ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 20 mg comprimate SIRTURO 100 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ SIRTURO 20 mg comprimate Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 20 mg. SIRTURO 100 mg comprimate Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat de 100 mg conţine lactoză 145 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ SIRTURO 20 mg comprimate Comprimate. Comprimate nefilmate alungite (cu o lungime de 12,0 mm x lățime de 5,7 mm), de culoare albă până la aproape albă, cu dungă standard pe ambele fețe, inscripționate cu "2" și "0" pe una dintre fețe și neinscripționate pe cealaltă față. Comprimatul poate fi împărțit în doze egale. SIRTURO 100 mg comprimate Comprimate. Comprimate nefilmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, inscripţionate cu "T" / "207" pe una dintre feţe şi cu "100" pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice SIRTURO este indicat la adulţi, copii și adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 7 kg) ca parte a unei scheme de tratament în asociere adecvate pentru tuberculoza pulmonară (TB) cauzată de Mycobacterium tuberculosis, rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă. Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a antibioticelor. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu SIRTURO trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în tratamentul TB cauzate de M. tuberculosis, rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă. În alegerea schemei adecvate de tratament în asociere, trebuie avute în vedere ghidurile OMS. SIRTURO trebuie administrat doar în asociere cu alte medicamente pentru care culturile bacteriene ale pacienţilor sunt susceptibile sau au prezentat sensibilitate in vitro. Pentru recomandări cu privire la 2 dozele specifice ale medicamentelor administrate în asociere cu SIRTURO citiți Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Se recomandă administrarea SIRTURO prin terapie direct observată (DOT - directly observed therapy). Doze Pacienți adulți Doza recomandată de SIRTURO pentru pacienții adulți (cu vârsta de minim 18 ani) este indicată în Tabelul 1. Tabelul 1: Doza recomandată de SIRTURO la pacienții adulți Populație Schema de administrare recomandată Săptămânile 1–2 400 mg oral o dată pe zi Săptămânile 3–24 200 mg oral de trei ori pe săptămânăa Adulți (cu vârsta de minim 18 ani) a Interval de cel puțin 48 de ore între doze Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. SIRTURO trebuie administrat cu alimente. Pacienți copii și adolescenți Doza recomandată de SIRTURO în cazul pacienților copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani) se administrează în funcție de greutatea corporală și este indicată în Tabelul 2. Tabelul 2: Doza recomandată de SIRTURO în cazul pacienților copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani) Schema de administrare recomandată Săptămânile 1–2 Greutate corporală Mai mare sau egală cu 7 kg până la mai puțin de 10 kg Mai mare sau egală cu 10 kg până la mai puțin de 15 kg Mai mare sau egală cu 15 kg până la mai puțin de 20 kg Mai mare sau egală cu 20 kg până la mai puțin de 30 kg 80 mg oral o dată pe zi 120 mg oral o dată pe zi 160 mg oral o dată pe zi 200 mg oral o dată pe zi Mai mare sau egală cu 30 kg 400 mg oral o dată pe zi a Interval de cel puțin 48 de ore între doze Săptămânile 3–24 40 mg oral de trei ori pe săptămânăa 60 mg oral de trei ori pe săptămânăa 80 mg oral de trei ori pe săptămânăa 100 mg oral de trei ori pe săptămânăa 200 mg oral de trei ori pe săptămânăa Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. SIRTURO trebuie administrat cu alimente. Durata tratamentului Durata totală a tratamentului cu SIRTURO este de 24 de săptămâni. Atunci când tratamentul cu SIRTURO se consideră necesar peste 24 de săptămâni, tratamentul poate fi continuat până la 40 de săptămâni la adulți, cu o doză de 200 mg de trei ori pe săptămână (vezi pct. 4.8 și 5.1). Omiterea unei doze Pacienţilor trebuie să li se recomande să ia SIRTURO exact aşa cum le este prescris şi să finalizeze întreaga durată a tratamentului. 3 Dacă se omite o doză în timpul primelor două săptămâni de tratament, pacienţii nu trebuie să compenseze doza omisă, ci trebuie să continue cu schema de tratament obişnuită. Dacă se omite o doză începând cu săptămâna a treia, pacienţii trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi apoi să revină la schema de tratament cu trei administrări pe săptămână. Doza totală de SIRTURO în timpul unei perioade de 7 zile nu trebuie să depășească doza săptămânală recomandată (cu cel puțin 24 de ore între administrări). Vârstnici Există date clinice limitate privind utilizarea SIRTURO la pacienţi vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de SIRTURO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). SIRTURO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 5.2). SIRTURO nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi în consecinţă nu se recomandă la această categorie de pacienţi. Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. SIRTURO trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal ce necesită hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea SIRTURO la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 7 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. SIRTURO poate fi inclus în schema de tratament pentru copii și adolescenţi cu vârsta mai mare sau cel puțin de 2 ani și care au greutatea corporală de cel puțin 7 kg cu TB pulmonară probabilă sau confirmată, cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă, diagnosticată pe baza semnelor și a simptomelor de TB pulmonară, pe baza contextului epidemiologic adecvat și în acord cu ghidurile internaționale/locale (vezi pct. 4.1). Mod de administrare SIRTURO trebuie administrat pe cale orală, împreună cu alimente, deoarece administrarea cu alimente creşte biodisponibilitatea orală de aproximativ 2 ori (vezi pct. 5.2). Există o singură metodă de administrare a comprimatelor de SIRTURO 100 mg și patru opțiuni diferite de administrare a comprimatelor de SIRTURO 20 mg. Fiecare metodă de administrare necesită administrarea SIRTURO împreună cu alimente. SIRTURO 100 mg comprimate Comprimatul de SIRTURO 100 mg trebuie înghițit întreg, cu apă, și luat împreună cu alimente. SIRTURO 20 mg comprimate Administrarea comprimatelor de 20 mg la pacienții care pot înghiți comprimate întregi: Comprimatul de SIRTURO 20 mg trebuie înghițit întreg sau în două jumătăți egale, împărțite de-a lungul liniei mediane, trebuie administrat cu apă, împreună cu alimente Administrarea comprimatelor de 20 mg la pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi: Dizolvate în apă și administrare cu băuturi sau alimente moi În cazul pacienților care prezintă dificultăți la înghițirea comprimatelor întregi, comprimatul de SIRTURO 20 mg poate fi dizolvat în apă înainte de a fi administrat împreună cu alimente. Pentru a ajuta administrarea, amestecul dizolvat în apă poate fi amestecat mai departe cu o băutură (de exemplu, apă, produse lactate, suc de mere, suc de portocale, suc de merișoare sau băuturi carbogazoase) sau cu alimente moi (de exemplu, iaurt, sos de mere, banane zdrobite sau terci) după cum urmează: 4     Se dizolvă comprimatele în apă (maxim 5 comprimate în 5 mL de apă) într-un pahar. Se amestecă bine conținutul paharului până când comprimatele sunt complet dizolvate și apoi se administrează imediat conținutul paharului pe cale orală, împreună cu alimente. Pentru a ajuta administrarea orală, amestecul dizolvat în apă poate fi apoi amestecat cu cel puțin 5 mL de băutură sau 1 linguriță de alimente moi și apoi se administrează imediat conținutul paharului pe cale orală. În cazul în care doza totală include mai mult de 5 comprimate, se repetă pașii de preparare de mai sus cu numărul adecvat de comprimate suplimentare până se ajunge la doza dorită. Trebuie să vă asigurați că în pahar nu rămân resturi ale comprimatului, în caz contrar, se clătește paharul cu băutură sau se adaugă o cantitate mai mare din alimentele moi și se administrează imediat conținutul paharului pe cale orală. Zdrobite și amestecate cu alimente moi Comprimatul de SIRTURO 20 mg poate fi zdrobit și amestecat cu alimente moi (de exemplu, iaurt, piure de mere, banane zdrobite sau terci) imediat înainte de administrare și poate fi apoi administrat oral. Pentru a vă asigura că în recipient nu rămân resturi ale comprimatului, adăugați mai multe alimente moi și administrați conținutul imediat. Consultați pct. 6.6 pentru informații referitoare la administrarea prin intermediul unei sonde nazo- gastrice. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu există date clinice cu privire la utilizarea SIRTURO pentru a trata:    TB extra-pulmonară (de exemplu, sistemul nervos central, sistemul osos) infecţiile cauzate de speciile de micobacterii altele decât M. tuberculosis infecţia latentă cu M. tuberculosis Nu există date clinice cu privire la utilizarea SIRTURO ca parte a unei scheme de tratament asociat utilizat în tratamentul M. tuberculosis sensibile la medicament. Rezistenţa la bedaquilină Bedaquilina trebuie utilizată numai într-o schemă de tratament în asociere adecvată pentru tratamentul TB pulmonare cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă , în conformitate cu recomandările ghidurilor oficiale, precum cele emise de OMS, cu scopul de a preveni dezvoltarea rezistenței la bedaquilină (vezi pct. 4.2). Prelungirea intervalului QT SIRTURO poate prelungi intervalul QT. Înainte de iniţierea tratamentului şi cel puţin o dată pe lună după iniţierea tratamentului cu SIRTURO trebuie efectuată o electrocardiogramă pentru monitorizarea intervalului QTc. Concentraţiile plasmatice de potasiu, calciu şi magneziu trebuie evaluate la iniţiere şi corectate dacă au valori anormale. Monitorizarea ulterioară a electroliţilor trebuie efectuată în cazul în care este detectată prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5 și 4.8). Cu excepția cazului în care beneficiile bedaquilinei sunt considerate mai importante decât riscurile posibile, nu se recomandă inițierea tratamentului cu SIRTURO la pacienții cu următoarele:   Insuficiență cardiacă; Interval QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmat prin electrocardiogramă repetată); Istoric personal sau familial de interval QT prelungit congenital; Istoric de hipotiroidism sau hipotiroidism în evoluție;   5    Istoric de bradiaritmie sau bradiaritmie la momentul prezent; Istoric de „Torsadă a vârfurilor”; Hipokalemie. În cazul administrării bedaquilinei concomitent cu alte medicamente ce prelungesc intervalul QTc (incluzând clofazimină, delamanid sau fluorochinolone), este de așteptat un efect suplimentar asupra prelungirii intervalului QT (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu SIRTURO poate fi avut în vedere după o evaluare favorabilă a raportului risc/beneficiu și prin monitorizarea frecventă a EKG. Tratamentul cu SIRTURO trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă:   Aritmie ventriculară clinic semnificativă Un interval QTcF de > 500 ms (confirmat prin electrocardiogramă repetată). In cazul apariţiei sincopei, trebuie efectuată o electrocardiogramă pentru a detecta orice prelungire a intervalului QT. Siguranţa hepatică În cadrul studiilor clinice, în timpul administrării de SIRTURO la adulți și copii/adolescenți împreună cu tratamentul de fond s-au observat creşteri ale valorilor transaminazelor asociate cu valori ale bilirubinei totale de ≥ 2x LSN (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul întregului tratament, deoarece creşterea valorilor enzimelor hepatice a apărut lent şi progresiv pe parcursul celor 24 de săptămâni. Se monitorizează simptomele şi testele de laborator (ALT, AST, fosfataza alcalină şi bilirubina) la iniţiere, lunar în timpul tratamentului, şi la nevoie. Dacă valorile AST sau ALT depăşesc de 5 ori limita superioară a valorilor normale atunci schema de tratament trebuie revizuită şi tratamentul cu SIRTURO şi/sau cu orice medicament hepatotoxic de fond trebuie întrerupt. În timpul tratamentului cu SIRTURO trebuie evitate alte medicamente hepatotoxice şi alcoolul etilic, în special la pacienţii cu rezervă hepatică insuficientă. Copii și adolescenți La adolescenții cu o greutate cuprinsă între 30 și 40 kg, se estimează că expunerea medie va fi mai mare comparativ cu pacienții adulți (vezi pct. 5.2). Aceasta poate fi asociată cu un risc crescut de prelungire a intervalului QT sau hepatotoxicitate. Interacţiuni cu alte medicamente Inductori ai CYP3A4 Bedaquilina este metabolizată prin CYP3A4. Administrarea de SIRTURO concomitent cu inductori moderați sau puternici ai CYP3A4 scade concentraţiile plasmatice de bedaquilină și poate reduce astfel efectul terapeutic al SIRTURO. Prin urmare, trebuie evitată administrarea de SIRTURO concomitent cu inductori moderaţi sau puternici ai CYP3A4, precum efavirenz și rifamicine (rifampicină, rifapentină și rifabutină), utilizaţi sistemic (vezi pct. 4.5). Intoleranţa la lactoză şi deficienţa de lactază SIRTURO 100 mg comprimate SIRTURO 100 mg comprimate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze SIRTURO 100 mg comprimate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune In vivo, eliminarea bedaquilinei nu a fost pe deplin descrisă. CYP3A4 este principala enzimă CYP implicată în metabolizarea in vitro a bedaquilinei şi în formarea metabolitului N-monodesmetil (M2). 6 Excreţia urinară a bedaquilinei este neglijabilă. Bedaquilina şi M2 nu sunt substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P. Inductori CYP3A4 În cadrul unui studiu pentru evaluarea interacţiunilor în care s-a folosit o doză unică de bedaquilină şi rifampicină (inductor puternic) administrată o dată pe zi la adulți sănătoşi, expunerea (ASC) s-a redus cu 52% [IÎ 90% (-57; -46)]. Din cauza posibilităţii de scădere a efectului terapeutic al bedaquilinei ca urmare a scăderii expunerii sistemice, trebuie evitată administrarea de bedaquilină concomitent cu alţi inductori moderaţi sau puternici (de exemplu, efavirenz, etravirină, rifamicine inclusiv rifampicină, rifapentină şi rifabutină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) ai CYP3A4 utilizaţi sistemic. În studiul de fază III, administrarea concomitentă a nevirapinei, un inductor slab al CYP3A4, și a SIRTURO, ca parte a terapiei asociate, timp de până la 40 de săptămâni, la pacienți infectați și cu HIV, a determinat o scădere ușoară a expunerii medii la bedaquilină (ASC), comparativ cu un subgrup fără infecție concomitentă cu HIV. Totuși, această diferență de expunere nu a fost asociată cu o diminuare a efectului terapeutic. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a SIRTURO cu inductori slabi ai CYP3A4. Inhibitori CYP3A4 Administrarea concomitentă de SIRTURO și inhibitori ai CYP3A4 nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la bedaquilină. Prin urmare, administrarea concomitentă de SIRTURO și inhibitori ai CYP3A4 este permisă, și nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă de scurtă durată de bedaquilină şi ketoconazol (inhibitor CYP3A4 puternic) la adulți sănătoși a crescut expunerea medie (ASC) la bedaquilină cu 22% [IÎ 90% (12; 32)]. La adulții sănătoși, administrarea concomitentă timp de 10 zile a unui alt inhibitor puternic al CYP3A4, claritromicina, cu bedaquilină în doză unică, a crescut expunerea medie la bedaquilină (ASC) cu 14% [IÎ 90% (9; 19)]. Un efect mai pronunțat asupra bedaquilinei se poate observa în timpul administrării concomitente prelungite cu inhibitori ai CYP3A4. În studiul clinic de fază III, administrarea concomitentă pe termen lung de SIRTURO, ca parte a unei terapii asociate, și de lopinavir/ritonavir la pacienți infectați concomitent cu HIV, a determinat o creștere ușoară a expunerii medii la bedaquilină în săptămâna 24, comparativ cu un subgrup fără infecție concomitentă cu HIV. Nu este necesară ajustarea dozei. În cadrul unui studiu deschis, de fază IIb, administrarea concomitentă pe termen lung de clofazimină și SIRTURO, ca parte a unei terapii asociate, timp de până la 24 de săptămâni, nu a afectat expunerea la bedaquilină. Alte medicamente antituberculoase Administrarea de scurtă durată de SIRTURO concomitent cu izoniazidă/pirazinamidă la adulți sănătoşi nu a avut ca rezultat modificări clinic relevante ale expunerii (ASC) la bedaquilină, izoniazidă sau pirazinamidă. Nu este necesară ajustarea dozelor de izoniazidă sau pirazinamidă în timpul administrării concomitente cu SIRTURO În cadrul unui studiu clinic controlat placebo la adulți cu TB, nu s-a observat niciun impact semnificativ al administrării concomitente de SIRTURO asupra farmacocineticii etambutolului, kanamicinei, pirazinamidei, ofloxacinei sau cicloserinei. Medicamente care prelungesc intervalul QT În cadrul unui studiu deschis, de fază IIb, la adulți, creşteri suplimentare ale QTcF au fost observate la cei 17 pacienți cărora li s-a administrat concomitent clofazimină în săptămâna 24 (modificare medie 7 faţă de valoarea de referinţă a QTcF de 31,9 ms, comparativ cu 12,3 ms la pacienții cărora nu li s-a administrat concomitent clofazimină. În cadrul unui studiu clinic de fază III, s-au observat creșteri suplimentare ale QTcF la administrarea concomitentă de clofazimină și levofloxacină cu SIRTURO (vezi pct. 4.4 și 4.8). În cadrul unui studiu de interacțiune cu bedaquilină și ketoconazol, la adulți sănătoși, un efect mai pronunțat asupra QTcF s-a observat după administrarea repetată de bedaquilină în asociere cu ketoconazol decât după administrarea repetată a fiecărui medicament separat (vezi pct. 4.4 și 4.8). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Sunt disponibile date limitate privind utilizarea SIRTURO la femei gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, evitaţi utilizarea de SIRTURO în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiile terapiei depăşesc riscurile. Alăptarea Bedaquilina este excretată în laptele uman. Datele limitate din literatură arată că în laptele matern se găsesc concentrații mai mari de bedaquilină, comparativ cu plasma maternă. În cazul unui sugar, într- o singură probă aleatorie din plasmă, concentrația bedaquilinei a fost similară cu cea din plasma maternă; la mamă, concentrația de bedaquilină a fost mai mare în lapte, cu un raport lapte-plasmă de 14:1. Acest raport corespunde cu datele obținute de la animalele de studiu (vezi pct. 5.3). Datele disponibile arată că expunerea sistemică la sugari poate atinge nivele similare celor observate la mamele care alăptează și sunt în tratament cu bedaquilină. Consecințele clinice ale expunerii nu sunt cunoscute. Femeile tratate cu bedaquilină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul bedaquilinei asupra fertilităţii la om. La femelele şobolan, nu au existat efecte asupra capacităţii de împerechere sau a fertilităţii în timpul tratamentului cu bedaquilină, cu toate acestea s-au observat anumite efecte la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Bedaquilina poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ameţeala a fost raportată la unii pacienţi care iau bedaquilină şi trebuie luată în considerare în momentul evaluării capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pentru SIRTURO, reacţiile adverse au fost identificate din datele ce provin din studii clinice de fază IIb (atât controlate, cât şi necontrolate, C208 și C209) la 335 pacienţi adulți care au fost trataţi cu SIRTURO timp de 8 săptămâni sau 24 de săptămâni. În cadrul studiului clinic activ controlat, de fază III, care a inclus 354 de pacienți cărora li s-a administrat SIRTURO timp de 40 de săptămâni sau 28 de săptămâni, nu au fost identificate reacții adverse noi. În aceste studii, pacienților li s-a administrat SIRTURO în asociere cu alte medicamente antimicobacteriene. 8 Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10,0% dintre pacienţi) raportate în timpul tratamentului cu SIRTURO în cadrul studiului deschis de fază III au fost prelungirea intervalului QT (61% în grupul tratat cu SIRTURO comparativ cu 56% în grupul de control), greață (54% comparativ cu 63%), vărsături (54% comparativ cu 62%), artralgii (45% comparativ cu 33%), creșterea transaminazelor (30% comparativ cu 29%), amețeală (18% comparativ cu 21%) și cefalee (17% comparativ cu 18%). Pentru reacțiile adverse specifice medicamentelor administrate în asociere cu SIRTURO citiți Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse la SIRTURO, pe baza datelor de siguranță raportate în cadrul studiilor clinice de fază II și de fază III la pacienţi adulți trataţi cu SIRTURO, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). Aparate, Sisteme şi Organe (ASO) Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Investigații Categoria de frecvenţăa Reacţii adverse Foarte frecvente Cefalee, ameţeli Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Greaţă, vărsături Diaree Creşterea transaminazelorb, c* Artralgii Mialgii Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramăd a Frecvență derivată din studiul clinic de fază III STREAM Etapa 2, cu o durată de 40 de săptămâni, tratament exclusiv oral cu SIRTURO, levofloxacină, clofazimină, etambutol și pirazinamidă, suplimentat cu doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă). *b Termenii reprezentaţi prin ‘creşterea transaminazelor’ includ creşterea AST, creşterea ALT, creşterea enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice, hipertransaminazemie şi creşterea transaminazelor (vezi pct. mai jos). c În cadrul studiului clinic controlat de fază IIb, incidența creșterii transaminazelor a fost frecventă (6,9% în grupul tratat cu SIRTURO și 1% în grupul controlat cu placebo). d În cadrul studiului clinic de fază IIb, incidența prelungirii intervalului QT a fost frecventă (2,9% în grupul tratat cu SIRTURO și 3,8% în grupul controlat cu placebo). Descrierea reacţiilor adverse selectate Prelungirea intervalului QT Studiile clinice cu SIRTURO la pacienții adulți cu TB demonstrează în mod colectiv o creștere ușoară (<10 ms) a QTcF pe parcursul tratamentului, atribuită lui M2, principalul metabolit al bedaquilinei. În asociere cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (de exemplu clofazimină, delamanid sau fluorochinolone), a fost observată o prelungire a intervalului QTc nu mai mult decât prelungirea suplimentară (vezi pct. 4.5) În cadrul studiului controlat de fază IIb (C208), au fost observate creşteri medii ale QTcF de la momentul iniţial începând cu prima evaluare în timpul tratamentului (9,9 ms în săptămâna 1 pentru SIRTURO şi 3,5 ms pentru placebo). Cea mai mare creştere medie (în săptămâna 18) a QTcF în timpul celor 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO a fost de 15,7 ms, comparativ cu 6,2 ms în grupul placebo. După încheierea tratamentului cu SIRTURO, QTcF a scăzut treptat, iar valoarea medie a fost similară cu cea din grupul placebo până în săptămâna 60 a studiului (vezi pct. 4.4). În studiul de fază IIb, deschis (C209), în care pacienţi fară opţiuni de tratament au primit alte medicamente pentru tratarea TB pulmonare, care prelungesc intervalul QT, inclusiv clofazimină, administrarea concomitentă de SIRTURO a determinat prelungirea suplimentară a intervalului QT. 9 Printre pacienții cărora li s-a administrat SIRTURO fără alte medicamente care prelungesc intervalul QT, nu au existat pacienți cu durate ale intervalului QTcF mai mari de 480 ms, iar în cazul pacienților cărora li s-au administrat cel puțin două alte medicamente care prelungesc intervalul QT, a existat un pacient cu o durată a intervalului QTcF mai mare de 500 ms. În cadrul studiului controlat de fază III, în care grupurile de tratament cu durata de 40 de săptămâni cu SIRTURO și grupurile de tratament cu control activ au inclus atât clofazimină, cât și o fluorochinolonă, valoarea medie a QTcF a crescut treptat comparativ cu valoarea inițială în primele 10-14 săptămâni, când s-a atins un platou și s-a observat o prelungire suplimentară a intervalului QT. Cea mai mare creștere medie a QTcF comparativ cu valoarea inițială a fost de 34,5 ms pentru grupul care conține SIRTURO și de 29,9 ms pentru grupul de control care nu conține SIRTURO. Pe parcursul tratamentului, creșterea medie a QTcF a fost cu mai puțin de 10 ms mai mare în grupul care conține SIRTURO comparativ cu grupul de control. După finalizarea tratamentului, valoarea medie a QTcF a scăzut constant. Au fost observate valori QTcF ≥500 ms la 5,2% dintre pacienții din grupul care conține SIRTURO, comparativ cu 7,4% în grupul de control care nu conține SIRTURO (vezi pct. 4.4 și 4.5). Creşterea transaminazelor În studiul C208 (etapa 1 şi 2), creşterea transaminazelor de cel puţin 3xLSN a apărut mai frecvent la grupul de tratament cu SIRTURO (11/101 [10,9%] comparativ cu grupul placebo 6/104 [5,8%]. În grupul de tratament cu SIRTURO, majoritatea acestor creşteri s-au produs pe parcursul celor 24 de săptămâni de tratament şi au fost reversibile. În timpul fazei de tratament experimental din etapa a 2-a a studiului C208, creşterea transaminazelor a fost raportată la 7/78 (9,0%) dintre pacienţii din grupul de tratament cu SIRTURO comparativ cu 1/80 (1,3%) în grupul de tratament cu placebo. În cadrul studiului STREAM etapa 2, au fost raportate creșteri ale transaminazelor la 63/211 (29,9%) dintre pacienții din grupul de tratament cu SIRTURO cu durata de 40 de săptămâni, comparativ cu 59/202 (29,2%) dintre pacienții din grupul de control activ cu durata de 40 de săptămâni. Copii și adolescenți Evaluarea siguranţei în administrare a bedaquilinei se bazează pe analizele efectuate în săptămâna 120 la pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani și între 5 și mai puțin de 12 ani, și pe analiza efectuată în săptămâna 24 la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 5 ani, provenind de la 45 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare sau cel puțin egală cu 2 ani, cu infecție confirmată sau probabilă cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină, în cadrul unui studiu clinic în regim deschis, îndesfășurare, cu un singur braț, cu mai multe cohorte(vezi pct. 5.1). În ansamblu, nu a existat nici un indiciu de diferențe în ceea ce privește profilul de siguranță la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 14 ani și mai puțin de 18 ani (N=15) comparativ cu cele observate în rândul populației adulte. Nu au fost raportate decese în timpul studiului. În cazul pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 11 ani (N=15), cele mai frecvente reacții adverse au avut legătură cu creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (5/15, 33%), raportate ca valoare crescută a ALT/AST și hepatotoxicitate; hepatotoxicitatea care a condus la întreruperea tratamentului cu SIRTURO la trei pacienți. Creșterea valorii serice a enzimelor hepatice a fost reversibilă după întreruperea tratamentului cu SIRTURO şi a tratamentului de fond. Nu au fost raportate decese în timpul studiului. La pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (N = 15), cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsăturile la 3/15 (20%) pacienți. Prelungirea intervalului QT și artralgia au fost raportate la câte un pacient. Nu au fost raportate decese între acești 15 pacienți copii, în timpul tratamentului cu SIRTURO (analiza din săptămâna 24). Raportarea reacţiilor adverse suspectate 10 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În timpul studiilor clinice nu s-au raportat cazuri de supradozaj acut cu SIRTURO, intenţionat sau accidental. În cadrul unui studiu la 44 de adulți sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 800 mg de SIRTURO, reacţiile adverse au fost în concordanţă cu cele observate în studiile clinice la dozele recomandate (vezi pct. 4.8). Nu există experienţă în tratamentul supradozajului acut cu SIRTURO. În caz de supradozaj intenţionat sau accidental trebuie luate măsurile generale pentru susţinerea funcţiilor vitale de bază inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi monitorizarea electrocardiogramei (intervalul QT). Aplicarea măsurilor suplimentare trebuie să fie conform indicațiilor clinice sau recomandărilor centrelor toxicologice naționale, acolo unde acestea există. Deoarece bedaquilina se leagă în mare măsură de proteine, este improbabil ca prin dializă să se elimine bedaquilina din plasmă în proporţie semnificativă. Trebuie avută în vedere monitorizarea clinică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antimicobacteriene, medicamente pentru tratamentul tuberculozei, codul ATC: J04AK05 Mecanism de acţiune Bedaquilina este o diarylquinolină. Bedaquilina inhibă în mod specific sinteza ATP-ului (adenozin 5'-trifosfat) micobacterian, o enzimă esenţială pentru generarea de energie în M. tuberculosis. Inhibarea sintezei ATP-ului determină efecte bactericide atât pentru bacilii tuberculoşi replicanţi, cât şi pentru cei non-replicanţi. Efecte farmacodinamice Bedaquilina prezintă activitate împotriva tulpinilor complexe de M. tuberculosis cu o concentraţie minimă inhibitorie (CMI) în intervalul ≤0,008 până la 0,25 mg/l. Metabolitului N-monodesmetil (M2) se consideră că nu are o contribuţie semnificativă la eficacitatea clinică având în vedere expunerea sa medie mai redusă (între 23% şi 31%) la om şi activitatea antimicobacteriană mai redusă (între 3- şi 6-ori mai mică) comparativ cu compusul părinte. Activitatea bactericidă intracelulară a bedaquilinei la nivelul macrofagelor peritoneale primare şi într-o linie celulară de tipul macrofagelor a fost superioară comparativ cu activtatea sa extracelulară. Bedaquilina are de asemenea activitate bactericidă împotriva bacililor tuberculoşi inactivi (non-replicanţi). Pe un model de infecţie cu TB la şoarece, bedaquilina a demonstrat activitate bactericidă şi sterilizantă. Bedaquilina este un bacteriostatic pentru multe specii de micobacterii non-tuberculoase. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens şi speciile non-micobacteriene sunt considerate inerent rezistente la bedaquilină. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică În intervalul concentraţiei obţinute cu doza terapeutică, nu s-a observat la pacienţi nicio relaţie farmacocinetică/farmacodinamică. 11 Mecanisme de rezistenţă Mecanismele de rezistenţă dobândite care afectează CMI a bedaquilinei includ mutații ale genei atpE care codifică ținta ATP sintazei și mutații ale genei Rv0678 care reglează expresia pompei de eflux MmpS5-MmpL5. Mutațiile bazate pe țintă generate în studiile preclinice au determinat creșteri ale CMI a bedaquilinei de 8 până la 133 ori, ceea ce a avut ca rezultat valori ale CMI cuprinse între 0,25 până la 4 mg/l. Mutațiile bazate pe eflux au fost observate în izolate preclinice și clinice. Acestea au determinat creșteri ale CMI a bedaquilinei de 2 până la 8 ori, ceea ce a avut ca rezultat CMI cu valori cuprinse între 0,25 până la 0,5 mg/l. Izolatele care sunt rezistente la bedaquilină din cauza mutaţiilor Rv0678 prezintă rezistenţă încrucişată la clofazimină. Izolatele care sunt rezistente la clofazimină pot fi în continuare sensibile la bedaquilină. Impactul nivelului ridicat al CMI a bedaquilinei la iniţierea tratamentului, al prezenţei mutaţiilor Rv0678 la iniţiere şi/sau al creşterii nivelului CMI a bedaquilinei după iniţierea tratamentului asupra rezultatelor microbiologice este neclar din cauza incidenţei scăzute a acestor situaţii în studiile clinice. Valori critice pentru testarea sensibilităţii Criteriile interpretative ale CMI (concentrația minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul european privind testarea sensibilității antimicrobiene (EUCAST) pentru bedaquilină și sunt indicate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Specii frecvent sensibile Mycobacterium tuberculosis Organisme inerent rezistente Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Specii non-micobacteriene Eficacitate şi siguranţă clinică Un studiu de fază IIb, controlat placebo, dublu orb, randomizat (C208) a evaluat activitatea antibacteriană, siguranţa şi tolerabilitatea administrării SIRTURO la pacienţi adulți nou diagnosticaţi care au avut rezultate pozitive la examenul frotiului de spută pentru TB cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă, inclusiv pacienți cu rezistență la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone.. Pacienţii au primit SIRTURO (N = 79) sau placebo (N = 81) timp de 24 de săptămâni, ambele în asociere cu un tratament de fond (BR) preferat de 5 medicamente care includeau etionamidă, canamicină, pirazinamidă, ofloxacin şi cicloserină/terizidonă. SIRTURO a fost administrat în doză de 400 mg, o dată pe zi. în primele 2 săptămâni, și apoi în doză de 200 mg de 3 ori/săptămână pentru următoarele 22 de săptămâni. După perioada investigaţională de 24 de săptămâni, tratamentul de fond s-a continuat pentru a finaliza în total 18-24 de luni de tratament. O evaluare finală s-a efectuat în săptămâna 120. Principalele date demografice pentru populația ITT erau astfel: au fost 63,1% pacienţi de sex masculin, vârsta mediană de 34 de ani, 35% populaţie de culoare şi 15% HIV-pozitivi. La 58% dintre pacienți s-a observat cavitație la nivelul unui singur plămân și cavitații la nivelul ambilor plămâni la 16% dintre pacienți. Pentru pacienţii din populația cu ITT modificată cu caracterizare completă a statusului de rezistenţă, 76% (85/112) prezentau infecţie cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă, iar 24% (27/112) cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone. Parametrul rezultatului principal a fost intervalul de timp până la conversia culturii din spută (adică intervalul în zile între prima administrare de SIRTURO şi primul dintre cele două rezultate negative 12 consecutive ale culturilor în tubul indicator de creștere a micobacteriei (MGIT), cu probe din spută, recoltate la un interval de cel puţin 25 de zile) în timpul tratamentului cu SIRTURO sau placebo (durata medie de timp până la conversie a fost de 83 de zile pentru grupul de tratament cu SIRTURO, 125 de zile pentru grupul placebo, rata de risc, IÎ 95%: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001). În grupul de tratament cu SIRTURO nu s-au observat diferenţe sau acestea au fost minore, în ceea ce priveşte intervalul de timp până la conversia culturii şi ratele de conversie a culturii între pacienţii cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă şi pacienţii cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone. Ratele de răspuns în săptămâna 24 şi săptămâna 120 (adică la aproximativ 6 luni după oprirea întregului tratament) sunt prezentate în tabelul 3. Tabelul 3: Statusul conversiei culturii în studiul C208 Statusul conversiei culturii (%), n (%) Responsiv global în săptămâna 24 SIRTURO/ROB 52 (78,8%) N 66 39 32 (82,1%) Populaţia ITTm N 66 45 Placebo/ROB 38 (57,6%) 28 (62,2%) Pacienţi cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă Pacienţi cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone Non-responsiva global în săptămâna 24 Responsiv global în săptămâna 120 Pacienţi cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină și izoniazidă Pacienţi cu o tulpină de M. tuberculosis rezistentă și la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone Non-responsiva global în săptămâna 120 Eşec la conversie Recidivăd Tratament întrerupt dar conversie obţinută 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%) 66 66 39b 14 (21,2%) 41 (62,1%) 66 66 28 (42,4%) 29 (43,9%) 27 (69,2%) 46b,c 20 (43,5%) 15b 9 (60,0%) 12b 5 (41,7%) 66 66 66 66 25 (37,9%) 8 (12.1%) 6 (9,1%) 11 (16,7%) 66 66 66 66 37 (56,1%) 15 (22,7%) 10 (15,2%) 12 (18,2%) 13 a Pacienţii care au decedat în timpul studiului sau care au întrerupt studiul au fost consideraţi non-responderi. b Amploarea rezistenţei pe baza rezultatelor testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central nu a fost disponibilă la 20 de pacienți din populaţia mITT (12 din grupul de tratament cu SIRTURO şi 8 din grupul placebo). Aceşti pacienți au fost excluşi din analiza pe subgrupuri în funcţie de amploarea rezistenţei tulpinii M tuberculosis. c Rezultatele testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central au devenit disponibile pentru încă un pacient la care s-a administrat placebo, după analiza interimară din săptămâna 24. d Recidiva a fost definită în studiu ca un rezultat pozitiv la cultura de spută după sau în timpul tratamentului după conversia anterioară a culturii din spută. În timpul studiului, 12,7% (10/79) dintre pacienți au decedat în grupul de tratament cu SIRTURO (N=79), comparativ cu 3,7% (3/81) dintre pacienții din grupul placebo (N=81). Un deces a survenit în timpul administrării de SIRTURO. Timpul median până la deces pentru cei nouă pacienți rămași a fost de 344 de zile după ultima administrare de SIRTURO. În grupul de tratament cu SIRTURO, cea mai frecventă cauză de deces raportată de investigator a fost TB (5 pacienți). Cauzele decesului la pacienții rămași, tratați cu SIRTURO, au variat. În timpul studiului, nu a existat nicio dovadă de prelungire semnificativă a intervalului QTcF în antecedente sau de disritmie semnificativă din punct de vedere clinic la niciunul dintre pacienții care au decedat. Studiul C209 evaluează siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea tratamentului deschis cu SIRTURO timp de 24 de săptămâni ca parte a unei scheme de tratament individualizată la 233 de pacienţi adulți care aveau rezultate pozitive la frotiul din spută în decurs de 6 luni înainte de selecţie. Acest studiu a inclus pacienţi cu tulpini de M. tuberculosis din toate cele trei categorii de rezistenţă (rezistente la rifampicină și izoniazidă, de asemenea rezistente la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone, și de asemenea rezistente la agenți injectabili de a doua linie și la fluorochinolone). Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de durata până la conversia culturii din spută în timpul tratamentului cu SIRTURO (mediana 57 zile pentru 205 pacienţi cu date suficiente). În săptămâna 24, s-a observat conversia culturii din spută la un număr de163/205 (79,5%) pacienţi. În săptămâna 24, ratele de conversie au fost cel mai crescute (87,1%; 81/93) la pacienţii cu izolate de M. tuberculosis rezistente numai la rifampicină și izoniazidă, de 77,3% (34/44) la pacienţii cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone şi cel mai scăzute (54,1%; 20/37) au fost la pacienţii cu izolate de M. tuberculosis rezistente la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie și fluorochinolone. Amploarea rezistenţei pe baza rezultatelor testării sensibilităţii efectuate în cadrul laboratorului central nu a fost disponibilă la 31 de pacienți din populaţia mITT. Aceşti pacienți au fost excluşi din analiza pe subgrupuri în funcţie de amploarea rezistenţei tulpinii M. tuberculosis. În săptămâna 120, conversia culturii de spută a fost observată la 148/205 (72,2%) pacienți. Rata de conversie în săptămâna 120 a fost cea mai mare (73,1%, 68/93) la pacientii cu izolate de M. tuberculosis rezistentă doar la rifampicină și izoniazidă, a fost de 70,5% (31/44) la pacienţii cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone şi cea mai scăzută (62,2%, 23/37) a fost la pacienţii cuizolate de M. tuberculosis rezistente la rifampicină, izoniazidă, agenți injectabili de a doua linie și fluorochinolone . Atât la săptămâna 24, cât și la săptămâna 120, rata de răspuns a fost mai mare la pacienții cu 3 sau mai multe substanțe active (in vitro) în schema de tratament de fond. În cadrul studiului deschis C209, 6,9% (16/233) dintre pacienți au decedat. Cea mai frecventă cauză de deces raportată de către investigator a fost TB (9 pacienți). Opt din nouă pacienți care au decedat din cauza TB nu au avut conversie sau au avut recidivă. Cauzele de deces în rândul celorlalți pacienți decedați au variat. STREAM etapa 2 a fost un studiu randomizat de fază III, deschis, multicentric, controlat activ, efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța SIRTURO administrat concomitent cu alte medicamente orale pentru tratarea TB timp de 40 de săptămâni, la pacienți cu TB pulmonară pozitivă la frotiul de spută, cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină, cu sau fără rezistență 14 adițională la izoniazidă și/sau la agenți injectabili de a doua linie sau la fluorochinolone (dar nu la ambele). Pacienții au fost randomizați într-unul din cele patru grupuri de tratament:  Grupul A (N=32), tratamentul utilizat local în conformitate cu ghidurile de tratament ale OMS din 2011, cu o durată recomandată de 20 de luni  Grupul B (N=202), un tratament de control cu o durată de 40 de săptămâni cu moxifloxacină sau levofloxacină, clofazimină, etambutol, pirazinamidă, suplimentat cu canamicină injectabilă, doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă)  Grupul C (N=211), un tratament cu o durată de 40 de săptămâni, administrat exclusiv pe cale orală, cu SIRTURO, levofloxacină, clofazimină, etambutol și pirazinamidă, suplimentat cu doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă)  Grupul D (N=143), un tratament cu o durată de 28 de săptămâni constând în administrarea de SIRTURO, levofloxacină, clofazimidă și pirazinamidă, suplimentat cu canamicină injectabilă și o doză mai mare de izoniazidă în primele 8 săptămâni (faza intensivă) SIRTURO a fost administrat în doză de 400 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și apoi în doză de 200 mg de 3 ori/săptămână pentru următoarele 38 de săptămâni (Grupul C) sau 26 de săptămâni (Grupul D). Modificările regimului de tratament au fost permise la discreția investigatorului în toate grupurile. Înrolarea în Grupurile A și D a fost oprită prematur din cauza modificărilor standardului de îngrijire pentru tratamentul TB. Obiectivul principal a fost acela de a evalua dacă proporția pacienților cu un rezultat favorabil al eficacității în Grupul C nu a fost inferior celui din Grupul B în săptămâna 76. Măsura principală a eficacității a fost proporția de pacienți cu rezultat favorabil în săptămâna 76. Un rezultat favorabil în săptămâna 76 a fost definit ca existența a 2 culturi consecutive negative și niciun rezultat nefavorabil. Un rezultat nefavorabil în săptămâna 76 a cuprins modificări relevante din punct de vedere clinic ale tratamentului, mortalitate din orice cauză, cel puțin 1 rezultat pozitiv din 2 rezultate ale culturii sau niciun rezultat al culturii în intervalul din săptămâna 76. În populația totală a studiului (N=588), 59,9% au fost bărbați, vârsta medie a fost de 32,7 ani, 47,3% au fost asiatici, 36,6% au fost de culoare, 16,2% au fost albi și 16,5% au fost infectați și cu HIV. Majoritatea pacienților au avut cavitație (73,1%), cu cavități multiple la 55,3% dintre pacienți. Dintre cei 543 de pacienți din populația cu eficacitate primară (populația mITT, definită ca pacienți cu o cultură pozitivă pentru M. tuberculosis la screening sau la randomizare), 12,5% dintre izolatele de M. tuberculosis ale pacienților au fost rezistente la rifampicină și sensibile la izoniazidă, 76,4% au prezentat rezistență cel puțin la rifampicină și izoniazidă și 11% au prezentat rezistență la rifampicină, izoniazidă și fie la agenți injectabili de a doua linie, fie la fluorochinolone. Tabelul 4 prezintă proporția de pacienți cu rezultat favorabil sau nefavorabil în săptămâna 76 din cadrul studiului de fază III STREAM, etapa 2. Proporția participanților cu un rezultat favorabil în săptămâna 76 a fost de 82,7% în grupul C, comparativ cu 71,1% în grupul B. Principalul motiv pentru un rezultat nefavorabil în ambele grupuri a fost extinderea sau modificarea regimului de tratament atribuit. Limitările studiului au inclus regimul deschis al acestuia; modificările regimurilor de tratament alocate au fost permise în cazul eșecului tratamentului, recurenței sau toxicității grave. 15 Tabelul 4: Analiză primară în studiul STREAM etapa 2 (studiu de fază III) Rezultat favorabil în săptămâna 76 n (%) Rezultat nefavorabil în săptămâna 76 n (%) Populația mITT SIRTUROa (N=196) 162 (82,7) Control activb (N=187) 133 (71,1) 34 (17,3) 54 (28,9) Motive pentru un rezultat nefavorabil până în săptămâna 76c Tratament modificat sau prelungit Nu există rezultate ale culturii în intervalul săptămânii 76 Deces până în săptămâna 76 Cel puțin un rezultat pozitiv din cele 2 rezultate ale culturii în săptămâna 76 16 (8,2) 12 (6,1%) 5 (2,6) 1 (0,5) 43 (23,0) 7 (3,7) 2 (1,1) 2 (1,1) mITT = intenție de tratament modificată a Grupul C – tratament cu o durată de 40 de săptămâni, cu administrare exclusiv orală de SIRTURO, levofloxacină, clofazimină, etambutol și pirazinamidă, suplimentat cu doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă). b Grupul B – tratament de control cu o durată de 40 de săptămâni, cu moxifloxacină sau levofloxacină, clofazimină, etambutol, pirazinamidă, suplimentat cu canamicină injectabilă, doze mari de izoniazidă și protionamidă în primele 16 săptămâni (faza intensivă). Pacienții au fost clasificați după primul eveniment care a adus pacientului un rezultat nefavorabil. Dintre pacienții din grupul de control, cu un rezultat nefavorabil în săptămâna 76, 29 de pacienți au avut o modificare a tratamentului față de tratamentul alocat, care a inclus SIRTURO ca parte a schemei de recuperare. c Frecvența deceselor a fost similară în toate grupurile de tratament până în săptămâna 132. În grupul de tratament cu SIRTURO cu durata de 40 de săptămâni, 11/211 (5,2%) dintre pacienți au decedat; cea mai frecventă cauză de deces a fost asociată TB (5 pacienți). În grupul de control activ cu durata de 40 de săptămâni, 8/202 (4,0%) dintre pacienți au decedat, inclusiv 4 din 29 de pacienți cărora li s-a administrat SIRTURO ca parte a unui tratament de recuperare; cea mai frecventă cauză de deces a fost legată de patologia respiratorie. Diferența ajustată în ceea ce privește proporția evenimentelor adverse letale între grupul de tratament cu SIRTURO cu durata de 40 de săptămâni și grupul de control activ cu durata de 40 de săptămâni a fost de 1,2% [IÎ 95% (-2,8%; 5,2%)]. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea SIRTURO administrat în asociere cu o schemă de tratament de fond au fost evaluate în studiul C211, studiu clinic de Fază II în regim deschis, cu un singur braț, cu mai multe grupuri, pentru 45 de pacienți cu infecție probabilă sau confirmată de TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină. Copii și adolescenți (cu vârsta între 12 ani și mai puțin de 18 ani) Cincisprezece pacienți cu vârsta medie de 16 ani (interval: 14 până la 17 ani), cu greutatea corporală între 38 și 75 kg, dintre care 80% erau femei, 53% din populație de rasă neagră, 33% caucazieni și 13% asiatici. Pacienții au finalizat cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO administrat în doză de 400 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și în doză de 200 mg de 3 ori pe săptămână în următoarele 22 de săptămâni utilizând comprimate de 100 mg. În subsetul de pacienți cu TB pulmonară cu rezultat pozitiv la cultura MGIT la momentul inițial, schema de tratament care a inclus SIRTURO a dus la conversia la o cultură negativă la 87,5% (7/8 pacienți evaluabili pentru cultura MGIT) în săptămâna 24, care s-a menținut în săptămâna 120. Copii și adolescenți (cu vârsta între 5 ani și mai puțin de 12 ani) Cincisprezece pacienți cu vârsta medie de 7 ani (interval: 5 până la 10 ani), cu greutatea corporală între 14 și 36 kg și dintre care 60% erau femei, 60% din populație de rasă neagră și 7% asiatici. Pacienții au finalizat cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO administrat în doză de 16 200 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și în doză de 100 mg de 3 ori pe săptămână în următoarele 22 de săptămâni utilizând comprimate de 20 mg. În subsetul de pacienți cu TB pulmonară cu rezultat pozitiv la cultura MGIT la momentul inițial, schema de tratament care a inclus SIRTURO a dus la conversia la o cultură negativă la 100% (3/3 pacienți evaluabili pentru cultura MGIT) în săptămâna 24, care s-a menținut în săptămâna 120. Copii și adolescenți (cu vârsta între 2 ani și mai puțin de 5 ani) Cincisprezece pacienți aveau vârsta medie de 3,8 ani (interval: 2,0 până la 4,9 ani), greutatea corporală între 10 și 16 kg, 47% erau de sex feminin, 27% de rasă neagră și 73% asiatici. Pacienții au finalizat cel puțin 24 de săptămâni de tratament cu SIRTURO administrat în doză de 80 până la 120 mg o dată pe zi în primele 2 săptămâni și în doză de 40 până la 60 mg de 3 ori pe săptămână în următoarele 22 de săptămâni, în funcție de greutate, utilizând comprimate de 20 mg. La pacientul cu TB pulmonară cu rezultat pozitiv la cultura MGIT la momentul inițial, schema de tratament care a inclus SIRTURO a dus la conversia la o cultură negativă (1/1 pacienți evaluabili pentru cultura MGIT) în săptămâna 24, care s-a menținut în săptămâna 120. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SIRTURO la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale bedaquilinei au fost evaluate la adulţi sănătoşi şi la pacienţi cu TB activă cu vârsta de 2 ani și peste. Expunerea la bedaquilină a fost inferioară la pacienţii adulţi cu TB pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă comparativ cu adulții sănătoşi. La pacienții adulți cu TB pulmonară, după 2 săptămâni de tratament cu bedaquilină 400 mg o dată pe zi, valorile medii (DS) ale Cmax și ASC24h, ng∙h/mL au fost 3060 (1124) ng/ml și, respectiv, 41510 (15064) ng∙oră/ml, pentru bedaquilină și 326 (135) ng/ml și, respectiv, 7267 (3029) ng∙h/ml, pentru metabolitul M2. După 38 de săptămâni de tratament cu bedaquilină 200 mg de trei ori pe săptămână, valorile medii (DS) ale Cmax și ASC168h, ng∙oră/ml au fost 1787 (666) ng/ml și, respectiv, 168376 (74476) ng∙oră/ml, pentru bedaquilină și 246 (103) ng/ml și, respectiv, 39540 (17220) ng∙oră/ml, pentru metabolitul M2. Absorbţie În general, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating în aproximativ 5 ore după administrarea dozei. Cmax şi aria de sub curba concentraţie-timp (ASC) au crescut proporţional până la 700 mg doza unică şi doze de 400 mg administrate o dată pe zi timp de 14 zile. Administrarea de bedaquilină împreună cu alimente a crescut biodisponibilitatea relativă de aproape 2 ori comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Prin urmare, bedaquilina trebuie administrată cu alimente pentru a-i creşte biodisponibilitatea orală. Distribuţie Legarea bedaquilinei de proteinele plasmatice este în proporţie de > 99,9% la toate speciile testate, inclusiv la om. La om, legarea metabolitului său activ, M2, de proteinele plasmatice este de cel puţin 99,8%. La animale, bedaquilina şi M2 sunt distribuite extensiv în majoritatea ţesuturilor, cu toate acestea, absorbţia la nivel cerebral este redusă. 17 Metabolizare CYP3A4 este principala izoenzimă CYP implicată în metabolizarea in vitro a bedaquilinei şi în formarea și metabolizarea M2. In vitro, bedaquilina nu inhibă semnificativ activitatea oricăreia dintre enzimele testate ale citocromului CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 şi CYP4A) şi nu induce activitatea CYP1A2, CYP2C9 sau CYP2C19. Bedaquilina şi M2 nu au fost substraturi ale gp - P in vitro. Bedaquilina a fost un substrat slab OCT1, OATP1B1 și OATP1B3 in vitro, în timp ce M2 nu a fost. Bedaquilina nu a fost un substrat de MRP2 și BCRP in vitro. Bedaquilina și M2 nu au inhibat transportatorii gp - P, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 și MATE2 la concentrații clinic semnificative in vitro. Un studiu in vitro a indicat potențialul bedaquilinei de a inhiba BCRP la concentrații atinse la nivel intenstinal în urma administrării orale. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei constatări. Eliminare Pe baza studiilor preclinice, mare parte din doza administrată este eliminată în materiile fecale. În studiile clinice, excreţia pe cale urinară a bedaquilinei nemodificate a fost de < 0,001% din doză, indicând un clearance renal nesemnificativ al substanţei active nemodificate. După atingerea Cmax, concentraţiile de bedaquilină scad tri-exponenţial. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală atât al bedaquilinei cât şi al M2 este de aproximativ 5 luni (variind de la 2 la 8 luni). Această fază lungă de eliminare terminală reflectă eliberarea lentă a bedaquilinei şi M2 din ţesuturile periferice. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa hepatică Într-un studiu cu doză unică de SIRTURO administrat la 8 participanți cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) a demonstrat expunerea la bedaquilină şi M2 (ASC672h) a fost cu 19% mai redusă comparativ cu participanții sănătoşi. Nu se consideră că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Bedaquilina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Insuficienţa renală SIRTURO a fost studiat în principal la pacienţi cu funcţie renală normală. Excreţia pe cale renală a bedaquilinei nemodificate este nesemnificativă (<0,001%). Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO 200 mg de trei ori pe săptămână, clearance-ul creatininei (interval: între 40 şi 227 ml/min) nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai bedaquilinei. Prin urmare nu se preconizează că insuficienţa renală uşoară sau moderată ar putea avea un efect clinic relevant asupra expunerii la bedaquilină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, concentraţiile de bedaquilină pot creşte ca urmare a modificării absorbţiei, distribuţiei şi metabolizării substanţei active secundar disfuncţiei renale. Deoarece bedaquilina se leagă în mare proporţie de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminată din plasmă în proporţie semnificativă prin hemodializă sau dializă peritoneală. Copii şi adolescenţi În cazul pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 18 ani, expunerea plasmatică medie preconizată (interval de predicție de 90%) a bedaquilinei (ASC168h) în săptămâna 24, atunci când se administrează schema de dozare recomandată în funcție de greutate, este:   Pentru 7 kg până la mai puțin de 15 kg: 123 μg oră/ml (49,4 până la 307 μg oră/ml) Pentru 15 kg până la mai puțin de 30 kg: 152 μg oră/ml (54,3 până la 313 μg oră/ml) 18   Pentru 30 până la 40 kg: 229 µg oră/ml (68,0 până la 484 μg oră/ml) Pentru peste 40 kg: 165 μg oră/ml (51,2 până la 350 μg oră/ml) Expunerea plasmatică medie a bedaquilinei (ASC168h) la săptămâna 24 la adulți a fost prevăzută a fi de 127 µg oră/ml (interval de predicție de 90%: 39,7 până la 249 μg oră/ml). Nu a fost stabilită farmacocinetica SIRTURO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 7 kg. Pacienţi vârstnici Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO, s-a constatat că vârsta nu influenţează farmacocinetica bedaquilinei. La cinci pacienți cu vârsta cuprinsă între 65 și 69 de ani, expunerea sistemică la bedaquilină a fost similară cu cea întâlnită la ceilalți adulți. Rasa Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză cărora li se adminsitrează SIRTURO, s-a constatat că expunerea la bedaquilină era inferioară la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase. Această expunere mai redusă la bedaquilină la pacienții de rasă neagră nu a fost asociată cu o eficacitate mai scăzută în studiile clinice și nu este necesară o ajustare a dozei. Sexul Într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu tuberculoză trataţi cu SIRTURO nu s-au observat diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte expunerea. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicologie la animale s-au desfăşurat cu administrarea de bedaquilină pe o perioadă de până la trei luni la şoareci, până la 6 luni la şobolani şi până la 9 luni la câini. Expunerea plasmatică la bedaquilină (ASC) la şobolani şi câini a fost similară cu cea observată la om. Bedaquilina a fost asociată cu efecte la nivelul organelor ţintă care au inclus sistemul fagocitar monocitic (MPS), muşchii scheletici, ficatul, stomacul, pancreasul şi miocardul. Toate aceste toxicităţi au fost monitorizate clinic, cu excepţia efectelor asupra MPS. În sistemul fagocitar monocitic al tuturor speciilor, s-au observat diferite ţesuturi macrofage pigmentate şi/sau spumoase prezente în diferite ţesuturi, în concordanţă cu fosfolipidoza. Semnificaţia fosfolipidozei la om este necunoscută. Majoritatea modificărilor observate au avut loc după administrare zilnică prelungită şi creşteri ulterioare ale concentraţiilor plasmatice şi tisulare de substanţă activă. După întreruperea tratamentului, toate indicaţiile de toxicitate prezentau cel puţin recuperare parţială spre recuperare bună. Într-un studiu de carcinogenicitate la şobolani, utilizarea bedaquilinei în doze mari de 20 mg/kg/zi la masculi şi de 10 mg/kg/zi la femele nu a determinat creșterea incidenţei apariției de tumori legate de tratament. Comparând expunerea (ASC) observată la pacienţii cu TB pulmonară în studiul de fază II cu bedaquilina, expunerea (ASC) la şobolani la doze mari a fost similară la masculi şi de două ori mai mare la femelele tratate cu bedaquilină şi de 3 ori mai mare la masculi şi de 2 ori mai mare la femelele tratate cu M2. Testele de genotoxicitate in vitro şi in vivo au indicat că bedaquilina nu are efecte mutagenice sau clastogenice. Bedaquilina nu a avut efecte asupra fertilităţii la evaluările la femelele de şobolan. Trei din cei 24 de şobolani masculi trataţi cu doze mari de bedaquilină nu au reuşit să producă urmaşi în studiul pentru evaluarea fertilităţii. La aceste animale s-au observat spermatogeneză normală şi o cantitate normală 19 de spermatozoizi la nivelul epididimului. Nu s-au observat anomalii structurale la nivelul testiculelor şi al epididimului după până la 6 luni după tratamentul cu bedaquilină. La şobolani şi şoareci nu s-au observat efecte relevante corelate cu bedaquilina asupra parametrilor de toxicitate de dezvoltare. Expunerea plasmatică corespunzătoare (ASC) a fost de 2 ori mai mare la şobolani comparativ cu cea la om. La şobolan, nu s-au obseravat efecte adverse în cadrul unui studiu de dezvoltare pre- şi post-natală la o expunere plasmatică maternă (ASC) similară cu cea la om şi o expunere la pui de 3 ori mai mare decât cea la om adult. La orice nivel al dozei nu s-a identificat niciun efect al tratamentului matern cu bedaquilină asupra maturizării sexuale, dezvoltării comportamentale, performanţei funcţiei de reproducere, a fertilităţii şi capacităţii de reproducere a animalelor din generaţia F1. La grupurile tratate cu doze mari în timpul perioadei de alăptare, după expunerea la bedaquilină prin lapte s-au observat scăderi ale greutăţii corporale ale puilor care nu au reprezentat o consecinţă a expunerii în uter. Concentraţiile de bedaquilină în lapte au fost de 6-12 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la mamă. În cadrul unui studiu de toxicitate la șobolanii tineri, nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) a fost 15 mg/kg/zi (doza maximă 45 mg/kg/zi) la observarea inflamațiilor difuze și/sau a degenerării mușchilor scheletici (reversibilă), a esofagului (reversibilă) și a limbii (reversibilă), a hepatomegliei (reversibilă) și a mineralizării renale cortico-medulare (recuperare parțială în cazul masculilor și fără recuperare în cazul femelelor după 8 săptămâni de la sfârșitul expunerii). NOAEL corespunde unui nivel plasmatic ASC24h de 13,1 și 35,6 μg∙oră/ml pentru bedaquilină (~0,7x doza clinică) și respectiv 10,5 și 16,3 μg oră/ml pentru metabolitul N-monodesmetil al bedaquilinei (M2) la masculi și femele (~1,8x doza clinică). Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile de evaluare riscului de mediu au aratat că medicamentul bedaquilină are capacitatea de a fi persistentă, bioacumulativă şi toxică pentru mediu (vezi pct. 6.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor SIRTURO 20 mg comprimate Celuloză microcristalină Crospovidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hipromeloză Polisorbat 20 Stearil fumarat de sodiu SIRTURO 100 mg comprimate Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hipromeloză Polisorbat 20 Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 20 6.3 Perioada de valabilitate SIRTURO 20 mg comprimate 3 ani SIRTURO 100 mg comprimate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. SIRTURO 20 mg comprimate A se păstra în ambalajul original și a se păstra recipientul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umezeală. Nu îndepărtați desicantul. SIRTURO 100 mg comprimate A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului SIRTURO 20 mg comprimate Flacon alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu închidere securizată pentru copii din polipropilenă (PP) cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 60 de comprimate și desicant din gel de siliciu. SIRTURO 100 mg comprimate Flacon alb cu închidere securizată pentru copii, din PP, cu sigiliu din aluminiu, conţinând 188 de comprimate. Cutie conținând 4 folii de tip blister cu împingere (conținând 6 comprimate pe folie). Comprimatele sunt ambalate în folii de tip blister din aluminiu / aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte manipulări Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale (vezi pct. 5.3). SIRTURO 20 mg comprimate poate fi administrat de asemenea prin intermediul unui tub de hrănire (cu diametrul 8F sau mai mare) după cum urmează:  Se dizolvă 5 comprimate sau mai puțin în 50 ml de apă necarbogazoasă și se amestecă bine. Amestecul trebuie să fie de culoare albă spre aproape albă, fiind de așteptat prezența unor particule vizibile. Se administrează imediat prin intermediul sondei nazo-gastrice. Se repetă operațiunea cu celelalte comprimate până se ajunge la doza dorită. Se clăteşte și se scurge recipientul cu o cantitate suplimentară de 25 ml de apă pentru a vă asigura că nu există reziduuri ale comprimatului în materialele utilizate pentru preparare sau în sonda nazo-gastrică. Se administrează cu alimente.     21 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/901/001 EU/1/13/901/002 EU/1/13/901/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 05 Martie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI ZZ/LL/202A Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 22 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 23 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 24 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 25 A. ETICHETAREA 26 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 20 mg comprimate bedaquilină 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține fumarat de bedaquilină echivalent cu 20 mg bedaquilină. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original și a se păstra recipientul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umezeală. Nu îndepărtați desicantul. 27 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/901/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE sirturo 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 28 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 20 mg comprimate bedaquilină 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține fumarat de bedaquilină echivalent cu 20 mg bedaquilină. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original și a se păstra recipientul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umezeală. Nu îndepărtați desicantul. 29 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/901/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE 30 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 100 mg comprimate bedaquilină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 188 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 31 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/901/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE sirturo 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 32 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 100 mg comprimate bedaquilină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 188 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 33 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/901/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 34 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 100 mg comprimate bedaquilină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 24 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 35 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/901/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE sirturo 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 36 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRTURO 100 mg comprimate bedaquilină 2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 37 B. PROSPECTUL 38 Prospect: Informaţii pentru pacient SIRTURO 20 mg comprimate bedaquilină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este SIRTURO şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi SIRTURO Cum să luaţi SIRTURO Reacţii adverse posibile Cum se păstrează SIRTURO Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este SIRTURO şi pentru ce se utilizează SIRTURO conţine substanţa activă numită bedaquilină. SIRTURO este un tip de antibiotic. Antibioticele sunt medicamente care ucid bacteriile care cauzează boala. SIRTURO este utilizat în tratamentul tuberculozei care afectează plămânii atunci când boala dezvoltă rezistenţă cel puțin la rifampicină și izoniazidă, care sunt de asemenea antibiotice. SIRTURO trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente folosite în tratamentul tuberculozei. Este utilizat la adulţi și la copii/adolescenți (cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală de cel puțin 7 kg). 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi SIRTURO Nu luaţi SIRTURO  dacă sunteţi alergic la bedaquilină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Nu luaţi SIRTURO dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua SIRTURO. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua SIRTURO dacă:   aţi avut un rezultat anormal pe electrocardiogramă (EKG) sau insuficienţă cardiacă; aveţi antecedente personale sau familiale de o afecţiune a inimii numită “sindrom QT prelungit congenital”; luați oricare alte medicamente, deoarece unele dintre acestea pot crește riscul de reacții adverse; aveţi o funcţie redusă a glandei tiroide. Acest lucru se poate observa într-o analiză a sângelui; aveţi o afecţiune a ficatului sau dacă consumaţi alcool în mod regulat;    39   aveți un nivel scăzut de potasiu în sânge. Acest lucru se poate observa într-o analiză a sângelui; aveţi infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Dacă oricare din cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur) adresaţi- vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua SIRTURO. Copii şi adolescenţi La adolescenții cu o greutate de 30 până la 40 kg, s-a prevăzut că nivelul de SIRTURO în sânge este mai mare decât la adulți. Acest lucru ar putea fi asociat cu un risc crescut de citire anormală a EKG (denumită prelungire a intervalului QT) sau un nivel crescut a enzimelor hepatice (prezentate în testul de sânge). Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua SIRTURO. Nu daţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 7 kg deoarece nu a fost studiat la acest grup de pacienți. SIRTURO împreună cu alte medicamente Alte medicamente pot afecta SIRTURO. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Următoarele sunt exemple de medicamente pe care pacienţii cu tuberculoză pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă le-ar putea utiliza şi care posibil pot interacţiona cu SIRTURO: Medicament (denumirea substanţei active) rifampicină, rifapentină, rifabutină efavirenz, etravirină, carbamazepină, fenitoină sunătoare (Hypericum perforatum) Indicaţia medicamentului pentru tratamentul unor infecţii cum este tuberculoza (antimicobacteriene) pentru tratamentul infecţiei cu HIV (inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei) pentru tratamentul crizelor de epilepsie (anticonvulsivante) produs pe bază de plante utilizat pentru a ameliora senzaţia de teamă fără motiv SIRTURO împreună cu alcool Nu trebuie să consumaţi alcool în timpul tratamentului cu SIRTURO. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este posibil să aveţi o stare de ameţeală după ce luaţi SIRTURO. Dacă se întâmplă acest lucru nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. 3. Cum să luaţi SIRTURO Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. SIRTURO trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente folosite în tratamentul tuberculozei. Medicul dumneavoastră va decide care sunt celelalte medicamente pe care trebuie să le luaţi împreună cu SIRTURO. 40 Utilizarea la copii (cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală între 7 kg și mai puțin de 10 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 80 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 40 mg o dată pe zi în doar trei zile din fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Utilizarea la copii (cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 15 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 120 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 60 mg o dată pe zi în doar trei zile din fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Utilizarea la copii (cu vârsta de 5 ani și peste și cu greutatea corporală între 15 kg și 20 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 160 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 80 mg o dată pe zi în doar trei zile din fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Utilizarea la copii (cu vârsta de 5 ani și peste și cu greutatea corporală între 20 kg și 30 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 200 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 100 mg o dată pe zi în doar trei zile din fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Utilizarea la adulți și copii/adolescenți (cu vârsta peste 5 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg) 41 Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 400 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 200 mg o dată pe zi doar timp de trei zile în fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Este posibil să fie nevoie să luați în continuare celelalte medicamente pentru tuberculoză pentru o perioadă mai lungă de 6 luni. Verificați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Cum să luaţi acest medicament  Luaţi SIRTURO împreună cu alimente. Alimentele sunt importante pentru a obţine concentraţia corectă de medicament în organismul dumneavoastră. Dacă puteți înghiți comprimatele  Înghițiți comprimatele cu apă – comprimatele pot fi luate întregi sau tăiate în jumătate. Dacă nu puteți înghiți comprimatele  Dacă nu puteți înghiți comprimatele de SIRTURO, puteți:  o Să amestecați comprimatele cu apă: Amestecați maxim 5 comprimate într-o linguriță de apă până când sunt amestecate complet. Înghițiți amestecul imediat sau o Pentru a vă ajuta să luați SIRTURO, puteți adăuga cel puțin încă o linguriță de apă o (sau o altă băutură) sau aliment moale și puteți apoi amesteca. Puteți utiliza următoarele băuturi pentru prepararea amestecului: apă, produse lactate, suc de mere, suc de portocale, suc de merișoare sau băuturi carbogazoase. Puteți utiliza următoarele alimente moi pentru prepararea amestecului: iaurt, sos de mere, banane zdrobite sau terci. Înghițiți amestecul imediat. Repetați cu mai multe comprimate până când ați luat toată doza. Asigurați-vă că nu rămân resturi ale comprimatului în recipient, clătiți recipientul cu o cantitate mai mare din băutură sau aliment moale și înghițiți amestecul imediat. o o o   Zdrobiți comprimatele și amestecați-le cu alimente moi: Puteți utiliza alimente moi precum iaurt, sos de mere, banane zdrobite sau terci. Înghițiți amestecul imediat. Asigurați-vă că nu rămân resturi de comprimat în recipient – aduăugați o cantitate mai mare din alimentul moale și înghițiți amestecul imediat. Sondă nazo-gastrică: Comprimatele de SIRTURO 20 mg pot fi administrate și prin intermediul anumitor sonde nazo-gastrice. Solicitați profesionistului din domeniul sănătății recomandări specifice cu privire la administrarea corectă a comprimatelor prin intermediul unei sonde nazo-gastrice. Dacă luaţi mai mult SIRTURO decât trebuie Dacă luaţi mai mult SIRTURO decât trebuie adresaţi-vă imediat unui medic. Luaţi cutia medicamentului cu dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi SIRTURO În timpul primelor 2 săptămâni   Săriţi peste doza uitată şi luaţi următoarea doză ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Începând cu săptămâna 3  Luaţi doza de 200 mg uitată cât se poate de repede. 42    Reluaţi administrarea de trei ori pe săptămână. Asigurați-vă că există un interval de cel puțin 24 de ore între administrarea dozei uitate și următoarea doză programată. Nu luați o doză mai mare decât doza săptămânală prescrisă într-o perioadă de 7 zile. Dacă aţi uitat o doză şi nu sunteţi sigur ce să faceţi, adresaţi-vă medicului sau farmacistului dumneavoastră. Dacă încetaţi să luaţi SIRTURO Nu încetaţi să luaţi SIRTURO fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă uitaţi să vă luaţi dozele sau dacă nu finalizaţi întreaga perioadă de tratament:   tratamentul dumneavoastră poate fi ineficient şi tuberculoza se poate agrava, şi; pot creşte şansele ca bacteriile să devină rezistente la medicament. Acest lucru înseamnă că este posibil ca în viitor boala dumneavoastră să nu se mai poată trata cu SIRTURO sau cu alte medicamente. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):  rezultat anormal pe EKG denumit “prelungire a intervalului QT”. Anunțați-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă vă pierdeți cunoștința (leșinați). creștere a valorilor enzimelor ficatului (evidențiată la analizele de sânge) dureri de cap dureri articulare senzaţie de ameţeală senzaţie de rău sau stare de rău (greaţă sau vărsături).      Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):   diaree durere sau sensibilitate musculară, care nu este cauzată de exerciţii fizice Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează SIRTURO Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Păstrați în ambalajul original și păstrați recipientul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umezeală. Nu îndepărtați desicantul (săculețul care conține agentul de uscare). 43 Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine SIRTURO  Substanţa activă este bedaquilina. Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 20 mg. Celelalte component sunt: celuloză microcristalină, crospovidonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, hipromeloză, polisorbat 20, stearil fumarat de sodiu.  Cum arată SIRTURO şi conţinutul ambalajului Comprimate nefilmate, alungite, de culoare albă până la aproape albă, cu dungă standard pe ambele fețe, inscripţionate cu "2" și "0" pe una dintre feţe şi neinscripționate pe cealaltă faţă. Un flacon de plastic conţine 60 de comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 44 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com 45 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 46 Prospect: Informaţii pentru pacient SIRTURO 100 mg comprimate bedaquilină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este SIRTURO şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi SIRTURO Cum să luaţi SIRTURO Reacţii adverse posibile Cum se păstrează SIRTURO Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este SIRTURO şi pentru ce se utilizează SIRTURO conţine substanţa activă numită bedaquilină. SIRTURO este un tip de antibiotic. Antibioticele sunt medicamente care ucid bacteriile care cauzează boala. SIRTURO este utilizat în tratamentul tuberculozei care afectează plămânii atunci când boala dezvoltă rezistenţă cel puțin la rifampicină și izoniazidă, care sunt de asemenea antibiotice. SIRTURO trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente folosite în tratamentul tuberculozei. Este utilizat la adulţi și la copii și adolescenți (cu vârsta peste 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 7 kg). Comprimatele SIRTURO 20 mg trebuie utilizate pentru a atinge doza adecvată la pacienții cu greutate corporală sub 15 kg. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi SIRTURO Nu luaţi SIRTURO:  dacă sunteţi alergic la bedaquilină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Nu luaţi SIRTURO dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua SIRTURO. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua SIRTURO dacă:   aţi avut un rezultat anormal pe electrocardiogramă (EKG) sau insuficienţă cardiacă; aveţi antecedente personale sau familiale de o afecţiune a inimii numită “sindrom QT prelungit congenital”; luați oricare alte medicamente, deoarece unele dintre acestea pot crește riscul de reacții adverse; aveţi o funcţie redusă a glandei tiroide. Acest lucru se poate observa într-o analiză a sângelui;   47    aveţi o afecţiune a ficatului sau dacă consumaţi alcool în mod regulat; aveți un nivel scăzut de potasiu în sânge. Acest lucru se poate observa într-o analiză a sângelui aveţi o infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Dacă oricare din cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur) adresaţi- vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua SIRTURO. Copii şi adolescenţi La adolescenții cu o greutate de 30 până la 40 kg, s-a prevăzut că nivelul de SIRTURO în sânge este mai mare decât la adulți. Acest lucru ar putea fi asociat cu un risc crescut de citire anormală a EKG (denumită prelungire a intervalului QT) sau un nivel crescut a enzimelor hepatice (prezentate în testul de sânge). Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua SIRTURO Nu daţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 7 kg deoarece nu a fost studiat la acest grup de pacienți. SIRTURO împreună cu alte medicamente Alte medicamente pot afecta SIRTURO. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Următoarele sunt exemple de medicamente pe care pacienţii cu tuberculoză pulmonară cauzată de M. tuberculosis rezistentă cel puțin la rifampicină și izoniazidă le-ar putea utiliza şi care posibil pot interacţiona cu SIRTURO: Medicament (denumirea substanţei active) rifampicină, rifapentină, rifabutină efavirenz, etravirină, carbamazepină, fenitoină sunătoare (Hypericum perforatum) Indicaţia medicamentului pentru tratamentul unor infecţii cum este tuberculoza (antimicobacteriene) pentru tratamentul infecţiei cu HIV (inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei) pentru tratamentul crizelor de epilepsie (anticonvulsivante) produs pe bază de plante utilizat pentru a ameliora senzaţia de teamă fără motiv SIRTURO împreună cu alcool Nu trebuie să consumaţi alcool în timpul tratamentului cu SIRTURO. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este posibil să aveţi o stare de ameţeală după ce luaţi SIRTURO. Dacă se întâmplă acest lucru nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. SIRTURO conţine lactoză SIRTURO conţine “lactoză” (un tip de zahăr). Dacă nu puteţi tolera sau digera anumite categorii de glucide, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi SIRTURO Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. 48 SIRTURO trebuie luat întotdeauna împreună cu alte medicamente folosite în tratamentul tuberculozei. Medicul dumneavoastră va decide care sunt celelalte medicamente pe care trebuie să le luaţi împreună cu SIRTURO. Utilizarea la copii și adolescenți (cu vârsta de 5 ani și peste și cu greutatea corporală între 15 kg și 20 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 160 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 80 mg o dată pe zi în doar trei zile din fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Utilizarea la copii (cu vârsta de 5 ani și peste și cu greutatea corporală între 20 kg și 30 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 200 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 100 mg o dată pe zi în doar trei zile din fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Utilizarea la adulți și la copii și adolescenți (cu vârsta de 5 ani și peste și cu greutatea corporală de cel puţin 30 kg) Cât trebuie să luaţi Trebuie să luaţi SIRTURO timp de 24 de săptămâni. Luaţi 400 mg o dată pe zi. Primele 2 săptămâni:  Din săptămâna 3 până în săptămâna 24:   Luaţi 200 mg o dată pe zi doar timp de trei zile în fiecare săptămână. Trebuie să existe un interval de cel puţin 48 de ore între fiecare administrare a SIRTURO. De exemplu, puteţi lua SIRTURO în zilele de luni, miercuri şi vineri în fiecare săptămână începând cu săptămâna 3. Este posibil să fie nevoie să luaţi în continuare celelalte medicamente pentru tuberculoză pe o perioadă mai lungă de 6 luni. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Cum să luaţi acest medicament  Luaţi întotdeauna SIRTURO împreună cu alimente. Alimentele sunt importante pentru a obţine concentraţia corectă de medicament în organismul dumneavoastră. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.  Dacă luaţi utilizaţi mai mult SIRTURO decât trebuie Dacă luaţi mai mult SIRTURO decât trebuie adresaţi-vă imediat unui medic. Luaţi cutia de medicamente cu dumneavoastră. 49 Dacă uitaţi să luaţi SIRTURO În timpul primelor 2 săptămâni   Săriţi peste doza uitată şi luaţi următoarea doză ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Începând cu săptămâna 3    Luaţi doza uitată cât se poate de repede. Reluaţi administrarea de trei ori pe săptămână. Asigurați-vă că există un interval de cel puțin 24 de ore între administrarea dozei uitate și următoarea doză programată. Nu luați o doză mai mare decât doza săptămânală prescrisă într-o perioadă de 7 zile  Dacă aţi uitat o doză şi nu sunteţi sigur ce să faceţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă încetaţi să luaţi SIRTURO Nu încetaţi să luaţi SIRTURO fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă uitaţi să vă luaţi dozele sau dacă nu finalizaţi întreaga perioadă de tratament:   tratamentul dumneavoastră poate fi ineficient şi tuberculoza se poate agrava, şi; pot creşte şansele ca bacteriile să devină rezistente la medicament. Acest lucru înseamnă că este posibil ca în viitor boala dumneavoastră să nu se mai poată trata cu SIRTURO sau cu alte medicamente. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):  rezultat anormal pe EKG denumit “prelungire a intervalului QT”. Anunțați-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă vă pierdeți cunoștința (leșinați). creșterea valorilor enzimelor ficatului (evidențiată în analizele de sânge) dureri de cap dureri articulare senzaţie de ameţeală senzaţie de rău sau stare de rău (greaţă sau vărsături).      Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):   diaree durere sau sensibilitate musculară, care nu este cauzată de exerciţii fizice Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 50 5. Cum se păstrează SIRTURO Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după “EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Păstraţi SIRTURO în recipientul sau ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine SIRTURO   Substanţa activă este bedaquilina. Fiecare comprimat conţine fumarat de bedaquilină echivalent cu bedaquilină 100 mg. Celelalte component sunt: dioxid de siliciu coloidal anhidru, croscarmeloză sodică, hipromeloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, celuloză microcristalină, polisorbat 20. Cum arată SIRTURO şi conţinutul ambalajului Comprimate nefilmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, inscripţionate cu "T" / "207" pe una dintre feţe şi cu "100" pe cealaltă faţă. Un flacon de plastic conţine 188 de comprimate. O cutie conţine 4 folii de tip blister cu împingere (6 comprimate pe folie). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Fabricantul Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com 51 Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800 Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com 52 Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 53