ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Invokana 100 mg comprimate filmate Invokana 300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Invokana 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 100 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 39,26 mg. Invokana 300 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 300 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 117,78 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Invokana 100 mg comprimate filmate Comprimatul filmat cu eliberare imediată are culoare galbenă, formă capsulară, lungime de aproximativ 11 mm şi este inscripţionat cu “CFZ” pe una dintre părţi şi cu “100” pe cealaltă parte. Invokana 300 mg comprimate filmate Comprimatul filmat cu eliberare imediată are culoare albă, formă capsulară, lungime de aproximativ 17 mm şi este inscripţionat cu “CFZ” pe una dintre părţi şi cu “300” pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Invokana este indicat pentru tratamentul adulţilor, adolescenților și copiilor cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca terapie adăugată la regim alimentar şi exerciţii fizice: - - în monoterapie, atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranţei sau a contraindicaţiilor în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului. Pentru rezultatele studiilor clinice privind asocierea de terapii, efectele asupra controlului glicemic, evenimentele cardiovasculare și renale, precum şi populaţiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza iniţială recomandată de canagliflozin este de 100 mg o dată pe zi. La pacienţii care tolerează canagliflozin 100 mg o dată pe zi care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau CrCl ≥ 60 ml/min şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 300 mg o dată pe zi (vezi pct.4.4). Pentru recomandările de ajustare a dozei conform RFGe, vezi tabelul 1. Se recomandă precauţie în cazul în care se creşte doza la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, la pacienţii cu boală cardiovasculară cunoscută sau alţi pacienţi la care diureza indusă de canagliflozin după iniţierea tratamentului reprezintă un risc (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu hipovolemie prezentă se recomandă corectarea acestei afecţiuni înainte de iniţierea tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.4). Atunci când canagliflozin este utilizat ca terapie adjuvantă în asociere cu insulina sau secretagog al insulinei (de ex. sulfoniluree), poate fi avută în vedere reducerea dozei de insulină sau a secretagogului insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Trebuie avute în vedere funcţia renală şi riscul de hipovolemie (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Nefropatia diabetică în diabetul zaharat de tip 2 Pentru tratamentul nefropatiei diabetice adăugat standardului de îngrijire (de exemplu inhibitorii ACE sau ARB) se recomandă o doză de 100 mg canagliflozin o dată pe zi (vezi tabelul 1). Deoarece eficiența canagliflozin în scăderea glicemiei este redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil lipsește la pacienții cu insuficiență renală gravă, se recomandă adăugarea altor agenți antihiperglicemici. Pentru recomandările de ajustare a dozei conform RFGe, vezi tabelul 1. Tabelul 1: Recomandări de ajustare a dozei la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și pestea RFGe (ml/min/1,73 m2) sau CrCl (ml/min) ≥ 60 30 - < 60b < 30b, c Doza zilnică totală de canagliflozin Se începe cu 100 mg. La pacienții care tolerează 100 mg și necesită în continuare control glicemic, doza poate fi mărită la 300 mg. Se folosesc 100 mg. Se continuă cu 100 mg pentru pacienții care deja iau Invokanad. Nu se începe administrarea Invokana. a Vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2. b Dacă este necesar control glicemic în continuare, pot fi utilizați și alți agenți antihiperglicemici c Cu raport urinar albumină/ creatinină ˃ 300 mg/g d Se menține doza până la dializă sau transplant renal. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Canagliflozin nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi nu este recomandat să fie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). 3 Copii şi adolescenţi Nu este necesară ajustarea dozei pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani și peste (vezi pct. 5.1 și 5.2). La copiii și adolescenții cu greutatea < 50 kg, se recomandă prudență la creșterea treptată a dozei până la 300 mg, deoarece datele privind siguranța sunt limitate (vezi pct. 4.4). Siguranța și eficacitatea Invokana la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Mod de administrare Pentru administrare orală Invokana trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, de preferat înainte de prima masă a zilei. Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să o ia imediat ce îşi aminteşte; cu toate acestea, nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalități Canagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (vezi „Cetoacidoza diabetică” la pct. 4.4). Insuficienţă renală Eficacitatea canagliflozin pentru controlul glicemiei este dependentă de statusul funcţiei renale, eficacitatea fiind redusă la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cel mai probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2). La pacienţii adulți cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2 sau cu ClCr < 60 ml/min, s-a raportat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate cu hipovolemia (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială), cu deosebire la doza de 300 mg. În plus, la aceşti pacienţi s-au raportat mai multe evenimente de creştere a potasemiei şi o creştere mai mare a creatininei serice şi azotului ureic sanguin (BUN) (vezi pct. 4.8). Prin urmare, trebuie limitată doza de canagliflozin la 100 mg o dată pe zi la pacienţii cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2 sau cu CrCl < 60 ml/min (vezi pct. 4.2). Indiferent de valoarea RFGe pre-tratament, pacienții tratați cu canagliflozin au avut o scădere inițială a RFGe, care ulterior s-a atenuat în timp (vezi pct 4.8 și 5.1). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează: - Înainte de iniţierea tratamentului cu canagliflozin şi ulterior cel puţin anual (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1, şi 5.2) Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior periodic - Există experiență în tratamentul cu canaglifozin al bolilor renale diabetice (RFGe ≥30 ml/minut/1,73 m2) la pacienții adulți atât cu, cât și fără albuminurie. În timp ce ambele grupuri de pacienți au prezentat beneficii, pacienții cu albuminurie pot beneficia mai mult de tratamentul cu canagliflozin. 4 Utilizarea la pacienţi cu risc de reacţii adverse asociate hipovolemiei Datorită mecanismului său de acţiune, canagliflozin, prin creşterea excreţiei de glucoză urinară (EGU) induce o diureză osmotică, ceea ce poate reduce volumul intravascular şi poate scădea tensiunea arterială (vezi pct. 5.1). În studiile clinice controlate cu canagliflozin la adulți, creşterea reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, sau hipotensiune arterială) s-au observat mai frecvent la doza de 300 mg şi au apărut cel mai frecvent în primele trei luni de tratament (vezi pct. 4.8 ). Se recomandă precauţie la pacienţii la care hipotensiunea arterială indusă de tratamentul cu canagliflozin ar putea reprezenta un risc, cum sunt cei cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienţii cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, pacienţii trataţi cu medicamente antihipertensive cu antecedente de episoade de hipotensiune arterială, pacienţii trataţi cu diuretice sau vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) (vezi pct. 4.2 şi 4.8). În general, din cauza hipovolemiei, s-a observat în medie o reducere minoră a RFGe în primele 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu canagliflozin la adulți. La pacienţii susceptibili de reduceri mai mari ale volumului intravascular, aşa cum este descris mai sus, s-au observat uneori reduceri mai mari ale RFGe (> 30%) care ulterior s-au ameliorat şi rareori au necesitat întreruperea tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze simptomele asociate hipovolemiei. Canagliflozin nu este recomandat la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă (vezi pct. 4.5) sau care prezintă hipovolemie, cum este cea indusă de afecţiunea acută (cum sunt afecţiunile gastro-intestinale). La pacienţii care urmează tratament cu canagliflozin, în cazul unor afecţiunile intercurente, care pot conduce la hipovolemie (cum sunt afecţiunile gastro-intestinale) se recomandă monitorizarea atentă a volumului de distribuţie (de exemplu, examenul fizic, măsurători ale tensiunii arteriale, analize de laborator, inclusiv evaluări ale funcţiei renale) şi a electroliţilor serici. Întreruperea temporară a tratamentului cu canagliflozin poate fi luată în considerare la pacienţii care dezvoltă hipovolemie în timpul tratamentului cu canagliflozin până la corectarea afecţiunii. Dacă se întrerupe tratamentul, trebuie luată în considerare o monitorizare mai frecventă a glicemiei. Cetoacidoza diabetică Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri care pun viața în pericol și letale, la pacienții tratați cu inhibitori SGLT2, inclusiv canagliflozin. În câteva cazuri, tabloul clinic a fost atipic, numai cu glicemie moderat crescută, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD este mai probabil să apară la administrarea de doze mai mari de canagliflozin, inclusiv la copiii și adolescenții cu o greutate corporală sub 50 kg, deoarece expunerea la doza de 300 mg poate depăși valorile observate la adulți (vezi pct. 4.2). Riscul de CAD apare ca fiind mai mare la pacienții insulino- dependenți cu insuficiență renală moderată până la severă. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul unor simptome nespecifice, cum sunt greață, vărsături, anorexie, dureri abdominale, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, oboseală neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați pentru cetoacidoză imediat dacă apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienții la care CAD este suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Invokana trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții spitalizați pentru afecțiuni medicale acute grave. Se întrerupe administrarea Invokana, dacă este posibil, pentru o perioadă adecvată de timp (zile) înainte de o intervenție chirurgicală majoră, inclusiv abdominală și bariatrică, sau orice alte proceduri invazive care necesită un repaus alimentar prelungit. Se recomandă monitorizarea cetonelor serice. A se lua în considerare terapia anti-hiperglicemică alternativă, inclusiv insulină. 5 Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu Invokana poate fi reluat când valorile cetonelor s-au normalizat şi starea pacientului s-a stabilizat. Înainte de a iniția tratamentul cu Invokana, trebuie luați în considerare factorii predispozanți la cetoacidoză din antecedentele pacientului. Cetoacidoza diabetică poate continua după întreruperea tratamentului cu Invokana la unii pacienți; de exemplu, timpul de înjumătățire plasmatică al canaglifozinului poate fi mai mare (vezi pct. 5.2). A fost observată glucozuria prelungită, alături de CAD persistentă. Factorii independenți de canaglifozin ar putea fi implicați în perioadele prelungite de CAD. Deficitul de insulină poate contribui la cetoacidoza diabetică prelungită și trebuie corectat atunci când este verificat. Pacienții care pot fi expuși unui risc mai mare de CAD includ pacienții cu rezervă redusă de celule beta funcţionale (de exemplu, pacienții cu diabet de tip 2, cu valori scăzute ale peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienți cu afecțiuni care necesită regim alimentar restrictiv sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu un necesar crescut de insulină din cauza unei afecțiuni medicale acute, unor intervenții chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. Reluarea tratamentului cu inhibitori SGLT2 la pacienții care au dezvoltat anterior CAD în timpul tratamentului cu inhibitori SGLT2 nu este recomandată decât dacă un alt factor declanșator evident este identificat și rezolvat. Siguranța și eficacitatea canagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite prin urmare, canagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Date limitate din studiile clinice sugerează că CAD poate apărea frecvent atunci când pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sunt tratați cu inhibitori SGLT2. Amputări la nivelul membrelor inferioare În studii clinice de lungă durată cu canagliflozin administrat pacienților adulți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară (BCV) confirmată sau care au cel puţin 2 factori de risc pentru BCV, administrarea Invokana a fost asociată cu un risc crescut de amputare la nivelul membrelor inferioare, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (0,63 comparativ cu 0,34 evenimente la 100 pacient-ani), iar această creștere a avut loc în principal la nivelul degetelor de la picior şi a zonei mijlocii a labei piciorului) (vezi pct. 4.8). În cadrul unui studiu clinic pe termen lung efectuat la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică nu a fost observată nicio diferență în ceea ce privește riscul de amputare la nivelul membrelor inferioare la pacienții tratați cu canagliflozin 100 mg, comparativ cu placebo. În acest studiu au fost aplicate măsurile de precauție descrise mai jos. Întrucât nu s-a identificat un mecanism care stă la baza acestei creșteri, nu se cunosc factorii de risc, în afară de factorii generali de risc pentru amputare. Înainte de iniţierea tratamentului cu Invokana, trebuie luaţi în considerare acei factori din antecedentele pacientului care pot creşte riscul de amputare. Ca măsuri de precauție, trebuie luată în considerare monitorizarea atentă a pacienților cu un risc crescut de amputare, precum și consilierea pacienților în legătură cu importanța îngrijirii preventive, de rutină, a piciorului și cu menținerea unei hidratări corespunzătoare. De asemenea, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului cu Invokana la pacienții la care apar evenimente care pot precede amputarea, cum sunt ulcer cutanat la nivelul extremităților inferioare, infecții, osteomielită sau cangrenă. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice. 6 Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Invokana și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală). Creştere a hematocritului Creşterea hematocritului a fost observată în timpul tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.8); prin urmare, la pacienţii ce prezintă un hematocrit deja crescut este justificată o monitorizare atentă. Vârstnici Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de hipovolemie, au o probabilitate mai mare de a fi trataţi cu diuretice şi să aibă insuficienţă renală. La pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, a fost raportată o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială). În plus, la aceşti pacienţi au fost raportate scăderi mai mari ale RFGe (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Infecţii micotice genitale În concordanţă cu mecanismul de inhibare a co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) şi creşterea UGE, în studiile clinice cu canagliflozin au fost raportate candidoza vulvo-vaginală la femei şi balanita sau balanopostita la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Pacienţii de sex masculin şi feminin, cu antecedente de infecţii micotice genitale au fost mai predispuşi la dezvoltarea unei infecţii. Balanita sau balanopostita au apărut în principal la pacienţii de sex masculin fără circumcizie şi care, în unele cazuri, au dus la fimoză şi/sau la circumcizie. Majoritatea infecţiilor micotice genitale au fost tratate cu antifungice topice, fie prescrise de un cadru medical sau auto-tratate în timpul continuării tratamentului cu Invokana. Infecții ale tractului urinar Au fost raportate cazuri, după punerea pe piață, a infecțiilor complicate ale tractului urinar, inclusiv pielonefrita și urosepsis, la pacienții tratați cu canagliflozin, ducând frecvent la întreruperea tratamentului. La pacienții cu infecții complicate ale tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a canagliflozin. Insuficienţă cardiacă Experienţa la pacienţi cu clasa NYHA (New York Heart Association) III este limitată şi nu există experienţă în studiile clinice cu canagliflozin la pacienţi cu clasa NYHA IV. Analiza urinei în laborator Datorită mecanismului său de acţiune, pacienţii care urmează tratament cu canagliflozin vor avea rezultate pozitive pentru prezenţa glucozei în urină. Intoleranţa la lactoză Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 7 Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Diuretice Canagliflozin poate accentua efectul diureticelor şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Insulina şi secretagogii insulinei Insulina şi secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot cauza apariţia hipoglicemiei. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu canagliflozin poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Interacţiuni farmacocinetice Efectele altor medicamente asupra canagliflozin Metabolizarea canagliflozin se efectuează în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UDP glucuronizil transferaza 1A9 (UGT1A9) şi 2B4 (UGT2B4). Canagliflozin este transportat de glicoproteina P (P-gp) şi proteina de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP). Inductorii enzimatici (cum sunt sunătoarea [Hypericum perforatum], rifampicina, barbituricele, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) pot reducer expunerea la canagliflozin. În urma administrării concomitente de canagliflozin şi rifampicină (inductor al unor diverşi transportatori activi şi enzime metabolizante ale medicamentului) s-a observat o scădere de 51% şi 28% a expunerii sistemice a canagliflozin (ASC) şi a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax). Aceste scăderi ale expunerii la canagliflozin pot reduce eficacitatea. Dacă este necesară administrarea concomitentă a canagliflozin cu un inductor combinat al acestor enzime UGT şi proteine de transport, se recomandă monitorizarea controlului glicemic pentru evaluarea răspunsului la canagliflozin. Dacă se impune administrarea concomitentă a unui inductor al acestor enzime UGT cu canagliflozin, se poate avea în vedere creşterea dozei la 300 mg o dată pe zi dacă pacienţii tolerează doza de canagliflozin 100 mg administrată o dată pe zi, dacă au o valoare a RFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau CrCl > 60 ml/min şi dacă necesită control glicemic mai strict. La pacienţii cu RFGe între 45 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2 sau CrCl între 45 ml/min şi < 60 ml/min trataţi cu canagliflozin 100 mg la care se administrează concomitent un inductor al enzimelor UGT şi care necesită control glicemic mai strict, se poate avea în vedere administrarea altor medicamente hipoglicemiante (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Administrarea de colestiramină are risc potenţial să reducă expunerea la canagliflozin. Administrarea de canagliflozin trebuie să se efectueze cu minimum 1 oră înainte sau 4-6 ore după administrarea de chelatori de acizi biliari pentru a minimiza interferenţa posibilă cu absorbţia acestora. Studiile de interacţiune sugerează că metformin, hidroclorotiazida, contraceptivele orale (etinilestradiol şi levonorgestrol), ciclosporina şi/sau probenecid nu influenţează farmacocinetica canagliflozin. 8 Efectele canagliflozin asupra altor medicamente Digoxina Administrarea asociată de canagliflozin 300 mg o dată pe zi timp de 7 zile şi o doză unică de digoxină 0,5 mg urmată de o doză de 0,25 mg zilnic timp de 6 zile a condus la o creştere de 20% a ASC şi la o creştere cu 36% a Cmax de digoxină, cel mai probabil din cauza unei inhibiţii la nivelul P-gp. S-a observat inhibiţia P-gp de către canagliflozin in vitro. Pacienţii cărora li se administrează digoxină sau alte glicozide cardiace (de exemplu, digitoxina) trebuie monitorizaţi corespunzător. Litiu Utilizarea concomitentă a inhibitorilor SGLT2 și a litiului poate duce la scăderea concentrațiilor serice de litiu. Trebuie monitorizate cu mare atenție concentrațiile plasmatice de litiu în timpul tratamentului cu canaglifozin, în special în timpul fazei de inițiere și de modificare a dozelor. Dabigatran Efectul administrării concomitente a canagliflozin (un inhibitor slab al P-gp) asupra dabigatran etexilat (un substrat al P-gp) nu a fost studiat. Deoarece concentraţiile de dabigatran pot creşte în prezenţa canagliflozin, este necesară monitorizare (analize pentru depistarea semnelor de hemoragie sau anemie) în cazul administrării concomitente de dabigatran cu canagliflozin. Simvastatină Administrarea asociată de canagliflozin 300 mg o dată pe zi timp de 6 zile şi o doză unică de simvastatină (substrat al CYP3A4) 40 mg a determinat o creştere de 12% a ASC şi o creştere de 9% a Cmax pentru simvastatină şi o creştere de 18% a ASC şi o creştere de 26% a Cmax pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerii la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Inhibarea BCRP de către canagliflozin la nivel intestinal nu poate fi exclusă şi, prin urmare, poate avea loc creşterea expunerii pentru medicamentele transportate de BCRP, de exemplu, anumite statine, precum rosuvastatina şi unele medicamente anti-cancerigene. În studiile de interacţiune, canagliflozin la starea de echilibru nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii metformin, a contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrol), glibenclamidei, paracetamolului, hidroclorotiazidei sau warfarinei. Interacţiunea cu alte medicamente/analize de laborator Test 1,5-AG În timpul tratamentului cu Invokana, creşterea excreţiei urinare a glucozei poate scădea în mod fals valorile 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG), astfel determinarea valorilor 1,5-AG devenind incertă pentru evaluarea controlului glicemic. Prin urmare, analiza 1,5-AG nu trebuie utilizată pentru evaluarea controlului glicemic la pacienţii în tratament cu canagliflozin. Pentru detalii suplimentare este recomandat să vă adresaţi producătorului testului respectiv pentru determinarea 1,5-AG. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea canagliflozin la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Canagliflozin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Canagliflozin trebuie întrerupt, dacă sarcina este 9 depistată. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă canagliflozin şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice provenite din studii la animale experimentale au indicat excreţia canagliflozin/metaboliţilor în laptele uman, precum şi efectele mediate farmacologic la puii şi şobolanii tineri alăptaţi, expuşi la canagliflozin (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou- născut/sugar. Canagliflozin nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu a fost studiat efectul canagliflozin asupra fertilităţii la om. În studiile la animale nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Canagliflozin nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu riscul de hipoglicemie atunci când canagliflozin este utilizat ca terapie adjuvantă cu insulina sau un secretagog al insulinei, şi cu privire la creşterea riscului de reacţii adverse asociate hipovolemiei, precum ameţelile posturale (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa canagliflozin a fost evaluată la 22645 de pacienţi adulți cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 13278 de pacienţi trataţi cu canagliflozin şi 9367 de pacienţi trataţi cu medicamentul comparator, cărora li s-a administrat medicamentul în cadrul a 15 studii clinice controlate, dublu-orb, de fază 3 şi fază 4. În total, 10134 de pacienţi adulți au fost trataţi în două studii dedicate evenimentelor cardiovasculare, cu o durată medie a expunerii de 149 de săptămâni (223 de săptămâni în studiul CANVAS şi 94 de săptămâni în studiul CANVAS-R), iar 8114 de pacienţi adulți au fost trataţi în cadrul a 12 studii clinice controlate, dublu-orb, de fază 3 şi fază 4, cu o durată medie a expunerii de 49 de săptămâni. Într-un studiu cu privire la efectele renale cu manifestări clinice, un număr total de 4397 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică au avut o durată medie a expunerii de 115 săptămâni. Evaluarea principală a siguranţei şi tolerabilităţii s-a efectuat într-o analiză cumulată (n = 2313) a patru studii clinice controlate placebo cu durata de 26 de săptămâni (monoterapie şi terapie adjuvantă la metformin, metformin şi sulfoniluree, şi metformin şi pioglitazonă) la adulți. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului au fost hipoglicemia în asociere cu insulina sau o sulfoniluree, candidoza vulvovaginală, infecţii ale căilor urinare şi poliurie sau polakiurie (de exemplu, frecvență urinară). Reacţiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului cu canagliflozin la ≥ 0,5% dintre toţi pacienţii adulți incluşi în aceste studii au fost candidoza vulvovaginală (0,7% dintre pacientele de sex feminin) şi balanita sau balanopostita (0,5% din pacienţii de sex masculin). S-au efectuat analize suplimentare privind siguranţa (incluzând datele pe termen lung) folosind datele ce provin din toate studiile cu canagliflozin (studiile controlate placebo şi cu comparator activ) pentru a evalua reacţiile adverse raportate pentru identificarea reacţiilor adverse (tabelul 2) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse din tabelul 2 se bazează pe analiza cumulată a studiilor clinice controlate activ şi cu placebo descrise mai sus. Acest tabel include și reacțiile adverse raportate în cadrul utilizării canagliflozin de după punerea pe piață la nivel mondial. Reacţiile adverse enumerate în continuare sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă 10 sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2: Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel (MedDRA) din studiile controlate active şi cu placeboe și din experiența de după punerea pe piață Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Infecții și infestări foarte frecvente frecvente cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente mai puţin frecvente rare Tulburări ale sistemului nervos mai puţin frecvente Tulburări vasculare mai puţin frecvente Reacţie adversă Candidoză vulvovaginalăb,j Balanită sau balanopostităb, k, Infecție a tractului urinarc (pielonefrita și urosepsis au fost raportate după punerea pe piaţă) Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)d Reacție anafilactică Hipoglicemie în contextul utilizării în asociere cu insulină sau sulfonilureec Deshidratarea Cetoacidoza diabeticăb Ameţeli posturalea, sincopăa Hipotensiune arterialăa, hipotensiune arterială ortostaticăa Tulburări gastro-intestinale frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat mai puţin frecvente Constipaţie, setef, greaţă Fotosensibilitate, Erupţie cutanată tranzitorieg, urticarie rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente Angioedem Fracturi osoaseh Poliurie sau polakiuriei mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice frecvente mai puţin frecvente Insuficiență renală (în special în contextul depleţiei volemice) Dislipidemiel, creşterea hematocrituluib,m Creşterea creatininemiei sangvineb, n, creşterea valorilor ureei sanguineb, o, creşterea valorilor potasiului sericb, p, creşterea fosfatului sericq 11 Proceduri medicale și chirurgicale mai puțin frecvente Amputări la nivelul membrelor inferioare (în principal la nivelul degetului de la picior şi a zonei mijlocii a labei piciorului), în special la pacienți cu risc crescut de afecţiuni cardiaceb a Asociate cu hipovolemia; vezi pct. 4.4 şi descrierea reacţiei adverse (RA) de mai jos b Vezi pct. 4.4 şi descrierea RA de mai jos. c Vezi descrierea RA de mai jos. d Vezi pct. 4.4. e f j Profilul datelor de siguranţă care provin din studii pivotale individuale (inclusiv studii la pacienţi cu insuficienţă renală moderată; pacienţi vârstnici [de ≥ 55 de ani până la ≤ 80 de ani]; pacienţi cu risc CV și renal crescut) a fost în general în concordanţă cu reacţiile adverse identificate în acest tabel. Setea include termenii sete, xerostomie şi polidipsie. g Erupţia cutanată tranzitorie include termenii erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie papulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupţie cutanată tranzitorie pustulară şi erupţie cutanată tranzitorie veziculară. h Legată de fracturi osoase; vezi descrierea RA de mai jos. i Poliuria sau polakiuria include termenii poliurie, polakiurie, imperiozitate urinară, nicturie şi creşterea volumului urinar. Candidoza vulvovaginală include termenii candidoză vulvovaginală, infecţie micotică vulvovaginală, vulvovaginită, infecţie vaginală, vulvită şi infecţii fungice genitale. k Balanita sau balanopostita include termenii balanită, balanopostită, balanită candidozică şi infecţii fungice genitale. l Creşterile medii procentuale faţă de iniţiere tratamentului cu canagliflozin 100 mg şi 300 mg comparativ cu placebo, au fost pentru colesterol total de 3,4% şi 5,2% comparativ cu 0,9%; HDL-colesterol 9,4% şi 10,3% comparativ cu 4,0%; LDL-colesterol 5,7% şi 9,3% comparativ cu 1,3%; non-HDL-colesterol 2,2% şi 4,4% comparativ cu 0,7%; trigliceride 2,4% şi 0,0% comparativ cu 7,6%. m Variaţiile medii faţă de iniţierea tratamentului ale hematocritului au fost de 2,4% şi 2,5% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg, comparativ cu 0,0% pentru placebo. n Variaţiile procentuale medii faţă de iniţierea tratamentului ale creatininei au fost 2,8% şi 4,0% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg comparativ cu 1,5 % pentru placebo. o Variaţiile procentuale medii faţă de iniţierea tratamentului ale azotului ureic sanguin au fost 17,1% şi 18,0% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg, comparativ cu 2,7% pentru placebo. p Variaţiile procentuale medii faţă de iniţierea tratamentului ale potasiului seric au fost 0,5% şi 1,0% pentru canagliflozin 100 mg, şi, respectiv, 300 mg comparativ cu 0,6% pentru placebo. q Variaţiile procentuale medii faţă de iniţierea tratamentului ale fosfatului seric au fost 3,6% şi 5,1% pentru canagliflozin 100 mg, şi, respectiv, 300 mg comparativ cu 1,5% pentru placebo. Descrierea reacţiilor adverse selectate Cetoacidoză diabetică Într-un studiu pe termen lung privind efecte renale cu manifestări clinice la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică, ratele de incidență ale evenimentelor adjudecate de cetoacidoză diabetică (CAD) au fost de 0,21 (0,5%, 12/2.200) și, respectiv, 0,03 (0,1%, 2/2.197) la 100 pacient-ani de urmărire în cazul administrării de canagliflozin 100 mg și, respectiv placebo; din cei 14 pacienți cu CAD, 8 (7 din grupul cu administrare de canagliflozin 100 mg și 1 din grupul cu administrare de placebo) au avut o valoare a RFGe pre-tratament cuprinsă între 30 și ˂ 45 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.4). Amputări la nivelul membrelor inferioare La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară confirmată sau care au cel puţin 2 factori de risc de boală cardiovasculară, canagliflozin a fost asociat cu o creștere a riscului de amputare la nivelul membrelor inferioare, după cum s-a observat în Programul integrat CANVAS, alcătuit din CANVAS şi CANVAS-R, două studii de mari dimensiuni, pe termen lung, randomizate, controlate cu placebo, care au evaluat 10134 de pacienţi adulți. Dezechilibrul a apărut încă din primele 26 de săptămâni de tratament. Pacienţii din studiile CANVAS şi CANVAS-R au fost urmăriţi în medie 5,7 ani şi, respectiv, 2,1 ani. Indiferent de tratamentul cu canagliflozin sau administrarea de placebo, riscul de amputare a fost cel mai mare în rândul pacienţilor care aveau la momentul iniţial antecedente 12 de amputare, boală vasculară periferică şi neuropatie. Riscul de amputare la nivelul membrelor inferioare nu a depins de doză. Rezultatele privind amputările din Programul integrat CANVAS sunt prezentate în tabelul 3. Nu s-a constatat nicio diferență în ceea ce privește riscul de amputări la nivelul membrelor inferioare ca urmare a utilizării canagliflozin 100 mg, comparativ cu placebo (1,2 comparativ cu 1,1 evenimente per 100 pacient-ani [RR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) în CREDENCE, un studiu pe termen lung cu privire la efectele renale cu manifestări clinice care a inclus 4397 pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4). În alte studii cu canagliflozin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care au înrolat o populație generală cu diabet zaharat de 8114 pacienţi adulți, nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte riscul de amputare la nivelul membrelor inferioare, comparativ cu grupul de control. Tabelul 3: Analiza integrată a amputărilor în studiile CANVAS şi CANVAS-R Număr total de subiecţi cu evenimente, nr. (%) Rata incidenţei (per 100 pacient-ani) RR (IÎ 95%) faţă de placebo Amputare minoră, nr. (%)* Amputare majoră, nr. (%)† Notă: Incidenţa se bazează pe numărul de pacienţi cu cel puţin o amputare şi nu pe numărul total de amputări. Perioada de urmărire a unui pacient este calculată din Ziua 1 până la data primului eveniment de amputare. Unii pacienţi au suferit mai multe amputări. Procentul de amputări minore şi majore se bazează pe cel mai înalt nivel de amputare pentru fiecare pacient. * Degetul de la picior şi zona mijlocie a labei piciorului † Gleznă, mai jos de genunchi şi deasupra genunchiului 34/47 (72,3) 13/47 (27,7) Placebo N = 4344 47 (1,1) 0,34 Canagliflozin N = 5790 140 (2,4) 0,63 1,97 (1,41, 2,75) 99/140 (70,7) 41/140 (29,3) Dintre subiecţii din programul CANVAS care au suferit o amputare, degetul de la picior şi zona mijlocie a labei piciorului au fost cele mai frecvente locuri (71%) în ambele grupuri de tratament (vezi tabelul 3). Amputările multiple (unele care au implicat ambele membre inferioare) au fost observate rar şi în procente similare în ambele grupuri. Infecţiile la nivelul membrelor inferioare, ulcerul diabetic al piciorului, boala arterială periferică şi cangrena au fost cele mai frecvente evenimente medicale asociate cu necesitatea amputării în ambele grupuri de tratament (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse asociate cu hipovolemia În analiza cumulată a celor patru studii clinice controlate placebo la adulți, cu durata de 26 de săptămâni, incidenţa tuturor reacţiilor adverse asociate cu hipovolemia (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială, deshidratare şi sincopă) a fost de 1,2% pentru canagliflozin 100 mg, 1,3% pentru canagliflozin 300 mg, şi 1,1% pentru placebo. În cele două studii clinice controlate activ, incidenţa în cazul tratamentului cu canagliflozin a fost similară celei observate cu medicamentele comparatoare. Într-unul dintre studiile pe termen lung dedicate evenimentelor cardiovasculare (CANVAS), în care pacienţii adulți au fost în general mai vârstnici, cu o rată mai mare de complicaţii asociate diabetului, rata de incidenţă a reacţiilor adverse corelate cu hipovolemia a fost de 2,3 cu canagliflozin 100 mg, 2,9 cu canagliflozin 300 mg şi 1,9 cu placebo, evenimente la 100 pacient-ani. Pentru a evalua factorii de risc pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o analiză cumulată de amploare (N = 12441) a pacienților adulți din 13 studii clinice controlate de fază 3 şi de fază 4 care au inclus cele două doze de canagliflozin. În această analiză cumulată, la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă, pacienţii cu RFGe la inițiere între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2, şi pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani incidenţa acestor reacţii adverse a fost în general mai ridicată. Pentru pacienţii trataţi cu diuretice de ansă, ratele de incidenţă au fost de 5,0 pentru canagliflozin 100 mg şi de 5,7 pentru canagliflozin 300 mg, comparativ cu 4,1 evenimente la 100 pacient-ani de expunere în grupul de 13 control. Pentru pacienţii cu o valoare iniţială a RFGe între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2, ratele de incidenţă au fost de 5,2 pentru canagliflozin 100 mg şi de 5,4 pentru canagliflozin 300 mg, comparativ cu 3,1 evenimente la 100 pacient-ani de expunere în grupul de control. La pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, ratele de incidenţă au fost de 5,3 pentru canagliflozin 100 mg şi de 6,1 pentru canagliflozin 300 mg, comparativ cu 2,4 evenimente la 100 pacient-ani de expunere în grupul de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În cadrul unui studiu pe termen lung privind efecte renale cu manifestări clinice la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică, rata de incidență a evenimentelor de hipovolemie a fost de 2,84 și de 2,35 evenimente per 100 pacient-ani pentru canagliflozin 100 mg și respectiv, placebo. S- a observat că rata de incidență a crescut o dată cu scăderea RFGe. La subiecții cu RFGe între 30 și <45 ml/min/1,73 m2, rata de incidență a hipovolemiei a fost mai mare la grupul tratat cu canagliflozin (4,91 per 100 pacienți-ani), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (2,60 evenimente per 100 pacient-ani); totuși, în subgrupurile cu valori ale RFGe ≥45 - <60 și RFGe 60 - <90 ml/min/1,73 m2, rata incidenței între grupuri a fost similară. În cadrul studiului cardiovascular dedicat şi în analiza cumulată de amploare, dar și în studiul dedicat efectelor renale cu manifestări clinice la adulți, întreruperile din cauza reacţiilor adverse asociate hipovolemiei şi reacţiilor adverse grave asociate hipovolemiei nu au fost mai crescute în cazul tratamentului cu canagliflozin. Hipoglicemia în tratamentul de asociere cu insulina sau secretagogi ai insulinei Frecvenţa hipoglicemiei a fost scăzută (aproximativ 4%) în rândul grupurilor de tratament, inclusiv placebo, când tratamentul s-a administrat ca monoterapie sau ca tratament adjuvant cu metformin. Când canagliflozin s-a adăugat la tratamentul cu insulină, hipoglicemia a fost observată la 49,3%, 48,2% şi 36,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, şi respectiv, placebo, iar hipoglicemia severă a apărut la 1,8%, 2,7%, şi 2,5% dintre pacienţii adulți trataţi cu canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, şi respectiv, placebo. Când canagliflozin s-a adăugat la tratamentul cu sulfoniluree, hipoglicemia a fost observată la 4,1%, 12,5% şi 5,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, placebo (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Infecţii micotice genitale Candidoza vulvovaginală (inclusiv vulvovaginita şi infecţiile micotice şi vulvovaginale) a fost raportată la 10,4% şi 11,4% dintre pacientele adulte tratate cu canagliflozin 100 mg şi, respectiv, canagliflozin 300 mg, comparativ cu 3,2% la pacienţii de sex feminin tratate cu placebo. Majoritatea rapoartelor de candidoză vulvovaginală au apărut în primele patru luni de tratament cu canagliflozin. Dintre pacienţii de sex feminin care au urmat tratament cu canagliflozin, 2,3% au avut mai mult de o infecţie. În total, 0,7% dintre toţi pacienţii de sex feminin au întrerupt tratamentul cu canagliflozin datorită candidozei vulvovaginale (vezi pct. 4.4). În Programul CANVAS, durata mediană a infecţiei a fost mai lungă în grupul tratat cu canagliflozin faţă de grupul tratat cu placebo. Balanita candidozică sau balanopostita au apărut în rândul pacienţilor adulți de sex masculin cu o rată de incidență de 2,98 şi 0,79 de evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin şi, respectiv, placebo. Dintre pacienţii de sex masculin care au urmat tratament cu canagliflozin, 2,4% au avut mai mult de o infecţie. Întreruperea tratamentului cu canagliflozin de către pacienţii de sex masculin din cauza balanitei candidozice sau a balanopostitei a apărut cu o rată de incidență de 0,37 evenimente la 100 pacient-ani. Fimoza a fost raportată cu o rată de incidență de 0,39 şi 0,07 evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin şi, respectiv, placebo. Circumcizia a fost efectuată cu o rată de incidență de 0,31 şi 0,09 evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin şi, respectiv, placebo (vezi pct. 4.4). 14 Infecţii ale tractului urinar În studiile clinice efectuate la adulți, infecţii ale tractului urinar au fost mai frecvent raportate pentru canagliflozin 100 mg şi 300 mg (5,9% faţă de 4,3%), comparativ cu 4,0% pentru placebo. Majoritatea infecţiilor au fost uşoare până la moderate, fără nicio creştere a incidenţei reacţiilor adverse grave. În aceste studii, subiecţii au răspuns la tratamentul standard, continuând în acelaşi timp tratamentul cu canagliflozin. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu canagliflozin au fost raportate cazuri, după punerea pe piață, a infecțiilor complicate ale tractului urinar, incluzând pielonefrita și urosepsis, ducând frecvent la întreruperea tratamentului. Fracturi osoase Într-un studiu cardiovascular (CANVAS) efectuat la 4327 de subiecţi adulți trataţi, diagnosticaţi sau cu cel puţin doi factori de risc de afecțiuni cardiovasculare, ratele de incidenţă ale tuturor fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,6, 1,8 și 1,1 la 100 pacient-ani de urmărire pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, și, respectiv, placebo, cu un dezechilibru iniţial al ratei fracturilor care apar în primele 26 de săptămâni de tratament. În cadrul altor două studii de lungă durată efectuate la adulți și în studiile efectuate la adulți în populația generală cu diabet zaharat, nu a fost observat niciun risc de fractură la grupul tratat cu canagliflozin, comparativ cu grupul de control. Într-un al doilea studiu cardiovascular (CANVAS-R) la 5807 subiecţi adulți trataţi, diagnosticaţi sau cu cel puţin doi factori de risc de afecţiune cardiovasculară, ratele de incidenţă pentru toate fracturile osoase adjudecate au fost de 1,1 şi 1,3 evenimente la 100 pacient-ani de urmărire pentru canagliflozin şi, respectiv, placebo. În cadrul unui studiu pe termen lung privind efecte renale cu manifestări clinice care a inclus 4397 de subiecți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică tratați, rata incidenței tuturor fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,2 evenimente la 100 pacient-ani de urmărire atât pentru canagliflozin 100 mg, cât și pentru placebo. În alte studii cu canagliflozin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, în care a fost înrolată o populație generală cu diabet zaharat de 7729 pacienţi adulți în care au fost adjudecate fracturi osoase, ratele de incidenţă ale tuturor fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,2 şi 1,1 la 100 pacient-ani de urmărire după tratamentul cu canagliflozin şi, respectiv, grupul de control. După 104 de săptămâni de tratament, canagliflozin nu a afectat în mod negativ densitatea minerală osoasă. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Într-o analiză cumulată a 13 studii clinice controlate cu placebo şi activ, profilul de siguranţă al canagliflozin la pacienţii vârstnici a fost, în general, în concordanţă cu cel observat la pacienţi mai tineri. Pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (cum sunt ameţelile posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială) cu rate de incidenţă de 5,3, 6,1 şi 2,4 evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, grupul de control. Scăderi ale RFGe (-3,4 şi -4,7 ml/min/1,73 m2) au fost raportate pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, canagliflozin 300 mg, comparativ cu grupul de control (-4,2 ml/min/1,73 m2). RFGe medie la momentul iniţial a fost 62,5, 64,7 şi 63,5 ml/min/1,73 m2 pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, grupul de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat Pacienţii adulți cu RFGe la inițierea tratamentului < 60 ml/min/1,73 m2 au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială) cu rate de incidenţă de 5,3, 5,1 şi 3,1 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, placebo (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 15 Rata globală de incidenţă a creşterii valorilor potasiului seric a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, cu rate de incidenţă de 4,9, 6,1 şi 5,4 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi respectiv placebo. În general, creşterile au fost tranzitorii şi nu au necesitat tratament specific. În rândul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată, în cazul ambelor doze de canagliflozin au fost observate creşteri ale creatininei serice între 9,2 µmol/l şi ale BUN de aproximativ 1,0 mmol/l. Ratele de incidenţă pentru scăderile mai mari ale RFGe (> 30%) în orice moment în timpul tratamentului au fost de 7,3, 8,1 şi 6,5 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, placebo. La ultima valoare ulterioară momentului iniţial, ratele de incidenţă ale acestor scăderi au fost de 3,3 pentru pacientii trataţi cu canagliflozin 100 mg, 2,7 pentru cei trataţi cu canagliflozin 300 mg şi 3,7 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru pacienții din grupul tratat cu placebo (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu canagliflozin indiferent de RFGe la momentul iniţial au prezentat o scădere iniţială a RFGe medie. Ulterior, RFGe s-a menţinut sau a crescut treptat cu tratament continuu. RFGe medie a revenit la valoarea iniţială după întreruperea tratamentului, sugerând că modificările hemodinamice pot juca un rol în aceste schimbări ale funcţiei renale. Insuficiență renală la pacienții adulți cu nefropatie diabetică în diabetul zaharat de tip 2 În cadrul unui studiu pe termen lung privind efecte renale cu manifestări clinice la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică, incidența evenimentelor renale a fost frecventă la ambele grupuri, dar mai puțin frecventă la grupul tratat cu canagliflozin (5,71 evenimente per 100 pacient-ani) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (7,91 evenimente per 100 pacient-ani). Evenimentele renale grave și severe au fost, de asemenea, mai puține la grupul tratat cu canagliflozin, decât la grupul la care s-a administrat placebo. Ratele de incidență ale evenimentelor renale au fost mai mici la grupul tratat cu canagliflozin, decât la grupul la care s-a administrat placebo, pentru toate cele 3 niveluri de valori ale RFGe; cea mai mare rată de incidență a evenimentelor renale a fost observată la nivelul RFGe cu valori între 30 și <45 ml/min/1,73 m2 (9,47, respectiv 12,80 evenimente per 100 pacient-ani pentru grupul tratat cu canagliflozin, comparativ cu cel la care s- a administrat placebo). În studiul pe termen lung privind efectele clinice nu au fost observate diferențe ale potasiului seric, nicio creștere a reacțiilor adverse de hipercaliemie și nicio creștere absolută (> 6,5 mEq/l) sau relativă (> limită superioară a valorilor normale și creștere > 15% peste valoarea de referință) a potasiului seric la grupul tratat cu canagliflozin 100 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. În general, nu au fost observate dezechilibre între grupurile de tratament privind fosfatemia, în total sau în oricare dintre nivelurile de valori ale RFGe (45 - < 60 sau 30 - < 45 ml/min/1,73 m2 [ClCr 45 - < 60 sau 30 - < 45 ml/min]). Copii și adolescenți În studiul DIA3018, la 171 de copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, s-a administrat tratament: la 84 de participanți s-a administrat canagliflozin și la 87 s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). În general, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 ani și peste au fost comparabile cu cele observate la populația adultă. Următoarele evenimente adverse emergente au apărut mai frecvent la tratamentul cu canagliflozin, comparativ cu placebo, la copii: cefalee, rinofaringită, infecții ale tractului urinar și vărsături. Infecțiile micotice sau bacteriene genitale au fost raportate în număr mic la cei cărora li s-a administrat canagliflozin și la niciunul din grupul cu administrare de placebo. Niciunul dintre evenimentele adverse emergente induse de tratament nu a fost sever sau grav. 16 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Doze unice de până la 1600 mg de canagliflozin la subiecţi sănătoşi şi canagliflozin 300 mg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au fost în general bine tolerate. Terapie În caz de supradozaj, se folosesc măsurile suportive obişnuite, de exemplu eliminarea materialului neabsorbit din tractul gastrointestinal, monitorizare clinică şi instituirea măsurilor clinice dacă este cazul. În timpul unei şedinţe de hemodializă cu durata de 4 ore a fost eliminată o cantitate neglijabilă de canagliflozin. Nu se preconizează ca canagliflozin să fie dializabil prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, agenţi terapeutici hipoglicemianţi cu excepţia insulinelor. Codul ATC: A10BK02. Mecanism de acţiune Transportorul SGLT2 exprimat în tubulii renali proximali, este responsabil pentru aproape întreaga reabsorbţie a glucozei filtrate din lumenul tubular. S-a demonstrat că pacienţii cu diabet zaharat prezintă o reabsorbţie crescută a glucozei renale care poate contribui în mod persistent la concentraţii crescute de glucoză în sânge. Canagliflozin este un inhibitor activ de SGLT2 disponibil pe cale orală. Prin inhibarea SGLT2, canagliflozin reduce reabsorbţia de glucoză filtrată şi reduce pragul renal al glucozei (RTG), şi, astfel, creşte UGE, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 scăzând concentraţiile plasmatice crescute ale glucozei prin acest mecanism independent de insulină. Creşterea UGE prin inhibarea SGLT2 înseamnă de asemenea o diureză osmotică, cu efect diuretic care conduce la o scădere a tensiunii arteriale sistolice; creşterea UGE are ca rezultat o pierdere de calorii şi, prin urmare, o reducere a greutăţii corporale, după cum a fost demonstrat în studiile la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Acţiunea canagliflozin de creştere a UGE conducând la scăderea directă a glicemiei este independentă de insulină. În studiile clinice cu canagliflozin s-a observat îmbunătăţirea evaluării modelului homeostatic pentru funcţia celulelor beta (celulele beta HOMA) şi îmbunătăţirea secreţiei de insulină de către celulele beta ca răspuns la un test de provocare cu alimente mixte. În studiile de fază 3, administrarea preprandială de canagliflozin 300 mg a asigurat o reducere mai mare a variaţiilor glicemiei postprandiale decât s-a observat în cazul dozei de 100 mg. Acest efect la doza de 300 mg de canagliflozin se poate datora parţial inhibării locale a SGLT1 intestinal (un major transportator intestinal de glucoză) corelat cu concentraţii tranzitorii ridicate de canagliflozin în lumenul intestinal înainte de absorbţia medicamentului (canagliflozin este un inhibitor de transportor SGLT1 cu potenţă redusă). Studiile nu au aratat malabsorbţie la glucoză în cazul administrării canagliflozin. Canagliflozin crește livrarea de sodiu către tubul distal prin blocarea glucozei dependente de SGLT2 și a reabsorbției sodiului, crescând astfel feedback-ul tubuloglomerular, care este asociat cu o reducere a 17 presiunii intraglomerulare și o scădere a hiperfiltrării în modelele preclinice ale diabetului și studiilor clinice. Efecte farmacodinamice După administrarea unor doze orale unice şi multiple de canagliflozin la pacienţii adulți cu diabet zaharat de tip 2, au fost observate scăderi dependente de doză ale RTG şi creşteri ale UGE. De la o valoare de pornire a RTG de aproximativ 13 mmol/l, supresia maximă a mediei RTG la 24 de ore s-a observat cu doza de 300 mg pe zi, până la aproximativ 4 mmol/l - 5 mmol/l la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în studiile de fază 1, sugerând un nivel scăzut de risc pentru hipoglicemia indusă de tratament. Reducerile RTG au condus la creşterea UGE la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi fie cu 100 mg, fie cu 300 mg de canagliflozin variind între 77 g/zi - 119 g/zi în toate studiile de fază 1; UGE observată semnifică o pierdere între 308 kcal /zi - 476 kcal /zi. Reducerile RTG şi creşterea UGE au fost susţinute pe o perioadă de dozare de 26 de săptămâni la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. S-au înregistrat creşteri moderate (în general < 400 ml -500 ml) ale volumului urinar zilnic care s-au atenuat pe parcursul mai multor zile de administrare. Excreţia urinară de acid uric a fost tranzitor crescută ca urmare a administrării canagliflozin (a crescut cu 19% faţă de valoarea iniţială în ziua 1 şi apoi s-a redus la 6% în ziua 2 şi la 1% în ziua 13). Acest efect a fost însoţit de o reducere susţinută a concentraţiei serice de acid uric de aproximativ 20%. Într-un studiu cu doză unică la pacienţi adulți cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu 300 mg înainte de consumul unor alimente mixte a întârziat absorbţia intestinală a glucozei şi a redus glicemia postprandială printr-un mecanism atât renal, cât şi non-renal. Eficacitate şi siguranţă clinică Îmbunătăţirea controlului glicemic şi scăderea morbidităţii şi a mortalităţii de cauze cardiovasculare și renale, sunt parte integrantă din tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Eficacitatea asupra glicemiei şi siguranţa la pacienții adulți Un număr total de 10501 pacienţi adulți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la zece studii clinice controlate, dublu-orb, de eficacitate şi siguranţă, desfăşurate pentru a evalua efectele Invokana asupra controlului glicemic. Distribuţia rasială a fost de 72% populaţia albă, 16% populaţia asiatică, 5% populaţie de culoare şi 8% alte grupuri. 17% dintre pacienţi au fost hispanici. 58% dintre pacienţi au fost de sex masculin. Pacienţii au avut o vârstă medie generală de 59,5 ani (interval cuprins între 21 şi 96 de ani), 3135 de pacienţi având vârsta ≥ 65 de ani şi 513 pacienţi ≥ 75 de ani. 58% dintre pacienţi au avut indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m2. În cadrul programului de dezvoltare clinică, au fost evaluaţi 1085 de pacienţi care au avut o valoare iniţială a RFGe între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2. Studiile controlate cu placebo Canagliflozin a fost studiat ca monoterapie, ca tratament combinat cu metformin, tratament combinat cu sulfoniluree, tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree, tratament combinat cu metformin şi pioglitazonă, şi ca tratament adjuvant la tratamentul cu insulină (tabelul 4). În general, canagliflozin a generat rezultate semnificative din punct de vedere clinic şi statistic (p < 0,001) comparativ cu placebo în ceea ce priveşte controlul glicemic, inclusiv HbA1c, procentul de pacienţi care au obţinut HbA1c < 7%, modificarea faţă de valoarea iniţială a glicemiei à jeun (GJ), şi a glicemiei la două ore postprandial (PPG). În plus, s-au observat reduceri ale greutăţii corporale şi ale tensiunii arteriale sistolice, comparativ cu placebo. În plus, canagliflozin a fost studiat ca terapie triplă în asociere cu metformin şi sitagliptin şi dozat cu o schemă de titrare, folosind o doză iniţială de 100 mg şi titrat la 300 mg încă din săptămâna 6 la pacienţii care necesită control glicemic suplimentar şi care au au avut RFGe corespunzătoare şi au tolerat canagliflozin 100 mg (tabelul 4). Canagliflozin dozat cu o schemă de titrare a condus la rezultate semnificative din punct de vedere clinic şi statistic (p < 0,001) comparativ cu placebo în ceea ce priveşte controlul glicemic, inclusiv HbA1c şi modificarea faţă de valoarea iniţială a glicemiei à jeun 18 (GJ), precum şi o îmbunătăţire semnificativă statistic (p < 0,01) a procentului de pacienţi care obţin HbA1c < 7%. În plus, au fost observate scăderi ale greutăţii corporale şi ale tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo. Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea din studiile clinice controlate cu placeboa Monoterapie (26 de săptămâni) Canagliflozin 100 mg (N = 195) 300 mg (N = 197) Placebo (N = 192) HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media adjustată) (IÎ 95%) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 95%) 8,06 -0,77 8,01 -1,03 -0,91b (-1,09; -0,73) -1,16b (-1,34; -0,98) 44,5b 85,9 -2,8 62,4b 86,9 -3,9 -2,2b (-2,9; -1,6) -3,3b (-4,0; -2,6) 7,97 0,14 N/Ac 20,6 87,5 -0,6 N/Ac Tratament combinat cu metformin (26 de săptămâni) Canagliflozin + metformin 300 mg 100 mg (N = 367) (N = 368) Placebo + metformin (N = 183) HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media adjustată) (IÎ 95%) 7,94 -0,79 7,95 -0,94 -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 95%) 45,5b 88,7 -3,7 57,8b 85,4 -4,2 -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) Tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree (26 de săptămâni) 7,96 -0,17 N/Ac 29,8 86,7 -1,2 N/Ac HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media adjustată) (IÎ 95%) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Canagliflozin + metformin şi sulfoniluree 100 mg (N = 157) 300 mg (N = 156) Placebo + metformin şi sulfoniluree (N = 156) 8,13 -0,85 8,13 -1,06 -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) 43,2b 93,5 19 56,6b 93,5 8,12 -0,13 N/Ac 18,0 90,8 Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 95%) -2,1 -1,4b (-2,1; -0,7) -2,6 -2,0b (-2,7; -1,3) -0,7 N/Ac Tratament adjuvant la tratamentul cu insulinăd (18 săptămâni) Canagliflozin + insulină 300 mg 100 mg (N = 587) (N = 566) Placebo + insulină (N = 565) 8,33 -0,63 8,27 -0,72 -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; -0,65) 19,8b 96,9 -1,8 24,7b 96,7 -2,3 8,20 0,01 N/Ac 7,7 97,7 0,1 HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media adjustată) (IÎ 95%) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 97,5%) -1,9b (-2,2; -1,5) Tratament triplu combinat cu metformin şi sitagliptine (26 de săptămâni) -2,4b (-2,8; -2,0) N/Ac Canagliflozin + metformin şi sitaglipting (N = 107) Placebo + metformin şi sitagliptin (N = 106) HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 95%) 8,53 -0,91 -0,89b (-1,19; -0,59) 32f (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Glicemia în condiţii de repaus alimentar (mg/dl) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 95%) Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de placebo (media ajustată) (IÎ 95%) 186 -30 -27b (-40; -14) 93,8 -3,4 -1,8b (-2,7; -0,9) 8,38 -0,01 12 180 -3 89,9 -1,6 a g Populaţia cu intenţie de tratament utilizând ultima observaţie în studiu înainte de terapia de salvare glicemică. p < 0,001 comparativ cu placebo. b c Nu este cazul. d Canagliflozin ca terapie adjuvantă la terapia cu insulină (cu sau fără alte medicamente care scad glucoza). e Canagliflozin 100 mg titrat crescător la 300 mg f p < 0,01 comparativ cu placebo 90,7% dintre subiecţii din grupul tratat cu canagliflozin au fost titraţi la 300 mg Pe lângă studiile prezentate mai sus, rezultatele de eficacitate glicemică observate în cadrul unui sub- studiu cu durata de 18 săptămâni cu terapie dublă cu o sulfoniluree şi într-un studiu cu durata de 26 de 20 săptămâni cu terapie triplă cu metformin şi pioglitazonă au fost în general comparabile cu cele observate în alte studii. Studii controlate activ Canagliflozin a fost evaluat în comparaţie cu glimepiridă ca tratament combinat cu metformin şi în comparaţie cu sitagliptin ca tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree (tabelul 5). Canagliflozin 100 mg ca tratament combinat cu metformin a condus la reduceri similare ale HbA1c faţă de valoarea de la inițiere, iar doza de 300 mg a generat reduceri superioare (p < 0,05) ale HbA1C în comparaţie cu glimepirida, demonstrând astfel non-inferioritatea. Un procent mai mic de pacienţi adulți trataţi cu canagliflozin 100 mg (5,6%) şi canagliflozin 300 mg (4,9%) au înregistrat cel puţin un episod/eveniment de hipoglicemie pe parcursul celor 52 de săptămâni de tratament comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (34,2%). Într-un studiu în care canagliflozin 300 mg a fost comparat cu sitagliptin 100 mg ca tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree, Invokana a demonstrat non-inferioritate (p < 0,05) şi o reducere superioară (p < 0,05) a HbA1c comparativ cu sitagliptin. Incidenţa episoadelor/evenimentelor de hipoglicemie cu canagliflozin 300 mg şi sitagliptin 100 mg a fost de 40,7% şi respectiv 43,2%. De asemenea, s-au observat îmbunătăţiri semnificative ale greutăţii corporale şi scăderi ale tensiunii arteriale sistolice în comparaţie atât cu glimepirida, cât şi cu sitagliptin. Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea din studiile clinice controlate activa Comparativ cu glimepirida ca tratament combinat cu metformin (52 de săptămâni) Canagliflozin + metformin 100 mg (N = 483) 300 mg (N = 485) Glimepiridă (titrată) + metformin (N = 482) HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de glimepiridă (media adjustată) (IÎ 95%) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de glimepiridă (media ajustată) (IÎ 95%) 7,78 -0,82 7,79 -0,93 -0,01b (−0,11; 0,09) 53,6 -0,12b (−0,22; −0,02) 60,1 86,8 86,6 -4,2 -5,2b (−5,7; −4,7) -4,7 -5,7b (−6,2; −5,1) 7,83 -0,81 N/Ac 55,8 86,6 1,0 N/Ac Comparativ cu sitagliptin ca tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree (52 de săptămâni) HbA1c (%) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de sitaglipin (media adjustată) (IÎ 95%) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Sitagliptin 100 mg + metformin şi sulfoniluree (N = 378) 8,13 -0,66 N/Ac 35,3 89,6 Canagliflozin 300 mg + metformin şi sulfoniluree (N = 377) 8,12 -1,03 -0,37b (-0,50; -0,25) 47,6 87,6 21 Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţă faţă de sitaglipin (media ajustată) (IÎ 95%) -2,5 -2,8d (-3,3; -2,2) 0,3 N/Ac a Populaţia cu intenţie de tratament utilizând ultima observaţie în studiu înainte de terapia de salvare glicemică. b p < 0,05. c Nu este cazul. d p < 0,001. Canagliflozin ca tratament inițial combinat cu metformin Canagliflozin a fost evaluat în asociere cu metformin ca tratament iniţial combinat în cazul pacienţilor adulți cu diabet de tip 2 care nu obţin controlul bolii cu regim alimentar şi exerciţii fizice. Canagliflozin 100 mg şi canagliflozin 300 mg în asociere cu metformin XR a condus la o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, a HbA1C comparativ cu dozele aferente de canagliflozin (100 mg sau 300 mg) în monoterapie sau metformin XR în monoterapie (tabelul 6). Tabelul 6: Rezultate dintr-un studiu clinic controlat activ, cu durata de 26 de săptămâni privind administrarea canagliflozin ca tratament combinat iniţial cu metformin* Parametrul de eficacitate HbA1c (%) Metformin XR (N = 237) Canagliflozin 100 mg (N = 237) Canagliflozin 300 mg (N = 238) Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (N = 237) Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (N = 237) Valoarea iniţială (media) Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) Diferenţa faţă de canagliflozin 100 mg (media ajustată) (IÎ 95%) † Diferenţă faţă de canagliflozin 300 mg (media ajustată) (IÎ 95%) † Diferenţa faţă de metformin XR (media ajustată) (IÎ 95%) † Procent de pacienţi care obţin HbA1c < 7% Greutatea corporală Valoarea iniţială (media) în kg Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 -0,40‡ (-0,59, -0,21) -0,36‡ (-0,56, -0,17) -0,06‡ (-0,26, 0,13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28) 43 39 43 92,1 90,3 93,0 50§§ 88,3 57§§ 91,5 -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 22 Diferenţă faţă de metformin XR (media ajustată) (IÎ 95%)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4) * Populaţia cu intenţie de tratament † Media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de co-variabile, inclusiv valoarea iniţială şi factorul de stratificare ‡ Valoare ajustată p = 0,001 § Valoare ajustată p < 0,01 §§ Valoare ajustată p < 0,05 Grupe speciale de pacienţi În trei studii desfăşurate la categorii speciale de pacienţi (pacienţi vârstnici, pacienţi cu RFGe între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 50 ml/min/1,73 m2 şi pacienţi cu risc crescut de boli cardiovasculare), canagliflozin a fost adăugat la tratamentele antidiabetice stabile ale pacienţilor (regim alimentar, monoterapie sau tratament combinat). Vârstnici Un număr total de 714 pacienţi cu vârsta ≥ 55 de ani şi ≤ 80 de ani (227 pacienţi cu vârsta între 65 de ani şi < 75 de ani şi 46 de pacienţi cu vârsta între 75 de ani şi ≤ 80 de ani) care au avut un control glicemic inadecvat prin tratamentul antidiabetic la momentul respectiv (medicamente care scad glicemia şi/sau regim alimentar şi exerciţii fizice) au participat la un studiu dublu-orb, controlat placebo pe o perioadă de 26 de săptămâni. S-au observat modificări statistic semnificative (p < 0,001) faţă de valoarea iniţială a HbA1c comparativ cu placebo de -0,57% şi, respectiv, -0,70% pentru doza de 100 mg şi, respectiv, 300 mg. (vezi pct. 4,2 şi 4,8). Pacienţi adulți cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2 Într-o analiză cumulată a pacienţilor adulți (N = 721), cu o valoare iniţială a RFGe între 45 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2, canagliflozin a avut ca rezultat reduceri semnificative (p < 0,001) ale HbA1c comparativ cu placebo, de -0,47% pentru canagliflozin 100 mg şi de -0,52% pentru canagliflozin 300 mg. Pacienţii cu o valoare iniţială a RFGe între 45 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2 trataţi cu canagliflozin 100 mg şi 300 mg au prezentat îmbunătăţiri medii ale modificării procentuale a greutăţii corporale comparativ cu placebo de -1,8% şi, respectiv, -2,0%. Într-o analiză cumulată a pacienților adulți (N = 348) cu un RFGe inițial < 45 m /minut/1,73 m2, canagliflozin a furnizat reduceri modeste ale HbA1c comparativ cu placebo, cu 0,23% pentru canagliflozin 100 mg și 0,39% pentru canagliflozin 300 mg. Majoritatea pacienţilor cu o valoare iniţială a RFGe < 60 ml/min/1,73 m2 au urmat un tratament cu insulină şi/sau sulfoniluree. În concordanţă cu creşterea anticipată a hipoglicemiei atunci când se adaugă la insulină şi/sau sulfoniluree un medicament care nu este asociat cu hipoglicemia, s-a observat o creştere a episoadelor/evenimentelor de hipoglicemie atunci când canagliflozin a fost adăugat la insulină şi/sau sulfoniluree (vezi pct. 4.8). Glicemia în condiţii de repaus alimentar În patru studii controlate placebo efectuate la adulți, tratamentul cu canagliflozin ca monoterapie sau tratament adjuvant la unul sau două medicamente care scad concentraţia plasmatică de glucoză a avut ca rezultat modificări medii ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo între -1,2 mmol/l şi -1,9 mmol/l pentru canagliflozin 100 mg şi respectiv între -1,9 mmol/l şi -2,4 mmol/l pentru canagliflozin 300 mg. Aceste reduceri au fost susţinute pe perioada tratamentului şi aproape maxime după prima zi de tratament. Glicemia postprandială Utilizând un test de provocare cu alimente mixte, canagliflozin ca monoterapie sau ca tratament adjuvant la unul sau două medicamente orale care scad concentraţia plasmatică de glucoză a redus 23 glicemia postprandială (GPP) faţă de nivelul iniţial şi comparativ cu placebo între -1,5 mmol/l şi -2,7 mmol/l pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, între -2,1 mmol/l şi -3,5 mmol/l pentru Invokana 300 mg, datorită reducerilor glicemiei preprandiale şi reducerii variaţiilor glicemiei postprandiale. Greutatea corporală Canagliflozin 100 mg şi 300 mg ca monoterapie şi ca tratament combinat cu una sau doua molecule au avut ca rezultat reduceri procentuale ale greutății, semnificativ statistic la 26 de săptămâni comparativ cu placebo. În două studii controlate activ efectuate la adulți, cu durata de 52 de săptămâni, care au evaluat canagliflozin în comparaţie cu glimepirida şi sitagliptin, reducerile medii procentuale ale greutății corporale, susţinute şi semnificativ statistic, au fost pentru tratamentul combinat cu metformin de -4,2% şi, respectiv, -4,7% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg, comparativ cu tratamentul combinat cu glimepiridă şi metformin (1,0%) şi de -2,5% pentru canagliflozin 300 mg combinat cu metformin şi sulfoniluree comparativ cu sitagliptin combinat cu metformin şi sulfoniluree (0,3%). La un subgrup de pacienţi adulți (N = 208) din studiul controlat activ cu tratament combinat cu metformin la care s-au efectuat investigaţii de tip densitometrie prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA) şi tomografie computerizată abdominală (CT) pentru a evalua compoziţia corporală s-a demonstrat că aproximativ două treimi din pierderea în greutate obţinută cu canagliflozin s-a datorat pierderii masei adipoase inclusiv pierderilor similare de ţesut adipos subcutanat visceral şi abdominal. Două sute unsprezece (211) pacienţi din studiul clinic desfăşurat la pacienţi vârstnici au participat la substudiul pentru evaluarea compoziţiei corporale folosind analiza DXA a compoziţiei corporale. Acesta a demonstrat că aproximativ două treimi din pierderea în greutate asociată cu canagliflozin s-a datorat pierderii de masă adipoasă comparativ cu placebo. Nu au existat modificări semnificative ale densităţii osoase în regiunea trabeculară şi corticală. Tensiune arterială În cadrul studiilor controlate cu placebo efectuate la adulți, tratamentul cu canagliflozin 100 mg şi 300 mg a avut ca rezultat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice de -3,9 mmHg şi respectiv -5,3 mmHg, comparativ cu placebo (-0,1 mmHg) şi un efect mai mic asupra tensiunii arteriale diastolice cu o modificare medie de -2,1 mmHg şi -2,5 mmHg pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo (-0,3 mmHg). Nu a existat nicio modificare notabilă a ritmului cardiac. Pacienţi cu valoare iniţială a HbA1c > 10% şi ≤ 12% Un substudiu la pacienţi adulți cu o valoare iniţială a HbA1c > 10% şi ≤ 12% la care s-a administrat canagliflozin ca monoterapie a avut ca rezultat reduceri de -2,13% şi -2,56% faţă de valoarea iniţială a HbA1c (neajustat cu placebo) pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg. Efecte cardiovasculare în programul CANVAS Efectul canagliflozin asupra evenimentelor cardiovasculare la adulţi cu diabet zaharat de tip 2 diagnosticaţi cu boală cardiovasculară (BCV) sau cu risc de BCV (doi sau mai mulţi factori de risc cardiovascular) a fost evaluat în Programul CANVAS (analiza integrată a studiilor CANVAS şi CANVAS-R). Acestea au fost studii multicentrice, internaţionale, randomizate, de tip dublu-orb, pe grupuri paralele, cu criterii de includere şi excludere şi populaţii de pacienţi similare. Programul CANVAS a comparat riscul de a prezenta un eveniment advers cardiovascular major (EACM) definit ca o combinaţie de deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal şi accident vascular cerebral non- letal, între canagliflozin şi placebo, pe fondul tratamentelor standard de îngrijire pentru diabet şi boală cardiovasculară aterosclerotică. În studiul CANVAS, subiecţii au fost alocaţi aleatoriu în raport de 1:1:1 în vederea administrării canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg sau placebo administrat conform unei scheme similare. În 24 studiul CANVAS-R, subiecţii au fost alocaţi în mod aletoriu în raport de 1:1 să li se administreze canagliflozin 100 mg sau placebo administrat conform unei scheme similare, iar după săptămâna 13 a fost permisă titrarea dozei la 300 mg (în funcţie de tolerabilitate şi de nevoile glicemice). Terapiile concomitente antidiabetice şi aterosclerotice au putut fi ajustate în funcţie de standardul de îngrijire pentru aceste boli. În total au fost trataţi 10134 de pacienţi adulți (4327 în studiul CANVAS şi 5807 în studiul CANVAS- R; în total au fost randomizaţi 4344 pacienţi să li se administreze placebo şi 5790 să li se administreze canagliflozin), cu o durată medie de expunere de 149 de săptămâni (223 de săptămâni în studiul CANVAS şi 94 de săptămâni în studiul CANVAS-R). Statusul vital a fost obţinut pentru 99,6% dintre subiecţii din toate studiile. Vârsta medie a fost de 63 de ani şi 64% au fost pacienţi de sex masculin. 66% dintre subiecţi au avut antecedente de diagnostic cu boală cardiovasculă, 56% având antecedente de boală coronariană, 19% de boală cerebrovasculară şi 21% de boală vasculară periferică; 14% au avut antecedente de insuficienţă cardiacă. HbA1c medie la momentul iniţial a fost de 8,2%, iar durata medie a diabetului a fost de 13,5 ani. Pacienții trebuiau să aibă RFGe > 30 ml / minut / 1,73 m2 la intrarea în studiu. Funcţia renală la momentul iniţial a fost normală sau uşor afectată la 80% dintre pacienţi şi moderat afectată la 20% dintre pacienţi (RFGe medie 77 ml/min/1,73 m2). La momentul iniţial, pacienţii au fost trataţi cu unul sau mai multe medicamente antidiabetice, inclusiv metformin (77%), insulină (50%) şi sulfoniluree (43%). Criteriul final principal de evaluare în Programul CANVAS a fost timpul până la prima apariţie a unui EACM. Criteriile finale secundare de evaluare din cadrul unei testări a ipotezei condiţionale secvenţiale au fost mortalitatea din orice cauză şi mortalitatea cardiovasculară. Pacienţii din grupurile cumulate tratate cu canagliflozin (analiza cumulată a pacienţilor trataţi cu canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi canagliflozin titrat de la 100 mg la 300 mg) au avut o rată mai mică de EACM comparativ cu placebo: 2,69 comparativ cu 3,15 pacienţi la 100 pacient-ani (RR în analiza cumulată: 0,86; IÎ 95% (0,75, 0,97). Pe baza curbei Kaplan-Meier pentru prima apariţie a EACM, ilustrată mai jos, scăderea numărului de EACM în grupul tratat cu canagliflozin a fost observată încă din săptămâna 26 şi s-a menţinut pe tot restul studiului (vezi figura 1). 25 Figura 1: Timpul până la apariţia primului EACM 2011 pacienţi adulți au avut RFGe de la 30 până la < 60 ml/min/1,73 m2. EACM observate în subgrupurile cu 30 până la < 60 mL/minut/1,73 m2, 30 până la < 45 mL/minut/1,73 m2 și 45 până la < 60 mL/minut/1,73 m2 au corespuns cu observaţiile globale. Fiecare componentă a EACM a contribuit pozitiv la compozitul global, conform figurii 2. Rezultatele pentru dozele de canagliflozin 100 mg şi 300 mg au corespuns cu rezultatele grupurilor cu doze combinate. Figura 2: Efectul tratamentului pentru principalul criteriu final de evaluare compus şi componentele sale 1 Valoarea P pentru superioritate (bilaterală) = 0,0158. Mortalitate din toate cauzele în programul CANVAS În grupul tratat în combinaţie cu canagliflozin, RR de mortalitate din toate cauzele comparativ cu placebo a fost de 0,87; IÎ 95% (0,74, 1,01). Insuficienţă cardiacă care necesită spitalizare în programul CANVAS Canagliflozin a redus riscul de insuficienţă cardiacă care necesită spitalizare comparativ cu placebo (RR: 0,67; IÎ 95% (0,52, 0,87)). Criterii finale de evaluare renale în programul CANVAS Pentru timpul până la primul eveniment adjudecat de nefropatie (dublarea creatininei serice, necesitatea terapiei de substituţie renală şi decesul din cauze renale) a fost de 0,53 (IÎ 95%: 0,33, 0,84) 26 pentru canagliflozin (0,15 evenimente la 100 pacient-ani) comparativ cu placebo (0,28 evenimente la 100 pacient-ani). În plus, canagliflozin a redus progresia albuminuriei cu 25,8% comparativ cu 29,2% în cazul tratamentului cu placebo (RR: 0,73; IÎ 95%: 0,67, 0,79), la pacienţii cu normoalbuminurie sau microalbuminurie la momentul iniţial. Efecte renale în studiul CREDENCE Efectul canagliflozin 100 mg în ceea ce privește evenimentele renale la adulții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică (ND) cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) între 30 și < 90 ml/min/1,73 m2 și albuminurie (˃ 300 - 5000 mg/g de creatinină) a fost evaluat în cadrul Studiului de evaluare clinică a Canagliflozin și evenimentelor renale în diabetul cu nefropatie confirmată (CREDENCE). Acesta a fost un studiu multicentru, multinațional, randomizat, dublu-orb, bazat pe evenimente, controlat cu placebo și grup paralel. Studiul CREDENCE a comparat riscul ND, definit ca o combinație între boala renală în ultimul stadiu, dublarea creatininei serice și deces din cauze renale sau cardiovasculare, între canagliflozin 100 mg și placebo, în contextul tratamentelor de îngrijire pentru ND, inclusiv administrare de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau antagoniști ai receptorilor angiotensinei (ARB). Doza de canagliflozin 300 mg nu a fost investigată în acest studiu. În studiul CREDENCE, subiecții au fost repartizați aleatoriu 1:1 la adminiustrarea de canagliflozin 100 mg sau placebo, stratificați prin screeningul RFGe 30 - <45, 45 - <60, 60 - <90 ml/min/1,73 m2. Tratamentul cu canagliflozin 100 mg a fost continuat la pacienți până la începerea dializei sau în cazul unui transplant renal. Au fost tratați în total 4397 de subiecți adulți, cu o expunere medie de 115 săptămâni. Vârsta medie a subiecților a fost de 63 de ani, iar 66% erau de sex masculin. HbA1c medie la momentul inițial a fost de 8,3%, iar raportul urinar mediu albumină/creatinină la momentul inițial a fost de 927 mg/g. Medicamentele antihiperglicemice utilizate cel mai frecvent la momentul inițial au fost insulina (65.5%), biguanidele (57,8%) și sulfonilureele (28,8%). Aproape toți subiecții (99,9%) erau tratați cu IECA sau ARB la momentul randomizării. Aproximativ 92% dintre subiecți se aflau în tratament cardiovascular (fără a include IECA/ARB) la momentul inițial, aproximativ 60% utilizând un medicament antitrombotic (inclusiv acid acetilsalicilic), iar 69% utilizau statine. RFGe medie la momentul inițial a fost de 56,2 ml/min/1,73 m2, iar aproximativ 60% din populație avea o RFGe medie la momentul inițial de < 60 ml/min/1,73 m2. Procentul subiecților cu afecțiuni CV anterioare a fost de 50,4%; 14,8% aveau istoric de insuficiență cardiacă. Criteriul principal final de evaluare compus în studiul CREDENCE a fost timpul până la prima apariție a BRST (definită ca RFGe < 15 ml/min/1,73 m2, începerea dializei cronice sau transplant renal), dublarea creatininei serice sau decesul din cauze renale sau CV. Canagliflozin 100 mg a redus semnificativ riscul de primă apariție a manifestărilor vizate în criteriul principal final de evaluare compus - BRST, dublare a creatininei serice și deces din cauze renale sau CV [p<0,0001; RR: 0,70; 95% IÎ: 0,57, 0,84] (vezi fig. 4). Efectul tratamentului a fost similar la toate subgrupurile, inclusiv toate cele trei niveluri de valori ale RFGe și subiecții cu sau fără istoric de afecțiuni CV. Conform graficului Kaplan-Meier al timpului până la prima apariție a a manifestărilor vizate în cadrul criteriului principal final de evaluare compus indicat mai jos, efectul tratamentului a fost evident cu începere din săptămâna 52 la canagliflozin 100 mg și s-a menținut până la sfârșitul studiului (vezi fig. 3). Canagliflozin 100 mg a redus semnificativ riscul de apariție a manifestărilor cardiovasculare cuprinse în criteriile finale de evaluare secundare, conform fig. 4. 27 Figura 3: CREDENCE: Timpul până la prima apariție a manifestărilor vizate în cadrul criteriului final compozit principal * 95% IIR (Interval de încredere repetat) pentru criteriul principal final de evaluare cu rată de eroare a familiei de tip I controlată la un nivel de semnificație bilateral de 0,05. Figura 4: Efectul tratamentului pentru criteriul principal final de evaluare compus și componentele sale precum și criteriile secundare finale de evaluare Conform fig. 5, RFGe la pacienții la care s-a administrat placebo a demonstrat o scădere liniară progresivă în timp; prin contrast, grupul tratat cu canagliflozin a prezentat o scădere acută în săptămâna 3, urmată de o scădere atenuată în timp; după săptămâna 52, scăderea mediei LS în RFGe a 28 fost mai mică la grupul tratat cu canagliflozin decât la grupul la care s-a administrat placebo, iar efectul tratamentului s-a menținut până la sfârșitul acestuia. Figura 5: Modificarea mediei LS în timp, de la RFGe la momentul inițial (analiză în cursul tratamentului) În CREDENCE, rata de incidență pentru evenimentele adverse renale a fost mai mică la grupul tratat cu canagliflozin 100 mg decât la grupul la care s-a administrat placebo (5,71 per 100 pacient-an în grupul tratat cu canagliflozin 100 mg și 7,91 per 100 pacient-anîn grupul cu administrare de placebo). Copii şi adolescenţi Eficacitatea asupra glicemiei şi siguranţa la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 ani și peste Studiul DIA3018 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 2 brațe, cu grupuri paralele, cu durata de 52 săptămâni, cu o perioadă de tratament de bază în regim dublu-orb de 26 săptămâni, urmată de o perioadă de extensie a tratamentului în regim dublu-orb de 26 săptămâni. Studiul a inclus copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat (HbA1c ≥6,5% până la ≤11,0%), care înainte de screening au fost doar pe dietă și exerciții fizice sau li s-a administrat în plus față de dietă și exerciții fizice o doză stabilă de metformin (cu sau fără insulină) sau o doză stabilă de insulină în monoterapie. Un total de 171 pacienți au fost randomizați în 2 grupuri de tratament (Invokana 100 mg sau placebo). Vârsta medie a pacienților a fost de 14,3 de ani, 47,4% dintre aceștia având vârsta sub 15 de ani. Din cei 84 pacienți cărora li s-a administrat Invokana, 33 pacienți care au avut HbA1c ≥7,0% și RFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 în săptămâna 12 au fost re-randomizați în săptămâna 13, 16 continuând cu doza de 100 mg și la 17 administrându-li-se doză crescută de 300 mg. La momentul inițial, media HbA1c a fost de 8,0% (8,3% în grupul placebo și de 7,8% în grupul canagliflozin). Diferența dintre modificarea medie ajustată în HbA1c în săptămâna 26 între canagliflozin (N=77) și placebo (N=80) de -0,76% a fost semnificativă din punct de vedere clinic și statistic (IÎ 95% -1,25, -0,27; p=0,002). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica canagliflozin este în principal similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg şi 300 mg la subiecţi sănătoşi, canagliflozin a fost absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime (Tmax mediană) atingându-se în decurs de 1 - 2 ore după administrarea dozei. Cmax şi ASC plasmatic al canagliflozin au crescut proporţional cu doza de la 50 mg la 300 mg. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) (exprimat ca medie ± deviaţia standard) a fost de 10,6 ± 2,13 ore şi de 13,1 ± 3,28 ore pentru doza de 100 mg şi respectiv doza de 300 mg. Starea de echilibru s-a atins după 4 - 5 zile de 29 administrare o dată pe zi a unei doze de canagliflozin între 100 mg şi 300 mg. Canagliflozin nu prezintă o farmacocinetică dependentă de timp, iar acumularea plasmatică a fost de până la 36% în urma unor doze multiple de 100 mg şi 300 mg. Absorbţie Biodisponibilitatea orală absolută medie a canagliflozin este de aproximativ 65%. Administrarea canagliflozin concomitent cu alimente cu conţinut crescut de grăsimi nu a avut niciun efect asupra farmcocineticii canagliflozin; prin urmare, Invokana se poate administra cu sau fără alimente. Cu toate acestea, ţinând cont de potenţialul de reducere a variaţiilor glicemiei postprandiale din cauza întârzierii absorbţiei intestinale a glucozei, se recomandă ca Invokana să se administreze înainte de prima masă a zilei (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Distribuţie Volumul mediu de distribuţie a canagliflozin în stare de echilibru în urma unei perfuzii intravenoase unice la subiecţi sănătoşi a fost de 83,5 litri, sugerând o distribuţie extensivă în ţesuturi. Canagliflozin se leagă în proporţie semnificativă de proteinele plasmatice (99%), în principal de albumină. Legarea de proteine este independentă de concentraţiile plasmatice ale canagliflozin. Legarea de proteinele plasmatice nu este modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Metabolizare O-glucuronoconjugarea este principala cale de eliminare metabolică a canagliflozin, care este în principal glucuronidat de UGT1A9 şi UGT2B4 la doi metaboliţi O-glucuronid inactivi. La om, metabolizarea canagliflozin mediată de CYP3A4 (oxidativă) este minimă (aproximativ 7%). În studiile in vitro, canagliflozin nu a avut efect inhibitor asupra citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, sau CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, şi nici efect inductor asupra CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 la concentraţii mai mari decât cele terapeutice. Nu s-a observat niciun efect clinic relevant asupra CYP3A4 in vivo (vezi pct. 4.5). Eliminare După administrarea unei doze orale unice de canagliflozin [14C] la subiecţi sănătoşi, un procent de 41,5%, 7,0% şi 3,2% din doza radioactivă administrată a fost recuperat în materiile fecale sub formă de canagliflozin, un metabolit hidroxilat şi respectiv un metabolit O-glucuronoconjugat. Circuitul enterohepatic al canagliflozin a fost neglijabil. Aproximativ 33% din doza radioactivă administrată a fost excretată în urină, în principal ca metaboliţi ai O-glucuronidării (30,5%). Mai puţin de 1% din doză a fost excretată nemodificată în urină sub formă de canagliflozin. Clearance-ul renal al dozelor de canagliflozin de 100 mg şi 300 mg a variat între 1,30 ml/min şi 1,55 ml/min. Canagliflozin este o substanţă cu clearance scăzut, cu un clearance sistemic mediu de aproximativ 192 ml/min la subiecţii sănătoşi, în urma administrării intravenoase. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Un studiu deschis cu doză unică a evaluat farmacocinetica canagliflozin 200 mg la subiecţi adulți cu diverse grade de insuficienţă renală (clasificate folosind ClCr pe baza ecuaţiei Cockroft-Gault) în comparaţie cu subiecţi sănătoşi. Studiul a inclus 8 subiecţi adulți cu funcţie renală normală (clearance- ul creatininei ≥ 80 ml/min), 8 subiecţi cu insuficienţă renală uşoară (ClCr între 50 ml/min şi < 80 ml/min), 8 subiecţi cu insuficienţă renală moderată (ClCr între 30 ml/min şi < 50 ml/min) şi 8 subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), precum şi 8 subiecţi cu BRST, trataţi prin hemodializă. 30 Cmax a canagliflozin a crescut moderat cu 13%, 29%, şi 29% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, dar nu şi la subiecţii hemodializaţi. Comparativ cu subiecţii sănătoşi, ASC plasmatic al canagliflozin a crescut cu aproximativ 17%, 63%, şi 50% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, dar a fost similară la subiecţii cu BRST şi la subiecţii sănătoşi. Canagliflozin a fost îndepărtat prin hemodializă în proporţie neglijabilă. Insuficienţă hepatică Comparativ cu subiecţii adulți cu funcţie hepatică normală, raportul mediei geometrice pentru Cmax şi ASC∞ ale canagliflozin au fost de 107% şi respectiv 110% la subiecţii cu scor Child-Pugh clasa A (insuficienţă hepatică uşoară) şi 96% şi respectiv 111%, la subiecţii insuficienţă hepatică (moderată) cu scor Child Pugh clasa B după administrarea unei doze unice de 300 mg de canagliflozin. Aceste diferenţe nu sunt considerate a fi semnificative clinic. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică Child Pugh clasa C (severă). Vârstnici Vârsta nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii canagliflozin pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8). Copii şi adolescenţi Au fost analizate datele cu privire la farmacocinetica și farmacodinamica canagliflozin, colectate din studii de fază 1 și fază 3, efectuate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2. Administrarea orală de canagliflozin în doze de 100 mg și 300 mg a determinat răspunsuri similare cu cele observate la pacienții adulți. Modelarea farmacometrică sugerează că expunerile la copiii și adolescenții cu greutate corporală mică (cu greutate < 50 kg), după administrarea a 300 mg o dată pe zi, pot depăși expunerile la adulți atinse la aceeași doză (vezi și pct. 4.2 și 4.4). Alte grupe speciale de pacienţi Farmacogenetică Atât UGT1A9, cât şi UGT2B4 sunt supuse polimorfismului genetic. Într-o analiză cumulată a datelor clinice, creşteri ale ASC pentru canagliflozin (26% şi 18%) au fost observate la subiecţii cu alelele UGT1A9*3 şi, respectiv, UGT2B4*2. Nu se aşteaptă ca aceste creşteri ale expunerii la canagliflozin să fie relevante clinic. Efectul caracterului homozigot (< 0,1%) este probabil mai marcat, însă nu a fost investigat. Sexul, rasa/etnia sau indicele de masă corporală nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii canagliflozin pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea. Canagliflozin nu a arătat efect asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltarea embrionară timpurie la expuneri la şobolan de până la de 19 ori mai mari decât expunerea la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO). Într-un studiu privind dezvoltarea embrio-fetală efectuat la şobolani, osificarea tardivă a metatarsienelor a fost observată pentru expuneri sistemice de 73 de ori şi de 19 ori mai mari decât expunerea clinică asociată dozelor de 100 mg şi de 300 mg. Nu se cunoaşte dacă osificarea tardivă poate fi atribuită efectelor canagliflozin asupra homeostaziei calciului observate la şobolani adulţi. Osificarea tardivă a fost observată de asemenea la asocierea canagliflozin cu metformin care a fost mai evidentă comparativ cu administrarea de metformin în monoterapie la expunerea canagliflozin de 43 de ori şi de 12 ori mai mare decât expunerea clinică la doza de 100 mg şi 300 mg. 31 În cadrul unui studiu de evaluare a dezvoltării pre- şi postnatale, canagliflozin administrat la femele de şobolani din ziua a-6-a de gestaţie până în ziua 20 de alăptare a condus la scăderea greutăţii corporale a puilor de sex masculin şi feminin, la doze toxice pentru mamă > 30 mg/kg/zi (expuneri ≥ 5,9 ori faţă de expunerea umană la canagliflozin la DMRO). Toxicitatea maternă s-a limitat la scăderea greutăţii corporale. Un studiu la şobolani tineri cărora li s-a administrat canagliflozin din ziua 21 până în ziua 90 post- natal nu a demonstrat sensibilitate crescută faţă de efectele observate la şobolani adulţi. Cu toate acestea, dilataţia pelvisului renal a fost observată cu un „No Observed Effect Level (Nivel fără efect observat)” (NOEL) la expuneri de 2,4 ori şi 0,5 ori expunerile clinice la doza de 100 mg şi respectiv 300 mg şi nu a revenit complet în perioada de recuperare de aproximativ o lună. Modificările renale persistente la şobolanii tineri pot fi cel mai probabil atribuite capacităţii reduse a rinichiului în dezvoltare al şobolanului tânăr de a gestiona volumul crescut de urină determinat de canagliflozin, din moment ce maturizarea funcţională a rinichiului de şobolan continuă până la vârsta de 6 săptămâni. Într-un studiu cu durata de 2 ani la doze de 10, 30 şi 100 mg/kg, canagliflozin nu a crescut incidenţa tumorilor la şoareci masculi şi femele. Cea mai mare doză de 100 mg/kg a reprezentat de până la 14 ori doza clinică de 300 mg, pe baza expunerii ASC. Canagliflozin a crescut incidenţa tumorilor testiculare cu celule Leydig la şobolanii masculi la toate dozele testate (10, 30 şi 100 mg/kg); cea mai mică doză de 10 mg/kg reprezintă aproximativ 1,5 ori doza clinică de 300 mg, pe baza expunerii ASC. Dozele mai mari de canagliflozin (100 mg/kg) administrate la şobolani masculi şi femele au crescut incidenţa feocromocitomului şi a tumorilor renale tubulare. Pe baza expunerii ASC, nivelul la care NOEL de 30 mg/kg/zi pentru feocromocitom şi tumori renale tubulare este de aproximativ 4,5 ori expunerea la doza clinică zilnică de 300 mg. Pe baza studiilor mecaniciste preclinice şi clinice, tumorile celulelor Leydig, tumorile renale tubulare şi feocromocitomul sunt considerate a fi specifice şobolanilor. Tumorile renale tubulare şi feocromocitomul induse de canagliflozin la şobolani sunt aparent cauzate de malabsorbţia carbohidraţilor ca o consecinţă a activităţii canagliflozin de inhibare a SGLT1 intestinal la şobolani, studiile clinice mecaniciste nu au demonstrat la om un sindrom de malabsorbţie de carbohidraţi la doze de canagliflozin de până la 2 ori doza clinică maximă recomandată. Tumorile celulelor Leydig sunt asociate cu o creştere a hormonului luteinizant (LH), care este un mecanism cunoscut de formare a tumorilor celulelor Leydig la şobolani. Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, LH nestimulat nu a crescut la pacienţii de sex masculin trataţi cu canagliflozin. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Lactoză Celuloză microcristalină (E460[i]) Hidroxipropilceluloză (E463) Croscarmeloză sodică (E468) Stearat de magneziu (E572) Filmul comprimatului Invokana 100 mg comprimate filmate Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talc (E553b) Oxid galben de fer (E172) 32 Invokana 300 mg comprimate filmate Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talc (E553b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din clorură de polivinil/aluminiu (PVC/Al) perforat cu doze unitare. Cutii cu 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Toate produsele medicinale neutilizate sau deșeurile de produse medicinale trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Invokana 100 mg comprimate filmate EU/1/13/884/001 (10 comprimate filmate) EU/1/13/884/002 (30 comprimate filmate) EU/1/13/884/003 (90 comprimate filmate) EU/1/13/884/004 (100 comprimate filmate) Invokana 300 mg comprimate filmate EU/1/13/884/005 (10 comprimate filmate) EU/1/13/884/006 (30 comprimate filmate) EU/1/13/884/007 (90 comprimate filmate) EU/1/13/884/008 (100 comprimate filmate) 33 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 15 noiembrie 2013 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 iulie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 34 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 35 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Janssen-Cilag S.p.A. Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 36 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 37 A. ETICHETAREA 38 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Invokana 100 mg comprimate filmate Invokana 300 mg comprimate filmate canagliflozin 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 100 mg. Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 300 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 10 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare pe cale orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 39 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/884/001 (100 mg – 10x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/002 (100 mg – 30x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/003 (100 mg – 90x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/004 (100 mg – 100x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/005 (300 mg – 10x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/006 (300 mg – 30x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/007 (300 mg – 90x1 comprimate filmate) EU/1/13/884/008 (300 mg – 100x1 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE invokana 100 mg invokana 300 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 40 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Invokana 100 mg comprimate Invokana 300 mg comprimate canagliflozin 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 41 B. PROSPECTUL 42 Prospect: Informaţii pentru pacient Invokana 100 mg comprimate filmate Invokana 300 mg comprimate filmate canagliflozin Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Invokana şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Invokana Cum să luaţi Invokana Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Invokana Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Invokana şi pentru ce se utilizează Invokana conţine substanţa activă numită canagliflozin care aparţine unei clase de medicamente denumite „medicamente care scad glucoza din sânge”. Invokana este folosit:  pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulți, adolescenţi și copii cu vârsta de 10 ani și peste. Acest medicament acţionează prin creşterea cantităţii de zahăr eliminat din organism în urină. Astfel se reduce cantitatea de zahăr din sânge şi poate ajuta la prevenirea afecţiunilor cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DZT2). De asemenea, ajută la diminuarea ratei de deterioare a funcției renale la pacienții cu DZT2 printr-un mecanism diferit de cel care determină scăderea glucozei din sânge. Invokana se poate utiliza singur sau împreună cu alte medicamente pe care le puteţi folosi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (precum metformin, insulină, un inhibitor de DPP-4 [precum sitagliptin, saxagliptin, sau linagliptin], o sulfoniluree [precum glimepiridă sau glipizidă], sau pioglitazonă) care scad concentraţia de zahăr din sânge. Este posibil ca deja să luaţi unul sau mai multe din aceste medicamente ca parte a tratamentului pentru diabet de tip 2. De asemenea, este important să respectaţi în continuare recomandările legate de regimul alimentar şi exerciţiile fizice pe care le-aţi primit de la medicul sau asistenta dumneavoastră. Ce este diabetul zaharat de tip 2? Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune în care organismul dumneavoastră nu produce suficientă insulină, iar insulina produsă de organismul dumneavoastră nu acţionează pe cât de bine ar trebui. De asemenea, este posibil ca organismul dumneavoastră să producă prea mult zahăr. Când se întâmplă acest lucru, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge, ceea ce poate determina afecţiuni medicale grave cum sunt boli de inimă, afecţiuni renale, orbire şi amputare. 43 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Invokana Nu luaţi Invokana  dacă sunteţi alergic la canagliflozin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Invokana și în timpul tratamentului, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale:  despre ceea ce puteți face pentru a preveni deshidratarea (vezi pct. 4 pentru semnele de deshidratare). dacă aveţi diabet zaharat tip 1, deoarece Invokana nu trebuie utilizat în tratamentul acestei afecţiuni. dacă vă confruntați cu o pierdere rapidă în greutate, greață sau vărsături, dureri abdominale, sete excesivă, respirație rapidă și profundă, confuzie, somnolență sau oboseală neobișnuită, respirație cu miros dulceag, gust dulce sau metalic în gură, sau modificarea mirosului urinei sau transpirației, adresați-vă unui medic sau mergeţi imediat la cel mai apropiat spital. Aceste simptome pot fi un semn de „cetoacidoză diabetică" - o afecțiune rară, dar gravă, care poate pune uneori viaţa în pericol, ce poate apărea în cazul diabetului, din cauza creșterii concentrației de „corpi cetonici" în urină sau sânge, creștere observată la analize. Riscul de a dezvolta cetoacidoză diabetică poate crește în condiții de repaus alimentar prelungit, consum excesiv de alcool etilic, deshidratare, reducerea bruscă a dozei de insulină, sau creșterea necesarului de insulină din cauza unei intervenții chirurgicale majore sau a unor boli grave. dacă urmează să vi se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau o procedură care necesită un post prelungit, întrebați-l pe medicul dumneavoastră dacă trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Invokana şi când să îl reîncepeţi. dacă aveţi cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului cu concentraţii crescute de zahăr în sânge, pierdere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături). Invokana nu trebuie utilizat în tratamentul acestei afecţiuni. dacă aveţi probleme severe ale rinichilor sau dacă efectuați ședințe de dializă. dacă aveţi probleme severe ale ficatului. dacă aţi avut vreodată boli de inimă grave sau dacă aţi avut un accident cerebral vascular. dacă sunteţi în tratament cu medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale (anti-hipertensive) sau dacă aţi avut vreodată tensiune arterială mică (hipotensiune arterială). Găsiţi mai multe informaţii la punctul „Invokana împreună cu alte medicamente”. dacă aţi fost supus(ă) unei proceduri de amputare la nivelul membrelor inferioare. Este foarte important să vă verificați periodic starea picioarelor și să urmați orice alte sfaturi ale medicului dumneavoastră referitoare la îngrijirea piciorului şi la hidratarea corespunzătoare. Trebuie să îl anunțați imediat pe medicul dumneavoastră dacă observați orice rană sau modificare de culoare, sau dacă simţiţi orice sensibilitate sau durere la nivelul picioarelor. Unele studii indică o posibilă contribuție a tratamentului cu canagliflozin la apariția riscului de amputare la nivelul membrelor inferioare (în special amputări la nivelul degetului de la picior şi a zonei mijlocii a labei piciorului). dacă aveţi semne ale unei infecţii genitale micotice, cum sunt iritaţie, mâncărimi, secreţii sau mirosuri neobişnuite. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, înroșire sau umflare la nivelul zonei organelor genitale sau a zonei dintre organele genitale și anus, însoțite de febră sau stare generală de rău. Aceste simptome pot fi un semn de infecție rară, dar gravă, care poate pune în pericol chiar viața, denumită fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, infecție care distruge țesutul de sub piele. Gangrena Fournier trebuie tratată imediat. dacă aveți o infecție gravă a rinichilor sau a tractului urinar cu febră. Medicul dumneavoastră vă poate cere să încetați să luați Invokana până când vă reveniți.              Dacă oricare din cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur) adresaţi- vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua acest medicament. 44 Funcţia renală Funcţia renală va fi testată folosind o analiză de sânge înainte de a începe şi în timpul tratamentului cu acest medicament. Glucoza urinară Datorită modului de acţiune al acestui medicament, în timpul tratamentului cu acest medicament se vor obţine rezultate pozitive la testele pentru depistarea prezenţei zahărului (glucozei) în urină. Copii şi adolescenţi Invokana poate fi utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani și peste. Nu sunt disponibile date la copii sub 10 ani. Invokana nu este recomandat la copii cu vârsta sub 10 ani. Invokana împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, deoarece Invokana poate afecta modul de acţiune al unor medicamente. De asemenea, unele medicamente pot afecta modul de acţiune al acestui medicament. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:  alte antidiabetice - insulină sau o sulfoniluree (cum este glimepiridă sau glipizidă) – medicul dumneavoastră ar putea decide să vă reducă doza pentru a evita ca valorile de zahăr din sânge să scadă prea mult (hipoglicemie) medicamente utilizate pentru scăderea valorilor tensiunii arteriale (anti-hipertensive), inclusiv diuretice (medicamente folosite pentru a elimina cantităţile excesive de apă din organism, cunoscute şi ca medicamente pentru eliminarea apei) deoarece şi acest medicament poate determina scăderea tensiunii arteriale prin eliminarea cantităţilor prea mari de apă din organism. Semnele posibile ale eliminării unei cantităţi excesive de lichide din organism sunt enumerate la pct. 4. sunătoare (un remediu din plante pentru tratamentul depresiei) carbamazepină, fenitoină sau fenobarbital (medicamente folosite pentru a controla crizele convulsive) litiu (un medicament utilizat în tratamentul tulburării bipolare) efavirenz sau ritonavir (un medicament folosit în tratamentul infecţiei HIV) rifampicină (un antibiotic folosit în tratamentul tuberculozei) colestiramină (un medicament utilizat pentru scăderea valorilor de colesterol din sânge). Vezi pct. 3, „Cum să luaţi acest medicament”). digoxină sau digitoxină (medicamente folosite pentru anumite probleme de inimă). Poate fi necesară verificarea concentraţiei de digoxină sau de digitoxină din sânge dacă sunt luate împreună cu Invokana. dabigatran (medicament anticoagulant care reduce riscul de formare a cheagurilor de sânge).          Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Cel mai indicat este să evitaţi tratamentul cu Invokana dacă sunteţi gravidă. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre întreruperea tratamentului cu Invokana şi despre metoda cea mai bună pentru controlul glicemiei imediat ce aflaţi că sunteţi gravidă. Nu trebuie să luaţi acest medicament dacă alăptaţi. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă să întrerupeţi tratamentul cu acest medicament sau să întrerupeţi alăptarea. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Invokana nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule, de a merge pe bicicletă şi de a folosi unelte sau utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate ameţeli sau confuzie, care pot afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule, de a merge pe bicicletă sau de a folosi unelte sau utilaje. 45 Administrarea Invokana împreună cu alte medicamente pentru diabet numite sulfoniluree (cum sunt glimepirida sau glipizida) sau insulina poate creşte riscul de scădere a concentraţiei de zahăr din sânge (hipoglicemie). Semnele includ vedere înceţoşată, furnicături la nivelul buzelor, tremurături, transpiraţie, paloare, schimbare a dispoziţiei, sau o stare de anxietate sau confuzie. Acest lucru poate afecta capacitatea de a conduce, de a merge cu bicicleta şi de a folosi orice unelte sau utilaje. Spuneţi imediat medicului dumnevoastră dacă aveţi orice semne de scădere a valorilor glicemiei. Invokana conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveţi intoleranţă la unele glucide, întrebaţi medicul înainte de a utiliza acest medicament. Invokana conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Invokana Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât trebuie să luaţi  Doza iniţială recomandată de Invokana este de un comprimat de 100 mg în fiecare zi. Medicul dumneavoastră va decide dacă să măriți doza la 300 mg. Este posibil ca medicul dumneavoastră să nu vă recomande o doză mai mare de 100 mg dacă aveţi probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza adecvată pentru dumneavoastră. Utilizarea acestui medicament   Înghiţiţi comprimatul întreg cu apă. Puteţi lua comprimatul cu sau fără alimente. Cel mai bine este să luaţi comprimatul înainte de prima masă a zilei. Încercaţi să luaţi comprimatul la aceeaşi oră în fiecare zi. Astfel vă veţi aminti să îl luaţi. Dacă medicul dumneavoastră v-a prescris canagliflozin împreună cu orice chelator de acizi biliari, cum este colestiramina (medicamente pentru scăderea colesterolului), trebuie să luaţi canagliflozin cel puţin 1 oră înainte sau cu 4 ore până la 6 ore după chelatorul de acizi biliari.     Medicul dumneavoastră vă poate prescrie Invokana împreună cu alt medicament care scade glucoza. Nu uitaţi că trebuie să luaţi toate medicamentele conform instrucţiunilor primite de la medicul dumneavoastră pentru a obţine cele mai bune rezultate pentru sănătatea dumneavoastră. Regim alimentar şi exerciţii fizice Pentru controlul diabetului zaharat pe care îl aveţi, va trebui să respectaţi în continuare sfaturile referitoare la regim alimentar şi exerciţii fizice pe care le-aţi primit de la medicul dumneavoastră, de la farmacist sau de la asistenta medicală. Mai precis, dacă urmaţi un regim alimentar pentru controlul greutăţii adresat pacienţilor cu diabet zaharat, continuaţi să îl respectaţi pe durata tratamentului cu acest medicament. Dacă luaţi mai mult Invokana decât trebuie Dacă luaţi mai mult decât trebuie din acest medicament, adresaţi-vă unui medic sau mergeţi imediat la cel mai apropiat spital. Dacă uitaţi să luaţi Invokana  Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi-o imediat ce vă amintiţi. Cu toate acestea, dacă este aproape timpul pentru doza următoare, săriţi peste doza uitată. Nu luaţi o doză dublă (două doze în aceeaşi zi) pentru a compensa doza uitată.  46 Dacă încetaţi să luaţi Invokana Dacă încetaţi să luaţi acest medicament, concentraţia de zahăr din sânge poate creşte. Nu încetaţi să luaţi acest medicament fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Opriţi administrarea Invokana şi adresaţi-vă unui medic sau mergeţi imediat la cel mai apropiat spital dacă aveţi oricare din următoarele reacţii adverse grave: Reacție alergică severă (rară, poate afecta până la 1 din 1000 de persoane) Semnele posibile ale unei reacţii alergice severe pot include:  umflare a feței, buzelor, gurii, limbii sau gâtului care pot duce la dificultăți la respirație sau la înghițire) Cetoacidoză diabetică (rară, poate afecta până la 1 din 1000 de persoane) Acestea sunt semnele de cetoacidoză diabetică (vezi și pct. 2):          creștere a nivelului de „corpi cetonici” în urină sau sânge pierdere rapidă în greutate greață sau vărsături dureri abdominale sete excesivă respirație rapidă și profundă confuzie somnolență sau oboseală neobișnuite respirație cu miros dulceag, gust dulce sau metalic în gură sau modificare a mirosului urinei sau a transpirației. Aceasta poate apărea indiferent de nivelul glicemiei. Cetoacidoza diabetică poată apărea mai frecvent pe măsură ce funcția renală se deteriorează. Medicul poate decide să oprească temporar sau permanent tratamentul cu Invokana. Deshidratare (mai puţin frecventă, poate afecta până la 1 din 100 de persoane)  eliminarea unei cantităţi mari de lichide din organism (deshidratare). Aceasta apare mai des la persoanele vârstnice (cu vârsta de 75 de ani şi peste), la personale cu probleme de rinichi şi la persoanele care iau diuretice (pastile pentru eliminarea apei). Următoarele sunt posibile semne ale deshidratării: - - - - - - senzaţie de confuzie sau ameţeală leşin sau stare de ameţeală sau de leşin când vă ridicaţi în picioare senzaţie de gură foarte uscată sau lipicioasă, senzaţie pronunţată de sete stare de slăbiciune sau oboseală eliminarea unei cantităţi reduse de urină sau absenţa urinării bătăi rapide ale inimii. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare din următoarele reacţii adverse: Hipoglicemie (foarte frecventă, poate afecta mai mult de 1 persoană din 10)  scădere a concentraţiei de zahăr din sânge (hipoglicemie) – dacă luaţi acest medicament împreună cu insulina sau o sulfoniluree (precum glimepirida sau glipizida). Următoarele sunt posibile semne ale hipoglicemiei: 47 - - - - vedere înceţoşată furnicături la nivelul buzelor tremurături, transpiraţii, paloare schimbare de dispoziţie sau stare de anxietate sau de confuzie. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să trataţi nivelul scăzut de zahăr în sânge şi ce să faceţi dacă aveţi oricare din semnele de mai sus. Infecții ale căilor urinare (frecvente, pot afecta până la 1 persoană din 10)  Acestea sunt semne ale unei infecții severe ale căilor urinare, precum: - - - febră și / sau frisoane senzație de arsură la urinare durere la nivelul spatelui sau în zonele laterale ale abdomenului. Deși apare mai puțin frecvent, dacă vedeți sânge în urină, anunțați imediat medicul dumneavoastră. Alte reacţii adverse: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10)  candidoză vaginală. Frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10)   erupţie trecătoare sau înroşirea penisului sau a prepuţului (candidoză) modificări ale obiceiurilor urinare (inclusiv urinare mai frecventă sau în cantităţi mai mari, nevoia urgentă de a urina, nevoia de a urina în timpul nopţii) constipaţie senzaţie de sete greaţă este posibil ca rezultatele analizelor de sânge să indice modificări ale nivelurilor de grăsimi din sânge (colesterol) şi creşterea numărului de celule roşii din sânge (hematocritul). Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100)  erupţii trecătoare pe piele sau înroşirea pielii – aceasta poate fi însoţită de mâncărimi şi prezenta papule, eliberare de lichid sau vezicule urticarie este posibil ca rezultatele testelor de sânge să indice modificări ale funcţiei renale (valori crescute de creatinină şi uree) sau valori crescute ale potasiului este posibil ca rezultatele testelor de sânge să indice creşteri ale concentraţiei fosfatului fracturi osoase insuficiență renală (mai ales ca o consecință a pierderii unei cantități crescute de lichid din corpul dumneavoastră) amputări la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul degetului de la picior), mai ales dacă aveți risc crescut de boală cardiacă. fimoză – dificultate în retractarea prepuţului din jurul vârfului penisului. reacții pe piele după expunerea la soare.             Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)  fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, o infecție gravă care afectează țesuturile moi de la nivelul organelor genitale sau regiunii dintre organele genitale și anus. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 48 5. Cum se păstrează Invokana Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu utilizaţi Invokana dacă ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deschidere. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Invokana  Substanţa activă este canagliflozin. - Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 100 mg sau 300 mg. Celelalte componente sunt: - nucleul comprimatului: lactoză (vezi pct. 2 ”Invokana conţine lactoză”), celuloză microcristalină (E460[i]), hidroxipropilceluloză (E463), croscameloză sodică (E468) și stearat de magneziu (E572). filmul comprimatului: alcool polivinilic (E1203), dioxid de titan (E171), macrogol/PEG 3350 (E1521) și talc (E553b). Comprimatele de 100 mg conţin de asemenea oxid galben de fer (E172). - Cum arată Invokana şi conţinutul ambalajului  Invokana 100 mg comprimate filmate (comprimate) sunt de culoare galbenă, au formă capsulară, cu o lungime de 11 mm şi sunt inscripţionate cu “CFZ” pe una din părţi şi cu “100” pe cealaltă parte. Invokana 300 mg comprimate filmate (comprimate) sunt de culoare albă, au formă capsulară, cu o lungime de 17 mm şi sunt inscripţionate cu “CFZ” pe una din părţi şi cu “300” pe cealaltă parte.   Invokana este disponibil în blistere din PVC/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate. Este ambalat în cutii de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 sau 100 x 1 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen 04100 Borgo San Michele Latina Italia 49 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 721 4545 medical@menarini.be България “Берлин-Хеми/А. Менарини България” EООД Тел.: +359 2 454 0950 bcsofia@berlin-chemie.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 721 4545 medical@menarini.be Česká republika Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o. Tel: +420 267 199 333 office@berlin-chemie.cz Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Danmark Berlin-Chemie AG Tlf.: +45 78 71 31 21 Deutschland Berlin-Chemie AG Tel: +49 (0)30 6707-0 Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Nederland Menarini Benelux NV/SA Tel: +32 (0)2 721 4545 medical@menarini.be Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Berlin-Chemie AG Tlf: +45 78 71 31 21 Ελλάδα MENARINI HELLAS AE Tηλ: +30 210 8316111-13 info@menarini.gr España Laboratorios Menarini, S.A. Tel: +34 93 462 88 00 info@menarini.es France MENARINI France Tél: +33 (0)1 45 60 77 20 im@menarini.fr Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Österreich A. Menarini Pharma GmbH Tel: +43 1 879 95 85-0 office@menarini.at Polska Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 566 21 00 biuro@berlin-chemie.com Portugal A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A. Tel: +351 210 935 500 menporfarma@menarini.pt România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 50 Ireland A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd Tel: +353 1 284 6744 medinfo@menarini.ie Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s.r.o Tel: +421 2 544 30 730 slovakia@berlin-chemie.com Suomi/Finland Berlin-Chemie/A. Menarini Suomi Oy Puh/Tel: +358 403 000 760 fi@berlin-chemie.com Sverige Berlin-Chemie AG Tfn: +45 78 71 31 21 Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Laboratori Guidotti S.p.A. Tel: +39 050 971011 contatti@labguidotti.it Κύπρος MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13 info@menarini.gr Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 51