ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lamivudină Teva 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 100 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimat filmat de culoare portocalie, cu formă de capsulă biconvexă - gravat cu „L 100” pe o față și neted pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Lamivudină Teva este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulții cu: • • boală hepatică compensată cu replicare virală activă dovedită, nivele serice de alanin- aminotransferază (ALT) persistent crescute și dovezi histologice de inflamație hepatică activă și/ sau fibroză. Inițierea tratamentului cu lamivudină trebuie luată în considerare doar atunci când utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o barieră genetică de rezistență mai mare nu este disponibil sau adecvat (vezi pct. 5.1) boală hepatică decompensată în combinație cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină (vezi pct. 4.2). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Lamivudină Teva trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratarea hepatitei cronice de tip B. Doze Adulți Doza recomandată de Lamivudină Teva este de 100 mg o dată pe zi. La pacienții cu boală hepatică decompensată, trebuie să fie luată în considerare utilizarea lamivudinei în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină, pentru a reduce riscul rezistenței și pentru a realiza rapid supresia virală. Durata tratamentului Durata optimă a tratamentului este necunoscută. 2 • • • La pacienții cu hepatită cronică de tip B (HCB) cu AgHBe pozitiv, neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 6-12 luni după ce obținerea seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și ADN VHB, cu detectare de AcHBe) a fost confirmată, pentru a limita riscul recăderii virusologice, până la seroconversia Ag HBs sau până la pierderea eficacității (vezi pct.4.4). După întreruperea tratamentului, valorile serice ale ADN VHB și ALT trebuie monitorizate periodic pentru a detecta orice recădere virusologică tardivă. La pacienții cu HCB cu AgHBe negativ (forma mutantă pre-core), neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia Ag HBs sau până când există dovezi ale pierderii eficacității. În cazul tratamentului prelungit, se recomandă evaluări periodice pentru a confirma că terapia selectată este potrivită pentru pacient La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză și la pacienții cu transplant hepatic, nu se recomandă oprirea tratamentului. (vezi pct. 5.1). Dacă se oprește tratamentul cu lamivudină, pacienții trebuie monitorizați periodic pentru a evidenția apariția hepatitei recurente (vezi pct. 4.4). Rezistența clinică La pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv sau cu AgHBe negativ, dezvoltarea mutației YMDD (tirozină- metionină-aspartat-aspartat) a VHB poate duce la un răspuns terapeutic diminuat la lamivudină, indicat printr-o creștere a nivelelor de ADN VHB și ALT față de cele anterioare din cursul tratamentului. În scopul de a reduce riscul de apariție a rezistenței la pacienții la care s-a administrat lamivudină în monoterapie, trebuie luată în considerare înlocuirea sau adăugarea unui medicament alternativ care nu prezintă rezistență încrucișată la lamivudină, conform ghidurilor terapeutice, dacă ADN-ul VHB seric rămâne detectabil la sau peste 24 de săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Concentrațiile serice de lamivudină (ASC) sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, din cauza scăderii clearance-ului renal. Din acest motiv, doza trebuie scăzută la pacienții cu clearance al creatininei <50 ml/minut. Lamivudină Teva nu trebuie recomandată pacienților care necesită administrarea unor doze mai mici de 100 mg. Datele disponibile de la pacienții cu hemodializă intermitentă (pentru mai puțin de sau egal cu 4 ore de dializă de 2-3 ori pe săptămână) indică faptul că, după reducerea dozelor inițiale de lamivudină în scopul ajustării lor în funcție de clearance-ul creatininei pacientului, nu mai sunt necesare alte ajustări de doze pe perioada efectuării dializei. Insuficiență hepatică Datele obținute de la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu boală hepatică în stadiul terminal aflați pe lista de așteptare pentru transplant, evidențiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influențată semnificativ de disfuncția hepatică. În baza acestor date, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu funcție hepatică afectată, decât dacă aceasta este asociată cu afectarea funcției renale. Infecţie HIV asociată Pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie HIV asociată cărora li se administrează sau urmează să li se administreze tratament antiretroviral combinat, care include lamivudină, trebuie utilizată doza de lamivudină prescrisă pentru infecţia cu HIV (care este, de obicei, de 150 mg de 2 ori pe zi în combinaţie cu alte antiretrovirale). 3 Vârstnici La vârstnici, înaintarea în vârstă însoțită de declinul funcției renale nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepția pacienților cu clearance-ul creatininei ˂ 50 ml/min. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Lamivudină Teva la sugari, copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Administrare orală. Lamivudină Teva poate fi luat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Exacerbarea hepatitelor Exacerbări în timpul tratamentului Exacerbările spontane în hepatita cronică de tip B sunt relativ frecvente și se caracterizează prin creșteri tranzitorii ale concentrațiilor serice de ALT. După inițierea terapiei antivirale, concentrațiile serice ALT pot crește la unii pacienți în timp ce nivelul seric ADN VHB scade. La pacienții cu boală hepatică compensată, aceste creșteri ale concentrației serice ALT, în general, nu au fost însoțite de o creștere a concentrațiilor serice de bilirubină sau de semne ale decompensării hepatice. În cazul terapiei prelungite, s-a identificat apariția unor subpopulații virale de VHB cu susceptibilitate redusă la lamivudină (mutația YMDD a VHB). La unii pacienți, apariția mutației YMDD a VHB poate duce la exacerbarea hepatitei, decelabilă în principal prin creșterea concentrațiilor serice de ALT și reapariția ADN VHB (vezi pct. 4.2). La pacienții cu mutația YMDD a VHB, trebuie luată în considerare înlocuirea sau adăugarea unui medicament alternativ care nu prezintă rezistență încrucișată la lamivudină, conform ghidurilor terapeutice (vezi pct. 5.1). Exacerbări după întreruperea tratamentului Exacerbarea acută a hepatitei a fost observată la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B si este diagnosticată în principal prin creșterea concentrațiilor serice ale ALT și reapariția ADN VHB. În studiile clinice controlate de fază III, fără urmărire activă a tratamentului, incidența creșterilor ALT post- tratament (mai mare de 3 ori decât valoarea inițială) a fost mai mare la pacienții tratați cu lamivudină (21%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (8%). Cu toate acestea, procentul de pacienți care au avut creșteri post-tratament asociate cu creșteri ale bilirubinei, a fost mic și similar în ambele grupuri de tratament (vezi tabelul 3 de la pct. 5.1). Pentru pacienții tratați cu lamivudină, majoritatea creșterilor ALT post-tratament, au avut loc între 8 și 12 săptămâni post-tratament. Cele mai multe evenimente au fost autolimitative, însă s-au înregistrat și câteva cazuri letale. În cazul întreruperii administrării Lamivudină Teva, pacienții trebuie monitorizați periodic atât clinic, cât și prin evaluarea testelor funcționale hepatice serice (concentrațiile de ALT și de bilirubină), timp de cel puțin patru luni, iar apoi, în funcție de indicațiile clinice. Exacerbări la pacienți cu ciroză decompensată Primitorii unui transplant și pacienții cu ciroză decompensată prezintă un risc mai mare din cauza replicării virale active. Din cauza funcției hepatice la limită a acestor pacienți, reactivarea hepatitei la 4 întreruperea administrării lamivudinei sau lipsa de eficacitate în timpul tratamentului poate induce decompensări severe și chiar letale. La acești pacienți trebuie monitorizați parametrii clinici, virali și serologici asociați cu hepatita B, funcția hepatică și renală și răspunsul antiviral din timpul tratamentului (cel puțin lunar) și, dacă tratamentul este întrerupt indiferent de motiv, timp de încă cel puțin 6 luni după tratament. Parametrii de laborator care trebuie monitorizați trebuie să includă (cel puțin) concentrația serică a ALT, bilirubina, albumina, azotul ureic sanguin, creatinina și statusul virusologic: concentrațiile de antigen / anticorpi VHB și ADN VHB seric, dacă este posibil. Pacienții care prezintă semne de insuficiență hepatică în timpul tratamentului sau după tratament trebuie monitorizați mai frecvent, în funcție de caz. În cazul pacienților la care apar manifestări de hepatită recurentă după tratament nu există suficiente date referitoare la beneficiile reînceperii tratamentului cu lamivudină. Disfuncție mitocondrială A fost demonstrat, in vitro și in vivo, că analogii nucleotidici și nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporții variate. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii expuși in utero și/sau post-natal analogilor nucleozidici. Principalele reacții adverse semnalate au fost tulburări hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlipazemie). Au fost raportate și anumite tulburări neurologice cu debut întârziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Aceste tulburări neurologice pot fi tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleotidici și nucleozidici, trebuie să beneficieze de urmărire clinică și de laborator, și trebuie investigat amănunțit pentru o posibilă disfuncție mitocondrială, în cazul în care prezintă semne și simptome relevante. Copii și adolescenți Lamivudina a fost administrată la copii (cu vârsta de 2 ani și peste) și adolescenți cu hepatită cronică de tip B compensată. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, la această populație de pacienți nu este recomandată în prezent administrarea lamivudinei (vezi pct. 5.1). Hepatita Delta sau hepatita C Eficacitatea lamivudinei la pacienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic Delta sau hepatitic C nu a fost stabilită. Se recomandă prudență în administrare. Terapia imunosupresoare Există date limitate referitoare la utilizarea lamivudinei la pacienții cu AgHBe negativ (mutanta pre-core) și la cei cu terapie imunosupresoare concomitentă, inclusiv chimioterapie anticanceroasă. Lamivudina trebuie administrată cu prudență la acești pacienți. Monitorizare Pe durata tratamentului cu Lamivudină Teva, pacienții trebuie monitorizați regulat. Concentrațiile serice de ALT și ADN VHB trebuie monitorizate la interval de 3 luni, iar la pacienții AgHBe pozitiv trebuie evaluat la fiecare 6 luni. Infecție HIV asociată La pacienții cu infecție HIV asociată și cărora li se administrează în prezent sau urmează să li se administreze tratament cu o schemă de tratament antiretroviral combinat care include lamivudină, trebuie utilizată doza de lamivudină prescrisă pentru tratamentul infecției HIV (de obicei 150 mg de două ori pe zi, în asociere cu alte antiretrovirale). Doza uzuală de 100 mg lamivudină utilizată pentru tratamentul infecției cu VHB nu este adecvată pentru pacienții care dobândesc HIV sau sunt co-infectați cu VHB și HIV. Dacă unui pacient cu infecție HIV nerecunoscută sau netratată, i se prescrie doza de lamivudină recomandată pentru tratarea infecției cu VHB, este probabil să rezulte apariția rapidă a rezistenței la HIV și o limitare a opțiunilor de tratament din 5 cauza dozei subterapeutice și a utilizării inadecvate a monoterapiei pentru tratarea infecției cu HIV. Consilierea și testarea pentru infecția cu HIV trebuie oferite tuturor pacienților înainte de a începe tratamentul cu lamivudină pentru infecţia cu VHB și periodic în timpul tratamentului. Transmiterea hepatitei B Nu există informații disponibile referitoare la transmiterea materno-fetală a virusului hepatitic B la femeile gravide cărora li se administrează tratament cu lamivudină. Trebuie respectate procedurile standard de imunizare recomandate împotriva virusului hepatitic B la sugari. Pacienții trebuie avertizați că nu s-a demonstrat că terapia cu lamivudină ar reduce riscul transmiterii virusului hepatitic B la alte persoane și, prin urmare, trebuie în continuare luate măsurile de protecție corespunzătoare. Interacțiuni cu alte medicamente Pe durata tratamentului cu Lamivudină Teva nu se va administra cu orice alt medicament ce conține lamivudină sau emtricitabină (vezi pct. 4.5). Combinația lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Excipient Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per coprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Probabilitatea interacțiunilor metabolice este redusă datorită metabolizării limitate și a legării scăzute de proteinele plasmatice precum și eliminării aproape complete pe cale renală a medicamentului sub formă nemodificată. Lamivudina este eliminată preponderent prin secreție cationică organică activă. Trebuie luate în considerare interacțiunile cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala cale de eliminare a acestora o reprezintă secreția renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parțial prin acest mecanism și s-a demonstrat că nu interacționează cu lamivudina. Este improbabil ca substanțele care sunt eliminate predominant prin intermediul sistemului de transport anionic organic sau prin filtrare glomerulară să prezinte interacțiuni semnificative clinic cu lamivudina. Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40 %. Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină. În cazul administrării zidovudinei împreună cu lamivudină s-a observat creșterea modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2). Lamivudina nu prezintă interacțiuni farmacocinetice cu alfa-interferonul în cazul administrării concomitente a celor două medicamente. Nu s-au observat interacțiuni negative semnificative clinic la 6 pacienții care primesc lamivudină concomitent cu medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit (de exemplu ciclosporina A). Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii adecvate privind interacțiunile. Emtricitabină Datorită asemănărilor, Lamivudină Teva nu trebuie administrat concomitent cu alți analogi ai citidinei, cum ar fi emtricitabina. Mai mult decât atât, Lamivudină Teva nu trebuie administrat cu niciun alt medicament care conține lamivudină (vezi pct. 4.4). Clabridină In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potențial risc de pierdere a eficacității cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susțin, de asemenea, o posibilă interacțiune între lamivudină și cladribină. De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Sorbitol Administrarea de sorbitol soluţie (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) concomitent cu o singură doză de lamivudină soluţie orală de 300 mg (doza zilnică pentru adulţi cu HIV) a determinat scăderi dependente de doză de 14%, 32% şi 36% ale expunerii la lamivudină (ASC∞) şi de 28%, 52% şi 55% ale Cmax de lamivudină la adulţi. Atunci când este posibil, evitaţi administrarea de lungă durată concomitentă a Lamivudină Teva cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de ex. xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Atunci când administrarea concomitentă de lungă durată nu poate fi evitată, luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcăturii virale de HIV. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morții embrionare precoce la iepure, dar nu și la șobolan (vezi pct. 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei. În datele disponibile în studiile efectuate la om înregistrate în Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale, raportând peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse în primul trimestru și peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse în al doilea și al treilea trimestru, nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale. Mai puțin de 1% dintre aceste femei au fost tratate pentru infecție cu VHB, în timp ce majoritatea au fost tratate pentru infecție cu HIV utilizând doze mai mari și cărora li s-au administrat, concomitent, și alte medicamente. Lamivudină Teva poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariție a hepatitei în momentul încetării tratamentului cu lamivudină. Alăptarea Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai puțin de 4% din concentrațiile serice materne) și scad progresiv, până la valori nedetectabile când sugarii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Valoarea totală a lamivudinei ingerată de un sugar alăptat este foarte scăzută și, prin urmare, este probabil să conducă la expuneri care să exercite un efect antiviral sub nivelul optim. Hepatita B maternă nu este o contraindicație pentru alăptarea nou-născutului, dacă acesta este tratat în mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la naștere, și nu există nicio dovadă că concentrația scăzută de lamivudină în laptele uman conduce la reacții adverse la sugarii alăptați. Prin urmare, la mamele cărora li se administrează lamivudină pentru VHB se poate lua în considerare alăptarea, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul în care există transmitere 7 maternă a VHB, în ciuda profilaxiei adecvate, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării, pentru a reduce riscul apariției de mutanți rezistenți la lamivudină, la sugar Fertilitatea Studiile de reproducere efectuate la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilității masculului sau a femelei (vezi pct. 5.3). Disfuncție mitocondrială: A fost demonstrat, in vitro și in vivo, că analogii nucleotidici și nucleozidici provoacă afectări mitocondriale în proporții variate. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii expuși in utero sau/și post-natal analogilor nucleozidici (vezi pct. 4). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienții trebuie informați că în timpul tratamentului cu lamivudină au fost raportate stare generală de rău și oboseală. Atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse ale lamivudinei. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Incidența reacțiilor adverse și a anomaliilor de laborator (cu excepția creșterilor ALT și CPK, vezi mai jos) au fost similare la pacienții care au primit placebo și cei cu lamivudină. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost starea de rău și astenia, infecțiile de tract respirator, disconfortul la nivelul gâtului și amigdalelor, cefaleea, disconfortul și durerea abdominală, greața, vărsăturile și diareea. Lista reacțiilor adverse în format tabelar Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe sisteme și organe și de frecvență. Au fost luate în considerare doar acele reacții adverse considerate a avea cel puțin o relație de cauzalitate posibilă cu lamivudina. Frecvența este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Categoriile de frecvență atribuite reacțiilor adverse se bazează în principal pe experiența din studiile clinice care includ un total de 1171 de pacienți cu hepatită cronică de tip B la care s-a administrat lamivudină de 100 mg. Tulburări hematologice și limfatice Cu frecvență necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie Trombocitopenie Acidoză lactică Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Rare Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creșteri ale ALT (vezi pct. 4.4). Exacerbarea hepatitelor, decelabilă în principal prin creșterea concentrațiilor serice de ALT, a fost raportată în timpul tratamentului și după oprirea administrării lamivudinei. Cele mai multe evenimente au fost autolimitante, însă s-au înregistrat foarte rar și cazuri letale (vezi pct. 4.4). Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente Eritem, prurit Angioedem 8 Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Creșteri ale CPK Tulburări musculare, inclusiv mialgii și crampe*. Rabdomioliză * În studiile clinice de fază III, frecvența observată în grupul de tratament cu lamivudină nu a fost mai mare decât cea observată în grupul placebo. Copii și adolescenți Având în vedere datele limitate privind administrarea la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, nu au fost identificate date noi de siguranță comparativ cu administrarea la adulți. Grupe speciale de pacienți La pacienții cu infecție HIV, au fost raportate cazuri de pancreatită și neuropatie periferică (sau parestezii). La pacienții cu hepatită cronică de tip B nu s-a observat nici o diferență în ceea ce privește incidența acestor evenimente între lotul de pacienți tratați cu placebo și lotul de pacienți tratați cu lamivudină. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozajul acut cu lamivudină, în afara celor enumerate ca reacții adverse. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat și în funcție de situație, va fi administrat tratamentul standard de susținere. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. 5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică – Antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05. Mecanism de acțiune Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate și la animalele infectate experimental. Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât și de cele neinfectate, la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătățire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina-TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza VHB. 9 Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină-TP în lanț și oprirea consecutivă a acestuia. Lamivudina - TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa și beta la mamifere. Mai mult, lamivudina-TP are un efect redus asupra conținutului de ADN din celulele de la mamifere. În studiile legate de efectele potențiale ale substanței asupra structurii mitocondriale și conținutului și funcției ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potențial foarte scăzut de a reduce conținutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial și nu acționează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama. Eficacitate și siguranță clinică Experiența la pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv și boală hepatică compensată În studii controlate, un an de tratament cu lamivudină a dus la supresia semnificativă a replicării ADN VHB [34-57 % dintre pacienți au prezentat valori sub limita de detecție a testului (testul de hibridizare cu soluția Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], normalizarea nivelului ALT (40-72 % dintre pacienți), inducerea seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și detectarea AcHBe cu dispariția ADN VHB [test convențional], 16-18 % dintre pacienți), ameliorarea parametrilor histologici (38-52 % dintre pacienți au prezentat o scădere de ≥2 puncte a Indexului de activitate histologică [IAH] Knodell) și reducerea progresiei fibrozei (la 3-17 % dintre pacienți) și a evoluției spre ciroză. Continuarea tratamentului cu lamivudină o perioadă suplimentară de 2 ani la pacienții la care nu s-a obținut seroconversia AgHBe în studiile controlate cu durata inițială de 1 an a dus la o ameliorare suplimentară în ceea ce privește fibroza în punți. La pacienții cu mutația YMDD a VHB, 41/82 (50 %) dintre ei au prezentat ameliorarea inflamației hepatice, și 40/56 (71 %) dintre pacienții fără mutația YMDD a VHB au prezentat ameliorare. Ameliorarea în ceea ce privește fibroza în punți s-a înregistrat la 19/30 (63 %) dintre pacienții fără mutația YMDD și la 22/44 (50 %) dintre pacienții cu această mutația. Cinci procente (3/56) dintre pacienții fără mutația YMDD și 13 % (11/82) dintre pacienții cu mutația YMDD au prezentat agravarea inflamației hepatice comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Progresia către ciroză a fost observată la 4/68 (6 %) dintre pacienții cu mutația YMDD, în vreme ce nici unul dintre pacienții fără această mutație nu a evoluat spre ciroză. Într-un studiu cu tratament prelungit la pacienți asiatici (NUCB3018), rata de seroconversie AgHBe și rata de normalizare a ALT la finalul perioadei de tratament de 5 ani a fost de 48 % (28/58) și, respectiv, 47 % (15/32). Seroconversia AgHBe a fost mai mare la pacienții cu concentrații crescute ale ALT; 77 % (20/26) dintre pacienții cu valori ale ALT > 2 x LSN înainte de tratament au obținut seroconversia. La finalul celor 5 ani, toți pacienții prezentau nivele nedetectabile de ADN VHB sau mai mici decât cele anterioare tratamentului. Alte rezultate ale studiului, în funcție de statusul infecției cu mutația YMDD sunt prezentate succint în Tabelul 1. Tabelul 1: Rezultatele în ceea ce privește eficacitatea la 5 ani în funcție de statusul infecției cu YMDD (Studiul Asiatic) NUCB3018 Statusul infecției cu mutația YMDD a VHB Seroconversia AgHBe YMDD1 Subiecți, % (nr.) Non-YMDD1 - Toți pacienții 38 (15/40) 72 (13/18) 10 - ALT inițial ≤1 x LSN2 - ALT inițial >2 x LSN 9 (1/11) 60 (9/15) 33 (2/6) 100 (11/11) ADN VHB nedetectabil - Inițial3 - Săptămâna 2604 negativ pozitiv < inițial pozitiv > inițial Normalizarea ALT - Inițial normal peste normal - Săptămâna 260 normal peste normal < inițial peste normal > inițial 5 (2/40) 8 (2/25) 92 (23/25) 0 28 (11/40) 73 (29/40) 46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28) 6 (1/18) 0 100 (4/4) 0 33 (6/18) 67 (12/18) 50 (2/4) 0 50 (2/4) 1-Pacienții considerați infectați cu mutația YMDD au fost acei pacienți care au prezentat ≥5 % mutația YMDD a VHB la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani. Pacienții considerați a nu fi infectați cu mutația YMDD au fost acei pacienți cu > 95 % VHB sălbatic la oricare dintre momentele de timp anuale desemnate pe parcursul perioadei de 5 ani. 2-Limita superioară a normalului 3-Testul hibridizării cu soluția Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml) 4-Testul Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml) Au fost de asemenea disponibile date comparative în funcție de statusul infecției cu YMDD și în cazul evaluărilor histologice, dar numai pentru o perioadă de 3 ani. La pacienții cu mutația YMDD a VHB, 18/39 (46 %) au prezentat ameliorări în ceea ce privește activitatea necro-inflamatorie, iar 9/39 (23 %) au prezentat agravări. La pacienții fără această mutație, 20/27 (74 %) au prezentat ameliorare în ceea ce privește activitatea necro-inflamatorie și 2/27 (7 %) au prezentat agravare. După obținerea seroconversiei AgHBe, răspunsul serologic și remisiunea clinică sunt în general durabile după întreruperea administrării lamivudinei. Cu toate acestea, pot apărea recăderi după seroconversie. Într-un studiu de supraveghere pe termen lung a pacienților care au fost inițial seroconvertiți și au întrerupt administrarea lamivudinei, o recădere întârziată a apărut la 39 % dintre subiecți. De aceea, după seroconversia AgHBe, pacienții trebuie să fie monitorizați periodic pentru a determina dacă răspunsul serologic și clinic se menține. La pacienții la care nu se menține un răspuns serologic susținut, trebuie luată în considerare reînceperea tratamentului fie cu lamivudină, fie cu un alt medicament antiviral pentru obținerea din nou a controlului infecției cu VHB. La pacienții urmăriți timp de până la 16 săptămâni după întreruperea tratamentului la un an, creșterile ALT după tratament au fost mai frecvente la pacienții care au primit lamivudină comparativ cu cei care au primit placebo. În tabelul 2 este prezentată o analiză comparativă a creșterilor ALT după tratament, între săptămânile 52 și 68 la pacienții care au întrerupt administrarea lamivudinei în săptămâna 52 și la pacienții din aceleași studii care au primit placebo pe întreaga durată a tratamentului. Procentul de pacienți care au prezentat creșteri ale ALT după tratament asociate cu creșteri ale concentrațiilor de bilirubină a fost mic și similar la pacienți care au primit fie lamivudină, fie placebo. Tabelul 2: Creșterile ALT după tratament în două studii controlate placebo la adulți 11 Valori anormale ALT ≥2 x valoarea inițială ALT ≥3 x valoarea inițialㆠALT ≥2 x valoarea inițială și valoarea absolută a ALT >500 UI/l ALT ≥2 x valoarea inițială; și bilirubina>2 x LSN și ≥2 x valoarea inițială Pacienți cu creșterea ALT/ Pacienți cu observații* Lamivudină 37/137 (27 %) 29/137 (21 %) 21/137 (15 %) Placebo 22/116 (19 %) 9/116 (8 %) 8/116 (7 %) 1/137 (0,7 %) 1/116 (0,9 %) *Fiecare pacient poate apare într-una sau mai multe categorii. †Comparabil cu toxicitate de gradul 3, în conformitate cu criteriile OMS modificate. LSN = limita superioară a normalului. Experiența la pacienții cu HCB cu AgHBe negativ Datele inițiale indică faptul că eficacitatea lamivudinei la pacienții cu HCB cu AgHBe negativ este similară celei înregistrate la pacienții cu HCB cu AgHBe pozitiv, 71 % dintre pacienți prezentând scăderea ADN VHB sub pragul de detecție al testului, la 67 % înregistrându-se normalizarea ALT și 38 % prezentând ameliorarea IAH după un an de tratament. După întreruperea administrării lamivudinei, la majoritatea pacienților (70 %) s-a înregistrat o reluare a replicării virale. Datele sunt disponibile dintr-un studiu de tratament prelungit la pacienți cu AgHBe negativ (NUCAB3017) tratați cu lamivudină. După doi ani de tratament în cadrul acestui studiu, normalizarea ALT și nivele nedetectabile de ADN VHB s-au înregistrat la 30/69 (43 %) și, respectiv 32/68 (47 %) dintre pacienți, iar ameliorarea scorului necro- inflamator la 18/49 (37 %) dintre pacienți. 14/22 (64 %) dintre pacienții fără mutația YMDD a VHB au prezentat ameliorări ale scorului necro-inflamator, iar 1/22 (5 %) au prezentat agravări comparativ cu perioada anterioară tratamentului. La pacienții cu această mutație, 4/26 (15 %) au prezentat ameliorarea scorului necro-inflamator și 8/26 (31 %) au prezentat agravare comparativ cu perioada anterioară tratamentului. Nici unul dintre pacienții din cele două loturi nu a evoluat către ciroză. Frecvența de apariție a mutației YMDD a VHB și impactul asupra răspunsului la tratament Monoterapia cu lamivudină a dus la selecția mutației YMDD a VHB la aproximativ 24 % dintre pacienți după un an de tratament, acest procent crescând la 69 % după 5 ani de tratament. Apariția mutației YMDD a VHB este asociată cu scăderea răspunsului la tratament la unii pacienți, evidențiată prin creșterea nivelurilor de ADN VHB și ALT comparativ cu nivelurile anterioare din timpul tratamentului, prin progresia simptomelor și semnelor bolii hepatice și/sau agravarea necro-inflamației hepatice. Dat fiind riscul existenței mutației YMDD a VHB, menținerea monoterapiei cu lamivudină nu este indicată la pacienții la care ADN VHB rămâne detectabil la sau peste 24 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4). Într-un studiu dublu-orb la pacienți cu HCB cu mutația YMDD a VHB, cu boală hepatică compensată (NUC20904), cu răspuns virusologic și biochimic scăzut la lamivudină (n=95), adăugarea de adefovir dipivoxil 10 mg o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml, comparativ cu o creștere mediană de 0,3 log10 copii/ml la acei pacienți care au primit monoterapie cu lamivudină. Normalizarea concentrațiilor ALT s-a înregistrat la 31% (14/45) dintre pacienții care au primit terapie asociată, comparativ cu 6% (3/47) dintre cei care au primit doar lamivudină. Supresia virală a fost menţinută (studiu de urmărire NUC20917) cu terapie asociată în timpul celui de-al doilea an de tratament până în săptămâna 104, pacienții prezentând o îmbunătățire continuă a răspunsului virusologic și biochimic. Într-un studiu retrospectiv care a avut drept scop determinarea factorilor asociați cu descoperirea ADN- ului VHB, la 159 de pacienți din Asia cu AgHBe pozitiv s-a administrat lamivudină și au fost urmăriți pentru o perioadă medie de aproape 30 de luni. Acei pacienți cu nivele ale ADN-ului VHB mai mari de 200 copii/ml după 6 luni (24 săptămâni) de tratament cu lamivudină au avut o șansă de 60% de apariție a 12 mutației YMDD, comparativ cu 8% la acei pacienți cu nivele ale ADN-ului VHB mai mici de 200 copii/ml după 24 de săptămâni de tratament cu lamivudină. Riscul de apariție a mutației YMDD a fost de 63% comparativ cu 13% cu un cut-off de 1000 copii/ml (NUCB3009 și NUCB3018). Experiența la pacienții cu boală hepatică decompensată Studiile controlate placebo au fost considerate nepotrivite la pacienții cu boală hepatică decompensată și nu au fost efectuate. În studiile necontrolate în care lamivudina s-a administrat înainte de transplant și în timpul acestuia a fost pusă în evidență scăderea eficientă a ADN VHB și normalizarea ALT. Continuarea tratamentului cu lamivudină după transplant s-a însoțit de scăderea ratei de reinfectare a grefei cu VHB, un procent superior de dispariție a AgHBs și o supraviețuire la un an de 76-100 %. Așa cum era de așteptat din cauza imunosupresiei concomitente, rata de apariție a mutației YMDD a VHB după 52 de săptămâni de tratament a fost mai mare (36 %-64 %) la populația cu transplant hepatic comparativ cu pacienții cu HCB imunocompetenți (14 %-32 %). Patruzeci de pacienți (cu AgHBe negativ sau cu AgHBe pozitiv), cu boală hepatică decompensată sau cu infecție recurentă cu VHB după transplant hepatic și cu mutația YMDD, au fost înrolați într-un braț marcat deschis al studiului NUC20904. Adăugarea a 10 mg de adefovir dipivoxil o dată pe zi la tratamentul curent cu lamivudină 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere mediană a ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. De asemenea, a fost observată ameliorarea funcției hepatice după un an de tratament. Acest grad de supresie virală a fost menținut (studiu de urmărire NUC20917) cu terapie asociată în timpul celui de-al doilea an de tratament până în săptămâna 104 și majoritatea pacienților au prezentat ameliorări ale markerilor funcției hepatice și au avut un beneficiu continuu din punct de vedere clinic. Experiența la pacienții cu HCB și fibroză avansată sau ciroză Într-un studiu controlat placebo la 651 de pacienți cu hepatită cronică de tip B compensată clinic și cu fibroză sau ciroză confirmate histologic, tratamentul cu lamivudină (cu durată medie de 32 de luni) a redus semnificativ rata progresiei globale a bolii (34/436, 7,8 % în cazul lamivudinei față de 38/215, 17,7 % în cazul placebo, p=0,001), fapt evidențiat prin reducerea semnificativă a procentului de pacienți cu creșteri ale scorului Child-Pugh (15/436, 3,4 % față de 19/215, 8,8 %, p=0,023) sau apariția carcinomului hepato- celular (17/436, 3,9 % față de 16/215, 7,4 %, p=0,047). Rata de progresie globală a bolii în grupul cu lamivudină a fost mai mare la subiecții cu ADN detectabil pentru mutația YMDD a VHB (23/209, 11 %), comparativ cu cei fără mutația YMDD de VHB detectabilă (11/211, 5 %). Cu toate acestea, progresia bolii la subiecții cu YMDD în lotul cu lamivudină a fost mai redusă comparativ cu progresia bolii în lotul cu placebo (23/209, 11 % față de 38/214, respectiv 18 %). Seroconversia AgHBe confirmată s-a înregistrat la 47 % (118/252) dintre subiecții tratați cu lamivudină iar 93 % (320/345) dintre subiecții care au primit lamivudină au devenit ADN VHB negativi (testul bADN VERSANT [versiunea 1], LLOD < 0,7 MEq/ml) pe parcursul studiului. Experiența la copii și adolescenți Lamivudina a fost administrată la copii și adolescenți cu HCB compensată într-un studiu controlat placebo, cu 286 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani. Această populație a fost formată în principal din copii cu hepatită B forma minimă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani s-a utilizat o doză de 3 mg/kg o dată pe zi (până la un maxim de 100 mg zilnic), iar la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste s-a utilizat o doză de 100 mg zilnic. Această doză trebuie să fie fundamentată în continuare. Diferența în ceea ce privește ratele de seroconversie AgHBe (dispariția AgHBe și ADN VHB și detectarea de AcHBe) între placebo și lamivudină nu a fost semnificativă statistic la această populație (ratele la un an au fost de 13 % (12/95) în cazul placebo față de 22 % (42/191) în cazul lamivudinei; p=0,057). Incidența apariției mutației YMDD a VHB a fost similară cu cea observată la adulți, variind între 19 % în săptămâna 52 și 45 % la pacienții tratați continuu timp de 24 de luni. 5.2 Proprietăți farmacocinetice 13 Absorbție Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal și biodisponibilitatea lamivudinei administrată oral la adulți este în mod normal între 80 – 85 %. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (Tmax) de atingere a concentrațiilor serice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. La nivelele obținute la doze terapeutice, adică administrarea a 100 mg zilnic, Cmax este în jur de 1,1-1,5 μg/ml iar concentrațiile minime au fost de 0,015-0,020 μg/ml. Administrarea concomitentă a lamivudinei cu alimente a dus la o alungire a Tmax și la o scădere a Cmax (cu până la 47 %). Cu toate acestea, gradul de absorbție al lamivudinei (în funcție de ASC) nu a fost influențat și, de aceea, lamivudina poate fi administrată cu sau fără alimente. Distribuție În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuție este de 1,3 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze terapeutice și se leagă puțin de proteinele plasmatice (de albumină). Date limitate evidențiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentrațiilor de lamivudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Metabolizare Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacțiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte substanțe este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10 %) și legării scăzute de proteinele plasmatice. Eliminare Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,3 l/oră și kg. Timpul de înjumătățire al eliminării este de 18 până la 19 ore. Majoritatea lamivudinei este excretată în urină prin filtrare glomerulară și secreție activă (sistemul cationic organic de transport). Clearance-ul renal este responsabil de aproximativ 70 % din eliminarea lamivudinei. Categorii speciale de pacienți Studiile la pacienți cu insuficiență renală evidențiază faptul că eliminarea lamivudinei este influențată de disfuncția renală. Este necesară reducerea dozelor la pacienții cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica lamivudinei nu este influențată de insuficiența hepatică. Datele limitate obținute de la pacienți la care s-a efectuat transplant hepatic evidențiază faptul că afectarea funcției hepatice nu influențează în mod semnificativ farmacocinetica lamivudinei, cu excepția cazurilor în care este asociată cu disfuncție renală. La pacienții vârstnici, profilul farmacocinetic al lamivudinei sugerează că procesul normal de îmbătrânire însoțit de declinul funcției renale nu are nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la lamivudină, cu excepția pacienților cu clearance al creatininei <50 ml/min (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranță Administrarea lamivudinei în cadrul studiilor de toxicitate la animale cu doze mari nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La nivelurile obținute cu cele mai mari doze, s-au înregistrat efecte minore asupra indicatorilor funcției renale și hepatice, alături de scăderea ocazională a greutății ficatului. Scăderea numărului de hematii și de neutrofile a reprezentat efectul cel mai probabil să aibă importanță clinică. Aceste evenimente au fost întâlnite rareori în studiile clinice. 14 Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar ca numeroși analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro și la testul pe limfomul de șoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentrații plasmatice de aproximativ 60-70 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice care sunt anticipate clinic. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicității pentru pacienții care primesc acest tratament. Studiile asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte teratogene și nu au arătat efecte asupra fertilității la masculi sau femele. Lamivudina, administrată la iepuri femele gestante, determină moartea precoce a embrionului la nivele de expunere comparabile cu cele obținute la om, dar nu și la șobolan, chiar la nivele sistemice de expunere foarte mari. Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la șobolani și șoareci nu au evidențiat nici un potențial carcinogen. 6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu Filmul comprimatului Hipromeloză 3cP Hipromeloză 6cP Dioxid de titan Macrogol 400 Polisorbat 80 Oxid galben de fer Oxid roșu de fer 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere: Blistere de culoare alb opac din PVC/PVdC-aluminiu. Mărimea ambalajului: 28, 30, 84 sau 100 comprimate filmate. Flacoane: 15 Flacoane pentru comprimate din PEÎD de culoare albă, opace, cu capac cu filet, de culoare albă, opac, din polietilenă, cu sistem de închidere securizat pentru copii. Mărimea ambalajului: 60 comprimate filmate Flacoane pentru comprimate, din PEÎD, de culoare albă, opace, cu capac cu filet prevăzut cu sigiliu de siguranță, din polipropilenă, de culoare albă, opac și sistem de închidere securizat pentru copii, cu sigiliu de inducție. Mărimea ambalajului: 60 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Olanda 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/09/566/001 – 28 comprimate EU/1/09/566/002 – 30 comprimate EU/1/09/566/003 – 84 comprimate EU/1/09/566/004 – 100 comprimate EU/1/09/566/005 – 60 comprimate (flacon) EU/1/09/566/006 – 60 comprimate (flacon cu capac prevăzut cu sigiliu de siguranță) 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 23 octombrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 septembrie 2014 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 16 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 17 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Ungaria Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Olanda Teva Operations Poland Sp.z o. o. Mogilska 80 Str. 31-546 Kraków Polonia Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVID FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Nu este cazul. 18 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 19 A. ETICHETAREA 20 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR cutie 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lamivudină Teva 100 mg, comprimate filmate lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Blistere: 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 84 comprimate filmate 100 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 21 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/09/566/001 – 28 comprimate EU/1/09/566/002 – 30 comprimate EU/1/09/566/003 – 84 comprimate EU/1/09/566/004 – 100 comprimate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Lamivudină Teva 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 22 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Ambalaj primar (folie blister) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lamivudină Teva 100 mg, comprimate filmate lamivudină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ TEVA B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie: 5. ALTE INFORMAȚII 23 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ȘI AMBALAJUL PRIMAR Flacon pentru comprimate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lamivudină Teva 100 mg, comprimate filmate lamivudină 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Flacon pentru comprimate: 60 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 24 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/09/566/005 EU/1/09/566/006 13. SERIA DE FABRICAȚIE Serie: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Ambalaj secundar (cutie): Lamivudină Teva 100 mg Ambalaj primar (eticheta flaconului): În cazul în care nu este utilizat niciun ambalaj secundar Lamivudină Teva 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Ambalaj secundar (cutie): cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. Ambalaj primar (eticheta flaconului): În cazul în care nu este utilizat niciun ambalaj secundar 25 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Ambalaj secundar (cutie): PC SN NN Ambalaj primar (eticheta flaconului): În cazul în care nu este utilizat niciun ambalaj secundar PC SN NN 26 B. PROSPECTUL 27 Prospect: Informații pentru pacient Lamivudină Teva 100 mg comprimate filmate lamivudină Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. • Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. • Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Lamivudină Teva și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Lamivudină Teva Cum să luați Lamivudină Teva Reacții adverse posibile Cum se păstrează Lamivudină Teva Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Lamivudină Teva și pentru ce se utilizează Substanța activă din Lamivudină Teva este lamivudina. Lamivudină Teva este folosit în tratamentul de lungă durată al hepatitei B (cronice) la adulți. Lamivudină Teva este un medicament antiviral, ce suprimă virusul hepatitic B și face parte dintr-o grupă de medicamente numite inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Virusul hepatitic B este un virus care infectează ficatul, provocând infecție de lungă durată (cronică) care poate duce la afectare hepatică. Lamivudină Teva poate fi utilizată pentru pacienți cu ficatul afectat, dar funcțional la parametrii normali (boală hepatică compensată), cât și în asociere cu alte medicamente pentru pacienți cu ficatul afectat, cu funcționare anormală (boală hepatică decompensată). Tratamentul cu Lamivudină Teva poate scădea cantitatea de virus hepatitic B din organism. Acest lucru ar trebui să conducă la o reducere a afectării ficatului și la o ameliorare a funcției acestuia. Nu toți pacienții răspund la tratamentul cu Lamivudină Teva în același mod. Medicul dumneavoastră va urmări eficacitatea tratamentului dumneavoastră în mod regulat prin intermediul analizelor de sânge. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Lamivudină Teva Serviciile medicale unde dumneavoastră primiți asistență medicală trebuie să vă ofere consiliere și testare pentru infecția cu HIV înainte de a începe și în timpul tratamentului cu lamivudină pentru infecția hepatita B. Dacă aveți infecția cu HIV, sau dobândiți infecția cu HIV, vezi pct. 3. 28 Nu luați Lamivudină Teva: • dacă sunteți alergic la lamivudină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).  Verificați cu medicul dumneavoastră dacă considerați că aceasta se aplică în cazul dumneavoastră. Atenționări și precauții Unii pacienți tratați cu Lamivudină Teva sau cu medicamente similare au un risc mai mare de producere a reacțiilor adverse grave. Trebuie să fiți conștienți de riscurile suplimentare: • dacă ați mai avut alte tipuri de afectare hepatică, cum ar fi hepatita C • dacă sunteți supraponderal (în special dacă sunteți femeie)  Discutați cu medicul dumneavoastră dacă sunteți într-una din aceste situații. Este posibil să aveți nevoie de examinări suplimentare, inclusiv analize de sânge, pe parcursul administrării medicamentului. Pentru mai multe informații privind riscurile, vezi pct. 4. Nu întrerupeți administrarea Lamivudină Teva fără recomandarea medicului dumneavoastră, deoarece există un risc mic ca hepatita să se agraveze. Când opriți administrarea Lamivudină Teva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cel puțin patru luni pentru a se asigura că nu au apărut nici un fel de probleme. Acest lucru presupune și recoltarea de probe sanguine, pentru a descoperi eventuale creșteri ale enzimelor hepatice, care indică afectarea ficatului. Vezi pct. 3 pentru mai multe informații despre cum să luați Lamivudină Teva. Protejarea altor persoane Infecția cu virus hepatitic B se răspândește prin contact sexual cu o persoană infectată sau prin transfer de sânge infectat (de exemplu prin folosirea în comun a acelor pentru injecție). Lamivudină Teva nu împiedică răspândirea virusului hepatitic B la alte persoane. Pentru a-i proteja pe ceilalți împotriva infecției cu virusul hepatitic B: • • Folosiți prezervativul atunci când faceți sex oral sau cu penetrație. Nu riscați atunci când faceți un transfer de sânge – de exemplu nu folosiți ace nesterile. Lamivudină Teva împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente, inclusiv medicamente din plante sau alte medicamente eliberate fără prescripție medicală. Amintiți-vă să spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă începeți să utilizați un medicament nou în timp ce luați Lamivudină Teva. • Aceste medicamente nu trebuie utilizate împreună cu Lamivudină Teva: • medicamente (de obicei lichide) care conţin sorbitol şi alţi alcooli derivaţi din zahăr (cum sunt xilitol, manitol, lactitol sau maltitol), utilizate în mod regulat alte medicamente care conțin lamivudină, utilizate pentru tratamentul infecției cu HIV (numit uneori și virusul SIDA) emtricitabină, utilizată pentru tratamentul infecției cu HIV sau cu virusul hepatitic B. cladribină, utilizată pentru tratamentul leucemiei cu cellule păroase • •  Spuneți medicului dumneavoastră dacă sunteți tratat cu oricare dintre acestea. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă:  Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile administrării Lamivudină Teva în timpul sarcinii. 29 Nu întrerupeți tratamentul cu Lamivudină Teva fără avizul medicului dumneavoastră. Lamivudină Teva poate trece în laptele matern. Dacă alăptați sau dacă vă gândiți să alăptați:  Discutați cu medicul dumneavoastră înainte să luați Lamivudină Teva. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Lamivudină Teva vă poate face să vă simțiți obosit, ceea ce vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.  Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje decât dacă sunteți sigur că nu sunteți afectat. Lamivudină Teva conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per coprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luați Lamivudină Teva Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur . Păstrați legătura cu medicul dumneavoastră Lamivudină Teva ajută la controlul infecției cu virus hepatitic B. Va trebui să-l luați în fiecare zi pentru a vă putea controla infecția și pentru a împiedica agravarea bolii.  Păstrați legătura cu medicul dumneavoastră și nu întrerupeți administrarea Lamivudină Teva fără avizul medicului dumneavoastră. Cât de mult trebuie să luați Doza uzuală de Lamivudină Teva este de un comprimat (100 mg de lamivudină) o dată pe zi. În cazul în care aveți probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică. Pentru persoanele care necesită o doză mai mică decât cea obișnuită sau pentru cele care nu pot înghiți comprimate, este disponibilă o soluție orală de lamivudină.  Discutați cu medicul dumneavoastră dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră. Pacienți care, de asemenea, prezintă infecție cu HIV sau care pot dobândi infecția cu HIV Dacă aveți infecție cu HIV sau dobândiți infecția cu HIV, care nu este tratată cu medicamente în timp ce luați lamivudină pentru tratamentul infecției hepatită B, virusul HIV poate dezvolta rezistență la anumite medicamente utilizate pentru tratamentul infecției cu HIV și poate deveni mai greu de tratat. Lamivudina poate fi, de asemenea, utilizată și pentru tratarea infecției cu HIV. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți infecție cu HIV. Medicul dumneavoastră vă poate trata cu un alt medicament care conține o doză mai mare de lamivudină, de obicei 150 mg de două ori pe zi, deoarece doza mai mică de 100 mg lamivudină nu este suficientă pentru a trata infecția cu HIV. Dacă intenționați să vă schimbați tratamentul pentru infecția cu HIV, discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră.  Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră. Comprimatul trebuie să fie înghițit întreg, cu puțină apă. Lamivudină Teva poate fi luat împreună cu sau fără alimente. Dacă luați mai mult Lamivudină Teva decât trebuie 30 Dacă luați din greșeală mai mult Lamivudină Teva decât trebuie, spuneți medicului sau farmacistului dumneavoastră sau prezentați-vă la cel mai apropiat departament de urgență al unui spital, pentru recomandări suplimentare. Dacă este posibil, arătați-le ambalajul Lamivudină Teva. Dacă uitați să luați Lamivudină Teva Dacă uitați să luați o doză, luați-o de îndată ce vă amintiți. Continuați apoi tratamentul ca înainte. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Nu încetați să luați Lamivudină Teva Nu întrerupeți administrarea Lamivudină Teva fără recomandarea medicului dumneavoastră. Există riscul ca hepatita dumneavoastră să se agraveze (vezi pct. 2). După ce încetați să luați Lamivudină Teva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza timp de cel puțin patru luni pentru a verifica dacă aveți orice probleme. Aceasta va însemna că vi se vor lua probe de sânge pentru a verifica dacă enzimele ficatului au valori crescute, ceea ce ar putea indica afecțiuni ale ficatului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacțiile adverse raportate frecvent în cadrul studiilor clinice de către pacienții care au luat lamivudină au fost oboseala, infecțiile căilor respiratorii, disconfortul la nivelul gâtului, durerea de cap, disconfortul și durerea de stomac, greața, vărsăturile și diareea, creșterea enzimelor hepatice și a enzimelor produse în mușchi (vezi mai jos) Reacții alergice Acestea apar rar (pot afecta până la 1 din 1000 persoane). Semnele includ: • •  Dacă prezentați aceste simptome, contactați imediat medicul. Opriți administrarea de umflarea pleoapelor, feței sau a buzelor dificultate la înghițit sau respirat Lamivudină Teva. Reacții adverse presupuse a fi provocate de către Lamivudină Teva O reacție adversă foarte frecventă (aceasta poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane) care poate apărea în cadrul analizelor de sânge este: • o creștere a nivelului unor enzime hepatice (transaminaze), care poate fi un semn al inflamării sau al afectării hepatice. Reacții adverse frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane) este: • • crampe și dureri musculare erupție cutanată sau “urticarie” oriunde pe corp. O reacție adversă frecventă care poate apărea la analizele de sânge este: • creșterea nivelului unei enzime produsă în muschi (creatininfosfochinaza) care poate idica afectare tisulară. O reacție adversă foarte rară (aceasta poate afecta până la 1 din 10000 persoane) este: • acidoză lactică (concentrație crescută de acid lactic în sânge). Alte reacții adverse 31 Alte reacții adverse au fost raportate la un număr foarte mic de oameni, dar frecvența lor rămâne necunoscută • • slăbiciuni musculare o agravare severă a afecțiunii hepatice după oprirea administrării de lamivudină sau în timpul tratamentului dacă virusul hepatitis B devine rezistent la Lamivudină Teva. Acest lucru poate fi letal la unele persoane. O reacție adversă care poate fi evidențiată în analizele de sânge este: • O scădere a numărului de celule implicate în coagularea sângelui (trombocitopenie). Dacă observați apariția oricărei reacții adverse  Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Lamivudină Teva Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe recipient sau cutie și pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați Lamivudină Teva dacă observați orice modificare în aspectul comprimatului. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Lamivudină Teva • • Substanța activă este lamivudina. Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 100 mg. Celelalte componente sunt: Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu, stearat de magneziu. Filmul comprimatului:hipromeloză, dioxid de titan (E171), macrogol, polisorbat 80, oxid galben de fer (E1712), oxid roșu de fer (E172). Cum arată Lamivudină Teva și conținutul ambalajului Comprimat filmat cu formă de capsulă, biconvex, de culoare portocalie – gravat cu „L100” pe o față și neted pe cealaltă față. 32 Lamivudină Teva este disponibil în cutii cu blistere din aluminiu conținând 28, 30, 84 sau 100 comprimate filmate sau în flacoane din PEÎD cu 60 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile în țara dumneavoastră. Deținătorul autorizației de punere pe piațǎ Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Olanda Fabricantul TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13, Debrecen H-4042, Ungaria Pharmachemie B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Olanda Teva Operations Poland Sp.z o. o. Mogilska 80 Str. 31-546 Kraków Polonia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373 Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203 България Тева Фарма ЕАД Teл.: +359 24899585 Luxembourg/Luxemburg ratiopharm GmbH Allemagne/Deutschland Tél/Tel: +49 73140202 Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111 Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400 Danmark Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511 Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Tel: +44 2075407117 33 Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 73140208 Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 8000228400 Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801 Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590 Ελλάδα TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 2118805000 España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280 France Teva Santé Tél: +33 155917800 Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000 Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Tel: +43 1970070 Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 223459300 Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550 România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524 Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 2075407117 Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390 Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300 Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911 Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981 Κύπρος TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 2118805000 Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900 Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100 Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666 United Kingdom (Northern Ireland) Teva Pharmaceuticals Ireland Ireland Tel: +44 2075407117 34 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 35