmbunătăţire clinică comparativ cu braţul OT (7,7 luni faţă de 5,0 luni, respectiv, rata de risc = 0,82, IÎ 95%: 0,68, 0,99, valoarea nominală p = 0,0373, Figura 2). 10 Figura 2. Analiza datelor mature de supravieţuire generală (Populaţia ITT) Pe baza analizei populaţiei ITT, s-a obţinut o diferenţă semnificativă statistic a ratei de remisiune completă (RC+RCp) în favoarea subiecţilor din braţul în tratament cu Dacogen, 17,8% (43/242), comparativ cu braţul OT, 7,8% (19/243); diferenţa de tratament de 9,9% (IÎ 95%: 4,07, 15,83), p = 0,0011. Timpul median până la obţinerea celui mai bun răspuns şi durata mediană a celui mai bun răspuns la pacienţii care au atins RC sau RCp au fost de 4,3 luni şi respectiv 8,3 luni. Supravieţuirea fără progresia bolii a fost semnificativ mai mare pentru subiecţii din braţul Dacogen, 3,7 luni (IÎ 95%: 2,7; 4,6), comparativ cu subiecţii din grupul OT, 2,1 luni (IÎ 95%: 1,9; 3.1), raportul de risc 0,75 (IÎ 95%: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Aceste rezultate, precum şi alte obiective finale sunt prezentate în Tabelul 2. Tabelul 2: Alte criterii finale de evaluare a eficacităţii pentru studiul DACO-016 (populaţia ITT). Rezultate RC + RCp RC SFEa SFPa TC (grup combinat) n = 243 19 (7,8%) 18 (7,4%) 2,1 (1,9; 2,8)b 2,1 (1,9; 3,1)b Dacogen n = 242 43 (17,8%) 38 (15,7%) 3,5 (2,5; 4,1)b 3,7 (2,7; 4,6)b OR = 2,5 (1,40; 4,78)b RR = 0,75 (0,62; 0,90)b RR = 0,75 (0,62; 0,91)b 11 Valoarea p 0,0011 - 0,0025 0,0031 RC = remisiune completă; RCp = remisiune completă cu recuperare incompletă a trombocitelor, SFE = supravieţuire fără evenimente, SFP = supravieţuire fără progresia bolii, OR = odds ratio (raportul cotelor), RR = raport de risc - = Ne-evaluabil a Raportată ca mediana lunilor b Intervale de încredere 95% Supravieţuirea globală şi ratele de remisiune completă în subgrupurile prespecificate, corelate cu boala (de exemplu, riscul citogenetic, scorul Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], vârsta, tipul de LMA şi valorile iniţiale ale numărului de celule blastice medulare) au fost în concordanţă cu rezultatele pentru populaţia generală de studiu. Utilizarea Dacogen ca terapie iniţială a fost, de asemenea, evaluată în cadrul unui studiu de fază II, deschis, cu un singur braţ de tratament (DACO-017) la 55 subiecţi cu vârsta > 60 ani, cu LMA conform clasificării OMS. Criteriul final principal de evaluare a fost rata de remisiune completă (RC), care a fost evaluată de o comisie independentă de experţi. Criteriul secundar de evaluare al studiului a fost supravieţuirea globală. Dacogen a fost administrat ca perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, în doză de 20 mg/m2 o dată pe zi, timp de 5 zile consecutiv, repetat la fiecare 4 săptămâni. În analiza ITT s-a observat o rată de 23,6% a RC (IÎ 95%: 13,2, 37%) la 13/55 din subiecţii trataţi cu Dacogen. Timpul median până la atingerea RC a fost de 4,1 luni şi durata mediană a RC a fost de 18,2 luni. Mediana supravieţuirii globale, la populaţia ITT a fost de 7,6 luni (IÎ 95%: 5,7, 11,5). Nu au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa Dacogen la pacienţii cu leucemie acută promielocitară sau leucemia SNC. Copii şi adolescenţi Un studiu de fază I/II, deschis, multicentric a evaluat siguranţa şi eficacitatea Dacogen în administrarea secvenţială cu citarabină la copiii cu vârsta de la 1 lună până la < 18 ani cu LMA recidivantă sau refractară. În acest studiu au fost înrolaţi în total 17 subiecţi, cărora li s-a administrat Dacogen 20 mg/m2, din care 9 subiecţi au primit citarabină 1 g/m2 şi 8 subiecţi citarabină administrată în doza maximă tolerabilă de 2 g/m2. Toţi subiecţii au întrerupt tratamentul cu medicamentul de studiu. Motivele de întrerupere au fost progresia bolii (12 [70,6%] subiecţi), necesitatea transplantului (3 [17,6%]), decizia investigatorului (1 [5,9%]) şi „altele” (1 [5,9%]). Reacțiile adverse raportate au corespuns profilului de siguranţă cunoscut al Dacogen la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8). Pe baza acestor rezultate negative, Dacogen nu trebuie utilizat la copiii și adolescenții cu LMA cu vârsta < 18 ani, deoarece nu a fost stabilită eficacitatea (vezi pct. 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocineticii (FC) populaţionali ai decitabinei au fost coroboraţi din 3 studii clinice la 45 de pacienţi cu LMA sau sindrom mielodisplazic (SMD), folosind schema terapeutică de 5 zile. În fiecare studiu, farmacocinetica decitabinei a fost evaluată în a cincea zi a primului ciclu de tratament. Distribuţie Farmacocinetica decitabinei în urma administrării sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră a fost descrisă ca având un model liniar bi-compartimental, caracterizată prin eliminarea rapidă din compartimentul central şi prin distribuţia relativ lentă din compartimentul periferic. Pentru un pacient tipic (greutate 70 kg/suprafaţa corporală de 1,73 m2), parametrii farmacocinetici ai decitabinei sunt enumeraţi în Tabelul 3 de mai jos. Tabelul 3: Rezumatul analizei farmacocineticii populaţionale la un pacient tipic căruia i se administrează zilnic perfuzii de 1 oră cu Dacogen în doză de 20 mg/m2 timp de 5 zile, o dată la 4 săptămâni Parametru a Cmax (ng/ml) ASCcum (ng·h/ml) t1/2 (min) Valoarea preconizată 107 580 68,2 12 IÎ 95% 88,5 – 129 480 – 695 54,2 – 79,6 Parametru a Vdss (l) CL (l/h) a Doza totală per ciclu a fost de 100 mg/m2 Valoarea preconizată 116 298 IÎ 95% 84,1 – 153 249 – 359 Decitabina demonstrează o FC liniară, iar în urma perfuziei intravenoase, concentraţiile stării de echilibru sunt atinse în decurs de 0,5 ore. Pe baza modelului de simulare, parametrii farmacocinetici au fost independenţi de timp (de exemplu, nu s-au modificat de la un ciclu la altul) şi nu s-a observat acumulare în cazul acestei scheme de tratament. Legarea de proteinele plasmatice a decitabinei este neglijabilă (< 1%). Vdss al decitabinei la pacienţi cu cancer este mare, indicând distribuţia în ţesuturile periferice. Nu a existat nici o dovadă a influenţelor legate de vârstă, clearance al creatininei, bilirubina totală sau de boală. Biotransformare La nivel intracelular, decitabina este activată prin fosforilare secvenţială prin intermediul activităţilor fosfokinazei, la trifosfatul corespunzător, care apoi este încorporat de către ADN polimeraza. Datele privind metabolizarea in vitro şi rezultatele studiului de echilibru al masei la om au indicat faptul că sistemul citocromului P450 nu este implicat în metabolizarea decitabinei. Calea principală de metabolizare este probabil prin dezaminare prin acţiunea citidin-dezaminazei la nivelul ficatului, rinichilor, epiteliului intestinal şi în sânge. Rezultatele studiului de echilibru al masei la om au indicat că decitabina nemodificată în plasmă reprezintă aproximativ 2,4% din radioactivitatea plasmatică totală. Principalii metaboliţi circulanţi nu sunt consideraţi a fi farmacologic activi. Prezenţa acestor metaboliţi în urină, împreună cu clearance-ul corporal total ridicat şi excreţia urinară scăzută a decitabinei nemodificate în urină (~ 4% din doză) indică faptul că decitabina este metabolizată în proporţie considerabilă in vivo. Studiile in vitro arată că decitabina nu inhibă şi nici nu induce enzimele CYP 450 la valori până la peste 20 de ori faţă de concentraţia terapeutică plasmatică maximă (Cmax) observată. Astfel, nu se anticipează interacţiuni metabolice între medicamentele mediate de CYP şi este puţin probabilă o interacţiune a decitabinei cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestor căi. În plus, datele in vitro arată că decitabina este un slab substrat al P-gp. Eliminare Clearance-ul plasmatic mediu după administrarea intravenoasă la pacienţii cu cancer a fost > 200 l/h, cu variabilitate moderată de la un subiect la altul (coeficientul de variaţie [CV] este de aproximativ 50%). Excreţia medicamentului nemodificat pare să joace doar un rol minor în eliminarea decitabinei. Rezultatele unui studiu de echilibru al masei cu 14C-decitabina marcată radioactiv la pacienţii cu cancer au arătat că 90% din doza administrată de decitabină (4% medicament nemodificat) se excretă în urină. Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale Influenţele insuficienţei renale sau hepatice, a sexului, vârstei sau rasei asupra farmacocineticii decitabinei nu au fost studiate în mod formal. Informaţiile cu privire la populaţiile speciale au fost derivate din datele farmacocinetice din cele 3 studii menţionate mai sus şi dintr-un studiu de fază I la subiecţi cu SMD (N = 14; 15 mg/m2 x 3 ore q8h x 3 zile). Vârstnici Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că farmacocinetica decitabinei nu este dependentă de vârstă (intervalul studiat de la 40 la 87 de ani; mediana 70 de ani). Copii şi adolescenţi Analiza farmacocineticii populaţionale a decitabinei a arătat că, după luarea în calcul a greutăţii corporale, nu există nicio diferenţă între farmacocinetica decitabinei la copii şi adolescenţi cu LMA faţă de pacienţii adulţi cu LMA sau SMD. Sex Analiza farmacocinetică a populaţiei pentru decitabină nu a arătat nici o diferenţă relevantă clinic între bărbaţi şi femei. 13 Rasă Cei mai mulţi dintre pacienţii studiaţi au fost caucazieni. Cu toate acestea, analiza farmacocinetică populaţională a decitabinei a indicat faptul că rasa nu a avut nici un efect evident asupra expunerii la decitabină. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica decitabinei nu a fost studiată în mod formal la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Rezultatele unui studiu de echilibru al masei la om şi experimentele in vitro menţionate mai sus au indicat faptul că este puţin probabil ca enzimele CYP să fie implicate în metabolizarea decitabinei. În plus, datele limitate ale analizei FC populaţionale nu indică o dependenţă semnificativă a parametrului FC de concentraţia bilirubinei totale, în ciuda unor intervale largi de niveluri ale bilirubinei totale. Astfel, este puţin probabil ca expunerea la decitabină să fie afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă renală Farmacocinetica decitabinei nu a fost studiată în mod formal la pacienţii cu insuficienţă renală. Analiza FC populaţionale din datele limitate ale decitabinei nu indică dependenţe semnificative ale parametrului FC în funcţie de clearance-ul creatininei normalizat, un indicator al funcţiei renale. Astfel, cel mai probabil, expunerea la decitabină nu este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu s-au efectuat studii formale de carcinogenitate cu decitabina. Dovezile din literatura de specialitate indică faptul că decitabina are potenţial carcinogen. Datele disponibile din studiile in vitro şi in vivo oferă dovezi suficiente conform cărora decitabina are potenţial genotoxic. Datele din literatura de specialitate indică de asemenea faptul că decitabina are efecte adverse asupra tuturor aspectelor legate de ciclul de reproducere, inclusiv asupra fertilităţii, dezvoltării embriofetale şi dezvoltării postnatale. Studiile de toxicitate multiciclice cu doze repetate la şobolani şi iepuri au indicat faptul că toxicitatea primară a fost reprezentată de mielosupresie, inclusiv efectele asupra măduvei osoase, care au fost reversibile la întreruperea tratamentului. S-a observat, de asemenea şi toxicitate gastrointestinală, iar la bărbaţi, atrofie testiculară care nu a fost reversibilă de-a lungul perioadelor de recuperare planificate. Administrarea decitabinei la pui/nou-născuţi de şobolani a demonstrat un profil de toxicitate generală comparabil cu cel la şobolani maturi. Nu au fost afectate dezvoltarea neurocomportamentului şi a capacităţii de reproducere atunci când puii/nou-născuţii de şobolani au fost trataţi cu doze la nivelul inducerii mielosupresiei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la Copii şi adolescenţi. 6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Dihidrogenofosfat de potasiu (E340) Hidroxid de sodiu (E524) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 3 ani. 14 Soluţia reconstituită şi diluată În interval de 15 minute de la reconstituire, concentratul (în 10 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile) trebuie diluat suplimentar, utilizând lichide perfuzabile răcite în prealabil (2°C - 8°C). Această soluţie diluată preparată pentru perfuzie intravenoasă poate fi păstrată la o temperatură cuprinsă între 2°C și 8°C timp de până la maximum 3 ore, şi apoi timp de până la 1 oră la temperatura camerei (20°C – 25°C) înainte de administrare. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat în decursul perioadei recomandate mai sus. Este responsabilitatea utilizatorului să respecte durata şi condiţiile recomandate pentru păstrare şi să se asigure că reconstituirea s-a efectuat în condiţii de asepsie. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la o temperatură peste 25C. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de sticlă tip I, transparent, incolor, de 20 ml, închis cu un dop din cauciuc butil şi un sigiliu de aluminiu cu un capac de plastic de tip flip-off, conţinând decitabină 50 mg. Mărimea ambalajului: 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Recomandări pentru manipulare în condiţii de siguranţă Trebuie evitat contactul pielii cu soluţia şi trebuie folosite mănuşi de protecţie. Trebuie aplicate procedurile standard pentru manipularea medicamentelor citotoxice. Procedura de reconstituire Pulberea trebuie reconstituită cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile în condiţii de asepsie. După reconstituire, fiecare ml conţine aproximativ 5 mg de decitabină cu un pH între 6,7 şi 7,3. În interval de 15 minute de la reconstituire, soluţia trebuie diluată suplimentar cu lichide perfuzabile răcite (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml [0,9%] sau cu soluţie de glucoză injectabilă 5%) pentru a obţine o concentraţie finală între 0,15 şi 1,0 mg/ml. Pentru termenul de valabilitate şi precauţiile pentru păstrare după reconstituire, vezi pct. 6.3. Dacogen nu trebuie administrat prin aceeaşi linie de perfuzie/ acces intravenos concomitent cu alte medicamente. Eliminare Acest medicament este de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/792/001 15 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20 septembrie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2017 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/ 16 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 17 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajază să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente. la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 18 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 19 A. ETICHETAREA 20 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dacogen 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă decitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine decitabină 50 mg. În urma reconstituirii, 1 ml de concentrat conţine decitabină 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: dihidrogenofosfat de potasiu (E340), hidroxid de sodiu (E524) şi acid clorhidric. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Doar de utilizare unică. Administrare intravenoasă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Flaconul nedeschis: a nu se păstra la temperaturi peste 25C. 21 A se citi prospectul pentru perioada de valabilitate a produsului reconstituit şi diluat. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/792/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 22 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Dacogen 50 mg pulbere pentru perfuzie decitabină i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg 6. ALTE INFORMAŢII Citotoxic 23 B. PROSPECTUL 24 Prospect: Informaţii pentru utilizator Dacogen 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă decitabină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Dacogen şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Dacogen Cum să utilizaţi Dacogen Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Dacogen Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Dacogen şi pentru ce se utilizează Ce este Dacogen Dacogen este un medicament împotriva cancerului. Conține substanța activă numită „decitabină”. Pentru ce se utilizează Dacogen Dacogen este utilizat în tratamentul unui tip de cancer numit „leucemie mieloidă acută“ sau „LMA“. Acesta este un tip de cancer care afectează celulele sanguine. Vi se va administra Dacogen când sunteţi diagnosticat pentru prima dată cu LMA. Este utilizat la adulţi. Cum acţionează Dacogen Dacogen acţionează prin împiedicarea dezvoltării celulelor canceroase. De asemenea, omoară celulele canceroase. Adresaţi-vă medicului sau asistentei medicale dacă aveţi orice întrebări despre modul de acţiune al Dacogen sau despre motivul pentru care v-a fost prescris acest medicament. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Dacogen Nu utilizaţi Dacogen  dacă sunteţi alergic la decitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dacă alăptaţi.  Dacă nu sunteţi sigur dacă oricare dintre cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Dacogen. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Dacogen, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, dacă aveţi   un număr redus de trombocite, de globule roşii sau globule albe, o infecţie, 25    o boală hepatică, o afecţiune renală gravă, o afecţiune cardiacă. Dacă nu sunteţi sigur dacă oricare dintre cele de mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a utiliza Dacogen. Dacogen poate provoca o reacție imună gravă numită „sindrom de diferențiere” (vezi pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Analize de laborator sau controale medicale Veţi face analize de sânge înainte de a începe tratamentul cu Dacogen şi la începutul fiecărui ciclu de tratament. Aceste analize se fac pentru a verifica:   Discutați cu medicul dumneavoastră despre semnificația rezultatelor testelor de sânge. dacă aveţi suficiente celule sanguine, şi dacă ficatul şi rinichii dumneavoastră funcţionează corespunzător. Copii şi adolescenţi Dacogen nu este indicat pentru utilizare la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Dacogen împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamente obţinute fără prescripţie medicală şi produse naturiste, deoarece Dacogen poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acţionează Dacogen. Sarcina şi alăptarea  Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Nu trebuie să utilizaţi Dacogen dacă sunteţi gravidă, deoarece poate afecta copilul dumneavoastră. Dacă puteți rămâne gravidă, medicul dumneavoastră vă va cere să faceți un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Dacogen. Spuneţi imediat medicului dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Dacogen. Nu alăptaţi dacă utilizaţi Dacogen. Aceasta deoarece nu se ştie dacă medicamentul trece în laptele matern. Fertilitatea masculină şi feminină şi contracepţia   Bărbaţii nu trebuie să conceapă un copil pe perioada tratamentului cu Dacogen. Bărbaţii trebuie să folosească contracepţie eficace pe perioada tratamentului şi timp de până la 3 luni după întreruperea tratamentului. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă doriţi să vă conservaţi sperma înainte de începerea tratamentului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode de contracepţie eficace pe perioada tratamentului și timp de 6 luni după întreruperea tratamentului. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă doriţi să vă conservaţi ovulele înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este posibil să resimţiţi o stare de oboseală sau slăbiciune după utilizarea Dacogen. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi unelte sau utilaje. Dacogen conţine potasiu şi sodiu  Acest medicament conţine 0,5 mmoli de potasiu în fiecare flacon. După prepararea medicamentului, acesta conţine mai puțin de 1 mmol (39 mg) de potasiu pe doză, ceea ce înseamnă că este în esență lipsit de potasiu. 26       Acest medicament conţine 0,29 mmoli (6,67 mg) de sodiu (principalul component al sării de gătit/masă) în fiecare flacon. După prepararea medicamentului, acesta conţine între 13,8 mg şi 138 mg sodiu pe doză, echivalentul a 0,7-7% din cantitatea de sodiu zilnică minimă recomandată pentru un adult. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă urmaţi o dietă cu restricţie de sodiu. 3. Cum să utilizaţi Dacogen Dacogen vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală instruiţi în administrarea acestui gen de medicament. Cât de mult să utilizaţi  Medicul dumneavoastră vă va stabili doza de Dacogen. Aceasta depinde de înălţimea şi greutatea dumneavoastră (aria suprafeţei corporale). Doza este de 20 mg/m2 din aria suprafeţei corporale. Vi se va administra Dacogen în fiecare zi, timp de 5 zile, după care urmează o perioadă de 3 săptămâni fără medicament. Acesta este numit un „ciclu de tratament“ şi se repetă o dată la 4 săptămâni. În general, vi se vor administra cel puţin 4 cicluri de tratament. În funcţie de modul în care răspundeţi la tratament, medicul dumneavoastră vă poate amâna doza sau poate modifica numărul total de cicluri.    Cât Dacogen se administrează Soluţia se administrează în venă (sub formă de perfuzie). Se administrează timp de o oră. Dacă vi se administrează mai mult Dacogen decât trebuie Acest medicament vi se va administra de către medicul dumneavoastră sau asistenta medicală. În cazul puțin probabil în care vi se administrează prea mult (o supradoză), medicul dumneavoastră va verifica dacă există reacții adverse și le va gestiona în mod corespunzător. Dacă uitați de programarea pentru administrarea de Dacogen Dacă ratați o programare, faceți alta cât mai repede. Pentru ca medicamentul să fie cât mai eficient cu putință, este important să se respecte schema de tratament. Dacă aveți întrebări suplimentare despre utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele efecte secundare pot să apară în urma administrării acestui medicament. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave  Febră – aceasta ar putea fi un semn al unei infecţii cauzate de numărul mic de globule albe (foarte frecvent). Durere în piept sau respiraţie superficială (cu sau fără febră sau tuse): acestea pot fi semnul unei infecţii la nivelul plămânilor numite „pneumonie“ (foarte frecvent) sau inflamarea plămânilor (boală pulmonară interstițială [cu frecvență necunoscută]) sau cardiomiopatie (o afecţiune a muşchiului inimii [mai puţin frecventă]) care poate fi însoţită de umflarea gleznelor, a mâinilor, a picioarelor şi a labelor picioarelor. Sângerare – inclusiv sânge în materiile fecale. Acesta ar putea fi un semn de sângerare la nivelul stomacului sau al intestinelor. Dificultăţi de deplasare, de vorbire, de înţelegere sau de vedere; dureri de cap severe subite, convulsii, amorţeli sau slăbiciune în orice parte a corpului. Acestea pot fi semne ale unei hemoragii în interiorul capului (frecvent).    27   Dificultăţi la respiraţie, umflare a buzelor, mâncărime sau erupţie trecătoare pe piele. Acestea pot fi cauzate de o reacţie alergică (hipersensibilitate) (frecvent). Reacție imună gravă (sindrom de diferențiere) care poate provoca febră, tuse, dificultăți de respirație, erupții trecătoare pe piele, scăderea cantităţii de urină, hipotensiune arterială (tensiune arterială scăzută), umflarea brațelor sau picioarelor și creștere rapidă în greutate (necunoscută). Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse grave de mai sus. Alte reacţii adverse la Dacogen includ Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10)    infecţie urinară altă infecţie în orice parte a corpului, cauzată de bacterii, virusuri sau ciuperci sângerare sau învineţire cu uşurinţă – acestea pot fi semne ale unei scăderi a numărului de trombocite din sânge (trombocitopenie) senzaţie de oboseală sau paloare - acestea pot fi semne ale unei scăderi a numărului de globule roşii (anemie) valori crescute ale glicemiei dureri de cap sângerări nazale diaree vărsături greaţă febră valori anormale ale testelor funcției ficatului          Frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10)  o infecţie a sângelui provocată de bacterii – aceasta poate fi un semn al nivelului scăzut de globule albe nas înfundat sau secreţii nazale, dureri la nivelul sinusurilor ulceraţii la nivelul cavităţii bucale sau limbii concentrații crescute ale „bilirubinei“ în sânge    Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100)    o scădere a numărului de celule roşii, celule albe sau trombocite (pancitopenie) boala muşchiului inimii umflături dureroase pe piele, de culoare roşie, febră, o creştere a numărului de globule albe - acestea pot fi semne ale „Dermatozei Neutrofilice Febrile Acute“ sau „Sindromul Sweet”. Cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din datele disponibile)  inflamaţie la nivelul intestinului (enterocolită, colită şi cecită) cu simptome cum sunt dureri abdominale, balonare sau diaree. Enterocolita poate duce la complicaţii septice şi poate cauza deces. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5.  Cum se păstrează Dacogen Medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul sunt responsabili pentru păstrarea Dacogen. 28      Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. După reconstituire, concentratul trebuie diluat suplimentar în interval de 15 minute, utilizând lichide perfuzabile răcite. Această soluţie diluată preparată poate fi păstrată la frigider la 2°C – 8ºC timp de maximum 3 ore şi apoi timp de maximum 1 oră la temperatura camerei (20°C – 25°C) înainte de administrare. Medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul sunt responsabili pentru eliminarea corectă a medicamentului Dacogen neutilizat. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Dacogen  Sunstanţa activă este decitabină. Fiecare flacon de pulbere conţine decitabină 50 mg. După reconstituire cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile, un ml de concentrat conţine decitabină 5 mg Celelalte componente sunt dihidrogenofosfat de potasiu (E340), hidroxid de sodiu (E524) şi acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului). Vezi pct. 2.  Cum arată Dacogen şi conţinutul ambalajului Dacogen este o pulbere de culoare albă până la aproape albă pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Este disponibil într-un flacon din sticlă de capacitate 20 ml ce conţine decitabină 50 mg. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 82 82 Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel: +36 1 884 2858 Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000 29 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 237 60 00 France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.77 / +39 02 2510 1 Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: 30 1. RECONSTITUIRE Trebuie evitat contactul pielii cu soluţia şi trebuie folosite mănuşi de protecţie. Trebuie aplicate procedurile standard pentru manipularea medicamentelor citotoxice. Pulberea trebuie reconstituită cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile în condiţii de asepsie. După reconstituire, fiecare ml conţine aproximativ 5 mg de decitabină cu un pH între 6,7 şi 7,3. În interval de 15 minute de la reconstituire, soluţia trebuie diluată suplimentar cu soluţii perfuzabile răcite (2°C – 8°C) (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml [0,9%] sau cu soluţie de glucoză injectabilă 5%) în scopul de a obţine o concentraţie finală cuprinsă între 0,15 şi 1,0 mg/ml. Pentru termenul de valabilitate şi precauţiile pentru păstare după reconstituire, vezi pct. 5 din prospect. 2. ADMINISTRARE Soluţia reconstituită se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 1 oră. 3. ELIMINARE Un flacon este pentru o singură utilizare şi orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 31