ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Armisarte 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare fiolă de concentrat de 4 ml conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare fiolă de concentrat de 20 ml conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare fiolă de concentrat de 34 ml conţine pemetrexed 850 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare fiolă de concentrat de 40 ml conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie transparentă, incoloră spre gălbui deschis sau galben-verzuie. pH-ul este cuprins între 7,0 şi 8,0. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mezoteliom pleural malign Armisarte în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici Armisarte în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). Armisarte este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Armisarte este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Armisarte trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. 2 Pemetrexed în asociere cu cisplatină Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj). Pemetrexed în monoterapie La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de pemetrexed recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin amino-transferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există metastază la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. 3 Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime ≥ 50000/mm3 Numărul minim de trombocite <50000/mm3 indiferent de NAN minim Numărul minim de trombocite <50000/mm3 însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină). 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină). 50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină). aAcest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998). Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), pemetrexed trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4. Mucozită de grad 3 sau 4 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară a Conform Criteriilor de toxicitate comune ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate Gradul CTCa Doza de pemetrexed(mg/m2) 100 % din doza anterioară Doza de cisplatină (mg/m2) 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi Armisarte nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici. 4 0 - 1 2 Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare Armisarte este pentru administrare intravenoasă. Acesta trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Armisarte și pentru instrucţiuni privind diluarea Armisarte înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct.4.6). Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2). Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B12 s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii care nu au fost tratați anterior cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate. Tratamentul anterior cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să scadă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2). A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi 5 ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie). Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum ar fi revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară. Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8). Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6). Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante. La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor postiradiere. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor substanțe active nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea 6 clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizat. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3) (de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor substanțe cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al substanțelor active metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina 7 Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului alăptat nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiți să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pemetrexed nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupția cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse Tabelul numărul 4 prezintă evenimentele adverse la medicament indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață. Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe. Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 8 Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină, JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu placebo plus terapie suportivă optima) și din perioada de după punerea pe piață. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Infecții și infestări Infecțiea Faringită Sepsisb Dermo- hipodermită Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie Leucopenie Scăderea hemoglobi- nemiei Tulburări ale sistemului imun Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Neutropenie febrile Scăderea numărului de trombocite Reacţie alergică/hiper sensibilitate Deshidratare Tulburări ale gustului Neuropatie periferică motorie Neuropatie periferică senzitivă Amețeală Conjunctivită Ochi uscați Secreție lacrimală crescută Keratoconjuc tivită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Insuficiență cardiacă Aritmie Pancitopenie Anemie hemolitică autoimună Șoc anafilactic Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene Angină pectorală Infarct miocardic Boală coronariană 9 Aritmie supraventricu lară Ischemie perifericăc Embolie pulmonară Pneumonie interstițialăbd Hemoragie rectală Hemoragie gastrointestin ală Perforație intestinală Esofagită Colită e Stomatită Anorexie Vărsături Diareea Greață Dispepsie Constipație Durere abdominală Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Descuamare Hepatită Eritem Creştere a valorilor ALT (GPT) Creştere a valorilor AST (GOT) Hiperpigment are Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie Tulburări renale şi ale căilor urinare Clearance al creatininei scăzut Creştere a creatinineie Insuficiență renală Scăderea ratei de filtrare glomerulară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Febră Durere Edem Dureri toracice 10 Sindrom Stevens- Johnsonb Necroliză epidermică toxicăb Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudocelulit ă Dermatită Eczema Prurit Diabetul insipid nefrogen Necroza tubulară renală Investigații diagnostice Inflamația mucoaselor Creștere a gama- glutamiltransf erazei Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Fenomen ,,recall” Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu / acidului folinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04 Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a substanței active în celulele maligne. 11 Agenţia Europeană pentru Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2) Eficacitatea clinică Mezoteliom EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină. În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos: Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă Parametrul de eficacitate la progresia Supravieţuirea generală mediană (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank* Timpul median până tumorii (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank* Timpul până la eşecul tratamentului (luni) (IÎ95%) Valoarea p Log Rank* Rata generală de răspuns** (IÎ 95%) Valoarea p, testul exact Fisher* pemetrexed/ cisplatină (N= 226) 12,1 (10,0 – 14,4) Cisplatină (N= 222) 9,3 (7,8 – 10,7) pemetrexed/ cisplatină (N= 168) 13,3 (11,4 – 14,9) Cisplatină (N= 163) 10,0 (8,4 – 11,9) 0,020 0,051 5,7 3,9 6,1 3,9 (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5) 0,001 0,008 4,5 2,7 4,7 2,7 (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1) 0,001 0,001 41,3% (34,8 – 48,1) 16,7% (12,0 – 22,2) 45,5 % (37,8 – 53,4) 19,6 % (13,8 – 26,6) < 0,001 < 0,001 Prescurtare: IÎ= interval de încredere * valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. ** În braţul cu pemetrexed /cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed /cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în grupa pemetrexed /cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control. Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %. 12 NSCLC, linia a doua de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici)local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice. Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540). Tabelul 6. Eficacitatea pemetrexed comparativ cu docetaxel la populaţia ITT de tratat cu IÎ 95% al RR IÎ 95% al medianei Timpul de supravieţuire (luni)  Mediana (luni)   RR   Valoarea p de non-inferioritate (RR) Supravieţuirea fără progresie (luni)  Mediana  RR (IÎ 95%) Timpul până la eşecul tratamentului (TET - luni)  Mediana  RR (IÎ 95%) Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea răspunsului)  Rata de răspuns (%) (IÎ 95%)  Boală stabilă (%) NSCLC pemetrexed (n= 283) 8,3 (7,0 – 9,4) Docetaxel (n= 288) 7,9 (6,3 – 9,2) 0,99 (0,82 – 1,20) 0,226 (n= 283) 2,9 (n= 288) 2,9 0,97 (0,82 – 1,16) (n= 283) (n= 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71 – 0,997) (n= 264) (n= 274) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4 Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei. NSCLC, prima linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a 13 fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos. Tabelul 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT (N = 1725) Adenocarcinom (N=847) Celule mari (N=153) Altele (N=252) Celule scuamoase (N=473) Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) pemetrexed + cisplatină Gemcitabină + cisplatină 10,3 (9,8 – 11,.2) 12,6 (10,7 – 13,6) 10,4 (8,6 – 14,1) 8,6 (6,8 – 10,2) 9,4 (8,4 – 10,2) N=862 10,3 (9,6 – 10,9) N=863 N=436 N=76 N=106 N=244 10,9 (10,2 – 11,9) 6,7 (5,5 – 9,0) 9,2 (8,1 – 10,6) 10,8 (9,5 – 12,1) N=411 N=77 N=146 N=229 Risc relativ ajustat (RR) (IÎ 95%) 0,94a (0,84 – 1,05) 0,84 (0,71–0,99) 0,67 (0,48–0,96) 1,08 (0,81–1,45) 1,23 (1,00–1,51) Superioritatea valorii p 0,259 0,033 0,027 0,586 0,050 Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001). Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoietină/darbepoietină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021). 14 NSCLC, tratamentul de întreţinere JMEN Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi li s-a administrat placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed. Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192). În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici un avantaj faţă de placebo. Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice. 15 JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă: Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală PARAMOUNT Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed. Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP pe braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74). Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % 16 pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo. PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare). Supravieţuire fără progresie Supravieţuire generală y y t i t l i l i b a b o r P l a v i v r u S 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 y t i l i b a b o r P S O 0 3 6 9 12 15 Pemetrexed Placebo 27 30 33 36 15 12 18 24 OS Time (Months) 21 6 Time (Months) 9 PFS Time (Months) Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice , perfuzate în decurs Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple. Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletice şi despicături ale palatului dur. Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 17 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată. Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen. Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Trometamol (pentru ajustarea pH-ului) Acid citric Metionină Apă pentru injecţii 6.2 Incompatibilităţi Pemetrexed este incompatibil fizic cu diluanţi ce conţin calciu, inclusiv soluţie Ringer lactat şi soluţie Ringer. În absenţa unor altor studii privind compatibilitatea, acest produs medicamentos nu trebuie să fie amestecat cu alte produse medicamentoase. Armisarte conține excipientul trometamol. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, determinând degradarea ei. Liniile de perfuzare intravenoase trebuie spălate înainte de administrarea Armisarte. 6.3 Perioada de valabilitate Fiola nedeschisă 18 luni. Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului Flacon de 4 ml (100 mg/4 ml) Stabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a fost demonstrată timp de 7 zile la temperaturi de 2°C-8°C. Flacoane de 20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 ml/34 ml) și 40 ml (1000 mg/40 ml) Stabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a fost demonstrată timp de 14 zile la temperaturi de 2°C-8°C. Dopul din cauciuc al unui flacon poate fi perforat și conținutul poate fi extras de maximum două ori. Soluţia diluată Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile de pemetrexed gata de utilizare, au fost demonstrate în cazul diluării cu glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9% pentru 24 ore la temperatura camerei și pentru 7 zile în condiţii corespunzătoare păstrării la frigider. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie în mod normal mai mari de 24 ore la 2°C-8°C, 18 cu excepția cazului în care metoda de deschidere/diluarea a utilizat/a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra şi transporta la frigider (2°C-8°C). A nu se păstra la congelator. Păstrați flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de sticlă transparentă (de tip I) cu dop din cauciuc de tip I (bromobutil) şi un capac de aluminiu cu disc de polipropilenă. Este posibil ca flacoanele să fie învelite sau nu într-o folie protectoare. Mărimi de ambalaje 1 flacon de 4 ml (100 mg/4 ml) 1 flacon de 20 ml (500 mg/20 ml) 1 flacon de 34 ml (850 mg/34 ml) 1 flacon de 40 ml (1000 mg/40 ml) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare 1. 2. 3. 4. 5. 6. Utilizaţi o tehnică aseptică în timpul diluării pemetrexed în vederea administrării prin perfuzie intravenoasă. Calculaţi doza şi numărul de flacoane de Armisarte necesare. Armisarte-ul trebuie să fie diluat numai cu soluţie de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9%, fără conservanţi. Volumul corespunzător de pemetrexed concentrat trebuie să fie diluat până la 100 ml cu soluţie de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9% şi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate conform instrucţiunilor de mai sus sunt compatibile cu trusele de administrare cu linii şi pungi de perfuzie din clorură de polivinil şi poliolefină. Produsele medicamentoase parenterale trebuie să fie examinate vizual pentru detectarea de particule şi modificări de culoare înainte de administrare. Dacă sunt observate particule, nu administraţi medicamentul. Dopul din cauciuc al unui flacon poate fi perforat și conținutul poate fi extras de maximum două ori. Orice medicament neutilizat rămas în flacon, care a depășit perioada de valabilitate în condiții de utilizare sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii privind prepararea şi administrarea Similar altor agenţi anti-cancer potenţial toxici, trebuie să se acţioneze cu grijă atunci când se manipulează şi se prepară soluţii perfuzabile de pemetrexed. Este recomandată utilizarea de mănuşi. Dacă o soluţie de pemetrexed intră în contact cu pielea, spălaţi pielea imediat şi temeinic cu apă şi săpun. Dacă soluţiile de pemetrexed intră în contact cu membranele mucoase, clătiţi cu apă din abundenţă. Pemetrexed nu este vezicant. Nu există un antidot specific pentru extravazarea pemetrexed. Au fost raportate câteva cazuri de extravazare de pemetrexed, care nu au fost evaluate ca fiind grave de către 19 investigator. Extravazarea trebuie să fie gestionată prin practica locală standard, ca şi în cazul altor produse nevezicante. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Islanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1063/001 EU/1/15/1063/002 EU/1/15/1063/003 EU/1/15/1063/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 18 ianuarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 august 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 20 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 21 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei PLIVA CROATIA Ltd. 10000 Zagreb Prilaz baruna Filipovića 25 Republica Croaţia Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 10 20014 Nerviano (Milano) Italia S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 București România Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 22 • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Nu este cazul. • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare Nu este cazul. 23 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 24 A. ETICHETAREA 25 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Armisarte 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare flacon de 4 ml conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare flacon de 20 ml conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare flacon de 34 ml conţine pemetrexed 850 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare flacon de 40 ml conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: trometamol, acid citric, metionină şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon x 4 ml 1 flacon x 20 ml 1 flacon x 34 ml 1 flacon x 40 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă după diluare. A se dilua numai în soluţie de glucoză 5% sau în soluție de clorură de sodiu 0,9%. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 26 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra şi transporta la frigider. A nu se păstra la congelator. Păstrați flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður Islanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1063/001 flacon de 4 ml EU/1/15/1063/002 flacon de 20 ml EU/1/15/1063/004 flacon de 34 ml EU/1/15/1063/003 flacon de 40 ml 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 27 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 28 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Armisarte 25 mg/ml concentrat steril pemetrexed i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 mg/4 ml 6. ALTE INFORMAȚII Citotoxic 29 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Armisarte 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 500 mg/20 ml 850 mg/34 ml 1000 mg/40 ml 6. ALTE INFORMAȚII Citotoxic 30 B. PROSPECTUL 31 Prospect: Informaţii pentru utilizator Armisarte 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed Citiţi cu atenţie și în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau - asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1. Ce este Armisarte şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizați Armisarte Cum să utilizați Armisarte Reacții adverse posibile Cum se păstrează Armisarte Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce este Armisarte şi pentru ce se utilizează Armisarte este un medicament utilizat în tratamentul cancerului. El conţine substanţa activă pemetrexed. Pemetrexed aparţine unui grup de medicamente cunoscut sub denumirea de analogi ai acidului folic şi blochează procesele care sunt esenţiale pentru ca celulele să se dividă. Armisarte este administrat în asociere cu cisplatină, alt medicament anticanceros, ca tratament pentru mezoteliomul pleural malign, o formă de cancer care afectează învelişul plămânului, la pacienţii la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Armisarte este utilizat ca tratament de primă intenţie în asociere cu cisplatină, la pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu avansat. Armisarte poate fi prescris dacă aveţi cancer pulmonar într-un stadiu avansat, dacă boala dumneavoastră a răspuns la tratament sau aceasta rămâne în mare parte neschimbată după chimioterapia inițială. Armisarte este, de asemenea, utilizat ca tratament pentru pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu avansat a căror boală a progresat, după ce s-a utilizat iniţial alt tip de chimioterapie. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Armisarte Nu utilizaţi Armisarte - dacă sunteţi alergic la pemetrexed sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă alăptaţi; trebuie să întrerupeţi alăptarea pe durata tratamentului cu Armisarte. dacă vi s-a administrat recent sau vi se va administra în curând un vaccin împotriva febrei galbene. - - 32 Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Armisarte, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme cu rinichii, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul spitalului, pentru că s-ar putea să nu vi se poată administra Armisarte. Înaintea fiecărei perfuzii vi se vor recolta probe de sânge pentru a se evalua dacă funcţia rinichilor şi ficatului este satisfăcătoare şi pentru a verifica dacă aveţi suficiente celule sanguine pentru a vi se administra Armisarte. Medicul dumneavoastră poate decide modificarea dozei sau amânarea tratamentului în funcţie de starea dumneavoastră generală şi în cazul în care numărul de celule din sânge este prea scăzut. Dacă vi se administrează şi cisplatină, medicul dumneavoastră va verifica dacă sunteţi hidratat(ă) corespunzător şi dacă primiţi tratament corespunzător înainte şi după cisplatină, pentru prevenirea vărsăturilor. Dacă aţi făcut sau faceţi radioterapie, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece cu Armisarte poate apare o reacţie postiradiere timpurie sau întârziată. Dacă aţi fost vaccinat(ă) recent, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece asocierea vaccinului cu Armisarte poate avea efecte dăunătoare. Dacă aveţi o boală de inimă sau ați avut în trecut o de boală de inimă, vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră. Dacă aveţi o acumulare de lichid în jurul plămânilor, medicul dumneavoastră poate să decidă îndepărtarea acestuia înainte de a vă administra Armisarte. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece nu există experiență cu utilizarea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Armisarte împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi orice medicament pentru dureri sau inflamaţii (umflături), cum ar fi medicamentele denumite „antiinflamatoare nesteroidiene” (AINS), inclusiv medicamentele eliberate fără prescripţie medicală (cum ar fi ibuprofenul). Există mai multe tipuri de AINS cu durată de acţiune diferite. În funcţie de data planificată a perfuziei dumneavoastră cu Armisarte şi/sau în funcţie de starea funcţiei dumneavoastră renale, este necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande medicamentele pe care puteţi să le luaţi şi când puteţi să le luaţi. Dacă nu sunteţi sigur(ă), întrebaţi-vă medicul sau farmacistul dacă vreunul din medicamentele dumneavoastră este un AINS. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luați medicamente numite inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol și rabeprazol) utilizate pentru tratamentul arsurilor la stomac și regurgitării acide. Asemenea altor medicamente pentru chimioterapie, utilizarea Armisarte nu este recomandată împreună cu vaccinuri vii atenuate. Se recomandă vaccinuri inactivate acolo unde este posibil. Sarcina Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, spuneți medicului dumneavoastră. În cursul sarcinii, utilizarea Armisarte trebuie evitată. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al administrării Armisarte în cursul sarcinii. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în cursul tratamentului cu Armisarte și în următoarele 6 luni după administrarea ultimei doze. Alăptarea Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului cu Armisarte. 33 Fertilitatea Bărbaţii sunt sfătuiţi ca pe parcursul tratamentului sau în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului cu Armisarte să nu procreeze şi de aceea trebuie utilizate metode contraceptive eficace pe parcursul tratamentului sau în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului cu Armisarte. Cereți sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă doriți să procreați pe parcursul tratamentului sau în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului. Armisarte vă poate afecta abilitatea de procreare. Solicitaţi consiliere medicului dumneavoastră cu privire la modalităţile de conservare a spermei înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Armisarte poate produce senzaţie de oboseală. Fiţi atent(ă) atunci când conduceţi un vehicul sau când folosiţi utilaje. 3. Cum să utilizaţi Armisarte Armisarte 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă vă va fi întotdeauna administrat de către un cadru medical. Doza de Armisarte este de 500 miligrame pentru fiecare metru pătrat din suprafaţa dumneavoastră corporală. Vi se va măsura înălţimea şi greutatea pentru a vi se calcula suprafaţa corporală. Medicul dumneavoastră va utiliza această suprafaţă corporală pentru a stabili doza corectă pentru dumneavoastră. Este posibil ca această doză să fie ajustată sau ca tratamentul să fie întârziat în funcţie de valorile hemoleucogramei dvs. şi de starea dumneavoastră generală. Un farmacist din spital, o asistentă medicală sau un medic va fi amestecat Armisarte concentrat cu soluţie de glucoză 5% pentru injecţie sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% înainte de a vă fi administrat. Armisarte se administrează întotdeauna în perfuzie intravenoasă. Perfuzia va dura aproximativ 10 minute. Dacă se utilizează Armisarte în asociere cu cisplatină: Medicul sau farmacistul spitalului vor calcula doza de care aveţi nevoie, pe baza înălţimii şi greutăţii dumneavoastră. Cisplatina se administrează tot în perfuzie intravenoasă, la aproximativ 30 minute după terminarea perfuziei cu Armisarte. Perfuzia de cisplatină va dura aproximativ 2 ore. Perfuzia se face în mod obişnuit o dată la fiecare 3 săptămâni. Medicamente suplimentare: Corticosteroizi: medicul vă va prescrie comprimate de corticosteroizi (echivalentul a 4 miligrame de dexametazonă de două ori pe zi) pe care este necesar să le luaţi în ziua dinainte, în ziua administrării Armisarte şi o zi după aceea. Acest medicament vă este prescris pentru a scădea frecvenţa şi severitatea reacţiilor cutanate pe care le puteţi avea în cursul tratamentului împotriva cancerului. Suplimentarea cu vitamine: medicul dumneavoastră vă va prescrie acid folic oral (o vitamină) sau multivitamine care conţin acid folic (350 până la 1000 micrograme) pe care trebuie să le luaţi o dată pe zi pe tot parcursul tratamentului cu Armisarte. Trebuie să luaţi cel puţin 5 doze în cursul celor 7 zile dinaintea primei doze de Armisarte. Trebuie să continuaţi să luaţi acid folic timp de 21 zile după ultima doză de Armisarte. De asemenea, vă va fi administrată şi o injecţie cu vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna dinaintea administrării Armisarte şi apoi la aproximativ câte 9 săptămâni (corespunzând la aproximativ 3 serii de tratament cu Armisarte). Vitamina B12 şi acidul folic vi se administrează pentru a reduce eventualele efecte toxice ale tratamentului împotriva cancerului. Starea dumneavoastră va fi monitorizată îndeaproape în timpul tratamentului. Aceasta implică, de regulă, analize de sânge, inclusiv verificări ale funcţiilor ficatului și rinichiului dumneavoastră. Doza dumneavoastră poate fi schimbată sau tratamentul poate fi întârziat în funcţie de rezultatele acestor analize. 34 Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare din fenomenele următoare: - Febră sau infecţie (respectiv, frecvent sau foarte frecvent): dacă faceţi temperatură de 38ºC sau mai mare, transpiraţi sau prezentaţi orice alte semne de infecţie (deoarece aţi putea să aveţi mai puţine celule albe în sânge decât este normal, ceea ce este foarte frecvent). Infecţia (sepsisul) poate fi severă şi poate duce la deces. Dacă începeţi să simţiţi dureri toracice (frecvent) sau să aveţi bătăi rapide ale inimii (mai puţin frecvent). Dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau afte în gură (foarte frecvent). Reacţie alergică: dacă vă apar erupţii trecătoare pe piele (foarte frecvent)/senzaţii de arsură sau de înţepături (frecvent) sau febră (frecvent). Rareori, reacţiile de la nivelul pielii pot fi severe şi pot duce la deces. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă la nivelul pielii aveţi o erupţie severă, mâncărimi sau dacă apar vezicule(sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică). Dacă aveţi senzaţie de oboseală sau slăbiciune, dacă vi se îngreunează rapid respiraţia, sunteţi palid(ă) (deoarece aţi putea să aveţi mai puţină hemoglobină decât este normal, ceea ce este foarte frecvent). Dacă aveţi sângerări din gingii, nas sau gură sau în caz de orice alte sângerări care nu se opresc, urină roşie sau roz, vânătăi neaşteptate (deoarece aţi putea să aveţi mai puţine plachete sanguine decât este normal, ceea ce este frecvent). Dacă aveţi brusc senzaţie de lipsă de aer, durere intensă în piept sau tuse cu sânge (mai puţin frecvent) (poate indica un cheag în vasele de sânge ale plămânilor) - - - - - - Alte reacţii adverse ale Armisarte pot fi: Infecții Faringită (durere în gât) Număr scăzut de granulocite neutrofile (un tip de celule albe din sânge) Număr scăzut de celule albe în sânge Valori mici ale hemoglobinei Durere, roșeață, umflături sau afte în gură Pierderea poftei de mâncare Vărsături Diaree Greaţă Erupții trecătoare pe piele Exfolierea pielii Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 pacient din 10) − − − − − − − − − − − − − Modificări ale testelor de sânge care arată scăderea funcției rinichilor − Oboseală (slăbiciune) Frecvente (poate afecta până la 1 din 10 pacienţi) − − − − − − Modificări ale gustului Infecții ale sângelui Febră însoțită de scăderea numărului de granulocite neutrofile (un tip de celule albe din sânge) Număr scăzut de plachete sangvine Reacţie alergică Deshidratare 35 − − − − − − − Deteriorarea nervilor motorii care pot determina slăbiciune musculară și atrofie (subțiere) primară la nivelul brațelor și picioarelor) Deteriorarea nervilor senzoriali care pot cauza pierderea sensibilității, durere arzătoare și mers nesigur Amețeli Inflamarea sau umflarea conjunctivei (membrana care căptușește pleoapele și acoperă albul ochiului) Uscăciune la nivelul ochilor Lăcrimarea ochilor Uscăciunea conjunctivei (membrana care căptușește pleoapele și acoperă albul ochiului) și a corneei (stratul limpede din fața irisului și pupilă) Umflarea pleoapelor Boală a ochilor cu uscăciune, lăcrimare, iritare și/sau durere Insuficiență cardiacă (afecțiune care afectează puterea de pompare a mușchilor inimii) Ritmul neregulat de bătaie al inimii Indigestie Constipaţie Dureri abdominale Ficat: creșteri ale substanțelor chimice din sânge produse de ficat Creșterea pigmentării la nivelul pielii − − − − − − − − − − Mâncărimi la nivelul pielii − − − − − − − − − − Erupție trecătoare pe corp, unde fiecare leziune poate semăna cu o țintă Căderea părului Urticarie Insuficienţă renală Reducerea funcționării rinichilor Febră Durere Edeme (lichid în exces în ţesuturi, determinând apariţia umflăturilor) Durere în piept Inflamația și ulcerația mucoaselor ce căptușesc tractul digestiv Mai puţin frecvente (poate afecta până la 1 din 100 pacienţi) − − − − − − − − − − − − Scăderea numărului de globule roşii, globule albe şi plachete sanguine Accident vascular cerebral Un tip de accident vascular cerebral atunci când o arteră la creier este blocată Sângerare în interiorul craniului Angină pectorală (durere toracică cauzată de reducerea fluxului sanguin către inimă) Infarct miocardic Îngustarea sau blocarea arterelor coronare Ritm crescut al bătăilor cardiace Distribuția deficitară a sângelui la membre Blocarea unei artere pulmonare Inflamarea și cicatrizarea mucoasei plămânilor cu probleme de respirație Sângerare rectală Sângerare în tractul gastro-intestinal Intestin rupt Inflamaţia mucoasei esofagului Inflamația mucoasei intestinului gros, care poate fi însoțită de sângerări intestinale sau rectale (observate numai în asociere cu cisplatină) Inflamație, edem, mâncărime și eroziunea mucoasei esofagului ca urmare a radioterapiei Inflamație pulmonară ca urmare a radioterapiei − − − − Rare (poate afecta până la 1 din 1000 pacienţi) − − Distrugerea globulelor roșii Șoc anafilactic (reacție alergică severă) 36 − − − Hepatită (inflamaţia ficatului) Roșeața pielii Erupţie trecătoare pe piele care apare la nivelul zonelor de piele care au fost expuse anterior radioterapiei − − Foarte rare (poate afecta până la 1 din 10000 pacienți) − Infecții la nivelul pielii și țesuturilor moi − Sindrom Stevens-Johnson (un tip de reacție severă a pielii și mucoaselor care poate pune viața în pericol) Necroliza epidermică toxică (un tip de reacție severă la nivelul pielii care poate pune viața în pericol) Boală autoimună care are ca rezultat apariția de erupții trecătoare pe piele și vezicule pe picioare, brațe și abdomen Inflamația pielii caracterizată prin prezența unor bule care sunt umplute cu lichid Subțierea pielii, blistere și eroziuni și cicatrizarea pielii Roșeață, durere și umflare în principal a membrelor inferioare Inflamația pielii și a stratului de grăsime de sub piele (pseudocelulită) Inflamația pielii (dermatită) Pielea devine inflamată, cu prurit, roșie, crăpată și aspră Pete pe piele, cu prurit intens − − − − − − − Frecvenţă necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile − − Formă de diabet atribuită în principal bolii de rinichi Tulburare a rinichilor care presupune moartea celulelor tubulare care alcătuiesc tubulii renali S-ar putea să aveţi oricare dintre aceste simptome şi/sau stări. Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră imediat ce observaţi oricare dintre aceste reacţii adverse. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Armisarte Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi pe cutia de carton după ‘EXP’. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Fiola nedeschisă A se păstra şi transporta la frigider (2°C-8°C). A nu se păstra la congelator. Păstrați flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. După prima deschidere a flaconului Flacon de 4 ml (100 mg/4 ml) Stabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a fost demonstrată timp de 7 zile la temperaturi de 2°C-8°C. Flacoane de 20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 ml/34 ml) și 40 ml (1000 mg/40 ml) 37 Stabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a fost demonstrată timp de 14 zile la temperaturi de 2°C-8°C. Soluţia perfuzabilă Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei soluţiei perfuzabile de pemetrexed pregătită pentru utilizare, au fost demonstrate pentru 24 ore la temperatura camerei și pentru 7 zile în condiţii corespunzătoare păstrării la frigider. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie în mod normal mai mari de 24 ore la 2°C-8°C, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/diluarea a utilizat/a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate. Armisarte nu trebuie utilizat dacă există orice semne de particule. Orice concentrat neutilizat rămas în flacon, care depășește perioada de valabilitate în condiții de utilizare trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Armisarte Substanţa activă este pemetrexed. Fiecare ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Fiecare flacon de 4 ml de concentrat conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid) Fiecare flacon de 20 ml de concentrat conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid) Fiecare flacon de 34 ml de concentrat conţine pemetrexed 850 mg (sub formă de pemetrexed diacid) Fiecare flacon de 40 ml de concentrat conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid) Celelalte componente sunt: trometamol (pentru ajustarea pH-ului), acid citric, metionină şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Armisarte şi conţinutul ambalajului Armisarte concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril) este o soluţie transparentă, incoloră până la ușor gălbuie sau galben-verzuie. Armisarte este furnizat într-un flacon de sticlă transparentă cu dop din cauciuc şi un capac de aluminiu cu disc de polipropilenă. Este posibil ca flacoanele să fie învelite sau nu într-o folie de protecţie. Fiecare cutie de Armisarte conţine un flacon. Mărimi de ambalaj 1 flacon x 4 ml (100 mg/4 ml) 1 flacon x 20 ml (500 mg/20 ml) 1 flacon x 34 ml (850 mg/34 ml) 1 flacon x 40 ml (1000 mg/40 ml) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 38 220 Hafnarfjörður Islanda Fabricanți PLIVA CROATIA Ltd. 10000 Zagreb Prilaz baruna Filipovića 25 Republica Croaţia Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 10 20014 Nerviano (Milano) Italia S.C. Sindan-Pharma S.R.L. B-dul Ion Mihalache, nr. 11 011171 Bucureşti România Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanța locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373 Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203 България Тева Фарма ЕАД Teл: +359 24899585 Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111 Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44985511 Deutschland ratiopharm GmbH Tel: +49 73140202 Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801 Ελλάδα TEVA HELLAS A.E. Τηλ: +30 2118805000 España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280 Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 38207373 Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel: +36 12886400 Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Tel: +44 2075407117 Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 8000228400 Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590 Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070 Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel: +48 223459300 39 Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550 România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524 Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390 Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911 Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900 Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100 France Teva Santé Tél: +33 155917800 Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000 Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 2075407117 Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300 Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981 Κύπρος TEVA HELLAS A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 2118805000 Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/. 40 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Instrucţiuni privind utilizarea, manipularea şi eliminarea 1. 2. 3. 4. Utilizaţi tehnica aseptică în timpul diluării pemetrexed în vederea administrării prin perfuzie intravenoasă. Calculaţi doza şi numărul de fiole de Armisarte necesare. Armisarte trebuie să fie diluat numai cu soluţie de glucoză de 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9%, fără conservanţi. Volumul corespunzător de pemetrexed concentrat trebuie să fie diluat până la 100 ml cu soluţie de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9% şi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate conform instrucţiunilor de mai sus sunt compatibile cu trusele de administrare cu linii şi pungi de perfuzie din clorură de polivinil şi poliolefină. Pemetrexed este incompatibil cu diluanţi ce conţin calciu, inclusiv soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. Armisarte conține excipientul trometamol. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, determinând degradarea ei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Liniile de perfuzare intravenoase trebuie spălate înainte de administrarea Armisarte. 5. Medicamentele administrate parenteral trebuie să fie examinate vizual pentru detectarea de particule şi modificări de culoare înainte de administrare. Dacă sunt observate particule, nu administraţi medicamentul. 6. Dopul din cauciuc al unui flacon poate fi perforat și conținutul poate fi extras de maximum două ori. Orice medicament neutilizat rămas în flacon, care a depășit perioada de valabilitate în condiții de utilizare sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii privind prepararea şi administrarea Similar altor medicamente potenţial toxice împotriva cancerului, trebuie să se acţioneze cu grijă atunci când se manipulează şi se prepară soluţii perfuzabile de pemetrexed. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă soluţia de pemetrexed intră în contact cu pielea, spălaţi zona afectată imediat şi temeinic cu apă şi săpun. Dacă soluţia de pemetrexed intră în contact cu mucoasele, clătiţi cu apă din abundenţă. Pemetrexed nu produce flictene. Nu există un antidot specific pentru extravazarea de pemetrexed. Au fost raportate câteva cazuri de extravazare de pemetrexed, care nu au fost evaluate ca fiind grave de către investigator. Extravazarea trebuie să fie gestionată prin practica locală standard, similar altor medicamente care nu produc flictene. Soluţia diluată Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei soluţiei perfuzabile de pemetrexed gata de utilizare, au fost demonstrate pentru 24 ore la temperatura camerei și pentru 7 zile în condiţii corespunzătoare păstrării la frigider. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie în mod normal mai mari de 24 ore la 2°C-8°C, cu excepția cazului în care diluarea a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate. 41 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 42 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare PRAC privind PSUR(urile) pentru pemetrexed, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile privind farmacocinetica pemetrexed și având în vedere că studiile in vitro au indicat că pemetrexed este secretat în mod activ de transportorul anionic organic 3 (OAT3) și valorile IC50 pentru inhibitorii pompei de protoni, PRAC consideră că o interacțiune medicamentoasă între inhibitorii pompei de protoni și pemetrexed este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC a concluzionat că informațiile despre medicamentele care conțin pemetrexed ar trebui modificate în consecință. După revizuirea recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale ale PRAC și cu motivele recomandării. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației (autorizațiilor) de introducere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru pemetrexed, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul/medicamentele care conțin pemetrexed este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CMDh consideră că trebuie modificată/modificate autorizația/autorizațiile de punere pe piață. 43