ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jardiance 10 mg comprimate filmate Jardiance 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Jardiance 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține empagliflozin 10 mg. Exicipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat, echivalent la 154,3 mg lactoză anhidră. Jardiance 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține empagliflozin 25 mg. Exicipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat, echivalent la 107,4 mg lactoză anhidră. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Jardiance 10 mg comprimate filmate Comprimat filmat rotund, de culoare galben deschis, biconvex, cu margini teșite, inscripționat cu „S10” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte (diametrul comprimatului: 9,1 mm). Jardiance 25 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval, de culoare galben deschis, biconvex, inscripționat cu „S25” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte (lungimea comprimatului: 11,1 mm, lățimea comprimatului: 5,6 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Diabet zaharat de tip 2 Jardiance este indicat la adulți și copii cu vârsta de 10 ani și peste pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exercițiul fizic - ca monoterapie atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței - în plus față de alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat Pentru rezultatele studiilor referitoare la asocierea de tratamente, efectele legate de controlul glicemiei, evenimentele cardiovasculare și renale, precum și populațiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1. 2 Insuficiență cardiacă Jardiance este indicat pentru tratamentul adulților cu insuficiență cardiacă cronică simptomatică. Boală renală cronică Jardiance este indicat pentru tratamentul adulților cu boală renală cronică. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Diabet zaharat de tip 2 Doza inițială recomandată de empagliflozin este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie și în terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă RFGe ≥60 ml/minut /1,73 m2 și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg (vezi mai jos și pct. 4.4). Insuficiență cardiacă Doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi. Boală renală cronică Doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi. Toate indicațiile Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își aduce aminte; cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Din cauza experienței limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului cu empagliflozin la pacienții cu o valoare a RFGe <20 ml/minut și 1,73 m2. La pacienții cu o valoare a RFGe <60 ml/minut și 1,73 m2, doza zilnică de empagliflozin este de 10 mg. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, eficacitatea empagliflozinului în ceea ce privește reducerea glicemiei este scăzută la pacienții cu o valoare a RFGe <45 ml/minut și 1,73 m2 și este probabil absentă la pacienții cu o valoare a RFGe <30 ml/minut și 1,73 m2. De aceea, dacă valoarea RFGe scade sub 45 ml/minut și 1,73 m2, dacă este necesar, trebuie avut în vedere un tratament suplimentar de reducere a glicemiei (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.2). Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8). 3 Copii și adolescenți Doza inițială recomandată este empagliflozin 10 mg o dată pe zi. La pacienții care tolerează doza de empagliflozin 10 mg o dată pe zi și necesită control suplimentar al glicemiei, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea la copii cu RFG estimată <60 ml/min și 1,73 m2 și la copii cu vârsta sub 10 ani. Siguranța și eficacitatea empagliflozinului în tratamentul insuficienței cardiace sau al bolii renale cronice la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente, înghițite întregi cu apă. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Aspecte generale Empagliflozinul nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 (vezi „Cetoacidoză” la pct. 4.4). Cetoacidoză Au fost raportate cazuri de cetoacidoză, inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienții cu diabet zaharat tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă cetoacidoza are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Deși este puțin probabil ca cetoacidoza să apară la pacienții fără diabet zaharat, au fost raportate cazuri și la acești pacienți. Riscul de cetoacidoză trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența cetoacidozei, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată. Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Cetoacidoza prelungită și glicozuria prelungită au fost observate în cazul utilizării de empagliflozin. După oprirea administrării de empagliflozin, cetoacidoza poate dura mai mult decât ar fi de așteptat după valoarea timpului de înjumătățire plasmatică (vezi pct. 5.2). În perioadele prelungite de cetoacidoză pot fi implicați factori independenți de empagliflozin, de exemplu deficitul de insulină. Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de cetoacidoză includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de 4 insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de cetoacidoză dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident. Jardiance nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Datele provenite dintr-un program de studii clinice privind diabetul zaharat de tip 1 au arătat o creștere a incidenței cetoacidozei, care apare frecvent la pacienții cărora li se administrează empagliflozin 10 mg și 25 mg ca adjuvant la insulină, comparativ cu placebo. Insuficiență renală Din cauza experienței limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului cu empagliflozin la pacienții cu o valoare a RFGe <20 ml/minut și 1,73 m2. La pacienții cu o valoare a RFGe <60 ml/minut și 1,73 m2, doza zilnică de empagliflozin este de 10 mg (vezi pct. 4.2). Eficacitatea empagliflozinului în ceea ce privește reducerea glicemiei depinde de funcția renală și este scăzută la pacienții cu o valoare a RFGe <45 ml/minut și 1,73 m2 și este probabil absentă la pacienții cu o valoare a RFGe <30 ml/minut și 1,73 m2 (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). Monitorizarea funcției renale Se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează: - Înainte de începerea tratamentului cu empagliflozin și periodic în timpul tratamentului, respectiv, cel puțin anual (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2). Înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale. - Risc de depleție volemică Pe baza modului de acțiune al inhibitorilor SGLT2, diureza osmotică asociată cu glicozuria poate duce la o scădere moderată a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Prin urmare, se impune prudență la pacienții la care scăderea tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare. În cazul în care pacienții cărora li se administrează empagliflozin prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, examen fizic, măsurători ale tensiunii arteriale, analize de laborator, inclusiv determinarea valorii hematocritului) și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozin. Vârstnici Efectul empagliflozinului asupra glicozuriei este asociat cu diureză osmotică, care ar putea afecta starea de hidratare. Pacienții cu vârsta de 75 ani și peste pot prezenta un risc crescut de depleție volemică. Comparativ cu placebo, un număr mai mare dintre acești pacienți tratați cu empagliflozin au prezentat reacții adverse legate de depleția volemică (vezi pct. 4.8). Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială aportului volemic în cazul medicamentelor administrate concomitent care pot determina depleție volemică (de exemplu diuretice, inhibitori ECA). 5 Infecții complicate ale căilor urinare La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin s-au raportat cazuri de infecții complicate ale căilor urinare, inclusiv pielonefrită și urosepsis (vezi pct. 4.8). Întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozin trebuie avută în vedere la pacienții cu infecții complicate ale căilor urinare. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) S-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Jardiance și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală). Amputații la nivelul membrelor inferioare A fost observată o creștere a cazurilor de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal a halucelui) în studiile clinice de lungă durată cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. La fel ca în cazul tuturor pacienților diabetici, este important ca pacienții să primească consiliere privind îngrijirea preventivă de rutină a picioarelor. Leziuni hepatice Cazuri de leziuni hepatice au fost raportate atunci când s-a administrat empagliflozin în cadrul studiilor clinice. Nu s-a stabilit o relație de cauzalitate între empagliflozin și leziunea hepatică. Valori crescute ale hematocritului Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu empagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienții cu creșteri pronunțate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru identificarea unei eventuale boli hematologice preexistente. Boală renală cronică Pacienții cu albuminurie pot avea un beneficiu mai mare în urma tratamentului cu empagliflozin. Boală infiltrativă sau cardiomiopatie Takotsubo Pacienții cu boală infiltrativă sau cu cardiomiopatie Takotsubo nu au fost studiați în mod specific. Prin urmare, eficacitatea la acești pacienți nu a fost stabilită. Evaluarea analizelor de laborator ale urinei Din cauza mecanismului de acțiune al acestui medicament, pacienții care urmează tratament cu Jardiance vor avea glicozurie pozitivă. Interferențe cu analiza 1,5-anhidroglucitolului (1,5-AG) 6 Nu se recomandă monitorizarea controlului glicemiei prin analiza 1,5-AG, întrucât determinările 1,5-AG nu sunt fiabile în ceea ce privește evaluarea controlului glicemiei la pacienții care iau inhibitori ai SGLT2. Se recomandă utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemiei. Lactoză Comprimatul conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacodinamice Diuretice Empagliflozin poate accentua efectul diuretic al tiazidei și al diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Insulina și secretagogii insulinei Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu empagliflozin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8). Interacțiuni farmacocinetice Efecte ale altor medicamente asupra empagliflozinului Datele in vitro sugerează faptul că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronidarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 și UGT2B7. Empagliflozin este un substrat al transportorilor implicați în procesul de absorbție la om, OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, dar nu OAT1 și OCT2. Empagliflozin este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP). Administrarea concomitentă de empagliflozin și probenecid, un inhibitor al enzimelor UGT și al OAT3, a determinat o creștere cu 26% a concentrațiilor plasmatice maxime ale empagliflozinului (Cmax) și cu 53% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Efectul inducției UGT (de exemplu inducerea de către rifampicină sau fenitoină) asupra empagliflozinului nu a fost studiat. Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai enzimelor UGT nu este recomandată din cauza riscului potențial de eficacitate scăzută. Dacă trebuie să fie administrat concomitent un inductor al acestor enzime UGT, se recomandă monitorizarea controlului glicemiei, pentru a evalua răspunsul la Jardiance. Un studiu de interacțiune cu gemfibrozil, un inhibitor in vitro al transportorilor OAT3 și OATP1B1/1B3, a demonstrat o creștere a valorii Cmax a empagliflozinului cu 15% și a valorii ASC cu 59% în urma administrării concomitente. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Inhibarea transportorilor OATP1B1/1B3 prin administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat o creștere cu 75% a valorii Cmax și cu 35% a valorii ASC a empagliflozinului. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. 7 Expunerea la empagliflozin a fost similară cu și fără administrarea concomitentă de verapamil, un inhibitor al gp-P, ceea ce indică faptul că inhibarea gp-P nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra empagliflozinului. Studiile de interacțiune sugerează faptul că farmacocinetica empagliflozinului nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu metformină, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptin, linagliptin, warfarină, verapamil, ramipril, simvastatină, torasemidă și hidroclorotiazidă. Efecte ale empagliflozinului asupra altor medicamente Empagliflozinul poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile de litiu din sânge pot fi scăzute. Concentrația serică de litiu trebuie monitorizată mai frecvent după începerea administrării empagliflozinului și după modificări ale dozei. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiu, în vederea monitorizării concentrației serice de litiu. Pe baza studiilor in vitro, empagliflozin nu inhibă, inactivează sau induce izoformele CYP450. Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7. Prin urmare, se consideră că interacțiunile medicamentoase care implică izoformele majore ale CYP450 și izoformele UGT în cazul administrării concomitente a empagliflozinului și a substraturilor acestor enzime sunt considerate improbabile. Empagliflozin nu inhibă gp-P la doze terapeutice. Pe baza studiilor in vitro, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să producă interacțiuni cu substanțe active care sunt substraturi ale gp-P. Administrarea concomitentă de digoxină, un substrat al gp-P, împreună cu empagliflozin a determinat o creștere cu 6% a valorii ASC și cu 14% a valorii Cmax a digoxinei. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. In vitro, empagliflozin nu inhibă transportorii implicați în procesul de absorbție la om, cum sunt OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic și, prin urmare, interacțiunile medicamentoase cu substraturile acestor transportori implicați în procesul de absorbție sunt considerate improbabile. Studiile cu privire la interacțiune efectuate la voluntari sănătoși sugerează faptul că empagliflozin nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminei, glimepiridei, pioglitazonei, sitagliptinului, linagliptinului, simvastatinei, warfarinei, ramiprilului, digoxinei, diureticelor și contraceptivelor orale. Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea empagliflozinului la gravide sunt inexistente. Studiile la animale demonstrează faptul că empagliflozin traversează placenta în ultima fază a gestației într-o măsură foarte limitată, dar nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la prima fază de dezvoltare a embrionului. Cu toate acestea, studiile la animale au indicat reacții adverse asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Jardiance în timpul sarcinii. Alăptarea Nu sunt disponibile date cu privire la excreția empagliflozinului în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția empagliflozinului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuți/sugari. Jardiance nu trebuie utilizat în timpul alăptării. 8 Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectele Jardiance asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Jardiance are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, în special atunci când Jardiance este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau insulină. 4.8 Reacții adverse Rezumat al profilului de siguranță Diabet zaharat de tip 2 Siguranța administrării empagliflozinului a fost evaluată la un număr total de 15 582 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 incluși în studiile clinice, dintre care la 10 004 pacienți s-a administrat empagliflozin, fie în monoterapie, fie în asociere cu metformină, o sulfoniluree, pioglitazonă, inhibitori ai DPP-4 sau insulină. În 6 studii clinice controlate prin placebo cu durata de 18 până la 24 de săptămâni, au fost incluși 3 534 pacienți, dintre care la 1 183 s-a administrat placebo și la 2 351 s-a administrat empagliflozin. Incidența generală a reacțiilor adverse la pacienții tratați cu empagliflozin a fost similară cu cea observată atunci când s-a administrat placebo. Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost hipoglicemia, atunci când se asociază cu sulfoniluree sau insulină (vezi descrierea reacțiilor adverse selectate). Insuficiență cardiacă Studiile EMPEROR au inclus pacienți cu insuficiență cardiacă atât cu fracție de ejecție redusă (N=3726), cât și cu fracție de ejecție păstrată (N=5985), tratați cu empagliflozin 10 mg sau placebo. Aproximativ jumătate dintre pacienți aveau diabet zaharat de tip 2. Cea mai frecventă reacție adversă din analiza comună a studiilor EMPEROR-Reduced și EMPEROR-Preserved a fost depleția volemică (empagliflozin 10 mg: 11,4%; placebo: 9,7%). Boală renală cronică Studiul EMPA-KIDNEY a inclus pacienți cu boală renală cronică (N = 6 609) tratați cu empagliflozin 10 mg sau placebo. Aproximativ 44% dintre pacienți aveau diabet zaharat de tip 2. Majoritatea evenimentelor adverse frecvente din studiul EMPA-KIDNEY au fost gută (empagliflozin 7,0% față de placebo 8,0%) și leziune renală acută (empagliflozin 2,8% față de placebo 3,5%), care au fost raportate mai frecvent la pacienții din grupul cu placebo. Profilul de siguranță global al empagliflozin a fost, în general, consistent pentru indicațiile studiate. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de termenul preferat MedDRA, raportate la pacienți cărora li s-a administrat empagliflozin în studii clinice controlate prin placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos (Tabelul 1). Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1/1 000) sau foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 9 Tabelul 1: Listă tabelară a reacțiilor adverse (MedDRA) derivate din cadrul studiilor controlate prin placebo raportate și din experiența ulterioară punerii pe piață Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări gastro- intestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări vasculare Tulburări renale și ale căilor urinare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)* Candidoză vaginală, vulvovaginită, balanită și alte infecții genitalea Infecții ale căilor urinare (inclusiv pielonefrită și urosepsis)a Sete Constipație Prurit (generalizat) Erupție cutanată tranzitorie Hipoglicemie (atunci când se utilizează împreună cu sulfoniluree sau insulină)a Depleție volemicăa Cetoacidoză* Urticarie Angioedem Diureză crescutăa Disurie Nefrită tubulointerstițială Creștere a lipidelor sericea Creșterea creatininei sanguine/Scăderea ratei de filtrare glomerularăa Creșterea hematocrituluia a vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare * vezi pct. 4.4 Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipoglicemie Frecvența hipoglicemiei a depins de tratamentul de fond administrat în studiile respective şi a fost similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două medicamente s-au administrat în monoterapie, suplimentar la tratamentul cu metformină, suplimentar la tratamentul cu pioglitazonă, cu sau fără metformină, suplimentar la tratamentul cu linagliptin și metformină și ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformină la pacienții naivi la medicament, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină în calitate de componente individuale. S-a observat o frecvență crescută atunci când administrarea s-a efectuat suplimentar la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, 10 placebo: 8,4%), suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și cu sau fără o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg și 25 mg: 36,1%, placebo: 35,3% pe parcursul perioadei de studiu de 78 de săptămâni) și suplimentar la tratamentul cu insulină MDI cu sau fără metformină (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni). În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, a fost observată o frecvență similară a hipoglicemiei când empagliflozin a fost adăugat suplimentar la tratamentul cu sulfoniluree sau insulină (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%). Hipoglicemie majoră (evenimente care necesită asistență medicală) Nu s-a observat o creștere a cazurilor de hipoglicemie majoră pentru empagliflozin comparativ cu placebo atunci când cele două medicamente s-au administrat în monoterapie, suplimentar la tratamentul cu metformină, suplimentar la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree, suplimentar la tratamentul cu pioglitazonă, cu sau fără metformină, suplimentar la tratamentul cu linagliptin și metformină, ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformină la pacienții naivi la medicament, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină în calitate de componente individuale. S-a observat o frecvență crescută atunci când administrarea s-a efectuat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și cu sau fără o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% pe parcursul perioadei de studiu de 78 de săptămâni) și suplimentar la tratamentul cu insulină MDI cu sau fără metformină (empagliflozin 10 mg: 0,5%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni). În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, hipoglicemia severă a fost observată cu frecvențe similare la pacienții cu diabet zaharat când au fost tratați cu empagliflozin și placebo suplimentar la tratamentul cu sulfoniluree sau insulină (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%). Candidoză vaginală, vulvovaginită, balanită și alte infecții genitale Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) comparativ cu placebo (1,0%). Aceste infecții au fost raportate mai frecvent la femeile cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo, iar diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la bărbați. Infecțiile tractului genital au fost ușoare sau moderate ca intensitate. În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, frecvența acestor infecții a fost mai pronunțată la pacienții cu diabet zaharat (empagliflozin 10 mg: 2,3%, placebo: 0,8%) decât la pacienții fără diabet zaharat (empagliflozin 10 mg: 1,7%, placebo: 0,7%), când aceștia au fost tratați cu empagliflozin, comparativ cu placebo. Au fost raportate cazuri de fimoză/fimoză dobândită concomitent cu infecțiile genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia. Diureză crescută Diureza crescută (incluzând termenii predefiniți polakiurie, poliurie și nicturie) a fost observată cu frecvență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) comparativ cu placebo (1,4%). În general, diureza crescută a fost de intensitate ușoară sau moderată. Frecvența cazurilor de nicturie raportate a fost similară pentru placebo și empagliflozin (<1%). 11 În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, diureza crescută a fost observată cu frecvențe similare la pacienții tratați cu empagliflozin și placebo (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo: 0,5%). Infecții ale căilor urinare Frecvența generală a infecțiilor căilor urinare raportate ca reacții adverse a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 25 mg și placebo (7,0% și 7,2%) și mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (8,8%). Similar administrării de placebo, infecția căilor urinare a fost raportată mai frecvent în cazul administrării de empagliflozin la pacienți cu antecedente de infecții ale căilor urinare cronice sau recurente. Intensitatea (ușoară, moderată, severă) infecțiilor căilor urinare a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin și placebo. Infecțiile căilor urinare au fost raportate mai frecvent la femeile cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo; nu au existat diferențe la bărbați. Depleție volemică Frecvența generală a cazurilor de depleție volemică (incluzând termenii predefiniți de tensiune arterială (măsurată în ambulator) scăzută, tensiune arterială sistolică scăzută, deshidratare, hipotensiune arterială, hipovolemie, hipotensiune arterială ortostatică și sincopă) a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) și placebo (0,3%). Frecvența evenimentelor de depleție volemică a fost crescută la pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (2,3%) sau empagliflozin 25 mg (4,3%) comparativ cu placebo (2,1%). Creșterea creatininei sanguine/Scăderea ratei de filtrare glomerulară Frecvența globală a pacienților cu creștere a creatininei sanguine și scădere a ratei de filtrare glomerulară a fost similară în grupurile cu empagliflozin și placebo (creșterea creatininei sanguine: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; scăderea ratei de filtrare glomerulară: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%). Creșterile inițiale ale creatininei și scăderile inițiale ale ratelor estimate ale filtrării glomerulare la pacienții tratați cu empagliflozin au fost, în general, tranzitorii în cursul tratamentului continuu sau au fost reversibile după întreruperea administrării medicamentului. În mod similar, în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME, pacienții tratați cu empagliflozin au prezentat o scădere inițială a valorii RFGe (medie: 3 ml/minut și 1,73 m2). Ulterior, valoarea RFGe s-a menținut pe parcursul continuării tratamentului. Valoarea RFGe medie a revenit la valorile inițiale după întreruperea tratamentului, ceea ce sugerează că modificările hemodinamice acute pot influența aceste modificări ale funcției renale. Acest fenomen s-a observat și în studiile EMPEROR pentru insuficiență cardiacă și în studiul EMPA-KIDNEY. Creșterea lipidelor serice Creșterile procentuale medii față de valoarea inițială pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg, comparativ cu placebo, au fost colesterol total 4,9%, respectiv 5,7% față de 3,5%; colesterol HDL 3,3%, respectiv 3,6% față de 0,4%; colesterol LDL 9,5%, respectiv 10,0%, față de 7,5%; trigliceride 9,2%, respectiv 9,9% față de 10,5%. Creșterea hematocritului Creșterile procentuale medii față de valoarea inițială a hematocritului au fost de 3,4%, respectiv 3,6% pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg, comparativ cu 0,1% pentru placebo. În studiul EMPA-REG Outcome, valorile hematocritului au revenit spre valorile inițiale după o perioadă de monitorizare de 30 zile de la oprirea tratamentului. Copii și adolescenți În studiul DINAMO au fost tratați 157 copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, dintre care la 52 pacienți s-a administrat empagliflozin, la 52 linagliptin și la 53 placebo (vezi pct. 5.1). Pe parcursul fazei controlate cu placebo, cea mai frecventă reacție adversă la medicament a fost hipoglicemia cu rate generale mai mari la pacienții din grupul comun cu empagliflozin comparativ cu grupul placebo (empagliflozin 10 mg și 25 mg, comun: 23,1%, placebo: 9,4%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost sever și nu a necesitat asistență medicală. 12 În general profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță la adulții cu diabet zaharat de tip 2. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome În cadrul studiilor clinice controlate, dozele unice de empagliflozin de până la 800 mg la voluntari sănătoși și dozele zilnice multiple de empagliflozin de până la 100 mg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nu au evidențiat semne de toxicitate. Empagliflozin a crescut glicozuria, ceea ce a dus la o creștere a volumului urinar. Creșterea observată a volumului urinar nu a fost dependentă de doză și nu prezintă semnificație clinică. Nu există experiență privind administrarea de doze mai mari de 800 mg la om. Abordare terapeutică În caz de supradozaj, tratamentul trebuie inițiat în mod adecvat, în funcție de starea clinică a pacientului. Nu a fost studiată eliminarea empagliflozinului prin hemodializă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), codul ATC: A10BK03 Mecanism de acțiune Empagliflozin este un inhibitor competitiv reversibil, cu potență crescută (CI50 de 1,3 nmol) și selectiv al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2). Empagliflozin nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de 5 000 de ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor responsabil pentru absorbția glucozei în intestin. SGLT2 este foarte bine reprezentat la nivel renal, în timp ce reprezentarea în alte țesuturi este absentă sau foarte redusă. Acesta este responsabil, în calitate de transportor predominant, de reabsorbția glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulație. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie, o cantitate mai mare de glucoză este filtrată și reabsorbită. Empagliflozin ameliorează controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin scăderea reabsorbției glucozei la nivel renal. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin intermediul acestui mecanism glicozuric depinde de glicemie și de RFG. Inhibarea SGLT2 la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie duce la glicozurie excesivă. În plus, inițierea tratamentului cu empagliflozin determină creșterea excreției de sodiu, ceea ce duce la diureză osmotică și reducerea volumului intravascular. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, glicozuria a crescut imediat după administrarea primei doze de empagliflozin și este continuă în intervalul de administrare al dozelor de 24 ore. Glicozuria crescută s-a menținut la sfârșitul perioadei de tratament de 4 săptămâni, cu valori medii de aproximativ 78 g/zi. Glicozuria crescută a determinat o scădere imediată a concentrațiilor plasmatice de glucoză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. 13 Empagliflozin îmbunătățește atât valorile glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar, cât și pe cele postprandiale. Mecanismul de acțiune al empagliflozinului este independent de funcțiile celulelor beta și de metabolismul insulinei și acest lucru contribuie la un risc scăzut de hipoglicemie. S-a observat o îmbunătățire a markerilor surogat ai funcțiilor celulelor beta, incluzând Evaluarea B a modelului de homeostază [Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β)]. În plus, glicozuria declanșează pierderea calorică, asociată cu pierderea țesutului adipos și scăderea greutății corporale. Glicozuria observată în cazul administrării empagliflozinului este asociată cu diureză, care poate contribui la o scădere constantă și moderată a tensiunii arteriale. Empagliflozinul reduce, de asemenea, reabsorbția sodiului și crește eliminarea de sodiu la nivelul tubulului distal. Aceasta poate influența mai multe funcții fiziologice, inclusiv, fără a se limita la acestea: creșterea feedbackului tubulo-glomerular și reducerea presiunii intraglomerulare, scăderea pre-sarcinii și a post- sarcinii cardiace, inducerea diminuării activității simpatice și reducerea solicitării peretelui ventricular stâng, după cum dovedesc valorile mai scăzute ale NT-proBNP, care este posibil să aibă efecte benefice asupra remodelării cardiace, presiunilor de umplere și funcției diastolice, precum și conservarea structurii și funcției renale. Alte efecte, de exemplu o creștere a valorii hematocritului, o reducere a greutății corporale și a tensiunii arteriale, pot contribui și mai mult la efectele benefice cardiace și renale. Eficacitate și siguranță clinică Diabet zaharat de tip 2 Atât îmbunătățirea controlului glicemiei, cât și scăderea morbidității și mortalității de etiologie cardiovasculară sunt parte integrantă a tratamentului diabetului zaharat de tip 2. Eficacitatea glicemică și rezultatele cardiovasculare au fost evaluate la un număr total de 14 663 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care au fost tratați în cadrul a 12 studii clinice dublu-oarbe, controlate prin placebo și prin substanță activă; dintre aceștia, la 9 295 s-a administrat empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4 165 de pacienți; empagliflozin 25 mg: 5 130 de pacienți). În cadrul a cinci studii, durata de tratament a fost de 24 de săptămâni; extensiile acestora și ale altor studii au determinat o expunere a pacienților la empagliflozin de până la 102 săptămâni. Tratamentul cu empagliflozin în monoterapie și în asociere cu metformină, pioglitazonă, o sulfoniluree, inhibitori ai DPP-4 și insulină a determinat îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c, glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar (FPG), greutății corporale și tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Administrarea de empagliflozin 25 mg a determinat un procent mai mare de pacienți la care s-a atins obiectivul terapeutic privind valorile HbA1c sub 7% și un număr mai mic de pacienți care au necesitat tratament glicemic de urgență comparativ cu administrarea de empagliflozin 10 mg și placebo. O valoare inițială mai mare a HbA1c a fost asociată cu o scădere mai mare a HbA1c. În plus, empagliflozinul administrat ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire a determinat scăderea mortalităţii de etiologie cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu boli cardiovasculare diagnosticate. Monoterapie Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu empagliflozin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo și prin substanță activă, cu durata de 24 de săptămâni, la care au participat pacienți neexpuși anterior la tratament. Tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001) a HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 2) și o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG. În cadrul unei analize prespecificate la pacienți (N=201) cu o valoare inițială a HbA1c ≥8,5%, tratamentul a dus la o scădere a valorilor HbA1c față de valoarea inițială de -1,44% pentru empagliflozin 10 mg, -1,43% pentru empagliflozin 25 mg, -1,04% pentru sitagliptin și la o creștere de 0,01% pentru placebo. În faza de extensie dublu-oarbă, controlată prin placebo, a acestui studiu, scăderile valorii HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76. 14 Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea din cadrul unui studiu de 24 de săptămâni controlat prin placebo cu empagliflozin în monoterapiea N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)4 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) Placebo 228 7,91 0,08 208 12,0 228 78,23 -0,33 228 130,4 -0,3 Jardiance 10 mg 224 7,87 -0,66 25 mg 224 7,86 -0,78 Sitagliptin 100 223 7,85 -0,66 -0,74* (-0,90, -0,57) 204 -0,85* (-1,01, -0,69) 202 -0,73 (-0,88, -0,59)3 200 35,3 224 78,35 -2,26 43,6 224 77,80 -2,48 37,5 223 79,31 0,18 -1,93* (-2,48, -1,38) 224 -2,15* (-2,70, -1,60) 224 0,52 (-0,04, 1,00)3 223 133,0 -2,9 129,9 -3,7 132,5 0,5 -2,6* (-5,2, -0,0) -3,4* (-6,0, - 0,9) 0,8 (-1,4, 3,1)3 a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 IÎ 95% 4 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență *valoare p <0,0001 Terapie asociată Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu metformină, sulfoniluree, pioglitazonă Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu metformină, metformină și o sulfoniluree sau pioglitazonă cu sau fără metformină a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001) a HbA1c și a greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 3). În plus, acesta a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG și a tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo. În faza de extensie dublu-oarbă, controlată prin placebo, a acestor studii, scăderile HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76. 15 Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea din cadrul studiilor de 24 de săptămâni controlate prin placeboa Tratament suplimentar la administrare de metformină N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)2 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) Placebo 207 7,90 -0,13 184 12,5 207 79,73 -0,45 207 128,6 -0,4 Jardiance 10 mg 217 7,94 -0,70 25 mg 213 7,86 -0,77 -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48) 199 37,7 217 81,59 -2,08 191 38,7 213 82,21 -2,46 -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46) 217 129,6 -4,5 213 130,0 -5,2 -4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7) Tratament suplimentar la terapia cu metformină și o sulfoniluree N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) Placebo 225 8,15 -0,17 216 9,3 225 76,23 -0,39 Jardiance 10 mg 225 8,07 -0,82 25 mg 216 8,10 -0,77 -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44) 209 26,3 225 77,08 -2,16 202 32,2 216 77,50 -2,39 -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50) 16 N TA sistolică (mmHg)2 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) 225 128,8 -1,4 225 128,7 -4,1 216 129,3 -3,5 -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2) Tratament suplimentar la administrare de pioglitazonă +/- metformină N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)3 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) Placebo 165 8,16 -0,11 155 7,7 165 78,1 0,34 165 125,7 0,7 Jardiance 10 mg 165 8,07 -0,59 25 mg 168 8,06 -0,72 -0,48* (-0,69, -0,27) -0,61* (-0,82, -0,40) 151 24 165 77,97 -1,62 160 30 168 78,93 -1,47 -1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13) 165 126,5 -3,1 168 126 -4,0 -3,9 (-6,23, -1,50) -4,7 (-7,08, -2,37) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență * valoare p <0,0001 În asociere cu metformină la pacienții care nu au primit medicamente A fost efectuat un studiu cu design factorial, cu durata de 24 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța empagliflozinului la pacienții care nu au primit medicamente. Tratamentul cu empagliflozin în asociere cu metformină (5 mg și 500 mg; 5 mg și 1 000 mg; 12,5 mg și 500 mg și 12,5 mg și 1 000 mg de două ori pe zi) a generat îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c (Tabelul 4) și a condus la o reducere mai mare a FPG (comparativ cu componentele individuale) și a greutății corporale (comparativ cu metformina). 17 Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate la 24 săptămâni, în care se compară asocierea empagliflozin plus metformină cu componentele individualea Empagliflozin 10 mgb + Met 1 000 mgc 161 + Met 2 000 mgc 167 Fără Met 169 Empagliflozin 25 mgb + Met 1 000 mgc 165 + Met 2 000 mgc 169 Fără Met 163 Metforminăc 1 000 mg 2 000 mg 167 162 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 -0,63* (-0,86, -0,40) -0,79* (-1,03, -0,56) -0,72* (-0,96, -0,49) -0,33* (-0,56, -0,09) -0,57* (-0,81, -0,34) -0,75* (-0,98, -0,51) -0,72* (-0,95, -0,48) -0,33* (-0,56, -0,10) N HbA1c (%) Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Comparație cu empa (IÎ 95%)1 Comparație cu met (IÎ 95%)1 Met = metformină; empa = empagliflozin 1 medie ajustată cu valoarea inițială a Analizele au fost efectuate pe un set complet de analiză (SCA) folosind o abordare bazată pe cazurile observate (CO) b Administrat în două doze egale pe zi, în cazul administrării împreună cu metformina c Administrat în două doze egale pe zi *p≤0,0062 pentru HbA1c Empagliflozin la pacienții controlați inadecvat cu metformină și linagliptin La pacienții controlați inadecvat cu merformină și linagliptin 5 mg, tratamentul cu ambele doze de empagliflozin 10 mg sau 25 mg a determinat reduceri semnificative statistic (p<0,0001) ale HbA1c și greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 5). În plus, acesta a determinat reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale FPG, tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo. 18 Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate ale unui studiu cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo la pacienți controlați inadecvat cu metformină și linagliptin 5 mg Suplimentar la tratamentul cu metformină și linagliptin 5 mg Empagliflozin6 Placebo5 N HbA1c (%)3 Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferența față de placebo (IÎ 95%) N Pacienți (%) care au atins HbA1c <7% cu o valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg)3 Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferența față de placebo (IÎ 95%) N TA sistolică (mmHg)4 Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferența față de placebo (IÎ 95%) 106 7,96 0,14 100 17,0 106 82,3 -0,3 106 130,1 -1,7 10 mg 109 7,97 -0,65 25 mg 110 7,97 -0,56 -0,79* (-1,02, -0,55) -0,70* (-0,93, -0,46) 100 37,0 109 88,4 -3,1 107 32,7 110 84,4 -2,5 -2,8* (-3,5, -2,1) -2,2* (-2,9, -1,5) 109 130,4 -3,0 110 131,0 -4,3 -1,3 (-4,2, 1,7) -2,6 (-5,5, 0,4) 1 Medie ajustată cu valoarea inițială 2 Nu s-a evaluat semnificația statistică; nu face parte din procedura de testare secvențială pentru criteriile de evaluare secundare 3 Modelul mixt cu măsurători repetate (MMRM) pe SCA a inclus valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe (MDRD), regiunea geografică, vizita, tratamentul și tratamentul în funcție de interacțiunea cu vizita. Pentru greutate a fost inclusă greutatea inițială. 4 MMRM a inclus valoarea inițială a TA sistolice și valoarea inițială a HbA1c drept covariabile liniare și valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică, tratamentul, vizita și interacțiunea vizită-tratament ca efecte fixe. 5 Pacienților randomizați la grupul cu placebo li s-a administrat placebo și linagliptin 5 mg cu tratament de fond cu metformină 6 Pacienților randomizați la grupurile cu empagliflozin 10 mg sau 25 mg li s-a administrat empagliflozin 10 mg sau 25 mg și linagliptin 5 mg cu tratament de fond cu metformină *Valoare p<0,0001 La un subgrup prespecificat de pacienți cu o valoare inițială a HbA1c mai mare sau egală cu 8,5%, reducerea față de valoarea inițială a HbA1c a fost de -1,3% în cazul empagliflozin 10 mg sau 25 mg la 24 săptămâni (p<0,0001), comparativ cu placebo. Date privind tratamentul de 24 de luni cu empagliflozin suplimentar metforminei comparativ cu glimepiridă În cadrul unui studiu care a comparat eficacitatea și siguranța empagliflozin 25 mg față de glimepiridă (până la 4 mg pe zi) la pacienți cu un control glicemic inadecvat cu monoterapia cu metformină, tratamentul zilnic cu empagliflozin a dus la o scădere mai mare a HbA1c (Tabelul 6), și la o scădere semnificativă clinic a FPG, comparativ cu glimepirida. Empagliflozin administrat zilnic a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a greutății corporale, a tensiunii arteriale sistolice și diastolice 19 și la reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a procentului de pacienți cu evenimente de hipoglicemie comparativ cu glimepirida (2,5% pentru empagliflozin, 24,2% pentru glimepiridă, p<0,0001). Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 104 în cadrul unui studiu controlat prin substanță activă, în care s-a comparat empagliflozin cu glimepiridă ca tratament suplimentar la metforminăa Empagliflozin 25 mg 765 Glimepiridăb 780 N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)2 7,92 -0,66 -0,11* (-0,20, -0,01) 690 33,6 765 82,52 -3,12 -4,46** (-4,87, -4,05) 765 7,92 -0,55 715 30,9 780 83,03 1,34 780 133,5 2,5 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) 133,4 -3,1 -5,6** (-7,0, -4,2) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență b Până la 4 mg glimepiridă 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență * valoare p <0,0001 pentru non-inferioritate și valoare p = 0,0153 pentru superioritate ** valoare p <0,0001 Tratament suplimentar la terapia cu insulină Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu doze repetate de insulină Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul cu doze zilnice multiple de insulină cu sau fără administrare concomitentă de metformină au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 52 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni și al ultimelor 12 săptămâni, doza de insulină a fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unor valori ale glicemiei preprandiale <100 mg/dl [5,5 mmol/l] și ale glicemiei postprandiale <140 mg/dl [7,8 mmol/l] între săptămânile 19 și 40. În săptămâna 18, empagliflozin a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 7). În săptămâna 52, tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă statistic a HbA1c și o economisire a insulinei comparativ cu placebo și la o scădere a FPG și a greutății corporale. 20 Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 52 în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu empagliflozin administrat suplimentar la doze zilnice multiple de insulină cu sau fără metformină N HbA1c (%) în săptămâna 18 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N HbA1c (%) în săptămâna 522 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7% în săptămâna 52 N Doza de insulină (UI/zi) în săptămâna 522 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Greutate corporală (kg) în săptămâna 522 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) Placebo 188 8,33 -0,50 115 8,25 -0,81 113 26,5 115 89,94 10,16 Jardiance 10 mg 186 8,39 -0,94 25 mg 189 8,29 -1,02 -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35) 119 8,40 -1,18 118 8,37 -1,27 -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22) 118 39,8 118 88,57 1,33 118 45,8 117 90,38 -1,06 -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36) 115 119 96,34 0,44 96,47 -1,95 118 95,37 -2,04 -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33) 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Săptămânile 19-40: regim terapeutic până la obținerea obiectivului terapeutic (treat-to-target) pentru ajustarea dozei de insulină în vederea obținerii valorilor țintă predefinite ale glicemiei (preprandială <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandială <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * valoare p <0,0001 ** valoare p = 0,0003 *** valoare p = 0,0005 # valoare p = 0,0040 Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și/sau o sulfoniluree au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 78 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni, doza de insulină a fost 21 menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unei valori FPG <110 mg/dl în următoarele 60 săptămâni. În săptămâna 18, empagliflozin a determinat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (Tabelul 8). La 78 de săptămâni, empagliflozin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c și o economisire a insulinei comparativ cu placebo. În plus, empagliflozin a determinat o scădere a FPG, a greutății corporale și a tensiunii arteriale. Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 78 în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu empagliflozin administrat suplimentar la insulină bazală cu sau fără metformină sau o sulfonilureea N HbA1c (%) în săptămâna 18 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N HbA1c (%) în săptămâna 78 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Doza de insulină bazală (UI/zi) în săptămâna 78 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) Placebo 125 8,10 -0,01 112 8,09 -0,02 Empagliflozin 10 mg 132 Empagliflozin 25 mg 117 8,26 -0,57 8,34 -0,71 -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47) 127 8,27 -0,48 110 8,29 -0,64 -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34) 112 127 47,84 5,45 45,13 -1,21 110 48,43 -0,47 -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85) a Setul complet de analiză (SCA) - Subiecți care au încheiat studiul utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 medie ajustată pentru valoarea inițială * valoare p <0,0001 ** valoare p <0,025 Pacienți cu insuficiență renală, date din studii controlate cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul antidiabetic au fost evaluate la pacienți cu insuficiență renală în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, timp de 52 de săptămâni. Tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (Tabelul 9) și la o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG comparativ cu placebo în săptămâna 24. Îmbunătățirea valorii HbA1c, a greutății corporale și a tensiunii arteriale s-a menținut timp de până la 52 de săptămâni. 22 Tabelul 9: Rezultate în săptămâna 24 în cadrul unui studiu controlat prin placebo cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renalăa Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo Empagliflozin 25 mg N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg)2 89 6,7 95 RFGe ≥60 și <90 ml/minut/1,73 m² 95 8,09 0,06 98 8,02 -0,46 97 7,96 -0,63 -0,52* (-0,72, -0,32) 94 -0,68* (-0,88, -0,49) 91 17,0 24,2 98 97 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) N TA sistolică (mmHg)2 95 86,00 -0,33 92,05 -1,76 88,06 -2,33 -1,43 (-2,09, -0,77) 98 -2,00 (-2,66, -1,34) 97 RFGe ≥30 și <60 ml/minut/1,73 m² 187 187 8,04 0,05 178 7,9 187 82,49 -0,08 187 8,03 -0,37 -0,42* (-0,56, -0,28) 175 12,0 187 83,22 -0,98 -0,91 (-1,41, -0,41) 187 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 -3,57 (-6,86, -0,29) -5,12 (-8,41, -1,82) -4,28 (-6,88, -1,68) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială * p<0,0001 Rezultate cardiovasculare Studiul dublu-orb, controlat cu placebo EMPA-REG OUTCOME a comparat dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg cu placebo ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată. Un număr total de 7 020 de pacienți (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) au fost tratați și urmăriți pe o perioadă mediană de 3,1 ani. Vârsta medie a fost de 63 ani, valoarea medie a HbA1c a fost de 8,1% și 71,5% dintre subiecți au fost de sex masculin. La momentul inițial, 74% dintre pacienți erau tratați cu metformină, 48% cu insulină și 43% cu o sulfoniluree. Aproximativ jumătate dintre pacienți (52,2%) aveau o valoare a RFGe de 60-90 ml/minut/1,73 m2, 17,8% de 45-60 ml/minut/1,73 m2 și 7,7% de 30-45 ml/minut/1,73 m2. 23 În săptămâna 12, s-a observat o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c în comparație cu valoarea inițială de 0,11% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, 0,65% (0,02) și 0,71% (0,02) la grupurile la care s-a administrat empagliflozin 10 și 25 mg. După primele 12 săptămâni, controlul glicemiei a fost optimizat independent de tratamentul de investigație. Prin urmare, efectul a fost atenuat în săptămâna 94, cu o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c de 0,08% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, 0,50% (0,02) și 0,55% (0,02) la grupurile la care s-a administrat empagliflozin 10 și 25 mg. Empagliflozinul a fost superior în prevenţia criteriului de evaluare combinat principal al deceselor de etiologie cardiovasculară, infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal, comparativ cu placebo. Efectul tratamentului a avut la bază o reducere semnificativă a deceselor de etiologie cardiovasculară, fără nicio modificare semnificativă a incidenței infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal. Scăderea numărului deceselor de etiologie cardiovasculară a fost comparabilă pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg (Figura 1) și a fost confirmată de o rată îmbunătățită a supraviețuirii generale (Tabelul 10). Efectul empagliflozinului asupra obiectivului primar compozit format din deces de etiologie CV, IM neletal sau accident vascular cerebral neletal a fost în mare măsură independent de controlul glicemic sau de funcția renală (RFGe) și a fost în general uniform în cadrul categoriilor RFGe, până la valoarea limită inferioară a RFGe de 30 ml/min/1,73 m2 în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME. Eficacitatea în prevenţia mortalității de etiologie cardiovasculară nu a fost stabilită concludent la pacienții care utilizează empagliflozin concomitent cu inhibitori ai DPP-4 sau la pacienții de rasă neagră, întrucât reprezentarea acestor grupuri în studiul EMPA-REG OUTCOME a fost limitată. Tabelul 10: Efectul tratamentului privind criteriul de evaluare compozit principal, componentele acestuia și mortalitateaa N Timpul până la primul eveniment de deces CV, IM neletal sau AVC neletal N (%) Rata de risc comparativ cu placebo (IÎ 95,02%)* Valoarea p pentru superioritate Deces CV N (%) Rata de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p IM neletal N (%) Rata de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p AVC neletal N (%) Rata de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p Mortalitatea de orice cauză N (%) Rata de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p Mortalitatea non-CV N (%) Rata de risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) Placebo 2 333 282 (12,1) 137 (5,9) 121 (5,2) 60 (2,6) 194 (8,3) 57 (2,4) Empagliflozinb 4 687 490 (10,5) 0,86 (0,74, 0,99) 0,0382 172 (3,7) 0,62 (0,49, 0,77) <0,0001 213 (4,5) 0,87 (0,70, 1,09) 0,2189 150 (3,2) 1,24 (0,92, 1,67) 0,1638 269 (5,7) 0,68 (0,57, 0,82) <0,0001 97 (2,1) 0,84 (0,60, 1,16) CV = cardiovascular, IM = infarct miocardic, AVC = accident vascular cerebral a Setul tratat (ST), adică pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu 24 b Date cumulate pentru dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg * De la momentul includerii datelor din cadrul studiului într-o analiză intermediară, a fost aplicat un interval de încredere de 95,02%, care corespunde unei valori p sub 0,0498 pentru semnificație. Figura 1 Timpul până la apariția decesului de etiologie cardiovasculară în studiul EMPA-REG OUTCOME Insuficiență cardiacă ce necesită spitalizare În studiul EMPA-REG OUTCOME, empagliflozinul a redus riscul de insuficiență cardiacă ce necesită spitalizare, comparativ cu placebo (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; RR 0,65, IÎ 95% 0,50, 0,85). Nefropatie În studiul EMPA-REG OUTCOME, pentru timpul până la primul eveniment de nefropatie, RR a fost 0,61 (IÎ 95% 0,53, 0,70) pentru empagliflozin (12,7%) comparativ cu placebo (18,8%). În plus, empagliflozinul a prezentat o incidență mai crescută (RR 1,82, IÎ 95% 1,40, 2,37) a normoalbuminuriei sau microalbuminuriei susținute (49,7%) la pacienții cu macroalbuminurie la momentul inițial, comparativ cu placebo (28,8%). Glucoza plasmatică în condiții de repaus alimentar În cadrul a patru studii controlate cu placebo, tratamentul cu empagliflozin sub formă de monoterapie sau tratament suplimentar la metformină, pioglitazonă, sau metformină și o sulfoniluree a determinat modificări medii față de valoarea inițială a FPG de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pentru empagliflozin 10 mg și -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pentru empagliflozin 25 mg comparativ cu placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Acest efect a fost observat după 24 săptămâni și s-a menținut timp de 76 săptămâni. 25 Valorile glicemiei la 2 ore postprandial Tratamentul cu empagliflozin ca terapie suplimentară la metformină sau la metformină și o sulfoniluree a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a glicemiei la 2 ore postprandial (testul de toleranță la mese) la 24 de săptămâni (terapie suplimentară la metformină: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, terapie suplimentară la metformină și o sulfoniluree: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl). Pacienți cu valori inițiale crescute ale HbA1c >10% În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din trei studii de fază 3, tratamentul în regim deschis cu empagliflozin 25 mg la pacienți cu hiperglicemie severă (N=184, valoarea inițială medie a HbA1c 11,15%) a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a HbA1c în săptămâna 24 față de nivelul inițial de 3,27%; în aceste studii nu au fost incluse grupe cu placebo sau cu empagliflozin 10 mg. Greutate corporală În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din 4 studii controlate prin placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a greutății corporale (-0,24 kg pentru placebo, -2,04 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2,26 kg pentru empagliflozin 25 mg) în săptămâna 24, care s-a menținut până în săptămâna 52 (-0,16 kg pentru placebo, -1,96 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2,25 kg pentru empagliflozin 25 mg). Tensiune arterială Eficacitatea și siguranța empagliflozinului au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 12 săptămâni, la care au participat pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială, cărora li se administrau tratamente cu un medicament antidiabetic diferit și până la 2 medicamente antihipertensive. Tratamentul cu empagliflozin o dată pe zi a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c și a valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în interval de 24 ore, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (Tabelul 11). Tratamentul cu empagliflozin a dus la scăderi ale valorilor TAS și TAD în poziție șezândă. Tabelul 11: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 12 în cadrul unui studiu controlat prin placebo cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și tensiune arterială necontrolatăa N HbA1c (%) în săptămâna 121 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială2 Diferență față de placebo2 (IÎ 95%) TAS în decurs de 24 ore în săptămâna 123 131,72 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială4 Diferență față de placebo4 (IÎ 95%) 0,48 Placebo 271 7,90 0,03 10 mg 276 7,87 -0,59 Jardiance 25 mg 276 7,92 -0,62 -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) 131,34 -2,95 131,18 -3,68 -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83) TAD în decurs de 24 ore în săptămâna 123 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială5 Diferență față de placebo5 (IÎ 95%) 75,16 0,32 75,13 -1,04 74,64 -1,40 -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93) a Set complet de analiză (SCA) 1 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență 26 2 Medie ajustată pentru valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență sau modificarea tratamentului antihipertensiv de urgență cenzurat 4 Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAS, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive 5 Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAD, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive * valoare p <0,0001 ** valoare p <0,001 Într-o analiză cumulată prespecificată a datelor din 4 studii controlate prin placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) și a tensiunii arteriale diastolice (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) în săptămâna 24, care s-au menținut până în săptămâna 52. Insuficiență cardiacă Empagliflozin la pacienți cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție redusă Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo- controlat (EMPEROR-Reduced) a fost efectuat la 3730 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică (clasa conform New York Heart Association [NYHA] II-IV) și fracție de ejecție redusă (FEVS ≤40%) pentru a evalua siguranța și eficacitatea empagliflozin 10 mg o dată pe zi ca adjuvant la tratamentul standard al insuficienței cardiace. Obiectivul principal a fost timpul pînă la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă (SIC). Apariția primului eveniment adjudecat de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (prima și recurentă) și rata de declin a valorii RFGe (BRC-EPI)cr față de valoarea inițială au fost incluse în ipotezele testate.Tratamentul pentru insuficiența cardiacă la momentul inițial a inclus inhibitori ECA/blocanți ai receptorilor angiotensinei/inhibitori ai receptorului angiotensină-neprilisină (88,3%), beta-blocante (94,7%), antagoniști ai receptorului mineralocorticoizilor (71,3%) și diuretice (95,0%). În total, 1 863 pacienți au fost randomizați cu empagliflozin 10 mg (placebo: 1 867) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 15,7 luni. Populația de studiu a constat din 76,1% bărbați și 23,9% femei, cu o vârstă medie de 66,8 ani (interval: 25-94 ani), 26,8% aveau vârsta de 75 ani sau peste. 70,5% din populația de studiu era de rasă caucaziană, 18,0% de rasă asiatică și 6,9% de rasă negroidă/afro-americană. La randomizare, 75,1% dintre pacienți aveau clasa NYHA II, 24,4% aveau clasa III și 0,5% aveau clasa IV. Valoarea medie a FEVS era de 27,5%. La momentul inițial, valoarea medie a RFGe era de 62,0 ml/minut și 1,73 m2 și valoarea medie a raportului albumină urinară-creatinină (RAUC) era de 22 mg/g. Aproximativ jumătate dintre pacienți (51,7%) aveau o valoare RFGe ≥60 ml/minut și 1,73 m2, 24,1% de 45 până la <60 ml/minut și 1,73 m2, 18,6% de 30 până la <45 ml/minut și 1,73 m2 și 5,3% de 20 până la <30 ml/minut și 1,73 m2. Empagliflozinul a fost superior în reducerea riscului asociat obiectivului primar compozit compus din deces de cauză cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă, comparativ cu placebo. În plus, empagliflozinul a redus semnificativ riscul de apariție a SIC (prima și recurentă) și a redus semnificativ rata de declin a RFGe (Tabelul 12; Figura 2). 27 Tabelul 12: Efectul tratamentului în ceea ce privește obiectivul primar compozit, componentele sale și cele două obiective secundare incluse în testarea prespecificată cu valoare confirmatorie Empagliflozin 10 mg Placebo N Timpul până la primul eveniment dintre deces de cauză CV sau SIC, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%)* Valoarea p pentru superioritate Deces de cauză CV, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) SIC (prima apariție), N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) 1 867 462 (24,7) 202 (10,8) 342 (18,3) SIC (prima și recurentă), N de evenimente 553 Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%)* Valoarea p Declinul cronic RFGe (BRC-EPI)cr**, Rata de declin (ml/minut și 1,73 m2/an) Diferența între tratament și placebo (IÎ 95%) Valoarea p -2,28 1 863 361 (19,4) 0,75 (0,65; 0,86) <0,0001 187 (10,0) 0,92 (0,75; 1,12) 246 (13,2) 0,69 (0,59; 0,81) 388 0,70 (0,58; 0,85) 0,0003 -0,55 1,73 (1,10; 2,37) <0,0001 CV = cardiovascular, SIC = spitalizare pentru insuficiență cardiacă, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată, BRC-EPI = formula de colaborare epidemiologică în boala renală cronică * Evenimentele de deces CV și SIC au fost adjudecate de către o comisie de evaluare clinică independentă și analizate pe baza lotului randomizat. **Panta RFGe a fost analizată pe baza lotului tratat. Valoarea ordonatei (pe axa OY) este -0,95 ml/minut și 1,73 m2 pentru placebo și -3,02 ml/minut și 1,73 m2 pentru empagliflozin. Valoarea ordonatei (pe axa OY) reprezintă efectul pe termen scurt asupra RFGe, în timp ce panta reprezintă efectul pe termen lung. 28 Figura 2 Timpul până la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză CV sau SIC Rezultatele obiectivului primar compozit au fost, în general, consistente cu o rată de risc (RR) sub 1 în toate subgrupele prespecificate, inclusiv la pacienții cu insuficiență cardiacă, cu sau fără diabet zaharat de tip 2 și cu sau fără insuficiență renală (până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut și 1,73 m2). Empagliflozin la pacienți cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție păstrată Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (EMPEROR-Preserved) a fost efectuat la 5988 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică (clasa NYHA II-IV) și fracție de ejecție păstrată (FEVS >40%) pentru a evalua siguranța și eficacitatea empagliflozin 10 mg o dată pe zi ca adjuvant la tratamentul standard. Obiectivul principal a fost timpul până la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă (SIC). Apariția primului eveniment adjudecat de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (prima și recurentă) și rata de declin a valorii RFGe (BRC-EPI)cr față de valoarea inițială au fost incluse în ipotezele testate. Tratamentul la momentul inițial a inclus inhibitori ECA/blocanți ai receptorilor angiotensinei/inhibitori ai receptorului angiotensină-neprilisină (80,7%), beta-blocante (86,3%), antagoniști ai receptorului mineralocorticoizilor (37,5%) și diuretice (86,2%). În total, 2997 pacienți au fost randomizați cu empagliflozin 10 mg (placebo: 2991) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 26,2 luni. Populația de studiu a constat din 55,3% bărbați și 44,7% femei, cu o vârstă medie de 71,9 ani (interval: 22-100 ani), 43,0% aveau vârsta de 75 ani sau peste. 75,9% din populația de studiu era de rasă caucaziană, 13,8% de rasă asiatică și 4,3% de rasă negroidă/afro-americană. La randomizare, 81,5% dintre pacienți aveau clasa NYHA II, 18,1% aveau clasa III și 0,3% aveau clasa IV. Populația din studiul EMPEROR-Preserved a inclus pacienți cu FEVS <50% (33,1%), cu FEVS între 50 și <60% (34,4%) și cu FEVS ≥60% (32,5%).. La momentul inițial, valoarea medie a RFGe era de 60,6 ml/minut /1,73 m2 și valoarea medie a raportului albumină urinară- creatinină (RAC) era de 21 mg/g. Aproximativ jumătate dintre pacienți (50,1%) aveau o valoare a RFGe ≥60 ml/minut /1,73 m2, 26,1% de 45 până la <60 ml/minut /1,73 m2, 18,6% de 30 până la <45 ml/minut /1,73 m2 și 4,9% de 20 până la <30 ml/minut /1,73 m2. 29 Empagliflozinul a fost superior în reducerea riscului asociat obiectivului primar compozit compus din deces de cauză cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă, comparativ cu placebo. În plus, empagliflozinul a redus semnificativ riscul de apariție a SIC (prima și recurentă) și a redus semnificativ rata de declin a RFGe (Tabelul 13; Figura 3). Tabelul 13: Efectul tratamentului în ceea ce privește obiectivul primar compozit, componentele sale și cele două obiective secundare incluse în testarea prespecificată cu valoare confirmatorie Empagliflozin 10 mg Placebo N Timpul până la primul eveniment dintre deces de cauză CV sau SIC, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%)* Valoarea p pentru superioritate Deces de cauză CV, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) SIC (prima apariție), N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) 2 991 511 (17,1) 244 (8,2) 352 (11,8) SIC (prima și recurentă), N de evenimente 541 Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%)* Valoarea p Declinul cronic RFGe (BRC-EPI)cr**, Rata de declin (ml/minut și 1,73 m2/an) Diferența între tratament și placebo (IÎ 95%) Valoarea p -2,62 2 997 415 (13,8) 0,79 (0,69; 0,90) 0,0003 219 (7,3) 0,91 (0,76; 1,09) 259 (8,6) 0,71 (0,60; 0,83) 407 0,73 (0,61; 0,88) 0,0009 -1,25 1,36 (1,06; 1,66) <0,0001 CV = cardiovascular, SIC = spitalizare pentru insuficiență cardiacă, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată, BCR-EPI = formula de colaborare epidemiologică în boala renală cronică * Evenimentele de deces CV și SIC au fost adjudecate de către o comisie de evaluare clinică independentă și analizate pe baza lotului randomizat. **Panta RFGe a fost analizată pe baza lotului tratat. Valoarea ordonatei (pe axa OY) este -0,18 ml/minut / 1,73 m2 pentru placebo și -3,02 ml/minut / 1,73 m2 pentru empagliflozin. Valoarea ordonatei (pe axa OY) reprezintă efectul pe termen scurt asupra RFGe, în timp ce panta reprezintă efectul pe termen lung. 30 Figura 3 Timpul până la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză CV sau SIC Rezultatele obiectivului primar compozit au fost consistente în fiecare dintre subgrupele prespecificate clasificate în funcție de, de exemplu, FEVS, statusul privind diabetul sau funcția renală (până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut și 1,73 m2). Boală renală cronică A fost efectuat un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu empagliflozin 10 mg o dată pe zi (EMPA-KIDNEY), la 6 609 pacienți cu boală renală cronică (RFGe ≥20 și <45 ml/minut și 1,73 m2; sau RFGe ≥45 și <90 ml/minut și 1,73 m2, cu valoarea raportului albumină urinară-creatinină (RAUC) ≥200 mg/g) pentru evaluarea rezultatelor cardio-renale, ca adjuvant la tratamentul aferent asistenței medicale standard. Obiectivul principal l-a constituit timpul până la prima apariție a evoluției bolii renale (scădere susținută ≥40% a valorii RFGe față de randomizare, valoare susținută a RFGe <10 ml/minut și 1,73 m², boală renală în stadiu terminal sau deces de cauză renală) sau până la decesul de cauză cardiovasculară. Prima apariție a spitalizării pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară, spitalizările de orice cauză (prima și recurente) și mortalitatea de orice cauză au fost incluse în testarea cu valoare confirmatorie. Tratamentul inițial a inclus utilizarea adecvată a unui inhibitor SRA (85,2% inhibitor ECA sau blocant al receptorilor de angiotensină). În total, 3 304 pacienți au fost randomizați la empagliflozin 10 mg (placebo: 3 305) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 24,3 luni. Populația de studiu a constat din 66,8% bărbați și 33,2% femei, cu vârsta medie 63,3 ani (interval: 18-94 ani), 23,0% aveau vârsta de 75 ani sau peste. 58,4% din populația de studiu erau de rasă caucaziană, 36,2% asiatică și 4,0% negroidă/afro-americană. La momentul inițial, valoarea RFGe medie era 37,3 ml/minut și 1,73 m2, 21,2% dintre pacienți aveau o valoare a RFGe ≥45 ml/minut și 1,73 m2, 44,3% de 30 până la <45 ml/minut și 1,73 m2 și 34,5% de <30 ml/minut și 1,73 m2, inclusiv 254 pacienți cu o valoare a RFGe <20 ml/minut și 1,73 m2. Valoarea RAUC mediană a fost 329 mg/g, 20,1% dintre pacienți aveau o valoare RAUC <30 mg/g, 28,2% aveau o valoare RAUC cuprinsă între 30 și ≤300 mg/g și 51,7% aveau o valoare RAUC >300 mg/g; 41,1% dintre 31 pacienți aveau o valoare RAUC <200 mg/g. Principalele cauze ale BRC erau nefropatie diabetică/boală renală diabetică (31%), boală glomerulară (25%), boală hipertensivă/renovasculară (22%) și altele/cu etiologie necunoscută (22%). Empagliflozinul a fost superior în ceea ce privește reducerea riscului obiectivului principal compozit reprezentat de evoluția bolii renale sau deces de cauză cardiovasculară comparativ cu placebo (vezi Tabelul 14). În plus, empagliflozinul a redus semnificativ riscul spitalizării din orice cauză (prima și recurente). Tabelul 14: Efectul tratamentului în ceea ce privește obiectivul primar compozit și obiectivele secundare cheie incluse în testarea prespecificată cu valoare confirmatorie și componentele sale N Timp până la prima apariție a evoluției bolii renale (scădere susținută ≥40% a valorii RFGe față de randomizare, valoare susținută a RFGe <10 ml/minut și 1,73 m2, boală renală în stadiu terminal* (BRST) sau deces de cauză renală) sau deces de cauză CV, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 99,83%) Valoarea p pentru superioritate Scădere susținută a valorii RFGe ≥40% față de randomizare, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p BRST*sau valoare susținută a RFGe <10 ml/minut și 1,73 m2, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p Deces de cauză renală, N (%)** Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p Deces de cauză CV, N (%) Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p BRST sau deces de cauză CV, N (%)# Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p Apariția spitalizării din orice cauză (prima și recurente), N de evenimente Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 99,03%) Valoarea p Placebo Empagliflozin 10 mg 3 305 3 304 558 (16,9) 432 (13,1) 474 (14,3) 221 (6,7) 4 (0,1) 69 (2,1) 217 (6,6) 1 895 0,72 (0,59; 0,89) <0,0001 359 (10,9) 0,70 (0,61; 0,81) <0,0001 157 (4,8) 0,69 (0,56; 0,84) 0,0003 4 (0,1) 59 (1,8) 0,84 (0,60; 1,19) 0,3366 163 (4,9) 0,73 (0,59; 0,89) 0,0023 1 611 0,86 (0,75; 0,98) 0,0025 CV = cardiovascular, SIC = spitalizare pentru insuficiență cardiacă, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată * Boala renală în stadiu terminal (BRST) se definește ca inițierea dializei de întreținere sau efectuarea unui transplant renal. 32 ** Au existat prea puține evenimente de deces de cauză renală pentru a putea calcula o rată de risc fiabilă. # Predefinit ca unul dintre cele două criterii de oprire în analiza intermediară preplanificată. Figura 4 Timpul până la primul eveniment dintre evoluția bolii renale și decesul adjudecat de cauză CV, funcția incidenței cumulate estimate Placebo (N=3 305) Empagliflozin 10 mg (N=3 304) ] % [ e t a m i t s e e t a l u m u c i e ț n e d i c n i a i ț c n u F Pacienți cu risc Placebo Empagliflozin 10 mg Ziua de studiu Rezultatele obiectivului primar compozit au fost în general consecvente în fiecare dintre subgrupele prespecificate, incluzând categoriile de RFGe, cauza subiacentă a bolii renale, statusul diabetului zaharat sau utilizarea de fond a inhibitorilor SRA. Beneficiile tratamentului au fost în mod clar evidente la pacienții cu niveluri mai crescute ale albuminuriei. Pe durata tratamentului, scăderea RFGe în timp a fost mai lentă în grupul cu empagliflozin comparativ cu grupul cu placebo (Figura 5). Empagliflozinul a încetinit rata anuală a scăderii valorii RFGe, comparativ cu placebo, cu 1,37 ml/minut și 1,73 m2/an (IÎ 95% 1,16; 1,59), pe baza unei analize prespecificate a tuturor determinărilor RFGe efectuate de la vizita din luna 2 până la vizita de monitorizare finală. Pacienții tratați cu empagliflozin au prezentat o scădere inițială a valorii RFGe care a revenit către valoarea inițială după oprirea tratamentului, după cum s-a demonstrat în mai multe studii efectuate cu empagliflozin, ceea ce susține afirmația că modificările hemodinamice joacă un rol în efectele pe termen scurt ale empagliflozinului asupra RFGe. 33 Figura 5 Modificarea valorii RFGe în timp* Placebo (N=3 305) Empagliflozin 10 mg (N=3 304) ) S E ( ă t a t s u j a e i d e M Momentul inițial 6 luni 18 luni 30 luni 2 luni 12 luni 24 luni 36 luni Luna de studiu planificată * Rezultatele RFGe (BRC-EPI) (ml/minut/1,73 m2) în timp prin analiza MMMR – lotul randomizat. Copii și adolescenți Diabet zaharat de tip 2 Eficacitatea și siguranța clinică ale empagliflozinului (10 mg cu o posibilă creștere a dozei până la 25 mg) și ale linagliptinului (5 mg) o dată pe zi au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (DINAMO), cu durata de 26 săptămâni, cu o perioadă de extensie pentru siguranță cu durata de până la 52 săptămâni. Tratamentele de fond ca adjuvante la regimul alimentar și exercițiile fizice au inclus metformin (51%), o asociere între metformin și insulină (40,1%), insulină (3,2%) sau niciun tratament (5,7%). Modificarea medie ajustată a valorii HbA1c în săptămâna 26 între empagliflozin (N=52) și placebo (N=53) de -0,84% a fost semnificativă clinic și statistic (IÎ 95% -1,50; -0,19; p=0,0116). În plus, tratamentul cu empagliflozin față de placebo a determinat o modificare medie ajustată semnificativă clinic a valorii FPG de -35,2 mg/dl (IÎ 95% -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Insuficiență cardiacă și boală renală cronică Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Jardiance la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru indicația de insuficiență cardiacă și în tratamentul bolii renale cronice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 34 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Proprietățile farmacocinetice ale empagliflozinului au fost caracterizate pe larg la voluntari sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea orală, empagliflozin a fost absorbit rapid, cu concentrații plasmatice maxime care au apărut la un tmax median de 1,5 ore după administrarea dozei. Prin urmare, concentrațiile plasmatice au scăzut în mod bifazic, cu o fază de distribuție rapidă și o fază terminală relativ lentă. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatice la starea de echilibru au fost de 1870 nmol.h/l și de 259 nmol/l atunci când s-a administrat empagliflozin 10 mg o dată pe zi și de 4740 nmol.h/l și 687 nmol/l atunci când s-a adminstrat empagliflozin 25 mg o dată pe zi. Expunerea sistemică la empagliflozin a crescut proporțional cu doza. Parametrii farmacocineticii ai empagliflozinului au fost similari după administrarea unei doze unice și la starea de echilibru, ceea ce sugerează o farmacocinetică liniară în raport cu timpul. Nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica empagliflozinului între voluntarii sănătoși și pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Administrarea empagliflozinului 25 mg după o masă hiperlipidică și hipercalorică a determinat o expunere ușor mai mică; valoarea ASC a scăzut cu aproximativ 16%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 37% comparativ cu starea de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii empagliflozinului nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic, iar empagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuție S-a estimat că volumul de distribuție aparent la starea de echilibru este de 73,8 l pe baza analizei farmacocinetice a populației. După administrarea unei soluții orale de empagliflozin marcat [14C]- la voluntari sănătoși, distribuția la nivelul eritrocitelor a fost de aproximativ 37%, iar legarea de proteinele plasmatice a fost de 86%. Metabolizare În plasma umană nu au fost detectați metaboliți majori ai empagliflozinului, iar metaboliții cei mai numeroși au fost trei glucuronoconjugați (2-, 3- și 6-O glucuronid). Expunerea sistemică a fiecărui metabolit a fost sub 10% din substanța totală legată de medicament. Studiile in vitro au sugerat că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronidarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 și UGT1A9. Eliminare Pe baza analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent prin eliminare al empagliflozinului este de 12,4 ore, iar clearance-ul oral aparent este de 10,6 l/oră. Clearance-ul oral al empagliflozinului a prezentat variabile între subiecți și reziduale de 39,1% și, respectiv, de 35,8%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, concentrațiile plasmatice ale empagliflozinului la starea de echilibru au fost atinse până la a cincea doză. La starea de echilibru a fost observată o acumulare de până la 22%, compatibilă cu timpul de înjumătățire plasmatică, care corespunde valorii ASC plasmatice. După administrarea unei doze orale de empagliflozin marcat [14C] la voluntari sănătoși, aproximativ 96% din radioactivitatea legată de medicament a fost excretată prin fecale (41%) sau urină (54%). Cea mai mare parte a radioactivității legate de medicament și recuperate în materiile fecale a fost sub formă de medicament inițial nemodificat și aproximativ jumătate din radioactivitatea legată de medicament și excretată în urină a fost sub formă de medicament inițial nemodificat. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (RFGe <30 - <90 ml/minut/1,73 m2) și la pacienții cu insuficiență renală gravă/boală renală în stadiu terminal (BRST), valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 18%, 20%, 66% și, respectiv, 48% comparativ cu subiecții cu 35 funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost similare la pacienții cu insuficiență renală moderată și insuficiență renală gravă/BRST comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost cu aproximativ 20% mai mari la pacienții cu insuficiență renală ușoară și severă comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Analiza farmacocinetică a populației a indicat o scădere a clearance-ului oral aparent al empagliflozinului pe măsura scăderii RFGe, ceea ce a dus la o creștere a expunerii la medicament. Insuficiență hepatică La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă conform clasificării Child-Pugh, valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 23%, 47% și 75%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 4%, 23% și, respectiv, 48% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Indice de masă corporală Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. În această analiză, s-a estimat că valoarea ASC este cu 5,82%, 10,4% și 17,3% mai mică la subiecții cu un IMC de 30, 35 și, respectiv, 45 kg/m2, comparativ cu subiecții cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2. Sex Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. Rasă În cadrul analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că ASC este cu 13,5% mai mare la asiaticii cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2 comparativ cu non-asiaticii cu același indice de masă corporală. Vârstnici Vârsta nu a prezentat un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. Copii și adolescenți Un studiu de fază 1 efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica empagliflozinului (5 mg, 10 mg și 25 mg) la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între ≥10 și <18 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Răspunsurile observate din punct de vedere farmacocinetic și farmacodinamic au fost în concordanță cu cele constatate la subiecții adulți. Un studiu de fază 3 efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica (modificarea valorii HbA1c față de momentul inițial) empagliflozinului 10 mg, cu o posibilă creștere a dozei până la 25 mg, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Relația expunere-răspuns observată a fost în general comparabilă la adulți cu cea de la copii și adolescenți. Administrarea orală de empagliflozin a determinat o expunere în intervalul observat la pacienții adulți. Concentrațiile minime observate ale mediilor geometrice și concentrațiile mediilor geometrice la 1,5 ore de la administrare, la starea de echilibru, au fost 26,6 nmol/l și 308 nmol/l pentru empagliflozin 10 mg o dată pe zi și 67,0 nmol/l și 525 nmol/l pentru empagliflozin 25 mg o dată pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea, fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce. În studiile privind toxicitatea pe termen lung la rozătoare și câini, semnele de toxicitate au fost observate la expuneri de cel puțin 10 ori mai mari decât doza clinică de empagliflozin. Majoritatea efectelor toxice au fost în concordanță cu proprietățile farmacologice secundare legate de eliminarea glucozei prin urină și dezechilibrele electrolitice, incluzând scăderea greutății și adipozității corporale, creșterea consumului de alimente, diaree, deshidratare, scăderea glicemiei și creșteri ale altor parametri serici care reflectă 36 creșterea metabolismului proteic și a gluconeogenezei, modificări urinare precum poliurie și glicozurie și modificări microscopice, incluzând mineralizare la nivelul rinichilor și în unele țesuturi moi și vasculare. Dovezile microscopice ale exagerării efectelor farmacologice observate la nivel renal la unele specii au inclus dilatație tubulară și mineralizare tubulară și pelvină la valori de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea ASC clinică la empagliflozin asociată cu doza de 25 mg. Empagliflozin nu este genotoxic. În cadrul unui studiu de 2 ani privind carcinogenitatea, empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șobolan atunci când s-au administrat doze de până la 700 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 72 de ori mai mari decât expunerea ASC clinică maximă la empagliflozin. La șobolanii masculi s-au observat leziuni proliferative vasculare benigne legate de tratament (hemangioame) la nivelul ganglionului limfatic mezenteric la dozele maxime, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 26 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Au fost observate tumori ale celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor cu o incidență mai mare la șobolani la doze de 300 mg/kg/zi și peste, dar nu la doze de 100 mg/kg/zi, care corespund unor expuneri de aproximativ 18 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Ambele tumori sunt frecvente la șobolani, dar este puțin probabil să fie relevante la om. Empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șoarece atunci când s-au administrat doze de până la 1 000 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 62 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. La șoarecii masculi, empagliflozin a indus tumori renale la doze de 1 000 mg/kg/zi, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 11 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Modalitatea de acțiune a acestor tumori este dependentă de predispoziția naturală a șoarecilor masculi pentru patologie renală și de o cale metabolică care nu este caracteristică pentru om. Tumorile renale la șoarecele mascul nu sunt considerate relevante la om. La expuneri care depășeau în mod suficient expunerea la om după administrarea de doze terapeutice, empagliflozin nu a produs efecte adverse asupra fertilității sau a dezvoltării embrionare precoce. Empagliflozin administrat în timpul perioadei de organogeneză nu a fost teratogen. Numai la doze maternotoxice, empagliflozin a provocat totodată curbarea oaselor membrelor la șobolan și creșteri ale avorturilor spontane embriofetale la iepure. În cadrul studiilor privind toxicitatea pre- și postnatală la șobolani, s-a observat un câștig ponderal redus al puilor la expuneri materne de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Aceste efecte nu au fost observate la expuneri sistemice egale cu expunerea clinică maximă la empagliflozin. Nu este clară relevanța acestor date la om. În cadrul unui studiu privind toxicitatea juvenilă la șobolan, la administrarea empagliflozin din a 21-a până în a 90-a zi după naștere, o dilatație renală tubulară și pelvină de natură non-adversă, de intensitate minimă spre ușoară, a fost observată la șobolanii tineri numai la o doză de 100 mg/kg/zi, adică aproximativ de 11 ori doza clinică maximă de 25 mg. Aceste modificări nu au fost observate după 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru 37 Stearat de magneziu Film Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Talc Macrogol (400) Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere perforate din PVC/aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate. Mărimi de ambalaj de 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Jardiance 10 mg comprimate filmate EU/1/14/930/010 EU/1/14/930/011 EU/1/14/930/012 EU/1/14/930/013 EU/1/14/930/014 EU/1/14/930/015 EU/1/14/930/016 EU/1/14/930/017 EU/1/14/930/018 38 Jardiance 25 mg comprimate filmate EU/1/14/930/001 EU/1/14/930/002 EU/1/14/930/003 EU/1/14/930/004 EU/1/14/930/005 EU/1/14/930/006 EU/1/14/930/007 EU/1/14/930/008 EU/1/14/930/009 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 22 mai 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 februarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 39 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 40 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grecia Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 – 61 59320 Ennigerloh Germania Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris Franţa Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 41 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 42 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 43 A. ETICHETAREA 44 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jardiance 10 mg comprimate filmate empagliflozin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză, vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 7 x 1 comprimate filmate 10 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 28 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 70 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 45 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/14/930/010 7 x 1 comprimate EU/1/14/930/011 10 x 1 comprimate EU/1/14/930/012 14 x 1 comprimate EU/1/14/930/013 28 x 1 comprimate EU/1/14/930/014 30 x 1 comprimate EU/1/14/930/015 60 x 1 comprimate EU/1/14/930/016 70 x 1 comprimate EU/1/14/930/017 90 x 1 comprimate EU/1/14/930/018 100 x 1 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jardiance 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 46 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blistere (perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jardiance 10 mg comprimate empagliflozin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 47 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jardiance 25 mg comprimate filmate empagliflozin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține lactoză, vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 7 x 1 comprimate filmate 10 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 28 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 70 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 48 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/14/930/001 7 x 1 comprimate EU/1/14/930/002 10 x 1 comprimate EU/1/14/930/003 14 x 1 comprimate EU/1/14/930/004 28 x 1 comprimate EU/1/14/930/005 30 x 1 comprimate EU/1/14/930/006 60 x 1 comprimate EU/1/14/930/007 70 x 1 comprimate EU/1/14/930/008 90 x 1 comprimate EU/1/14/930/009 100 x 1 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Jardiance 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 49 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blistere (perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Jardiance 25 mg comprimate empagliflozin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 50 B. PROSPECTUL 51 Prospect: Informații pentru pacient Jardiance 10 mg comprimate filmate Jardiance 25 mg comprimate filmate empagliflozin Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Jardiance și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Jardiance Cum să luați Jardiance Reacții adverse posibile Cum se păstrează Jardiance Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Jardiance și pentru ce se utilizează Ce este Jardiance Jardiance conține substanța activă empagliflozin. Jardiance face parte dintr-o clasă de medicamente numite inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2). Pentru ce se utilizează Jardiance Diabet zaharat de tip 2 • Jardiance este utilizat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulți și copii cu vârsta de 10 ani și peste la care diabetul zaharat nu poate fi controlat numai prin regim alimentar și exercițiu fizic. Jardiance poate fi utilizat fără alte medicamente la pacienți care nu pot lua metformin (un alt medicament antidiabetic). De asemenea, Jardiance poate fi utilizat împreună cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Acestea pot fi medicamente luate pe cale orală sau prin injecție, de exemplu insulina. • • Jardiance acționează prin blocarea proteinei SGLT2 la nivelul rinichilor. Aceasta determină eliminarea zahărului din sânge (glucozei) în urină. Prin aceasta, Jardiance reduce cantitatea de zahăr din sângele dumneavoastră. De asemenea, acest medicament poate contribui la prevenirea bolilor de inimă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Este important să continuați să urmați planul privind regimul alimentar și exercițiul fizic care v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră, farmacist sau asistenta medicală. 52 Insuficiență cardiacă • Jardiance este utilizat pentru tratamentul insuficienței cardiace la pacienți adulți cu simptome cauzate de afectarea funcției inimii. Boală renală cronică • Jardiance este utilizat pentru tratamentul bolii renale cronice la pacienți adulți. Ce este diabetul zaharat de tip 2? Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune care apare atât ca urmare a genelor proprii, cât și a stilului de viață. Dacă aveți diabet zaharat de tip 2, pancreasul dumneavoastră nu produce suficientă insulină pentru a controla nivelul glucozei din sânge, iar organismul dumneavoastră nu este capabil să utilizeze insulina proprie în mod eficace. Acest lucru duce la valori crescute ale glucozei în sânge, ceea ce poate provoca probleme medicale, cum sunt bolile de inimă, bolile de rinichi, orbire și circulație slabă la nivelul membrelor. Ce este insuficiența cardiacă? Insuficiența cardiacă apare când inima este prea slăbită sau rigidă și nu poate funcționa corect. Aceasta poate duce la probleme medicale grave și poate necesita îngrijire în spital. Cele mai frecvente simptome ale insuficienței cardiace sunt senzația de lipsă de aer, senzația de oboseală sau oboseală severă tot timpul și umflarea gleznelor. Jardiance ajută la protejarea inimii împotriva degradării suplimentare și la ameliorarea simptomelor dumneavoastră. Ce este boala renală cronică? Boala renală cronică este o afecțiune pe termen lung. Ar putea fi cauzată de alte boli, de exemplu diabet zaharat și tensiune arterială crescută sau chiar de propriul dumneavoastră sistem imunitar care atacă rinichii. Atunci când aveți o boală renală cronică, rinichii dumneavoastră își pot pierde treptat capacitatea de a curăța și filtra în mod adecvat sângele. Acest lucru poate duce la probleme medicale grave, de exemplu umflarea picioarelor, insuficiență cardiacă sau necesitatea spitalizării. Jardiance ajută la protejarea rinichilor împotriva pierderii funcțiilor lor. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Jardiance Nu luați Jardiance - dacă sunteți alergic la empagliflozin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenționări și precauții Adresați-vă imediat medicului sau celui mai apropiat spital: Cetoacidoză • dacă aveți pierdere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături, durere de stomac, sete excesivă, respirație rapidă și profundă, confuzie, somnolență sau oboseală neobișnuită, miros dulceag al respirației, senzație de gust dulce sau metalic în gură sau un miros diferit al urinei sau transpirației, adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital. Aceste simptome ar putea fi un semn de „cetoacidoză” – o problemă gravă, care uneori pune viața în pericol, care poate apărea din cauza valorilor crescute ale „corpilor cetonici” în urină sau sânge, determinate prin analize. Riscul de apariție a cetoacidozei poate fi crescut în cazul repausului alimentar prelungit, consumului excesiv de alcool, deshidratării, reducerilor bruște ale dozei de insulină sau al unui necesar mai mare de insulină pe fondul unei intervenții chirurgicale majore sau boli grave. Dacă bănuiți că aveți cetoacidoză, adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital și încetați să luați acest medicament până când primiți noi recomandări de la medicul dumneavoastră. 53 Înainte să luați acest medicament și în timpul tratamentului, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: • dacă aveți „diabet zaharat de tip 1”. Acest tip de diabet zaharat debutează de obicei în tinerețe, iar organismul dumneavoastră nu produce deloc insulină. Nu trebuie să luați Jardiance dacă aveți diabet zaharat de tip 1. dacă aveți probleme grave ale rinichilor – medicul dumneavoastră vă poate limita doza la 10 mg o dată pe zi sau vă poate cere să luați alt medicament (vezi și pct. 3, „Cum să luați Jardiance”). dacă aveți probleme grave ale ficatului – este posibil ca medicul să vă ceară să luați un alt medicament. ați putea prezenta un risc de deshidratare, de exemplu: o dacă vă simțiți rău, aveți diaree sau febră sau nu puteți să mâncați sau să beți o dacă luați medicamente care cresc cantitatea de urină produsă [diuretice] sau care scad tensiunea arterială o dacă aveți vârsta de 75 ani sau peste. Semnele posibile sunt prezentate la pct. 4, sub „deshidratare“. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să opriți utilizarea Jardiance până când vă reveniți, pentru a opri pierderile prea mari de lichide din organism. Întrebați despre modurile în care poate fi prevenită deshidratarea. dacă aveți o infecție gravă la nivelul rinichilor sau al căilor urinare, însoțită de febră. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să opriți utilizarea Jardiance până când vă reveniți. • • • • Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, înroșire sau umflare la nivelul zonei organelor genitale sau a zonei dintre organele genitale și anus, însoțite de febră sau stare generală de rău. Aceste simptome pot fi un semn de infecție rară, dar gravă, care poate pune în pericol chiar viața, denumită fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, infecție care distruge țesutul de sub piele. Gangrena Fournier trebuie tratată imediat. Îngrijirea picioarelor La fel ca în cazul tuturor pacienților cu diabet zaharat, este important să vă verificați picioarele cu regularitate și să respectați orice alte sfaturi referitoare la îngrijirea picioarelor pe care vi le oferă personalul medical. Funcția renală Trebuie ca rinichii dumneavoastră să fie evaluați înainte de a începe să luați acest medicament și în timp ce luați acest medicament. Glucoza urinară Din cauza modului în care acționează acest medicament, veți avea zahăr în urină atunci când vi se efectuează analize în timp ce luați acest medicament. Copii și adolescenți Jardiance poate fi utilizat la copii care au cel puțin vârsta de 10 ani și peste pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date la copii cu vârsta mai mică de 10 ani. Jardiance nu este recomandat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani pentru tratamentul insuficienței cardiace sau tratamentul bolii renale cronice, întrucât nu a fost studiat la acești pacienți. Jardiance împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Este important să spuneți medicului dumneavoastră: • dacă luați medicamente care cresc cantitatea de urină produsă (diuretice). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să opriți utilizarea Jardiance. Semnele posibile ale pierderilor mari de lichide din organism sunt prezentate la pct. 4. dacă luați alte medicamente care scad cantitatea de zahăr din sânge, cum este insulina sau un medicament de tipul „sulfonilureelor”. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să • 54 scădeți doza acestor medicamente, pentru a preveni o scădere prea mare a valorilor zahărului din sânge (hipoglicemie). dacă luați litiu, deoarece Jardiance poate scădea cantitatea de litiu din sânge. • Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu utilizați Jardiance dacă sunteți gravidă. Nu se cunoaște dacă Jardiance este dăunător pentru făt. Nu utilizați Jardiance dacă alăptați. Nu se cunoaște dacă Jardiance se excretă în laptele uman. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Jardiance are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamentele numite sulfoniluree sau cu insulină poate provoca o scădere prea accentuată a valorilor zahărului din sânge (hipoglicemie), ceea ce poate provoca simptome precum tremurături, transpirații și modificări de vedere, care vă pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje sau instrumente dacă vă simțiți amețit în timp ce luați Jardiance. Jardiance conține lactoză Jardiance conține lactoză (zahărul din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de zaharuri, contactați-vă medicul înainte de a lua acest medicament. Jardiance conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luați Jardiance Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate trebuie administrată • Doza recomandată de Jardiance este de un comprimat de 10 mg o dată pe zi. Dacă aveți diabet zaharat de tip 2, medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să vă mărească doza la 25 mg o dată pe zi, dacă este necesar pentru a ajuta la controlul glicemiei. Este posibil ca medicul să limiteze doza dumneavoastră la 10 mg o dată pe zi, dacă aveți probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră vă va prescrie concentrația corectă pentru dumneavoastră. Nu modificați doza decât dacă medicul dumneavoastră v-a spus să faceți acest lucru. • • Administrarea acestui medicament • • • Înghițiți comprimatul întreg, cu apă Puteți să luați comprimatul cu sau fără alimente Puteți să luați comprimatul în orice moment al zilei. Cu toate acestea, încercați să îl luați la aceeași oră în fiecare zi. Acest lucru vă va ajuta să vă amintiți să îl luați. Dacă aveți diabet zaharat de tip 2, medicul dumneavoastră poate să vă prescrie Jardiance împreună cu un alt medicament antidiabetic. Amintiți-vă să luați toate medicamentele așa cum au fost prescrise de medicul dumneavoastră pentru a obține cele mai bune rezultate privind starea dumneavoastră de sănătate. Regimul alimentar adecvat și exercițiul fizic ajută organismul dumneavoastră să utilizeze zahărul din sânge mai bine. În timp ce luați Jardiance, este important să respectați regimul alimentar și programul de exerciții fizice recomandate de către medicul dumneavoastră. 55 Dacă luați mai mult Jardiance decât trebuie Dacă luați mai mult Jardiance decât trebuie, spuneți imediat medicului dumneavoastră sau mergeți imediat la spital. Luați cu dumneavoastră ambalajul medicamentului. Dacă uitați să luați Jardiance Ceea ce trebuie făcut în cazul în care uitați să luați un comprimat depinde de timpul rămas până la următoarea doză. • Dacă sunt cel puțin 12 ore până la următoarea doză, luați Jardiance imediat ce vă aduceți aminte. În continuare luați doza următoare la ora obișnuită. Dacă sunt mai puțin de 12 ore până la următoarea doză, nu mai luați doza uitată. În continuare luați doza următoare la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă de Jardiance pentru a compensa doza uitată. • • Dacă încetați să luați Jardiance Nu încetați să luați Jardiance înainte de a vă adresa mai întâi medicului dumneavoastră decât dacă bănuiți că aveți cetoacidoză (vezi „Cetoacidoză” la „Atenționări și precauții”). Dacă aveți diabet zaharat de tip 2, concentrațiile de zahăr din sângele dumneavoastră pot să crească dacă încetați să luați Jardiance. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă aveți oricare din următoarele reacții adverse, adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital: Reacție alergică severă, observată mai puțin frecvent (poate afecta până la 1 din 100 persoane) Semnele posibile ale unei reacții alergice severe pot include: • umflarea feței, a buzelor, a gurii, a limbii sau a gâtului, care poate duce la dificultăți de respirație sau de înghițire Cetoacidoză, observată mai puțin frecvent (poate afecta până la 1 din 100 persoane) Acestea sunt semne de cetoacidoză (vezi și pct. 2, „Atenționări și precauții”): • • • • • • • • • valori crescute ale „corpilor cetonici” în urină sau sânge pierdere rapidă în greutate greaţă sau vărsături durere de stomac sete excesivă respirație rapidă și profundă confuzie somnolență sau oboseală neobișnuită miros dulceag al respirației, senzație de gust dulce sau metalic în gură sau un miros diferit al urinei sau transpirației. Acestea pot apărea indiferent de valorile glicemiei. Medicul dumneavoastră poate decide să vă întrerupă temporar sau permanent tratamentul cu Jardiance. 56 Adresați-vă medicului dumneavoastră cât mai curând posibil dacă observați următoarele reacții adverse: Valori scăzute ale zahărului în sânge (hipoglicemie), observate foarte frecvent (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Dacă luați Jardiance împreună cu un alt medicament care poate provoca scăderea zahărului din sânge, precum o sulfoniluree sau insulină, riscul de a avea valori scăzute ale zahărului în sânge este mai mare. Semnele valorilor scăzute ale zahărului în sânge pot include: • • tremurături, transpirație, senzație de neliniște intensă sau confuzie, bătăi ale inimii rapide senzație de foame intensă, durere de cap Medicul dumneavoastră vă va spune care este tratamentul pentru valorile scăzute de zahăr în sânge și ce trebuie să faceți dacă prezentați oricare dintre semnele de mai sus. Dacă aveți simptome de scădere a zahărului din sânge, luați comprimate de glucoză, o gustare cu un conținut crescut de zahăr sau beți suc de fructe. Dacă este posibil, măsurați-vă valorile zahărului din sânge și odihniți-vă. Infecții ale căilor urinare, observate frecvent (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Semnele infecțiilor căilor urinare sunt: • senzație de arsură la urinare • urină cu aspect tulbure • durere în pelvis sau la mijlocul spatelui (atunci când sunt infectați rinichii) Urgența de a urina sau urinarea mai frecventă pot apărea din cauza mecanismului de acțiune al Jardiance, dar acestea pot fi și semne de infecție a căilor urinare. Dacă observați o intensificare a acestor simptome, trebuie, de asemenea, să vă adresați medicului dumneavoastră. Deshidratare, observată foarte frecvent (poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Semnele de deshidratare nu sunt specifice, dar pot include: • • • senzație de sete neobișnuită senzație de vertij sau amețeli atunci când vă ridicați în picioare leșin sau pierdere a cunoștinței Alte reacții adverse în timpul administrării Jardiance: Frecvente • • • • infecții genitale cu levuri (candida) urinare mai frecventă decât de obicei sau nevoia de a urina mai frecvent mâncărime erupție trecătoare pe piele sau înroșirea pielii – aceasta poate fi însoțită de mâncărime și poate include umflături, scurgeri lichide sau bășici sete analizele de sânge pot indica o creștere a valorilor grăsimilor din sângele dumneavoastră (colesterol) constipație • • • Mai puțin frecvente • urticarie • senzație de tensiune sau durere la golirea vezicii urinare • analizele de sânge pot indica o scădere a funcției rinichiului (creatinină sau uree) • analizele de sânge pot indica modificări legate de creșteri ale cantității de globule roșii din sângele dumneavoastră (hematocrit) Rare • fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, o infecție gravă care afectează țesuturile moi de la nivelul organelor genitale sau regiunii dintre organele genitale și anus 57 Foarte rare • inflamație a rinichilor (nefrită tubulointerstițială) Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Jardiance Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de intervenție neautorizată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Jardiance - Substanța activă este empagliflozin. - - - - Fiecare comprimat conține empagliflozin 10 mg sau 25 mg. Celelalte componente sunt: nucleul comprimatului: lactoză monohidrat (vezi sfârșitul pct. 2 la „Jardiance conține lactoză“), celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză, croscarmeloză sodică (vezi sfârșitul pct. 2 la „Jardiance conține sodiu”), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu film: hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc, macrogol (400), oxid galben de fer (E172) Cum arată Jardiance și conținutul ambalajului Jardiance 10 mg comprimate filmate se prezintă sub formă de comprimate rotunde, de culoare galben deschis, biconvexe și cu margini teșite. Acestea sunt inscripționate cu „S10” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte. Comprimatele au diametrul de 9,1 mm. Jardiance 25 mg comprimate filmate se prezintă sub formă de comprimate ovale, de culoare galben deschis și biconvexe. Acestea sunt inscripționate cu „S25” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte. Comprimatul are lungimea de 11,1 mm și lățimea de 5,6 mm. Comprimatele de Jardiance sunt disponibile în blistere din PVC/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate. Mărimile ambalajelor sunt 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în țara dumneavoastră. 58 Deținătorul autorizației de punere pe piață Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania Fabricantul Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grecia Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 – 61 59320 Ennigerloh Germania Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris Franța 59 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ - клон България Тел.: +359 2 958 79 98 Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel.: +420 234 655 111 Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel.: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel.: +49 (0) 800 77 90 900 Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel.: +31 (0) 800 22 55 889 Lilly Deutschland GmbH Tel.: +49 (0) 6172 273 2222 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel.: +372 612 8000 Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel.: +43 1 80 105-7870 España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel.: +34 93 404 51 00 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699 Lilly S.A. Tel.: +34 91 663 50 00 Franța Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 Portugalia Boehringer Ingelheim, Portugal, Lda. Tel.: +351 21 313 53 00 Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel.: +351 21 412 66 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel.: +385 1 2444 600 România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala București Tel.: +40 21 302 28 00 60 Irlanda Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel.: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel.: +386 1 586 40 00 Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel.: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel.: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel.: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Eli Lilly Italia S.p.A. Tel.: +39 055 42571 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel.: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel.: +371 67 240 011 Regatul Unit (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel.: +353 1 295 9620 Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel.: +353-(0) 1 661 4377 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 61 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 62 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru empagliflozin, empagliflozin/metformin, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: • • • • Având în vedere datele disponibile privind riscul de „fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)” provenite din literatura de specialitate și din raportările spontane de gangrenă Fournier primite de la pacienți non-diabetici și ținând cont de un mecanism de acțiune plauzibil, PRAC consideră că există suficiente dovezi pentru a justifica o modificare a informațiilor referitoare la medicament, cu scopul de a arăta că această RAM poate surveni indiferent de indicație. PRAC consideră că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin empagliflozin trebuie modificate în consecință. Având în vedere datele disponibile privind fimoza provenite din raportările spontane și mecanismul de acțiune plauzibil, PRAC consideră că există suficiente dovezi pentru a justifica o modificare a informațiilor referitoare la medicament, cu scopul de a evidenția faptul că infecțiile genitale pot duce la fimoză care poate necesita circumcizie. PRAC consideră că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin empagliflozin trebuie modificate în consecință. Având în vedere datele disponibile privind creșterea valorii hematocritului/policitemia provenite din literatura de specialitate și din raportările spontane și mecanismul de acțiune plauzibil, PRAC consideră că există suficiente dovezi pentru a justifica o modificare a pct. 4.4 din RCP, cu scopul de a reflecta faptul că pacienții cu creșteri pronunțate ale valorii hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru identificarea unei eventuale boli hematologice preexistente. PRAC consideră că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin empagliflozin trebuie modificate în consecință. Având în vedere datele disponibile privind cetoacidoza prelungită și glicozuria prelungită, provenite din literatura de specialitate și din raportările spontane, PRAC consideră că există suficiente dovezi pentru a justifica o modificare a pct. 4.4 din RCP în legătură cu avertismentul de cetoacidoză, cu scopul de a arăta că, la unii pacienți, cetoacidoza se poate prelungi după oprirea administrării de empagliflozin. PRAC consideră că informațiile referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin empagliflozin trebuie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru empagliflozin, empagliflozin/metformin, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin empagliflozin, empagliflozin/metformin este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 63