ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 850 mg. Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 1000 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate Comprimate filmate maron, biconvexe, cu diametrele de 9,5 x 20 mm, ovale, inscripţionate cu ”5/850” pe o parte şi ”1067” pe cealaltă parte. Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate Comprimate filmate galbene, biconvexe, cu diametrele de 10,5 x 21,5 mm, ovale, inscripţionate cu ”5/1000” pe o parte şi ”1069” pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Xigduo este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice: • • la pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi aceste medicamente pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate. • Pentru rezultatele studiilor în funcție de asocierea cu alte tratamente, de efectele asupra controlului glicemic, de evenimentele cardiovasculare și de populația studiată, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 2 Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/minut) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de dapagliflozin şi metformin (vezi pct. 2). Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Xigduo echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Xigduo este utilizat în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Xigduo trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin. Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală O RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR <60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Xigduo, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală RFG ml/minut Metformin 60-89 45-59 30-44 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale. Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă zilnică. Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă zilnică. <30 Metformin este contraindicat. 3 Dapagliflozin Doza maximă zilnică este de 10 mg. Doza maximă zilnică este de 10 mg. Doza maximă zilnică este de 10 mg. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă. Doza maximă zilnică este de 10 mg. Datorită experienței limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului cu dapagliflozin la pacienții cu RFG < 25 ml/minut. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este probabil absentă. Insuficienţă hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Xigduo la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Xigduo se administrează de două ori pe zi, în timpul meselor, pentru a reduce reacţiile adverse gastrointestinale asociate cu metformin. 4.3 Contraindicaţii Xigduo este contraindicat la pacienţii cu: - - - - - - - - deshidratare, infecţie severă, şoc; hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică); pre-comă diabetică; insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2); condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum: - - - afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum: - - - insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2); intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism (vezi pct. 4.5). insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc; 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Xigduo trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene [AINS]) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). 4 Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea Xigduo și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Funcţia renală Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcţia renală și este redusă la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut şi probabil este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). Metformin este excretat prin rinichi, iar insuficiența renală moderată până la severă crește riscul acidozei lactice (vezi pct. 4.4). Funcţia renală trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3). Diminuarea funcţiei renale la pacienţii vârstnici este frecventă şi asimptomatică. Este necesară o precauţie deosebită în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu la iniţierea unui tratament antihipertensiv sau diuretic sau la iniţierea unui tratament cu un AINS. Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, și/sau hipotensiune arterială Din cauza mecanismului său de acțiune, dapagliflozin crește diureza, fapt care ar putea duce la scăderea moderată a tensiunii arteriale observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Aceasta poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici. În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8). Cetoacidoza diabetică Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă și cazuri letale, au fost raportate la pacienţii aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2), inclusiv dapagliflozin. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu există date dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin. Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge. La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt imediat. 5 Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată. Înaintea inițierii tratamentului cu dapagliflozin, antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză trebuie luate în considerare. Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, (de exemplu pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivele scăzute ale peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat. Siguranța și eficacitatea Xigduo la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite iar Xigduo nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. În studiile de diabet zaharat de tip 1, CAD a fost raportat în mod frecvent. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Xigduo și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală). Infecţii ale tractului urinar Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul. Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratații cu diuretice. Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncţie renală şi/sau de a fi trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificări ale funcţiei renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi antagoniştii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (ARA). Aceleaşi recomandări, referitoare la funcţia renală sunt valabile pentru pacienţii vârstnici ca în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1). 6 Insuficienţă cardiacă Experienţa cu dapagliflozin administrat în insuficienţa cardiacă clasa IV conform Asociației Inimii din New York (NYHA) este limitată. Valori crescute ale hematocritului Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienții cu creșteri marcate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru afecțiunea hematologică de bază. Amputații ale membrelor inferioare O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în curs de desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului. Determinări urinare de laborator Testul glucozei în urină va fi pozitiv pentru pacienţii care iau acest medicament, din cauza mecanismului de acţiune al medicamentului. Administrarea de substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea Xigduo trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5). Intervenţie chirurgicală Administrarea Xigduo trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Modificări ale stării clinice a pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 anterior controlat Deoarece acest medicament conţine metformin, un pacient cu diabet zaharat tip 2 anterior bine controlat cu el, care dezvoltă anomalii de laborator sau afecţiune clinică (mai ales o afecţiune vagă şi slab definită) trebuie să fie prompt evaluat cu căutarea semnelor de cetoacidoză sau acidoză lactică. Evaluarea trebuie să includă electroliţii şi cetonele serice, glicemia şi, dacă este indicat, pH-ul sanguin şi concentraţiile plasmatice de lactat, piruvat şi metformin. Dacă este prezentă acidoza sub oricare formă, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie iniţiate măsurile corective adecvate. Scăderea/deficitul de vitamină B12 Metformin poate reduce concentrațiile serice ale vitaminei B12. Riscul concentrațiilor scăzute ale vitaminei B12 crește odată cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului și/sau la pacienții care prezintă factori de risc pentru deficitul de vitamină B12. În cazul suspiciunii deficitului de vitamină B12 (cum ar fi anemia sau neuropatia), concentrațiile serice ale vitaminei B12 trebuie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 poate fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit al vitaminei B12. Terapia cu metformin trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu este contraindicată, iar tratamentul corectiv adecvat al deficitului vitaminei B12 trebuie să respecte recomandările din ghidurile clinice actuale. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține sodiu”. 7 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă a unor doze multiple de dapagliflozin şi metformin nu a modificat în mod semnificativ nici farmacocinetica dapagliflozin, nici pe cea a metformin la subiecţii sănătoşi. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile pentru Xigduo. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare substanţă activă în parte. Dapagliflozin Interacţiuni farmacodinamice Diuretice Acest medicament poate potenţa efectul diuretic al tiazidei şi diureticelor de ansă şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Insulina şi secretagogi ai insulinei Insulina şi secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoacă hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu dapagliflozin (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Interacţiuni farmacocinetice Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9). În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut acţiune inhibitoare asupra izoenzimelor (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ale citocromului P450, şi nici acţiune inductoare asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. De aceea, nu se anticipează ca acest medicament să modifice eliminarea metabolică a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul acestor enzime. Efectul altor medicamente asupra dapagliflozin Studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au utilizat în principal o schemă de tratament cu doză unică, sugerează că farmacocinetica dapagliflozin nu este modificată de către pioglitazonă, sitagliptin, glimepirid, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanid, valsartan sau simvastatină. După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi şi al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se aşteaptă un efect clinic relevant cu alţi inductori (de exemplu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital). După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creştere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente Dapagliflozin poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi scăzute. Concentrația plasmatică a litiului trebuie monitorizată mai frecvent după inițierea administrării dapagliflozin. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiul, în vederea monitorizării concentrației plasmatice a litiului. În studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au utilizat în principal o schemă de tratament cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica pioglitazonei, sitagliptinului, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidului, valsartanului, digoxinei (un substrat al P-gp) sau 8 warfarinei (S-warfarină, un substrat al izoenzimei CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea asociată a unei singure doze de dapagliflozin 20 mg şi simvastatină (un substrat al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere de 19% a ASC pentru simvastatină şi o creştere de 31% a ASC pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerilor la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată deoarece valorile 1,5-AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Metformin Utilizarea concomitentă nu este recomandată Substanţele cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu cimetidină) pot interacţiona cu metformin prin competiţie la nivelul sistemelor de transport tubular renal. Un studiu efectuat la şapte voluntari sănătoşi a arătat că citmetidina, administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi, a crescut expunerea sistemică la metformin (ASC) cu 50% şi Cmax cu 81%. De aceea, atunci când sunt administrate concomitent medicamente cationice care se elimină prin secreţie renală tubulară, trebuie luate în considerare monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul schemei terapeutice recomandate şi modificări ale tratamentului antidiabetic. Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică din cauza substanţei active metformin din acest medicament (vezi pct. 4.4). Consumul de alcool etilic şi de medicamente care conţin alcool etilic trebuie evitat. Substanțe de contrast iodate Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate poate determina nefropatie indusă de substanțele de contrast, ducând la acumularea de metformin și creșterea riscului acidozei lactice. Administrarea de Xigduo trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Asocieri care necesită prudență la utilizare Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2-agoniştii şi diureticele au activitate hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi controlul glicemic trebuie monitorizat mai frecvent, mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată în timpul terapiei cu celălalt medicament şi la oprirea acestuia. Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. 9 Insulina şi secretagogi ai insulinei Insulina şi secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoacă hipoglicemia. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau un secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu metformin (vezi pct. 4.2 şi 4.8). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date despre utilizarea Xigduo sau dapagliflozin la gravide. Studiile efectuate la şobolani trataţi cu dapagliflozin au evidenţiat efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). De aceea, utilizarea acestui medicament nu este recomandată în cel de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. O cantitate limitată de date provenite din utilizarea metformin la gravide nu indică un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile efectuate cu metformin la animale nu indică efecte toxice dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Atunci când pacienta doreşte să rămână gravidă, şi în timpul sarcinii, este recomandat ca diabetul zaharat să nu fie tratat cu acest medicament, dar să fie utilizată insulina pentru a menţine concentraţiile glucozei din sânge cât mai aproape de limitele normale, pentru a reduce riscul malformaţiilor la făt asociate cu concentraţiile anormale ale glucozei din sânge. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă acest medicament sau dapagliflozin (şi/sau metaboliţii săi) se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea dapagliflozin/metaboliţilor în lapte, precum şi existenţa unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptaţi (vezi pct. 5.3). Metformin se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Riscul pentru nou- născuţi/sugari nu poate fi exclus. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Efectul acestui medicament sau dapagliflozin asupra fertilităţii nu a fost studiat la om. La şobolani masculi şi femele, dapagliflozin nu a demonstrat niciun efect asupra fertilităţii la niciuna dintre dozele testate. Pentru metformin, studiile la animale nu au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Xigduo nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu riscul de hipoglicemie atunci când acest medicament este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut. 4.8 Reacţii adverse S-a demonstrat bioechivalenţa Xigduo cu dapagliflozin şi metformin administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu comprimatele de Xigduo. Dapagliflozin plus metformin Rezumatul profilului de siguranţă 10 Într-o analiză ce a inclus 5 studii controlate cu placebo, ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin, rezultatele privind siguranţa au fost similare celor ale analizei cumulate specificată anterior ce a inclus 13 studii cu dapagliflozin controlate cu placebo (vezi mai jos Dapagliflozin, Rezumatul profilului de siguranţă). Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru grupul tratat cu dapagliflozin plus metformin comparativ cu cele raportate pentru componentele individuale. În analiza cumulată separată cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin, 623 subiecţi au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg ca terapie adjuvantă la metformin, iar 523 au fost trataţi cu placebo plus metformin. Dapagliflozin Rezumatul profilului de siguranţă În studiile clinice efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, peste 15000 de pacienți au fost tratați cu dapagliflozin. Evaluarea principală a profilului de siguranță și tolerabilitate a fost efectuată într-o analiză cumulativă prestabilită care a inclus 13 studii de scurtă durată (până la 24 de săptămâni) controlate cu placebo, efectuate la 2360 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2295 subiecți la care s-a administrat placebo. . În studiul efectuat cu dapagliflozin pentru evaluarea obiectivelor cardiovasculare (DECLARE, vezi pct. 5.1), la 8574 pacienți s-a administrat dapagliflozin 10 mg și la 8569 s-a administrat placebo, pe durata unui interval median de expunere de 48 de luni. În total, au fost 30623 pacienți-ani de expunere la dapagliflozin. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecțiile genitale. Lista tabelară a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studiile clinice cu dapagliflozin plus metformin controlate cu placebo, studiile clinice cu dapagliflozin, studiile clinice cu metformin şi în experienţa după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu a fost legată de doza administrată. Reacţiile adverse enumerate în continuare sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2. Reacţii adverse în studiul clinic cu dapagliflozin şi metformin cu eliberare imediată şi date după punerea pe piaţăa Clasa de Foarte rare Frecvente Rare Foarte frecvente Mai puţin frecvente aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie (când este utilizat împreună cu Vulvo- vaginită, balanită şi infecţii genitale corelate*,b,c Infecţie a tractului urinar*,b,d Scăderea /deficitul vitaminei B12 j,§ Infecţie fungică** Depleţie volumicăb,e Sete** 11 Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)b,j Cetoacidoza diabeticăb,j,k Acidoză lactică Clasa de aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ţesutului subcutanat Tulburări muscoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale sistemului de reproducere şi ale sânului Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare ale Tulburări gustului § Ameţeală sulfoniluree sau insulină)b Simptome gastro- intestinaleh,§ Constipaţie** Xerostomie** Erupţie cutanată tranzitorie1 Dorsalgie* Tulburări ale funcţiei hepatice§ Hepatit㧠Urticarie§ Eritem§ Prurit§ Disurie Poliurie*,f Nicturie** Nefrită tubulointerstițială a Creştere valorii hematocrituluig Scăderea clearance-ului în creatininei fazei timpul inițiale de tratamentb Dislipidemiei Prurit vulvo- vaginal** Prurit genital** Creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei în timpul fazei inițiale de tratament**,b Creştere a concentraţiei plasmatice a ureei** Scăderea greutate** în aTabelul prezintă reacţiile adverse identificate din datele până la 24 săptămâni (pe termen scurt) indiferent de tratamentul de salvare pentru menţinerea glicemiei, cu excepţia celor marcate cu § (vezi mai jos). 12 bVezi subpunctele corespunzătoare de mai jos pentru informaţii suplimentare. cVulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale asociate includ, de exemplu, termenii preferaţi predefiniţi: infecţie micotică vulvo-vaginală, infecţie vaginală, balanită, infecţie genitală fungică, candidoză vulvo-vaginală, vulvo- vaginită, balanita candidozică, candidoză genitală, infecţie genitală, infecţie genitală masculină, infecţie peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar. dInfecţia tractului urinar include următorii termenii preferaţi, listaţi în ordinea frecvenţei raportate: infecţie a tractului urinar, cistită, infecţie a tractului urinar cu Escherichia, infecţie a tractului genito-urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecţie renală şi prostatită. eDepleţia volumică include, de ex. termenii preferaţi predefiniţi: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială. fPoliuria include termenii preferaţi; polachiurie, poliurie, creştere a cantităţii de urină. gModificările medii ale hematocritului faţă de nivelul iniţial au fost de 2,30% pentru dapagliflozin 10 mg versus -0,33% pentru placebo. Valori ale hematocritului >55% au fost raportate la 1,3% din subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% pentru subiecţii trataţi cu placebo. hSimptomele gastro-intestinale, precum greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea apetitului alimentar apar cel mai frecvent în cursul iniţierii tratamentului şi se remit spontan în majoritatea cazurilor. iModificarea medie procentuală faţă de momentul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, respectiv, a fost: colesterol total 2,5% versus 0,0%; colesterol HDL 6,0% versus 2,7%; colesterol LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceride -2,7% versus -0,7%. jVezi pct 4.4. kRaportate în studiul cu privire la obiective cardiovasculare la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (DECLARE). Frecvența se bazează pe rata anuală. lReacția adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasa, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă. În studiile active și placebo- controlate (dapagliflozin, N=5936, control, N=3403), frecvența erupției cutanate tranzitorii a fost similară pentru dapagliflozin (1,4%) și brațele de control (1,4%). *Raportate la ≥ 2% din subiecţii şi ≥ 1% mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo. **Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului şi raportate la ≥ 0,2% din subiecţii şi cu ≥ 0,1% mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo. §Reacțiile adverse și categoriile de frecvență pentru metformin se bazează pe informațiile din Rezumatul caracteristicilor pentru metformin disponibil în Uniunea Europeană. Descrierea reacţiilor adverse selectate Dapagliflozin plus metformin Hipoglicemie În studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant asociat cu metformin, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la frecvenţe similare în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9 %) şi în grupul placebo plus metformin (5,5 %). Nu s-au raportat episoade majore de hipoglicemie. Date similare au fost observate pentru combinația dapagliflozin plus metformin la pacienți fără tratament anterior. Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin şi o sulfoniluree, cu durata de până la 24 de sâptămâmi, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin şi o sulfoniluree şi la 3,7% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus metformin şi o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie. Dapagliflozin Vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite 13 În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă. În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente adverse severe de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup -grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo. S-au raportat cazuri de fimoză/fimoză dobândită cu dapagliflozin concomitent cu infecții genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4). În studiul DECLARE care a inclus 17160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo. Hipoglicemie Frecvenţa hipoglicemiei a depins de tipul de terapie de fond utilizată în fiecare studiu. Pentru studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin sau ca tratament adjuvant la sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvenţa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5%) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puţin frecvente şi comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin şi cele la care s-a administrat placebo. În studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu insulină, au fost observate incidenţe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5). Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină cu durată de până la 104 săptămâni, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% şi 1,0% dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 şi, respectiv, 104, şi la 0,5% dintre subiecţii din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 şi 104. Episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 şi 104, la 40,3% şi, respectiv, 53,1% dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină şi la 34,0% şi 41,6% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus insulină. În studiul DECLARE, nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majoră în cazul tratamentul cu dapagliflozin comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0%) dintre cei la care s-a administrat placebo. Depleţie volumică În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, reacții sugestive pentru depleție volumică (inclusiv cazurile de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% şi 0,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi respectiv placebo; reacţii grave au apărut la < 0,2% din subiecţi, cu o distribuţie echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi placebo (vezi pct. 4.4). 14 În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost echilibrat între brațele din studiul: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimente adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) și 70 (0,8%) subiecți în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Incidența evenimentelor a fost în general echilibrată între brațele de studiu indiferent de subgrupurile stabilite în funcție de vârstă, utilizarea de diuretice, valorile tensiunii arteriale și utilizarea de IECA/ARA. La pacienții cu valori inițiale ale RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2, s-au înregistrat 19 evenimente de tip evenimente adverse severe sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu administrare de placebo. Cetoacidoză diabetică În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4). Infecţii ale tractului urinar În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, infecțiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin în comparaţie cu placebo (4,7% faţă de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecţiilor au fost uşoare până la moderate, iar subiecţii au răspuns la tratamentul standard administrat iniţial, şi au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecţii au fost mai frecvente la femei, iar subiecţii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecţie recurentă. În studiul DECLARE, evenimente severe de tip infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, 79 (0,9%) față de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente. Creşterea creatininei Reacţiile adverse referitoare la creşterea concentraţiei creatininei au fost grupate (de exemplu scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficienţă renală, creşterea concentraţiei de creatinină serică şi scăderea ratei filtrarii glomerulare). Acest grup de reacţii a fost raportat la 3,2% şi 1,8% din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La pacienţii cu funcţie renală uşoară sau insuficienţă renală moderată (RFGe la momentul iniţial ≥ 60 ml/minut/1,73 m2) acest grup de reacţii a fost raportat la 1,3% şi 0,8% din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu RFGe la momentul iniţial ≥ 30 şi < 60 ml/minut/1,73m2 (18,5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo). Evaluarea suplimentară a pacienţilor care au avut reacţii adverse legate de funcţia renală a demonstrat că cei mai mulţi dintre ei au avut modificări ale concentraţiei creatininei serice de ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) faţă de valoarea iniţială. Cresterile valorilor creatininei au fost în general trecătoare în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului. În studiul DECLARE, incluzând pacienți vârstnici și cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/minut/1,73 m2), RFGe s-a redus în timp în ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mică, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul 15 sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată. Metoda cea mai eficientă de eliminare a metformin şi a lactatului este hemodializa. Dapagliflozin Dapagliflozin nu a determinat efecte toxice la subiecţi sănătoşi după administrare în doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). Aceşti subiecţi au prezentat glucoză decelabilă în urină pentru un interval de timp a cărui durată a depins de doză (cel puţin 5 zile în cazul dozei de 500 mg), fără să fie raportate episoade de deshidratare, hipotensiune arterială sau dezechilibre electrolitice, şi fără un efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc. Incidenţa hipoglicemiei a fost similară cu placebo. În studiile clinice în care s-au administrat doze zilnice unice de până la 100 mg (de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om) timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi şi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2, incidenţa hipoglicemiei a fost puţin mai mare decât cea înregistrată pentru placebo şi nu a depins de doza administrată. Ratele de apariţie ale reacţiilor adverse, inclusiv a deshidratării sau hipotensiunii arteriale, au fost similare cu cele observate după administrarea placebo şi nu s-au înregistrat modificări semnificative clinic, dependente de doză, ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliţilor plasmatici şi ale biomarkerilor funcţiei renale. În cazul unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament suportiv adecvat, în conformitate cu starea clinică a pacientului. Metformin Supradozajul important sau riscurile concomitente administrării metformin pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente folosite în diabet, combinaţii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD15 Mecanism de acţiune Xigduo combină două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune diferite şi complementare, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: dapagliflozin, SGLT2 şi metformin clorhidrat, un membru al clasei biguanidelor. Dapagliflozin Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv şi reversibil al SGLT2. Inhibarea SGLT2 de către dapagliflozin reduce reabsorbția glucozei din filtratul glomerular în tubul renal proximal, cu o reducere concomitentă a reabsorbției de sodiu, care duce la excreția urinară de glucoză și diureză osmotică. Prin urmare, dapagliflozin crește aportul de sodiu în tubul distal, ceea ce crește feedback-ul tubuloglomerular și reduce presiunea intraglomerulară. Acest lucru, combinat cu diureza osmotică, duce la o reducere a supraîncărcării de volum, la scăderea tensiunii arteriale și la reducerea presarcinii și a postsarcinii, ceea ce poate avea efecte benefice asupra remodelării cardiace și funcției diastolice și păstrează funcția renală. Beneficiile cardiace și renale ale dapagliflozinului nu depind 16 exclusiv de efectul de scădere a glicemiei. Alte efecte includ creșterea valorilor hematocritului și scăderea greutății corporale. Dapagliflozin îmbunătăţeşte atât glicemia în condiţii de repaus alimentar, cât şi pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbţiei renale a glucozei, determinând excreţia urinară a acesteia. Această excreţie a glucozei (efect glicozuric) se observă după administrarea primei doze, continuă în întregul interval de 24 de ore dintre administrări şi este susţinută pe toată durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentraţia plasmatică a glucozei şi de RFG. Astfel, la subiecții cu glicemie normală, dapagliflozin are o tendință mică de a provoca hipoglicemie. Dapagliflozin nu afectează producţia normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin acţionează independent de secreţia şi acţiunea insulinei. Îmbunătăţirea evaluării modelului homeostatic pentru funcţia celulelor beta (HOMA beta-cell) a fost observată în studiile clinice efectuate cu dapagliflozin. SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi. Dapagliflozin nu inhibă alţi transportori ai glucozei importanţi pentru transportul acesteia spre ţesuturile periferice şi este de > 1400 ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absorbţia glucozei. Metformin Metformin este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, ce scade atât glicemia bazală cât şi pe cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu produce hipoglicemie. Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme: - - prin reducerea producţiei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei; prin creşterea modestă a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică în muşchi a glucozei; prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei. - Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei. Metformin creşte capacitatea de transport a tipurilor specifice de transportori membranari de glucoză (GLUT-1 şi GLUT-4). Efecte farmacodinamice Dapagliflozin Creşteri ale cantităţii de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecţii sănătoşi şi la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreţiei susţinute de glucoză au fost observate la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani. De asemenea, această excreţie urinară a glucozei indusă de dapagliflozin determină o diureză osmotică şi creşteri ale volumului urinar la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2. Creşterile volumului urinar observate la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu dapagliflozin 10 mg s-au menţinut la 12 săptămâni şi au ajuns până la aproximativ 375 ml/zi. Creşterea volumului urinar s-a asociat cu o creştere uşoară şi tranzitorie a excreţiei urinare a sodiului, dar care nu s-a asociat cu modificarea concentraţiilor plasmatice ale acestui electrolit. De asemenea, excreţia urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) şi a fost însoţită de o reducere susţinută a concentraţiei plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentraţiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 şi -18,3 micromoli/l (-0,87 şi -0,33 mg/dl). S-a comparat farmacodinamica administrării a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi şi 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică la subiecţii sănătoşi. Inhibarea la starea de echilibru a reabsorbţiei renale a glucozei 17 şi cantitatea de glucoză excretată în urină într-un interval de 24 ore au fost identice pentru ambele regimuri terapeutice. Metformin La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformin are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformin scade concentraţiile plasmatice ale colesterolului total, colesterolului LDL şi trigliceridelor. În studiile clinice, utilizarea metformin a fost asociată fie cu o greutatea corporală stabilă sau cu pierderea modestă în greutate Eficacitate şi siguranţă clinică Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare reprezintă părți integrante ale tratamentului adresat diabetului zaharat de tip 2. Administrarea concomitentă de dapagliflozin şi metformin a fost studiată la subiecţii cu diabet zaharat tip 2, inadecvat controlați prin dietă și exercițiu fizic în monoterapie, și la subiecții inadecvat controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu un inhibitor DPP-4 (sitagliptin), sulfoniluree sau insulină. Tratamentul cu dapagliflozin plus metformin în toate dozele a determinat îmbunătăţiri relevante clinic şi semnificative statistic ale valorilor HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar (FPG) în comparaţie cu comparatorul. Efecte asupra glicemiei relevante din punct de vedere clinic au fost menţinute în perioadele de extindere pe termen lung până la 104 săptămâni. Reduceri ale HbA1c au fost observate în subgrupuri, incluzând subgrupurile clasificate în funcţie de sex, vârstă, rasă, durata afecţiunii şi valoarea de la momentul iniţial a indicelui de masă corporală (IMC). În plus, în săptămâna 24 au fost observate îmbunătăţiri relevante clinic şi semnificative statistic ale modificărilor medii faţă de nivelul iniţial ale greutăţii corporale cu tratamente care asociază dapagliflozin şi metformin comparativ cu grupul de control. Scăderea greutăţii corporale a fost menţinută în perioadele de extindere pe termen lung până la 208 săptămâni. În plus, s-a demonstrat că tratamentul cu dapagliflozin de două ori pe zi ca terapie adjuvantă la metformin este eficient şi sigur pentru subiecţii cu diabet zaharat de tip 2. În plus, două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni au fost efectuate la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială. În studiul DECLARE, dapagliflozin utilizat ca terapie adăugată la terapia standard a redus evenimentelor cardiovasculare și renale la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Controlul glicemic Terapie combinată asociată Într-un studiu cu durata de 52 săptămâni, cu control activ, de non-inferioritate (cu o perioadă de extindere de 52 şi 104 săptămâni) s-a evaluat utilizarea dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la metformin comparativ cu o sulfoniluree (glipizidă) ca tratament adjuvant la metformin la subiecţi cu control glicemic inadecvat (HbA1c > 6,5% şi ≤ 10%). Rezultatele au demonstrat o reducere medie similară a valorii HbA1c înregistrată între momentul iniţial şi săptămâna 52, comparativ cu glipizidă, dovedindu-se astfel non-inferioritatea (Tabelul 3). La săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de -0,32% pentru dapagliflozin şi, respectiv, -0,14% pentru glipizidă. La săptămâna 208 modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de -0,10% pentru dapagliflozin şi, respectiv, 0,20% pentru glipizidă. La 52, 104 şi 208 săptămâni, un procent semnificativ mai mic de subiecţi din grupul tratat cu dapagliflozin (3,5%, 4,3% şi, respectiv, 5,0 %) a prezentat cel puţin un episod de hipoglicemie comparativ cu grupul tratat cu glipizidă (40,8%, 47% şi, respectiv, 50,0%). Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 şi săptămâna 208 a fost de 56,2% şi 39,7% pentru grupul tratat cu dapagliflozin şi de 50,0% şi 34,6% pentru grupul tratat cu glipizidă. 18 Tabelul 3. Rezultatele din săptămâna 52 (LOCFa) ale unui studiu controlat activ care a comparat dapagliflozin cu glipizidă ca tratament adjuvant la metformin Dapagliflozin + metformin 400 Glipizidă + metformin 401 Parametru Nb 7,74 -0,52 7,69 -0,52 0,00d (-0,11, 0,11) HbA1c (%) Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de glipizidă + metforminc (IÎ 95%) Greutate corporală (kg) Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de glipizidă + metforminc (IÎ 95%) aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (Last observation carried forward) bSubiecţi randomizaţi şi trataţi la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii. cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie valoarea iniţială. dNon-inferior comparativ cu glipizidă + metformin. *valoare p < 0,0001. 88,44 -3,22 -4,65* (-5,14, -4,17) 87,60 1,44 Dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant fie la metformin în monoterapie, cu metformin în combinaţie cu sitagliptin, sulfoniluree sau insulină (cu sau fără alte medicamente orale pentru scăderea glicemiei, inclusiv metformin) a determinat scăderi medii semnificative statistic ale HbA1c în săptămâna 24 comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabelele 4, 5şi 6). Dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi a determinat scăderi semnificative statistic ale HbA1c în săptămâna 16 comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabel 4). Reducerile HbA1c observate în săptămâna 24 s-au menţinut în studiile cu tratament adjuvant în combinaţie. Pentru studiul cu tratament adjuvant la metformin, reducerile HbA1c s-au menţinut până la săptămâna 102 (modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale de -0,78% şi 0,02% pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo). În săptămâna 48, pentru metformin plus sitagliptin, modificarea medie ajustată faţă de nivelul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg şi placebo a fost de -0,44% şi respectiv 0,15%. Pentru insulină (cu sau fără medicamente hipoglicemiante administrate oral, inclusiv metformin), reducerile HbA1c în săptămâna 104 au fost de -0,71% şi -0,06% modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La săptămânile 48 şi 104, doza de insulină a rămas stabilă în comparaţie cu valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg la o doză medie de 76 UI/zi. În grupul la care s-a administrat placebo s-a observat o creştere de 10,5 UI/zi şi 18,3 UI/zi faţă de valorile iniţiale (doza medie 84 şi 92 UI/zi) la săptămânile 48 şi respectiv 104. Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 a fost de 72,4% pentru grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg şi 54,8% pentru grupul la care s-a administrat placebo. Într-o analiză separată a subiecţilor trataţi cu insulină plus metformin, s-au observat scăderi ale HbA1c similare celor observate în rândul populaţiei totale a studiului la subiecţii trataţi cu dapagliflozin cu insulină plus metformin. La săptămâna 24, modificarea valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin plus insulină cu metformin a fost de -0,93%. 19 Tabelul 4. Rezultatele (LOCFa) studiilor controlate cu placebo până la 24 săptămâni cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin sau metformin plus sitagliptină Metformin1 Terapie adjuvantă asociată Metformin1, b Metformin1 + sitagliptină2 Dapagliflozi n 10 mg o dată pe zi 135 7,92 -0,84 Placebo o dată pe zi Dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi Placebo de două ori pe zi Dapagliflozin 10 mg o dată pe zi Placebo o dată pe zi 137 8,11 -0,30 99 7,79 -0,65 101 7,94 -0,30 113 7,80 -0,43 113 7,87 -0,02 -0,54* (-0,74, -0,34) -0,35* (-0,52, -0,18) -0,40* (-0,58, -0,23) 40,6** 25,9 38,2** (N=90) 21,4 (N=87) Nc HbA1c (%) Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţiale d Diferenţă faţă de placebod (IÎ 95%) Subiecţi (%) care au obţinut: HbA1c < 7% Ajustată pentru valorile iniţiale -0,86 -2,74 -0,89 -2,35 -2,86 -0,47 93,95 88,82 87,74 93,62 94,17 86,28 -1,97* (-2,63, -1,31) Greutate corporală (kg) Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţiale d Diferenţă faţă de placebod (IÎ 95%) Abrevieri: QD: o dată pe zi; BID: de două ori pe zi. 1Metformin ≥ 1500 mg/zi. 2Sitagliptin 100 mg/zi. aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (înainte de stabilizare pentru subiecţii stabilizaţi). bStudiu de 16 săptămâni controlat cu placebo. cToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt. dMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. *valoare p < 0,0001 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral. **valoare p < 0,05 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral. ***Ca un obiectiv secundar cheie, s-a analizat modificarea procentuală a greutăţii corporale (p < 0,0001); modificarea absolută a greutăţii corporale (în kg) a fost analizată la o valoare nominală p (p < 0,0001). -1,88*** (-2,52, -1,24) -1,87* (-2,61, -1,13) 20 Tabelul 5. Rezultatele studiilor controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care au urmărit dapagliflozin în asociere cu metformin şi o sulfoniluree Tratament combinat Sulfoniluree + metformin1 Na HbA1c (%)b Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de placeboc (IÎ 95%) Subiecţi (%) care au obţinut: HbA1c < 7% Ajustat în funcţie de valorile iniţiale Greutate corporală (kg) Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de placeboc (IÎ 95%) Dapagliflozin 10 mg 108 8.08 -0,86 −0,69* (−0,89, −0,49) 31,8* 88,57 -2,65 −2,07* (−2,79, −1,35) Placebo 108 8,24 -0,17 11,1 90,07 -0,58 1Metformin (forme farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită) ≥1500 mg/zi plus doza maximă tolerată, care trebuie să fie cel puţin jumătate din doza maximă, a unei sulfoniluree pentru cel puţin 8 săptămâni înainte. aSubiecţi randomizaţi şi trataţi, la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii.. bHbA1c a fost analizată utilizând LRM (Analiza măsurătorilor longitudinal repetate). cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. *valoarea p < 0,0001 faţă de placebo + medicament(e) hipoglicemiant(e) oral(e). 21 Tabelul 6. Rezultatele în săptămâna 24 (LOCFa) într-un studiu controlat cu placebo cu dapagliflozin în combinaţie cu insulină (administrată în monoterapie sau împreună cu medicamente hipoglicemiante orale, inclusiv metformin) Dapagliflozin 10 mg + insulină ± medicamente orale pentru scăderea glicemiei2 194 Placebo + insulină ± medicamente orale pentru scăderea glicemiei2 193 8,58 -0,90 8,46 -0,30 94,63 -1,67 94,21 0,02 -0,60* (-0,74, -0,45) -1,68* (-2,19, -1,18) Parametru Nb HbA1c (%) Valoare iniţială (medie) Modificare faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de placeboc (IÎ 95%) Greutate corporală (kg) Valoare iniţială (medie) Modificări faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de placeboc (IÎ 95%) Doza zilnică medie de insulină (UI)1 Valoare iniţială (medie) Modificări faţă de valorile iniţialec Diferenţă faţă de placeboc (IÎ 95%) Subiecţi cu o reducere a dozei zilnice medii de insulină de cel puţin 10 % (%) aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward) (înainte de sau la data primei creşteri a dozei de insulină, dacă a fost necesar). bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt. cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială şi prezenţa medicamentului hipoglicemiant oral. *valoare p < 0,0001 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral. **valoare p < 0,05 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral. 1Creşterea dozei de insulină (inclusiv a insulinei cu durată scurtă de acţiune, intermediară şi bazală) a fost permisă doar dacă subiecţii au îndeplinit criteriile prestabilite privind glicemia à jeun. 2Cincizeci la sută dintre subiecţi erau trataţi iniţial cu insulină în monoterapie; 50% erau trataţi pe lângă insulină cu unul sau două medicamente hipoglicemiante orale. Din acest al doilea grup, 80% erau trataţi cu metformin în monoterapie, 12% erau trataţi cu metformin şi un medicament sulfonilureic, iar restul erau trataţi cu alte medicamente hipoglicemiante orale. -6,23* (-8,84, -3,63) 73,96 5,08 77,96 -1,16 19,7** 11,0 În asociere cu metformin la pacienți fără tratament anterior Un număr total de 1236 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 fără terapie anterioară și control inadecvat (HbA1c ≥ 7,5% și ≤ 12%) au participat în două studii controlate activ, cu durată de 24 de săptămâni, pentru evaluarea eficacității și siguranței dapagliflozin (5 mg sau 10 mg) în asociere cu metformin la pacienți fără tratament anterior comparativ cu monocomponentele. 22 Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg în asociere cu metformin (până la 2000 mg pe zi) a asigurat îmbunătățirea semnificativă a HbA1c în comparație componentele individuale (Tabel 7) și a condus la reduceri mai mari ale glicemiei à jeun (comparativ cu componentele individuale) și greutății corporale (comparativ cu metformin). Tabel 7: Rezultatele în săptămâna 24 (LOCFa) dintr-un studiu controlat activ, cu dapagliflozin și cu metformin, cu tratament combinat cu dapagliflozin și metformin la pacienți fără tratament anterior Parametru Nb HbA1c (%) Dapagliflozin 10 mg + metformin 211b 9,10 -1,98 Dapagliflozin 10 mg Metformin 219b 9,03 -1,45 208b 9,03 -1,44 Valoare inițială (medie) Modificări față de valorile inițialec Diferența față de dapagliflozinc (IÎ 95%) Diferența față de metforminc (IÎ 95%) −0,53* (−0,74, −0,32) −0,54* (−0,75, −0,33) aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward) (înainte de stabilizare pentru subiecţii stabilizaţi). bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicament dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt. cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. *Valoarea p <0,0001. −0,01 (−0,22, 0,20) Tratament de asociere cu exenatidă cu eliberare prelungită Într-un studiu clinic cu design dublu-orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 28 de săptămâni, tratamentul asociat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită (un agonist al receptorilor GLP-1) a fost comparat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%). În toate grupele de tratament a fost observată reducerea HbA1c față de momentul inițial. Grupul cu tratament de asociere cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a prezentat reducere mai mare a valorilor HbA1c față de momentul inițial comparativ cu grupurile cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual (Tabelul 8). 23 Tabelul 8. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual comparativ cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, în asociere la metformin (populația cu intenție de tratament) Dapagliflozin 10 mg QD + Exenatida cu eliberare prelungită 2 mg QW 228 9,29 -1,98 44,7 92,13 -3,55 Dapagliflozin 10 mg QD + placebo QW 230 9,25 -1,39 Exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg QW + placebo QD 227 9,26 -1,60 -0,59* (-0,84, -0,34) -0,38** (-0,63, -0,13) 19,1 90,87 -2,22 26,9 89,12 -1,56 -1,33* (-2,12, -0,55) -2,00* (-2,79, -1,20) Parametru N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valorile inițialea Diferența medie în modificarea față de valorile inițiale între tratamentul combinat și fiecare comparator activ (IÎ 95%) Subiecți (%) care au obținut HbA1c  7% Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valorile inițialea Diferența medie în modificarea față de valorile inițiale între tratamentul combinat și fiecare comparator activ (IÎ 95%) QD=o dată pe zi, QW=o dată pe săptămână, N=număr de pacienți, IÎ=interval de încredere. aMedia celor mai mici pătrate ajustată și diferența(ele) între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale în săptămâna 28 sunt modelate utilizând un model mixt cu măsurători repetate (MMRM) care a inclus tratamentul, regiunea, stratificarea în funcție de HbA1c la momentul inițial (< 9,0% sau ≥ 9,0%), săptămâna și tratamentul în funcție de interacțiunea săptămânală ca factori ficși și valorile inițiale covariate. *p < 0,001, **p < 0,01. Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitate. Analizele au exclus măsurătorile după terapia de salvare și după întreruperea precoce a medicamentului de investigație clinică. Glicemia în condiţii de repaus alimentar Tratamentul cu dapagliflozin ca tratament adjuvant fie la metformin în monoterapie (dapagliflozin 10 mg doză unică zilnică sau dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi) sau metformin plus sitagliptin, sulfoniluree sau insulină a determinat reduceri semnificative statistic ale FPG (între -1,90 şi -1,20 mmol/l [între -34,2 şi -21,7 mg/dl]) comparativ cu placebo (între -0,58 şi 0,18 mmol/l [între -10,4 şi 3,3 mg/dl]) în săptămâna 16 (5 mg de două ori pe zi) sau săptămâna 24. Acest efect a fost observat în săptămâna 1 de tratament şi s-a menţinut în studiile care s-au prelungit până în săptămâna 104. 24 Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale FPG în săptămâna 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), comparativ cu -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pentru dapagliflozin (p < 0,001) și -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pentru exenatidă (p < 0,001). Într-un studiu dedicat care a inclus subiecți diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin a demonstrat reduceri în ceea ce privește FPG în săptămâna 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) comparativ cu -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pentru placebo (p=0,001). Glicemia post-prandială Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la sitagliptin plus metformin a determinat reduceri ale glicemiei înregistrate la 2 ore post-prandial, la 24 săptămâni, care s-au menţinut până în săptămâna 48. Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale glicemiei post-prandiale la 2 ore în săptămâna 28, comparativ cu fiecare agent în parte. Greutatea corporală Dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin în monoterapie sau metformin plus sitagliptină, sulfoniluree sau insulină (cu sau fără medicamente hipoglicemiante orale, inclusiv metformin) a dus la reduceri semnificative statistic ale greutăţii corporale până la 24 săptămâni (p < 0,0001, Tabelele 4,5 şi 6). Aceste efecte au fost menţinute în studiile desfăşurate pe termen lung. La 48 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant la metformin plus sitagliptină comparativ cu placebo a fost de -2,07 kg. La 102 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant la metformin comparativ cu placebo sau administrat ca tratament adjuvant la insulină comparativ cu placebo a fost de -2,14 şi, respectiv, -2,88 kg. Ca tratament adjuvant cu metformin într-un studiu controlat activ, de non-inferioritate, dapagliflozin a determinat o modificare semnificativă statistic a greutăţii corporale comparativ cu glipizidă de -4,65 kg la 52 săptămâni (p<0,0001, Tabelul 3) care s-a menţinut la 104 şi 208 săptămâni (-5,06 kg şi, respectiv -4,38 kg). Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale greutății corporale comparativ cu fiecare agent în parte (Tabelul 8). Un studiu cu durata de 24 săptămâni care a inclus 182 subiecţi diabetici care utilizau absorbţiometria duală cu raze X (DXA) pentru evaluarea compoziţiei organismului a demonstrat, la utilizarea dapagliflozin 10 mg plus metformin comparativ cu placebo plus metformin, mai degrabă scăderi ale greutăţii corporale şi masei de ţesut adipos conform măsurătorilor efectuate cu DXA decât reducerea masei musculare sau pierderile de fluide. Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin a demonstrat o reducere numerică a ţesutului adipos visceral faţă de tratamentul cu placebo plus metformin într-un substudiu care a folosit imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară. Tensiunea arterială Într-o analiză pre-specificată cumulată a 13 studii clinice controlate cu placebo, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la o variaţie a tensiunii arteriale sistolice faţă de valorile iniţiale de -3,7 mmHg, iar a celei diastolice de -1,8 mmHg, comparativ cu modificările observate în grupul la care s-a administrat placebo, de -0,5 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică şi -0,5 mmHg pentru cea diastolică, în săptămâna 24. Reduceri similare au fost observate până la 104 săptămâni. Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice în săptămâna 28 (-4,3 mmHg) comparativ cu dapagliflozin (-1,8 mmHg, p < 0,05) și exenatidă cu eliberare prelungită (-1,2 mmHg, p < 0,01). 25 În două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, un total de 1062 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială (în ciuda tratamentului stabil preexistent cu un ACE-I sau ARB într-unul din studii şi un ACE-I sau ARB plus tratament antihipertensiv suplimentar în celălalt studiu) au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg sau placebo. În săptămâna 12 pentru ambele studii, dapagliflozin 10 mg plus tratamentul antidiabetic obişnuit a determinat îmbunătăţirea HbA1c şi reducerea tensiunii sistolice controlate cu placebo cu o medie de 3,1 mmHg şi, respectiv 4,3 mmHg. Într-un studiu dedicat care a inclus subiecți diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin a demonstrat reduceri în ceea ce privește tensiunea arterială sistolică în săptămâna 24: -4,8 mmol/l comparativ cu -1.7 mmol/l pentru placebo (p<0,05). Pacienţi cu o valoare iniţială a HbA1c ≥9% Într-o analiză pre-specificată a subiecţilor cu o valoare iniţială a HbA1c ≥9,0%, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la reduceri semnificative statistic ale HbA1c la săptămâna 24 ca tratament asociat la metformin (modificare medie ajustată faţă de momentul iniţial: -1,32% şi -0,53% pentru dapagliflozin şi, respectiv, placebo. Controlul glicemic la pacienți cu insuficiență renală moderată BCR 3A (eRFG ≥ 45 to < 60 ml/minut/1,73 m2) Eficacitatea dapagliflozin a fost evaluată într-un studiu dedicat care a inclus subiecți diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2 care a avut un control glicemic pentru îngrijirea obișnuită. Tratamentul cu dapagliflozin a dus la reduceri ale HbA1c și greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 9). Tabelul 9. Rezultatele în săptămâna 24 într-un studiu controlat cu placebo cu dapagliflozin la pacienții diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2 Dapagliflozina 10 mg 159 Placeboa 161 Nb HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valorile inițialeb Diferenţă faţă de placebob (95% IÎ) Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Procent față de valoarea inițialăc Diferența procentuală față de placeboc (95% IÎ) 8,35 -0,37 -0,34* (-0,53, -0,15) 92,51 -3,42 -1,43* (-2,15, -0,69) 8,03 -0,03 88,30 -2,02 a Metformin sau metformin clorhidrat au fost parte din îngrijirea obișnuită la 69,4% și 64,0% dintre pacienți pentru grupurile cu dapagliflozin și respectiv placebo. b Media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. c Derivată din media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. * p<0,001. Obiective cardiovasculare și renale DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) a fost un studiu clinic internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat pentru a determina efectul dapagliflozin comparativ cu placebo, asupra obiectivelor cardiovasculare în condițiile adăugării la terapia actuală de fond. Toți pacienții au avut diabet zaharat de tip 2 și fie cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular (vârsta ≥ 55 de ani în cazul bărbaților sau ≥ 60 de ani în cazul femeilor și unul sau mai 26 multe dintre următoarele: dislipidemie, hipertensiune arterială sau status de fumător actual) sau boală cardiovasculară diagnosticată. Dintre cei 17160 de pacienți randomizați, 6974 (40,6%) au avut boală cardiovasculară diagnosticată și 10186 (59,4%) nu au avut astfel de boală. Un număr de 8582 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra tratament cu dapagliflozin 10 mg și 8578 pentru a li se administra placebo, urmărirea mediană fiind de 4,2 ani. Vârsta medie a populației înrolate a fost de 63,9 ani, 37,4% au fost femei. Per total, la 22,4% dintre pacienți durata diabetului zaharat a fost de ≤ 5 ani, durata medie a diabetului zaharat fiind de 11,9 ani. Valoarea medie a HbA1c a fost de 8,3%, iar valoarea medie a IMC a fost de 32,1 kg/m2. La momentul inițial, 10,0% dintre pacienți au prezentat insuficiență cardiacă în antecedente. Valoarea medie a RFGe a fost de 85,2 ml/minut/1,73 m2, 7,4% dintre pacienți au avut o valoare a RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2, iar 30,3% dintre pacienți au prezentat micro- sau macroalbuminurie (raport urinar albumină - creatinină [RUAC] între ≥ 30 și ≤ 300 mg/g sau, respectiv, > 300 mg/g). Majoritatea pacienților (98%) utiliza unul sau mai multe medicamente antidiabetice la momentul inițial, incluzând metformin (82%), insulină (41%) și sulfoniluree (43% ). Criteriile principale au fost intervalul de timp până la primul eveniment compozit de tip deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (evenimente adverse cardiovasculare majore) și intervalul de timp până la primul eveniment compozit de tip spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară. Criteriile secundare au fost un criteriu compozit de tip renal și mortalitate de orice cauză. Evenimente adverse cardiovasculare majore Dapagliflozin 10 mg a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo în ceea ce privește criteriul compozit de tip deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (valoare p unidirecțională < 0,001). Insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară Dapagliflozin a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce privește prevenirea criteriului compozit de spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară (Figura 1). Diferența asociată efectului terapeutic a fost determinată de incidența spitalizării pentru insuficiență cardiacă, fără diferențe în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară (Figura 2). Beneficiul terapeutic al dapagliflozin comparativ cu placebo a fost observat atât la pacienții cu boală cardiovasculară diagnosticată cât și la cei fără boală cardiovasculară diagnosticată, precum și la pacienții cu sau fără insuficiență cardiacă la momentul inițial și a fost constant între subgrupurile cheie, stabilite în funcție de vârstă, sex, gradul funcției renale (RFGe) și regiune. 27 Figura 1: Intervalul de timp până la apariția evenimentului de tip spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară Pacienții la risc reprezintă numărul de pacienți la risc la începutul perioadei. HR=Hazard ratio (Rata de risc) IÎ= interval de încredere. Rezultatele pentru obiectivele principale și secundare sunt prezentate în Figura 2. Superioritatea dapagliflozin față de placebo nu a fost demonstrată pentru evenimentele tip MACE (p=0,172). Obiectivul compozit renal și mortalitatea de orice cauză nu au fost evaluate în cadrul testelor de confirmare. 28 Figura 2: Efectele tratamentului în ceea ce privește criteriile compozite principale și componentele acestora și pentru criteriile secundare și componentele acestora Criteriul compozit renal definit ca: scădere persistentă confirmată ≥ 40% a RFGe la RFGe <60 ml/minut/1,73 m2 și/sau boală renală în stadiu terminal (dializă ≥ 90 de zile sau transplant renal, valoare persistentă confirmată a RFGe < 15 ml/minut/1,73 m2) și/sau deces de cauză renală sau cardiovasculară. Valorile p sunt bidirecționale. Valorile p pentru criteriile compozite secundare și pentru componentele unice sunt nominale. Intervalul de timp până la primul eveniment a fost analizat într-un model Cox al hazardului proporțional. Numărul de prime evenimente pentru componentele unice reprezintă numărul real de prime evenimente pentru fiecare componentă și nu se însumează la numărul de evenimente din criteriul compozit. IÎ= interval de încredere. Nefropatie Dapagliflozin a redus incidența evenimentelor criteriului compozit de scădere persistentă confirmată a RFGe, boală renală în stadiu terminal, deces de cauză renală sau cardiovasculară. Diferența între grupuri a fost determinată de reducerea incidenței evenimentelor renale: scădere persistentă a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală (Figura 2). Rata de risc pentru intervalul de timp până la apariția nefropatiei (reducere susținută a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală) a fost de 0,53 (IÎ 95%, 0,43, 0,66) pentru dapagliflozin comparativ cu placebo. În plus, dapagliflozin a redus apariția cazurilor noi de albuminurie susținută (rata de risc 0,79 [95% IÎ 0,72, 0,87]) și a condus la o reducere mai mare a macroalbuminuriei (rata de risc 1,82 [95% IÎ 1,51, 2,20]) comparativ cu placebo. Metformin Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung al controlului glicemic intensiv în diabetul zaharat tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin după eşecul dietei ca unică măsură de tratament a arătat: - o reducere semnificativă a riscului absolut al oricărei complicaţii asociată diabetului zaharat în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani) versus doar dietă (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi versus grupurile reunite tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034; 29 - - - o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate de orice cauză legată de diabetul zaharat: metformin 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, doar dietă 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017; o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate globală: metformin 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani versus doar dietă 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p=0,011), şi versus grupurile reunite tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021); o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacienţi-ani, doar dietă 18 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p=0,01). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xigduo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatele combinate Xigduo sunt considerate bioechivalente administrării concomitente a dozelor corespunzătoare de dapagliflozin şi metformin clorhidrat administrate împreună sub formă de comprimate separate. S-a comparat farmacocinetica administrării a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi şi 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică la subiecţii sănătoşi. Administrarea a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi a determinat expuneri globale similare (AUCss) într-un interval de 24 ore cu cele determinate de administrarea a 10 mg dapagliflozin în zonă unică zilnică. Aşa cum era de aşteptat, dapagliflozin 5 mg administrat de două ori pe zi comparativ cu 10 mg dapagliflozin în zonă unică zilnică a determinat valori maxime mai mici ale concentraţiilor plasmatice de dapagliflozin (Cmax) şi valori minime mai mari ale concentraţiilor plasmatice de dapagliflozin (Cmin). Interacţiunea cu alimente Administrarea acestui medicament la subiecţii sănătoşi după o masă bogată în grăsimi comparativ cu administrarea după perioada de repaus alimentar a determinat acelaşi grad de expunere atât pentru dapagliflozin, cât şi pentru metformin. Administrarea după masă a determinat o întârziere de 1 - 2 ore a concentraţiilor de vârf şi o scădere a concentraţiei plasmatice maxime de 29% la dapagliflozin şi 17 % la metformin. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi. Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din acest medicament. Dapagliflozin Absorbţie După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbţie bună şi rapidă. Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse de regulă în primele 2 ore după administrare în stare de repaus alimentar. Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru şi valorile ASCτ obţinute după dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml şi, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78%. 30 Distribuţie Dapagliflozin se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 91%. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse afecţiuni (de exemplu insuficienţă renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuţie a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 litri. Metabolizare Dapagliflozin suferă un proces important de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alţi metaboliţi nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă în ficat şi rinichi, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) al dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecţi sănătoşi. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/minut. Dapagliflozin şi metaboliţii săi se elimină în principal prin excreţie urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puţin de 2%. După administrarea unei doze de 50 mg de [14C]-dapagliflozin, 96% a fost recuperată, 75% în urină şi 21% în materiile fecale. În materiile fecale, aproximativ 15% din doză a fost excretată sub forma medicamentului nemodificat. Liniaritate Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporţional cu creşterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 şi 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni. Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% şi, respectiv, 87% mai mari decât cele ale subiecţilor cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală. La starea de echilibru, excreţia urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcţia renală, iar la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 şi, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut. Insuficienţă hepatică La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clase Child-Pugh A şi B), Cmax medie şi ASC ale dapagliflozin au fost cu până la 12% şi, respectiv, 36% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C) Cmax şi ASC medii ale dapagliflozin au fost cu 40% şi, respectiv, 67% mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Vârstnici (≥ 65 ani) Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa o creştere a expunerii determinată de reducerea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienţilor cu vârsta > 70 ani. Sex S-a estimat că ASCse medie a dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbaţi. 31 Rasă Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populaţia de culoare sau asiatică. Greutate corporală S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creşterea greutăţii corporale. În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare şi cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere diminuată. Cu toate acestea, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificative clinic. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica și farmacodinamica (glicozuria) la copiii cu diabet zaharat de tip 2 cu vârste cuprinse între 10-17 ani au fost similare cu cele observate la adulții cu diabet zaharat de tip 2. Metformin Absorbţie După o doză orală de metformin, tmax este atins în 2,5 h. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de 500 mg sau 850 mg metformin este aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. După o doză orală, fracţia neabsorbită, recuperată în materiile fecale a fost de 20-30%. După administrarea orală, absorbţia de metformin este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminului este non-liniară. La dozele şi orarele obişnuite de administrare a metformin, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 24-48 h şi sunt în general sub 1 μg/ml. În studiile clinice controlate, concentraţiile plasmatice maxime de metformin (Cmax) nu au depăşit 5 μg/ml, chiar şi la doze maxime. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repatizează în eritrocite. Concentraţia maximă sanguină e mai mică decât concentraţia maximă plasmatică şi se ating aproximativ în acelaşi timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie. Vd s-a încadrat între 63– 276 l. Metabolizare Metformin se excretă nemodificat în urină. Nu au fost identificaţi metaboliţi la oameni. Eliminare Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/minut, indicând faptul că metformin este eliminat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză orală, timpul terminal aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacienţii cu funcţie renală scăzută (pe baza clearance-ului măsurat al creatininei), timpul de înjumătăţire plasmatic şi sanguin al metforminei este prelungit, iar clearance-ul renal scade proporţional cu scăderea clearance-ului creatininei, determinând concentraţii crescute de metformin în plasmă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea concomitentă de dapagliflozin şi metformin 32 Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate. Următoarele afirmaţii reflectă datele preclinice de siguranţă ale substanţelor active individuale din Xigduo. Dapagliflozin Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea şi fertilitatea. Dapagliflozin nu a indus tumori la şoareci sau şobolani, la niciuna dintre dozele evaluate în studii de carcinogenicitate cu durata de doi ani. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării Administrarea directă de dapagliflozin la şobolani tineri după oprirea alăptării şi expunerea indirectă în ultima perioadă de gestaţie (perioade ce corespund trimestrelor doi şi trei de sarcină raportat la maturitatea renală la om) şi alăptarea sunt, fiecare dintre ele, asociate cu o incidenţă crescută şi/sau severitate a dilataţiilor pelvisului renal şi dilataţii tubulare la descendenţi. Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la şobolani tineri între zilele 21 şi 90 ale perioadei postnatale, dilataţiile tubulilor renali şi bazinetului au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori decât doza maximă recomandată la om. Aceste observaţii s-au asociat cu creşteri ale greutăţii rinichilor şi hipertrofie renală macroscopică, observate la toate dozele administrate şi dependente de doză. Dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună. Într-un studiu separat privind dezvoltarea pre- şi post-natală, femelelor gestante de şobolan li s-a administrat medicamentul din ziua 6 a gestaţiei şi până în ziua 21 postnatal, iar puii au fost expuşi indirect in utero şi pe toată durata alăptării. (Un studiu satelit a fost efectuat pentru evaluarea expunerilor la dapagliflozin prin lapte şi la pui.) La descendenţii adulţi ai femelelor tratate s-a observat o creştere a incidenţei sau severităţii dilataţiilor bazinetului renal, deşi numai în cazul celei mai mari doze testate (expunerile asociate materne şi ale puilor la dapagliflozin au fost de 1415 ori şi, respectiv, 137 ori mai mari decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea suplimentară asupra dezvoltării a fost limitată la reducerea greutăţilor corporale ale puilor asociată cu doza, şi s-a observat numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (asociată cu expuneri ale puilor care sunt ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată şi a fost limitată la reduceri pasagere ale greutăţii corporale şi consumului alimentar după administrare. Nivelul la care nu s-au observat reacţii adverse (no observed adverse effect level - NOAEL) pentru toxicitatea asupra dezvoltării, cea mai mică doză testată, se asociază cu o expunere maternă sistemică multiplă care este de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea dozei maxime recomandate. În studiile suplimentare privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolani şi iepuri, dapagliflozin a fost administrat în intervale corespunzătoare celor mai importante perioade de organogeneză ale fiecărei specii. La iepuri nu s-au observat nici efecte toxice materne, nici asupra dezvoltării la nicio doză testată; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică multiplă de aproximativ 1191 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om. Metformin Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. 33 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Hidroxipropilceluloză (E463) Celuloză microcristalină (E460(i)) Stearat de magneziu (E470b) Amidonglicolat de sodiu tip A Film Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate Alcool polivinilic (E1203) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate Alcool polivinilic (E1203) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister PVC/PCTFE/Al. Mărimi de ambalaj 14, 28, 56 şi 60 comprimate filmate în blistere neperforate. 60x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate. Ambalaj multiplu ce conţine 196 (2 cutii a câte 98) comprimate filmate în blistere neperforate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 34 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 comprimate filmate EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 comprimate filmate EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 comprimate filmate EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 comprimate filmate EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 comprimat filmat (unitate dozată) EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu) Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 comprimate filmate EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 comprimate filmate EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 comprimate filmate EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 comprimate filmate EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 comprimat filmat (unitate dozată) EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări:16 Ianuarie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 Septembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 35 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 36 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului (fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Suedia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 37 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 38 A. ETICHETAREA 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 60x1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 40 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 comprimate filmate EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 comprimate filmate EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 comprimate filmate EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 comprimate filmate EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 comprimat filmat (unitate dozată) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE xigduo 5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 41 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – COMPONENTĂ A UNUI AMBALAJ MULTIPLU –CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 196 (2 pachete a 98) comprimate filmate. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 42 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE xigduo 5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 43 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR CUTIE INTERIOARĂ – COMPONENTĂ A UNUI AMBALAJ MULTIPLU –FĂRĂ CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 98 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 44 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE xigduo 5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 45 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate 60 comprimate filmate 60x1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 46 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 comprimate filmate EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 comprimate filmate EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 comprimate filmate EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 comprimate filmate EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 comprimat filmat (unitate dozată) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE xigduo 5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 47 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - COMPONENTĂ A UNUI AMBALAJ MULTIPLU – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 196 (2 pachete a 98) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 48 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE xigduo 5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 49 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR CUTIE INTERIOARĂ - COMPONENTĂ A UNUI AMBALAJ MULTIPLU – FĂRĂ CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 98 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 50 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE xigduo 5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 51 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (PERFORATE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo comprimate 5 mg/850 mg dapagliflozin/metformin HCl 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 52 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (NEPERFORATE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo comprimate 5 mg/850 mg dapagliflozin/metformin HCl 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Blister de 10 comprimate: {Simbol soare/lună} Blister de 14 comprimate Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du {Simbol soare/lună} 53 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (PERFORATE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo comprimate 5 mg/1000 mg dapagliflozin/metformin HCl 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 54 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (NEPERFORATE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xigduo comprimate 5 mg/1000 mg dapagliflozin/metformin HCl 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Blister de 10 comprimate: {Simbol soare/lună} Blister de 14 comprimate: Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du {Simbol soare/lună} 55 B. PROSPECTUL 56 Prospect: Informaţii pentru pacient Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate dapagliflozin/metformin clorhidrat Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate in acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Xigduo şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Xigduo 3. Cum să luaţi Xigduo 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Xigduo 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Xigduo şi pentru ce se utilizează Acest medicament conţine două substanţe diferite numite dapagliflozin şi metformin. Ambele aparţin unui grup de medicamente numite antidiabetice orale. Acestea sunt medicamente cu administrare orală pentru diabetul zaharat. Xigduo se utilizează pentru un tip de diabet numit „diabet zaharat de tip 2” la pacienţii adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) şi de regulă apare după ce înaintaţi în vârstă. Dacă aveţi diabet zaharat tip 2, pancreasul dumneavoastră nu produce suficientă insulină sau corpul dumneavoastră nu este capabil să utilizeze corespunzător insulina produsă. Acest lucru duce la o cantitate ridicată de zahăr (glucoză) în sânge. • Dapagliflozin acţionează prin eliminarea zahărului în exces din corpul dumneavoastră prin urină şi reduce cantitatea de zahăr din sânge. De asemenea, poate ajuta la prevenirea bolilor de inimă. Metformin acţionează prin inhibarea producerii de glucoză în ficat. • Pentru tratamentul diabetului zaharat: • • Acest medicament se administrează în asociere cu dietă şi exerciţii fizice. Acest medicament este utilizat dacă diabetul dumneavoastră zaharat nu poate fi controlat cu alte medicamente folosite pentru a trata diabetul zaharat. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi numai acest medicament separat sau împreună cu alte medicamente pentru tratarea diabetului zaharat. Acesta poate fi un alt medicament cu administrare orală şi/sau un medicament care se administrează prin injectare, cum ar fi insulină sau un agonist al receptorilor GLP-1 (vă ajută organismul să crească producția de insulină atunci când nivelul de zahăr din sânge este ridicat). Dacă deja luaţi comprimatele separate de dapagliflozin şi metformin, medicul dumneavoastră vă poate cere să le înlocuiţi cu acest medicament. Pentru a evita supradozajul, nu continuaţi să luaţi comprimatele de dapagliflozin şi metformin dacă luaţi Xigduo. • • 57 Este important să continuaţi să urmaţi recomandările referitoare la dietă şi exerciţii fizice pe care vi le-au dat medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Xigduo Nu luaţi Xigduo • dacă sunteţi alergic la dapagliflozin, metformin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aţi avut vreodată un episod de comă diabetică. dacă aveți diabet zaharat neținut sub control, de exemplu cu hiperglicemie severă (cantitate crescută de glucoză în sânge), greață, vărsături, diaree, scădere rapidă în greutate, acidoză lactică (vezi „Risc de acidoză lactică” de mai jos) sau cetoacidoză. Cetoacidoza este o afecțiune în care în sânge se acumulează substanțe numite „corpi cetonici” și care poate duce la precomă diabetică. Simptomele includ dureri de stomac, respirație rapidă și profundă, somnolență sau respirație care capătă un miros neobișnuit de fructe. dacă funcționarea rinichilor dumneavoastră este sever redusă. dacă aveţi o infecţie severă. dacă aţi pierdut o cantitate mare de apă din organism (deshidratare), de exemplu ca urmare a diareei de lungă durată sau severe sau dacă aţi avut vărsături de mai multe ori la rând. dacă aţi avut recent un infarct miocardic sau aveţi insuficienţă cardiacă sau probleme grave cu circulaţia sanguină sau dificultăţi de respiraţie. dacă aveţi probleme cu ficatul. dacă beţi alcool în cantitate mare (fie zilnic, fie doar din când în când) (vezi pct. „Xigduo împreună cu alcool”). • • • • • • • • Nu luaţi acest medicament dacă vă aflaţi în oricare dintre situaţiile de mai sus. Atenţionări şi precauţii Risc de acidoză lactică Xigduo poate cauza o reacție adversă foarte rară, dar foarte gravă, numită acidoză lactică, mai ales dacă rinichii dumneavoastră nu funcționează corect. Riscul de apariție a acidozei lactice este de asemenea crescut în caz de diabet zaharat neținut sub control, infecții grave, repaus alimentar prelungit sau consum de alcool etilic, deshidratare (vezi informațiile suplimentare de mai jos), probleme la nivelul ficatului și orice afecțiuni medicale în care o parte a corpului beneficiază de un aport redus de oxigen (de exemplu boală de inimă acută severă). Dacă oricare dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului pentru instrucțiuni suplimentare. Încetați să luați Xigduo pentru o perioadă scurtă dacă aveți o afecțiune care poate fi asociată cu deshidratare (pierdere semnificativă de lichide din corp), de exemplu vărsături severe, diaree, febră, expunere la căldură sau dacă beți mai puține lichide decât în mod normal. Adresați-vă medicului pentru instrucțiuni suplimentare. Încetați să luați Xigduo și adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital dacă manifestați unele dintre simptomele de acidoză lactică, deoarece această afecțiune poate duce la comă. Simptomele de acidoză lactică includ: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ vărsături dureri de stomac (dureri abdominale) crampe musculare o senzație generală de rău, cu oboseală severă dificultăți de respirație 58 ▪ scădere a temperaturii corpului și a frecvenței bătăilor inimii Acidoza lactică reprezintă o urgență medicală și trebuie tratată în spital. Înainte să luaţi Xigduo şi în timpul tratamentului, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: • dacă aveţi “diabet zaharat de tip 1” - tipul care debutează de obicei la vârstă tânără şi în care organismul dumneavoastră nu produce deloc insulină. Xigduo nu trebuie utilizat pentru a trata această afecțiune. dacă experimentaţi scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături, durere abdominală, senzaţie de sete excesivă, respiraţie rapidă şi profundă, stare de confuzie, stare neobişnuită de somnolenţă sau oboseală, respiraţie cu miros dulceag, gust metalic sau dulceag în gură sau modificare de miros a urinei sau a transpiraţiei, adresaţi-vă unui medic sau prezentaţi-vă la cel mai apropiat spital. Aceste simptome pot fi semnul unei “cetoacidoze diabetice” - o problemă rară dar gravă, câteodată amenințătoare de viață pe care o puteţi dobândi în evoluţia diabetului zaharat din cauza concentraţiilor crescute de „corpi cetonici” în urină sau sânge, identificate prin teste. Riscul dezvoltării cetoacidozei diabetice poate creşte din cauza prelungirii perioadei de post alimentar, consumului excesiv de alcool etilic, deshidratării, reducerii bruşte a dozei de insulină sau necesarului crescut de insulină în urma intervenţiilor chirurgicale importante sau a bolilor serioase. dacă aveţi o problemă la nivelul rinichilor. Medicul vă va verifica funcţia renală. dacă aveţi valori foarte mari ale zahărului în sânge care vă poate cauza deshidratare (pierdeţi prea multe lichide din organism). Semnele posibile ale deshidratării sunt menţionate la punctul 4. Înainte de a începe să luaţi acest medicament, informaţi medicul dacă aveţi vreunul din aceste semne. dacă luaţi medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale (antihipertensive) şi aveţi un istoric de tensiune arterială scăzută (hipotensiune arterială). Mai multe informaţii vă sunt oferite mai jos, la punctul „Xigduo împreună cu alte medicamente”. dacă aveţi des infecţii ale tractului urinar. Acest medicament poate cauza infecţii ale tractului urinar şi este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să vă monitorizeze mai atent. Medicul dumneavoastră poate lua în calcul posibilitatea schimbării temporare a tratamentului dumneavoastră dacă dezvoltaţi o infecţie gravă. • • • • • Dacă trebuie să vi se efectueze o intervenție chirurgicală majoră, trebuie să încetați să luați Xigduo în timpul acesteia și un timp după procedură. Medicul dumneavoastră va decide când trebuie să încetați și când veți relua tratamentul cu Xigduo. Este important să vă verificați picioarele în mod regulat și să aderați la orice alt tip de consiliere în ceea ce privește îngrijirea picioarelor oferită de personalul medical. Dacă vă aflaţi în oricare dintre situaţiile de mai sus (sau dacă nu sunteţi sigur), adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua acest medicament. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o asociere de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, înroșire sau umflare la nivelul zonei organelor genitale sau a zonei dintre organele genitale și anus, însoțite de febră sau stare generală de rău. Aceste simptome pot fi un semn de infecție rară, dar gravă, care poate pune în pericol chiar viața, denumită fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, infecție care distruge țesutul de sub piele. Gangrena Fournier trebuie tratată imediat. Funcţia renală În timpul tratamentului cu Xigduo, medicul dumneavoastră vă va verifica funcționarea rinichilor cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, dacă sunteți vârstnic și/sau dacă funcția rinichilor dumneavoastră se deteriorează. 59 Zahărul din urină Din cauza modului în care acţionează acest medicament, urina dumneavoastră va fi testată pozitiv pentru zahăr în timp ce urmaţi tratament cu acest medicament. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, deoarece nu a fost studiat la aceste categorii de pacienţi. Xigduo împreună cu alte medicamente Dacă trebuie să vi se efectueze în fluxul de sânge o injecție cu o substanță de contrast care conține iod, de exemplu în contextul unei radiografii sau al unei scanări, trebuie să încetați să luați Xigduo înaintea injecției sau la momentul acesteia. Medicul dumneavoastră va decide când trebuie să încetați și când veți relua tratamentul cu Xigduo. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Este posibil să aveți nevoie de analize mai frecvente ale glicemiei și ale funcției rinichilor sau poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă ajusteze doza de Xigduo. Este important mai ales să menționați următoarele: • • dacă luaţi medicamente care cresc cantitatea de urină eliminată (diuretice). dacă luaţi alte medicamente care reduc cantitatea de zahăr din sângele dumneavoastră, cum este insulina sau al unui medicament “sulfonilureic”. Medicul dumneavoastră poate să reducă dozele acestor alte medicamente, pentru a preveni scăderea prea mare a cantităţii de zahăr din sânge (hipoglicemie). dacă luați litiu, deoarece Xigduo poate scădea cantitatea de litiu din sânge. dacă luaţi cimetidină, un medicament utilizat pentru tratarea problemelor de stomac. dacă utilizaţi medicamente bronhodilatatoare (beta-2 agonişti) pentru tratarea astmului bronşic. dacă utilizaţi corticosteroizi (utilizați pentru tratarea inflamaţiei în afecţiuni precum astmul bronşic şi artrita) care se administrează pe cale orală, ca injecție sau inhalator. dacă utilizaţi medicamente pentru tratarea durerii și a inflamației (AINS și inhibitori COX-2, de exemplu ibuprofen și celecoxib). dacă utilizaţi anumite medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute (inhibitori ECA și antagoniști ai receptorilor de angiotensină II). • • • • • • Xigduo împreună cu alcool Evitați consumul excesiv de alcool etilic în timp ce luați Xigduo, deoarece acesta poate crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. „Atenționări și precauții”). Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Trebuie să întrerupeţi administrarea acestui medicament dacă rămâneţi gravidă, deoarece utilizarea sa nu este recomandată în cel de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (ultimele şase luni de sarcină). Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre cea mai bună modalitate de a vă controla glicemia în timpul sarcinii. Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament dacă doriţi să alăptaţi sau alăptaţi deja. Nu trebuie să folosiţi acest medicament dacă alăptaţi. Metforminul trece în laptele uman în cantități mici. Nu se cunoaşte dacă dapagliflozin trece în laptele uman. 60 • • Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Acest medicament nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrarea acestuia împreună cu alte medicamente care reduc cantitatea de zahăr din sângele dumneavoastră, cum este insulina sau cu alte medicamente numite sulfonilureice, poate determina valori prea mici ale glicemiei (hipoglicemie), care poate provoca simptome precum slăbiciune, ameţeală, transpiraţie abundentă, bătăi accelerate ale inimii, tulburări de vedere sau dificultăţi de concentrare şi vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă începeţi să simţiţi aceste simptome. Conținut în sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) sodiu per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi Xigduo Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât trebuie să luaţi • Cantitatea din acest medicament pe care o veţi lua depinde de afecţiunea dumneavoastră şi de dozele de metformin şi/sau comprimate separate de dapagliflozin şi metformin pe care le luaţi în prezent. Medicul dumneavoastră vă va spune exact ce concentraţie din acest medicament să luaţi. Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Administrarea acestui medicament • • Înghiţiţi comprimatul întreg cu o jumătate de pahar cu apă. Luaţi comprimatul cu alimente. Acest lucru ajută la reducerea riscului de apariţie a reacţiilor adverse la nivelul stomacului. Luaţi comprimatul de două ori pe zi, o dată dimineaţa (micul dejun) şi o dată seara (cină). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie acest medicament împreună cu alte medicamente pentru scăderea glicemiei. Acestea pot fi medicamente administrate pe cale orală sau care se administrează prin injectare, cum ar fi insulina sau un agonist al receptorilor GLP-1. Amintiţi-vă să luaţi acest(e) alt(e) medicament(e) aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Acest lucru vă va ajuta să obţineţi cele mai bune rezultate pentru sănătatea dumneavoastră. Dieta şi exerciţiile fizice Pentru a ţine diabetul zaharat sub control, trebuie să respectaţi în continuare dieta şi regimul de exerciţii fizice, chiar dacă luaţi acest medicament. De aceea, este important să respectaţi în continuare indicaţiile referitoare la dietă şi exerciţii fizice pe care le-aţi primit de la medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. În particular, dacă urmaţi o dietă de control al greutăţii corporale în diabetul zaharat, continuaţi-o în timp ce luaţi acest medicament. Dacă luaţi mai mult Xigduo decât trebuie Dacă luaţi mai multe comprimate Xigduo decât trebuie, puteţi dezvolta acidoză lactică. Simptomele acidozei lactice includ greaţă şi senzaţie de vomă severe, vărsături, dureri de stomac, crampe musculare, oboseală severă sau dificultăţi de respiraţie. Dacă acest lucru vi se întâmplă dumneavoastră, aveţi nevoie imediat de tratament în spital, deoarece acidoza lactică poate duce la comă. Întrerupeţi imediat tratamentul cu acest medicament şi adresaţi-vă imediat unui medic sau mergeţi la cel mai apropiat spital (vezi pct. 2). Luaţi cu dumneavoastră ambalajul medicamentului. 61 Dacă uitaţi să luaţi Xigduo Dacă omiteți o doză, luați-o imediat ce vă amintiți. Dacă nu vă amintiți până la administrarea dozei următoare, săriți doza uitată și reveniți la programul obișnuit. Nu luaţi o doză dublă din acest medicament pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Xigduo Nu încetaţi să luaţi acest medicament fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Glicemia dumneavoastră poate creşte fără acest medicament. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Încetaţi să luaţi Xigduo şi adresaţi-vă imediat unui medic dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave sau potenţial grave: • Acidoză lactică, întâlnită foarte rar (poate afecta până la 1 din 10000 persoane) Xigduo poate cauza o reacție adversă foarte rară, dar foarte gravă, numită acidoză lactică (vezi pct. 2 „Atenționări și precauții”). Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie să încetați să luați Xigduo și să vă adresați imediat unui medic sau celui mai apropiat spital, deoarece acidoza lactică poate duce la comă. Adresaţi-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital dacă prezentaţi următoarele reacţii adverse: Cetoacidoza diabetică, observată rar (poate afecta până la 1 din 1000 persoane) • Acestea sunt semne ale cetoacidozei diabetice (vezi de asemenea secţiunea 2 „Atenţionări şi precauţii”): - creşterea concentraţiilor de “corpi cetonici” în urină sau sânge - scăderea rapidă în greutate - greaţă sau vărsături - durere abdominală - senzaţie de sete excesivă - respiraţie rapidă şi profundă - stare de confuzie - stare neobişnuită de somnolenţă sau oboseală - respiraţie cu miros dulceag, gust metalic sau dulceag în gură sau modificarea de miros a urinei sau a transpiraţiei. Aceasta poate apărea indiferent de concentraţia glucozei din sânge. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu Xigduo. • Fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, o infecție gravă care afectează țesuturile moi de la nivelul organelor genitale sau regiunii dintre organele genitale și anus, observată foarte rar. 62 Încetați să luați Xigduo și adresați-vă imediat unui medic dacă observați oricare dintre următoarele reacții adverse grave: Infecții urinare, întâlnite frecvent (pot afecta până la 1 din 10 persoane). • Acestea sunt semnele unei infecții urinare grave: - febră și/sau frisoane - senzație de arsură la eliminarea apei (urinare) - durere la nivelul spatelui sau în lateral. Deși acest semn apare mai puțin frecvent, dacă observați prezența sângelui în urina dumneavoastră, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Adresaţi-vă unui medic cât mai curând posibil dacă prezentaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse: • Valori scăzute ale zahărului din sânge (hipoglicemie), întâlnite foarte frecvent (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - la asocierea acestui medicament cu o sulfoniluree sau alte medicamente care scad cantitatea de zahăr din sângele dumneavoastră, ca de exemplu insulina. Acestea sunt semne ale hipoglicemiei: - tremor, transpiraţie, senzaţie puternică de nelinişte, bătăi rapide ale inimii - senzaţie de foame, durere de cap, tulburări de vedere - schimbare de dispoziţie sau stare de confuzie. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să vă trataţi hipoglicemia şi ce trebuie să faceţi dacă aveţi oricare dintre simptomele de mai sus. Dacă aveți simptome de scădere a nivelului de zahăr din sânge, mâncați tablete de glucoză, o gustare bogată în zahăr sau beți un suc de fructe. Măsurați-vă zahărul din sânge, dacă este posibil și odihniți-vă. Alte reacţii adverse includ: Foarte frecvente • • • greaţă, vărsături diaree sau dureri de stomac pierderea poftei de mâncare Frecvente • • • • • • • • • • infecţii genitale (candidoze) la nivelul penisului sau vaginului (semnele pot include iritaţie, mâncărime, secreţie neobişnuită sau miros neobişnuit) dureri de spate disconfort la eliminarea apei (urină), eliminarea unei cantităţi mai mari de apă decât de obicei sau nevoia de a urina mai frecvent modificări ale concentraţiei de colesterol sau lipide din sânge (observate la testele de laborator) creșteri ale numărului de globule roşii din sânge (observate la testele de laborator) scăderi ale clearance-ului creatininei serice (identificate prin analize) la începutul tratamentului modificări ale gustului ameţeală erupție trecătoare pe piele scăderea sau lipsa vitaminei B12 în sânge (simptomele pot include oboseală extremă (fatigabilitate), limbă roșie și dureroasă (glosită), amorțeală și înțepături (parestezie) sau paloare (piele palidă). Medicul poate recomanda unele teste pentru a afla cauza simptomelor dumneavoastră deoarece unele dintre acestea se pot datora de asemenea diabetului, sau pot fi urmarea altor probleme de sănătate independente de vitamina B12. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) 63 • • • • • • • • pierderea prea multor lichide din organism (deshidratare, semnele pot include gură foarte uscată sau lipicioasă, urinare scăzută sau lipsa urinării sau bătăi rapide ale inimii) sete constipaţie trezire din somn noaptea pentru a urina senzaţie de uscăciune la nivelul gurii scădere în greutate creșteri ale creatininei (identificate prin analize de laborator ale sângelui) la începutul tratamentului creșteri ale ureei (identificate prin analize de laborator ale sângelui) Foarte rare • • • teste ale funcţiei ficatului cu valori neobişnuite, inflamaţie a ficatului (hepatită) înroşire a pielii (eritem), mâncărime sau erupţii pe piele însoţite de mâncărime (urticarie) inflamație a rinichilor (nefrită tubulointerstițială) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Xigduo Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister sau cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Xigduo • Substanţele active sunt dapagliflozin şi metformin clorhidrat (metformin HCl). Fiecare comprimat filmat Xigduo 5 mg/850 mg (comprimat) conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 850 mg. Fiecare comprimat filmat Xigduo 5 mg/1000 mg (comprimat) conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 1000 mg. • Celelalte componente sunt: − nucleul comprimatului: hidroxipropilceluloză (E463), celuloză microcristalină (E460(i)), stearat de magneziu (E470b), amidonglicolat de sodiu (tip A). − filmul comprimatului: alcool polivinilic (E1203), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), dioxid de titan (E171), oxid galben de fier (E172), oxid roşu de fier (E172) (doar pentru Xigduo 5 mg / 850 mg). 64 Cum arată Xigduo şi conţinutul ambalajului • Xigduo 5 mg/850 mg sunt comprimate filmate ovale, maron, cu diametrele de 9,5 x 20 mm. Acestea sunt inscripţionate cu ”5/850 ” pe o parte şi ”1067” pe cealaltă parte. • Xigduo 5 mg/1000 mg sunt comprimate filmate ovale, galbene, cu diametrele de 10,5 x 21,5 mm. Acestea sunt inscripţionate cu ”5/1000” pe o parte şi ”1069” pe cealaltă parte. Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate şi Xigduo 5 mg/1000 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PVC/PCTFE/Al. Mărimile de ambalaj sunt 14, 28, 56 şi 60 comprimate filmate în blistere neperforate, 60x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate şi ambalaje multiple ce conţin 196 (2 cutii a câte 98) comprimate filmate în blistere neperforate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suedia Fabricantul AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Suedia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11 България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Ελλάδα Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11 Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900 Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Österreich 65 AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500 AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00 Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00 România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100 Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500 Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000 United Kingdom (Northern Ireland) AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu 66 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 67 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru dapagliflozin / metformin, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile cu privire la policitemie din literatura de specialitate și raportările spontane și având în vedere un mecanism de acțiune plauzibil, PRAC consideră că există suficiente dovezi pentru a justifica o relație de cauzalitate între dapagliflozin și creșterea valorilor hematocritului. PRAC a concluzionat că informațiile referitoare la medicament ale medicamentelor care conțin dapagliflozin / metformin trebuie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru dapagliflozin / meformin, CHMP consideră că raportul beneficiu- risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin dapagliflozin / meformin este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 68