ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 0,75 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție. Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 1,5 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție. Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 3 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 4,5 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție *produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Diabet zaharat tip 2 Trulicity este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exerciții fizice • • ca monoterapie când utilizarea tratamentului cu metformin este considerată inadecvată, din cauza absenţei tolerabilităţii sau a prezenţei contraindicaţiilor ca terapie adăugată la alte medicamente hipoglicemiante. Pentru rezultatele studiilor referitoare la combinaţii, efecte asupra controlului glicemic și evenimentelor cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1). 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți Monoterapie Doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Terapie adăugată Doza recomandată este de 1,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Dacă este necesar, • doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la 3 mg o dată pe săptămână • doza de 3 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la 4,5 mg o dată pe săptămână Doza maximă este de 4,5 mg o dată pe săptămână. Copii și adolescenți Doza inițială pentru copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 1,5 mg o dată pe săptămână după minimum 4 săptămâni. Doza maximă este de 1,5 mg o dată pe săptămână. Terapie adăugată Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazonă, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazonă. Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau SGLT2i. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină, în vederea reducerii riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Utilizarea Trulicity nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu Trulicity și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină. Doze omise Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil dacă au mai rămas cel puţin 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată. Dacă sunt mai puţin de 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii pot ulterior relua schema de administrare uzuală o dată pe săptămână. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată <90 și ≥15 ml/minut/1,73 m2). 3 Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea Trulicity la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea dulaglutid la copii cu vârsta sub 10 de ani nu au fost stabilite și nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2). Mod de administrare Trulicity se administrează prin injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului. Este interzisă administrarea intravenoasă sau intramusculară. Doza poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Dacă este necesar, ziua administrării săptămânale poate fi schimbată, cu condiţia să fi trecut minimum 3 zile (72 de ore) de la ultima doză administrată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Diabet zaharat tip 1 sau cetoacidoză Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Dulaglutidul nu este un înlocuitor al insulinei. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2). Afecţiuni gastrointestinale severe Dulaglutid nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi. Au fost raportate evenimente legate de afectarea golirii gastrice, inclusiv gastropareză severă. Monitorizați și luați în considerare modificarea dozei sau întreruperea tratamentului la pacienții care dezvoltă simptome gastrointestinale severe în timpul tratamentului. Aspirație în asociere cu anestezia generală sau sedarea profundă S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă. 4 Deshidratare Deshidratarea, care duce uneori la insuficienţă renală acută sau agravarea disfuncţiei renale, a fost raportată la pacienţii trataţi cu dulaglutid, în special la inițierea tratamentului. Multe din evenimentele adverse renale raportate care au apărut la pacienţi s-au manifestat sub formă de greaţă, vărsături, diaree sau deshidratare. Pacienţii trataţi cu dulaglutid trebuie avertizaţi de potenţialul risc de deshidratare, în mod particular în relaţie cu reacțiile adverse gastrointestinale şi să îşi ia precauţii pentru a evita depleţia volemică. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. În studiile clinice, s-au raportat cazuri de pancreatită acută asociate tratamentului cu dulaglutid (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutid. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia (vezi pct. 4.8). Hipoglicemie Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Dulaglutid întârzie evacuarea gastrică şi are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. În studiile de farmacologie clinică descrise mai jos, dulaglutida în doză de până la 1,5 mg nu a avut efect asupra absorbției medicamentelor testate, administrate oral, nu a fost relevant clinic. În mod similar, absența interacțiunilor cu semnificație clinică a fost prezisă și pentru concentrația de 4,5 mg, pe baza simulărilor care au utilizat modele farmacocinetice fiziologice (PBPK). La pacienții trataţi cu dulaglutid în asociere cu medicamente administrate oral care necesită o absorbţie gastrointestinală rapidă sau cu forme farmaceutice cu eliberare prelungită, există posibilitatea ca expunerea la medicament să fie modificată, în special la momentul iniţierii tratamentului cu dulaglutid. Sitagliptin Nu au existat modificări ale expunerii la sitagliptin în cazul administrării concomitente cu o doză unică de dulaglutid 1,5 mg. După administrarea concomitentă cu 2 doze consecutive de dulaglutid 1,5 mg, ASC(0-τ) şi valoarea Cmax ale sitagliptin au scăzut cu aproximativ 7,4% şi respectiv 23,1%. Durata tmax al sitagliptin a crescut cu aproximativ 0,5 ore după administrarea concomitentă cu dulaglutid, comparativ cu administrarea de sitagliptin în monoterapie. Sitagliptin poate determina inhibarea în proporţie de până la 80% a DPP-4 pe durata unui interval de 24 de ore. Administrarea concomitentă a dulaglutid 1,5 mg cu sitagliptin a dus la creşterea expunerii 5 la dulaglutid şi a Cmax a acestuia cu aproximativ 38% şi respectiv 27%, iar tmax median a crescut cu aproximativ 24 de ore. Prin urmare, dulaglutid deţine un nivel înalt de protecţie împotriva inactivării de către DPP-4 (vezi pct. 5.1, Mecanism de acțiune). Expunerea crescută poate potenţa efectele dulaglutid asupra valorilor glicemiei. Paracetamol După administrarea unor doze iniţiale de dulaglutid 1 şi 3 mg, s-a observat reducerea cu 36% şi respectiv 50% a Cmax corespunzătoare ale paracetamolului, iar tmax median a fost atins mai târziu (la 3 şi respectiv 4 ore). După administrarea concomitentă cu până la o doză de dulaglutid de 3 mg la starea de echilibru, nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte ASC(0-12), Cmax sau tmax corespunzătoare paracetamolului. Nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Atorvastatină Administrarea concomitentă a dulaglutid 1,5 mg cu atorvastatină a redus valoarea Cmax şi ASC(0-∞) până la 70% şi respectiv 21% pentru atorvastatină şi metabolitul său major o-hidroxiatorvastatină. Durata medie a t1/2 corespunzător atorvastatinei şi o-hidroxiatorvastatinei a fost crescută cu 17% şi respectiv, 41%, după administrarea dulaglutid. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Digoxină După administrarea concomitentă a digoxinei cu 2 doze consecutive de dulaglutid 1,5 mg, la starea de echilibru, nu s-au modificat nici expunerea globală (ASCτ) şi nici tmax corespunzătoare digoxinei, iar Cmax a scăzut cu până la 22%. Nu se aşteaptă ca această modificare să aibă consecinţe clinice. Nu este necesară ajustarea dozei de digoxină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Medicamente anti-hipertensive Administrarea concomitentă a mai multor doze de dulaglutid 1,5 mg cu lisinopril, la starea de echilibru, nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax corespunzătoare lisinopril. În zilele 3 şi 24 ale studiului au fost observate întârzieri semnificative statistic ale atingerii tmax al lisinopril, de aproximativ 1 oră. În cazul administrării concomitente a unei doze unice de dulaglutid 1,5 mg cu metoprolol, ASC şi Cmax corespunzătoare metoprololului au crescut cu 19% şi respectiv 32%. Deşi tmax al metoprolol a fost atins cu 1 oră mai târziu, această modificare nu a fost semnificativă statistic. Aceste modificări nu au fost semnificative din punct de vedere clinic; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril sau de metoprolol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Warfarină După administrarea concomitentă cu dulaglutid (1,5 mg), expunerea la S- şi R-warfarină şi valoarea Cmax corespunzătoare R-warfarinei nu au fost modificate, iar valoarea Cmax a S-warfarinei a scăzut cu 22%. A existat o creştere cu 2% a ASCINR, aspect care este puţin probabil să aibă semnificaţie din punct de vedere clinic, neexistând niciun efect asupra răspunsului maxim al raportului internaţional normalizat (international normalised ratio) (INRmax). Intervalul de timp necesar pentru răspunsul INR (tINRmax) a fost prelungit cu 6 ore, observaţie concordantă cu întârzieri de aproximativ 4 şi 6 ore ale atingerii tmax corespunzătoare S- şi respectiv R-warfarinei. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. 6 Contraceptive orale Administrarea concomitentă a dulaglutid (1,5 mg) cu un contraceptiv oral (norgestimat 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) nu a influenţat expunerea globală la norelgestromin şi etinilestradiol. S- au observat reduceri semnificative statistic de 26% şi de 13% ale Cmax şi întârzierea cu 2 şi 0,30 ore a atingerii tmax pentru norelgestromin şi, respectiv, etinilestradiol. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Metformin După administrarea concomitentă a mai multe doze de dulaglutid 1,5 mg cu metformin, la starea de echilibru, (forme farmaceutice cu eliberare imediată [IR]), ASCτ corespunzătoare metformin a crescut până la 15% şi Cmax s-a redus până la 12%, fără a exista modificări ale tmax. Aceste modificări sunt concordante cu efectul de prelungire a duratei evacuării gastrice al dulaglutid şi în limitele variabilităţii farmacocinetice ale metformin şi nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de metformin IR în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea dulaglutid la gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, dulaglutid nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă dulaglutid se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuţi/sugari. Dulaglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu se cunoaşte efectul dulaglutid asupra fertilităţii la om. La şobolan, nu au existat efecte directe asupra împerecherii sau fertilităţii după tratamentul cu dulaglutid (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trulicity nu are nicio influenţă sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie în vederea evitării hipoglicemiei atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În studiile de fază 2 şi de fază 3 finalizate, pentru susţinerea înregistrării iniţiale a tratamentului în doză de 0,75 mg şi 1,5 mg, 4006 pacienţi au fost expuşi la dulaglutid administrat în monoterapie sau ca terapie adăugată la tratamentul cu alte medicamente hipoglicemiante. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice au fost gastrointestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree. În general, aceste reacţii au fost de la uşoare la moderate ca severitate şi tranzitorii. Rezultatele din studiul cu obiectiv cardiovascular pe termen lung ce a inclus 4949 de pacienți randomizați pe brațul cu dulaglutid, care au fost urmăriți timp de 5,4 ani, au fost conforme cu aceste observații. 7 Prezentare sub formă de tabel a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost identificate pe baza evaluării duratei totale a studiilor clinice de fază 2 şi de fază 3, a studiului ce a urmărit efectele cardiovasculare pe termen lung și a studiilor ulterioare introducerii pe piață. Reacțiile adverse sunt enumerate în Tabelul 1 prin intermediul termenilor preferaţi MedDRA în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare: < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Frecvența reacțiilor adverse a fost calculată pe baza incidenței lor în cadrul studiilor clinice de înregistrare, de fază 2 şi de fază 3. 8 Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse observate cu dulaglutid Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepato- biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Hipoglicemie* (în cazul utilizării în asociere cu insulină, glimepiridă, metformin† sau cu metformin plus glimepiridă) Greaţă, diaree, vărsături†, dureri abdominale† Hipoglicemie* (în cazul utilizării în monoterapie sau în asociere cu metformin plus pioglitazonă) Scădere a apetitului alimentar, dispepsie, constipaţie, flatulenţă, distensie abdominală, boală de reflux gastroesofagian, eructaţii Hipersensibilitate Reacții anafilactice# Deshidratare Disgeuzie Pancreatită acută, golire gastrică întârziată Obstrucție intestinală de altă cauză decât cea mecanică Colelitiază, colecistită Angioedem# Fatigabilitate Reacţii la nivelul locului de administrare a injecției$ Tahicardie sinusală, bloc atrioventricular (BAV) de grad 1 # În urma raportărilor primite după introducerea pe piață. * Hipoglicemie simptomatică, confirmată, cu glicemie ≤ 3,9 mmol/l † Pentru doza de dulaglutid 0,75 mg, reacţiile adverse au avut frecvenţa următoarei categorii inferioare de incidenţă. 9 $ Frecvența observată într-un studiu efectuat la copii și adolescenți a fost comună; 3,9 % (2 pacienți) în grupul cu dulaglutidă 0,75 mg, 3,8 % (2 pacienți) în grupul cu dulaglutidă 1,5 mg și 2 % (1 pacient) în grupul cu placebo. Toate evenimentele adverse au fost ușoare până la moderate ca severitate. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Hipoglicemie Când dulaglutid în doze de 0,75 mg şi 1,5 mg a fost utilizat în monoterapie sau în asociere numai cu metformin sau cu metformin şi pioglitazonă, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost între 5,9% şi 10,9%, iar ratele au fost între 0,14 şi 0,62 evenimente/pacient-an, fără a se raporta episoade de hipoglicemie severă. În cazul administrării dulaglutid în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în asociere cu o sulfoniluree și metformin, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost de 39,0% şi 40,3%, iar ratele au fost de 1,67 şi 1,67 evenimente/pacient-an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 0% şi de 0,7%, iar ratele au fost de 0,00 şi 0,01 evenimente/pacient-an pentru fiecare doză. Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg administrat împreună cu sulfoniluree a fost de 11,3%, iar ratele au fost de 0,90 evenimente/pacient- an, și nu au existat episoade severe de hipoglicemie. Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg administrat împreună cu insulina glargin a fost de 35,3%, iar ratele au fost de 3,38 evenimente/pacient-an. Evenimentele reprezentând hipoglicemii severe au avut o incidență de 0,7% și o rată de 0,01 evenimente/pacient/an. În cazul administrării dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în asociere cu insulină prandială, incidenţa a fost de 85,3% şi de 80,0%, iar ratele au fost de 35,66 şi 31,06 evenimente/pacient-an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 2,4% şi de 3,4%, iar ratele au fost de 0,05 şi 0,06 evenimente/pacient-an. În cadrul unui studiu de fază 3 cu durata de 52 de săptămâni, în care s-a administrat dulaglutid în doză de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg în asociere cu metformin, incidenţele episoadelor de hipoglicemie simptomatică documentată au fost de 3,1 %, 2,4 % şi, respectiv, 3,1 %, iar ratele au fost de 0,07, 0,05 şi 0,07 evenimente/pacient/an; a fost raportat câte un episod de hipoglicemie severă cu doza de 1,5 mg şi, respectiv, 4,5 mg. Reacţiile adverse gastrointestinale Raportarea cumulativă a evenimentelor gastrointestinale care au survenit într-un interval de până la 104 săptămâni de tratament cu dulaglutid în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg a inclus greaţă (12,9% şi 21,2%), diaree (10,7% şi 13,7%) şi vărsături (6,9% şi 11,5%). Acestea au fost de obicei de severitate de la uşoară la moderată, raportându-se o incidenţă maximă în primele 2 săptămâni de tratament şi o scădere rapidă în următoarele 4 săptămâni, ulterior rata fiind relativ constantă. Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, evenimentele gastro- intestinale raportate cumulativ de-a lungul celor 52 de săptămâni au inclus greaţa (14,2 %, 16,1 % şi, respectiv, 17,3 %), diareea (7,7 %, 12,0 % şi 11,6 %) şi vărsăturile (6,4 %, 9,1 % şi 10,1 %). În studiile clinice de evaluare a farmacologiei efectuate la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, cu o durată de până la 6 săptămâni, majoritatea evenimentelor gastrointestinale au fost raportate în primele 2-3 zile după doza iniţială, reducându-se ulterior pe durata tratamentului. Pancreatită acută Incidenţa pancreatitei acute în studiile de înregistrare de fază 2 şi 3 a fost de 0,07% pentru dulaglutid, comparativ cu 0,14% pentru placebo şi cu 0,19% pentru braţele cu comparator, cu sau fără terapie antidiabetică de fond suplimentară. Pancreatita acută și pancreatita au fost raportate și după punerea pe piață. 10 Enzimele pancreatice Dulaglutid este asociat cu creşteri medii între 11% şi 21% ale valorilor enzimelor pancreatice (lipaza şi/sau amilaza pancreatică), comparativ cu valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). În absenţa altor semne şi simptome sugestive pentru pancreatită acută, numai creşterea valorilor enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru pancreatita acută. Creşterea frecvenţei cardiace Au fost observate cu dulaglutid administrat în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore ale frecvenţei cardiace de 2 - 4 bătăi pe minut (bpm) şi o incidenţă de 1,3% şi de 1,4% a tahicardiei sinusale, cu o creştere concomitentă faţă de iniţial ≥ 15 bpm. Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, incidenţa tahicardiei sinusale, cu o creştere concomitentă faţă de iniţial de ≥ 15 bpm a fost de 2,6 %, 1,9 % şi, respectiv, 2,6 %. Au fost observate creşteri medii ale frecvenţei cardiace de 1 – 4 bătăi pe minut (bpm). Bloc AV de grad I/prelungirea intervalului PR Au fost observate cu dulaglutid administrat în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore faţă de iniţial ale intervalului PR de 2 - 3 msec şi o incidenţă de 1,5% şi de 2,4% a blocului AV de grad I. Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, incidenţa blocului AV de grad 1 a fost de 1,2 %, 3,8 % şi, respectiv, 1,7 %. S-au constatat creşteri medii faţă de iniţial ale intervalului PR de 3 – 5 msec. Imunogenitate În studiile de înregistrare, tratamentul cu dulaglutid a fost asociat cu o incidenţă de 1,6% a anticorpilor anti-dulaglutid, indicând faptul că modificările structurale la nivelul GLP-1 şi părţilor IgG4 modificate ale moleculei de dulaglutid, împreună cu nivelul înalt de similaritate cu GLP-1 nativ şi IgG4 nativ, minimizează riscul de apariție a răspunsului imun împotriva dulaglutid. În general, în cazurile în care au fost depistaţi, anticorpii anti-dulaglutid au avut titru scăzut şi, deşi numărul de pacienţi care au prezentat anticorpi anti-dulaglutid a fost mic, examinarea datelor provenite din studiile de fază 3 nu a evidenţiat niciun impact clar al anticorpilor anti-dulaglutid asupra modificărilor HbA1c. Nici unul dintre pacienții cu hipersesnibilitate sistemică nu au dezvoltat anticorpi anti-dulaglutid. Hipersensibilitate În studiile de înregistrare de fază 2 şi 3, evenimentele de tip hipersensibilitate sistemică (de exemplu, urticarie, edem) au fost raportate la 0,5% din pacienţii trataţi cu dulaglutid. Au fost raportate cazuri rare de reactii anafilactice ulterior introducerii dulaglutidului pe piață. Reacţii la locul administrării injectabile Evenimentele adverse la locul administrării injectabile au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu dulaglutid. Evenimentele adverse la locul administrării injectabile, posibil mediate imun (de exemplu, erupţie cutanată tranzitorie, eritem) au fost raportate la 0,7% dintre pacienţi şi au fost în general de severitate uşoară. Întreruperea tratamentului din cauza unui eveniment advers În studiile cu durata de 26 de săptămâni, incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,6% (0,75 mg) şi de 6,1% (1,5 mg) pentru dulaglutid, comparativ cu 3,7% pentru placebo. Pe toată durata studiului (până la 104 săptămâni), incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 5,1% (0,75 mg) şi de 8,4% (1,5 mg) pentru dulaglutid. Cele mai frecvente reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu dulaglutid administrat în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg au fost greaţă (1,0%, 1,9%), diaree (0,5%, 0,6%) şi vărsături (0,4%, 0,6%) şi au fost raportate în general în primele 4-6 săptămâni. 11 Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, incidenţa întreruperilor din cauza evenimentelor adverse pe parcursul celor 52 de săptămâni a fost de 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) şi 8,5 % (4,5 mg). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu dulaglutid în doza de 1,5 mg, 3 mg şi, respectiv, 4,5 mg au fost greaţa (1,3 %, 1,3 % şi 1,5 %), diareea (0,2 %, 1,0 % şi 1,0 %) şi vărsăturile (0,0 %, 0,8 % şi 1,3 %). Dozele de dulaglutid de 3 mg şi 4,5 mg Profilul de siguranţă la pacienţii cărora li s-a administrat dulaglutid în dozele de 3 mg şi 4,5 mg o dată pe săptămână este în concordanță cu cel descris anterior pentru dozele de 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână. Copii și adolescenți Profilul de siguranţă la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste cărora li s-a administrat dulaglutid în doze de 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână este comparabil cu cel descris mai sus pentru pacienții adulți. Profilul de imunogenitate la copii și adolescenți tratați cu dulaglutidă este în concordanță cu cel descris mai sus pentru pacienții adulți. În studiul la copii și adolescenți, 2,1 % și 4,0 % dintre pacienții tratați cu placebo și, respectiv, dulaglutidă au dezvoltat anticorpi anti-dulaglutid în urma tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, efectele supradozajului cu dulaglutid au inclus tulburări gastrointestinale şi hipoglicemie. În cazul în care survine un supradozaj, se va iniţia tratamentul suportiv adecvat, în funcţie de semnele clinice şi de simptomele individuale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente administrate în diabetul zaharat, medicamente ce reduc glicemia, excluzând insulinele, codul ATC: A10BJ05 Mecanism de acţiune Dulaglutid este un agonist al receptorilor pentru peptidul 1 glucagon-like (GLP-1). Molecula este alcătuită din 2 lanţuri identice cu legătură disulfidică, fiecare conţinând o secvenţă modificată analogă GLP-1 uman care are o legătură covalentă printr-un element de legătură de tip peptidă mică cu un fragment (Fc) de lanţ greu de imunoglobulină G4 (IgG4) umană modificată. Porţiunea analogă GLP-1 a dulaglutid are caracter omolog în proporţie de aproximativ 90% cu GLP-1 nativ uman (7- 37). GLP-1 nativ are un timp de înjumătăţire plasmatică de 1,5-2 minute din cauza degradării de către DPP-4 şi a eliminării renale. Spre deosebire de GLP-1 nativ, dulaglutid este rezistent la degradarea de către DPP-4 şi are o dimensiune mare care încetineşte absorbţia şi reduce eliminarea pe cale renală. Aceste caracteristici de proiectare duc la o formă farmaceutică solubilă şi un timp crescut de înjumătăţire plasmatică de 4,7 zile, care îl fac adecvat pentru administrarea subcutanată o dată pe săptămână. În plus, molecula de dulaglutid a fost concepută astfel încât să se prevină răspunsul imun dependent de receptorul Fcγ şi să i se reducă potenţialul imunogen. 12 Dulaglutid prezintă o serie de acţiuni antihiperglicemice ale GLP-1. În prezenţa unor concentraţii crescute ale glucozei, dulaglutid determină creşterea valorilor intracelulare ale AMP ciclic (AMPc) în celulele beta-pancreatice, ducând la eliberarea de insulină. Dulaglutid suprimă secreţia de glucagon, fiind ştiut faptul că la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 acesta prezintă valori inadecvat crescute. Concentraţiile mai mici de glucagon duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. De asemenea, dulaglutid încetineşte evacuarea gastrică. Efecte farmacodinamice Dulaglutid îmbunătăţeşte controlul glicemic prin efecte susţinute de scădere a concentraţiilor de glucoză à jeun, preprandiale şi postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, începând după prima doză de dulaglutid administrată şi persistă pe durata intervalului de administrare o dată pe săptămână. La pacienţi cu diabet zaharat tip 2, un studiu de evaluare a proprietăţilor farmacodinamice efectuat cu dulaglutid a demonstrat restabilirea primei faze a secreţiei insulinice la un nivel care le depăşeşte pe cele observate la voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat placebo şi a îmbunătăţit a doua fază a secreţiei insulinice ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză. În acelaşi studiu, comparativ cu placebo, o doză unică de 1,5 mg dulaglutid a crescut secreţia insulinică maximă la nivelul celulelor β şi a stimulat funcţia β-celulară la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. În concordanţă cu profilul farmacocinetic, dulaglutid are un profil farmacodinamic adecvat pentru administrarea o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică Controlul glicemic Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost evaluate în zece studii de fază 3 randomizate, controlate, care au înrolat 8035 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Dintre aceştia, 1644 au avut vârsta ≥ 65 de ani, iar 174 dintre ei ≥ 75 de ani. Aceste studii au înrolat 5650 pacienţi trataţi cu dulaglutid, dintre care 1558 au utilizat Trulicity 0,75 mg o dată pe săptămână, 2862 au administrat Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână, 616 au administrat doza de Trulicity de 3 mg săptămânal şi 614, doza de Trulicity de 4,5 mg săptămânal. În toate studiile, dulaglutid a determinat îmbunătăţirea semnificativă din punct de vedere clinic a controlului glicemic determinat prin intermediul hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c). Monoterapie Dulaglutid a fost studiat într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, care a evaluat monoterapia comparativ cu metformin. Trulicity administrat în doze de 1,5 mg şi 0,75 mg a fost superior faţă de metformin (1500-2000 mg/zi) în ceea ce priveşte reducerea HbA1c şi, la 26 de săptămâni, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au atins valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% cu Trulicity 1,5 mg şi Trulicity 0,75 mg, comparativ cu metformin. 13 Tabelul 2. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia cu două doze de dulaglutid comparativ cu metformin Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b Modificar ea glicemiei à jeun (GAJ) (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) 53,6 7,63 7,58 7,60 -0,56 -1,61 -1,46 -2,29 61,5# 62,6# 40,0# 46,0## -1,36# -0,78†† -0,71†† 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=269) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=270) Metformin 1500- 2000 mg/zi (n=268) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=269) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=270) Metformin 1500-2000 mg/zi (n=268) † Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate; †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid -0,70†† -1,09# -1,56# -0,55† 42,3## 60,0# -1,93 -2,22 -2,20 -1,15 -1,34 -0,51 28,3 29,8 34,7 53,2 7,58 7,60 48,3 7,63 -1,0 faţă de metformin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu metformin a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) GAJ = glicemie à jeun; DCCT = Controlul diabetului și studiul complicațiilor; IFCC = Federația Internațională de Chimie Clinică și Medicină de Laborator Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu metformin au fost de 0,62, 0,15 şi respectiv de 0,09 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă. Terapie în asociere cu metformin Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost investigate într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (sitagliptin 100 mg zilnic) şi cu durata de 104 săptămâni, toate administrate în asociere cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a dus la reducerea superioară a valorilor HbA1c, comparativ cu sitagliptin, la 52 de săptămâni, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare pacienţi care au obţinut valorile-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5%. Aceste efecte s-au menţinut până la finalul studiului (104 săptămâni). 14 Tabelul 3. Rezultatele unui studiu cu durata de 104 săptămâni, controlat cu placebo şi cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu sitagliptin Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0%(% ) a ≤6,5%(% ) b Modificare a glicemiei à jeun (GAJ) (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) 8,12 8,12 8,19 57,6## -2,63**,## -3,18**,## -1,10†† -1,01‡‡,## -1,22‡‡,## 55,2**,## 60,9**,## 46,7**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,38**,## 8,10 8,09 21,0 37,8 12,5 21,8 -0,49 -0,97 -1,47 -1,46 0,03 -0,61 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=302) Placebo (n= 177) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi (n=315) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=302) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi (n=315) 104 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=302) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi (n=315) †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid -0,87†† -0,99†† -0,71†† -1,63## -2,38## -2,60## -3,03## -1,99## -2,88## -1,39## 41,7## 29,0## 39,1## 24,2## 48,8## 44,8## 54,3## -0,32 -0,39 -1,75 -0,47 -1,53 -2,39 19,2 14,1 8,19 8,09 8,12 31,1 8,19 8,09 33,0 -0,9 comparativ cu sitagliptin, evaluată numai pentru HbA1c la 52 şi 104 săptămâni ‡‡ Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu sitagliptin a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu sitagliptin au fost de 0,19, 0,18 şi respectiv 0,17 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid. 15 Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului au fost, de asemenea, investigate într-un studiu cu control activ (liraglutid 1,8 mg zilnic) cu durata de 26 de săptămâni, ambele administrate în asociere cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg a determinat scăderea similară a HbA1c şi obţinerea valorilor-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% la un număr similar de pacienţi, comparativ cu liraglutid. Tabelul 4. Rezultatele unui studiu cu durata de 26 de săptămâni şi cu control activ efectuat cu o doză de dulaglutid, comparativ cu liraglutid Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0%(% ) a ≤6,5%(% )b Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) 8,06 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=299) Liraglutid+ 1,8 mg zilnic (n=300) ‡ Valoarea p unidirecţională < 0,001, pentru noninferioritatea dulaglutid comparativ cu liraglutid, -1,42‡ -1,93 -1,36 54,6 50,9 8,05 67,9 68,3 -1,9 -3,61 -2,90# evaluată numai pentru HbA1c. # p < 0,05 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu liraglutid. + Pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu liraglutid au primit o doză iniţială de 0,6 mg/zi. După săptămâna 1, doza a fost crescută la 1,2 mg/zi şi apoi în săptămâna 2 la 1,8 mg/zi. a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Rata hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg a fost de 0,12 episoade/pacient-an şi de 0,29 episoade/pacient-an pentru cel cu liraglutid. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă. Terapie în asociere cu metformin şi sulfoniluree Într-un studiu cu control activ, cu durata de 78 de săptămâni, dulaglutid a fost comparat cu insulina glargin, ambele administrate împreună cu terapie de fond cu metformin şi o sulfoniluree. La 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a demonstrat scăderea superioară a valorii HbA1c faţă de insulina glargin, care s-a menţinut la 78 de săptămâni, iar scăderea HbA1c cu Trulicity 0,75 mg a fost non- inferioară insulinei glargin. Sub tratament cu Trulicity 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5% la 52 şi 78 de săptămâni comparativ cu insulina glargin. 16 Tabelul 5. Rezultatele unui studiu cu durata de 78 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulina glargin Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b 8,18 8,13 8,10 37,1 -0,63 -1,50 22,5# 53,2## 27,0## -0,76† -1,08†† -0,87## -1,33## -1,87## 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=273) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=272) Insulină glargin+ o dată pe zi (n=262) 78 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=273) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=272) Insulină glargin+ o dată pe zi (n=262) † Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate; †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid -0,90†† -1,96## -1,54## -0,58## -0,62† -1,10# 28,1## 49,0## -1,58 -1,76 -0,59 13,5 22,1 16,6 1,28 1,44 30,5 8,10 30,9 8,13 8,18 34,1 faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei plasmatice în condiții de repaus alimentar< 5,6 mmol/l a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 1,67, 1,67 şi respectiv 3,02 episoade/pacient-an. S-au observat două cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 1,5 mg şi două cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Terapie în asociere cu sulfoniluree Siguranta si eficacitatea dulaglutidului în asociere cu sulfoniluree au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, pe o durată de 24 săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 1,5mg în asociere cu glimepiridă a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, în comparație cu placebo plus glimepiridă, la 24 de săptămâni. După administrarea de Trulicity 1,5mg, un procent semnificativ mai mare de pacienți au obținut valoarea țintă pentru HbA1c < 7,0 % și ≤ 6,5 % la 24 de săptămâni, comparativ cu placebo. 17 Tabelul 6. Rezultatele unui studiu placebo controlat, de 24 săptămâni, privind terapia cu dulaglutid în asociere cu glimepiridă Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificar ea greutăţii corporale (kg) 24 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91 8,39 -0,11 Placebo (n=60) ‡‡ p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 0,16 18,9 9,4 -0,24 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg și administrarea de placebo au fost de 0,90, respectiv de 0,04 episoade/pacient-an. Nu au fost observate cazuri de hipoglicemie severă în cazul tratamentului cu dulaglutid sau administrării placebo. Terapie în asociere cu inhibitor SGLT2, împreună cu sau fără metformin Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului în asociere cu inhibitorul cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) (96% în asociere cu metformin şi 4% fără metformin) au fost investigate în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 0,75 mg sau cu Trulicity 1,5 mg în asociere cu terapia cu SGLT2i a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu placebo asociat la terapia cu SGLT2i la 24 de săptămâni. După administrarea Trulicity atât în doza de 0,75 mg, cât şi în cea de 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea ţintă pentru HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% la 24 de săptămâni, comparativ cu placebo. 18 Tabelul 7. Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid în asociere cu SGLT2i Valoarea iniţială a HbA1c Modificare a medie a HbA1c (%) (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificar ea greutăţii corporale (kg) 8,05 -1,19‡‡ 24 săptămâni Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=141) Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=142) Placebo (n=140) ‡‡ p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând -1,33‡‡ 38,9** 50,8** 67,4‡‡ 58,8‡‡ -1,77 -0,29 -1,44 -0,51 14,6 31,2 8,04 8,05 -2,6 -3,1 -2,3 probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 pentru grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ^ Pacienții care s-au retras din tratamentul randomizat înainte de săptămâna 24 au fost considerați ca fiind pacienți care nu au atins ținta a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg şi administrarea de placebo au fost de 0,15, 0,16 şi, respectiv, 0,12 episoade/pacient-an. Hipoglicemia severă a fost raportată de un pacient din grupul tratat cu dulaglutid 0,75 mg în asociere cu SGLT2i şi de niciunul din grupul tratat cu dulaglutid 1,5 mg sau cu administrare de placebo. Terapie în asociere cu metformin şi pioglitazonă Într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (exenatid de două ori pe zi), ambele administrate în asociere cu metformin şi pioglitazonă, Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a demonstrat superioritate în ceea ce priveşte scăderea HbA1c, comparativ cu placebo şi exenatid, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5%. 19 Tabelul 8. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu exenatid Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b 8,05 8,10 8,10 -1,36†† -1,30** 0,20 */## 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## 8,06 8,07 42,9 52,3 24,4 38,0 -1,51‡‡,†† -1,30‡‡/†† 1,24 -1,07 -0,26 -1,35 -0,46 -0,99 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=279) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=280) Placebo (n=141) Exenatid+ 10 mcg de două ori pe zi (n=276) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=279) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=280) Exenatid+ 10 mcg de două ori pe zi (n=276) †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de exenatid, evaluată numai pentru HbA1c ‡‡ Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu exenatid + Doza de exenatid a fost de 5 mcg de două ori pe zi în primele 4 săptămâni şi de 10 mcg de două ori pe zi ulterior a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 -1,07†† -2,04## -1,58# 57,2## 48,3## 70,8## 59,1# 0,44# -0,80 -1,10 -1,03 -0,80 34,6 8,07 49,2 8,05 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu exenatid de două ori pe zi au fost de 0,19, 0,14 şi respectiv de 0,75 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid şi s-au observat două cazuri de hipoglicemie severă pentru tratamentul cu exenatid de două ori pe zi. Terapie în asociere cu insulină bazală titrată, cu sau fără metformin Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu o durată de 28 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a fost comparat cu placebo ca terapia adăugată la tratamentul cu insulină bazală titrată (88% cu și 12% fără metformin) pentru a evalua efectele asupra controlului glicemiei și siguranței. Pentru a optimiza doza de insulină glargin, ambelor grupuri li s-a titrat tratamentul pentru o valoare țintă a glucozei serice à jeun <5,6 mmol/l. Doza inițiala medie de insulină glargin a fost de 37 unități/zi pentru pacienții cărora li se administra placebo și de 41unități/zi pentru pacienții cărora li se administra Trulicity 1,5 20 mg. Dozele inițiale de insulină glargină la pacienții cu HbA1c <8,0% au fost fost reduse cu 20%. La finalul celor 28 de săptămâni de tratament doza a fost de 65 unități/zi și 51 unități/zi, pentru pacienții cărora li se administra placebo, respectiv Trulicity 1,5 mg. La 28 de săptămâni, tratamentul cu Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu placebo și o creștere semnificativă a procentului de pacienți care au obținut valori țintă ale HbA1c < 7,0 % și ≤ 6,5 % (Tabel 9). Tabel 9. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid, comparativ cu placebo, ca terapie adăugată la tratamentul cu insulină bazală titrată Valoarea iniţială a HbA1c Modificare a medie a HbA1c (%) (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificar ea greutăţii corporale (kg) 8,41 66,7‡‡ -1,44‡‡ 28 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână și insulină glargin (n=150) Placebo o dată pe săptămână și insulină glargin (n=150) ‡‡ p < 0.001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0.001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 -2,48‡‡ 50,0** -0,67 -1,55 16,7 8,32 33,3 0,50 -1,91‡‡ mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg și insulină glargin au fost de 3,38 episoade/pacient-an comparativ cu tratamentul cu insulină glargin și placebo unde ratele au fost de 4,38 episoade/pacient-an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă în timpul tratamentului cu dulaglutid 1,5 mg în asociere cu insulina glargin și niciun eveniment hipoglicemic sever în timpul administrării de placebo. Terapie în asociere cu insulină prandială, cu sau fără metformin În acest studiu, pacienţii trataţi cu 1 sau 2 injecţii cu insulină pe zi înainte de înrolarea în studiu au întrerupt insulinoterapia anterioară studiului şi au fost randomizaţi pentru a li se administra dulaglutid o dată pe săptămână sau insulină glargin o dată pe zi, ambele în asociere cu insulină prandială lispro de trei ori pe zi, cu sau fără metformin. La 26 de săptămâni, ambele doze de Trulicity de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare insulinei glargin în privinţa reducerii HbA1c şi acest efect a fost susţinut la 52 de săptămâni. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valori-ţintă ale HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5% la 26 de săptămâni şi < 7,0% la 52 de săptămâni comparativ cu insulina glargin. 21 Tabelul 10. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulină glargin Valoarea iniţială a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b 8,46 8,40 8,53 43,0 67,6# 69,0# 48,0# 0,22## -0,87## -0,27## -1,59†† -1,64†† 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=295) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=293) Insulină glargin+ o dată pe zi (n=296) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=295) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=293) Insulină glargin+ o dată pe zi (n=296) †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid -1,48†† -1,42†† -0,35## 0,08## 0,18## 0,41## 0,86## 58,5# -1,23 -1,41 -1,01 -1,58 34,7 37,5 30,4 36,7 2,89 2,33 8,46 56,3 56,8 8,53 49,3 8,4 faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei în condiții de repaus alimentar de < 5,6 mmol/l a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 31,06, 35,66 şi respectiv 40,95 episoade/pacient-an. Zece pacienţi trataţi cu dulaglutid 1,5 mg, şapte trataţi cu dulaglutid 0,75 mg şi 15 dintre cei trataţi cu insulină glargin au raportat hipoglicemie severă. Glicemia în condiții de repaus alimentar Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative faţă de iniţial ale glicemiei în condiții de repaus alimentar. Cea mai mare parte a efectului asupra valorilor glicemiei în condiții de repaus alimentar a survenit înainte de 2 săptămâni. Scăderea glicemiei în condiții de repaus alimentar a fost menţinută pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni. Glicemia postprandială Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative ale valorilor medii ale glicemiei postprandiale faţă de iniţial (modificări la reperul temporal principal între -1,95 mmol/l şi -4,23 mmol/l faţă de iniţial). 22 Funcţia beta-celulară Studiile clinice efectuate cu dulaglutid au indicat stimularea funcţiei beta-celulare determinată conform modelului de evaluare a homeostaziei (HOMA2-%B). Efectul durabil asupra funcţiei beta- celulare s-a menţinut pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni. Greutatea corporală Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg s-a asociat cu scăderea susţinută în greutate pe durata studiilor (între -0,35 kg şi -2,90 kg la reperul temporal final faţă de iniţial). Modificarea greutăţii corporale cu Trulicity 0,75 mg a variat între 0,86 kg şi -2,63 kg. Scăderea în greutate a fost observată la pacienţii trataţi cu dulaglutid indiferent de prezenţa senzaţiei de greaţă, însă reducerea a fost mai mare numeric în grupul care a prezentat greaţă. Rezultate raportate de pacienţi Tratamentul cu dulaglutid a îmbunătăţit semnificativ nivelul total de satisfacţie asociată tratamentului comparativ cu cel cu exenatid de două ori pe zi. În plus, frecvenţa percepută a hiperglicemiei şi hipoglicemiei a fost semnificativ mai redusă comparativ cu exenatid de două ori pe zi. Tensiunea arterială Efectul dulaglutid asupra tensiunii arteriale evaluată conform Monitorizării tensiunii arteriale în ambulatoriu a fost evaluat într-un studiu care au înrolat 755 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) (diferenţă comparativ cu placebo -2,8 mmHg) la 16 săptămâni. Nu a existat nicio diferenţă asupra tensiunii arteriale diastolice (TAD). Rezultate similare pentru TAS şi TAD au fost demonstrate la săptămâna 26, reperul temporal final al studiului. Evaluarea cardiovasculară Meta-analiză a studiilor de fază 2 şi 3 Într-o meta-analiză a studiilor de înregistrare, de fază 2 şi 3, un număr total de 51 de pacienţi (dulaglutid: 26 [N = 3885]; toate braţele comparator: 25 [N = 2125]) au prezentat cel puţin un eveniment cardiovascular (CV) (deces de cauză CV, IM fără rezultat fatal, accident vascular-cerebral fără rezultat fatal sau spitalizare pentru angină instabilă). Rezultatele au demonstrat că nu a existat nicio creştere a riscului CV cu dulaglutid comparativ cu terapiile control (RR [rata de risc]: 0,57; IÎ [interval de încredere]: [0,30, 1,10]). Rezultatele din studiul cu obiectiv cardiovascular Studiul Trulicity cu obiectiv cardiovacular pe termen lung a fost un studiu clinic controlat cu placebo, dublu orb. Pacienții cu diabet zaharat tip 2 au fost alocați aleator fie pe Trulicity 1,5 mg (4949), fie pe placebo (4952), ambele în asociere cu terapia standard pentru diabetul zaharat tip 2 (doza de 0,75 mg nu a fost administrată în acest studiu). Mediana perioadei de urmărire în studiu a fost de 5,4 ani. Vârsta medie a fost de 66,2 ani, IMC mediu a fost de 32,3 kg/m² și 46,3% dintre pacienți au fost femei. Au fost 3114 (31.5%) pacienți cu boală CV stabilită. Valoarea medianei HbA1c de referință a fost de 7,2%. Brațul de tratament cu Trulicity a inclus pacienți ≥ 65 ani (n = 2619) și ≥ 75 ani (n = 484) și pacienți cu insuficiență renală ușoară (n = 2435), moderată (n = 1031) sau severă (n = 50). Criteriul de evaluare primar a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a oricăror evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE): deces de cauză CV, infarct miocardic non- letal sau accident vascular cerebral non-letal. Trulicity a fost superior în prevenirea MACE în comparație cu placebo (Figura 1). Fiecare componentă MACE a contribuit la reducerea MACE, așa cum se arată în figura 2. 23 Figura 1. Curba Kaplan-Meier a timpului până la prima apariție a obiectivului urmărit: deces de cauză CV, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal, în studiul pe termen lung cu obiectiv cardiovascular, efectuat cu dulaglutid 24 Figura 2: Graficul tip forest plot al analizelor privind tipurile de evenimente cardiovasculare individuale, decesul de orice cauză și consistența efectului în subgrupuri, pentru obiectivul principal O reducere semnificativă și susținută a nivelului HbA1c din momentul de referință până la luna 60 a fost observată cu Trulicity versus placebo, în asociere cu terapia standard (-0,29% versus 0,22%; diferența estimată de tratament -0,51% [-0,57; -0,45]; p <0,001 ). Au fost semnificativ mai puțini pacienți în grupul Trulicity care au primit un tratament antihiperglicemic suplimentar în comparație cu placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p <0,001). Terapia cu dulaglutid 4,5 mg, 3 mg şi 1,5 mg în asociere cu metformin Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid în doză de 3 mg şi 4,5 mg o dată pe săptămână comparativ cu dulaglutid în doză de 1,5 mg o dată pe săptămână asociat la metformin a fost investigat în cadrul unui studiu cu durata de 52 de săptămâni. La 36 de săptămâni, ambele doze de Trulicity, de 3 mg şi 4,5 mg, au fost superioare dozei de Trulicity de 1,5 mg în reducerea valorilor HbA1c şi a greutăţii corporale. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valorile ţintă ale HbA1c de < 7,0 % sau ≤ 6,5 % la 36 de săptămâni cu dozele de Trulicity de 3 mg şi 4,5 mg. Proporțiile pacienților care au obținut reduceri cu ≥ 5 % ale greutății corporale față de inițial au fost de 31 %, 40 % și 49 % pentru Trulicity în doza de 1,5 mg, 3 mg şi, respectiv, 4,5 mg. Efectele tratamentului s- au menţinut pe parcursul celor 52 de săptămâni. Tabelul 11. Rezultatele unui studiu cu control activ care a comparat trei doze de dulaglutid Valoarea iniţială a HbA1c Modificare a medie a HbA1c (%) (%) Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c <7,0% (%)a ≤6,5% (%)b Modificare a glicemiei à jeun Modificare a greutăţii corporale (mmol/l) (kg) -4,0# -3,1 8,63 8,64 8,64 57,0 38,1 64,7# -2,45 -2,66 -1,53 -1,71# 71,5## 48,4‡‡ -1,87## 36 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=612) Dulaglutid 3 mg o dată pe săptămână (n=616) Dulaglutid 4,5 mg o dată pe săptămână (n=614) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=612) Dulaglutid 3 mg o dată pe săptămână (n=616) Dulaglutid 4,5 mg o dată pe săptămână (n=614) # p <0,05, ## p< 0, 001 pentru superioritate comparativ cu dulaglutid 1,5 mg, valori p ajustate cu controlarea erorii de tip 1 generale ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 comparativ cu dulaglutid 1,5 mg a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 -1,83‡‡ -2,92‡‡ -2,90## 51,3‡‡ 51,7‡‡ 71,7‡‡ -1,71‡ -2,70‡ 49,2‡ 65,4‡ -1,52 -2,39 58,6 40,4 8,63 8,64 8,64 -3,5 -4,3‡ -5,0‡‡ -4,7## mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) 25 Rezultatele vizează efectul sub tratament (analiza se bazează pe modele mixte pentru măsurători repetate sau regresie logistică longitudinală). Figura 3. Modificarea medie a valorilor HbA1c (%) şi a greutăţii corporale (kg) între momentul iniţial şi săptămâna 52 Ratele de incidenţă ale episoadelor documentate de hipoglicemie simptomatică cu dulaglutid în dozele de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg au fost de 0,07, 0,05 şi, respectiv, 0,07 episoade/pacient/an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă cu doza de dulaglutid de 1,5 mg, niciun pacient nu a raportat vreun episod cu doza de dulaglutid 3 mg şi un pacient a raportat un episod cu doza de dulaglutid 4,5 mg. Grupe speciale de pacienți Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală Într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, Trulicity administrat în doze de 1,5 mg și 0,75 mg a fost comparat cu insulina glargin titrată, ca terapie adăugată la insulina prandială lispro, pentru a evalua efectul asupra controlului glicemic și siguranței la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și ≥15 ml/minut/1,73 m2). La randomizare, pacienților li s-a oprit tratamentul anterior cu insulină. În momentul de referinţă, media eRFG era de 38 ml/minut/1,73 m2, 30% dintre pacienți aveau eRFG < 30 ml/minut/1,73 m2. În săptămâna 26, ambele doze de Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg au fost non-inferioare insulinei glargin în reducerea HbA1c, iar acest efect s-a menţinut la 52 de săptămâni. O proporție similară de pacienți au atins valoarea țintă a HbA1c < 8,0 % la 26 și 52 de săptămâni cu ambele doze de dulaglutid, precum şi cu insulina glargin. 26 Tabelul 12. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu comparator activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulina glargin (la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă) Valoarea de referinţă a HbA1c (%) Modificare a medie a HbA1c (%) Pacienţi care au atins valoarea ţintă a HbA1c <8,0% (%)a Modificare a glicemiei à jeun (mmol/l) Modificare a greutăţii corporale (kg) 8,56 8,60 8,58 72,6 78,3 1,28## 0,98## -1,19† -1,12† 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=192) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=190) Insulină glargin+ o dată pe zi (n=194) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=192) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=190) Insulină glargin+ o dată pe zi (n=194) † Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru non-inferioritatea -1,10† -1,10† 1,57## 1,15## -1,13 -1,00 -0,35 -1,06 8,56 69,1 8,60 70,3 69,5 8,58 75,3 -2,81## -2,02## 1,11 -2,66## -1,71## 1,57 dulaglutid faţă de insulină glargin ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare ţintă a glicemiei à jeun de ≤ 8,3 mmol/l a valoare a HbA1c de 8,0 % (DCCT) corespunde la 63,9 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 10,1 mmol/l) Ratele hipoglicemiei simptomatice documentate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi dulaglutid 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 4,44, 4,34 şi respectiv 9,62 episoade/pacient-an. Nu s-au raportat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 1,5 mg, s-au raportat șase cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 0,75 mg şi șaptesprezece cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Profilul de siguranţă al dulaglutid la pacienții cu insuficiență renală a fost similar celui observat în alte studii cu dulaglutid. Utilizare la copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea dulaglutidei 0,75 mg și 1,5 mg o dată pe săptămână la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste au fost comparate cu placebo adăugat doar la dietă și exerciții fizice, cu sau fără metformină și/sau insulină bazală. Perioada dublu-orb controlată cu placebo a durat 26 de săptămâni, după care pacienții alocați la placebo au început 26 de săptămâni de tratament deschis cu dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână, iar pacienții cărora li s-a administrat dulaglutidă au continuat cu dulaglutidă în doza atribuită, studiu cu braț deschis. La 26 de săptămâni, dulaglutida a fost superioară tratamentului cu placebo în scăderea HbA1c. 27 Tabelul 13. Rezultate glicemice la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, cu control glicemic inadecvat în ciuda dietei și a exercițiilor fizice (cu sau fără metformină și/sau insulină bazală) Valoarea de referință HbA1c (%) Modifica rea medie a HbA1c (%) Pacienți care au atins valoarea țintă a HbA1c < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b Modificar e a glicemiei à jeun (mmol/L) Modificare a greutății corporale (kg/m2) 26 săptămâni Dulaglutidă combinatăc (n = 103) Dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână (n = 51) Dulaglutidă 1,5 mg o dată pe săptămână (n = 52) Placebo o dată pe săptămână (n = 51) 52 săptămânid Dulaglutidă combinatăc (n = 103) Dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână (n = 51) Dulaglutidă 1,5 mg o dată pe săptămână (n = 52) Placebo/dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămânăe (n = 51) 8,0 7,9 8,2 8,1 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,1 -0,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1 0,6 13,7 9,8 1,0 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0 0,1 0,0 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2 # p < 0,05, ## p < 0,001 pentru superioritate în comparație cu placebo, valorile p ajustate cu eroarea generală de tip I controlată. ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 pentru superioritate în comparație cu placebo. a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) c Rezultate combinate pentru Trulicity 0,75 mg și 1,5 mg. Compararea celor două doze împreună și individual cu placebo a fost prespecificată cu eroarea generală de tip I controlată. d Estimările eficacității la obiectivul principal (26 de săptămâni) se bazează pe estimarea schemei de tratament, în timp ce estimările la sfârșitul extensiei deschise (52 de săptămâni) se bazează pe estimarea eficacității. e Pacienții alocați la placebo pentru perioada inițială dublu-orb de 26 de săptămâni au început tratamentul cu dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână pentru perioada de continuare, braț deschis, de 26 de săptămâni. 28 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea subcutanată la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, dulaglutid atinge concentraţii plasmatice maxime în interval de 48 de ore. Valoarea medie a concentraţiei maxime (Cmax) şi expunerile totale (ASC) au fost de aproximativ 114 ng/ml şi respectiv 14 000 ng·oră/ml, după doze repetate de dulaglutid 1,5 mg, administrate subcutanat, la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost obţinute în interval de 2 - 4 săptămâni de administrare o dată pe săptămână a dulaglutid (1,5 mg). Expunerile după administrarea subcutanată a unor doze unice de dulaglutid (1,5 mg) la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului au fost comparabile. Biodisponibilitatea medie absolută a dulaglutid după administrarea subcutanată a unor doze unice de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost de 47% şi respectiv 65%. Biodisponibilitatea absolută după administrarea dozelor de 3 mg şi 4,5 mg a fost estimată a fi similară cu cea a dozei de 1,5 mg, deşi aceste doze nu au fost evaluate în studii specifice. Creşterea concentraţiei plasmatice de dulaglutid la doze cuprinse între 0,75 mg şi 4,5 mg este aproximativ proporţională cu doza administrată. Distribuţie Media la nivelul populaţiei a volumului aparent de distribuţie în compartimentul central a fost de 3,09 l, şi cea a volumului aparent de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 5,98 l. Metabolizare Se presupune că dulaglutid este degradat în aminoacizii componenţi prin intermediul căilor generale de catabolizare a proteinelor. Eliminare Clearance-ul mediu aparent al delaglutid la nivelul populaţiei a fost de 0,142 l/oră şi timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 5 zile. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale dulaglutid. Sex şi rasă Sexul şi rasa nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale dulaglutid. Greutatea corporală sau indicele de masă corporală Analizele farmacocinetice au demonstrat o relaţie inversă semnificativă statistic între greutatea corporală sau indicele masă corporală (IMC) şi expunerea la dulaglutid, deşi nu a existat niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic al greutăţii corporale sau IMC asupra controlului glicemic. Insuficiență renală Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu de farmacologie clinică şi au fost în general similare între voluntarii sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă renală de la uşoară la severă (Cl Cr< 30 ml/minut), inclusiv boală renală în stadiu terminal (care necesita dializă). Suplimentar, într-un studiu clinic de 52 de săptămâni la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și insuficienţă renală moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și ≥15 ml/minut/1,73 m2), profilul 29 farmacocinetic al Trulicity 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână a fost similar celui demonstrat în studiile clinice anterioare. Acest studiu clinic nu a înrolat pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu clinic de evaluare a farmacologiei, în care subiecţi cu insuficienţă hepatică au avut reduceri semnificative statistic ale expunerii la dulaglutid de până la 30% - 33% pentru valoarea medie a Cmax şi, respectiv, pentru ASC, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o creştere generală a tmax corespunzător dulaglutid în cazul gradelor mai avansate de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio tendinţă asociată expunerii la dulaglutid corelată cu gradul de insuficienţă hepatică. Aceste efecte nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentru dulaglutidă 0,75 mg și 1,5 mg utilizând date de la 128 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani) cu diabet zaharat de tip 2. ASC la copii și adolescenți a fost cu aproximativ 37 % mai mică decât la pacienții adulți. Cu toate acestea, această diferență nu a fost determinată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei sau toxicitatea după doze repetate. Într-un studiu cu durata de 6 luni de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şoareci transgenici, nu a existat niciun răspuns tumorigen. Într-un studiu cu durata de 2 ani de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şobolani, la valori de expunere care depăşeau ≥ 3 ori expunerea clinică la om după administrarea dozei de dulaglutid 4,5 mg o dată pe săptămână, dulaglutid a provocat creşteri semnificative statistic, dependente de doză, ale incidenţei tumorilor tiroidiene cu celule C (cumulat adenoame şi carcinoame). În prezent nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii. În timpul studiilor de evaluare a fertilităţii, s-au observat reducerea numărului de corpi luteali şi prelungirea estrului la doze care au fost asociate cu reducerea aportului alimentar şi creştere în greutate la femelele gestante; cu toate acestea, nu s-au observat efecte asupra indicilor caracteristici fertilităţii şi concepţiei sau dezvoltării embrionare. În studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost observate efecte la nivelul scheletului şi dezvoltare fetală lentă la şobolani şi iepuri, la valori de expunere la dulaglutid de 5 până la 18 ori mai mari decât cele propuse în context clinic, însă nu s-au observat malformaţii ale fetusului. Administrarea la şobolani pe durata gestaţiei şi lactaţiei a provocat probleme de memorie la puii femele la valori de expunere de 7 ori mai mari decât cele propuse în context clinic. Administrarea dulaglutidului la șobolani tineri masculi și femele nu a determinat deficiențe de memorie la doze de 38 de ori mai mari decât cele mai mari doze administrate la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Citrat de sodiu Acid citric Manitol Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile 30 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC – 8ºC). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. În cursul utilizării Trulicity poate fi păstrat fără a fi introdus la frigider timp de până la 14 zile, la temperaturi care nu depăşesc 30ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă din sticlă (tip I) încorporată într-un pen. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 0,5 ml soluție. Ambalaje de 2 şi 4 pen-uri preumplute şi ambalaj multiplu a 12 (3 cutii a câte 4) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucţiuni de utilizare Penul preumplut este pentru utilizare unică. Instrucţiunile referitoare la utilizarea penului, inclusiv prospectul, trebuie respectate cu atenţie. Trulicity nu trebuie utilizat în cazul în care sunt vizibile particule sau dacă soluţia are un aspect tulbure şi/sau dacă prezintă modificări de culoare. Trulicity care a fost congelat nu trebuie utilizat. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/001 EU/1/14/956/002 EU/1/14/956/003 EU/1/14/956/006 EU/1/14/956/007 EU/1/14/956/008 EU/1/14/956/011 31 EU/1/14/956/012 EU/1/14/956/013 EU/1/14/956/014 EU/1/14/956/015 EU/1/14/956/016 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 21 Noiembrie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 32 ANEXA II FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE A. ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI B. UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE C. PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 33 A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților substanţei biologic active Eli Lilly Kinsale Limited Dunderrow Kinsale Co. Cork Irlanda ImClone Systems, LLC 33 ImClone Drive Branchburg, New Jersey 08876 SUA Numele şi adresa fabricantului(ților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci 731/733 50019, Sesto Fiorentino Florența (FI) Italia Lilly France 2, rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Franța B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele de depunere a RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt reglementate conform listei de date de referință și frecvența de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi în următoarele completări publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul Autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 34 • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 35 A. ETICHETAREA 36 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul, pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 37 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/001 2 stilouri injectoare (penuri) preumplute EU/1/14/956/002 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 38 www.trulicity.eu 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu chenar albastru) – ambalaj multiplu - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (penuri) preumplute cu 0,5 ml soluție. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 40 A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 41 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul, pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 42 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE www.trulicity.eu 43 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 44 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 45 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu; acid citric; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 46 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/006 2 stilouri injectoare (penuri) preumplute EU/1/14/956/007 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 47 www.trulicity.eu 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu chenar albastru) – ambalaj multiplu – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (penuri) preumplute cu 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 49 A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/008 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 51 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/008 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE www.trulicity.eu 52 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 53 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 54 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 3 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 stilouri injectoare (pen) preumplute a câte 0,5 ml soluție 4 stilouri injectoare (pen) preumplute a câte 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul, pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 55 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/011 2 stilouri injectoare (pen) preumplute EU/1/14/956/012 4 stilouri injectoare (pen) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE www.trulicity.eu 56 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 3 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 57 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu chenar albastru) – ambalaj multiplu – STILOURI INJECTOARE (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 3 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (penuri) preumplute cu 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 58 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/013 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 3 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 59 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 3 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul, pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 60 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/013 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE www.trulicity.eu 61 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 3 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 62 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 63 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 4,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Joi Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 64 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/014 2 stilouri injectoare (penuri) preumplute EU/1/14/956/015 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 65 www.trulicity.eu 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 4,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 66 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu chenar albastru) – ambalaj multiplu - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 4,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (penuri) preumplute cu 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 67 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/016 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 4,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 68 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine dulaglutid 4,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: citrat de sodiu, acid citric, manitol, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 stilouri injectoare (penuri) preumplute a câte 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare subcutanată. 69 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/016 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 70 www.trulicity.eu 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 4,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 71 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut dulaglutid Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 72 B. PROSPECTUL 73 Prospect: Informaţii pentru pacient Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut dulaglutid Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Trulicity şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Trulicity Cum să utilizaţi Trulicity Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Trulicity Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Trulicity şi pentru ce se utilizează Trulicity conţine o substanţă activă denumită dulaglutid şi este utilizat pentru scăderea concentrației de zahăr din sânge (glicemia) la adulţi, copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat tip 2 și poate ajuta la prevenirea bolilor de inimă. Diabetul zaharat tip 2 este o afecţiune în care organismul dumneavoastră nu mai produce o cantitate suficientă de insulină, iar insulina produsă nu mai funcţionează la fel de bine cât ar trebui. În această situaţie, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Trulicity este utilizat: - - singur atunci când concentrația de zahăr din sânge nu este controlată în mod adecvat numai prin dietă şi exerciţii fizice şi nu puteţi fi tratat cu metformin (un alt medicament pentru tratamentul diabetului zaharat). sau împreună cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, atunci când acestea nu mai sunt suficiente pentru a controla concentrația zahărului din sânge. Aceste medicamente pot fi medicamente care se administrează pe cale orală şi/sau insulină administrată prin injecţie. Este important să continuaţi să respectaţi sfaturile privind dieta şi exerciţiile fizice pe care le-aţi primit din partea medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 74 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Trulicity Nu utilizaţi Trulicity - dacă sunteţi alergic la dulaglutid sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Trulicity adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă: - - faceți dializă, deoarece acest medicament nu este recomandat în acest caz. aveţi diabet zaharat tip 1 (tipul care apare atunci când organismul dumneavoastră nu mai produce deloc insulină) deoarece este posibil ca acest medicament să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. aveţi cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului zaharat care apare atunci când organismul nu reuşeşte să descompună glucoza, deoarece nu există o cantitate suficientă de insulină). Semnele includ scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături, un miros dulce al respiraţiei, prezenţa unui gust dulce sau metalic sau modificarea mirosului urinei sau transpiraţiei. dacă aveţi probleme grave ale digestiei alimentelor sau dacă alimentele rămân mai mult timp decât este normal în stomac (inclusiv gastropareză). dacă aţi avut vreodată pancreatită (inflamaţia pancreasului) care provoacă o durere intensă în abdomen şi durere de spate persistentă. dacă luaţi sulfoniluree sau insulină pentru tratamentul diabetului zaharat, deoarece se poate produce scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie). Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă modifice doza acestor medicamente în vederea diminuării acestui risc. - - - - Trulicity nu este o insulină și, de aceea, nu trebuie utilizat ca înlocuitor pentru aceasta. La pacienții care utilizează Trulicity au fost raportate simptome, uneori severe, de golire întârziată a conținutului stomacului, cum sunt senzație de plenitudine, greață și/sau vărsături. Spuneți medicului dumneavoastră dacă în timp ce utilizați Trulicity dezvoltați probleme severe legate de golirea stomacului, care nu dispar. Dacă știți că urmează să fiți supus unei operații chirurgicale în care veți fi anesteziat (adormit), vă rugăm să spuneți medicului că utilizați Trulicity. Când se iniţiază tratamentul cu Trulicity, în unele cazuri puteţi prezenta pierdere de lichide/deshidratare, de exemplu în caz de vărsături, greaţă şi/sau diaree, ce poate duce la o reducere a funcţionării rinichiului. Este importantă evitarea deshidratării prin consumul suficient de lichide. Contactaţi medicul dacă aveţi întrebări sau nelămuriri. Copii şi adolescenţi Trulicity poate fi utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani și peste. Datele nu sunt disponibile la copiii cu vârsta sub 10 ani. Trulicity împreună cu alte medicamente Deoarece Trulicity poate încetini golirea stomacului, ceea ce ar putea afecta alte medicamente, spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă folosiți, aţi folosit recent sau s-ar putea să folosiți orice alte medicamente. Sarcina Nu se ştie dacă dulaglutid ar putea avea efecte nocive asupra copilului nenăscut. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode contraceptive pe durata tratamentului cu dulaglutid. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, deoarece Trulicity nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Adresaţi-vă medicului 75 dumneavoastră pentru cea mai bună metodă de control a concentrației de zahăr din sânge atunci când sunteţi gravidă. Alăptarea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă vreți să alăptaţi sau dacă alăptaţi înainte de a lua acest medicament. Nu utilizaţi Trulicity dacă alăptaţi. Nu se ştie dacă dulaglutid trece în laptele matern. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trulicity nu are niciun efect sau poate avea efecte minore asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utiliaje. Totuși, dacă utilizaţi Trulicity împreună cu o sulfoniluree sau cu insulină, poate apărea scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie), care v-ar putea reduce capacitatea de concentrare. Evitaţi să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje dacă aveţi orice semne de hipoglicemie. Vezi pct. 2, „Atenţionări şi precauţii” pentru informaţii referitoare la riscul crescut de hipoglicemie şi pct. 4 pentru semnele de avertizare ale scăderii concentrației de zahăr din sânge. Pentru informaţii suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Trulicity conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Trulicity Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Adulți Medicul dumneavoastră vă va recomanda o doză de 0,75 mg o dată pe săptămână pentru tratamentul diabetului dumneavoastră când Trulicity este utilizat în monoterapie. Atunci când este utilizat împreună cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, medicul dumneavoastră vă va recomanda doza de 1,5 mg o dată pe săptămână. Dacă concentrația de zahăr din sângele dumneavoastră nu este bine controlată, medicul vă poate creşte doza la 3 mg o dată pe săptămână. Dacă sunt necesare testări suplimentare ale glicemiei, doza vi se poate creşte din nou până la 4,5 mg o dată pe săptămână. Copii și adolescenți Doza inițială pentru copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Dacă glicemia nu este controlată suficient de bine după cel puțin 4 săptămâni, medicul dumneavoastră vă poate crește doza la 1,5 mg o dată pe săptămână. Fiecare pen conţine o doză săptămânală de Trulicity (0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg sau 4,5 mg). Fiecare pen eliberează numai o singură doză. Puteți să folosiți Trulicity în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Dacă puteţi, trebuie să îl utilizaţi în aceeaşi zi a săptămânii. Pentru a vă aminti acest lucru, este o idee bună să încercuiţi ziua în care vă injectați prima doză pe cutia în care este ambalat medicamentul sau într-un calendar. Trulicity se injectează sub pielea (injecţie subcutanată) de la nivelul burţii (abdomen) sau al părţii superioare a piciorului (coapsă). Dacă o altă persoană vă face injecţia, aceasta poate să vă facă injecția şi la nivelul brațului. 76 Dacă doriţi, puteţi folosi aceeaşi regiune a corpului în fiecare săptămână. Trebuie însă să alegeţi un alt loc pentru injectare în regiunea respectivă. Este important să vă testaţi concentrația de zahăr din sânge, așa cum ați fost instruit de medicul dumneavoastră, farmacist sau asistentă, dacă utilizați Trulicity împreună cu o sulfoniluree sau cu insulină. Citiţi cu atenţie „Instrucţiuni de utilizare” referitoare la pen înainte de a utiliza Trulicity. Dacă utilizaţi mai mult Trulicity decât trebuie Dacă utilizaţi mai mult Trulicity decât trebuie adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. O cantitate prea mare din acest medicament poate scădea prea mult concentrația de zahăr din sânge (hipoglicemie) şi vă poate provoca greaţă sau vărsături. Dacă uitaţi să utilizaţi Trulicity Dacă uitaţi să vă injectaţi o doză şi dacă au rămas cel puţin 3 zile înainte de ziua în care trebuie să injectați următoare doză, injectaţi-vă doza cât mai repede posibil. Injectaţi doza următoare în ziua în care trebuie să faceţi acest lucru. Dacă au rămas mai puţin de 3 zile înainte de ziua în care trebuie să utilizaţi următoare doză, nu injectați această doză şi injectaţi doza următoare în ziua în care trebuie să faceţi acest lucru. Nu utilizați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. De asemenea, dacă este necesar, puteţi schimba ziua în care vă injectaţi Trulicity, numai dacă au trecut cel puţin 3 zile de la ultima doză de Trulicity utilizată. Dacă încetaţi să utilizaţi Trulicity Nu încetaţi să utilizaţi Trulicity fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă încetaţi să utilizaţi Trulicity, concentrația de zahăr din sânge poate creşte. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții alergice severe Rare: pot afecta până la 1 în 1000 de persoane - Reacții alergice severe (reacții anafilactice, angioedem) Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați simptome ca erupție pe piele, mâncărimi și umflare rapidă a țesuturilor de la nivelul gâtului, feței sau gurii, urticarie sau dificultăți la respirație. - Inflamație a pancreasului (pancreatită acută) care poate provoca dureri severe la nivelul stomacului și spatelui, care nu dispar. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați aceste simptome. Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile - Obstrucție intestinală - o formă severă de constipație, însoțită de simptome suplimentare cum sunt crampe la nivelul abdomenului, balonare sau vărsături. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați aceste simptome. 77 Alte reacții adverse Reacţii adverse foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane Senzaţie de rău (greaţă) – aceasta dispare de obicei în timp Stare de rău (vărsături) – aceasta dispare de obicei în timp - - - Diaree – aceasta dispare de obicei în timp - Durere de burtă (abdominală). De obicei, aceste reacţii adverse nu sunt grave. Acestea apar mai des la începutul tratamentului cu dulaglutid, însă se diminuează în timp, la majoritatea pacienţilor. - Scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemia) este foarte frecventă când dulaglutid este utilizat împreună cu medicamente care conţin metformin, o sulfoniluree şi/sau insulină. Dacă utilizaţi o sulfoniluree sau insulină, ar putea fi necesară scăderea dozei pe durata utilizării dulaglutid. - Simptomele scăderii concentrației de zahăr din sânge pot include durere de cap, somnolenţă, stare de slăbiciune, ameţeli, senzaţie de foame, confuzie, iritabilitate, bătăi rapide ale inimii şi transpiraţii. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să vă trataţi concentrația scăzută de zahăr din sânge. Reacţii adverse frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - Scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemia) este frecventă când dulaglutid este utilizat singur sau împreună cu metformin şi cu pioglitazonă administrate în acelaşi timp, sau în asociere cu un inhibitor al cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), împreună cu sau fără metformin. Pentru o listă a simptomelor posibile, vezi mai sus subpunctul privind reacţiile adverse foarte frecvente. Scădere a poftei de mâncare Indigestie - - - Constipaţie - Gaze abdominale (flatulenţă) - Balonare - Reflux gastroesofagian sau arsuri la nivelul stomacului (denumite şi boală de reflux gastroesofagian - BRGE) – o boală cauzată de urcarea acidului gastric prin esofag (tubul care face legătura dintre stomac şi gură) Eructaţii Senzaţie de oboseală - - - Bătăi rapide ale inimii - Încetinire a vitezei curenţilor electrici de la nivelul inimii Reacţii adverse mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane - Reacţii la locul de administrare a injecţiei (cum sunt erupţii trecătoare pe piele sau înroşirea pielii) - Reacții alergice la nivelul întregului corp (hipersensibilitate) (cum sunt inflamaţie, erupţie trecătoare pe piele cu mâncărime și mici zone în relief (urticarie)) - Deshidratare, adesea asociată cu greaţă, vărsături şi/sau diaree - Calculi biliari - - Modificări ale perceperii gustului alimentelor sau băuturilor Inflamaţie a veziculei biliare Reacţii adverse rare: pot afecta până la 1 din 1000 persoane - Întârziere în golirea stomacului Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în 78 Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Trulicity Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta stiloului injector (pen) şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Trucility poate fi scos de la frigider şi păstrat la temperaturi care să nu depășească 30°C timp de maximum 14 zile. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că penul este deteriorat sau că medicamentul este tulbure, are modificări de culoare sau dacă sunt vizibile particule. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Trulicity Substanţa activă este dulaglutid. - Trulicity 0,75 mg: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 0,75 mg dulaglutid în 0,5 ml soluţie. - Trulicity 1,5 mg: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 1,5 mg dulaglutid în 0,5 ml soluţie. - Trulicity 3 mg: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 3 mg dulaglutid în 0,5 ml soluţie - Trulicity 4,5 mg: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 4,5 mg dulaglutid în 0,5 ml soluţie Celelalte componente sunt citrat sodic (pentru informații suplimentare, vezi pct.2 ’’Trulicity conţine sodiu’’), acid citric, manitol, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Trulicity şi conţinutul ambalajului Trulicity este o soluţie injectabilă limpede, incoloră, ambalată în stilou preumplut. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 0,5 ml soluție. Stiloul injector (pen) preumplut este pentru utilizare unică. Cutii cu 2, 4 sau ambalaj multiplu cu 12 (3 cutii a câte 4) stilouri injectoare (penuri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. Fabricantul Eli Lilly Italia S.p.A., Via Gramsci 731/733, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze (FI), Italia Lilly France, 2, rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Franța 79 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 80 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 81 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut dulaglutid  Desfăşuraţi şi întindeţi → Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE STILOUL INJECTOR PREUMPLUT TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime aceste instrucţiuni de utilizare şi informaţiile pentru pacient din prospect înainte de a utiliza stiloul preumplut. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta despre injectarea corectă a Trulicity. • • • Stiloul injector (pen) este un dispozitiv de administrare preumplut, pentru o singură utilizare, care este pregătit pentru administrare. Fiecare stilou injector (pen) conţine o doză săptămânală de Trulicity (0,75 mg). Fiecare stilou injector (pen) eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. Când apăsaţi butonul verde pentru administrarea injecţiei, pen-ul va introduce automat acul în pielea dumneavoastră, va injecta medicamentul şi va retrage acul după administrarea injecţiei. 82 ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. Lăsaţi capacul bazei ataşat până în momentul în care sunteţi pregătit să vă administraţi injecţia. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. stiloul injector (pen). Nu îl utilizaţi dacă observaţi că pen-ul este deteriorat, că medicamentul nu este limpede, că este modificată culoarea sau dacă sunt vizibile particule. spălați-vă pe mâini. ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE • • • • Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA FAŢA ANTERIOARĂ A POSTERIOARĂ A CORPULUI CORPULUI 83 1. 2. 3. SCOATEŢI CAPACUL PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE 1 SCOATEŢI CAPACUL Asiguraţi-vă că penul este blocat. Scoateţi capacul bazei, de culoare gri. • Nu puneţi la loc capacul bazei - aceasta ar putea deteriora acul. Nu atingeţi acul. • După ce este scos, capacul bazei, de culoare gri, apare ca în imagine și poate fi aruncat. 84 Capacul bazei, de culoare gri Dacă capacul bazei, de culoare gri, nu arată ca în imaginea de mai sus: • Nu utilizați stiloul injector (pen). • Păstrați la loc sigur pen-ul și contactați reprezentanța Lilly. • Utilizați un stilou injector nou. 2 PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI • Plasaţi cu fermitate şi bine lipită de piele baza transparentă la nivelul locului de administrare. Deblocaţi prin rotirea inelului de blocare. 3 APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE • • Apăsaţi şi ţineţi apăsat butonul verde pentru administrarea injecţiei; veţi auzi un sunet puternic de tip clic. Ţineţi bine lipită de piele baza transparentă până auziţi un al doilea sunet. Aceasta se întâmplă după aproximativ 5-10 secunde, când acul începe să se retragă. Îndepărtaţi penul de pe piele. 85 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă stiloul injector (pen) Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE • • • • • • • Stiloul injector (pen) conţine componente din sticlă. Manevraţi cu grijă. Dacă îl scăpaţi pe o suprafaţă dură, nu îl mai utilizaţi. Folosiţi un nou stilou injector (pen) pentru administrarea injecţiei. Păstraţi stiloul injector (pen) la frigider. Dacă nu îl puteţi păstra la frigider, puteţi păstra stiloul injector (pen) la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi stiloul injector (pen). Dacă a fost congelat, NU ÎL UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu lăsați stiloul injector la vederea și îndemâna copiilor. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. CUM SE ARUNCĂ STILOUL INJECTOR (PEN) • • • Aruncaţi stiloul injector într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nu aruncați la coșul de gunoi recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul stiloului injector (pen)? Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Ce se întâmplă dacă deblochez stiloul injector şi apăs butonul verde pentru injectare înainte de a scoate capacul bazei? Nu scoateţi capacul bazei şi nu utilizaţi stiloul injector. Aruncaţi stiloul injector conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Injectaţi doza folosind un alt stilou injector (pen). 86 Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul bazei? Prezenţa unei picături de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Trebuie să ţin apăsat butonul pentru injectare până când injecţia este complet administrată? Nu este necesar, dar v-ar putea ajuta să ţineţi apăsat ferm pen-ul şi nemişcat pe piele. Am auzit mai mult de două sunete în timpul injecţiei - două clicuri mai tare şi unul mai uşor. Mi-am administrat complet injecţia? Unii pacienţi aud un sunet uşor chiar înainte de cel de-al doilea clic puternic. Este ceva normal. Nu ridicaţi stiloul injector (pen) de pe piele decât după ce auziţi al doilea sunet de tip clic mai puternic. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. Nu sunt sigur dacă stiloul injector (pen) a funcţionat cum trebuie. Verificaţi dacă doza s-a administrat. Doza a fost corect administrată în cazul în care componenta de culoare gri este vizibilă (vezi pasul 3). De asemenea, pentru informaţii suplimentare, contactaţi reprezentanţa locală Lilly menţionată în documentul cu Informaţii pentru pacient. Între timp, puneţi stiloul injector într-un loc sigur pentru a evita înţepăturile accidentale. ALTE INFORMAŢII • Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi stiloul injector (pen) fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea penului Trulicity. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII • Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea stiloului injector (pen) Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. SCANAŢI ACEST COD PENTRU A OBȚINE INFORMAȚII www.trulicity.eu Revizuit ultima dată în 87 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut dulaglutid  Desfăşuraţi şi întindeţi → Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE STILOUL INJECTOR (PEN) PREUMPLUT TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime aceste instrucţiuni de utilizare şi informaţiile pentru pacient din prospect înainte de a utiliza stiloul preumplut Trulicity pentru utilizare unică. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta despre injectarea corectă a Trulicity. • • • Stiloul injector (pen) este un dispozitiv de administrare preumplut, pentru o singură utilizare, care este pregătit pentru administrare. Fiecare stilou injector (pen) conţine o doză săptămânală de Trulicity (1,5 mg). Fiecare pen eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. Când apăsaţi butonul verde pentru administrarea injecţiei, penul va introduce automat acul în pielea dumneavoastră, va injecta medicamentul şi va retrage acul după administrarea injecţiei. ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. Lăsaţi capacul bazei ataşat până în momentul în care sunteţi pregătit să administraţi injecţia. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. stiloul injector (pen). Nu îl utilizaţi dacă observaţi că pen-ul este deteriorat, că medicamentul nu este limpede, că este modificată culoarea sau dacă sunt vizibile particule. spălați-vă pe mâini. 88 ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE • • • • Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA FAŢA ANTERIOARĂ A POSTERIOARĂ A CORPULUI CORPULUI 89 1. 2. 3. SCOATEŢI CAPACUL PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE 90 Capacul bazei, de culoare gri Dacă capacul bazei, de culoare gri, nu arată ca în imaginea de mai sus: • Nu utilizați stiloul injector (pen). • Păstrați la loc sigur pen-ul și contactați reprezentanța Lilly. • Utilizați un stilou injector nou. 1 SCOATEŢI CAPACUL Asiguraţi-vă că pen-ul este • blocat. Scoateţi capacul bazei, de culoare gri. Nu puneţi la loc capacul bazei - aceasta ar putea deteriora acul. Nu atingeţi acul. • După ce este scos, capacul bazei, de culoare gri, apare ca în imagine și poate fi aruncat. 2 PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI • Plasaţi cu fermitate şi bine lipită de piele baza transparentă la nivelul locului de administrare. Deblocaţi prin rotirea inelului de blocare. 91 3 APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE • • Apăsaţi şi ţineţi apăsat butonul verde pentru administrarea injecţiei; veţi auzi un sunet puternic de tip clic. Ţineţi bine lipită de piele baza transparentă până auziţi un al doilea clic. Aceasta se întâmplă după aproximativ 5-10 secunde când acul începe să se retragă. Îndepărtaţi penul de pe piele. 92 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă stiloul injector (pen-ul) Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE • • • • • • • Stiloul injector (pen) conţine componente din sticlă. Manevraţi cu grijă. Dacă îl scăpaţi pe o suprafaţă dură, nu îl mai utilizaţi. Folosiţi un nou stilou injector (pen) pentru administrarea injecţiei. Păstraţi stiloul injector (pen) la frigider. Dacă nu îl puteţi păstra la frigider, puteţi păstra stiloul injector (pen) la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi stiloul injector. Dacă a fost congelat, NU ÎL UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu lăsați stiloul injector la vederea și îndemâna copiilor. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. CUM SE ARUNCĂ STILOUL INJECTOR (PEN) • • • Aruncaţi stiloul injector (pen) într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nu aruncați la coșul de gunoi recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul stiloului injector? Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Ce se întâmplă dacă deblochez stiloul injector (pen) şi apăs butonul verde pentru injectare înainte de a scoate capacul bazei? 93 Nu scoateţi capacul bazei şi nu utilizaţi stiloul injector (pen). Aruncaţi pen-ul conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Injectaţi doza folosind un alt stilou injector (pen). Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul bazei? Prezenţa unei picături de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Trebuie să ţin apăsat butonul pentru injectare până când injecţia este complet administrată? Nu este necesar, dar v-ar putea ajuta să ţineţi apăsat ferm penul și nemişcat pe piele. Am auzit mai mult de două sunete în timpul injecţiei - două clicuri mai puternice şi unul mai uşor. Mi-am administrat complet injecţia? Unii pacienţi aud un sunet uşor chiar înainte de cel de-al doilea clic puternic. Este ceva normal. Nu ridicaţi penul de pe piele decât după ce auziţi al doilea sunet de tip clic mai puternic. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. Nu sunt sigur dacă stiloul injector (pen) a funcţionat cum trebuie. Verificaţi dacă doza s-a administrat. Doza a fost corect administrată în cazul în care componenta de culoare gri este vizibilă (vezi pasul 3). De asemenea, pentru informaţii suplimentare, contactaţi reprezentanţa locală Lilly menţionată în documentul cu Informaţii pentru pacient. Între timp, puneţi stiloul injector (pen) într-un loc sigur pentru a evita înţepăturile accidentale. ALTE INFORMAŢII • Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi stiloul injector (pen) fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea penului Trulicity. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII • Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea stiloului injector (pen) Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. SCANAŢI ACEST COD PENTRU A OBȚINE INFORMAȚII www.trulicity.eu Revizuit ultima dată în 94 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 3 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut dulaglutid I Ț E P U R L U I L I G I S S I G I L I U L R U P E Ț I  Desfăşuraţi şi întindeţi → Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE STILOUL PREUMPLUT (PEN) TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime aceste instrucţiuni de utilizare şi informaţiile pentru pacient din prospect înainte de a utiliza stiloul preumplut. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta despre injectarea corectă a Trulicity. • • • Stiloul injector (pen) este un dispozitiv de administrare preumplut, pentru o singură utilizare, care este pregătit pentru administrare. Fiecare stilou injector (pen) conţine o doză săptămânală de Trulicity (3 mg). Fiecare stilou injector (pen) eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. Când apăsaţi butonul verde pentru administrarea injecţiei, pen-ul va introduce automat acul în pielea dumneavoastră, va injecta medicamentul şi va retrage acul după administrarea injecţiei. 95 ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. Lăsaţi capacul bazei ataşat până în momentul în care sunteţi pregătit să vă administraţi injecţia. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. stiloul injector (pen). Nu îl utilizaţi dacă observaţi că pen-ul este deteriorat, că medicamentul nu este limpede, că este modificată culoarea sau dacă sunt vizibile particule. spălați-vă pe mâini. ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE • • • • Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA FAŢA ANTERIOARĂ A POSTERIOARĂ A CORPULUI CORPULUI 96 1. 2. 3. SCOATEŢI CAPACUL PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE 1 SCOATEŢI CAPACUL Asiguraţi-vă că stiloul injector • (pen) este blocat. Scoateţi capacul bazei, de culoare gri. Nu puneţi la loc capacul bazei - aceasta ar putea deteriora acul. Nu atingeţi acul. • După ce este scos, capacul bazei, de culoare gri, apare ca în imagine și poate fi aruncat. 97 Capacul bazei, de culoare gri Dacă capacul bazei, de culoare gri, nu arată ca în imaginea de mai sus: • Nu utilizați stiloul injector (pen). • Păstrați la loc sigur pen-ul și contactați reprezentanța Lilly. • Utilizați un stilou injector nou. 2 PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI • Plasaţi cu fermitate şi bine lipită de piele baza transparentă la nivelul locului de administrare. Deblocaţi prin rotirea inelului de blocare. 3 APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE • • Apăsaţi şi ţineţi apăsat butonul verde pentru administrarea injecţiei; veţi auzi un sunet puternic de tip clic. Ţineţi bine lipită de piele baza transparentă până auziţi un al doilea sunet. Aceasta se întâmplă după aproximativ 5-10 secunde, când acul începe să se retragă. Îndepărtaţi penul de pe piele. 98 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă stiloul injector (pen) Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE • • • • • • • Stiloul injector (pen) conţine componente din sticlă. Manevraţi cu grijă. Dacă îl scăpaţi pe o suprafaţă dură, nu îl mai utilizaţi. Folosiţi un nou stilou injector (pen) pentru administrarea injecţiei. Păstraţi stiloul injector la frigider. Dacă nu îl puteţi păstra la frigider, puteţi păstra stiloul injector (pen) la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi stiloul injector (pen). Dacă a fost congelat, NU ÎL UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu lăsați stiloul injector la vederea și îndemâna copiilor. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. CUM SE ARUNCĂ STILOUL INJECTOR (PEN-UL) • • • Aruncaţi stiloul injector (pen) într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nu aruncați la coșul de gunoi recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul stiloului injector (pen)? Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Ce se întâmplă dacă deblochez stiloul injector şi apăs butonul verde pentru injectare înainte de a scoate capacul bazei? Nu scoateţi capacul bazei şi nu utilizaţi stiloul injector (pen). Aruncaţi stiloul injector (pen) conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Injectaţi doza folosind un alt stilou injector (pen). 99 Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul bazei? Prezenţa unei picături de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Trebuie să ţin apăsat butonul pentru injectare până când injecţia este complet administrată? Nu este necesar, dar v-ar putea ajuta să ţineţi apăsat ferm stiloul injector (pen) şi nemişcat pe piele. Am auzit mai mult de două sunete în timpul injecţiei - două clicuri mai tare şi unul mai uşor. Mi-am administrat complet injecţia? Unii pacienţi aud un sunet uşor chiar înainte de cel de-al doilea clic puternic. Este ceva normal. Nu ridicaţi penul de pe piele decât după ce auziţi al doilea sunet de tip clic mai puternic. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. Nu sunt sigur dacă stiloul injector (pen) a funcţionat cum trebuie. Verificaţi dacă doza s-a administrat. Doza a fost corect administrată în cazul în care componenta de culoare gri este vizibilă (vezi pasul 3). De asemenea, pentru informaţii suplimentare, contactaţi reprezentanţa locală Lilly menţionată în documentul cu Informaţii pentru pacient. Între timp, puneţi stiloul injector (pen) într-un loc sigur pentru a evita înţepăturile accidentale. ALTE INFORMAŢII • Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi pen-ul fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea stiloului injector (pen) Trulicity. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII • Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea stiloului injector (pen) Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. SCANAŢI ACEST COD PENTRU A OBȚINE INFORMAȚII www.trulicity.eu Revizuit ultima dată în 100 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 4,5 mg soluţie injectabilă în stilou injectabil (pen) preumplut dulaglutid I Ț E P U R L U I L I G I S S I G I L I U L R U P E Ț I  Desfăşuraţi şi întindeţi → Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE STILOUL PREUMPLUT (PEN) TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime aceste instrucţiuni de utilizare şi informaţiile pentru pacient din prospect înainte de a utiliza stiloul preumplut. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta despre injectarea corectă a Trulicity. • • • Stiloul injector (pen) este un dispozitiv de administrare preumplut, pentru o singură utilizare, care este pregătit pentru administrare. Fiecare stilou injector (pen) conţine o doză săptămânală de Trulicity (4,5 mg). Fiecare stilou injector (pen) eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. Când apăsaţi butonul verde pentru administrarea injecţiei, pen-ul va introduce automat acul în pielea dumneavoastră, va injecta medicamentul şi va retrage acul după administrarea injecţiei. 101 ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. Lăsaţi capacul bazei ataşat până în momentul în care sunteţi pregătit să vă administraţi injecţia. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. stilou injector (pen). Nu îl utilizaţi dacă observaţi că pen-ul este deteriorat, că medicamentul nu este limpede, că este modificată culoarea sau dacă sunt vizibile particule. spălați-vă pe mâini. ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE • • • • Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA FAŢA ANTERIOARĂ A POSTERIOARĂ A CORPULUI CORPULUI 102 1. 2. 3. SCOATEŢI CAPACUL PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE 1 SCOATEŢI CAPACUL Asiguraţi-vă că stiloul injector • (pen) este blocat. Scoateţi capacul bazei, de culoare gri. Nu puneţi la loc capacul bazei - aceasta ar putea deteriora acul. Nu atingeţi acul. • După ce este scos, capacul bazei, de culoare gri, apare ca în imagine și poate fi aruncat. 103 Capacul bazei, de culoare gri Dacă capacul bazei, de culoare gri, nu arată ca în imaginea de mai sus: • Nu utilizați stiloul injector (pen). • Păstrați la loc sigur pen-ul și contactați reprezentanța Lilly. • Utilizați un stilou injector nou. 2 PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI • Plasaţi cu fermitate şi bine lipită de piele baza transparentă la nivelul locului de administrare. Deblocaţi prin rotirea inelului de blocare. 3 APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE • • Apăsaţi şi ţineţi apăsat butonul verde pentru administrarea injecţiei; veţi auzi un sunet puternic de tip clic. Ţineţi bine lipită de piele baza transparentă până auziţi un al doilea sunet. Aceasta se întâmplă după aproximativ 5-10 secunde, când acul începe să se retragă. Îndepărtaţi penul de pe piele. 104 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă stiloul injector (pen) Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE • • • • • • • Stiloul injector (pen) conţine componente din sticlă. Manevraţi cu grijă. Dacă îl scăpaţi pe o suprafaţă dură, nu îl mai utilizaţi. Folosiţi un nou stilou injector (pen) pentru administrarea injecţiei. Păstraţi penul la frigider. Dacă nu îl puteţi păstra la frigider, puteţi păstra stiloul injector (pen) la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi stiloul injector (pen). Dacă a fost congelat, NU ÎL UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu lăsați stiloul injector la vederea și îndemâna copiilor. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. CUM SE ARUNCĂ STILOUL INJECTOR (PEN) • • • Aruncaţi stiloul injector (pen) într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nu aruncați la coșul de gunoi recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul stiloului injector (pen)? Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Ce se întâmplă dacă deblochez stiloul injector (pen) şi apăs butonul verde pentru injectare înainte de a scoate capacul bazei? Nu scoateţi capacul bazei şi nu utilizaţi stiloul injector (pen). Aruncaţi stiloul injector (pen) conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Injectaţi doza folosind un alt stilou injector (pen). 105 Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul bazei? Prezenţa unei picături de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Trebuie să ţin apăsat butonul pentru injectare până când injecţia este complet administrată? Nu este necesar, dar v-ar putea ajuta să ţineţi apăsat ferm şi nemişcat stiloul injector pe piele. Am auzit mai mult de două sunete în timpul injecţiei - două clicuri mai tare şi unul mai uşor. Mi-am administrat complet injecţia? Unii pacienţi aud un sunet uşor chiar înainte de cel de-al doilea clic puternic. Este ceva normal. Nu ridicaţi penul de pe piele decât după ce auziţi al doilea sunet de tip clic mai puternic. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. Nu sunt sigur dacă stiloul injector a funcţionat cum trebuie. Verificaţi dacă doza s-a administrat. Doza a fost corect administrată în cazul în care componenta de culoare gri este vizibilă (vezi pasul 3). De asemenea, pentru informaţii suplimentare, contactaţi reprezentanţa locală Lilly menţionată în documentul cu Informaţii pentru pacient. Între timp, puneţi stiloul injector într-un loc sigur pentru a evita înţepăturile accidentale. ALTE INFORMAŢII • Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi stiloul injector (pen) fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea penului Trulicity. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII • Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea stiloul injector (pen) Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. SCANAŢI ACEST COD PENTRU A OBȚINE INFORMAȚII www.trulicity.eu Revizuit ultima dată în 106 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 107 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC cu privire la RPAS(-uri) pentru dulaglutid, concluziile științifice ale CHMP sunt următoarele: Având în vedere datele din grupul de studii clinice cu placebo, finalizate, raportările de după punerea pe piață care au arătat o relație temporală strânsă, remiterea reacției adverse la întreruperea administrării medicamentului sau/și apariția reacției adverse la reluarea administrării medicamentului și având în vedere că disgeuzia este inclusă în informațiile medicamentului ale altor agoniști ai receptorului GLP-1, se consideră că există dovezi rezonabile care să susțină faptul că există o relație cauzală între dulaglutidă și disgeuzie. Prin urmare, se recomandă actualizarea informațiilor despre produs ale Trulicity pentru a include "disgeuzia" ca RA nouă lan pct. 4.8 din RCP. Prospectul trebuie actualizat în consecință. CHMP este de acord cu concluziile științifice formulate de PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru dulaglutid, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul/medicamentele care conțin dulaglutid este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 108