ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ADCETRIS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține brentuximab vedotin 50 mg. După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare ml conține brentuximab vedotin 5 mg. ADCETRIS este un conjugat anticorp-medicament compus dintr-un anticorp monoclonal direcționat împotriva CD30 - (anticorp recombinant himeric din clasa imunoglobulinei G1 [IgG1], produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc) care este legat covalent de agentul antimicrotubular monometil auristatin E (MMAE). Excipienți cu efect cunoscut Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 13,2 mg. Fiecare flacon conține polisorbat 80 aproximativ 2 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Limfom Hodgkin ADCETRIS este indicat pentru pacienții adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ Stadiul III sau IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) (vezi pct. 4.2 și 5.1). ADCETRIS este indicat pentru pacienții adulți cu LH CD30+ Stadiul IIB cu factori de risc, Stadiul III sau Stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu etoposidă, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină, dexametazonă (BrECADD) (vezi pct. 4.2 și 5.1). ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după transplant de celule stem autologe TCSA (vezi pct. 5.1). ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: 1. după TCSA, sau 2. după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament. 2 Limfom anaplazic cu celule mari sistemic ADCETRIS în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) este indicat pentru pacienții adulți cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior (vezi pct. 5.1). ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LACMs recidivat sau refractar. Limfom cutanat cu celule T ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare ADCETRIS trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doze LH netratat anterior ADCETRIS + AVD Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri (vezi pct. 5.1). Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF), începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții adulți cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat (vezi pct. 4.4). Consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al medicamentelor de chimioterapie administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienții cu LH netratat anterior. BrECADD Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (etoposidă (E), ciclofosfamidă (C), doxorubicină (A), dacarbazină (D), dexametazonă (D) [BrECADD]) este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de până la 6 cicluri (vezi pct. 5.1). Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) trebuie administrată începând din ziua 5 a fiecărui ciclu la toți pacienții adulți cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat (vezi pct. 4.4). Se recomandă pretratamentul cu dexametazonă timp de 4 zile înainte de primul ciclu de chimioterapie la pacienții cu vârsta > 40 ani sau la latitudinea medicului. Profilaxia cu un antibiotic trebuie administrată de 3 ori pe săptămână pe toată perioada chimioterapiei. Consultați Tabelul 4 pentru recomandările de doze pentru medicamentele de chimioterapie administrate în asociere cu ADCETRIS la pacienții cu LH netratat anterior. LH cu risc de recidivă sau progresie Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. 3 Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri (vezi pct. 5.1). LH recidivat sau refractar Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4). Pacienților care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1). LACMs netratat anterior Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri (vezi pct. 5.1). Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții adulți cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere (vezi pct. 4.4). Consultați RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienții cu LACMs netratat anterior. LACMs recidivat sau refractar Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4). Pacienților care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1). LCCT Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri (vezi pct. 5.1). General Dacă greutatea pacientului este mai mare de 100 kg, la calcularea dozei se utilizează greutatea de 100 kg (vezi pct. 6.6). Hemoleucograma cu formulă leucocitară trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze 4 din acest tratament (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie monitorizați în timpul perfuziei și după perfuzie (vezi pct. 4.4). Ajustări ale dozei Neutropenie Dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului, doza trebuie administrată cu întârziere sau trebuie ajustată în ciclurile ulterioare. Vezi Tabelul 1, Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 4 pentru recomandări privind dozele corespunzătoare pentru monoterapie, respectiv tratament î administrat în asociere(vezi, de asemenea, pct. 4.4). Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru monoterapie în caz de neutropenie Grad de severitate a neutropeniei (semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (< LIN - 1500/mm3 < LIN - 1,5 x 109/l) sau Gradul 2 (< 1500 - 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109/l) Gradul 3 (< 1000 - 500/mm3 < 1,0 - 0,5 x 109/l) sau Gradul 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l) Modificarea schemei de administrare Se continuă cu aceeași doză și schemă Se întrerupe doza până când toxicitatea revine la ≤ Gradul 2 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemăb. Se consideră G-CSF sau GM-CSF în ciclurile ulterioare pentru pacienții care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4. a. Clasificare în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 3.0; vezi neutrofile/granulocite; LIN = limita inferioară a valorilor normalului b. Pacienții care manifestă limfopenie de Gradul 3 sau Gradul 4 pot continua tratamentul fără întrerupere. Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru tratament AVD/CHP administrat în asociere în caz de neutropenie Grad de severitate a neutropeniei (semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (< LIN - 1500/mm3 < LIN - 1,5 x 109/l) sau Gradul 2 (< 1500 - 1000/mm3 < 1,5 - 1,0 x 109/l) sau Gradul 3 (< 1000 - 500/mm3 < 1,0 - 0,5 x 109/l) sau Gradul 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l) Modificarea schemei de administrare Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții adulți cărora li se administrează tratament în asociere. Se continuă cu aceeași doză și schemă terapeutică. a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 4.03; vezi neutrofile/granulocite; LIN = limita inferioară a valorilor normale. 5 Tabelul 3: Recomandări privind dozele de brentuximab vedotin pentru hematotoxicități în timpul tratamentului asociat BrECADD Modificarea schemei de administrare Se continuă cu aceeași doză și schemă. Se întrerupe tratamentul până când toxicitatea revine la nivelul inițial; dacă evenimentele nu se remit până în ziua 28 a ciclului, se poate avea în vedere o reducere a dozei de brentuximab vedotin 1,2 mg/kg de până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni. Grad de severitate (semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) ≥ 2 500/mm3 ≥ 2,5 x 109/l ≥ 1 500/mm3 ≥ 1,5 x 109/l Leucocite Neutrofile SAU ȘI Trombocite ≥ 80 000/mm3 Leucocite Neutrofile ≥ 80 x 109/l < 2 000-1 000/mm3 < 2,0-1,0 x 109/l SAU < 1 000-500/mm3 < 1,0-0,5 x 109/l ȘI Trombocite < 50 000-25 000/mm3 Leucocite Neutrofile < 50,0-25,0 x 109/l < 1 000/mm3 < 1,0 x 109/l < 500/mm3 < 0,5 x 109/l SAU Se întrerupe tratamentul până când toxicitatea revine la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu brentuximab vedotin cu o doză redusă de 1,2 mg/kg până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni. ȘI Trombocite < 25 000/mm3 < 25,0 x 109/l a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 4.0; vezi neutrofile/granulocite; LIN = limita inferioară a valorilor normale. La pacienții cărora li se administrează schema BrECADD, dacă într-un anumit ciclu survin unul sau mai multe evenimente, doza se reduce la nivelul inferior și se continuă în următoarele cicluri. Dacă survin evenimente în două cicluri succesive, doza se reduce la nivelul inițial (vezi Tabelul 4). Evenimentele includ leucopenie mai mult de 4 zile, trombocitopenie în una sau mai multe zile, infecție de gradul 4 conform CTCEA, alte toxicități clasificate CTCEA și întârzierea tratamentului cu mai mult de 2 săptămâni din cauza recuperării inadecvate a valorilor analizelor de sânge. Tabelul 4: Doza inițială și niveluri de reducere a dozei pentru schema de tratament cu BrECADD ciclofosfamidă (C) 1 250 mg/m2 doxorubicină (A) 40 mg/m2 etoposidă (E) 150 mg/m2 dacarbazină (D) 250 mg/m2 dexametazonă (D) 40 mg 1 100 mg/m2 950 mg/m2 800 mg/m2 650 mg/m2 40 mg/m2 40 mg/m2 40 mg/m2 35 mg/m2 125 mg/m2 100 mg/m2 100 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 250 mg/m2 250 mg/m2 250 mg/m2 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg (doza Nivelul dozei 4 inițială) 3 2 1 Valoarea inițială (cea mai mică doză) Neuropatie periferică Dacă apare sau se agravează neuropatia senzitivă sau motorie periferică în timpul tratamentului, vezi 6 Tabelul 5 și Tabelul 6 pentru recomandări privind dozele corespunzătoare pentru monoterapie, respectiv tratament administrat în asociere(vezi pct. 4.4). Tabelul 5: Recomandări cu privire la doze în cazul apariției sau agravării neuropatiei senzoriale sau motorii periferice în monoterapie Severitate a neuropatiei senzoriale sau motorii periferice (semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției) Gradul 2 (interferează cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) sau Modificarea dozei și schemei Se continuă cu aceeași doză și schemă Se întrerupe doza până când toxicitatea revine la ≤ Gradul 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni Gradul 3 (interferează cu activitățile cotidiene) Se întrerupe administrarea până când toxicitatea revine la ≤ Gradul 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni Se întrerupe tratamentul Gradul 4 (neuropatie senzitivă care generează handicap sau neuropatie motorie care are risc letal ori duce la paralizie) a. Clasificare în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 3.0; vezi neuropatie: motorie; neuropatie: senzitivă; și durere neuropatică. Tabelul 6: Recomandări cu privire la doze în cazul apariției sau agravării neuropatiei senzoriale sau motorii periferice pe durata tratamentului administrat în asociere Tratament administrat în asociere cu ADCETRIS + AVD Modificarea dozei și schemei Tratament administrat în asociere cu ADCETRIS + CHP Modificarea dozei și schemei Tratament administrat în asociere cu BrECADD Modificarea dozei și schemei Se continuă cu aceeași doză și schemă. Se continuă cu aceeași doză și schemă. Se continuă cu aceeași doză și schemă. Severitate a neuropatiei senzoriale sau motorii periferice (semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției) Gradul 2 (interferează cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) Se reduce doza la 0,9 mg/kg până la maximum 90 mg o dată la 2 săptămâni. Neuropatie senzitivă: Se continuă tratamentul la același nivel al dozei. Neuropatie motorie: Se reduce doza la 1,2 mg/kg până la maximum 120 mg o dată la 3 săptămâni. Neuropatie senzitivă: Se reduce doza la 1,2 mg/kg până la Gradul 3 (interferează cu activitățile cotidiene) Se întrerupe tratamentul cu ADCETRIS până când 7 Se întrerupe tratamentul până când simptomele revin la un nivel ≤ Gradul 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu brentuximab vedotin cu o doză redusă de 1,2 mg/kg până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni. Tratament administrat în asociere cu ADCETRIS + AVD Modificarea dozei și schemei Tratament administrat în asociere cu ADCETRIS + CHP Modificarea dozei și schemei Tratament administrat în asociere cu BrECADD Modificarea dozei și schemei toxicitatea revine la ≤ Gradul 2, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă la 0,9 mg/kg până la maximum 90 mg o dată la 2 săptămâni. Se întrerupe tratamentul. maximum 120 mg o dată la 3 săptămâni. Neuropatie motorie: Se întrerupe tratamentul. Se întrerupe tratamentul. Se întrerupe tratamentul. Severitate a neuropatiei senzoriale sau motorii periferice (semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 4 (neuropatie senzitivă care generează handicap sau neuropatie motorie care are risc letal ori duce la paralizie) a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 3.0; vezi neuropatie: motorie; neuropatie: senzitivă; și durere neuropatică. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală și hepatică Tratament administrat în asociere Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse. Nu există experiență din studii clinice cu utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie la pacienți cu insuficiență renală la care valoarea creatininei serice este ≥ 2,0 mg/dl și/sau clearance-ul creatininei sau clearance-ul calculat al creatininei este ≤ 40 ml/minut. Utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie trebuie evitată la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse. Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară cărora li se administrează ADCETRIS în asociere cu AVD este 0,9 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 2 săptămâni. Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară cărora li se administrează ADCETRIS în asociere cu CHP este 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Nu există experiență din studii clinice cu utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie la pacienți cu insuficiență hepatică la care valoarea bilirubinei totale este > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (exceptând cazul în care este cauzată de sindromul Gilbert) sau valoarea aspartataminotransferazei (AST) sau a alaninaminotransferazei (ALT) este > 3 ori LSVN sau > 5 ori LSVN dacă creșterea poate fi atribuită în mod justificat prezenței LH la nivel hepatic. Utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie trebuie evitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă. 8 Monoterapie Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2). Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2). Vârstnici Recomandările de doze pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste sunt aceleași cu cele pentru adulți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Siguranța și eficacitatea ADCETRIS ca parte a schemei de administrare BrECADD la pacienți cu vârsta de 60 ani și peste nu au fost stabilite. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ADCETRIS la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Doza recomandată de ADCETRIS se administrează prin perfuzie timp de 30 de minute. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. ADCETRIS nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. ADCETRIS trebuie administrat printr-o linie intravenoasă specifică și nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de bleomicină și ADCETRIS determină toxicitate pulmonară (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Leucoencefalopatie multifocală progresivă Reactivarea virusului John Cunningham (JCV), având ca rezultat leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) și decesul, poate surveni la pacienții tratați cu ADCETRIS. LMP a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat acest tratament după administrarea preliminară de scheme multiple de chimioterapie. LMP este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos central, care este determinată de reactivarea virusului latent JC și este deseori letală. 9 Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția LMP. ADCETRIS trebuie oprită în orice caz suspect de LMP. Evaluarea indicată a LMP cuprinde consult neurologic, imagistică cerebrală prin rezonanță magnetică nucleară cu gadoliniu ca substanță de contrast și analiza lichidului cerebrospinal pentru ADN-ul virusului JC prin reacția în lanț a polimerazei (polymerase chain reaction) sau o biopsie cerebrală cu evidențierea JCV. Un rezultat negativ al PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Monitorizarea suplimentară și evaluarea pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie întrerupt permanent dacă se confirmă un diagnostic de LMP. Medicul trebuie să acorde atenție în special simptomelor care sugerează LMP, pe care se poate ca pacientul să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pancreatită Pancreatita acută a fost observată la pacienți tratați cu ADCETRIS. Au fost raportate evoluții letale. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Evaluarea pacientului poate include examinarea fizică, analize de laborator pentru amilază și lipază serice, și imagistică abdominală, cum ar fi ecografia și alte investigații diagnostice adecvate. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat. Toxicitate pulmonară Au fost raportate cazuri de toxicitate pulmonară, inclusiv pneumonită, boală pulmonară interstițială și sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), unele cu rezultate letale, la pacienți cărora li s-a administrat ADCETRIS. Cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu ADCETRIS, riscul de toxicitate pulmonară nu poate fi exclus. În cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Luați în considerare opțiunea de a menține doza de ADCETRIS în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor. Infecții grave și infecții cu germeni oportuniști Infecții grave, precum pneumonie, bacteriemie stafilococică, septicemie/șoc septic (inclusiv cu evoluție letală) și herpes zoster, infecție cu cytomegalovirus (CMV) (reactivare) și infecții cu germeni oportuniști, precum pneumonia cu Pneumocystis jiroveci și candidoza orală au fost raportate la pacienții tratați cu ADCETRIS. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și infecții cu germeni oportuniști. Reacții datorate perfuziei Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea ADCETRIS trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. Dacă apare o IRR, trebuie întreruptă perfuzia și trebuie instituită o conduită medicală corespunzătoare. Perfuzia poate fi reluată la o viteză mai mică după remisiunea simptomelor. Pacienților care au prezentat o IRR anterioară datorată perfuziei trebuie să li se administreze premedicație pentru perfuziile următoare. Premedicația poate cuprinde paracetamol, un antihistaminic și un corticosteroid. IRR sunt mai frecvente și mai grave la pacienți cu anticorpi la brentuximab vedotin (vezi pct. 4.8). 10 Sindrom de liză tumorală Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost raportat în timpul tratamentului cu ADCETRIS. pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală. Conduita terapeutică a SLT poate include hidratare agresivă, monitorizarea funcției renale, corecția valorilor anormale electrolitice, tratament anti-hiperuricemic și tratament de susținere. Neuropatie periferică ADCETRIS poate determina o neuropatie periferică, atât senzitivă, cât și motorie. Neuropatia periferică indusă de ADCETRIS este în mod caracteristic un efect al expunerii cumulate la acest medicament și este reversibilă în majoritatea cazurilor. În studiile clinice, majoritatea pacienților au prezentat o remisie sau o ameliorare a simptomelor (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea simptomelor de neuropatie, cum sunt hipoestezie, hiperestezie, parestezie, disconfort, senzație de arsură, durere neuropată sau senzație de slăbiciune. pacienții la care apare sau se agravează neuropatia periferică pot necesita o administrare tardivă și o reducere a dozei de ADCETRIS sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2). Toxicitate hematologică Anemia de Gradul 3 sau Gradul 4, trombocitopenia și neutropenia prelungită de Gradul 3 sau Gradul 4 (≥ 1 săptămână) pot apare în timpul tratamentului cu ADCETRIS. Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze. Dacă se manifestă neutropenia de Gradul 3 sau Gradul 4, consultați pct. 4.2. Neutropenie febrilă Neutropenia febrilă (febră de etiologie necunoscută, fără infecție documentată clinic sau microbiologic, cu o valoare absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, febră ≥ 38,5 °C; ref CTCAE v3) a fost raportată în timpul tratamentului cu ADCETRIS. Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze de tratament. Dacă se manifestă neutropenia febrilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea febrei și tratați în conformitate cu cea mai bună practică medicală. În tratament asociat cu AVD, CHP sau în schema de administrare BrECADD, vârsta înaintată a constituit un factor de risc pentru neutropenie febrilă. Când ADCETRIS este administrat în asociere cu AVD sau CHP, se recomandă profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, pentru toți pacienții adulți, indiferent de vârstă. Atunci când ADCETRIS este administrat în asociere ca parte a schemei de administrare BrECADD, trebuie administrată profilaxie primară cu G-CSF începând din ziua 5 a fiecărui ciclu la toți pacienții adulți, indiferent de vârstă. Reacții adverse severe la nivel cutanat (RASC) Cazuri de RASC, incluzând sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) au fost raportate în timpul tratamentului cu ADCETRIS. Au fost raportate cazuri cu evoluție letală pentru SSJ și NET. Dacă apare SSJ, NET sau RMESS, tratamentul cu ADCETRIS trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. Complicații gastrointestinale Au fost raportate complicații gastrointestinale (GI), inclusiv obstrucție intestinală, ocluzie intestinală, 11 enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie, unele cu rezultate letale, la pacienți tratați cu ADCETRIS. În eventualitatea unor simptome GI noi sau agravate, efectuați o evaluare rapidă de diagnoză și administrați tratamentul corespunzător. Toxicitate hepatică În cazul ADCETRIS, a fost raportată toxicitate hepatică sub forma unor creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST). Au apărut, de asemenea, cazuri grave de toxicitate hepatică, inclusiv rezultate letale. Este posibil, de asemenea, ca o boală hepatică preexistentă, comorbiditățile și administrarea concomitentă a medicamentelor să mărească riscul. Funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu ADCETRIS. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării ADCETRIS. Hiperglicemie Hiperglicemia a fost raportată în timpul studiilor clinice la pacienți cu un indice de masă corporală (IMC) ridicat, cu sau fără un antecedente de diabet zaharat. Cu toate acestea, trebuie să se monitorizeze cu atenție valorile glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie. Trebuie administrat tratament antidiabetic, după cum este cazul. Extravazare la locul perfuziei S-a observat extravazare în timpul perfuziei intravenoase. Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului perfuziei pentru identificarea unei posibile infiltrații în timpul administrării medicamentului. Insuficiență renală și hepatică La pacienții cu insuficiență renală și hepatică există experiență limitată. Datele existente au indicat că clearance-ul MMAE ar putea fi afectat de insuficiența renală, insuficiența hepatică și de concentrațiile scăzute de albumină serică (vezi pct. 5.2). LCCT CD30+ Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenței dovezilor de nivel înalt. În două studii de fază 2, cu un singur grup de tratament, efectuate cu ADCETRIS, activitatea bolii a fost demonstrată în subtipurile sindrom Sézary (SS), papuloză limfomatoidă (PL) și histologie LCCT mixtă. Aceste date sugerează că eficacitatea și siguranța pot fi extrapolate la alte subtipuri LCCT CD30+. Cu toate acestea, ADCETRIS trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz (vezi pct. 5.1). Conținut de sodiu în excipienți Acest medicament conține 13,2 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 0,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Conținut de polisorbat în excipienți Acest medicament conține 2 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon, echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. 12 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiune cu medicamente metabolizate pe calea CYP3A4 (inhibitori/inductori ai CYP3A4) Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 și P-gp, a crescut expunerea la medicamentul antimicrotubular MMAE cu aproximativ 73% și nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Prin urmare, administrarea brentuximab vedotin în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp poate crește incidența neutropeniei. Dacă se manifestă neutropenia, consultați Tabelul 1 și 2 pentru recomandări privind dozele în caz de neutropenie (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic al CYP3A4, nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Deși datele farmacocinetice sunt limitate, administrarea concomitentă de rifampicin a părut să scadă concentrațiile plasmatice de metaboliți MMAE care au putut fi testate. Administrarea concomitentă de midazolam, un substrat pentru CYP3A4, cu brentuximab vedotin nu a modificat metabolismul midazolamului; prin urmare, nu se așteaptă ca brentuximab vedotin să modifice expunerea la medicamente care sunt metabolizate de enzimele CYP3A4. Doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) Caracteristicile farmacocinetice serice și plasmatice ale conjugatului anticorp-medicament (ADC), respectiv MMAE după administrarea de brentuximab vedotin în asociere cu AVD au fost similare celor din monoterapie. Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin nu a afectat expunerea plasmatică a AVD. Ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) Caracteristicile farmacocinetice serice și plasmatice ale ADC, respectiv MMAE după administrarea de brentuximab vedotin în asociere cu CHP au fost similare celor din monoterapie. Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin nu este de așteptat să modifice expunerea CHP. Bleomicină Nu au fost efectuate studii formale de interacțiuni între medicamente cu brentuximab vedotin și bleomicină (B). În cadrul unui studiu de fază 1, de stabilire a dozei și evaluare a siguranței (SGN35-009), la 11 din 25 pacienți (44%) tratați cu brentuximab vedotin plus ABVD s-a observat toxicitate pulmonară inacceptabilă (incluzând 2 evenimente cu rezultat letal). Nu au fost raportate evenimente de toxicitate pulmonară sau evenimente cu rezultat letal în cazul administrării de brentuximab vedotin + AVD. Prin urmare, administrarea concomitentă de ADCETRIS și bleomicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Etoposidă, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină, dexametazonă (schema de administrare BrECADD) Parametrii farmacocinetici ai ADC și MMAE nu au fost caracterizați în contextul BrECADD. Nu se anticipează ca expunerile la brentuximab vedotin și chimioterapia concomitentă să fie afectate în schema de administrare BrECADD. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze două metode eficiente de contracepție în timpul 13 tratamentului cu ADCETRIS și până la 6 luni după tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea ADCETRIS la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). ADCETRIS nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt. Vezi punctul de mai jos despre fertilitate cu privire la recomandările pentru femei ai căror parteneri de sex masculin sunt tratați cu ADCETRIS. Alăptarea Nu există informații cu privire la excreția brentuximab vedotin sau a metaboliților acestuia în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea În studiile non-clinice, tratamentul cu brentuximab vedotin a avut ca rezultat toxicitatea testiculară și poate modifica fertilitatea masculină. MMAE s-a dovedit a avea proprietăți aneugenice (vezi pct. 5.3). De aceea, bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să recurgă la congelarea și păstrarea de mostre de spermă înainte de tratament. Bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să nu procreeze în timpul tratamentului și o perioadă de până la 6 luni de la ultima doză. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje ADCETRIS poate avea influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (de ex. amețeală), vezi pct. 4.8. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Profilul de siguranță pentru ADCETRIS se bazează pe datele disponibile din studiile clinice, din Programul Pacientului Numit (PPN) și din experiența de după punerea pe piață. Frecvențele reacțiilor adverse prezentate mai jos și în Tabelul 7 au fost determinate pe baza datelor obținute în studii clinice. Monoterapie În setul de date cumulate provenite din administrarea ADCETRIS în monoterapie în studii efectuate la LH, LACMs și LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 și C25007, vezi pct. 5.1), reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 10%) au fost infecții, neuropatie senzitivă periferică, greață, oboseală, diaree, pirexie, neutropenie, infecție a tractului respirator superior, artralgie, erupție cutanată tranzitorie, tuse, vărsături, prurit, neuropatie motorie periferică, reacții asociate perfuziei, constipație, dispnee, mialgie, scădere ponderală și durere abdominală. Reacțiile adverse grave la medicament au survenit la 12% dintre pacienți. Frecvența reacțiilor adverse grave unice la medicament a fost ≤ 1%. 14 Evenimentele adverse au condus la întreruperea tratamentului la 24% din pacienții tratați cu ADCETRIS. Datele de siguranță la pacienții retratați cu ADCETRIS (SGN35-006, vezi pct. 5.1) au fost în concordanță cu cele observate în studiile pivot combinate de fază 2, cu excepția neuropatiei motorii periferice, care a prezentat o incidență mai crescută (28% față de 9% în studiile pivot de fază 2) și a fost în principal de gradul 2. De asemenea, pacienții au prezentat o incidență mai crescută de artralgie, anemie de gradul 3 și dorsalgie comparativ cu pacienții observați în studiile pivot combinate de fază 2. Datele de siguranță de la pacienți cu LH recidivat sau refractar cărora nu li s-a efectuat transplant de celule stem autologe și au fost tratați cu doza recomandată de 1,8 mg/kg o dată la trei săptămâni în cadrul unui studiu de fază 4 cu un singur grup de tratament (n = 60), al studiilor clinico-farmacologice de fază 1 de escaladare a dozei (n = 15 pacienți) și din PPN (n = 26 pacienți) (vezi pct. 5.1), au fost în concordanță cu profilul de siguranță al studiilor clinice pivot. Tratament administrat în asociere (AVD/CHP) Pentru informații privind siguranța medicamentelor de chimioterapie administrate în asociere cu ADCETRIS (doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) sau ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP)), consultați rezumatul caracteristicilor produselor respective. În studii în care ADCETRIS a fost administrat în tratament asociat la 662 de pacienți cu LH avansat netratat anterior (C25003) și la 223 de pacienți cu limfom periferic cu celule T (PTCL) CD30+ netratat anterior (SGN35-014), reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 10%) au fost: infecții, neutropenie, neuropatie senzitivă periferică, greață, constipație, vărsături, diaree, oboseală, febră, alopecie, anemie, scădere ponderală, stomatită, neutropenie febrilă, durere abdominală, scăderea apetitului alimentar, insomnie, ostealgie, erupții cutanate tranzitorii, tuse, dispnee, artralgie, mialgie, dorsalgie, neuropatie motorie periferică, infecție la nivelul tractului respirator superior și amețeli. La pacienții cărora li s-a administrat ADCETRIS în tratament asociat, au survenit reacții adverse grave la 34% dintre pacienți. Reacțiile adverse grave care au survenit la ≥ 3% dintre pacienți au inclus neutropenie febrilă (15%), pirexie (5%) și neutropenie (3%). Reacțiile adverse au determinat oprirea tratamentului la 10% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au determinat oprirea tratamentului la ≥ 2% dintre pacienți au inclus neuropatie senzitivă periferică și neuropatie periferică. Tabel cu lista reacțiilor adverse Reacțiile adverse pentru ADCETRIS sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și sub forma termenilor preferați (vezi Tabelul 7). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 15 Tabelul 7: Reacții adverse la ADCETRIS Reacții adverse (monoterapie) Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Foarte frecvente: Infecțiea, infecție a tractului respirator Frecvente: Mai puțin frecvente: superior Herpes zoster, pneumonie, herpex simplex, candidoză bucală Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, bacteriemie stafilococică, infecție cu cytomegalovirus sau reactivare a infecției cu citomegalovirus, septicemie/șoc septic Leucoencefalopatie multifocală progresivă Cu frecvență necunoscută Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente: Neutropenie Reacție anafilactică Anemie, trombocitopenie Neutropenie febrilă Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări psihice Foarte frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Neuropatie senzitivă periferică, Hiperglicemie Sindrom de liză tumorală neuropatie motorie periferică Amețeli Polineuropatie demielinizantă Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente: Tuse, dispnee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Greață, diaree, vărsături, constipație, durere abdominală Pancreatită acută Mai puțin frecvente: Tulburări hepatobiliare Frecvente: Valori crescute ale alaninaminotransferazei/ aspartataminotransferazei (ALT/AST) 16 Reacții adverse (tratament asociat) Infecțiea, infecție a tractului respirator superior Pneumonie, candidoză bucală, sepsis/șoc septic, herpes zoster Herpes simplex, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci Neutropeniea, anemie, neutropenie febrilă Trombocitopenie Reacție anafilactică Scăderea apetitului alimentar Hiperglicemie Sindrom de liză tumorală Insomnie Neuropatie senzitivă perifericăa, neuropatie motorie perifericăa, amețeli Tuse, dispnee Greață, constipație, vărsături, diaree, durere abdominală, stomatită Pancreatită acută Valori crescute ale alaninaminotransferazei/aspartatamino transferazei (ALT/AST) Reacții adverse (monoterapie) Aparate, sisteme și organe Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente: Erupție cutanată tranzitoriea, prurit Frecvente: Mai puțin frecvente: Cu frecvență necunoscută: Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente: Artralgie, mialgie Frecvente: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Oboseală, pirexie, reacții datorate Alopecie Sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermică toxică Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) Dorsalgie Reacții adverse (tratament asociat) Alopecie, erupție cutanată tranzitoriea Prurit Sindrom Stevens-Johnsonb Ostealgie, artralgie, mialgie, dorsalgie Oboseală, pirexie perfuzieia Extravazare la locul de administrare a perfuzieic Frisoane Cu frecvență necunoscută Frecvente: Investigații diagnostice Foarte frecvente: Scădere ponderală a. Reprezintă cumularea termenilor preferați. b. Necroliza epidermică toxică nu a fost raportată în contextul tratamentului asociat. c. Extravazarea poate duce la eritem cutanat, durere, tumefiere, formare de pustule, exfoliere sau celulită la locul de Scădere ponderală Reacții asociate perfuzieia, frisoane administrare a perfuziei sau în jurul acestuia. Tratament administrat în asociere (schema de administrare BrECADD) Pentru informații privind siguranța medicamentelor chimioterapeutice administrate în asociere cu ADCETRIS (etoposidă, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină, dexametazonă [BrECADD]), consultați rezumatul caracteristicilor produsului aferent acestora. În studiul HD21, la 747 pacienți s-a administrat BrECADD și la 741 pacienți s-a administrat eBEACOPP (schemă escaladată cu bleomicină [B], etoposidă [E], doxorubicină [A], ciclofosfamidă [C], vincristină [O], procarbazină [P] și prednison [P]). Profilul de siguranță al ADCETRIS la pacienții cărora li s-a administrat BrECADD a rămas în concordanță cu al celuilalt tratament administrat în asociere (AVD/CHP). Au survenit reacții adverse grave la 39,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament BrECADD și la 36,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat eBEACOPP. Cele mai frecvente reacții adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat BrECADD (> 3%) au fost neutropenie febrilă (19,3%), febră (3,9%) și neutropenie (3,2%). Au survenit reacții adverse cardiace grave la 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat BrECADD și la 1,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat eBEACOPP. Cea mai frecventă reacție adversă cardiacă gravă la pacienții cărora li s-a administrat BrECADD (> 0,5%) a fost tahicardia (0,9%). Evenimentele adverse grave au dus la întreruperea tratamentului la 2% dintre pacienți atât în grupul cu BrECADD, cât și în cel cu eBEACOPP. Cele mai frecvente evenimente adverse grave care au dus la întreruperea tratamentului în grupul cu BrECADD au fost neutropenie febrilă (0,3%) și insuficiență cardiacă (0,3%). 17 Descrierea anumitor reacții adverse Neutropenie și neutropenie febrilă Monoterapie În studiile clinice, neutropenia a condus la administrarea dozei cu întârziere la 13% din pacienți. Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 13% dintre pacienți, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportată la 5% dintre pacienți. Un pacient a necesitat reducerea dozei și un pacient a oprit tratamentul din cauza neutropeniei. Neutropenia severă și prelungită (≥ 1 săptămână) poate apărea cu acest tratament, ceea ce poate crește riscul ca pacienții să manifeste infecții grave. Neutropenia febrilă a fost raportată la < 1% dintre pacienți (vezi pct. 4.2). La populația studiilor pivot de fază 2 (SG035-0003 și SG035-0004), durata medie a neutropeniei de Gradul 3 sau Gradul 4 a fost limitată (1 săptămână); 2% din pacienți au prezentat neutropenie de Gradul 4 care a durat ≥ 7 zile. Mai puțin de jumătate dintre pacienții din populația studiului pivot de fază 2 cu neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4 au prezentat infecții asociate în timp, iar majoritatea infecțiilor asociate în timp au fost de Gradul 1 sau Gradul 2. Tratament asociat În studiile clinice C25003 (ADCETRIS + AVD) și SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) efectuate cu ADCETRIS în tratament asociat, neutropenia a condus la administrarea dozei cu întârziere la 19% dintre pacienți. Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 17% dintre pacienți, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportată la 41% dintre pacienți. 2% dintre pacienți au necesitat reducerea dozei și < 1% au oprit administrarea unuia sau mai multora dintre medicamentele de studiu din cauza neutropeniei. Neutropenia febrilă a fost raportată la 20% dintre pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.2). Frecvența neutropeniei febrile a fost 13% la pacienții cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. În studiul clinic HD21 (BrECADD) efectuat cu ADCETRIS ca tratament administrat în asociere, neutropenia a dus la administrarea cu întârziere a tratamentului la 0,5% dintre pacienți. Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 0,5% și neutropenia de gradul 4 a fost raportată la 9% dintre pacienți. A fost necesară o reducere a dozei la 1,1% dintre pacienți și nu a existat nicio întrerupere a tratamentului cauzată de neutropenie gravă. Tuturor pacienților li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.2). Frecvența neutropeniei febrile a fost 26,5% la pacienții cărora li s-a administrat BrECADD. Infecții grave și infecții oportuniste Monoterapie În studiile clinice au apărut infecții grave și infecții oportuniste la 10% dintre pacienți, septicemia sau șocul septic a apărut la < 1% dintre pacienți. Infecțiile oportuniste raportate cel mai frecvent au fost herpes zoster și herpes simplex. Tratament asociat În studiile clinice (C25003 [ADCETRIS + AVD] și SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) efectuate cu ADCETRIS în tratament asociat au survenit infecții grave, incluzând infecții cu germeni oportuniști, la 15% dintre pacienți; sepsisul, sepsisul neutropenic, șocul septic sau bacteriemia au survenit la 4% dintre pacienți. Infecțiile cu germeni oportuniști raportate cel mai frecvent au fost infecțiile cu virusul herpetic. În studiile clinice (HD21 [BrECADD]) efectuate cu ADCETRIS ca tratament administrat în asociere, 18 au survenit infecții și infestări grave la 14,3% dintre pacienți. Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost infecție (2%), pneumonie (1,7%) și infecție neutropenică (1,2%). Neuropatie periferică Monoterapie În studiile clinice, neuropatia asociată tratamentului a apărut la 57% din populație, neuropatia motorie periferică a apărut la 13% dintre pacienți. Neuropatia periferică a condus la întreruperea tratamentului la 15%, la reducerea dozei la 15% și la amânări ale administrării dozelor la 16% dintre pacienți. La pacienții care au prezentat neuropatie periferică, timpul median până la debutul neuropatiei periferice a fost de 12 săptămâni. Durata mediană a tratamentului la pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza neuropatiei periferice a fost de 11 cicluri. La pacienții care au prezentat neuropatie periferică în studiile pivot de fază 2 (SG035-0003 și SG035-0004) și în studiile randomizate de fază 3 cu monoterapie (SGN35-005 și C25001), timpul median de urmărire de la sfârșitul tratamentului până la ultima evaluare a variat între 48,9 până la 98 săptămâni. În momentul ultimei evaluări, majoritatea pacienților (82-85%) care au manifestat neuropatie periferică au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor neuropatiei periferice. Timpul median de la debut la remisiune sau ameliorare pentru toate evenimentele a variat de la 16 la 23,4 săptămâni. La pacienții cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care au fost retratați cu ADCETRIS (SGN35-006), majoritatea pacienților (80%) au prezentat și o ameliorare sau remisie a simptomelor de neuropatie periferică la momentul ultimei evaluări. Tratament asociat În studiul clinic efectuat cu ADCETRIS în tratament asociat cu AVD, neuropatia asociată tratamentului a survenit la 67% dintre pacienți; neuropatia motorie periferică a survenit la 11% dintre pacienți. Neuropatia periferică a determinat oprirea tratamentului la 7%, reducerea dozei la 21% și întârzierea administrării dozei la 1% dintre pacienți. Pentru pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu până la debutul acesteia a fost 8 săptămâni. Pacienților care au oprit tratamentul din cauza neuropatiei periferice li s-au administrat în medie 8 doze de ADCETRIS + AVD înainte de oprirea administrării unuia sau mai multor medicamente. La pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu de urmărire de la finalul tratamentului și până la ultima evaluare a fost de aproximativ 286 de săptămâni. La momentul ultimei evaluări, majoritatea pacienților (86%) care au manifestat neuropatie periferice au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor de neuropatie periferică. Timpul mediul de la debut până la remisiunea sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferică a fost de 17 săptămâni (interval: de la 0 săptămâni la 283 de săptămâni). În studiul clinic efectuat cu ADCETRIS în tratamentul administrat în asociere cu CHP, neuropatia asociată tratamentului a survenit la 52% dintre pacienți; neuropatia motorie periferică a survenit la 9% dintre pacienți. Neuropatia periferică a determinat oprirea tratamentului la 1%, reducerea dozei la 7% și întârzierea administrării dozei la < 1% dintre pacienți. Pentru pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu până la debutul acesteia a fost de 9,1 săptămâni. Pacienților cărora li s-a oprit tratamentul din cauza neuropatiei periferice li s-au administrat în medie 8 doze de ADCETRIS + CHP (A + CHP) înainte de oprirea administrării unuia sau mai multor medicamente. La pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu de urmărire de la finalul tratamentului până la ultima evaluare a fost de aproximativ 177 de săptămâni. La momentul ultimei evaluări, 64% dintre cei care au manifestat neuropatie au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor de neuropatie periferică. Timpul mediu de la debut până la remisiunea sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferică a fost de 19,0 săptămâni (interval: de la 0 săptămâni la 205 săptămâni). 19 În studiul clinic (HD21 [BrECADD]) efectuat cu ADCETRIS ca tratament administrat în asociere, neuropatia senzitivă periferică determinată de tratament a survenit la 38,8% dintre pacienți; neuropatia motorie periferică a survenit la 3,6% dintre pacienți. Neuropatia senzitivă periferică, ca eveniment advers grav, nu a dus la întreruperea tratamentului la niciun pacient, a dus la reducerea dozei la 4,7% dintre pacienți și la întârzierea administrării tratamentului la 1,5% dintre pacienți. Neuropatia motorie periferică, ca eveniment advers grav, nu a dus la întreruperea tratamentului la niciun pacient, a dus la reducerea dozei la 0,7% dintre pacienți și la întârzierea administrării tratamentului la 0,1% dintre pacienți. Reacții asociate perfuziei Monoterapie IRR, de exemplu cefalee, erupție cutanată, dorsalgie, vărsături, frisoane, greață, dispnee, prurit și tuse, au fost raportate la 12% dintre pacienți. Au fost raportate reacții anafilactice (vezi pct. 4.4). Simptomele reacțiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arterială și bronhospasm. Tratament asociat În studiile clinice (C25003 [ADCETRIS + AVD] și SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]), IRR, de exemplu cefalee, erupție cutanată tranzitorie, dorsalgie, vărsături, frisoane, greață, dispnee, prurit, tuse, durere la locul de administrare a perfuziei și pirexie, au fost raportate la 8% dintre pacienți. Au fost raportate reacții anafilactice (vezi pct. 4.4). Simptomele reacțiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arterială și bronhospasm. Imunogenitatea În studiile clinice, pacienții au fost testați periodic pentru depistarea anticorpilor la ADCETRIS utilizând metoda de precizie a anticorpilor fluorescenți. A existat o incidență mai crescută de reacții asociate perfuziei observate la pacienții cu anticorpi la ADCETRIS comparativ cu pacienții cu rezultat pozitiv tranzitor sau negativ la test. Prezența anticorpilor la ADCETRIS nu a fost corelată cu o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a valorilor concentrațiilor serice de ADCETRIS și nu a avut ca rezultat scăderea eficacității ADCETRIS. Cu toate că prezența anticorpilor la ADCETRIS nu prezice în mod necesar manifestarea unei reacții datorate perfuziei (IRR), a existat o incidență mai mare de IRR-uri observate la pacienți cu rezultat pozitiv în mod repetat la testul anticorpilor anti-medicament (AAM), față de pacienții cu rezultat pozitiv în mod tranzitoriu la testul AAM și pacienții cu rezultat negativ la testul AAM. Studiul C25002 cu monoterapie A existat o tendință de creștere a clearance-ului ADCETRIS la pacienții copii și adolescenți cu rezultat pozitiv confirmat la testele AAM. La niciun pacient cu vârsta < 12 ani (0 din 11) și la 2 pacienți cu vârsta ≥ 12 ani (2 din 23) rezultatele la testul AAM au devenit persistent pozitive. Studiul C25004 cu utilizare în asociere Incidența rezultatelor pozitive la testul AAM a fost scăzută în Studiul C25004; rezultatele a 4 pacienți (cu vârsta ≥ 12 ani) din 59 pacienți la testul AAM au devenit tranzitoriu pozitive și rezultatele niciunui pacient la testul AAM nu au devenit persistent pozitive. Având în vedere numărul mic de pacienți cu rezultate tranzitoriu pozitive la testul AAM, impactul AAM asupra eficacității este neconcludent. 20 Copii și adolescenți Studiu cu monoterapie C25002 Siguranța a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 1/2 efectuat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani (n = 36) cu LH și LACMs recidivat sau refractar (r/r) (vezi pct. 5.1). În acest studiu, efectuat la 36 pacienți, nu au fost raportate noi aspecte îngrijorătoare privind siguranța. Studiu cu utilizare în asociere C25004 Siguranța a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, în regim deschis, efectuat la 59 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu LH CD30+ clasic, în stadiu avansat, netratat anterior, în asociere cu chimioterapie (vezi pct. 5.1). În acest studiu nu au fost raportate noi aspecte îngrijorătoare privind siguranța. Reacția adversă gravă raportată cel mai frecvent în acest studiu a fost neutropenia febrilă (17%). S-a avut în vedere profilaxia G-CSF la latitudinea medicului. În acest studiu, evenimentele de neuropatie periferică (conform Inventarului MedDRA standardizat) au fost raportate la 24% dintre pacienții copii și adolescenți. Vârstnici Monoterapie Profilul de siguranță la pacienții vârstnici este în general în concordanță cu cel al pacienților adulți. Totuși, pacienții vârstnici pot fi mai susceptibili la evenimente precum pneumonie, neutropenie și neutropenie febrilă. Tratament asociat La pacienții vârstnici din studiile clinice C25003 (ADCETRIS + AVD) și SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) (≥ 60 ani; n = 186 [21%]), incidența evenimentelor adverse a fost similară la toate grupurile de tratament. Au fost raportate mai multe evenimente adverse grave și modificări ale dozei (incluzând întârzieri ale administrării dozei, reduceri și opriri) la pacienții mai vârstnici comparativ cu populația globală a studiului. Vârsta înaintată a constituit un factor de risc pentru neutropenie febrilă la pacienții din ambele grupuri. Pacienții mai vârstnici cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF au prezentat o incidență mai scăzută a neutropeniei și a neutropeniei febrile decât cei cărora nu li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu se cunoaște un antidot pentru supradozajul cu ADCETRIS. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru depistarea reacțiilor adverse, mai ales a neutropeniei, și trebuie aplicat tratament de susținere (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; anticorpi monoclonali și conjugate anticorp-medicament; codul ATC: L01FX05. 21 Mecanism de acțiune Brentuximab vedotin este un ADC, care oferă un agent antineoplazic care determină moarte celulară prin apoptoză, în mod selectiv în celulele tumorale care exprimă CD30. Datele non-clinice sugerează că activitatea biologică a brentuximab vedotin rezultă dintr-un proces în etape multiple. Legarea complexului ADC de CD30 de pe suprafața celulelor inițiază internalizarea complexului ADC-CD30, care apoi circulă către compartimentul lizozomal. În interiorul celulei, o specie activă definită unică, MMAE, este eliberată prin scindare proteolitică. Legarea MMAE de tubulină dislocă rețeaua microtuburilor din interiorul celulei, indue oprirea ciclului celular și are ca rezultat moartea apoptotică a celulelor tumorale care exprimă CD30. LH clasic, LACMs și subtipurile LCCT (inclusiv MF și LACMpc) exprimă CD30 ca antigen pe suprafața celulelor sale maligne. Această exprimare este independentă de stadiul bolii, linia terapeutică sau starea transplantului. Aceste caracteristici fac din CD30 o țintă pentru intervenția terapeutică. Datorită mecanismului de acțiune asupra țintei CD30, brentuximab vedotin este capabil să depășească chimio-rezistența CD30 care este în mod constant exprimat la pacienți care sunt refractari la chimioterapia cu medicamente multiple, indiferent de statusul înainte de transplant. Mecanismul de acțiune țintit asupra CD30 a brentuximab vedotin, exprimarea în mod constant a CD30 în LH clasic, LACMs și LCCT CD30+ și spectrul terapeutic și evidența clinică în bolile maligne cu CD30 pozitiv după multiple linii terapeutice, oferă o rațiune biologică pentru utilizarea sa la pacienți cu LH clasic, LACMs recidivat și refractar cu sau fără TCSA și LCCT CD30+ prealabil după cel puțin 1 tratament sistemic anterior. Nu au fost excluse contribuțiile la mecanismul de acțiune din partea altor funcții asociate anticorpilor. Efecte farmacodinamice Electrofiziologie cardiacă Patruzeci și șase (46) de pacienți cu malignități hematologice care exprimă CD30 au putut fi evaluați din cei 52 de pacienți cărora li s-a administrat 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3 săptămâni în cadrul unui studiu multicentric, deschis, cu braț unic, de fază 1, privind siguranța cardiacă. Obiectivul primar a fost evaluarea efectului brentuximab vedotin asupra repolarizării ventriculare cardiace, iar analiza primară predefinită a fost modificarea QTc din momentul inițial în momente multiple în Ciclul 1. Limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) 90% în jurul efectului mediu asupra QTc a fost < 10 msec în fiecare moment ulterior celui inițial din Ciclul 1 și Ciclul 3. Aceste date indică absența prelungirii QT relevante din punct de vedere clinic datorită brentuximab vedotin administrat într-o doză de 1,8 mg/kg o dată la 3 săptămâni la pacienți cu malignități care exprimă CD30. Eficacitate și siguranță clinică Limfom Hodgkin Studiul C25003 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric randomizat, în regim deschis, cu 2 grupuri de tratament, efectuat la 1334 pacienți cu LH avansat netratat anterior în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]). Pacienții cu LH nodular predominant limfocitar (LHNPL) au fost excluși din studiu. Toți pacienții aveau boală cu expresie CD30 confirmată histologic. 62% dintre pacienți prezentau implicare extranodală. Dintre cei 1334 pacienți, 664 pacienți au fost randomizați la grupul de tratament cu ADCETRIS + AVD (A+AVD), iar 670 pacienți au fost randomizați la grupul de tratament cu ABVD (doxorubicină [A], bleomicină [B], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) și stratificați în funcție de numărul de factori de risc conform Proiectului Internațional privind Factorii de Prognostic (International Pronostic 22 Factor Project – IPFP) și de regiune. Pacienții au fost tratați în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile cu ADCETRIS 1,2 mg/kg administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute + doxorubicină 25 mg/m2, vinblastină 6 mg/m2 și dacarbazină 375 mg/m2. Numărul mediu de cicluri administrate a fost 6 (interval: 1-6 cicluri). Tabelul 8 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii. Nu au existat diferențe relevante între caracteristicile pacienților și ale bolii dintre cele două brațe. Tabelul 8: Rezumatul caracteristicilor pacienților și ale bolii în studiul de fază 3 cu LH netratat anterior Caracteristicile pacienților Media de vârstă (interval) Pacienți ≥ 65 ani, n (%) Sex, n (%) Indice ECOG, n (%) 0 1 2 Absent Caracteristicile bolii ADCETRIS + AVD n = 664 35 ani (18-82) 60 (9) 378M (57) 286F (43) ABVD n = 670 37 ani (18-83) 62 (9) 398M (59) 272F (41) 376 (57) 260 (39) 28 (4) 0 Timpul mediu de la diagnosticul de LH până la prima doză (interval) Stadiul boliia la diagnosticul inițial de LH, n (%) 0,92 luni (0,1-21,4) III IV Nu este cazul Absent 237 (36) 425 (64) 1 (< 1) 0 Implicare extranodală la momentul diagnosticului, n (%) 411 (62) Factori de risc IPFPb, n (%) 0-1 2-3 4-7 Implicarea măduvei osoase la momentul diagnosticului sau al includerii în studiu, n (%) Simptome Ba, n (%) a Conform stadializării Ann Arbor b. IPFP = Proiectul Internațional privind Factorii de Prognostic 141 (21) 354 (53) 169 (25) 147(22) 400 (60) 378 (57) 263 (39) 27 (4) 2 0,89 luni (0,0-81,4) 246 (37) 421 (63) 1 (< 1) 2 (< 1) 416 (62) 141 (21) 351 (52) 178 (27) 151 (23) 381 (57) Criteriul final principal de evaluare în cadrul Studiului C25003 l-a constituit SFP modificată (SFPm) conform Independent Review Facility (IRF), definită ca timpul de la randomizare până la evoluția bolii, deces sau dovezi de răspuns non-complet (Rnon-C) după finalizarea tratamentului de primă linie conform IRF, urmat de tratament antineoplazic. Momentul atribuit evenimentului modificat l-a constituit data primei scanări PET după finalizarea tratamentului de primă linie care a demonstrat absența răspunsului complet (RC), definit printr-un scor Deauville ≥ 3. SFP modificată medie conform evaluării IRF nu a fost atinsă în niciunul dintre grupurile de tratament. Rezultatele la populația cu intenție de tratament (ITT) au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP modificată pentru ADCETRIS + AVD, cu un raport de risc (RR) stratificat de 0,770 (IÎ 95%, 0,603; 0,983, p = 0,035), ceea ce indică o reducere cu 23% a riscului de evenimente aferente SFP modificată pentru 23 ADCETRIS + AVD comparativ cu ABVD. Tabelul 9 prezintă rezultatele de eficacitate pentru SFP modificată și supraviețuirea globală (SG) la populația ITT. Tabelul 9: Rezultate de eficacitate pentru pacienți cu LH netratat anterior, tratați cu 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 zile (ITT) Populație cu intenție de tratament (ITT) ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Raport de risc stratificat și valoarea p Număr de evenimente (%) SFPm estimatăa conform IRF la 2 ani (%) Supraviețuire globalăb Număr de decese (%) 117 (18) 146 (22) 82,1 (IÎ 95% [78,8; 85,0]) 77,2 (IÎ 95% [73,7; 80,4]) 28 (4) 39 (6) 0,77 (IÎ 95% [0,60; 0,98]) valoarea p = 0,035 0,73 (IÎ 95% [0,45; 1,18]) valoarea p = 0,199 a. La momentul analizei, timpul mediu de urmărire pentru SFP modificată pentru ambele grupuri de tratament a fost 24,6 luni b. Date provenite dintr-o analiză SG intermediară. Figura 1: Supraviețuirea fără progresia bolii, modificată, conform IRF la populația ITT (ADCETRIS + AVD comparativ cu ABVD) Alte criterii finale secundare de evaluare a eficacității, incluzând rata RC și RRO la finalul schemei de randomizare, rata RC la finalul tratamentului de primă linie și rata negativității PET la finalul Ciclului 2, durata răspunsului (DR), durata remisiunii complete (DRC), supraviețuirea fără boală (SFB) și supraviețuirea fără evenimente (SFE), toate acestea au prezentat tendințe în favoarea 24 ADCETRIS + AVD la populația ITT. Analizele prespecificate ale SFP modificate conform IRF, pe subgrupuri, nu au arătat diferențe semnificative clinic între cele două brațe de tratament la pacienții vârstnici (pacienți ≥ 60 ani [n = 186] [RR = 1,00, IÎ 95% (0,58; 1,72)] și ≥ 65 ani [n = 122] [RR = 1,01, IÎ 95% (0,53; 1,94)]) și la pacienții fără localizări extraganglionare (n = 445) (RR = 1,04, IÎ 95% [0,67; 1,62]). A fost efectuată analiza finală a SG pe baza datelor din studiul de urmărire mediană cu durata peste 7 ani privind SG. În cadrul populației ITT a fost înregistrat deces la un procent scăzut de pacienți randomizați la grupul cu ADCETRIS + AVD (46 decese, 7%) comparativ cu pacienții randomizați la grupul cu ABVD (69 decese, 10%; RR = 0,62, IÎ 95% [0,423; 0,899]), vezi Figura 2. A fost înregistrat deces la procente similare de pacienți în Stadiul III randomizați la grupul cu ADCETRIS + AVD (20 decese, 8%) și în grupul cu ABVD (20 decese, 8%) (RR = 1,01, IÎ 95% [0,542; 1,874]). A fost înregistrat deces la un procent scăzut de pacienți în Stadiul IV randomizați la A+AVD (26 decese, 6%) comparativ cu pacienții randomizați la grupul cu ABVD (48 decese, 11%; RR = 0,49, IÎ 95% [0,303; 0,790]). O analiză de subgrup a SG nu a evidențiat diferențe semnificative clinic între cele două grupuri de tratament în ceea ce privește pacienții cu locuri cu implicare extranodală (n = 445) (RR = 1,28, IÎ 95% [0,710; 2,303]). Figura 2: Analiza finală de supraviețuire globală (ADCETRIS + AVD față de ABVD) (ITT, monitorizare de 7+ ani) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Raport de risc (IÎ 95%): 0,617 (0,423; 0,899) Nr. de evenimente A+AVD: 46 ABVD: 69 A+AVD ABVD Cenzurat Cenzurat e d e t a t i l i b a b o r P ă l l a b o g e r i u ț e i v a r p u s 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 Număr de pacienți cu risc Timp (luni) de la randomizare A+AVD – 664 638 ABVD – 670 634 626 614 612 604 598 587 584 567 572 545 557 527 538 505 517 479 494 455 472 426 443 398 416 372 378 340 310 268 200 178 117 97 La analiza primară, în cadrul populației ITT, chimioterapia ulterioară de urgență (n = 66) și chimioterapia în doză crescută și transplantul (n = 36) au fost utilizate la un procent de pacienți cu 33% mai mic în cadrul populației ITT tratate cu ADCETRIS + AVD comparativ cu pacienții tratați cu ABVD (n = 99, respectiv n = 54). La populația cu boală în Stadiul IV, chimioterapia ulterioară de urgență (n = 45) a fost utilizată la un procent de pacienți cu 35% mai mic în grupul tratat cu ADCETRIS + AVD comparativ cu pacienții tratați cu ABVD (n = 69), iar chimioterapia în doză crescută și transplantul (n = 29) au fost utilizate la un procent de pacienți cu 22% mai mic în grupul tratat cu ADCETRIS + AVD comparativ cu pacienții tratați cu ABVD (n = 37). Studiul HD21 Siguranța și eficacitatea ADCETRIS (brentuximab vedotin [Br]) au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric prospectiv de fază 3, în regim deschis, efectuat la 1 500 pacienți cu LH stadiul IIB cu masă mediastinală masivă și/sau leziuni extranodale, stadiul III sau IV, netratat anterior, în asociere cu chimioterapie (etoposidă [E], ciclofosfamidă [C], doxorubicină [A], dacarbazină [D], dexametazonă [D] [BrECADD]). Dintre cei 1 500 pacienți, 751 pacienți au fost randomizați la grupul cu BrECADD și 25 749 pacienți au fost randomizați la grupul cu eBEACOPP (schemă escaladată cu bleomicină [B], etoposidă [E], doxorubicină [A], ciclofosfamidă [C], vincristină [O], procarbazină [P] și prednison [P]) și stratificați în funcție de regiunea de înrolare, vârstă, sex și Scorul internațional de prognostic (International Prognostic Score, IPS). Pacienții din grupul cu BrECADD au fost tratați în ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 zile cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute. De asemenea, pacienților li s-a administrat chimioterapie care a inclus ciclofosfamidă 1 250 mg/m2, doxorubicină 40 mg/m2, etoposidă sau etoposidă fosfat 150 mg/m2, dacarbazină 250 mg/m2 și dexametazonă 40 mg (vezi pct. 4.2). Tuturor pacienților tratați li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.2). După 2 cicluri de tratament s-a efectuat restadializarea în funcție de PET, pacienților PET administrându-li-se în total 4 cicluri, iar pacienților PET + administrându-li-se în total 6 cicluri de tratament. Numărul median de cicluri administrate în ambele grupuri a fost 4 (interval: 1-6 cicluri). Tabelul 10 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacientului și ale bolii. Nu au existat diferențe relevante între cele două grupuri de tratament în ceea ce privește caracteristicile pacientului și ale bolii. Tabelul 10: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacientului și ale bolii în studiul de fază 3 efectuat la pacienți cu LH netratați anterior Caracteristici ale pacientului Vârsta mediană (interval) Pacienți < 45 ani, n (%) Pacienți cu vârsta 45-60 ani, n (%) Sex, n (%) Indice ECOG, n (%) 0 1 2 Absent Caracteristici ale bolii Timp median de la diagnosticul de LH până la randomizare (interval) Stadiul boliia la diagnosticul inițial de LH, n (%) II III IV Absent Grupuri IPSb, n (%) 0-2 3-7 Simptome Ba n (%) a. b. Stadializare conform Ann Arbor. IPS = Scor internațional de prognostic BrECADD n = 751 31 ani (18-60) 590 (79) 161 (21) 419M (56) 332F (44) 514 (68) 223 (30) 11 (1) 3 (< 1) eBEACOPP n = 749 31 ani (18-60) 584 (78) 165 (22) 419M (56) 330F (44) 521 (70) 205 (27) 18 (2) 5 (< 1) 0,6 luni (0,12) 0,6 luni (0,10) 118 (16) 298 (40) 332 (44) 3 (< 1) 394 (52) 357 (48) 517 (69) 117 (16) 293 (39) 334 (45) 5 (< 1) 403 (54) 346 (46) 501 (67) Studiul HD21 a fost conceput cu 2 criterii finale de evaluare co-principale (Morbiditate asociată tratamentului [MAT] și SFP [conform investigatorului, cu confirmare la nivel central]). Primul obiectiv co-principal al studiului l-a reprezentat demonstrarea toxicității reduse a BrECADD comparativ cu eBEACOPP, măsurată prin MAT. Dacă testul de superioritate a demonstrat toxicitate redusă, al doilea 26 obiectiv co-principal l-a reprezentat demonstrarea ulterioară a eficacității non-inferioare a BrECADD comparativ cu eBEACOPP în ceea ce privește SFP. MAT a fost definită ca orice toxicitate la nivel de organ de gradul 3 sau de gradul 4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) sau toxicitate hematologică de gradul 4 în timpul chimioterapiei primare, incluzând perioada de până la 30 zile după ultima doză de chimioterapie. La momentul analizei primare, criteriile de superioritate au fost îndeplinite pentru MAT cu BrECADD, cu o reducere a riscului absolut de -16,7 puncte procentuale și cu o reducere semnificativă statistic a riscului relativ. Criteriul final co-principal de evaluare SFP, indiferent de vizitele omise și de inițierea unui nou tratament împotriva cancerului, a îndeplinit cerințele de non-inferioritate cu o reducere semnificativă statistic a riscului în grupul de tratament cu BrECADD comparativ cu eBEACOPP (RR nestratificat = 0,62 [IÎ 95% cu multiplicitate ajustată, 0,369; 1,040]) (data limită de închidere a bazei de date - 31 decembrie 2022). S-a demonstrat că incidența MAT a fost redusă în grupul cu BrECADD (42%) comparativ cu eBEACOPP (58,7%). Acest aspect s-a datorat în mare măsură reducerii toxicităților hematologice de gradul 4 (31,2% în grupul cu BrECADD și 52,1% în grupul cu eBEACOPP). MAT în funcție de grupul de tratament sunt prezentate în Tabelul 11. Rezultatele privind eficacitatea, provenite din analiza actualizată a SFP și a supraviețuirii globale (SG), sunt prezentate în Tabelul 12 (data limită de închidere a bazei de date - 31 octombrie 2023). Tabelul 11: Morbiditate asociată tratamentului (MAT) în funcție de grupul de tratament (populația de siguranță) Număr de pacienți cu MAT Toxicitate hematologică acută de gradul 4 Anemie Trombocitopenie Infecție Toxicitate acută la nivel de organ; gradul 3 sau gradul 4 Tulburări cardiace Tulburări GI vărsături, greață, mucozită) Tulburări hepatobiliare (excluzând ale sistemului Tulburări nervos Neuropatie periferică Neuropatie motorie periferică senzitivă Tulburare a sistemului nervos, alta decât neuropatie Tulburări renale sau ale căilor urinare Tulburări respiratorii, toracice sau mediastinale Diferență eBEACOPP) % (BrECADD- IÎ 95% exact eBEACOPP n = 741 435 (59) 386 (52) 3 (< 1) 383 (52) 10 (1) 129 (17) 10 (1) 32 (4) 22 (3) 40 (5) 17 (2) 1 (< 1) 24 (3) 10 (1) 35 (5) -16,7 -21,7; -11,5 BrECADD n = 747 314 (42) 233 (31) 3 (< 1) 227 (30) 13 (2) 139 (19) 18 (2) 58 (8) 37 (5) 20 (3) 9 (1) 2 (< 1) 11 (2) 7 (< 1) 25 (3) 27 Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea pentru pacienți cu LH netratați anterior, tratați cu 1,8 mg/kg de BrECADD într-un ciclu de 21 zile (data limită de închidere a bazei de date pentru analiza SFPa actualizată - 31 octombrie 2023) Populația cu intenție de tratament (ITT) BrECADD n = 751 eBEACOPP n = 749 44 (5,9) 65 (8,7) 0,664 (0,453; 0,973) 95,2 (93,4; 96,6) 92,8 (90,0; 94,9) 12 (1,6) 98,9 (97,8; 99,4) 98,1 (96,5; 98,9) 0,919 (0,419; 2,015) 92,4 (90,2; 94,1) 90,2 (87,5; 92,3) 13 (1,7) 98,9 (97,8; 99,4) 97,9 (96,4; 98,8) de Număr evenimente SFP (%) Indice de risc SFP (IÎ 95%) SFP estimatăb,c (IÎ 95%) La 3 ani La 5 ani Supraviețuire globalăd Număr decese (%) de Indice de risc SG (IÎ 95%) SG Rata estimată (IÎ 95%) La 3 ani La 5 ani a. Analiza SFP nu a luat în considerare evenimentele intercurente, adică vizitele omise și inițierea unui nou tratament împotriva cancerului. b. Se utilizează metoda Kaplan-Meier pentru a estima ratele SFP conform investigatorului, cu confirmare la nivel central. c. La momentul analizei, timpul median de urmărire a SFP pentru ITT a fost 50,8 luni. d. Date provenite din analiza descriptivă. Durata RC a demonstrat un beneficiu semnificativ clinic în grupul cu BrECADD comparativ cu grupul cu eBEACOPP la populația ITT, iar alte criterii finale secundare de evaluare a eficacității, incluzând rata RRO și RC la finalul chimioterapiei, au demonstrat beneficii comparabile în ambele grupuri. Studiul SGN35-005 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu 2 grupuri de tratament, efectuat la 329 pacienți cu LH care prezentau risc de recidivă sau progresie după TCSA. Pacienții cu boală cerebrală/meningeală cunoscută, incluzând antecedente de LMP, au fost excluși din studiu. Vezi Tabelul 13 pentru caracteristicile pacienților. Dintre cei 329 pacienți, 165 pacienți au fost randomizați la grupul de 28 tratament, iar 164 pacienți au fost randomizați la grupul cu placebo. În cadrul studiului, pacienților urma să li se administreze prima doză după recuperarea în urma TCSA (între zilele 30-45 după TCSA). Pacienților li s-au administrat intravenos 1,8 mg/kg de ADCETRIS sau placebo corespunzător, în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni, timp de până la 16 cicluri. A fost necesar ca pacienții eligibili să prezinte cel puțin unul dintre următorii factori de risc: • • • LH refractar la tratamentul de primă linie LH recidivat sau progresiv care a survenit < 12 luni de la finalul tratamentului de primă linie Implicare extranodală la momentul recidivei pre-TCSA, inclusiv extindere extranodală a maselor nodale în organele vitale adiacente Tabelul 13: Rezumatul caracteristicilor pacienților și ale bolii la momentul inițial în studiul LH de fază 3 post-TCSA Caracteristicile pacienților Vârsta medie, ani (interval) Sexul Indicele ECOG 0 1 2 Caracteristicile bolii Numărul mediu de scheme anterioare de chimioterapie (interval) Timpul mediu de la diagnosticul de LH până la prima doză (interval) Stadiul bolii la diagnosticul inițial de LH ADCETRIS n = 165 33 ani (18-71) Placebo n = 164 32 ani (18-76) 76M (46%)/89F (54%) 97M (59%)/67F (41%) 87 (53%) 77 (47%) 1 (1%) 97 (59%) 67 (41%) 0 2 (2-8) 2 (2-7) 18,7 luni (6,1-204,0) 18,8 luni (7,4-180,8) Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV Necunoscut Rezultatul la scanarea PET anterior TCSA HIPERCAPTANT FDG NEGATIV FDG NEEFECTUATĂ Implicare extranodală la momentul recidivei pre-TCSA Simptome Ba Cel mai bun răspuns la tratamentul de urgență pre-TCSAb Răspuns complet Răspuns parțial Boală stabilă Starea LH după finalizarea chimioterapiei standard de primă linieb Refractar Recidivă survenită < 12 luni Recidivă survenită ≥ 12 luni 1 (1%) 73 (44%) 48 (29%) 43 (26%) 0 64 (39%) 56 (34%) 45 (27%) 54 (33%) 47 (28%) 61 (37%) 57 (35%) 47 (28%) 99 (60%) 53 (32%) 13 (8%) 5 (3%) 61 (37%) 45 (27%) 51 (31%) 2 (1%) 51 (31%) 57 (35%) 56 (34%) 53 (32%) 40 (24%) 62 (38%) 56 (34%) 46 (28%) 97 (59%) 54 (33%) 13 (8%) Pentru boală refractară sau la progresie ori recidivă după tratamentul de primă linie. a. b. Factori de stratificare la randomizare. Rezultatele de eficacitate de la analiza principală a criteriului final principal de evaluare sunt prezentate în Tabelul 14. Criteriul final principal de evaluare a SFP conform IRF a fost îndeplinit și a 29 arătat o diferență a SFP medii de 18,8 luni în favoarea grupului de tratament. Tabelul 14: Rezultate privind eficacitatea la pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni (ITT, analiză principală) ADCETRIS n = 165 Placebo n = 164 Raport de risc stratificat Media conform IRF Supraviețuire fără progresia boliia 42,9 luni (IÎ 95% [30,4, 42,9]) 24,1 luni (IÎ 95% [11,5, -]) 0,57 (IÎ 95% [0,40, 0,81]) Testul log-rank stratificat p = 0,001 Media conform investigatorului Nerealizată (IÎ 95% [26,4, -]) 15,8 luni (IÎ 95% [8,5, -]) 0,5 (IÎ 95% [0,36, 0,70])b Număr de decese (%) Supraviețuire globală 1,15 (IÎ 95% [0,67, 1,97]) a. La momentul analizei primare, timpul mediu de urmărire pentru ambele grupuri de tratament a fost de 30 luni (interval 28 (17) 25 (15) 0-50). b. Testul log-rank stratificat nu a fost efectuat pentru SFP conform investigatorului. Au fost efectuate analize de subgrup prespecificate ale SFP conform IRF, în funcție de cel mai bun răspuns al pacienților la tratamentul de urgență pre-TCSA, starea LH după tratamentul de primă linie, vârstă, sex, greutatea corporală la momentul inițial, indicele de performanță ECOG la momentul inițial, numărul de tratamente pre-TCSA, regiunea geografică, rezultatul la scanarea PET pre-TCSA, starea simptomelor B după eșecul tratamentului de primă linie și starea bolii extranodale pre-TCSA. Analizele au arătat o tendință consecventă către beneficiul pacienților cărora li s-a administrat ADCETRIS comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, cu excepția pacienților cu vârsta ≥ 65 ani (n = 8). Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește calitatea vieții între grupul de tratament și cel cu placebo. Analiza utilizării resurselor medicale (URM) a arătat că spitalizările și vizitele în ambulatoriu, precum și procentul zilelor de lucru/altor activități la care au absentat pacienții și persoanele care îi îngrijesc au fost mai reduse cu ADCETRIS comparativ cu placebo la pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă. O analiză actualizată efectuată după 3 ani de urmărire a arătat o ameliorare susținută a SFP conform IRF (RR = 0,58 [IÎ 95% (0,41, 0,81)]). La închiderea studiului, la aproximativ 10 ani de la înrolarea primului pacient, SFP conform investigatorului a demonstrat în continuare un beneficiu (RR = 0,51 [IÎ 95% (0,37; 0,71)]). Rezultatele privind supraviețuirea globală au fost în concordanță cu cele raportate la momentul analizei principale (RR = 1,11 [IÎ 95% (0,72; 1,70)]). Figura 3 prezintă SFP conform investigatorului la populația ITT în momentul închiderii studiului. 30 Figura 3: Graficul Kaplan-Meier al SFP conform investigatorului (ITT, închiderea studiului) Analize ale factorilor de risc post-hoc Au fost efectuate analize post-hoc pentru analiza principală a criteriului final principal de evaluare, î scopul evaluării impactului riscului crescut (numărul factorilor de risc) asupra beneficiului clinic (Tabelul 15). Factorii de risc reprezentativi pentru aceste analize au fost: • • LH care a survenit < 12 luni sau LH care a fost refractar la tratamentul de primă linie Cel mai bun răspuns RP sau AS la cel mai recent tratament de urgență, determinat prin TC și/sau scanare PET Boală extranodală la recidiva pre-TCSA Simptome B la recidiva pre-TCSA Două sau mai multe tratamente de urgență anterioare. • • • Rezultatele acestor analize post-hoc sugerează un beneficiu clinic crescut pentru pacienții cu doi sau mai mulți factori de risc, dar nicio diferență pe baza oricărora dintre factorii de risc individuali. Nu a fost observat niciun beneficiu în ceea ce privește SFP sau SG la pacienții cu un factor de risc pentru recidivă sau progresie. 31 Tabelul 15: Rezumatul SFP conform IRF și SG în funcție de numărul de factori de risc în studiul de fază 3 efectuat asupra LH post-TCSA (analiză principală) Număr de pacienți cu progresia bolii sau decesa (%) Raport de risc stratificat Supraviețuire fără progresia bolii conform IRF Număr de factori de risc = 1 ADCETRIS n = 21 9 (43) Placebo n = 28 7 (25) Număr de factori de risc ≥ 2 ADCETRIS n = 144 51 (35) Placebo n = 136 68 (50) Număr de factori de risc ≥ 3 ADCETRIS n = 82 32 (39) Placebo n = 84 49 (58) 1,65 0,49 0,43 (IÎ 95% [0,60, 4,55])b (IÎ 95% [0,34, 0,71]) (IÎ 95% [0,27, 0,68]) Supraviețuire globală Număr de factori de risc = 1 Număr de factori de risc ≥ 2 Număr de factori de risc ≥ 3 ADCETRIS n = 21 5 (24) Placebo n = 28 1 (4) ADCETRIS n = 144 23 (16) Placebo n = 136 24 (18) ADCETRIS n = 82 15 (18) Placebo n = 84 16 (19) Număr de decesec (%) Raport de risc stratificat a. Deces fără progresie anterioară a bolii sau fără absentare de la mai mult de o vizită de evaluare. b. c. Evenimente înseamnă deces din orice cauză. Indică rezultate provenite din analiza nestratificată. (IÎ 95% [0,93, 68,06])b (IÎ 95% [0,53, 1,67]) 7,94 0,94 0,92 (IÎ 95% [0,45, 1,88]) La momentul analizei actualizate (3 ani de monitorizare) pentru pacienții cu 2 sau mai mulți factori de risc, raportul de risc pentru SFP conform IRF a fost 0,49 (IÎ 95% [0,34, 0,71]), iar raportul de risc pentru SFP conform investigatorului a fost 0,41 (IÎ 95% [0,29, 0,58]) (vezi Figurile 4 și 5). Figura 4: Graficul Kaplan-Meier pentru SFP conform IRF la pacienții cu ≥ 2 factori de risc (monitorizare la 3 ani) 32 Figura 5: Graficul Kaplan-Meier pentru SFP conform investigatorului la pacienții cu ≥ 2 factori de risc (monitorizare la 3 ani) La închiderea studiului, la aproximativ 10 ani de la înrolarea primului pacient, raportul de risc pentru SFP conform investigatorului pentru pacienții cu 2 sau mai mulți factori de risc a fost 0,41 (IÎ 95% [0,29; 0,58]). Raportul de risc pentru SFP conform investigatorului pentru pacienții cu 3 sau mai mulți factori de risc a fost 0,38 (IÎ 95% [0,25; 0,59]). Rezultatele privind supraviețuirea globală au rămas în concordanță cu cele observate la momentul analizei principale. Studiul SG035-0003 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS ca agent unic a fost evaluată într-un studiu pivot multicentric, deschis, cu braț unic la 102 pacienți cu LH recidivat sau refractar. Vezi Tabelul 16 de mai jos pentru un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii. 33 Tabelul 16: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul clinic de fază 2 privind LH recidivat sau refractar Caracteristicile pacientului Vârsta mediană, ani (interval) Sex Scor de performanță ECOG 0 1 Înainte de TCSA Înainte de schemele de chimioterapie Durata de la TCSA la prima recidivă post-transplant Boală care exprimă CD30 confirmată histologic Caracteristicile bolii Refractar primar la terapia de primă linie Refractar la cea mai recentă terapie Simptome B inițiale Stadiul III la diagnostic inițial Stadiul IV la diagnostic inițial n = 102 31 ani (15-77) 48M (47%)/54F (53%) 42 (41%) 60 (59%) 102 (100%) 3,5 (1-13) 6,7 luni (0-131) 102 (100%) 72 (71%) 43 (42%) 35 (33%) 27 (26%) 20 (20%) a. LH refractar primar este definit ca o nereușită de atingere a remisiunii complete sau progres al bolii în decurs de 3 luni de la încheierea terapiei de primă linie. La optsprezece (18) pacienți (18%) li s-au administrat 16 cicluri de ADCETRIS; iar numărul median de cicluri a fost 9 (interval de la 1 la 16). Răspunsul la tratamentul cu ADCETRIS a fost evaluat de Independent Review Facility (IRF) prin utilizarea Criteriilor revizuite de răspuns pentru limfomul malign (Cheson, 2007). Răspunsul la tratament a fost evaluat prin examen CT spiral al toracelui, gâtului, abdomenului și pelvisului; scanare PET și date clinice. Evaluările răspunsurilor au fost efectuate la ciclurile 2, 4, 7, 10, 13 și 16, cu PET la ciclurile 4 și 7. Rata de răspuns obiectiv (RRO) conform evaluării IRF a fost de 75% (76 din 102 pacienți din grupul cu intenție de tratament [ITT]), iar reducerea tumorală a fost realizată la 94% din pacienți. Remisiunea completă (RC) a fost de 33% (34 din 102 pacienți din grupul ITT). Supraviețuirea generală medie (SG) este de 40,5 luni (intervalul median de observare (până la deces sau ultimul contact) de la prima doză a fost de 35,1 luni (interval între 1,8 și 72,9+ luni). Rata supraviețuirii globale estimate la 5 ani a fost de 41% (IÎ 95% [31%, 51%]). Evaluările investigatorului au fost în general consecvente cu analizele independente ale scanărilor. Dintre pacienții tratați, 8 pacienți care au prezentat răspuns la tratament au continuat să primească un SCT alogenic. Pentru rezultate suplimentare cu privire la eficacitate, vezi Tabelul 17. 34 Tabelul 17: Rezultatele eficacității la pacienți cu limfom Hodgkin recidivat sau refractar, tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni Cel mai bun răspuns clinic (n = 102 ) Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) Remisiune completă (RC) Remisiune parțială (RP) Rata de control a bolii (RC + RP + SD) Durata răspunsului Rata de răspuns obiectiv (RC + RP)a Remisiune completă (RC) Supraviețuire globală IRF n (%) 76 (75) 34 (33) 42 (41) 98 (96) Mediana conform IRF 6,7 luni 27,9 luni 95% IÎ 64,9; 82,6 24,3; 43,4 Nu este cazul 90,3; 98,9 95% IÎ 3,6; 14,8 10,8, NEb 95% IÎ 28,7, 61,9 31%, 51% Mediană Rata SG estimată la 5 ani Intervalul DRO a fost de la 1,2+ luni la 43+ luni, iar intervalul median de urmărire de la prima doză pentru pacienți care au realizat răspuns obiectiv (RO) conform IRF a fost de 9,0 luni. 40,5 luni 41% a. b. Nu se poate estima. O analiză exploratorie la nivelul pacienților a indicat că aproximativ 64% din pacienții cu LH tratați cu ADCETRIS, ca parte a studiului clinic SG035-0003, au manifestat o îmbunătățire a beneficiului clinic, după cum a fost măsurat printr-un interval mai lung de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în comparație cu cea mai recentă linie anterioară de terapie. Din cei 35 de pacienți (33%) care au prezentat simptome B la momentul inițial, 27 de pacienți (77%) au manifestat remisiune a tuturor simptomelor B într-un interval median de 0,7 luni de la inițierea administrării de ADCETRIS. Date la pacienți cu LH care nu sunt candidați pentru transplant de celule stem (TCS) Studiul C25007 A fost efectuat un studiu de fază 4, cu un singur grup de tratament, la pacienți cu LH recidivat sau refractar (n = 60) cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de chimioterapie anterioară, iar la momentul inițierii tratamentului cu ADCETRIS nu erau considerați candidați pentru TCS sau pentru chimioterapie multiagent. Era necesar ca pacienților eligibili să nu li se fi administrat TCS anterior. Numărul median de cicluri a fost 7 (interval: 1-16 cicluri). Pacienții au fost tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni. La momentul analizei principale a criteriului final principal de evaluare, conform Independent Review Facility (IRF), rata de răspuns obiectiv (RRO) la populația ITT a fost de 50% (IÎ 95%, 37; 63%). Un răspuns obiectiv optim RC a fost raportat pentru 7 pacienți (12%); RP a fost raportat pentru 23 de pacienți (38%). În rândul acestor 30 de pacienți, timpul median până la răspuns, definit ca timpul de la prima doză până la RP sau RC, în funcție de care dintre aceste evenimente survine primul, a fost de 6 săptămâni (interval: 5-39 săptămâni). Timpul median până la răspunsul global optim, definit ca timpul de la prima doză până la răspunsul clinic optim RC sau RP, a fost de 11 săptămâni (interval: 5-60 săptămâni). Douăzeci și opt de pacienți (47%) au continuat cu efectuarea unui TCS după o medie de 7 cicluri (interval: 4-16 cicluri) de tratament cu ADCETRIS. Celor 32 de pacienți (53%) cărora nu li s-a efectuat ulterior un TCS li s-a administrat, de asemenea, ADCETRIS timp de 7 cicluri în medie (interval: 1-16 cicluri). Dintre cei 60 de pacienți din studiu, la 49 de pacienți (82%) s-a administrat > 1 tratament anterior asociat cancerului, iar la 11 pacienți (18%) s-a administrat 1 tratament anterior asociat cancerului. Conform Independent Review Facility (IRF), RRO a fost de 51% (IÎ 95% [36%, 66%]) pentru pacienții cărora li s-a administrat > 1 tratament anterior asociat cancerului și de 45% (IÎ 95% [17%, 77%]) pentru pacienții cărora li s-a administrat 1 tratament anterior asociat cancerului. Pentru pacienții cărora li s-a administrat > 1 tratament anterior asociat cancerului, un răspuns global optim RC a fost 35 raportat pentru 6 pacienți (12%); RP a fost raportat pentru 19 pacienți (39%). Pentru pacienții cărora li s-a administrat 1 tratament anterior asociat cancerului, RC a fost raportat pentru 1 pacient (9%), iar RP a fost raportat pentru 4 pacienți (36%). Dintre cei 49 de pacienți cărora li s-a administrat > 1 linie anterioară de tratament, la 22 pacienți (45%) s-a efectuat ulterior un TCS; dintre cei 11 pacienți cărora li s-a administrat 1 tratament anterior, la 6 pacienți (55%) s-a efectuat ulterior un TCS. De asemenea, au fost colectate date de la pacienți (n = 15) care au participat în studii clinice farmacologice de fază 1 de escaladare a dozei, și de la pacienți (n = 26) din PPN, cu LH recidivat sau refractar care nu au beneficiat de TCSA, și care au fost tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni. Caracteristicile inițiale ale pacientului au arătat eșec la mai multe regimuri de chimioterapie prealabilă (mediană de 3 cu o gamă de 1-7) înainte de prima administrare a ADCETRIS. Cincizeci și nouă procente (59%) din pacienți au avut boală în stadiul avansat (Stadiul III sau IV) la diagnosticul inițial. Rezultatele din aceste studii de fază 1 și din experiența PPN au arătat că, la pacienți cu LH recidivat sau refractar fără TCSA prealabil, răspunsuri clinice semnificative pot fi realizate, așa cum au fost evidențiate de către un investigator-evaluator, rată de răspuns ca obiectiv de 54% și rată de remisie completă de 22% după o mediană de 5 cicluri de ADCETRIS. Studiul SGN35-006 (studiu de reluare a tratamentului) Eficacitatea reluării tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis. Douăzeci de pacienți cu LH recidivat sau refractar au utilizat o doză inițială de ADCETRIS de 1,8 mg/kg și un pacient a utilizat o doză inițială de 1,2 mg/kg, administrată intravenos în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Numărul mediu de cicluri a fost 7 (interval – între 2 și 37 cicluri). Dintre cei 20 pacienți cu LH evaluabili, 6 pacienți (30%) au avut RC și 6 pacienți (30%) au avut RP la reluarea tratamentului cu ADCETRIS, pentru RRO de 60%. Durata medie a răspunsului a fost de 9,2, respectiv 9,4 luni la pacienții cu RO (RC+RP), respectiv RC. Limfom anaplazic cu celule mari sistemic Studiul SGN35-014 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, regim dublu orb, dublu-orb cu mascarea formei terapeutice, controlat activ, efectuat la 452 de pacienți cu PTCL CD30+ netratat anterior în asociere cu ciclofosfamidă (C), doxorubicină (H) și prednison (P) (CHP). Pentru înrolare, studiul avea drept cerință prezența expresiei CD30 ≥ 10% pe baza evaluărilor de imunohistochimie. Au fost incluși numai pacienții cu PTCL CD30+ care erau eligibili pentru o schemă de tratament cu ciclofosfamidă (C), doxorubicină (H), vincristină (O) și prednison (P) (CHOP). Tratamentul asociat cu ADCETRIS + CHP nu a fost studiat la toate subtipurile de PTCL. Vezi Tabelul 18 pentru subtipurile de PTCL înrolate. Dintre cei 452 de pacienți, 226 de pacienți au fost randomizați la tratamentul cu ADCETRIS + CHP și 226 de pacienți au fost randomizați la tratamentul cu CHOP. Randomizarea a fost stratificată prin LACMs ALK-pozitiv comparativ cu toate celelalte subtipuri, și prin scorul Indicelui internațional de prognostic (IPI). Pacienții au fost tratați în ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile cu ADCETRIS 1,8 mg/kg administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute + CHP (ciclofosfamidă 750 mg/m2 o dată la 3 săptămâni prin perfuzie i.v.; doxorubicină 50 mg/m2 o dată la 3 săptămâni prin perfuzie i.v.; și prednison 100 mg în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 3 săptămâni, pe cale orală) timp de 6-8 cicluri. Numărul mediu de cicluri administrate a fost de 6 (interval: 1-8 cicluri); la 70% dintre pacienți li s-au administrat 6 cicluri de tratament, și la 18% li s-au administrat 8 cicluri de tratament. Tabelul 18 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii. 36 Tabelul 18: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul clinic de fază 3 privind PTCL netratat anterior (ITT și LACMs) Caracteristicile pacienților Vârsta medie (interval) Pacienți ≥ 65 ani (%) Sex masculin, n (%) Scor de performanță ECOG, n (%) 0 1 2 Caracteristicile bolii Diagnostic, în funcție de evaluarea locală, n (%)a LACMs ALK-pozitiv ALK-negativ Limfom periferic cu celule T (PTCL-NOS) Limfom angioimunoblastic cu celule T (AITL) Leucemie/limfom cu celule T adulte (AITL) Limfom cu celule T asociat cu enteropatie (EATL) Timpul mediu de la diagnostic până la prima doză, luni (interval) Stadiul bolii la diagnosticul inițial de PTCL, n (%) Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV Scor IPI 0 1 2 3 4 5 Populația cu LACMsb CHOP ADCETRIS n = 154 + CHP n = 162 55,0 (18-85) Populația ITT ADCETRIS + CHP n = 226 58,0 (18-85) 69 (31) 133 (59) 84 (37) 90 (40) 51 (23) CHOP n = 226 58,0 (18-83) 70 (31) 151 (67) 93 (41) 86 (38) 47 (21) 38 (23) 95 (59) 58 (36) 62 (38) 41 (25) 162 (72) 154 (68) 162 (100) 49 (22) 113 (50) 29 (13) 49 (22) 105 (46) 43 (19) 49 (30) 113 (70) NA 30 (13) 24 (11) 4 (2) 1 (0) 3 (1) 2 (1) NA NA NA 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10) 0,8 (0, 19) 12 (5) 30 (13) 57 (25) 127 (56) 8 (4) 45 (20) 74 (33) 66 (29) 29 (13) 4 (2) 9 (4) 37 (16) 67 (30) 113 (50) 16 (7) 32 (14) 78 (35) 66 (29) 25 (11) 9 (4) 12 (7) 22 (14) 29 (18) 99 (61) 7 (4) 34 (21) 58 (36) 37 (23) 22 (14) 4 (2) 54,0 (18-83) 36 (23) 110 (71) 53 (34) 61 (40) 40 (26) 154 (100) 49 (32) 105 (68) NA NA NA NA 0,9 (0, 10) 7 (5) 27 (18) 46 (30) 74 (48) 14 (9) 18 (12) 60 (39) 40 (26) 16 (10) 6 (4) Implicare extranodală diagnosticului, n (%) la momentul ≤ 1 loc > 1 loc Implicarea măduvei osoase la momentul inițial, n (%) Da Nu 142 (63) 84 (37) 146 (65) 80 (35) 94 (58) 68 (42) 95 (62) 59 (38) 30 (13) 196 (87) 34 (15) 192 (85) 15 (9) 147 (91) 13 (8) 141 (92) a Conform clasificării OMS 2008. b Pentru pacienții diagnosticați cu LACMs la nivel local. 37 Criteriul final principal de evaluare în cadrul Studiului SGN35-014 a fost SFP conform IRF, definit ca timpul de la randomizare până la prima documentare a evoluției bolii, a fost primul eveniment apărut dintre următoarele: deces din orice cauză, sau administrarea ulterioară de chimioterapie antineoplazică pentru tratarea bolii reziduale sau progresive. Administrarea radioterapiei de consolidare după tratament, a chimioterapiei după tratament în scopul mobilizării celulelor stem din sângele periferic, transplantul autolog sau alogen de consolidare a celulelor stem autologe sau alogene nu au fost luate în considerare ca evoluție a bolii sau ca începere a unei noi terapii antineoplazice. Criteriile finale secundare esențiale includ SFP conform IRF la pacienți cu LACMs confirmat la nivel central, rata RC conform IRF după terminarea tratamentului de studiu, SG și RRO conform IRF după terminarea tratamentului de studiu, care au fost testate printr-o procedură de testare de secvență fixă în urma semnificației științifice a SFP conform IRF. Criteriul principal final de evaluare și criteriile finale secundare esențiale, protejat alfa, care au fost evaluate ierarhic, au fost îndeplinite. SFP-ul mediu conform IRF pentru populația ITT a fost de 48,2 luni în grupul ADCETRIS + CHP față de 20,8 luni în grupul CHOP. Raportul de risc stratificat a fost de 0,71 (IÎ 95%: 0,54; 0,93, p = 0,011), ceea ce indică o reducere cu 29% a riscului de evenimente aferente SFP pentru ADCETRIS + CHP în comparație cu CHOP. Pentru supraviețuirea globală, raportul de risc stratificat a fost 0,66 (IÎ 95%: 0,46; 0,95, p = 0,024), o reducere cu 34% a riscului de evenimente SG pentru ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP. SFP conform IRF la pacienții cu LACMs confirmat la nivel central a fost un criteriu final secundar esențial prespecificat. SFP medie conform IRF a fost de 55,7 luni pentru grupul ADCETRIS + CHP comparativ cu 54,2 luni pentru grupul CHOP. Raportul de risc stratificat a fost 0,59 (IÎ 95%: 0,42; 0,84), compatibil cu o reducere de 41%, semnificativă din punct de vedere statistic, a riscului de evenimente SFP pentru ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP (valoarea p = 0,003), vezi Figura 6 și tabelul 19. Analizele pe subgrupe au fost efectuate la pacienții cu LACMs diagnosticat la nivel local. Pentru supraviețuirea globală, raportul de risc stratificat a fost 0,54 (IÎ 95%: 0,34; 0,87), o reducere cu 46% a riscului de evenimente SG pentru ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP, vezi Figura 7. La finalul tratamentului, rata RC conform evaluării IRF a fost 71,0% la pacienții din grupul ADCETRIS+CHP comparativ cu 53,2% la pacienții din grupul CHOP, cu o diferență de 17,7% (IÎ 95%: 7,2%; 28,3%). La finalul tratamentului, rata RRO conform evaluării IRF a fost 87,7% la pacienții din grupul ADCETRIS + CHP comparativ cu 70,8% la pacienții din grupul CHOP, cu o diferență de 16,9% (IÎ 95%: 8,1%; 25,7%). În cadrul subgrupului de pacienți cu ALK+ LACMs și ALK- LACMs, raportul de risc stratificat pentru SFP conform IRF a fost 0,29 (IÎ 95%: 0,11; 0,79) și 0,65 (IÎ 95%: 0,44; 0,95), respectiv. 38 Tabelul 19: Rezultate de eficacitate pentru pacienți cu LACMs netratat anterior, tratați cu 1,8 mg/kg ADCETRIS în ziua 1 a unui ciclu de 3 săptămâni (analiza principală) SFP conform IRF ADCETRIS + CHP 162a CHOP n = 154a Numărul pacienților cu eveniment SFP, n (%) 56 (34) 73 (48) SFP mediu, luni (IÎ 95%) 55,66 (48,20, NE) 54,18 (13,44, NE) Raportul de risc (IÎ 95%)b Valoarea pc SFP estimată (IÎ 95%)d la: 6 luni 12 luni 24 luni 36 luni SGe Număr de decese (%) SG mediu, luni (IÎ 95%) Raportul de risc (IÎ 95%)b Valoarea pc, f Rata RCg % (IÎ 95%) Valoarea pf,h RROg % (IÎ 95%) Valoarea pf,h 0,59 (0,42, 0,84) 0,0031 88,0% (81,8%, 92,2%) 68,4% (60,3%, 75,2%) 78,7% (71,4%, 84,4%) 60,3% (51,9%, 67,6%) 68,4% (60,4%, 75,2%) 53,9% (45,5%, 61,5%) 65,5% (57,1%, 72,7%) 50,2% (41,6%, 58,1%) 29 (18) NE (NE, NE) 44 (29) NE (NE, NE) 0.54 (0,34, 0,87) 0.0096 71% (63,3, 77,8) 53% (45,0, 61,3) 0,0004 88% (81,6, 92,3) 71% (62,9, 77,8) < 0,0001 RC = remisiune completă; IRF = Independent Review Facility (unitate independentă de evaluare); NE: Nu este estimabil; ORR = rata de răspuns obiectiv; SFP = supraviețuire fără progresia bolii. a. SFP conform IRF este calculat pe baza pacienților cu LACMs confirmat la nivel central, cu n = 163 pacienți în grupul A+CHP și n = 151 în grupul CHOP. SG, RC și RRO sunt calculate pe baza pacienților cu LACMs diagnosticat la nivel local b. Raportul de risc (A+CHP/CHOP) și intervalele de încredere de 95% sunt bazate pe modelul Cox de regresie proporțională a riscurilor cu factori de stratificare (LACMs ALK-pozitiv comparativ cu toate celelalte și scorul Indicelui internațional de prognostic [IPI] la momentul inițial). Raportul de risc < 1 favorizează grupul A+CHP. c. Valoarea p este calculată utilizând un test de log rank stratificat. d. Rata SFP este estimată prin utilizarea metodelor Kaplan-Meier și IÎ 95% CI este calculat prin utilizarea metodei transformării complementare log-log. valoarea p nu este ajustată în privința multiplicității. e. SG de urmărire mediu în grupul ADCETRIS+CHP a fost de 38,5 luni; în grupul CHOP a fost de 41,0 luni. f. g. Răspuns conform criteriilor Grupului Internațional de Lucru 2007 la finalul tratamentului. h. Valoarea p este calculată utilizând un test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat. 39 Figura 6: Supraviețuirea fără progresia bolii conform IRF la populația cu LACMs (ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP) (analiza principală) Figura 7: Supraviețuirea globală la populația cu LACMs (ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP) (analiza principală) *valoarea p pentru supraviețuirea generală nu este ajustată în privința multiplicității. 40 La închiderea studiului, la mai mult de 7 ani de la înrolarea primului pacient, SFP, conform rezultatelor investigatorului la populația IT, a indicat o reducere cu 30% a riscului de evenimente SFP în grupul cu ADCETRIS + CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,70 [IÎ 95% (0,53; 0,91)]). SFP conform rezultatelor investigatorului în cadrul populației cu LACMs a indicat o reducere cu 45% a riscului de evenimente SFP în grupul cu ADCETRIS + CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,55 [IÎ 95% (0,39; 0,79)]). La închiderea studiului, rezultatele privind supraviețuirea globală au indicat în continuare un beneficiu și au fost în concordanță cu cele raportate la momentul analizei principale. Rezultatele privind supraviețuirea globală în cadrul populației IT au indicat o reducere cu 28% a riscului de deces în grupul cu ADCETRIS + CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,72 [IÎ 95% (0,53-0,99)]). Rezultatele privind supraviețuirea globală în cadrul populației cu LACMs au indicat o reducere cu 34% a riscului de deces în grupul cu ADCETRIS + CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,66 [IÎ 95% (0,43; 1,01)]), vezi Figura 8. Figura 8: Supraviețuire globală în cadrul populației cu LACMs (ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP) (închiderea studiului) Studiul SG035-0004 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS ca agent unic a fost evaluată într-un studiu multicentric, deschis, cu braț unic la 58 de pacienți cu LACMs recidivat sau refractar. Vezi Tabelul 20 de mai jos pentru un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii. 41 Tabelul 20: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul clinic de fază 2 privind LACMs recidivat sau refractar Caracteristicile pacienților Vârsta mediană, ani (interval) Sex Scor de performanță ECOGa 0 1 Înainte de ASCT Înainte de schemele de chimioterapie (interval) Boală care exprimă CD30 confirmată histologic Boală cu kinaza limfomului anaplastic (ALK) negativă Caracteristicile bolii Refractar primar la terapia de primă linieb Refractar la cea mai recentă terapie Recidivă la cea mai recentă terapie Simptome B inițiale Stadiul III la diagnostic inițial Stadiul IV la diagnostic inițial n = 58 52 ani (14-76) 33M (57%)/25F (43%) 19 (33%) 38 (66%) 15 (26%) 2 (1-6) 57 (98%) 42 (72%) 36 (62%) 29 (50%) 29 (50%) 17 (29%) 8 (14%) 21 (36%) a. Un pacient a prezentat un scor de performanță ECOG inițial de 2, care era interzis prin protocol și este înregistrat ca Neîndeplinire a criteriilor de includere. b. LACMs refractar primar este definit ca o nereușită de atingere a remisiunii complete sau progres al bolii în decurs de 3 luni de la încheierea terapiei de primă linie. Intervalul median de la diagnosticul LACMs inițial până la prima doză cu ADCETRIS a fost de 16,8 luni. La zece (10) pacienți (17%) li s-au administrat 16 cicluri de ADCETRIS; iar numărul median de cicluri a fost 7 (interval de la 1 la 16). Răspunsul la tratamentul cu ADCETRIS a fost evaluat de Independent Review Facility (IRF) prin utilizarea Criteriilor revizuite de răspuns pentru limfomul malign (Cheson, 2007). Răspunsul la tratament a fost evaluat prin examen CT spiral al toracelui, gâtului, abdomenului și pelvisului; scanare PET și date clinice. Evaluările răspunsurilor au fost efectuate la ciclurile 2, 4, 7, 10, 13 și 16, cu PET la ciclurile 4 și 7. RRO conform evaluării IRF a fost de 86% (50 din 58 de pacienți din grupul ITT). RC a fost de 59% (34 din 58 de pacienți din grupul ITT), iar reducerea tumorală (de orice grad) a fost realizată la 97% din pacienți. Supraviețuirea globală estimată la 5 ani a fost de 60% (IÎ 95% [47%, 73%]). Timpul median de observare (până la deces sau la ultimul contact) de la prima doză a fost de 71,4 luni. Evaluările investigatorului au fost în general consecvente cu analizele independente ale scanărilor. Dintre pacienții tratați, 9 pacienți care au prezentat răspuns la tratament au continuat cu aplicarea unui transplant de celule stem alogenice (SCT), iar 9 pacienți cu răspuns la tratament au continuat să primească un SCT autolog. Pentru rezultate suplimentare cu privire la eficacitate, vezi Tabelul 21 și Figura 9. 42 Tabelul 21: Rezultatele eficacității la pacienți cu LACMs recidivat sau refractar, tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni Cel mai bun răspuns clinic (N = 58 ) Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) Remisiune completă (RC) Remisiune parțială (RP) Rata de control a bolii (RC + RP + SD) Durata răspunsului Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) a Remisiune completă (RC) Supraviețuire fără progresia bolii Mediană Supraviețuire generală Mediană IRF N (%) 50 (86) 34 (59) 16 (28) 52 (90) Mediana conform IRF 13,2 26,3 Mediana conform IRF 14,6 Mediana Nerealizată 95% IÎ 74,6; 93,9 44,9; 71,4 Nu este cazul 78,8; 96,1 95% IÎ 5,7, 26,3 13,2, NEb 95% IÎ 6,9, 20,6 95% IÎ 21,3, NEb a. Intervalul DRO a fost de la 0,1 luni la 39,1+ luni, iar intervalul median de urmărire de la prima doză pentru pacienți care au realizat răspuns obiectiv (RO) conform IRF a fost de 15,5 luni. b. Nu se poate estima. Figura 9: Graficul Kaplan-Meier al SG O analiză exploratorie la nivelul pacienților a indicat că aproximativ 69% din pacienții cu LACMs tratați cu ADCETRIS, ca parte a studiului clinic SG035-0004, au manifestat o îmbunătățire a beneficiului clinic, după cum a fost măsurat printr-un interval mai lung de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în comparație cu cea mai recentă linie anterioară de terapie. Din cei 17 pacienți (29%) care au prezentat simptome B la momentul inițial, 14 pacienți (82%) au manifestat remisiune a tuturor simptomelor B într-un timp median de 0,7 luni de la inițierea administrării de ADCETRIS. Studiul C25006 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS administrat în monoterapie au fost evaluate, de asemenea, în cadrul unui studiu multicentric de fază 4, în regim deschis, cu un singur grup de tratament, efectuat la 50 de pacienți cu LACMs recidivat sau refractar. RRO conform evaluării IRF a fost 64% (32 din 50 de pacienți în grupul ITT). DRO mediană conform IRF nu a fost atinsă (IÎ 95% 19,71 luni, NE). Rata RC a fost 30% (15 din 50 de pacienți în grupul ITT), iar reducerea tumorii (de orice grad) a fost atinsă la 93% dintre pacienții evaluabili. DRC mediană conform IRF nu a fost atinsă (IÎ 95% 10,61 luni, NE). Evaluările răspunsurilor efectuate de IRF au fost în general în concordanță cu cele efectuate de 43 investigator. Dintre pacienții tratați, 13 pacienți au continuat prin a li se efectua un transplant de celule stam hematopoietice. Datele cumulate din studiile C25006 și SG035-0004 (n = 108) arată o RRO conform IRF de 76% (82 din 108 de pacienți în grupul ITT). DRO mediană conform IRF a fost 17,0 luni (IÎ 95% 12,62; 32,46). RC a fost 45% (49 din 108 de pacienți în grupul ITT), iar reducerea tumorii (de orice grad) a fost atinsă la 96% dintre pacienții evaluabili. DRC mediană conform IRF a fost 26,3 luni (IÎ 95% 16,16; NE). Evaluările răspunsurilor efectuate de IRF au fost în general în concordanță cu cele efectuate de investigator. Studiul SGN35-006 (studiu de reluare a tratamentului) Eficacitatea reluării tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis. Șapte pacienți cu LACMs recidivat au utilizat o doză inițială de ADCETRIS de 1,8 mg/kg și un pacient a utilizat o doză inițială de 1,2 mg/kg, administrată intravenos în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Numărul mediu de cicluri a fost 8,5 (interval – între 2 și 30 cicluri). Dintre cei 8 pacienți cu LACMs, la 3 tratamentul a fost reluat de două ori, rezultând 11 cazuri de reluare a tratamentului în total. Reluarea tratamentului cu ADCETRIS a determinat 6 RC (55%) și 4 RP (36%) pentru un RRO de 91%. Durata medie a răspunsului a fost de 8,8, respectiv 12,3 luni la pacienții cu RO (RC+RP), respectiv RC. Limfom cutanat cu celule T Studiul C25001 Eficacitatea și siguranța ADCETRIS ca medicament unic au fost evaluate în cadrul unui studiu pivot de fază 3, în regim deschis, randomizat, multicentric, efectuat la 128 pacienți cu LCCT CD30+ confirmat histologic. Pozitivitatea CD30 a fost definită ca ≥ 10% celule limfoide țintă, ceea ce demonstrează un model de colorație membranară, citoplasmică și/sau Golgi, pe baza unui test de imunohistochimie (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Pacienții cu diagnostic de micoză fungoidă (MF) sau limfom anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) au fost considerați eligibili pentru studiu. Pacienții au fost stratificați în funcție de tipul acestor boli și randomizați în proporție de 1:1 pentru a li se administra ADCETRIS sau medicamentul ales de medic dintre metotrexat și bexaroten. Pacienților cu LACMpc li s-a administrat anterior radioterapie sau cel puțin 1 tratament sistemic, iar pacienților cu MF li s-a administrat cel puțin 1 tratament sistemic anterior. Pacienții cu un diagnostic concomitent de LACM sistemic, sindromul Sezary și alt limfom non-Hodgkin (cu excepția papulozei limfomatoide [PL]) au fost excluși din acest studiu. Pacienții au fost retratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS administrat intravenos în decurs de 30 minute o dată la 3 săptămâni timp de până la 16 cicluri sau cu medicamentul ales de medic timp de până la 48 săptămâni. Numărul median de cicluri a fost de aproximativ 12 cicluri în grupul de tratament cu ADCETRIS. În grupul de tratament cu medicamentul ales de medic, durata mediană a tratamentului (număr de cicluri) la pacienții cărora li s-a administrat bexaroten a fost de aproximativ 16 săptămâni (5,5 cicluri) și de 11 săptămâni (3 cicluri) la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat. Tabelul 22 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii. 44 Tabelul 22: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul LCCT de fază 3 (populație IT) Caracteristicile pacienților ADCETRIS n = 64 Vârsta medie (interval) Pacienți ≥ 65 ani n (%) Sex n (%) Indice ECOG n (%) 0 1 2 Caracteristicile bolii Număr median de tratamente anterioare (interval) Număr median de tratamente cutanate (interval) Număr median de tratamente sistemice (interval) MF, n (%) Stadiu precoce (IA-IIA) Stadiu avansat (IIB-IVBa) LACMpc, n (%) Exclusiv cutanat Boală extracutanată 62 ani (22-83) 28 (44%) 33M (52%)/31F (48%) 43 (67) 18 (28) 3 (5) 4 (0-13) 1 (0-6) 2 (0-11) 48 (75) 15 (31) 32 (67) 16 (25) 9 (56) 7 (44) Medicamentul ales de medic (metotrexat sau bexaroten) n = 64 58,5 ani (22-83) 24 (38%) 37M (58%)/27F (42%) 46 (72) 16 (25) 2 (3) 3,5 (1-15) 1 (0-9) 2 (1-8) 49 (77) 18 (37) 30 (61) 15 (23) 11 (73) 4 (27) a. Câte un pacient din fiecare grup de tratament a prezentat date incomplete de stadializare și nu a fost inclus în tabel. Tratamentele cutanate anterioare cele mai frecvente la populația IT au fost radioterapia (64%), fototerapia (48%) și steroizii cu administrare topică (17%). Tratamentele sistemice anterioare cele mai frecvente la populația IT au fost chimioterapia (71%), imunoterapia (43%) și bexarotenul (38%). Criteriul final principal l-a constituit rata de răspuns obiectiv care durează cel puțin 4 luni (RRO4) (durata de la primul răspuns până la ultimul răspuns ≥ 4 luni), determinată printr-o evaluare independentă a Scorului de răspuns global (SRG) care constă din evaluări cutanate (instrument modificat de evaluare ponderată a severității [mSWAT], conform evaluării efectuate de investigator), evaluare radiografică nodală și viscerală și detectarea celulelor Sézary circulante (Olsen 2011). Tabelul 23 include rezultatele pentru RRO4 și alte criterii finale secundare esențiale. 45 Tabelul 23: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu LCCT tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni (populație ITT) ADCETRIS (n = 64) Medicamentul ales de medic (metotrexat sau bexaroten) n = 64 36 (56,3) 43,8 (29,1, 58,4) < 0,001 Rata de răspuns obiectiv care durează cel puțin 4 luni (RRO4) conform IRF n (%) Diferență procentuală (IÎ 95%) Valoarea p Răspuns complet (RC) conform IRF n (%) Diferență procentuală (IÎ 95%) Valoarea p ajustatăa Supraviețuire fără evoluția bolii (SFE) conform IRF Mediană (luni) Raport de risc IÎ 95% Valoarea p ajustatăa a. Calculată printr-o procedură Holm ponderată. 0,270 (0,17, 0,43) < 0,001 14,1 (-4,0, 31,5) 0,0046 10 (15,6) 16,7 8 (12,5) 1 (1,6) 3,5 Analizele de subgrup prespecificate ale RRO4 conform IRF au fost efectuate în funcție de subtipul LCCT al pacientului, tratamentul ales de medic, indicele ECOG inițial, vârstă, sex și regiunea geografică. Analizele au evidențiat o tendință constantă spre beneficiul pacienților cărora li s-a administrat ADCETRIS în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat medicamentul ales de medic. RRO4 a fost de 50% și 75% în grupul de tratament cu ADCETRIS comparativ cu 10,2% și 20% în grupul de tratament cu medicamentul ales de medic pentru MF, respectiv LACMpc. Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții (evaluată prin chestionarul EuroQol cu cinci dimensiuni [EQ-5D] și prin chestionarul de Evaluare funcțională a tratamentului pentru cancer – general [FACT-G]) între grupurile de tratament. Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în două studii suplimentare în regim deschis efectuate la 108 pacienți cu LCCT CD30+ recidivat (inclusiv MF și LACMpc, precum și SS, PL și histologie LCCT mixtă), indiferent de nivelul de exprimare al CD30. Pacienții au fost tratați cu ADCETRIS 1,8 mg/kg administrat intravenos în decurs de 30 minute o dată la 3 săptămâni timp de până la 16 cicluri. Rezultatele de siguranță și eficacitate provenite din aceste studii au fost în concordanță cu rezultatele provenite din studiul C25001. În general ratele de răspuns au fost 54-66% pentru MF, 67% pentru LACMpc, 50% pentru SS, 92% pentru PL și 82-85% pentru histologie LCCT mixtă. Copii și adolescenți Tratament asociat C25004 Siguranța și activitatea antitumorală a ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, în regim deschis, efectuat la 59 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu LH CD30+ clasic, în stadiu avansat, netratat anterior, în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]). Toți pacienții aveau boală cu expresie CD30 confirmată histologic. 59% dintre pacienți (n = 35) prezentau implicare extranodală. Toți cei 59 pacienți copii și adolescenți au fost tratați în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile cu 48 mg/m2 de ADCETRIS administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute + doxorubicină 25 mg/m2, vinblastină 6 mg/m2 și dacarbazină 375 mg/m2. Doza de ADCETRIS pe baza ariei suprafeței corporale (BSA) a fost aleasă astfel încât să corespundă cu expunerile FC observate la adulți în Studiul C25003. Doza maximă tolerată (DMT) la copii și adolescenți nu a fost atinsă. Majoritatea pacienților (88%) au 46 prezentat un răspuns obiectiv conform evaluării IRF la FT, 76% prezentând un RC. Niciun pacient nu a decedat. În total, 13 pacienți (22%) din cadrul populației pentru siguranță au raportat că au efectuat radioterapie după Ciclul 6. Monoterapie C25002 Siguranța, farmacocinetica și activitatea antitumorală a ADCETRIS la 36 pacienți copii și adolescenți (7-17 ani) cu LH și LACMs r/r (copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani, n = 12 și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, n = 24) au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric de fază 1/2, în regim deschis, cu un singur agent, cu creșterea dozelor (C25002). Faza 1 a studiului a evaluat profilul de siguranță (vezi pct. 4.8), a stabilit doza maximă tolerată la copii și adolescenți (DMT) și/sau doza recomandată în faza 2 (DRF2) și a evaluat farmacocinetica ADCETRIS (vezi pct. 5.2). Faza 1 a inclus 3 pacienți cu LH r/r tratați cu 1,4 mg/kg și 9 pacienți (7 cu LH r/r și 2 cu LACMs) tratați cu 1,8 mg/kg. DMT nu a fost atinsă. S-a stabilit că DRF2 este 1,8 mg/kg. Pe tot parcursul studiului, un număr total de 16 pacienți cu LH r/r și 17 pacienți cu LACMs r/r, din care 10 se aflau la prima recidivă, au fost tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS. Rata de răspuns global (RRG) per unitate de analiză independentă (UAI) a fost analizată în ambele faze ale studiului la DRF2. Dintre acești 33 pacienți cărora li s-a administrat DRF2, 32 au fost evaluați din punct de vedere al răspunsului. RRG a fost de 47% la pacienții evaluați din punct de vedere al răspusului cu LH r/r, de 53% la pacienții cu LACMs r/r și de 60% la pacienții cu LACMs la prima recidivă. Opt pacienți cu LH și 9 pacienți cu LACMs au continuat cu efectuarea unui TCS după tratamentul cu ADCETRIS. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Monoterapie Farmacocinetica brentuximab vedotin a fost evaluată în studiile de fază 1 și într-o analiză farmacocinetică a datelor de la 314 pacienți. În toate studiile clinice, brentuximab vedotin a fost administrat ca perfuzie intravenoasă. Concentrațiile maxime de brentuximab vedotin ADC au fost observate în mod caracteristic la sfârșitul perfuziei sau în momentul de eșantionare cel mai apropiat de sfârșitul perfuziei. A fost observată o scădere multiexponențială a concentrațiilor serice de ADC, cu un timp de înjumătățire terminal de aproximativ 4 - 6 zile. Expunerile au fost aproximativ proporționale cu doza. A fost observată o acumulare de ADC minimă până la zero, cu doze multiple o dată la 3 săptămâni, consecvente cu valoarea estimată a timpului de înjumătățire terminal. Cmax și ASC caracteristice ADC-ului după o doză unică de 1,8 mg/kg într-un studiu de fază 1 au fost de aproximativ 31,98 μg/ml și, respectiv, 79,41 μg/ml x zi. MMAE este metabolitul important al brentuximab vedotin. Valorile medii ale Cmax, ASC și Tmax pentru MMAE după o doză unică de 1,8 mg/kg de ADC într-un studiu de fază 1 au fost de aproximativ 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x zi și, respectiv, 2,09 zile. Expunerile la MMAE au scăzut după doze multiple de brentuximab vedotin cu aproximativ 50% până la 80% din expunerea la prima doză, fiind observate la dozele ulterioare. MMAE este metabolizat suplimentar în principal în raport cu un metabolit la fel de potent; totuși, amplitudinea expunerii acestuia este mai mică decât cea a MMAE. Prin urmare, este improbabil să existe o eventuală contribuție substanțială la efectele sistemice ale MMAE. În primul ciclu, o expunere ridicată MMAE a fost asociată cu o scădere absolută a neutrofilelor. Tratament asociat Farmacocinetica ADCETRIS în asociere cu AVD a fost evaluată în cadrul unui singur studiu de fază 3 efectuat la 661 de pacienți. Analiza de farmacocinetică populațională a arătat că parametrii farmacocinetici ai ADCETRIS în asociere cu AVD au fost în concordanță cu cei aferenți monoterapiei. 47 După administrarea prin perfuzie i.v. a mai multor doze de 1,2 mg/kg brentuximab vedotin o dată la două săptămâni, concentrațiile plasmatice maxime de ADC au fost observate aproape de finalul perfuziei, iar eliminarea a prezentat un scădere multiexponențială cu un t1/2z de aproximativ 4-5 zile. Concentrațiile plasmatice maxime de MMAE au fost observate la aproximativ 2 zile după finalizarea perfuziei și au prezentat o scădere monoexponențială cu un t1/2z de aproximativ 3-4 zile. După administrarea prin perfuzie i.v. a mai multor doze de 1,2 mg/kg brentuximab vedotin o dată la două săptămâni, concentrațiile minime de ADC și MMAE la starea de echilibru au fost atinse până în Ciclul 3. După ce a fost atinsă starea de echilibru, parametrii farmacocinetici ai ADC nu au părut să se modifice în timp. Acumularea ADC (evaluată prin ASC14Z între Ciclul 1 și Ciclul 3) a fost de 1,27 ori. Expunerea MMAE (evaluată prin ASC14Z între Ciclul 1 și Ciclul 3) a părut să scadă în timp cu aproximativ 50%. Farmacocinetica ADCETRIS în asociere cu CHP a fost evaluată în cadrul unui singur studiu de fază 3 efectuat la 223 de pacienți (SGN35-014). După administrarea prin perfuzie i.v. a mai multor doze de 1,8 mg/kg ADCETRIS o dată la 3 săptămâni, valorile farmacocinetice ale ADC și MMAE au fost similare celor din monoterapie. Parametrii de farmacocinetică ai ADCETRIS nu au fost studiați în cadrul schemei de administrare BrECADD. Distribuție In vitro, legarea MMAE de proteinele din plasmă s-a situat între 68-82%. Este puțin probabil ca MMAE să înlocuiască sau să fie înlocuit de medicamente care se leagă în proporție mare de proteine. In vitro, MMAE a fost un substrat pentru P-gp și nu a fost un inhibitor al P-gp la concentrații clinice. La om, volumul mediu de distribuție în starea de echilibru a fost de aproximativ 6-10 l pentru ADC. Pe baza estimării FC populației, valorile volumului central aparent caracteristic de distribuție al MMAE a fost 35,5 l. Metabolizare Se așteaptă ca ADC să fie catabolizat ca proteină cu componentă de aminoacizi reciclată sau eliminată. Datele in vivo la animale și om sugerează că numai o mică fracție de MMAE eliberată din brentuximab vedotin este metabolizată. Nivelurile de metaboliți MMAE nu au fost măsurate în plasma umană. Cel puțin un metabolit al MMAE s-a dovedit a fi activ in vitro. MMAE este un substrat al CYP3A4 și, posibil, al CYP2D6. Datele in vitro indică faptul că metabolismul MMAE se desfășoară în primul rând prin oxidarea de CYP3A4/5. Studiile in vitro în care s-au folosit microzomi de ficat uman indică faptul că MMAE inhibă CYP3A4/5 numai la concentrații mult mai mari decât cele atinse în timpul aplicației clinice. MMAE nu inhibă alți izomeri. MMAE nu a indus nicio enzimă importantă CYP450 în culturi primare de hepatocite la om. Eliminare ADC este eliminat prin catabolism, cu un Cl estimat caracteristic și un timp de înjumătățire de 1,5 l/zi și, respectiv, 4-6 zile. Eliminarea MMAE a fost limitată de viteza de eliberare a acestuia din ADC, Cl aparent caracteristic și timpul de înjumătățire al MMAE au fost de 19,99 l/zi și, respectiv, 3-4 de zile. Un studiu privind excreția a fost efectuat la pacienți cărora li s-a administrat o doză de 1,8 mg/kg of brentuximab vedotin. Aproximativ 24% din MMAE total administrat ca parte a ADC în timpul unei 48 perfuzii cu brentuximab vedotin a fost recuperat atât în urină, cât și în materii fecale pe o perioadă de 1 săptămână. Din MMAE recuperat, aproximativ 72% a fost recuperat în materii fecale. O cantitate mai mică de MMAE (28%) a fost excretată în urină. Farmacocinetica pentru categorii speciale de pacienți Analiza FC populației a indicat că valoarea concentrației inițiale de albumină serică a fost o covariabilă semnificativă a clearance-ului MMAE. Analiza a indicat că clearance-ul MMAE a fost de 2 ori mai scăzut la pacienți cu valori scăzute ale concentrației de albumină serică < 3,0 g/dl, în comparație cu pacienții cu valori normale ale concentrației de albumină serică. Insuficiență hepatică Un studiu a evaluat FC brentuximab vedotin și MMAE după administrarea a 1,2 mg/kg corp de ADCETRIS pacienților cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A; n = 1), moderată (Child-Pugh B; n = 5) și severă (Child-Pugh C; n = 1). În comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală, expunerea MMAE a crescut de aprox. 2,3 ori ( 90% IÎ 1,27-4,12 ori) la pacienții cu insuficiență hepatică. Insuficiență renală Un studiu a evaluat FC brentuximab vedotin și MMAE dupa administrarea a 1,2 mg/kg corp de ADCETRIS pacienților cu insuficiență renală ușoară (n = 4), moderată (n = 3) și severă (n = 3). În comparație cu pacienții cu funcție renală normală, expunerea MMAE a crescut de aprox. 1,9 ori (90% IÎ 0,85-4,21 ori) la pacienții cu insuficientă renală severă (clearance-ul la creatinina < 30 ml/min). Nu a fost observat niciun efect la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Vârstnici Parametrii de farmacocinetică populațională ai brentuximab vedotin au fost examinați în cadrul mai multor studii care au inclus date provenite de la 380 pacienți cu vârsta maximă 87 ani (34 pacienți ≥ 65 - < 75 ani și 17 pacienți ≥ 75 ani). În plus, a fost examinată farmacocinetica populațională a brentuximabului vedotin în asociere cu AVD și a inclus date provenite de la 661 pacienți cu vârsta până la 82 ani (42 pacienți ≥ 65 - < 75 ani și 17 pacienți ≥ 75 ani). A fost investigată influența vârstei asupra parametrilor farmacocinetici în fiecare analiză și s-a constatat că aceasta nu este o covariabilă semnificativă. Copii și adolescenți Monoterapie C25002 Farmacocinetica brentuximabului vedotin ADC și MMAE după o perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute cu BV în doză de 1,4 mg/kg sau 1,8 mg/kg, administrată o dată la 3 săptămâni, a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2 efectuat la 36 pacienți copii și adolescenți (7-17 ani) cu LH și LACMs r/r (copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani, n = 12 și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, n = 24) (vezi pct. 5.1). Cmax a ADC a fost observată de regulă la sfârșitul perfuziei sau la recoltarea cea mai apropiată de sfârșitul perfuziei. A fost observată o scădere multiexponențială a concentrațiilor serice de ADC, cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal de aproximativ 4-5 zile. Expunerile au fost aproximativ proporționale cu doza, fiind observată o tendință de expuneri mai scăzute la ADC la vârste/greutăți corporale mai reduse în cadrul populației studiului. ASC mediană a ADC la copiii și adolescenții din acest studiu a fost cu aproximativ 14%, respectiv 3% mai scăzută decât la pacienții adulți, iar expunerile la MMAE au fost cu 53% mai scăzute, respectiv cu 13% mai crescute decât la pacienții adulți. Cmax și ASC mediane ale ADC după o doză unică de 1,8 mg/kg au fost de 29,8 µg/ml, respectiv 67,9 µg*zi/ml la pacienții cu vârsta < 12 ani și de 34,4 µg/ml, respectiv 77,8 µg*zi/ml la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani. Cmax, ASC și Tmax mediane ale 49 MMAE după o doză unică de 1,8 mg/kg au fost de 3,73 ng/ml, 17,3 ng*zi/ml, respectiv 1,92 zile la pacienții cu vârsta < 12 ani și de 6,33 ng/ml, 42,3 ng*zi/ml, respectiv 1,82 zile la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani. A existat o tendință de creștere a clearance-ului brentuximabului vedotin la pacienții copii și adolescenți cu rezultat pozitiv confirmat la testele AAM. La niciun pacient cu vârsta < 12 ani (0 din 11) și la 2 pacienți cu vârsta ≥ 12 ani (2 din 23) rezultatele la testul AAM au devenit persistent pozitive. Tratament asociat C25004 Farmacocinetica brentuximabului vedotin ADC și MMAE după o perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute cu BV în doză de 48 mg/m2, administrată o dată la 2 săptămâni în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2 efectuat la 59 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu limfom Hodgkin CD30+ clasic în stadiu avansat, nou diagnosticat (copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, n = 11 și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, n = 48). Cmax a ADC a apărut în ser aproximativ la finalul perfuziei și a scăzut în mod multiexponențial cu un timp terminal de înjumătățire plasmatică de aproximativ 4 zile. Cmax a MMAE a apărut în plasmă la aproximativ 2 zile după administrarea BV, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 zile. Media geometrică pentru Cmax și ASC ale ADC după o doză unică de 48 mg/m2 a fost 22,5 µg/ml, respectiv 46,7 µg*zi/ml. Media geometrică pentru Cmax și ASC ale MMAE după o doză unică de 48 mg/m2 a fost 4,9 ng/ml, respectiv 27,2 ng*zi/ml. Au fost atinse expuneri similare la ADC după administrarea BV pe baza ariei suprafeței corporale, în doză de 48 mg/m2, în asociere cu AVD la pacienți din grupele de copii și adolescenți (< 12 ani, 12-16 ani și > 16 ani). 5.3 Date preclinice de siguranță MMAE s-a dovedit a avea proprietăți aneugenice într-un studiu in vivo al micronucleilor în măduva osoasă la șobolan. Aceste rezultate au fost consecvente cu efectul farmacologic al MMAE asupra aparatului mitotic (dislocarea rețelei microtuburilor) din celule. Efectele brentuximab vedotin asupra fertilității masculine și feminine la om nu au fost studiate. Cu toate acestea, rezultatele studiilor cu privire la toxicitatea dozelor repetate la șobolan indică potențialul brentuximab vedotin de a afecta funcția de reproducere și fertilitatea la masculi. Atrofia și degenerarea testiculară au fost parțial reversibile după o perioadă de 16 săptămâni fără tratament. Brentuximab vedotin a provocat efecte letale embrio-fetale la femelele gestante de șobolan. În studiile non-clinice, au fost observate reducerea țesuturilor limfoide și reducerea greutății timusului, în consecvență cu dislocarea farmacologică a microtuburilor provocată de MMAE derivat din brentuximab vedotin. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului) (E330) Citrat de sodiu dihidrat (pentru ajustarea pH-ului) (E331) α,α-Trehaloză dihidrat Polisorbat 80 (E433) 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 50 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. După reconstituire/diluare, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie administrat imediat. Totuși, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 2°C-8°C. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutia originală pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic și sigiliu detașabil din aluminiu/plastic, care conține 50 mg pulbere. Cutie cu 1 flacon. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Precauții generale Trebuie luate în considerare procedurile pentru manipularea și eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice. Trebuie respectate tehnici aseptice corespunzătoare pe toată durata manipulării acestui medicament. Instrucțiuni pentru reconstituire Fiecare flacon de unică folosință trebuie reconstituit cu 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile până la o concentrație finală de 5 mg/ml. Fiecare flacon conține un exces de 10%, rezultând 55 mg de ADCETRIS per flacon și un volum total reconstituit de 11 ml. 1. 2. 3. 4. Se direcționează jetul către peretele flaconului și nu direct pe pulberea sub formă de aglomerat. Se rotește ușor flaconul pentru a ajuta dizolvarea. A NU SE AGITA. Soluția reconstituită în flacon este o soluție cu aspect de la limpede la ușor opalescent, incoloră, cu un pH final de 6,6. Soluția reconstituită trebuie inspectată vizual pentru a observa prezența de particule străine și/sau decolorarea. În cazul în care oricare dintre situații se observă, medicamentul trebuie aruncat. Pregătirea soluției perfuzabile Cantitatea corespunzătoare de soluție reconstituită ADCETRIS trebuie extrasă din flacon(flacoane) și trebuie adăugată într-o pungă de perfuzie care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a se atinge o concentrație finală de 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Volumul de solvent recomandat este 150 ml. De asemenea, soluția ADCETRIS deja reconstituită se poate dilua în 5% dextroză injectabilă sau soluție Ringer lactat injectabilă. Se întoarce punga ușor pentru a se amesteca soluția care conține ADCETRIS. A NU SE AGITA. 51 Orice parte rămasă în flacon, după retragerea volumului de diluat, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Nu se adaugă alte medicamente în soluția perfuzabilă ADCETRIS preparată sau în setul de perfuzie intravenoasă. Linia de perfuzie trebuie spălată după administrare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 5% dextroză injectabilă, sau soluție Ringer lactat injectabilă. După diluare, se administrează imediat perfuzia cu soluție ADCETRIS la viteza de perfuzare recomandată. Durata totală de păstrare a soluției de la reconstituire la perfuzie nu trebuie să depășească 24 de ore. Determinarea cantității dozei Calcul pentru determinarea dozei totale de ADCETRIS (ml) care urmează să fie diluată (vezi pct. 4.2): Doza de ADCETRIS (mg/kg) x greutatea corporalǎ a pacientului (kg) Concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml) = Doza totalǎ de ADCETRIS (ml) care urmeazǎ sǎ fie diluatǎ Notă: Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. Doza maximă recomandată este 180 mg. Calcul pentru determinarea numărului total de flacoane ADCETRIS necesare: Doza totalǎ de ADCETRIS (ml) care urmeazǎ sǎ fie administratǎ Volum total per flacon (10 ml/flacon) = Numǎr de flacoane de ADCETRIS necesare Tabelul 24: Exemple de calcul pentru pacienții cărora li se administrează doza recomandată de 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg sau 0,9 mg/kg de ADCETRIS pentru greutăți corporale de la 60 kg la 120 kga, b Doza recomandată Greutatea pacientului (kg) Doza totală = greutatea pacientului înmulțită cu doza recomandată 1,8 mg/kg (până la maxim 180 mg) 1,2 mg/kg (până la maxim 120 mg) 60 kg 80 kg 100 kg 120 kgd 60 kg 80 kg 100 kg 120 kgd 108 mg 144 mg 180 mg 180 mg 72 mg 96 mg 120 mg 120 mg Volumul total care trebuie diluatc = doza totală împărțită la concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml) 21,6 ml 28,8 ml 36 ml 36 ml 14,4 ml 19,2 ml 24 ml 24 ml Numărul de flacoane necesare = volumu l total care trebuie diluat împărțit la volumul total per flacon (10 ml/flacon) 2,16 flacoane 2,88 flacoane 3,6 flacoane 3,6 flacoane 1,44 flacoane 1,92 flacoane 2,4 flacoane 2,4 flacoane 52 Doza recomandată Greutatea pacientului (kg) Doza totală = greutatea pacientului înmulțită cu doza recomandată 0,9 mg/kg (până la maxim 90 mg) 60 kg 80 kg 100 kg 120 kgd 54 mg 72 mg 90 mg 90 mg Volumul total care trebuie diluatc = doza totală împărțită la concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml) 10,8 ml 14,4 ml 18 ml 18 ml Numărul de flacoane necesare = volumu l total care trebuie diluat împărțit la volumul total per flacon (10 ml/flacon) 1,08 flacoane 1,44 flacoane 1,8 flacoane 1,8 flacoane a. Acest tabel oferă exemple de calcule pentru pacienți adulți. b. Pentru pacienții copii și adolescenți studiați în studii clinice (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani), doza pe baza ariei suprafeței corporale a fost calculată ca fiind 48 mg/m2 o dată la două săptămâni în asociere cu AVD în cadrul unui ciclu de 28 zile sau 72 mg/m2 o dată la trei săptămâni în monoterapie. (Vezi pct. 5.1 și 5.2 pentru informații privind studiile clinice efectuate la pacienți copii și adolescenți). c. A se dilua în 150 ml de solvent și a se administra prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 de minute. d. Dacă greutatea pacientului este mai mare de 100 kg, la calcularea dozei se utilizează greutatea de 100 kg. Eliminare ADCETRIS este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemarca medinfoEMEA@takeda.com 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/12/794/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 25 octombrie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 septembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 53 ANEXA II A. FABRICANTȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 54 A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților substanței biologic active Piramal Healthcare UK Ltd. Earls Road, Grangemouth Stirlingshire, Scotland FK3 8XG Regatul Unit Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Elveția BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km 65,561 Latina Scalo (LT) 04013 Italia Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austria B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 55 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă • • La cererea Agenției Europene pentru Medicamente; La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 56 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 57 A. ETICHETAREA 58 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ADCETRIS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă brentuximab vedotin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține brentuximab vedotin 50 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține brentuximab vedotin 5 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: Acid citric monohidrat, citrat de sodiu dihidrat, α,α-trehaloză dihidrat, polisorbat 80 Vezi prospectul pentru informații suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru administrare intravenoasă după reconstituire și diluare A se citi prospectul 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 59 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Pentru o singură utilizare 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemarca 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/12/794/001 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 60 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 61 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE ADCETRIS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă brentuximab vedotin utilizare IV 2. MODUL DE ADMINISTRARE Pentru administrare intravenoasă după reconstituire și diluare 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg 6. ALTE INFORMAȚII 62 B. PROSPECTUL 63 Prospect: Informații pentru pacient Adcetris 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă brentuximab vedotin Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ - orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Adcetris și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Adcetris Cum vi se va administra Adcetris Reacții adverse posibile Cum se păstrează Adcetris Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Adcetris și pentru ce se utilizează Adcetris conține substanța activă brentuximab vedotin, un medicament contra cancerului, care este alcătuit dintr-un anticorp monoclonal legat de o substanță destinată să ucidă celulele canceroase. Această substanță este transportată la celulele canceroase de anticorpul monoclonal. Un anticorp monoclonal este o proteină care recunoaște anumite celule canceroase. Limfomul Hodgkin, limfomul anaplazic cu celule mari sistemic și limfomul cutanat cu celule T sunt tipuri de cancer al leucocitelor. Limfomul Hodgkin clasic exprimă proteine specifice pe suprafața celulelor, care sunt diferite de limfomul Hodgkin non-clasic. Adcetris se utilizează pentru tratamentul pacienților cu limfom Hodgkin clasic avansat care nu au fost tratați anterior. Adcetris vă va fi administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice utilizate pentru tratamentul limfomului Hodgkin. Adcetris se poate administra în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină sau se poate administra împreună cu etoposidă, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină și dexametazonă. Adcetris se utilizează singur pentru reducerea posibilității ca limfomul Hodgkin să revină după un transplant autolog de celule stem la pacienții cu anumiți factori de risc. De asemenea, Adcetris se utilizează singur pentru tratarea limfomului Hodgkin clasic, care: - a recidivat sau nu a răspuns la un transplant al propriilor dumneavoastră celule stem sănătoase în corpul dumneavoastră (transplant de celule stem autologe) sau a recidivat sau nu a răspuns niciodată la cel puțin două tratamente anterioare, și unde nu puteți primi combinație suplimentară de tratament împotriva cancerului sau beneficia de un transplant de celule stem autologe. - Limfomul anaplazic cu celule mari sistemic este un tip de limfom non-Hodgkin care se găsește în nodulii limfatici și/sau în alte părți ale corpului. Adcetris se utilizează pentru tratamentul pacienților cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic care nu au fost tratați anterior. Adcetris vă va fi administrat în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison care sunt alte medicamente citostatice utilizate pentru tratamentul acestor boli. 64 De asemenea, Adcetris se utilizează pentru tratarea limfomului anaplastic cu celule mari sistemic care: - - nu au răspuns la alte tipuri de tratamente împotriva cancerului, sau au recidivat după tratament anterior împotriva cancerului. Limfom cutanat cu celule T este un cancer al unui anumit tip de celule albe din sânge numite „celule T”, care afectează în principal pielea. Adcetris se utilizează pentru tratarea limfom cutanat cu celule T în cazul în care la suprafața celulelor este prezent un tip specific de proteină. Adcetris se utilizează pentru tratarea limfomului cutanat cu celule T la pacienții cărora li s a administrat anterior cel puțin un medicament antineoplazic care circulă prin fluxul sanguin. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Adcetris NU utilizați Adcetris - - dacă sunteți alergic la brentuximab vedotin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă luați în prezent bleomicină, un medicament împotriva cancerului Atenționări și precauții Când vi se administrează prima oară acest medicament și în timpul tratamentului, spuneți medicului dumneavoastră: - dacă aveți o stare de confuzie, tulburări de gândire, pierdere a memoriei, vedere încețoșată sau pierderea vederii, rezistență scăzută, senzație sau control scăzut într-un braț sau un picior, o schimbare a mersului sau pierdere a echilibrului, întrucât acestea pot fi simptome ale unei afecțiuni a creierului, gravă și posibil letală, cunoscută sub numele de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Dacă aveți aceste simptome înainte de tratamentul cu acest medicament, spuneți imediat medicului dumneavoastră despre orice schimbări ale acestor simptome. De asemenea, trebuie să informați partenerul sau persoanele care au grijă de dumneavoastră despre tratamentul dumneavoastră, având în vedere că aceștia pot observa simptome de care dumneavoastră nu sunteți conștient dacă aveți durere la nivelul abdomenului severă și persistentă, cu sau fără greață și vărsături, pentru că acestea pot fi semnele de boală a unei afecțiuni grave și potențial letale, cunoscută ca pancreatită (inflamația pancreasului) dacă aveți dificultate în respirație sau tuse, nou apărute sau agravate, întrucât este posibil ca acestea să fie simptome ale unei complicații pulmonare grave și care poate pune viața în pericol (toxicitate pulmonară) dacă luați sau ați luat anterior medicamente care pot afecta sistemul dumneavoastră imunitar, cum sunt medicamentele imunosupresoare sau tratamentul de chimioterapie dacă aveți sau credeți că aveți o infecție. Unele infecții pot fi grave și se pot datora virusurilor, bacteriilor sau altor cauze care pot pune viața în pericol dacă manifestați un șuierat în timpul respirației (respirație grea)/dificultate în respirație, urticarie, mâncărime sau umflături (semne ale unei reacții datorate perfuziei). Pentru informații mai detaliate, vezi „Reacții datorate perfuziei” la punctul 4 dacă aveți vreo problemă cu schimbarea sensibilității pielii, mai ales la nivelul mâinilor și picioarelor, cum sunt senzație de amorțeală, furnicături, senzație de arsură, durere, disconfort sau slăbiciune (neuropatie) dacă aveți dureri de cap, vă simțiți obosit, aveți amețeli, sunteți palid (anemie) sau aveți hemoragie neobișnuită sau vânătăi sub piele, hemoragie mai lungă decât de obicei după ce vi s-a luat sânge sau sângerare a gingiilor (trombocitopenie) dacă manifestați frisoane sau tremurați sau vă este cald; trebuie să vă luați temperatura, deoarece puteți avea febră. Febra asociată cu un număr mic de celule albe din sânge poate fi un semn al unei infecții grave dacă aveți amețeli, urinări scăzute, stare de confuzie, vărsături, greață, umflături, respirație - - - - - - - - - 65 sacadată sau tulburări ale ritmului inimii (aceasta poate fi o complicație care vă poate pune viața în pericol, cunoscută sub numele de sindrom de liză tumorală) dacă manifestați simptome asemănătoare gripei, urmate de o erupție pe piele dureroasă, roșie sau purpurie, care se răspândește și formează bășici, inclusiv descuamarea pielii pe suprafețe mari, care poate pune viața în pericol (aceasta poate fi o reacție gravă la nivelul pielii, cunoscută sub numele de sindromul Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică) dacă prezentați o erupție trecătoare pe piele care se întinde pe suprafețe mari, însoțită de temperatură crescută a corpului și mărirea ganglionilor limfatici (sindrom RMESS sau sindrom de hipersensibilitate la medicament) dacă aveți dureri stomacale, greață, vărsături, constipație nou apărute sau agravate, întrucât este posibil ca acestea să fie simptome ale unei complicații stomacale sau intestinale grave și care poate pune viața în pericol (complicații gastrointestinale) dacă rezultatele testelor hepatice sunt anormale, întrucât este posibil ca acest lucru să fie legat de o leziune hepatică gravă și care poate pune viața în pericol (toxicitate hepatică). O boală hepatică și alte afecțiuni medicale care este posibil să fi fost prezente înainte de a începe administrarea Adcetris, precum și unele medicamente pe care le luați în prezent ar putea crește riscul de leziune hepatică dacă vă simțiți obosit, aveți urinări frecvente, sete crescută, apetit crescut cu pierdere în greutate neintenționată, sau iritabilitate (hiperglicemie) dacă aveți o senzație de arsură, simțiți durere sau sensibilitate la locul perfuziei sau în jurul acestuia în timpul perfuziei, acest lucru poate arăta că Adcetris s-a scurs în exteriorul vasului de sânge. Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă Adcetris s-a scurs în exteriorul vasului de sânge, în câteva zile sau săptămâni de la administrarea perfuziei poate surveni înroșirea pielii, durere, modificare de culoare, umflare, formare de bășici, descuamare sau infecție la nivelul straturilor mai profunde ale pielii (celulită) la locul perfuziei sau în jurul acestuia dacă aveți probleme cu rinichii sau ficatul - - - - - - - Medicul dumneavoastră va efectua analize de sânge regulate, pentru a se asigura că administrarea acestui medicament prezintă siguranță pentru dumneavoastră. Adcetris împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Acestea includ medicamente din plante și alte medicamente pe care le puteți obține fără prescripție medicală. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Dumneavoastră și partenerul dumneavoastră trebuie să utilizați două metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu acest medicament. Femeile trebuie să continue să folosească metode de contracepție timp de 6 luni după ultima doză de Adcetris. Nu trebuie să utilizați acest medicament dacă sunteți gravidă, cu excepția cazului în care dumneavoastră și medicul dumneavoastră decideți că beneficiul pentru dumneavoastră depășește riscul posibil pentru copilul nenăscut. Este important să-i spuneți medicului dumneavoastră, înainte și în timpul tratamentului, dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă. Dacă alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră dacă ar trebui să vi se administreze acest medicament. Bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să recurgă la congelarea și păstrarea de mostre de spermă înainte de tratament. Bărbații sunt sfătuiți să nu procreeze în timpul tratamentului cu acest medicament și o perioadă de până la 6 luni de la ultima doză din acest medicament. 66 Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Tratamentul dumneavoastră poate influența capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă nu vă simțiți bine în timpul tratamentului, atunci nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje. Adcetris conține sodiu Acest medicament conține 13,2 mg sodiu (componenta principală stabilă/sare de masă) în fiecare flacon. Aceasta este echivalentă cu 0,7% din maximul recomandat. Adcetris conține polisorbat 80 Acest medicament conține 2,0 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de Adcetris, echivalent cu 0,2 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 3. Cum vi se va administra Adcetris Dacă aveți orice întrebări cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului sau asistentei medicale care vă administrează perfuzia. Doză și frecvență Doza acestui medicament depinde de greutatea dumneavoastră corporală. • • • Doza uzuală de Adcetris în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină este de 1,2 mg/kg administrate o dată la 2 săptămâni timp de 6 luni. Doza uzuală de Adcetris în asociere cu etoposidă, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină și dexametazonă este de 1,8 mg/kg administrate o dată la 3 săptămâni timp de până la 6 luni. Doza uzuală de Adcetris în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison este de 1,8 mg/kg administrate o dată la 3 săptămâni timp de aproximativ 4-6 luni. Vezi prospectele acestor medicamente administrate în asociere cu Adcetris pentru informații suplimentare privind utilizarea și efectele lor. După prima doză de Adcetris în asociere cu chimioterapie, medicul dumneavoastră vă poate da de asemenea un medicament care va ajuta la prevenirea apariției sau la reducerea severității neutropeniei (scăderea numărului de globule albe din sânge), care poate crește riscul de infecții. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți probleme la rinichi sau la ficat, deoarece este posibil ca acesta să vă reducă doza inițială sau să nu vă recomande Adcetris. • Doza uzuală de Adcetris administrat singur este de 1,8 mg/kg, administrat o dată la 3 săptămâni timp de nu mai mult de un an. Medicul dumneavoastră vă poate scădea doza inițială la 1,2 mg/kg dacă aveți probleme cu rinichii sau cu ficatul. Adcetris este destinat a fi administrat numai adulților. Nu este destinat administrării la copii și adolescenți. Cum se administrează Adcetris Acest medicament vi se administrează în venă (intravenos) ca perfuzie. Vi se administrează de medicul dumneavoastră sau de asistenta medicală timp de 30 de minute. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă va monitoriza în timpul și după perfuzie. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 67 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții datorate perfuziei Medicamentele de acest tip (anticorpi monoclonali) pot provoca reacții datorate perfuziei, cum sunt: - - - - - - - - - - o erupție piele respirație sacadată dificultăți de respirație tuse o apăsare în piept febră durere de spate frisoane dureri de cap senzație de rău (greață) sau stare de rău (vărsături). Reacțiile datorate perfuziei la acest medicament pot afecta peste 1 din 10 oameni. În general, aceste tipuri de reacții apar în decurs de câteva minute până la câteva ore după terminarea perfuziei. Totuși, acestea se pot manifesta o perioadă de mai multe ore după terminarea perfuziei, dar acest lucru este mai puțin frecvent. Aceste reacții datorate perfuziei (cunoscute și ca reacții anafilactice) pot fi grave și chiar letale. Nu se cunoaște cât de frecvent reacțiile datorate perfuzării acestui medicament sunt grave sau letale. Vi se pot administra alte medicamente, cum sunt antihistaminice, corticosteroizi sau paracetamol pentru a vă ajuta la reducerea oricărei reacții menționate mai sus, dacă s-a manifestat deja când vi s-a administrat acest tip de medicament. În cazul în care credeți că ați avut anterior o reacție similară, spuneți medicului dumneavoastră ÎNAINTE de a vi se administra acest medicament. Dacă manifestați reacții datorate perfuziei (precum cele descrise anterior), medicul dumneavoastră poate întrerupe administrarea acestui medicament și poate începe tratamentul de susținere. Dacă este reluată perfuzia dumneavoastră, medicul dumneavoastră poate crește intervalul de timp în care aceasta este administrată, pentru ca dumneavoastră să puteți să o tolerați mai bine. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele simptome, deoarece unele dintre acestea pot fi semne ale unei afecțiuni grave sau posibil letale: - simptome de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), cum sunt stare de confuzie, tulburări de gândire, pierdere a memoriei, vedere încețoșată sau pierderea vederii, rezistență scăzută, senzație sau control scăzut într-un braț sau un picior, o schimbare a mersului sau pierdere a echilibrului (pentru mai multe informații, vezi pct. 2) (afectează mai puțin de 1 persoană din 100) simptome de inflamație a pancreasului (pancreatită), de exemplu durere severă și persistentă la nivelul abdomenului, cu sau fără greață și vărsături (poate afecta până la 1 persoană din 100). dificultate în respirație sau tuse (poate afecta mai mult de 1 persoană din 10) simptome asemănătoare gripei, urmate de o erupție dureroasă pe piele, roșie sau purpurie, care se răspândește și formează bășici, inclusiv descuamarea pielii pe suprafețe mari (poate afecta până la o persoană din 100) o schimbare a simțului tactil sau a sensibilității, mai ales la nivelul pielii, senzație de amorțeală, furnicături, disconfort, senzație de arsură, slăbiciune sau durere la nivelul mâinilor sau - - - - 68 - - - - - - - - picioarelor (neuropatie; poate afecta mai mult de 1 persoană din 10) senzație de slăbiciune (poate afecta mai mult de 1 persoană din 10) constipație (poate afecta mai mult de 1 persoană din 10) diaree, vărsături (poate afecta mai mult de 1 persoană din 10) frisoane sau tremurături (poate afecta până la 1 persoană din 10) senzație de oboseală, urinări frecvente, sete crescută, apetit crescut cu pierdere în greutate neintenționată și iritabilitate (acestea pot fi semne de hiperglicemie, care poate afecta până la 1 persoană din 10) hemoragie neobișnuită sau vânătăi sub piele, hemoragie mai lungă decât de obicei după ce vi s-a luat sânge sau sângerarea gingiilor (acestea pot fi semne de trombocitopenie, care poate afecta până la 1 persoană din 10) dureri de cap, amețeli, sunteți palid (acestea pot fi semne de anemie, care poate afecta mai mult de 1 persoană din 10) erupție trecătoare pe suprafețe mari de piele, temperatură crescută a corpului și mărirea ganglionilor limfatici (sindrom RMESS sau sindrom de hipersensibilitate la medicament) (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) Puteți avea următoarele reacții adverse: Următoarele reacții adverse au fost raportate cu Adcetris administrat singur: Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) - - - - - - - - - nivel scăzut al numărului de celule albe din sânge infecție la nivelul căilor respiratorii superioare scădere în greutate infecție greață dureri abdominale mâncărime durere musculară dureri articulare sau articulații dureroase, umflate Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10) - - - - - - - - pneumonie pete dureroase, reliefate, de culoare bej-galben, în interiorul gurii (afte) nivel scăzut al numărului de trombocite din sânge amețeală bășici care pot forma crustă sau coajă nivel crescut al zahărului în sânge creștere a valorilor enzimelor hepatice cădere neobișnuită a părului sau subțiere a firului de păr Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100) - sindrom de liză tumorală – o afecțiune care vă poate pune viața în pericol, în care puteți avea amețeli, urinări scăzute, stare de confuzie, vărsături, greață, umflături, respirație sacadată sau tulburări ale ritmului inimii infecție nouă sau recurentă cu cytomegalovirus (CMV) o infecție a sângelui (septicemie) și/sau șoc septic (o formă de septicemie care pune viața în pericol) sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidemică toxică – o afecțiune rară, gravă, în care ați putea manifesta simptome asemănătoare gripei, urmate de o erupție dureroasă pe piele, roșie sau purpurie, care se răspândește și formează bășici, inclusiv descuamarea pielii pe suprafețe mari valori scăzute ale numărului de globule albe din sânge, însoțite de febră deteriorare a nervilor și a stratului care acoperă nervii (polineuropatie demielinizantă) - - - - - Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) - Scurgere a medicamentului din venă în țesuturile din jur (denumită și extravazare). 69 Extravazarea poate duce la roșeața pielii, durere, modificare de culoare, umflare, formare de bășici, cojire a pielii sau infecție la nivelul straturilor mai profunde ale pielii (celulită) la locul de administrare a perfuziei sau în jurul acestuia. Următoarele reacții adverse au fost raportate cu Adcetris administrat în asociere cu medicamente de chimioterapie: Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) - - - - - - - - - - - - - - - nivel scăzut al numărului de globule albe din sânge nivel scăzut al numărului de globule albe din sânge, însoțit de febră infecție la nivelul căilor respiratorii superioare scădere în greutate infecție greață durere abdominală cădere neobișnuită a părului sau subțiere a firului de păr dureri musculare dureri articulare sau articulații umflate și dureroase amețeală scăderea apetitului alimentar incapacitatea de a dormi dureri osoase bășici care pot forma crustă sau coajă Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10) - o infecție a sângelui (sepsis) și/sau șoc septic (o formă de sepsis care pune viața în pericol); pneumonie dureri sau inflamații în interiorul gurii pete dureroase, reliefate, de culoare bej-galben, în interiorul gurii (afte) nivel scăzut al numărului de trombocite din sânge mâncărimi nivel crescut al zahărului în sânge creșterea valorilor enzimelor hepatice - - - - - - Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100) - Sindrom de liză tumorală – o afecțiune care vă poate pune viața în pericol, în care puteți avea amețeli, frecvență scăzută a urinării, stare de confuzie, vărsături, greață, umflături, dificultăți de respirație sau tulburări ale ritmului inimii. Sindrom Stevens-Johnson – o afecțiune rară, gravă, în care ați putea manifesta simptome asemănătoare gripei, urmate de o erupție dureroasă pe piele, roșie sau purpurie, care se răspândește și formează bășici, inclusiv descuamarea pielii pe suprafețe mari Infecție nouă sau recurentă cu citomegalovirus (CMV) - - Alte reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 100) Au fost raportate bătăi rapide ale inimii (tahicardie) în cazul utilizării Adcetris în asociere cu alte medicamente chimioterapice (etoposidă, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină și dexametazonă). Dacă sunteți un pacient mai vârstnic (≥ 65 ani), este posibil să manifestați reacții adverse grave mai frecvent. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 70 5. Cum se păstrează Adcetris Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului și cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Flacon nedeschis: A se păstra la frigider (2 °C-8 °C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutia originală pentru a fi protejat de lumină. Soluție reconstituită/diluată: Se utilizează imediat sau se păstrează la frigider (2 °C-8 °C) și se utilizează în decurs de 24 de ore. Nu utilizați acest medicament dacă observați prezența de particule sau modificări de culoare înainte de administrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Medicul sau asistenta medicală va elimina acest medicament. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Adcetris - - Substanța activă este brentuximab vedotin. Fiecare flacon conține brentuximab vedotin 50 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține Adcetris 5 mg. Celelalte componente sunt acid citric monohidrat (E330), citrat de sodiu dihidrat (E331), α,α-trehaloză dihidrat și polisorbat 80 (E433). Vezi punctul 2 pentru informații suplimentare despre sodiu și polisorbat 80. Cum arată Adcetris și conținutul ambalajului Adcetris este o pulbere sau un aglomerat de culoare albă până la aproape albă pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, disponibilă într-un flacon de sticlă. Fiecare cutie de Adcetris conține un flacon. Deținătorul autorizației de punere pe piață Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemarca Fabricantul Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austria 71 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com България Такеда България ЕООД Тел.: + 359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com Lietuva Takeda, UAB Tel.: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel.: +420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com Danmark Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com Deutschland Takeda GmbH Tel.: +49 (0)0800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com Eesti Takeda Pharma OÜ Tel.: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com Ελλάδα Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel.: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com France Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com Malta Drugsales Ltd Tel.: +356 21419070 safety@drugsalesltd.com Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0) 800-20 80 50 medinfoEMEA@takeda.com Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 medinfoEMEA@takeda.com Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel.: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel.: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel.: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com 72 Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel.: + 386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel.: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com Sverige Takeda Pharma AB Tel.: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel.: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com Acest prospect a fost revizuit în Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Eliminare Adcetris este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucțiuni pentru reconstituire Fiecare flacon de unică folosință trebuie reconstituit cu 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile pentru o concentrație finală de 5 mg/ml. Fiecare flacon conține un exces de 10%, rezultând 55 mg de Adcetris per flacon și un volum total reconstituit de 11 ml. 1. 2. 3. Se direcționează jetul către peretele flaconului și nu direct pe pulberea sub formă de aglomerat. Se rotește ușor flaconul pentru a ajuta dizolvarea. A NU SE AGITA. Soluția reconstituită în flacon este o soluție cu aspect de la limpede la ușor opalescent, incoloră, 73 4. cu un pH final de 6,6. Soluția reconstituită trebuie inspectată vizual pentru a observa prezența de particule străine și/sau decolorarea. În cazul în care oricare dintre situații se observă, medicamentul trebuie aruncat. Pregătirea soluției perfuzabile Cantitatea corespunzătoare de soluție reconstituită Adcetris trebuie extrasă din flacon (flacoane) și trebuie adăugată într-o pungă de perfuzie care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a se atinge o concentrație finală de 0,4-1,2 mg/ml Adcetris. Volumul de solvent recomandat este 150 ml. De asemenea, soluția Adcetris deja reconstituită se poate dilua în 5% dextroză injectabilă sau soluție Ringer lactat injectabilă. Se întoarce punga ușor pentru a se amesteca soluția care conține Adcetris. A NU SE AGITA. Orice parte rămasă în flacon, după retragerea volumului de diluat, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Nu se adaugă alte medicamente în soluția perfuzabilă Adcetris preparată sau în setul de perfuzie intravenoasă. Linia de perfuzie trebuie spălată după administrare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 5% dextroză injectabilă, sau soluție Ringer lactat injectabilă. După diluare, se administrează imediat perfuzia cu soluție Adcetris la viteza de perfuzare recomandată. Durata totală de păstrare a soluției de la reconstituire la perfuzie nu trebuie să depășească 24 de ore. 74