ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flixabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține infliximab* 100 mg. După reconstituire, fiecare ml conține infliximab 10 mg. * Infliximab este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric uman-murinic produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat) Pulbere albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Poliartrită reumatoidă Flixabi, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor și simptomelor, precum și îmbunătățirea stării fizice la: • pacienți adulți care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat. pacienți adulți cu boală severă, activă și progresivă, netratați anterior cu metotrexat sau alte DMARDs. • La aceste grupuri de pacienți, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1). Boala Crohn la adulți Flixabi este indicat pentru: • tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienți adulți care nu au prezentat răspuns terapeutic în ciuda efectuării unei cure terapeutice complete și adecvate cu un corticosteroid și/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicații pentru astfel de tratamente. tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienți adulți care nu au prezentat răspuns terapeutic în ciuda efectuării unei cure terapeutice complete și adecvate cu tratament convențional (inclusiv antibiotice, drenaj și tratament imunosupresor). • Boala Crohn la copii și adolescenți Flixabi este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, care nu au prezentat răspuns la tratamentul convențional cu corticosteroid administrat în asociere cu un imunosupresor și la tratamentul nutrițional primar; sau care prezintă o intoleranță, sau le sunt contraindicate aceste tratamente. Infliximabul a fost studiat doar în administrare concomitentă cu tratament imunosupresor convențional. 2 Colita ulcerativă Flixabi este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienți adulți care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la tratamentul convențional care include corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicații pentru astfel de tratamente. Colita ulcerativă la copii și adolescenți Flixabi este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul convențional care include corticosteroizi și 6-MP sau AZA sau care prezintă intoleranță sau contraindicații medicale pentru astfel de tratamente. Spondilita anchilozantă Flixabi este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienți adulți care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la tratamentul convențional. Artrita psoriazică Flixabi este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active și progresive la pacienți adulți în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs. Flixabi trebuie administrat: • • în asociere cu metotrexat sau în monoterapie la pacienți care prezintă intoleranță la metotrexat sau la care este contraindicată administrarea metotrexatului. S-a demonstrat că infliximabul ameliorează funcția fizică la pacienții cu artrită psoriazică și reduce rata de progresie a afectării articulațiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienții cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1). Psoriazis Flixabi este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienți adulți care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicație sau nu tolerează alte tratamente sistemice inclusiv cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen în asociere cu radiații ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Flixabi trebuie inițiat și supravegheat de către medici specializați, cu experiență în diagnosticarea și tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Flixabi trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu Flixabi trebuie administrate de către personal medical calificat, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacienții tratați cu Flixabi trebuie să primească prospectul și cardul de reamintire al pacientului. Pe durata tratamentului cu Flixabi, alte tratamente concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi și imunosupresoare trebuie optimizate. 3 Doze Adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) Poliartrita reumatoidă Doza recomandată este de 3 mg/kg per greutate corporală (GC) administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg GC, la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi o dată la 8 săptămâni. Flixabi trebuie administrat concomitent cu metotrexatul. Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Dacă un pacient prezintă un răspuns inadecvat sau nu mai răspunde după această perioadă, trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg GC, până la maxim 7,5 mg/kg GC la fiecare 8 săptămâni. Alternativ, poate fi luată în considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg GC la intervale de 4 săptămâni. Dacă se obține un răspuns adecvat, pacienții trebuie să continue cu aceeași doză, la aceleași intervale. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament sau după ajustarea dozei. Boala Crohn activă, moderată până la severă Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de o perfuzie suplimentară a câte 5 mg/kg GC la 2 săptămâni după prima perfuzie. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 2 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienții care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia inițială. La pacienții care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt: • Întreținere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg GC la 6 săptămâni după doza inițială, urmate de perfuzii la fiecare 8 săptămâni sau Readministrare: Perfuzie a câte 5 mg/kg GC dacă semnele și simptomele de boală reapar (vezi mai jos ,,Readministrarea” și pct. 4.4). • Deși datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienții care au răspuns inițial la doza de 5 mg/kg GC, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienți pot prezenta din nou răspuns la creșterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei. Boala Crohn activă, fistulizată Doza recomandată este de 5 mg/kg GC, sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg GC, la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. La pacienții care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt: • • Întreținere: Perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC la fiecare 8 săptămâni sau Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg GC dacă semnele și simptomele de boală reapar, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC la fiecare 8 săptămâni (vezi mai jos ,,Readministrarea” și pct. 4.4). Deși datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienții care au răspuns inițial la doza de 5 mg/kg GC, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienți pot prezenta din nou răspuns la creșterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei. 4 În boala Crohn, experiența privind readministrarea, în cazul reapariției semnelor și simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc ale strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente. Colita ulcerativă Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în 14 săptămâni de tratament, adică după 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în această perioadă. Spondilita anchilozantă Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic în 6 săptămâni (adică după administrarea a 2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. Artrita psoriazică Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Psoriazis Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. Readministrarea în cazul bolii Crohn și al poliartritei reumatoide Dacă semnele și simptomele bolii reapar, infliximab poate fi readministrat în decurs de 16 săptămâni după ultima perfuzie. În studiile clinice, reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat au fost mai puțin frecvente și au apărut după intervale libere de administrare a infliximabului de mai puțin de 1 an (vezi pct. 4.4 și 4.8). Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării infliximabului după un interval liber de peste 16 săptămâni. Aceasta se referă atât la pacienții cu boală Crohn, cât și la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Readministrarea în cazul colitei ulcerative Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4 și 4.8). Readministrarea în cazul spondilitei anchilozante Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 6-8 săptămâni (vezi pct. 4.4 și 4.8). Readministrarea în cazul artritei psoriazice Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4 și 4.8). Readministrarea în cazul psoriazisului Experiența limitată privind retratamentul cu o doză unică de infliximab în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută și o incidență crescută a reacțiilor legate de perfuzie, ușoare până la moderate, comparativ cu regimul inițial de inducție (vezi pct. 5.1). 5 Experiența limitată obținută din retratamentul pacienților cu un regim de administrare de re-inducție, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidență mai mare a reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreținere de 8 săptămâni (vezi pct. 4.8). Readministrarea în diferite indicații În cazul în care tratamentul de întreținere este întrerupt și este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducție (vezi pct. 4.8). În această situație, tratamentul cu infliximab va fi reinițiat sub formă de doză unică, urmată de dozele de întreținere recomandate, descrise mai sus. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu au fost conduse studii specifice cu infliximab la pacienți vârstnici. În studiile clinice nu au fost observate diferențe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuție, datorate vârstei. Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informații suplimentare cu privire la siguranța utilizării infliximabului la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4 și 4.8). Insuficiență renală și/sau hepatică Infliximabul nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu pot fi făcute recomandări de administrare (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Boala Crohn (vârsta între 6 și 17 ani) Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de două perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg GC, la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susțin continuarea administrării de infliximab la copiii și adolescenții care nu au răspuns la tratament în primele 10 săptămâni (vezi pct. 5.1). Pentru a menține beneficiile clinice, unii pacienți pot necesita un interval mai scurt între administrări, în timp ce în cazul altor pacienți un interval mai lung între administrări poate fi suficient. Pacienții care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 săptămâni pot prezenta un risc crescut de reacții adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt între administrări trebuie fie evaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic suplimentar după o modificare a intervalului dintre administrări. Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii cu vârsta sub 6 ani cu boală Crohn nu au fost încă studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani. Colită ulcerativă (vârsta între 6 și 17 ani) Doza recomandată este de 5 mg/kg GC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă urmată de perfuzii suplimentare cu doze a câte 5 mg/kg GC la 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii și adolescenții care nu au răspuns în primele 8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii cu vârsta sub 6 ani cu colită ulcerativă nu au fost încă studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani. Psoriazis Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de psoriazis nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. 6 Artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani pentru indicații de artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Artrită reumatoidă juvenilă Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de artrită reumatoidă juvenilă nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.2 dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Infliximabul trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toți pacienții cărora li s-a administrat infliximab trebuie ținuți sub observație timp de cel puțin 1-2 ore după perfuzie, pentru a se observa reacțiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru intervenție de urgență, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii și aparatura pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pacienții pot fi tratați anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon și/sau paracetamol și viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariție a unor reacții adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior (vezi pct. 4.4). Scurtarea duratei de perfuzie la adulți La pacienții atent selectați, care au tolerat cel puțin 3 perfuzii inițiale cu infliximab cu durată de 2 ore (faza de inducție) și la care se administrează tratament de întreținere, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor următoare într-o perioadă cu durată de până la 1 oră, dar nu mai puțin. Dacă, în asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reacție legată de perfuzie, se poate lua în considerare o viteză mai mică de perfuzie pentru perfuziile ulterioare dacă tratamentul trebuie continuat. Scurtarea perioadei de perfuzie la doze > 6 mg/kg GC nu a fost studiată (vezi pct. 4.8). Pentru instrucțiuni de preparare și administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienți cu tuberculoză sau alte infecții severe cum sunt sepsis, abcese și infecții cu germeni oportuniști (vezi pct. 4.4). Pacienți cu insuficiență cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacții legate de perfuzie (RLP) și hipersensibilitatea Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariția unor reacții adverse acute legate de perfuzie, inclusiv șoc anafilactic și reacții de hipersensibilitate de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Reacțiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reacții anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea perfuziei. Dacă apar reacții adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat. Echipamentul de intervenție de urgență, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii și aparatură pentru intubare, trebuie să fie 7 disponibile. Pentru a preveni apariția efectelor ușoare și tranzitorii, pacienții pot fi pretratați cu antihistaminice, hidrocortizon și/sau paracetamol. Pot să apară anticorpi față de infliximab și apariția lor s-a asociat cu o creștere a frecvenței reacțiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reacții legate de perfuzie a fost reprezentat de reacții alergice grave. De asemenea, s-a observat și o asociere între apariția anticorpilor la infliximab și scăderea duratei răspunsului terapeutic. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidență mai mică de apariție a anticorpilor la infliximab și cu reducerea frecvenței reacțiilor legate de perfuzie. Efectul tratamentului concomitent cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienții tratați episodic decât la pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere. Pacienții care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu infliximab prezintă un risc mai mare de apariție a acestor anticorpi. Anticorpii față de infliximab nu pot fi detectați întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacții grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară a perfuziilor cu infliximab trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice s-au raportat reacții de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariție a hipersensibilității de tip întârziat odată cu creșterea intervalului liber dintre administrările infliximabului. Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului dacă apare orice reacție adversă de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Dacă pacienților li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa apariția eventualelor semne și simptome ale hipersensibilității de tip întârziat. Infecții Pacienții trebuie monitorizați strict în ceea ce privește apariția infecțiilor, inclusiv a tuberculozei sau a oricăror altor infecții severe precum sepsis, abcese și infecții oportuniste înainte, în timpul și după tratamentul cu infliximab. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecție severă sau sepsis. Utilizarea infliximabului la pacienții cu infecții cronice sau cu antecedente de infecții recurente, inclusiv cu tratamentul imunosupresor concomitent, trebuie să se facă cu precauție. Pacienții trebuie sfătuiți să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potențiali pentru apariția infecțiilor. Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamației și modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esențial pentru combaterea infecțiilor intracelulare. Experiența clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecțiilor este compromisă la unii pacienți tratați cu infliximab. Trebuie menționat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecției cum este febra. Recunoașterea precoce a prezenței clinice atipice a infecțiilor grave și a prezenței clinice tipice a infecțiilor rare și neobișnuite, este de extremă importanță pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic și tratament. Pacienții cărora li se administrează tratament cu blocanți TNF sunt mai susceptibili la apariția infecțiilor grave. La pacienții tratați cu infliximab s-a raportat apariția tuberculozei, infecțiilor micobacteriene și bacteriene, inclusiv a sepsisului și pneumoniei, a infecțiilor fungice invazive, virale și altor infecții cu germeni oportuniști. Unele dintre aceste infecții au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecții oportunistice raportate, cu o rată a mortalității de > 5%, au inclus aspergiloza, candidoza, listerioza si pneumocistoza. Pacienții care dezvoltă o infecție nouă în timpul tratamentului cu infliximab trebuie urmăriți îndeaproape și trebuie să urmeze o evaluare diagnostică completă. Administrarea infliximabului trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecție gravă sau sepsis, și trebuie inițiat tratament antimicrobian și antifungic corespunzător până la controlarea infecției. 8 Tuberculoză La pacienții la care s-a administrat infliximab s-a raportat apariția de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală sau ca boală diseminată. Înaintea începerii tratamentului cu infliximab este necesară o evaluare atentă a pacienților, atât pentru depistarea tuberculozei active cât și a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conțină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză și tratamentul anterior și/sau curent cu imunosupresoare. Efectuarea testelor de screening adecvate (de exemplu testul cutanat la tuberculină, radiografia toracică și/sau testul de eliberare de interferon gamma), este necesară la toți pacienții (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atenționați că la pacienții cu boli severe sau la cei imunodeprimați pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină. Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu infliximab nu trebuie început (vezi pct. 4.3). Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experiență în tratarea tuberculozei. În toate situațiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului cu infliximab. Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu tratament antituberculos înaintea începerii tratamentului cu infliximab și în concordanță cu recomandările locale. La pacienții care au mai mulți factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză și au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere tratamentul antituberculos înainte de începerea tratamentului cu infliximab. Utilizarea tratamentului antituberculos trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu infliximab la pacienții cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat. Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu infliximab în timpul și după tratamentul tuberculozei latente. Toți pacienții trebuie informați să solicite asistență medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul și după tratamentul cu infliximab. Infecții fungice invazive La pacienții tratați cu infliximab, dacă aceștia dezvoltă o afecțiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecție fungică invazivă cum sunt aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidiodomicoza sau blastomicoza, și într-un stadiu incipient, când acești pacienți sunt investigați, trebuie consultat un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea infecțiilor fungice invazive. Infecțiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecțiune diseminată decât ca afecțiune localizată, și analizele pentru antigeni și anticorpi pot fi negative la unii pacienți cu infecție activă. Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigațiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecției fungice severe cât și riscurile tratamentului antifungic. Pentru pacienții care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecțiile fungice invazive cum sunt histoplasmoză, coccidioidomicoză, sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile și riscurile tratamentului cu infliximab trebuie analizate cu atenție înaintea inițierii tratamentului cu infliximab. Boală Crohn fistulizată Pacienții cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu infliximab până când nu sunt excluse sursele posibile de infecții, în special abcesele (vezi pct. 4.3). 9 Reactivarea Hepatitei B (VHB) Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienților care utilizau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab și care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale. Înainte de inițierea tratamentului cu infliximab, pacienții trebuie testați pentru prezența infecției cu virusul hepatitic B (VHB). În cazul pacienților detectați pozitiv pentru infecția cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experiență în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu infliximab trebuie urmăriți atent pentru orice semne și simptome ale unei infecții active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât și mai multe luni după încheierea acestuia. Nu există date adecvate disponibile în ce privește tratamentul pacienților care sunt purtători de VHB și care utilizează tratament antiviral în asociere cu tratament cu antagoniști-TNF, pentru a împiedica reactivarea VHB. În cazul pacienților la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu infliximab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament antiviral eficace, cu un tratament suportiv adecvat. Evenimente hepatobiliare Conform experienței acumulate după punerea pe piață a infliximabului s-au observat cazuri de icter și hepatită non-infecțioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de insuficiență hepatică care au dus la transplant hepatic sau deces. Pacienții cu simptome sau semne de disfuncție hepatică trebuie evaluați pentru evidențierea lezării hepatice. Dacă apare icterul și/sau creșteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea infliximabului și trebuie efectuată o investigație amănunțită a acestor anomalii. Administrarea concomitentă de inhibitor al TNF-alfa și anakinra În studiile clinice în care s-a administrat concomitent anakinra și alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecții grave și neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza naturii reacțiilor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept și anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra și a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre infliximab și anakinra. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF-alfa și abatacept În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagoniștilor TNF-alfa și abatacept a fost asociată cu o creștere a riscului de infecții, inclusiv infecții severe, comparativ cu antagoniștii TNF în monoterapie, fără creșterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea dintre infliximab și abatacept. Administrarea concomitentă cu alte tratamente biologice Nu există informații suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte tratamente biologice utilizate pentru a trata aceleași afecțiuni precum infliximab. Utilizarea concomitentă de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată din cauza posibilității unui risc crescut de infecție, precum și alte interacțiuni farmacologice potențiale. Trecerea de la un tratament biologic DMARD la altul Se recomandă prudență, iar pacienții trebuie să fie monitorizați în continuare în cazul trecerii de la un tratament biologic la altul, deoarece suprapunerea activității biologice poate crește și mai mult riscul de reacții adverse, inclusiv infecție. 10 Vaccinări Dacă este posibil, este recomandat ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate vaccinările în concordanță cu ghidurile actuale privind vaccinarea, înainte de începerea tratamentului cu infliximab. Pacienții tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6). Într-un subgrup de 90 pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă din studiul ASPIRE, o proporție similară a pacienților din fiecare grup de tratament (metotrexat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg infliximab [n = 46]) a determinat o creștere efectivă de două ori a titrurilor unui vaccin pneumococic polivalent, indicând faptul că infliximab nu a interferat cu răspunsurile imune umorale independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura publicată în diverse indicații (de exemplu, poliartrita reumatoidă, psoriazis, boala Crohn) sugerează că vaccinurile inactive efectuate în timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv infliximab, pot determina un răspuns imun mai scăzut decât la pacienții care nu primesc tratament anti-TNF. Vaccinuri cu germeni vii/agenți infecțioși terapeutici La pacienții care utilizează tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecțiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu infliximab nu este recomandată. Expunerea sugarului in utero La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de douăsprezece luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.6). Expunerea sugarului prin intermediul laptelui matern Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6). Agenți infecțioși terapeutici Utilizarea altor agenți infecțioși terapeutici cum sunt bacteriile vii atenuate (de exemplu instilații BCG în vezica urinară pentru tratamentul neoplasmului) ar putea duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab. Procese autoimune Deficiența relativă a TNFα determinată de tratament cu anti-TNF poate avea drept consecință inițierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după tratamentul cu infliximab și prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab (vezi pct. 4.8). Evenimente neurologice Administrarea de agenți blocanți ai TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice și/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare ale 11 sistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă și afecțiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienții cu afecțiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu multă atenție beneficiile și riscurile asociate tratamentului cu infliximab. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luat în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab. Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afecțiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienții care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab efectuate pentru toate indicațiile aprobate, incidența limfomului la pacienții tratați cu infliximab a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populației generale, dar apariția acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de leucemie la pacienți tratați cu antagoniști ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariție a limfomului și leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului. Într-un studiu clinic de cercetare care a evaluat utilizarea infliximabului la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecțiuni maligne la pacienții tratați cu infliximab comparativ cu pacienții din grupul de control. Toți pacienții au fumat mult. Decizia de tratare a pacienților cu risc crescut de apariție a afecțiunilor maligne din cauza fumatului în exces, trebuie luată cu precauție. Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariție a limfoamelor sau a altor afecțiuni maligne la pacienții tratați cu blocanți TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienților cu antecedente de afecțiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienții care au prezentat afecțiuni maligne, trebuie luată cu precauție. De asemenea, se recomandă prudență la pacienții cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv în antecedente sau tratament PUVA prelungit. Afecțiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenți și adulți tineri (în vârstă de până la 22 de ani) tratați cu agenți blocanți ai TNF (inițierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv în perioada de după punerea pe piață a infliximabului. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecțiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariției afecțiunilor maligne la pacienții tratați cu agenți blocanți ai TNF nu poate fi exclus. După punerea pe piață s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienți care au utilizat agenți blocanți ai TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluție foarte agresivă și duce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienților li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienți cu boală Crohn sau colită ulcerativă și cele mai multe au fost raportate la adolescenți și adulți tineri, bărbați. Riscul potențial al asocierii de AZA sau 6-MP și infliximab trebuie evaluat cu atenție. Riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celuleT la pacienții aflați în tratament cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienții tratați cu blocante de TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special la pacienții cu factori de risc pentru neoplazii cutanate. Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței neoplasmului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu infliximab, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani. 12 Toți pacienții cu colită ulcerativă cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienți cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigați pentru evidențierea eventualei displazii, la intervale regulate înainte de tratament sau pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie, în funcție de recomandările locale. Datele existente nu indică faptul că tratamentul cu infliximab influențează riscul de apariție a displaziei sau neoplasmului de colon. Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existență a unui risc crescut de apariție a neoplasmului la pacienții cu displazie nou diagnosticată tratați cu infliximab, trebuie evaluate cu atenție riscurile și beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient în parte de către medic. Insuficiență cardiacă Infliximabul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat la pacienții care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienței cardiace (vezi pct. 4.3 și 4.8). Reacții hematologice La pacienții cărora li se administrau blocanți de TNF, inclusiv infliximab, au fost rapoarte pentru pancitopenie, leucopenie, neutropenie și trombocitopenie. Toți pacienții trebuie sfătuiți să beneficieze de supraveghere medicală atentă dacă prezintă semne și simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienții cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab. Alte precauții Trebuie avut în vedere timpul de înjumătățire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenții chirurgicale. Dacă această intervenție este necesară la un pacient aflat în tratament cu infliximab, acesta trebuie monitorizat cu atenție în ceea ce privește apariția complicațiilor infecțioase și neinfecțioase și trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8). Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezența stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează sau determină apariția stricturilor fibroase. Grupe speciale de pacienți Vârstnici În cazul pacienților tratați cu infliximab, incidența infecțiilor grave a fost mai mare la pacienții cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani față de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câțiva dintre acești pacienți au decedat. Când se tratează pacienți vârstnici, trebuie acordată o atenție specială riscului pentru infecție (vezi pct. 4.8). Copii și adolescenți Infecții În studiile clinice, infecțiile au fost raportate într-o proporție mai mare la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți (vezi pct. 4.8). Vaccinări Este recomandat, dacă este posibil, la copii și adolescenți să se administreze toate vaccinurile folosite în schema locală de vaccinare, înainte de începerea tratamentului cu infliximab. Pacienții copii și adolescenți tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6) 13 Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative Afecțiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenți și adulți tineri (cu vârstă de până la 22 de ani) tratați cu agenți blocanți ai TNF (inițierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), incluzând infliximab în perioada de după punerea pe piață. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afecțiuni maligne diferite, inclusiv unele afecțiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul apariției afecțiunilor maligne la copii și adolescenți tratați cu agenți blocanți ai TNF nu poate fi exclus. După punerea pe piață s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienți tratați cu agenți blocanți ai TNF, incluzând infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluție foarte agresivă și duce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienților li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienți cu boală Crohn sau colită ulcerativă și cele mai multe au fost raportate la adolescenți sau adulți tineri, bărbați. Riscul potențial al asocierii de AZA sau 6-MP și infliximab trebuie evaluat cu atenție. Riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). Excipienți cu efect cunoscut Conținut de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Cu toate acestea, Flixabi este diluat în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu (vezi pct. 6.6). Polisorbat 80 Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon (flacon de 20 ml), echivalent cu 0,5 mg/10 ml la reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului și a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi față de infliximab și creșterea concentrațiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte din cauza deficiențelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului și ale anticorpilor față de infliximab. Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic. Nu se recomandă administrarea concomitentă a infliximabului și altor tratamente biologice utilizate pentru a trata aceleași afecțiuni precum infliximabul, cum sunt anakinra și abatacept (vezi pct. 4.4). Se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu se administreze concomitent cu infliximab. De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni după naștere. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.4). Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 și 4.6). 14 Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare folosirea unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni apariția sarcinii și să continue folosirea acesteia pentru cel puțin 6 luni după ultimul tratament cu infliximab. Sarcina Numărul moderat de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab, incluzând aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, care au dus la nașteri vii, a căror evoluție a fost cunoscută, a fost obţinut prospectiv, și nu a indicat o creștere a ratei malformațiilor la nou-născut. În baza unui studiu observațional desfășurat în Europa de nord, a fost observat un risc crescut (RP, IÎ 95%; valoarea p) pentru cezariană (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), naștere prematură (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu vârsta gestaţională (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) și greutate scăzută la naștere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab în timpul sarcinii (cu sau fără imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori și/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contribuția potențială a expunerii la infliximab și/sau severitatea bolii subiacente în aceste rezultate rămâne neclară. Din cauza inhibiției TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii poate afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la șoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcțională a TNFα la animal, nu s-au obținut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3). Experiența clinică disponibilă este limitată. Infliximabul trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar. Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor născuți de femei care fuseseră tratate cu infliximab în timpul sarcinii timp de până la 12 luni după naștere. În urma expunerii in utero la infliximab, acești sugari pot avea un risc crescut pentru infecții, inclusiv infecție diseminată gravă care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de exemplu vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab in utero nu este recomandată timp de 12 luni după nastere (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident. De asemenea au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8). Alăptarea Datele limitate din literatura publicată indică faptul că niveluri scăzute de infliximab au fost detectate în laptele matern în concentrații de până la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat în serul sugarului după expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. În timp ce expunerea sistemică a unui sugar alăptat este de așteptat să fie scăzută deoarece infliximab este în mare parte degradat în tractul gastro-intestinal, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu germeni vii la un sugar alăptat atunci când mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării. 15 Fertilitatea Nu există date preclinice suficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilității și a funcției generale de reproducere (vezi pct. 5.3) 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Flixabi are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, amețeli, vertij (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În studiile clinice, infecțiile căilor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienții tratați cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienții de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de agenți blocanți ai TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea HVB, ICC (insuficienţă cardiacă congestivă), infecții grave (incluzând sepsis, infecții oportuniste și TBC), boala serului (reacție de hipersensibilitate întârziată), reacții hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecțiuni caracterizate prin demielinizare, reacții hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii și adolescenți, sarcoidoză/reacție asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), și reacții grave legate de perfuzie (vezi pct. 4.4). Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse In Tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienței din studiile clinice, cât și reacțiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienței după punerea pe piață. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența de apariție, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1 Reacții adverse în studiile clinice și din raportările de după punerea pe piață Infecții și infestări Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Infecții virale (de exemplu gripă, infecție cu virus herpetic). Infecție bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces). Tuberculoză, infecție fungică (de exemplu candidoză, onicomicoză). Meningită, infecții cu germeni oportuniști (cum sunt infecții fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză, coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecții bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] și infecții virale [cu citomegalovirus], infecții parazitare, reactivarea hepatitei B. Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la infliximab)* Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Rare: Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, neoplasm cervical. 16 Cu frecvență necunoscută: Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienți adolescenți și bărbați tineri cu boală Crohn sau colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel, sarcom Kaposi. Tulburări hematologice și limfatice Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului imunitar Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie. Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză. Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la infliximab), purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică idiopatică. Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Simptome alergice respiratorii. Reacții anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau reacții asemănătoare bolii serului. Șoc anafilactic, vasculită, reacție de tip sarcoidoză. Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puțin frecvente: Dislipidemie. Tulburări psihice Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului nervos Depresie, insomnie. Amnezie, agitație, confuzie, somnolență, nervozitate. Apatie. Foarte frecvente: Cefalee. Frecvente: Mai puțin frecvente: Vertij, amețeli, hipoestezie, parestezie. Convulsii, neuropatie. Rare: Cu frecvenţă necunoscută: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Frecvente: Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Mielită transversă, afecțiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afecțiune asemănătoare sclerozei multiple și nevrită optică), afecțiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie de demielinizare și neuropatie motorie multifocală). Accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie. Conjunctivită. Keratită, edem periorbital, orjelet. Endoftalmită. Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în timpul a 2 ore de la perfuzie. Tahicardie, palpitații. Insuficiență cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă, bradicardie. Cianoză, revărsat lichidian pericardic. Ischemie miocardică/infarct miocardic. Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze, bufeuri, înroșirea tegumentelor. 17 Mai puțin frecvente: Rare: Ischemie periferică, tromboflebită, hematom. Insuficiență circulatorie, peteșii, vasospasm. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Infecții ale căilor respiratorii superioare, sinuzită. Infecții ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronșită, pneumonie), dispnee, epistaxis. Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, efuziune pleurală. Boală pulmonară interstițială (inclusiv boală pulmonară interstițială rapid progresivă, fibroză pulmonară și pneumonie). Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Dureri abdominale, greață. Frecvente: Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipație. Perforație intestinală, stenoză intestinală, diverticulită, pancreatită, cheilită. Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Funcție hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor hepatice. Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită. Hepatită autoimună, icter. Insuficiență hepatică. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular (în principal palmar și plantar), urticarie, erupții tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică, eczemă, alopecie. Erupție buloasă, seboree, acnee rozacee, papilomatoză cutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a pielii. Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoză, dermatoză buloasă cu IgA liniară (LABD), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), reacții lichenoide. Agravarea simptomelor de dermatomiozită. Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale. Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente: Mai puțin frecvente: Infecții ale tractului urinar. Pielonefrită. Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente: Vaginită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții legate de perfuzie, durere. Frecvente: Dureri în piept, fatigabilitate, febră, reacții la locul de injectare, frisoane, edem. Tulburări de cicatrizare. Mai puțin frecvente: Rare: Leziuni granulomatoase. 18 Investigații diagnostice Mai puțin frecvente: Rare: Autoanticorpi prezenți, creștere a greutăţii corporale1. Modificări ale complementului plasmatic. Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Cu frecvență necunoscută: Complicație post-procedurală (inclusiv complicații infecțioase și neinfecțioase) * inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.4 1 În luna 12 a perioadei controlate pentru studiile clinice desfășurate la adulți pentru toate indicațiile, creșterea mediană a greutății corporale a fost de 3,50 kg pentru subiecții tratați cu infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s a administrat placebo. Creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile de boală inflamatorie intestinală a fost de 4,14 kg pentru subiecții tratați cu infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s a administrat placebo, iar creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile reumatologice a fost de 3,40 kg pentru subiecții tratați cu infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s a administrat placebo. Descrierea reacţiilor adverse la medicament selectate Reacții legate de perfuzie În studiile clinice, reacția legată de perfuzie a fost definită ca fiind orice reacție adversă care apare în timpul unei perfuzii sau în decurs de 1 oră după administrarea perfuziei. În studiile clinice de fază III, 18% dintre pacienții cărora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacienții tratați cu placebo, au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie. În general, o proporție mai mare dintre pacienții la care s-a administrat infliximab în monoterapie au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie comparativ cu pacienții la care s-a administrat infliximab în asociere cu imunomodulatori. Aproximativ 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor legate de perfuzie și toți pacienții au fost recuperați cu sau fără tratament medical. Dintre pacienții tratați cu infliximab care au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul perioadei de inducție, până la săptămâna 6, 27% au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul perioadei tratamentului de întreținere, săptămâna 7 până la săptămâna 54. Dintre pacienții care nu au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de inducție, 9% au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de menținere. Într-un studiu clinic cu pacienți cu poliartrită reumatoidă (ASPIRE), perfuziile urmau să fie administrate în decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare poate fi scurtată la nu mai puțin de 40 minute la pacienții care nu au prezentat reacții adverse legate de perfuzie. În acest studiu clinic, șaizeci și șase la sută dintre pacienți (686 din 1040) au utilizat cel puțin o perfuzie cu durată redusă de 90 minute sau mai puțin și 44% dintre pacienți (454 din 1040) au utilizat cel puțin o perfuzie cu durată redusă de 60 minute sau mai puțin. La pacienții tratați cu infliximab care au utilizat cel puțin o perfuzie cu durată redusă, reacțiile legate de perfuzie au apărut la 15% dintre pacienți, iar reacțiile grave legate de perfuzie au apărut la 0,4% dintre pacienți. Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu boală Crohn (SONIC), reacțiile adverse legate de perfuzie au apărut la 16,6% (27/63) dintre pacienții la care s-a administrat infliximab în monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacienții la care s-a administrat infliximab în asociere cu AZA, și la 5,6% (9/161) dintre pacienții la care s-a administrat AZA în monoterapie. O reacție adversă gravă la perfuzie (< 1%) a apărut la un pacient la care s-a administrat infliximab în monoterapie. Conform experienței dobândite după punerea pe piață a medicamentului, apariția de cazuri de reacții anafilactice, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever și convulsii, au fost asociate cu administrarea infliximabului (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la perfuzie. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab. 19 Reacțiile legate de perfuzie ca urmare a readministrării infliximabului A fost conceput un studiu clinic, la pacienți cu psoriazis de intensitate moderată până la severă, pentru evaluarea eficacității și siguranței tratamentului de întreținere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inducție cu infliximab (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 și 14 săptămâni) în urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacienții nu au utilizat niciun tratament imunosupresor concomitent. În brațul de retratament, 4% (8/219) pacienți au avut o reacție adversă gravă legată de perfuzie, comparativ cu < 1% (1/222) dintre cei care urmau tratament de întreținere. Majoritatea reacțiilor adverse grave legate de perfuzie au apărut în timpul celei de-a 2-a perfuzii în săptămâna 2. Intervalul de timp între ultima doză de întreținere și prima doză de re-inducție a fost de 35-231 de zile. Simptomele au inclus, fără a fi limitate la, dispnee, urticarie, edem facial și hipotensiune. În toate cazurile, tratamentul cu infliximab a fost întrerupt și/sau inițiat alt tratament cu rezoluția completă a semnelor și simptomelor. Hipersensibilitatea de tip întârziat În studiile clinice, reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat au fost mai puțin frecvente și au apărut după intervale libere de administrare a infliximabului de mai puțin de 1 an. În studiile privind psoriazisul, reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele și simptomele au inclus mialgii și/sau artralgii, febră și/sau erupții tranzitorii cutanate, iar unii pacienți au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât și cefalee. Nu sunt disponibile date suficiente privind incidența reacțiilor de hipersensibilitate de tip întârziat după intervale libere de administrare a infliximabului de peste 1 an dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariție a hipersensibilității de tip întârziat, odată cu creșterea intervalului liber de administrare a infliximabului (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate administrate la pacienții cu boală Crohn (studiul ACCENT I), incidența reacțiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%. Imunogenitate Pacienții care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuși (aproximativ de 2-3 ori) la reacții legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvența reacțiilor legate de perfuzie. În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice și multiple de infliximab, variind între 1 și 20 mg/kg, anticorpii față de infliximab au fost detectați la 14% dintre pacienți, cărora li s-a administrat orice tip de tratament imunosupresor și la 24% dintre pacienți care nu au utilizat tratament imunosupresor. Dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi față de infliximab. La pacienții cu artrită psoriazică care au utilizat 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au utilizat anticorpi în total la 15% dintre pacienți (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienții care au utilizat metotrexat și la 26% dintre pacienții care nu au utilizat metotrexat la start). La pacienții cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreținere, au apărut anticorpi față de infliximab la 3,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat imunosupresoare și la 13,3% dintre pacienții cărora nu li s-a administrat imunosupresoare. Incidența apariției anticorpilor a fost de 2-3 ori mai mare la pacienții care au fost tratați episodic. Din cauza metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezența anticorpilor față de infliximab. La unii pacienți care au prezentat titruri crescute de anticorpi față de infliximab s-a evidențiat o eficacitate scăzută. La pacienții cu psoriazis, tratați cu infliximab ca tratament de întreținere în absența tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi față de infliximab (vezi pct. 4.4: ,,Reacții legate de perfuzie (RLP) și hipersensibilitatea”). Infecții La pacienții care au utilizat infliximab s-au observat tuberculoză, infecții bacteriene, inclusiv sepsis și pneumonie, infecții fungice invazive, virale și alte infecții cu germeni oportuniști. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecțiile oportunistice cu o rată a mortalității de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza și aspergiloza (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, 36% dintre pacienții tratați cu infliximab au fost tratați pentru infecții, comparativ cu 25% dintre cei tratați cu placebo. 20 În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidența infecțiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienții tratați cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei tratați cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct. 4.4). Infecțiile reprezintă cea mai frecventă reacție adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piață a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate, au fost asociate cu infecții. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară și tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4). Tulburări limfoproliferative și maligne În studiile clinice cu infliximab în care au fost tratați 5780 pacienți, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom și 26 cazuri de afecțiuni maligne non-limfom, comparativ cu neapariția niciunui limfom și a unui caz de afecțiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienți tratați cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani. În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient-ani (3210 pacienți), au fost raportate 5 cazuri de limfom și 38 cazuri de afecțiuni maligne non-limfom. Cazuri de afecțiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienți cu BPOC moderat până la sever, care sunt fumători sau au fost, 157 pacienți adulți au fost tratați cu infliximab în doze similare cu cele utilizate în poliartrita reumatoidă și boala Crohn. Nouă dintre acești pacienți au dezvoltat afecțiuni maligne incluzând un caz de limfom. Durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani (incidență 5,7% [IÎ 95% 2,65% - 10,6%]). Dintre 77 de pacienți din lotul control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani; incidență 1,3% [IÎ 95% 0,03% - 7,0%]). Majoritatea acestor afecțiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plămânului, capului și gâtului. Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv a fost descoperită o creștere a incidenței neoplasmului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4). În plus, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienți tratați cu infliximab, majoritatea cazurilor apărând în cazul bolii Crohn și a colitei ulcerative și cei mai mulți pacienți fiind adolescenți sau adulți tineri, bărbați (vezi pct. 4.4). Insuficiență cardiacă Într-un studiu de fază II care a avut drept scop evaluarea administrării infliximabului în caz de ICC, s-a observat o incidență crescută a mortalității cauzată de agravarea insuficienței cardiace, la pacienții tratați cu infliximab, în special la cei tratați cu cea mai mare doză de 10 mg/kg (adică de 2 ori doza maximă admisă). În acest studiu, 150 pacienți cu ICC clasele III-IV NYHA (fracție de ejecție a ventriculului stâng ≤ 35%) au fost tratați cu 3 perfuzii cu infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp de 6 săptămâni. La 38 săptămâni, 9 dintre cei 101 pacienți tratați cu infliximab (2 cu 5 mg/kg și 7 cu 10 mg/kg) au decedat comparativ cu un deces înregistrat printre cei 49 pacienți tratați cu placebo. La pacienții care utilizează infliximab, au existat după punerea pe piață raportări de agravare a insuficienței cardiace, cu sau fără identificarea unor factori precipitanți. De asemenea, au existat după punerea pe piață raportări de apariție a insuficienței cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă la pacienții fără boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre acești pacienți aveau vârsta sub 50 de ani. Evenimente hepatobiliare În studiile clinice s-au observat creșteri ușoare până la moderate ale valorilor ALT și AST la pacienții care au utilizat infliximab, fără progresie la boală hepatică severă. Au fost observate creșteri ale ALT ≥ 5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) (vezi Tabelul 2). Când infliximabul a fost utilizat în 21 monoterapie și când a fost utilizat în asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat creșteri ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decât AST), într-o proporție mai mare la pacienții care au utilizat infliximab comparativ cu lotul control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un număr mic de pacienți au prezentat valori crescute timp îndelungat. În general, pacienții care au prezentat creșteri ale ALT și AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scăzut sau au dispărut la oprirea sau continuarea tratamentului cu infliximab sau la modificarea tratamentelor concomitente. În studiile după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de icter și hepatită, unele cu caracter de hepatită autoimună, la pacienți care au utilizat infliximab (vezi pct. 4.4). Tabelul 2 Proporția pacienților care au prezentat o activitate crescută a ALT în cadrul studiilor clinice Indicație Numărul pacienților3 ≥ 3 x LSN ≥ 5 x LSN placebo 375 infliximab 1087 Perioada mediană de urmărire (săptămâni)4 placebo 58,1 infliximab placebo 3,2% 58,3 infliximab placebo 0,8% 3,9% infliximab 0,9% 324 N/A 1034 139 53,7 N/A 54,0 53,0 2,2% 4,9% 0,0% N/A 4,4% N/A 1,5% 1,5% Poliartrita reumatoidă1 Boala Crohn2 Boala Crohn la copii 0,6% 482 242 30,1 30,8 2,5% 0,4% 1,2% 76 60 275 N/A N/A N/A N/A 24,1 49,4 6,7% 1,7% Colita ulcerativă Colita ulcerativă la copii și adolescenți Spondilita anchilozantă Artrita psoriazică Placa psoriazică 1 Pacienții din grupul placebo au utilizat metotrexat, în timp ce pacienții din grupul infliximab au utilizat atât infliximab, cât și metotrexat. 2 Pacienții din grupul placebo din cele 2 studii de Fază III cu boală Crohn, ACCENT I și ACCENT II, au utilizat o doză inițială de 5 mg/kg de infliximab la inițierea studiului și apoi au utilizat placebo în perioada de menținere. Pacienții care au fost alocați grupului cu placebo în perioada de menținere și care au fost ulterior trecuți pe infliximab sunt incluși în grupul infliximab, în ceea ce privește analiza ALT. În studiul clinic SONIC, de fază IIIb, efectuat la pacienții cu boală Crohn, pacienților din grupul placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi ca și control activ asociat la perfuziile placebo cu infliximab. 3 Numărul pacienților evaluați pentru ALT. 4 Perioada mediană de urmărire se bazează pe pacienții tratați. 2,1% 3,6% 101,9 6,8% 0,0% 9,5% 3,4% 0,0% 0,4% 7,7% 0,0% 0,0% 0,0% 1175 50,1 39,1 18,1 16,1 191 281 98 Anticorpi antinucleari (ANA)/Anticorpi anti-ADN dublu catenar (ADNdc) Aproximativ jumătate dintre pacienții tratați cu infliximab în studiile clinice și care au avut ANA negativ inițial, au devenit ANA pozitiv în timpul studiului, comparativ cu aproximativ o cincime dintre pacienții tratați cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectați la aproximativ 17% dintre pacienții tratați cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienți tratați cu placebo. La ultima evaluare, 57% pacienți tratați cu infliximab au rămas anti-ADNdc pozitivi. Raportările privind apariția lupusului sau sindroame asemănătoare lupusului au fost, totuși, mai puțin frecvente (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pacienții cu artrită reumatoidă juvenilă Infliximabul a fost evaluat într-un studiu clinic cu 120 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani) cu artrită reumatoidă juvenilă activă în pofida tratamentului cu metotrexat. Pacienții au utilizat 3 sau 6 mg/kg de infliximab sub forma unui tratament de inducție cu 3 doze (în săptămânile 0, 2, 6 sau, respectiv, în săptămânile 14, 16, 20) urmat de tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni, în combinație cu metotrexat. 22 Reacții legate de perfuzie Reacțiile legate de perfuzie au apărut la 35% dintre pacienții cu artrita reumatoidă juvenilă care au utilizat 3 mg/kg comparativ cu 17,5% dintre pacienții care au utilizat 6 mg/kg. În grupul cu infliximab 3 mg/kg, 4 pacienți din 60 au prezentat o reacție gravă legată de perfuzie și 3 pacienți au raportat o posibilă reacție anafilactică (2 dintre aceștia erau dintre cei cu reacții grave legate de perfuzie). În grupul cu 6 mg/kg, 2 pacienți din 57 au prezentat o reacție gravă legată de perfuzie, dintre care unul a avut o posibilă reacție anafilactică (vezi pct. 4.4). Imunogenitate Au apărut anticorpi la infliximab la 38% dintre pacienții care au utilizat 3 mg/kg comparativ cu 12% dintre pacienții care au utilizat 6 mg/kg. Titrul de anticorpi a fost semnificativ mai mare în cazul lotului cu 3 mg/kg comparativ cu cel cu 6 mg/kg. Infecții Infecțiile au apărut la 68% (41/60) dintre copiii care au utilizat 3 mg/kg timp de 52 săptămâni, la 65% (37/57) dintre copiii care au utilizat infliximab 6 mg/kg timp de 38 săptămâni și la 47% (28/60) dintre copiii care au utilizat placebo timp de 14 săptămâni (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți cu boală Crohn Următoarele reacții adverse au fost raportate cu frecvență mai mare în rândul copiilor și adolescenților cu boală Crohn incluși în studiul REACH, decât în cel al adulților (vezi pct. 5.1): anemie (10,7%), melenă (9,7%), leucopenie (8,7%), înroșirea tegumentelor cu senzație de căldură locală (8,7%), infecții virale (7,8%), neutropenie (6,8%), infecții bacteriene (5,8%) și reacții alergice la nivelul tractului respirator (5,8%). Suplimentar, au fost raportate fracturi osoase (6,8%) dar nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Alte considerații speciale sunt discutate mai jos. Reacții legate de perfuzie În cadrul studiului REACH, 17,5% dintre pacienții împărțiți aleatoriu au prezentat 1 sau mai multe reacții legate de perfuzie. Nu au existat reacții grave legate de perfuzie, iar 2 subiecți din studiul REACH au prezentat reacții anafilactice ușoare. Imunogenitate Anticorpii anti-infliximab au fost depistați în 3 cazuri (2,9%) la copii și adolescenți. Infecții În studiul REACH, infecțiile au fost raportate la 56,3% dintre subiecții care au utilizat tratament cu infliximab. Infecțiile au fost raportate mai frecvent în rândul subiecților care utilizau tratamentul o dată la 8 săptămâni, comparativ cu cei cărora li se administra tratamentul o dată la 12 săptămâni (73,6%, respectiv 38,0%), în timp ce infecțiile grave au fost raportate la 3 pacienți cărora li se administra tratamentul o dată la 8 săptămâni și la 4 pacienți cărora li se administra tratamentul o dată la 12 săptămâni. Cele mai frecvente infecții raportate au fost infecțiile căilor respiratorii superioare și faringitele, în timp ce infecția gravă raportată cel mai frecvent a fost abcesul. Au fost raportate trei cazuri de pneumonie (dintre care unul grav) și două cazuri de herpes zoster (ambele ușoare). Copii și adolescenți cu colită ulcerativă La nivel global, reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la copiii și adolescenții cu colită ulcerativă (C0168T72) și la adulții cu colită ulcerativă (ACT 1 și ACT 2) au fost în general în concordanță. În C0168T72, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost infecția căilor respiratorii superioare, faringita, durerea abdominală, febra și cefaleea. Cea mai frecventă reacție adversă a fost agravarea colitei ulcerative, a cărei incidențe a fost mai mare la pacienții la care se administrează schema o dată la 12 săptămâni comparativ cu cei la care se administrează tratament o dată la 8 săptămâni. Reacții legate de perfuzie La nivel global, 8 (13,3%) dintre cei 60 de pacienți tratați au prezentat una sau mai multe reacții legate de perfuzie, cu 4 din 22 (18,2%) în grupul de tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 3 din 23 23 (13,0%) în grupul de tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. Nu au fost raportate reacții grave legate de perfuzie. Toate reacțiile legate de perfuzie au fost ușoare până la moderate în intensitate. Imunogenitate A fost detectată prezența anticorpilor la infliximab la 4 (7,7%) pacienți până la săptămâna 54. Infecții Infecțiile au fost raportate la 31 (51,7%) din 60 de pacienți tratați în C0168T72 și 22 (36,7%) au necesitat tratament antibiotic oral sau parenteral. Procentul de pacienți cu infecții în studiul C0168T72 a fost similar cu cel din studiul efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn (REACH), dar mai mare decât procentul din studiile efectuate la adulți cu colită ulcerativă (ACT 1 și ACT 2). Incidența globală a infecțiilor în C0168T72 a fost 13/22 (59%) în grupul cu tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 14/23 (60,9%) în grupul cu tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. Infecția căilor respiratorii superioare (7/60 [12%]) și faringita (5/60 [8%]) au fost cele mai frecvente infecții ale sistemului respirator raportate. Infecții grave au fost raportate la 12% (7/60) din toți pacienții tratați. În acest studiu au fost mai mulți pacienți din grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 17 ani față de grupa de vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani (45/60 [75,0%]) versus 15/60[25,0%]). În timp ce numărul de pacienți din fiecare subgrup este prea mic pentru a obține concluzii definitive privind efectul vârstei asupra evenimentelor legate de siguranță, a existat un procent mai mare a pacienților cu reacții adverse grave și cu întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse la grupul de vârstă mai mic față de grupul de vârstă mai mare. În timp ce procentul de pacienți cu infecții a fost, de asemenea, mai mare în grupul de vârstă mai mic, pentru infecțiile grave, procentul a fost similar la cele două grupuri de vârstă. Procentele globale ale reacțiilor adverse și ale reacțiilor legate de perfuzie sunt similare între grupele de vârstă cuprinse între 6 și 11 ani și 12 și 17 ani. Experiența după punerea pe piață Reacțiile adverse spontane grave apărute după punerea pe piață a infliximab la copii și adolescenți, au inclus afecțiuni maligne printre care limfoamele cu celule T hepatosplenice, anomalii tranzitorii ale enzimelor hepatice, sindroame asemănătoare lupusului și autoanticorpi pozitivi (vezi pct. 4.4 și 4.8). Informații suplimentare despre grupe speciale de pacienți Vârstnici În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidența infecțiilor grave a fost mai mare la pacienții tratați cu infliximab asociat cu metotrexat și care aveau vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toți cei cu vârste sub 65 de ani (4,6%). În cazul pacienților tratați cu metotrexat în monoterapie, incidența infecțiilor grave a fost de 5,2% la pacienții cu vârstă egală sau mai mare de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacienții cu vârstă sub 65 de ani (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. S-au administrat doze unice de până la 20 mg/kg, fără a se constata efecte toxice. 24 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNFα), codul ATC: L04AB02. Flixabi este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. Mecanism de acțiune Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile și de cele transmembranare ale TNFα, dar nu și de limfotoxina α (TNFβ). Efecte farmacodinamice Infliximabul inhibă activitatea funcțională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro. Infliximab a prevenit boala la șoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecință a exprimării TNFα uman constituțional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulațiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivității TNFα. În articulațiile pacienților cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentrații mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulației, precum și expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul și degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienții au prezentat concentrații plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) și de proteină C reactivă (PCR), precum și concentrații crescute ale hemoglobinei la pacienții cu poliartrită reumatoidă având concentrații plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparație cu valorile inițiale. Limfocitele din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienților netratați. La pacienții cu psoriazis tratați cu infliximab s-a obținut scăderea inflamației epidermice și normalizarea diferențierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu infliximab a redus numărul celulelor T și a vaselor de sânge în sinovială și pielea psoriazică. Evaluarea histologică a biopsiilor de colon, obținute înainte și la 4 săptămâni de la administrarea de infliximab, a evidențiat o diminuare substanțială a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacienților cu boală Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substanțială a markerului seric de inflamație, PCR, care în mod obișnuit este crescut. Numărul total de leucocite a fost foarte puțin afectat la pacienții tratați cu infliximab, cu toate acestea, modificările de la nivelul limfocitelor, monocitelor și neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacienților tratați cu infliximab au evidențiat un răspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacienții netratați; după tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substanțială în sinteza de citokine de către PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obținute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a arătat că tratamentul cu infliximab a determinat o scădere a numărului de celule capabile să exprime TNFα și interferon γ. Studii histologice suplimentare au demonstrat că tratamentul cu infliximab diminuează infiltrarea cu celule inflamatorii în zonele afectate ale intestinului, precum și prezența markerilor inflamației la acest nivel. Examinarea endoscopică a mucoasei intestinale a evidențiat vindecarea mucoasei la pacienții tratați cu infliximab. Eficacitate și siguranță clinică Poliartrită reumatoidă la adulți Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii clinice pivotale, multicentrice, randomizate, dublu-orb: ATTRACT și ASPIRE. În ambele studii a fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze 25 stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) și/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Obiectivele primare au fost reducerea semnelor și a simptomelor, în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR20 pentru ATTRACT, landmark ACR-N pentru ASPIRE), prevenirea leziunilor structurale articulare precum și îmbunătățirea funcției fizice. O reducere a semnelor și a simptomelor a fost definită ca fiind cel puțin o ameliorare cu 20% (ACR20) atât a numărului articulațiilor dureroase cât și a numărului articulațiilor tumefiate și a cel puțin 3 dintre următoarele 5 criterii: (1) estimarea globală a evaluatorului, (2) evaluarea generală a pacientului, (3) evaluarea funcționalității/invalidității, (4) scala vizuală analogă a durerii și (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau proteinei C reactivă. ACR-N utilizează aceleași criterii ca și ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de îmbunătățire în numărătoarea articulațiilor tumefiate, a celor dureroase și media celor 5 componente rămase ale răspunsului ACR. Leziunile structurale articulare (prezența eroziunilor și a îngustării spațiului articular) atât la nivelul mâinii cât și al piciorului au fost măsurate prin evaluarea față de valoarea inițială a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0–440). Chestionarul de Evaluare a Sănătății (HAQ; scala 0–3) a fost utilizat pentru a măsura în timp modificarea medie față de valoarea inițială a scorului funcției fizice. Studiul ATTRACT a evaluat răspunsurile la 30, 54 și 102 săptămâni, obținute într-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienți care prezentau poliartrită reumatoidă activă, deși utilizaseră tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienți au aparținut Clasei funcționale III. Pacienții au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6, iar apoi la fiecare 4 sau 8 săptămâni. Tuturor pacienților li s-au administrat doze stabile de metotrexat (în medie 15 mg/săptămână), timp de 6 luni înainte de includerea în studiu, doze care s-au păstrat constante pe toată durata studiului. Rezultatele din săptămâna 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde și HAQ) sunt prezentate în Tabelul 3. Grade înalte de răspuns clinic (ACR50 și ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 și 54 săptămâni, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie. Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni și îngustarea spațiului articular) a fost observată în săptămâna 54 la toate grupurile de pacienți tratați cu infliximab (Tabelul 3). Efectele observate în săptămâna 54 s-au menținut pe perioada a 102 săptămâni. Din cauza unui număr de retrageri din studiu, magnitudinea diferențelor de efect între grupurile tratate cu infliximab și monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluată. 26 Tabelul 3 Efecte asupra ACR20, Leziunilor Structurale Articulare și Funcției Fizice la săptămâna 54, ATTRACT Controla Pacienții cu răspuns ACR20/ Pacienții evaluați (%)c 15/88 (17%) infliximabb 3 mg/kg q 8 săpt 36/86 (42%) 3 mg/kg q 4 săpt 41/86 (48%) 10 mg/kg q 8 săpt 51/87 (59%) 10 mg/kg q 4 săpt 48/81 (59%) Întreg grupul cu infliximabb 176/340 (52%) Scor totald (scor Sharp- modificat de van der Heijde) Modificare față de valoarea inițială (Medie ± DSc ) Medianăc (Interval de intercvartilic) Pacienți fără deteriorare/pacienți evaluați (%)c 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 4,0 (0,5;9,7) 0,5 (-1,5;3,0) 0,1 (-2,5;3,0) 0,5 (-1,5;2,0) -0,5 (-3,0;1,5) 13/64 (20%) 34/71 (48%) 35/71 (49%) 37/77 (48%) 44/66 (67%) 0,6 ± 5,9 0,0 (-1,8;2,0) 150/285 (53%) 86 87 87 85 0,2 ± 0,3 Modificare HAQ față de valoarea inițială în timpe (pacienți evaluați) Medie ± DSc a control = Toți pacienții prezentau AR activă deși se aflau în tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luni înainte de înrolare, doze care au rămas stabile pe întreaga perioadă a studiului. A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) și/sau AINS, precum și suplimentarea cu acid folic. b toate dozele de infliximab administrate în asociere cu metotrexat și acid folic dintre care unele cu corticosteroizi și/sau AINS c p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control d valorile mai înalte indică leziuni articulare mai mari. e HAQ = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate (Health Assessment Questionnaire); valorile mai înalte indică un grad de dizabilitate mai scăzut. 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 339 81 Studiul ASPIRE a evaluat răspunsurile la 54 săptămâni la 1004 pacienți care nu au fost tratați anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, media 0,6 ani) cu poliartrită reumatoidă activă precoce (numărul mediu de articulații tumefiate și dureroase de 19 și respectiv, 31). Toți pacienții au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/săptămână începând cu săptămâna 8) și fie placebo sau fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 54 sunt prezentate în Tabelul 4. După 54 săptămâni de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au arătat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor și simptomelor comparativ cu metotrexatul în monoterapie, măsurate prin proporția de pacienți care prezintă răspuns ACR20, 50 și 70. În studiul ASPIRE, peste 90% din pacienți au avut cel puțin două radiografii evaluabile. Scăderea ratei progresiei afectării structurale a fost observată în săptămânile 30 și 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul în monoterapie. 27 Tabelul 4 Efecte asupra ACRn, Leziunilor Structurale Articulare și Funcției Fizice în săptămâna 54, ASPIRE Placebo + MTX 3 mg/kg 359 Infliximab + MTX 6 mg/kg 363 Combinat 722 282 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 24,8 ± 59,7 Subiecți randomizați Procent de ameliorare Media ± DSa Modificare față de valoarea inițială a scorului total Sharpb modificat de van der Heijde Medie ± DSa Mediană Ameliorare față de valoarea inițială a HAQ medie din săptămâna 30 până în săptămâna 54c Medie ± DSd a p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control. b valorile mai înalte indică leziuni articulare mai mari. c HAQ = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate (Health Assessment Questionnaire); valorile mai înalte indică un grad de dizabilitate mai scăzut. d p=0,030 și < 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg și respectiv, 6 mg/kg comparativ cu placebo + MTX. 3,70 ± 9,61 0,43 0,46 ± 5,68 0,00 0,51 ± 5,55 0,00 0,42 ± 5,82 0,00 0,68 ± 0,63 0,84 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,80 ± 0,65 Datele care susțin creșterea treptată a dozei în poliartrita reumatoidă provin din studiile ATTRACT, ASPIRE și START. START a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 brațe, pe grupe paralele, pentru evaluarea siguranței. Într-unul dintre brațele studiului (lotul 2, n=329), la pacienții cu un răspuns inadecvat s-a permis creșterea treptată a dozei cu câte 1,5 mg/kg, de la 3 până la 9 mg/kg. Majoritatea acestor pacienți (67%) nu au necesitat nicio creștere a dozei. Dintre pacienții care au necesitat o creștere a dozei, la 80% s-a obținut răspuns clinic și majoritatea acestor pacienți (64%) au necesitat doar o creștere de 1,5 mg/kg. Boala Crohn la adulți Tratamentul de inducție în boala Crohn activă moderată până la severă Eficacitatea tratamentului cu o singură doză de infliximab a fost evaluată la 108 pacienți cu boală Crohn activă, (Indicele de Activitate a Bolii Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) într-un studiu doză-răspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Dintre acești 108 pacienți, 27 au fost tratați cu doza recomandată de 5 mg infliximab/kg. Toți pacienții au prezentat anterior un răspuns inadecvat la tratamentul convențional. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor medicamente convenționale în doze stabile, 92% dintre pacienți continuând să utilizeze aceste tratamente. Obiectivul final primar a fost proporția pacienților care au prezentat un răspuns clinic, definit ca o scădere a CDAI cu ≥ 70 puncte față de valoarea inițială, în cursul evaluării efectuate după 4 săptămâni, fără o creștere a utilizării medicamentelor sau a intervențiilor chirurgicale pentru boala Crohn. Pacienții care au răspuns în săptămâna a 4-a au fost urmăriți până în săptămâna a 12-a. Obiective finale secundare ale studiului au inclus proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna a 4-a (CDAI < 150) și răspunsul clinic în timp. În săptămâna a 4-a, după administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacienții tratați cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un răspuns clinic, față de 4/25 (16%) dintre pacienții tratați cu placebo (p < 0,001). De asemenea, în săptămâna a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacienții tratați cu infliximab au obținut o remisie clinică (CDAI < 150) față de 1/25 (4%) dintre pacienții tratați cu placebo. Răspunsul a apărut în decurs de două săptămâni și a fost maxim la 4 săptămâni. În cursul ultimei observații efectuate la 12 săptămâni, 13/27 (48%) dintre pacienții tratați cu infliximab continuau să răspundă la tratament. Tratamentul de întreținere în boala Crohn activă moderată până la severă la adulți Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab au fost studiate într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT I). Un număr de 573 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 400) au utilizat o singură perfuzie de 5 mg/kg în săptămâna 0. 178 dintre cei 580 de pacienți incluși 28 în studiu (30,7%) au avut boală Crohn severă (scorul CDAI > 300 și corticosteroid și/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populației precizată în indicații (vezi pct. 4.1). În săptămâna 2, toți pacienții au fost evaluați în privința răspunsului clinic și au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de întreținere cu placebo, un grup de tratament de întreținere cu 5 mg/kg și un grup de tratament de întreținere cu 10 mg/kg. Toate cele 3 grupuri au utilizat perfuzii repetate în săptămânile 2, 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni. Dintre cei 573 de pacienți randomizați, la 335 (58%) s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 2. Acești pacienți au fost clasificați ca pacienți care au răspuns la tratament până în săptămâna 2 și au fost incluși în analiza primară (vezi Tabelul 5). Dintre pacienții clasificați ca nerăspunzând la tratament până în săptămâna 2, la 32% (26/81) din grupul de întreținere cu placebo și la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 6. Nu a existat nicio diferență între grupuri, în ceea ce privește numărul de pacienți care au răspuns tardiv la tratament după acest moment. Obiectivele finale primare au fost procentul de pacienți în remisie clinică (CDAI < 150) la săptămâna 30 și intervalul de timp până la pierderea răspunsului la săptămâna 54. Scăderea treptată a dozei de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6. Tabelul 5 Efectele asupra ratei de răspuns și remisie, datele din studiul ACCENT I (pacienți care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) ACCENT I (pacienți care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) % de pacienți Întreținere Infliximab 5 mg/kg (nr = 113) (valoare p) Întreținere Infliximab 10 mg/kg (nr = 112) (valoare p) Întreținere Placebo (nr = 110) Durata de timp mediană până la dispariția răspunsului până la finalul săptămânii 54 19 săptămâni 38 de săptămâni (0,002) > 54 săptămâni (< 0,001) Răspuns clinica Remisiune clinică Remisiune fără steroizi Răspuns clinica Remisiune clinică Remisiune susținută fără steroizib Săptămâna 30 27,3 20,9 10,7 (6/56) Săptămâna 54 15,5 13,6 5,7 (3/53) 51,3 (< 0,001) 38,9 (0,003) 31,0 (18/58) (0,008) 38,1 (< 0,001) 28,3 (0,007) 17,9 (10/56) (0,075) 59,1 (< 0,001) 45,5 (< 0,001) 36,8 (21/57) (0,001) 47,7 (< 0,001) 38,4 (< 0,001) 28,6 (16/56) (0,002) a Reducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% și ≥ 70 puncte. b CDAI < 150 atât în săptămâna 30 și 54 și care nu au utilizat corticosteroizi în ultimele 3 luni anterioare săptămânii 54 la pacienții cărora li se administra corticoterapie la momentul inițial. Începând cu săptămâna 14, pacienților care au răspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a dispărut, li s-a permis să treacă la o doză de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată inițial. Optzeci și nouă de procente (50/56) dintre pacienții la care s-a înregistrat dispariția răspunsului clinic cu tratamentul de întreținere cu infliximab 5 mg/kg după săptămâna 14, au răspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg. Ameliorări ale parametrilor calității vieții, o reducere a internărilor legate de boală și o reducere a utilizării de corticosteroizi, au fost observate în grupurile cu infliximab ca tratament de întreținere comparativ cu grupul care a utilizat placebo ca întreținere în săptămânile 30 și 54. 29 Tratamentul cu infliximab în asociere sau nu cu AZA a fost evaluat într-un studiu (SONIC), dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienți adulți cu boală Crohn moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu au urmat niciodată tratament cu imunosupresoare sau cu medicamente biologice și care au avut o durată mediană a bolii de 2,3 ani. Inițial la 27,4% dintre pacienți s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonidă, și la 54,3% dintre pacienți s-au administrat compuși 5-ASA. Pacienții au fost randomizați în grupuri la care s-a administrat AZA în monoterapie, infliximab în monoterapie, și respectiv tratament cu infliximab în asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat în doză de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni. AZA a fost administrat în doză de 2,5 mg/kg zilnic. Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, definit ca remisiunea clinică (CDAI < 150) la pacienții care, pentru cel puțin 3 săptămâni, nu li s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau budesonidă în doze > 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 6. Proporția de pacienți care prezentau vindecare la nivelul mucoasei în săptămâna 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul asociat cu infliximab și AZA (43,9%, p < 0,001) și la grupul cu infliximab în monoterapie (30,1%, p=0,023) comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie (16,5%). Tabelul 6 Proporția de pacienți care prezentau remisiune clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, SONIC AZA în monoterapie Infliximab în monoterapie Tratament asociat Infliximab + AZA Săptămâna 26 Toți pacienții randomizați 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p=0,006)* 6,8% (96/169) (p < 0,001)* * valorile-p reprezintă fiecare grup de tratament cu infliximab versus grupul cu AZA în monoterapie. Tendințe similare în realizarea remisiunii clinice fără tratament cu corticosteroizi au fost observate la săptămâna 50. În plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat îmbunătățirea calității vieții, măsurată cu IBDQ. Tratamentul de inducție în boala Crohn activă fistulizată Eficacitatea a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un număr de 94 pacienți cu boală Crohn fistulizată care prezentau fistule de cel puțin 3 luni. Treizeci și unu dintre acești pacienți au fost tratați cu infliximab 5 mg/kg. Aproximativ 93% dintre pacienți utilizaseră anterior antibiotice sau tratament imunosupresor. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de medicamente convenționale și 83% din pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții au utilizat trei doze de placebo sau infliximab în săptămânile 0, 2 și 6. Pacienții au fost urmăriți timp de până la 26 săptămâni. Parametrul principal a fost proporția de pacienți care au răspuns clinic, definit ca reducerea cu ≥ 50% față de valoarea inițială, a numărului de fistule care drenau la o compresiune ușoară, în decursul a cel puțin două vizite consecutive (la distanță de 4 săptămâni), fără creșterea utilizării medicamentelor sau o intervenție chirurgicală pentru boala Crohn. Șaizeci și opt la sută (21/31) dintre pacienții tratați cu 5 mg/kg infliximab au prezentat răspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacienții care au utilizat placebo (p=0,002). În grupul de pacienți tratați cu infliximab, timpul median pentru apariția răspunsului a fost de 2 săptămâni. Durata mediană a răspunsului a fost de 12 săptămâni. În plus, la 55% dintre pacienții tratați cu infliximab s-a produs închiderea tuturor fistulelor, în comparație cu 13% la cei care au utilizat placebo (p=0,001). Tratamentul de întreținere în boala Crohn activă fistulizată Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacienții cu boală Crohn fistulizată au fost studiate într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT II). Un total de 306 pacienți au utilizat 3 doze de infliximab de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6. Inițial, 87% dintre pacienți au prezentat fistule perianale, 14% au prezentat fistule abdominale, iar 9% au prezentat fistule rectovaginale. Scorul CDAI 30 median a fost 180. În săptămâna 14, 282 pacienți au fost evaluați în ceea ce privește răspunsul clinic și au fost randomizați pentru a li se administra fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. Pacienții care au răspuns la tratament până în săptămâna 14 (195/282) au fost analizați în ceea ce privește criteriul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare până la dispariția răspunsului (vezi Tabelul 7). Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6. Tabelul 7 Efectele asupra ratei de răspuns, datele din studiul ACCENT II (pacienții care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) ACCENT II (pacienții care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) Întreținere placebo (nr = 99) Întreținere infliximab (5 mg/kg) (nr = 96) valoarea p Durata de timp mediană până la dispariția răspunsului până la finalul săptămânii 54 14 săptămâni > 40 săptămâni < 0,001 Săptămâna 54 Răspunsul privind fistula (%)a 0,001 Răspuns complet privind fistula (%)b 0,009 a O reducere ≥ 50% față de momentul inițial în ceea ce privește numărul de fistule care prezintă drenaj într-o perioadă ≥4 săptămâni. b Absența oricărei fistule care prezintă drenaj. 46,2 36,3 23,5 19,4 Începând cu săptămâna 22, pacienții la care inițial s-a înregistrat răspunsul la tratament, iar apoi nu au mai răspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o dată la 8 săptămâni, într-o doză cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată inițial. Dintre pacienții din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doză din cauza dispariției răspunsului privind fistula după săptămâna 22, 57% (12/21) au răspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între placebo și infliximab în ceea ce privește procentul pacienților la care s-au închis fistulele până la săptămâna 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcese și infecții ale tractului urinar sau pentru numărul de fistule noi dezvoltate în timpul tratamentului. Tratamentul de întreținere cu infliximab la fiecare 8 săptămâni a redus numărul de spitalizări în legătură cu afecțiunea și intervențiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scădere a utilizării de corticosteroizi și o îmbunătățire a calității vieții. Colita ulcerativă la adulți Siguranța și eficacitatea infliximabului au fost stabilite în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (ACT 1 și ACT 2) la pacienții adulți cu colită ulcerativă moderată sau severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu răspuns inadecvat la tratamentul convențional [corticosteroizi orali, aminosalicilați și/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilați oral, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare. Pacienții au fost randomizați în ambele studii pentru a li se administra fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab, fie 10 mg/kg infliximab la săptămâna 0, 2, 6, 14 și 22, și în ACT 1 la săptămâna 30, 38 și 46. Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8. 31 Tabelul 8 Efectul asupra răspunsului clinic, remisiei clinice și vindecări ale mucoasei la săptămânile 8 și 30. Date combinate din ACT 1 & 2 Subiecți randomizați Procentul subiecților în răspunsul clinic și răspunsul clinic susținut 244 Placebo 5 mg/kg 242 Răspuns clinic la săptămâna 8 a Răspuns clinic la săptămâna 30 a Răspuns susținut (răspuns clinic atât la săptămâna 8 cât și la săptămâna 30) a 33,2% 27,9% 66,9% 49,6% Infliximab 10 mg/kg 242 65,3% 55,4% Combinat 484 66,1% 52,5% 19,3% 45,0% 49,6% 47,3% Procentul subiecților în remisie clinică și remisie susținută a Remisie clinică la săptămâna 8 10,2% Remisie clinică la săptămâna 30 a 13,1% 36,4% 29,8% 29,8% 36,4% 33,1% 33,1% Remisie susținută (remisie atât la săptămâna 8 cât și la a săptămâna 30) Procentul subiecților cu vindecarea mucoasei Vindecarea mucoasei la a 32,4% săptămâna 8 Vindecarea mucoasei la 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% 61,2% 60,3% 60,7% săptămâna 30 a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab vs. placebo. Eficacitatea infliximabului până la săptămâna 54 a fost stabilită în studiul ACT 1. La săptămâna 54, 44,9% dintre pacienții din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut răspuns clinic, față de 19,8% în grupul de tratament placebo (p < 0,001). Remisia clinică și vindecarea mucoasei au apărut la o proporție mai mare de pacienți în grupul de tratament asociat cu infliximab față de grupul de tratament placebo la săptămâna 54 (34,6% vs. 16,5%, p < 0,001 și, respectiv, 46,1% vs. 18,2%, p < 0,001). Proporția de pacienți cu răspuns susținut și remisie susținută la săptămâna 54 a fost mai mare în grupul de tratament asociat cu infliximab față de grupul de tratament placebo (37,9% vs. 14,0%, p < 0,001 și respectiv 20,2% vs. 6,6%, p < 0,001). O proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut să întrerupă tratamentul cu corticosteroizi și să rămână în același timp în remisie clinică, față de grupul de tratament cu placebo atât la săptămâna 30 (22,3% vs. 7,2%, p < 0,001, date comasate din ACT 1 și ACT 2) cât și la săptămâna 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022, date din ACT 1). Analiza comasată a datelor din studiile ACT 1 și ACT 2 și a extensiilor lor, analizate de la inițierea studiului timp de 54 săptămâni, a demonstrat o reducere a spitalizărilor și a intervențiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numărul spitalizărilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 și 10 mg/kg comparativ cu grupul care a utilizat placebo (numărul mediu de spitalizări per 100 subiect-ani; 21 și 19 vs. 40 în cadrul grupului placebo; p=0,019 și, respectiv p=0,007). Numărul de intervenții chirurgicale datorate CU a fost, de asemenea, mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 și 10 mg/kg comparativ cu grupul care a utilizat placebo (numărul mediu de intervenții chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 și 19 vs. 34 în cadrul grupului placebo; p=0,145 și respectiv p=0,022). 32 Proporția subiecților care au avut o colectomie în orice moment în intervalul de 54 săptămâni care au urmat primei perfuzii cu agentul din studiu, a fost colectată și comasată pentru studiile ACT 1 și ACT 2 și pentru extensiile lor. Mai puțini subiecți au avut o colectomie în cadrul grupurilor cu infliximab în doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S]) și 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [p=0,011]), comparativ cu grupul care a utilizat placebo (36/244; 14,8%). Reducerea incidenței colectomiei a fost examinată, de asemenea, și într-un alt studiu randomizat, dublu-orb (C0168Y06) efectuat la pacienți spitalizați (n=45) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă care nu au răspuns la tratamentul intravenos cu corticosteroizi și care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai puține pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, în cazul pacienților care au utilizat o singură doză de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (29,2% vs. 66,7%, p=0,017). În studiile ACT 1 și ACT 2, infliximab a ameliorat calitatea vieții, confirmată prin ameliorarea semnificativ statistic atât a măsurii specifice a bolii, IBDQ, cât și a ameliorării rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36. Spondilita anchilozantă la adulți Eficacitatea și siguranța infliximab au fost evaluate în două studii multicentrice, dublu-orb, placebo- controlate, la pacienți cu spondilită anchilozantă activă (Indexul Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 și durere spinală ≥ 4 pe o scală de la 1-10). În primul studiu (P01522), care a avut o fază de 3 luni, dublu-orb, 70 pacienți au utilizat fiecare 5 mg/kg infliximab sau placebo în săptămânile 0, 2, 6 (35 pacienți în fiecare grup). Din săptămâna 12, pacienții din grupul placebo au fost trecuți pe infliximab 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 54. După primul an de studiu, 53 pacienți au continuat într-o extensie deschisă a studiului, până în săptămâna 102. În al doilea studiu clinic (ASSERT), 279 pacienți care au fost randomizați să utilizeze fie placebo (grupul 1, n=78) sau 5 mg/kg infliximab (grupul 2, n=201) în săptămânile 0, 2 și 6 și la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 24. După aceea, toți subiecții au continuat cu infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. Grupul 1 a utilizat 5 mg/kg infliximab. În Grupul 2, începând cu perfuzia din săptămâna 36, pacienții care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au utilizat 7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. În ASSERT, îmbunătățirea semnelor și simptomelor a fost observată începând cu săptămâna 2. În săptămâna 24, numărul de pacienți care au răspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) în grupul placebo și 123/201 (61%) în grupul care a utilizat 5 mg/kg infliximab (p < 0,001 ). Au existat 95 subiecți din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 80 subiecți care continuau tratamentul cu infliximab și dintre aceștia, 71 (89%) au avut răspuns ASAS 20. În P01522, îmbunătățirea semnelor și simptomelor a fost observată începând din săptămâna 2. În săptămâna 12, numărul de pacienți care au răspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) în grupul placebo, și de 20/35 (57%) în grupul care a utilizat 5 mg/kg infliximab (p < 0,01). Au existat 53 subiecți care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 49 subiecți care continuau tratamentul cu infliximab și dintre aceștia, 30 (61%) au avut răspuns BASDAI 50. În ambele studii, funcția fizică și calitatea vieții măsurate prin BASFI și scorul de componentă fizică a SF-36, s-au îmbunătățit semnificativ. Artrita psoriazică la adulți Eficacitatea și siguranța au fost studiate în două studii multicentrice dublu-orb, placebo controlate, la pacienți cu artrită psoriazică activă. În primul studiu clinic (IMPACT), eficacitatea și siguranța infliximab au fost studiate la 104 pacienți cu artrită psoriazică activă poliarticulară. În decursul celor 16 săptămâni ale fazei dublu-orb, pacienții 33 au utilizat fie 5 mg/kg infliximab sau placebo în săptămânile 0, 2, 6 și 14 (52 pacienți în fiecare grup). Începând cu săptămâna 16, pacienții din grupul placebo au fost trecuți pe infliximab și toți pacienții au utilizat deci 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. După primul an de studiu, 78 pacienți au prelungit în mod deschis tratamentul până la săptămâna 98. În al doilea studiu clinic (IMPACT 2), eficacitatea și siguranța infliximab au fost studiate la 200 pacienți cu artrită psoriazică activă (≥ 5 articulații tumefiate și ≥ 5 articulații dureroase). Patruzeci și șase de procente din pacienți au continuat tratamentul cu o doză stabilă de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). Pe durata fazei dublu-orb de 24-săptămâni pacienții au utilizat fie 5 mg/kg infliximab sau placebo la săptămânile 0, 2, 6, 14, și 22 (100 pacienți în fiecare grup). La săptămâna 16, 47 pacienți la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atât a articulațiilor tumefiate cât și a celor dureroase de < 10% față de start, au fost trecuți pe inducție cu infliximab (evadare timpurie). La săptămâna 24, toți pacienții tratați cu placebo au fost trecuți pe inducție cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toți pacienții până la săptămâna 46. Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiile IMPACT și IMPACT 2 sunt prezentate în Tabelul 9 mai jos: Tabelul 9 Efecte pe ACR și PASI în studiile IMPACT și IMPACT 2 IMPACT IMPACT 2* Placebo (săptămâna 16) Infliximab (săptămâna 16) Infliximab (săptămâna 98) Placebo (săptămâna 24) Infliximab (săptămâna 24) Pacienți randomizați 52 52 N/Aa 100 100 Infliximab (săptămâna 54 ) 100 52 5(10%) 0(0%) 0(0%) 78 48 (62%) 35 (45%) 27 (35%) 52 34 (65%) 24 (46%) 15 (29%) Răspuns ACR (% pacienți) N Răspuns*ACR 20 Răspuns*ACR 50 Răspuns*ACR 70 Răspuns PASI (% pacienți)b N Răspuns** PASI 75 * Analiza ITT unde subiecții cu date incomplete au fost incluși ca non-respondenți. a Săptămâna 98 pentru IMPACT include încrucișare combinată pentru pacienții cu placebo și infliximab care au avut prelungire a tratamentului în sistem deschis. b Bazat pe pacienții cu PASI ≥ 2,5 la start pentru IMPACT, și pacienți cu ≥ 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la start în IMPACT 2. ** Răspunsul PASI 75 pentru IMPACT nu a fost inclus datorită N scăzut; p < 0,001 pentru infliximab vs. placebo la săptămâna 24 pentru IMPACT 2. 100 53 (53%) 33 (33%) 20 (20%) 100 16 (16%) 4 (4%) 2 (2%) 100 54 (54%) 41(41%) 27 (27%) 82 40 (48,8%) 83 50 (60%) 87 1 (1%) În IMPACT și IMPACT 2, răspunsurile clinice au fost observate precoce chiar în săptămâna 2 și s-au menținut până la săptămâna 98 și, respectiv 54. Eficacitatea a fost demonstrată cu sau fără utilizarea concomitentă a metotrexatului. Scăderea parametrilor activității periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numărul de articulații tumefiate, numărul de articulații dureroase/sensibile, dactilită și prezența entezopatiei) au fost observate la pacienții tratați cu infliximab. Modificările radiografice au fost evaluate în studiul IMPACT 2. Au fost colectate radiografii ale mâinilor și picioarelor la momentul inițial, la săptămâna 24 și 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectării articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo, obiectivul final primar la săptămâna 24, măsurat prin modificarea față de momentul inițial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 în grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 în grupul cu infliximab; p < 0,001). În grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a rămas sub 0 la momentul săptămâna 54. La pacienții tratați cu infliximab s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a stării fizice conform evaluării HAQ. În IMPACT 2 ameliorarea semnificativă a calității vieții legată de sănătate a fost de asemenea demonstrată prin măsurători ale componentelor fizice și mentale ale scorului SF-36. 34 Psoriazis la adulți Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii multicentrice randomizate dublu-orb: SPIRIT și EXPRESS. În ambele studii pacienții prezentau plăci psoriazice (Suprafața Corporală [BSA] ≥ 10% și Arii de Psoriazis și Indexul de Severitate (Scor [PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar în ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienți care au obținut o ameliorare a PASI ≥ 75% în săptămâna 10 față de momentul inițial. SPIRIT a evaluat eficacitatea tratamentului de inducție cu infliximab la 249 pacienți cu plăci psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienți s-au efectuat perfuzii cu 3 sau cu 5 mg infliximab/kg sau cu placebo în săptămânile 0, 2 și 6. Pacienții cu un scor PGA ≥ 3 au îndeplinit condițiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentară cu același tratament în săptămâna 26. În SPIRIT, proporția de pacienți care au obținut PASI 75 în săptămâna 10 a fost de 71,7% în grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% în grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg și 5,9% în grupul care a utilizat placebo (p < 0,001). În săptămâna 26, la 20 săptămâni după ultima doză de inducție, 30% dintre pacienții din grupul tratat cu 5 mg/kg și 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obținut PASI 75. Între săptămânile 6 și 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval mediu de recădere a bolii > 20 săptămâni. Nu s-au observat fenomene de rebound. EXPRESS a evaluat eficacitatea tratamentului de inducție și de întreținere cu infliximab la 378 pacienți cu psoriazis în plăci. Pacienților li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo în săptămânile 0, 2 și 6 urmate de tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 22 în grupul tratat cu placebo și până în săptămâna 46 în grupul tratat cu infliximab. În săptămâna 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe tratament de inducție cu infliximab (5 mg/kg), urmat de tratament de întreținere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI – Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate că nu au prezentat rezistență, 71,4% dintre pacienți utilizaseră anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporină sau acitretină. Rezultatele principale sunt prezentate în Tabelul 10. La subiecții tratați cu infliximab răspunsuri semnificative PASI 50 au apărut la prima vizită medicală (săptămâna 2) și răspunsuri PASI 75 la a doua vizită medicală (săptămâna 6). Eficacitatea a fost similară în subgrupul de pacienți care au utilizat anterior tratamente sistemice comparativ cu populația de studiu totală. Tabelul 10 Rezumatul răspunsului PASI, scorului PGA și procentului de pacienți la care au dispărut leziunile unghiilor, la săptămânile 10, 24 și 50. EXPRESS. Săptămâna 10 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni moderate (2) Săptămâna 24 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% 35 Placebo → Infliximab 5 mg/kg (la săptămâna 24) Infliximab 5 mg/kg 77 1 (1,3%) 2 (2,6%) 6 (7,8%) 3 (3,9%) 14 (18,2%) 77 1 (1,3%) 3 (3,9%) 5 (6,5%) 301 172 (57,1%) 242 (80,4%) a a 274 (91,0%) 242 (82,9%) 275 (94,2%) ab ab 276 161 (58,3%) a a 227 (82,2%) 248 (89,9%) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni moderate (2) Săptămâna 50 N ameliorare ≥ 90% ameliorare ≥ 75% ameliorare ≥ 50% Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) Scor PGA fără leziuni (0), sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni moderate (2) Toate unghiile curatec Săptămâna 10 Săptămâna 24 Săptămâna 50 Placebo → Infliximab 5 mg/kg (la săptămâna 24) Infliximab 5 mg/kg 2 (2,6%) 15 (19,5%) 68 34 (50,0%) 52 (76,5%) 61 (89,7%) 46 (67,6%) 59 (86,8%) 203 (73,6%) 246 (89,1%) a a 281 127 (45,2%) 170 (60,5%) 193 (68,7%) 149 (53,0%) 189 (67,3%) 1/65 (1,5%) 3/65 (4,6%) 27/64 (42,2%) 16/235 (6,8%) 58/223 (26,0%)a 92/226 (40,7%) a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control. b n=292. c Analiza a avut la bază subiecții cu psoriazis al unghiilor la inițierea studiului (81,8% din subiecți). Scorurile medii NAPSI la inițierea studiului au fost de 4,6 în cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 în cadrul grupului cu placebo. Au fost demonstrate îmbunătățiri semnificative față de momentul inițierii în ceea ce privește scorurile DLQI (p < 0,001) și scorurile componentei fizice și mentale ale SF 36 (p < 0,001 pentru fiecare componentă în parte). Copii și adolescenți Boala Crohn la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) În studiul REACH, 112 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu vârsta medie de 13 ani), cu boală Crohn moderată până la severă, activă (PCDAI mediu 40) și cu răspuns inadecvat la tratamentul convențional, au fost tratați cu 5 mg/kg infliximab în săptămânile 0, 2 și 6. Toți pacienții trebuiau să utilizeze o doză stabilă de 6-MP, AZA sau MTX (35% dintre ei utilizau de asemenea și corticosteroizi la inițierea studiului). Pacienții care au fost evaluați de către investigator ca prezentând un răspuns clinic la tratament în săptămâna 10, au fost împărțiți aleatoriu și au fost tratați cu 5 mg/kg infliximab fie la un interval de 8 săptămâni, fie la 12 săptămâni, ca tratament de întreținere. Dacă răspunsul clinic dispărea pe parcursul tratamentului de întreținere, era permisă trecerea pe o doză mai mare (10 mg/kg) și/sau scurtarea intervalului de administrare (8 săptămâni). Treizeci și doi (32) dintre copii și adolescenți au trecut pe o doză mai mare (9 subiecți din grupul cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni și 23 subiecți din grupul cu tratament de întreținere o dată la 12 săptămâni). Douăzeci și patru dintre acești pacienți (75%) au recuperat răspunsul clinic după trecerea pe doza mai mare. Proporția subiecților care prezentau răspuns clinic în săptămâna 10-a fost de 88,4% (99/112). Proporția subiecților care au intrat în remisiune clinică în săptămâna 10 a fost de 58,9% (66/112). În săptămâna 30, proporția subiecților în remisiune clinică a fost mai mare în grupul cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni (59,6%, 31/52), decât în cea cu tratament de întreținere o dată la 12 săptămâni (35,3%, 18/51; p=0,013). În săptămâna 54, valorile au fost de 55,8% (29/52) și 23,5% (12/51) pentru grupul cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni, respectiv pentru cel cu tratament o dată la 12 săptămâni (p < 0,001). Datele despre fistule au provenit din scorurile PCDAI. Din 22 subiecți care aveau fistule la începerea studiului, 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) și 68,2% (15/22) se aflau în remisiune completă a fistulei în săptămâna 10, 30, și respectiv 54, în cadrul grupurilor cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni și la 12 săptămâni, combinate. 36 În plus, s-au observat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic și clinic în ceea ce privește calitatea vieții și înălțimea, cât și o reducere semnificativă a utilizării corticosteroizilor, față de momentul începerii studiului. Copii și adolescenți cu colită ulcerativă (vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) Siguranța și eficacitatea infliximab au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric, randomizat, de tip deschis, cu grup paralel de studiu (C0168T72) efectuat la 60 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (vârsta medie 14,5 ani) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12; subscor endoscopic ≥ 2) cu un răspuns inadecvat la tratamentul convențional. Inițial la 53% dintre pacienți s-a administrat tratament imunomodulator (6-MP, AZA și/sau MTX) și la 62% dintre pacienți s-a administrat corticosteroizi. Întreruperea tratamentului cu imunomodulatoare și reducerea treptată a corticosteroizilor au fost permise după săptămâna 0. Tuturor pacienților li s-a administrat un tratament de inducție de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, și 6. Pacienților care nu au răspuns la infliximab în săptămâna 8 (n=15), nu li s-a mai administrat niciun medicament și au revenit la măsurile de urmărire de siguranță. În săptămâna 8, 45 de pacienți au fost randomizați și li s-a administrat infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau 12 săptămâni ca și schemă de tratament de întreținere. Procentul pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 a fost 73,3% (44/60). Răspunsul clinic în săptămâna 8 a fost similar între cei cu sau fără tratament imunomodulator inițial. Remisiunea clinică în săptămâna 8 a fost 33,3% (17/51) măsurată cu scorul indicelui de activitate a colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI). În săptămâna 54, procentul de pacienți în remisiune clinică măsurată cu scorul PUCAI a fost 38% (8/21) în grupul cu tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 18% (4/22) în grupul de tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. Pentru pacienții la care s-a administrat inițial corticosteroizi, procentul pacienților în remisiune și la care nu li se administrează corticosteroizi în săptămâna 54 a fost 38,5% (5/13) pentru grupul de tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 0% (0/13) pentru grupul de tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. În acest studiu, au fost mai mulți pacienți în grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 17 ani față de grupa de vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani (45/60 vs. 15/60). În timp ce numărul de pacienți în fiecare subgrup este prea mic pentru a trage concluzii definitive privind efectul vârstei, a existat un număr mai mare în grupul de vârstă mai mică, care au crescut doza sau au întrerupt tratamentul datorită eficacității necorespunzătoare. Alte indicații pentru copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține infliximab la toate subgrupele de copii și adolescenți, în poliartrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis și Boală Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Administrarea unor perfuzii intravenoase unice de 1, 3, 5, 10 sau 20 mg/kg infliximab a produs creșteri ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) și ale ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) proporționale cu doza. Volumul de distribuție (Vd median de 3-4,1 litri) la starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrată și a indicat distribuția infliximab cu preponderență în compartimentul vascular. Nu s-a observat o dependență de timp a farmacocineticii. Căile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. În urină nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, nu s-au observat diferențe majore în clearance-ul sau volumul de distribuție dependente de vârstă sau greutate. Nu a fost studiată farmacocinetica infliximabului la pacienții vârstnici. Nu s-au efectuat studii la pacienții cu afecțiuni hepatice sau renale. 37 La doze unice de 3,5 sau 10 mg/kg, valorile mediane ale Cmax au fost de 77, 118 și, respectiv 277 micrograme/ml. Timpii mediani de înjumătățire prin eliminare la aceste doze au variat între 8 și 9,5 zile. La majoritatea pacienților, infliximab a putut fi detectat în ser timp de cel puțin 8 săptămâni după administrarea dozei unice recomandate de 5 mg/kg pentru boala Crohn și doza de întreținere de 3 mg/kg, o dată la 8 săptămâni pentru poliartrita reumatoidă. Administrarea repetată de infliximab (5 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6, în boala Crohn cu fistule, 3 sau 10 mg/kg, o dată la 4 sau 8 săptămâni, în poliartrita reumatoidă) a avut drept consecință o acumulare slabă a infliximabului în ser, după cea de-a doua doză. Nu s-au observat acumulări relevante din punct de vedere clinic. La majoritatea pacienților care prezentau boala Crohn cu fistule, infliximab a fost detectat în ser timp de 12 săptămâni (între 4 și 28 săptămâni) după administrarea tratamentului. Copii și adolescenți Analizele farmacocinetice populaționale bazate pe datele obținute de la pacienți cu colită ulcerativă (N=60), boală Crohn (N=112), artrită reumatoidă juvenilă (N=117) și boală Kawasaki (N=16) cu un interval de vârstă global cuprins între 2 luni și 17 ani, a indicat că expunerea la infliximab a fost dependentă de greutatea corporală într-un mod nelinear. După administrarea de infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni expunerea mediană, estimată la starea de echilibru la infliximab, (aria de sub curbă-curba timp la starea de echilibru, ASCSE) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 17 ani a fost cu aproximativ 20% mai mică decât expunerea mediană, estimată la starea de echilibru la medicament la adulți. ASCSE mediană la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani a fost estimată a fi cu aproximativ 40% mai mică decât cea la adulți, cu toate că numărul de pacienți care să susțină această estimare este limitat. 5.3 Date preclinice de siguranță Infliximab nu reacționează încrucișat cu TNFα aparținând altor specii decât cea umană și cea a cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranță convenționale privind infliximab sunt limitate. Studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la șoareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcțională a TNFα de șoarece, nu au indicat efecte toxice la mamă, embriotoxicitate sau teratogenitate. Într-un studiu privind fertilitatea și funcția generală de reproducere, numărul de femele de șoarece gestante a fost redus după administrarea aceluiași anticorp analog. Nu se cunoaște dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor și/sau femelelor. Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la șoarece, cu durată de 6 luni, folosind același anticorp analog împotriva TNFα de șoarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a populației masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanța acestui efect la om. Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potențialului carcinogen al infliximabului. Studiile efectuate la șoarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o creștere a tumorilor la stimularea cu inițiatori și/sau promotori tumorali cunoscuți. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Zahăr Polisorbat 80 (E 433) Fosfat de sodiu monobazic monohidrat (pentru ajustarea pH-ului) Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 38 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de reconstituire 4 ani la 2°C – 8°C. Flixabi poate fi păstrat la temperaturi de maximum 25°C pentru o perioadă unică de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare originală. Noua dată de expirare trebuie scrisă pe cutie. După scoaterea din condițiile de păstrare la frigider, Flixabi nu trebuie păstrat din nou la frigider. După reconstituire și diluare Stabilitatea fizico-chimică pentru soluția diluată în uz s-a demonstrat pentru până la 34 zile la 2°C – 8°C și pentru încă 24 ore la 25°C, după ce este scoasă de la frigider. Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă trebuie administrată imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului la maximum 25°C înainte de reconstituire, vezi pct. 6.3. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din sticlă tip 1 cu un dop din cauciuc și capsă de aluminiu, protejate cu capac din plastic. Flixabi este disponibil în ambalaje conținând 1, 2, 3, 4 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare 1. Se calculează doza și numărul de flacoane de Flixabi necesare. Fiecare flacon de Flixabi conține 100 mg infliximab. Se calculează volumul total necesar de soluție reconstituită de Flixabi. 2. În condiții aseptice, se reconstituie în fiecare flacon de Flixabi, 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă prevăzută cu un ac de calibrul 21 (0,8 mm) sau mai mic. Se îndepărtează sigiliul flaconului și se șterge suprafața cu un tampon îmbibat cu alcool 70%. Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului de cauciuc și se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile către peretele de sticlă al flaconului. Se agită ușor soluția, cu o mișcare circulară, pentru dizolvarea liofilizatului. Se evită agitarea prelungită sau energică. A NU SE SCUTURA FLACONUL. Spumarea soluției reconstituite nu este neobișnuită. Se lasă soluția reconstituită în repaus timp de 5 minute. Se verifică dacă soluția este incoloră până la galben deschis și opalescentă. În soluție pot apărea câteva particule fine translucide, deoarece infliximab este o proteină. Nu se utilizează soluția dacă prezintă particule opace în suspensie, modificări de culoare sau alte particule străine. 3. Se diluează volumul total al dozei de soluție reconstituită de Flixabi până la 250 ml cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu se diluează soluția reconstituită de Flixabi cu nici un alt solvent. Diluarea se poate realiza prin extragerea unui volum de soluție perfuzabilă de 39 clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din flaconul sau punga pentru perfuzie de 250 ml egal cu volumul de soluție reconstituită de Flixabi. Se adaugă ușor întregul volum de soluție reconstituită de Flixabi la cei 250 ml soluție perfuzabilă din flacon sau punga pentru perfuzie. Se agită ușor. Pentru volume mai mari de 250 ml, utilizați fie o pungă de perfuzie mai mare (cum ar fi de 500 ml, 1000 ml), fie mai multe pungi de perfuzie de 250 ml pentru a vă asigura că concentrația soluției perfuzabile nu depășește 4 mg/ml. Dacă este păstrată la frigider după reconstituire și diluare, soluția perfuzabilă trebuie lăsată să se echilibreze la temperatura camerei la 25°C timp de 3 ore înainte de Pasul 4 (Perfuzie). Depozitarea pentru mai mult de 24 ore la 2°C – 8°C se aplică doar preparatului de Flixabi din punga de perfuzie. 4. Se administrează soluția perfuzabilă într-un interval de timp cel puțin egal cu durata recomandată (vezi pct. 4.2). Se utilizează un set de perfuzie cu filtru steril, apirogen, care leagă puțin proteinele (dimensiunea porilor de 1,2 micrometri sau mai puțin). Întrucât soluția nu conține conservanți, se recomandă ca administrarea perfuziei să fie începută cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore de la momentul reconstituirii și al diluării. Când reconstituirea și diluarea au loc în condiții aseptice, soluția perfuzabilă de Flixabi poate fi utilizată în interval de 24 ore dacă este păstrată între 2°C și 8°C. Dacă nu este utilizată imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate (vezi pct. 6.3 de mai sus). A nu se păstra niciun rest de soluție perfuzabilă în vederea reutilizării. 5. Nu au fost efectuate studii de compatibilitate fizică și biochimică pentru evaluarea posibilității administrării Flixabi în asociere cu alte substanțe. Nu se administrează Flixabi în asociere cu alte substanțe în aceeași linie intravenoasă. 6. Înaintea administrării, se inspectează vizual Flixabi pentru a putea identifica prezența particulelor suspendate sau a modificărilor de culoare. Nu se utilizează soluția dacă se observă particule opace, modificări de culoare sau particule străine. 7. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1106/001 EU/1/16/1106/002 EU/1/16/1106/003 EU/1/16/1106/004 EU/1/16/1106/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 26 mai 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021 40 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 41 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 42 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) substanței biologic active FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS Biotek Allé 1, Hillerød, 3400, DANEMARCA Samsung BioLogics Co., Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu, Incheon City, 21987, Republica Coreea Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13, 1171 LP, Badhoevedorp Olanda Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 43 • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Programul educațional constă într-un card de reamintire al pacientului care trebuie să fie păstrat de către acesta. Cardul are atât scopul de a reaminti pacientului să noteze datele și rezultatele testelor specifice, cât și de a facilita schimbul de informații speciale dintre pacient și profesionistul (profesioniștii) din domeniul sănătății (PDS) care tratează pacientul, cu privire la tratamentul în curs cu medicamentul. Cardul de reamintire al pacientului trebuie să conţină următoarele mesaje cheie: • reamintire adresată pacienților de a arăta cardul de reamintire al pacientului tuturor PDS care îi tratează, inclusiv în situații de urgență, și un mesaj pentru a informa PDS despre faptul că pacientul utilizează Flixabi • • • • mențiune conform căreia denumirea comercială și numărul de serie trebuie înregistrate Prevederea de a înregistra tipul, data și rezultatele evaluărilor pentru TBC Faptul că tratamentul cu Flixabi poate crește riscurile de infecție gravă/septicemie, infecții oportuniste, tuberculoză, reactivarea hepatitei B, și exacerbarea infecției BCG la sugarii expuși in utero sau prin alăptare la infliximab; și în ce moment trebuie solicitată asistenţă din partea unui PDS. Detalii de contact ale medicului prescriptor. 44 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 45 A. ETICHETAREA 46 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flixabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă infliximab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conține infliximab 100 mg. După reconstituire un ml conține infliximab 10 mg 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Excipienți: zahăr, polisorbat 80 (E 433), fosfat de sodiu monobazic monohidrat și fosfat de sodiu dibazic heptahidrat. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă 1 flacon 2 flacoane 3 flacoane 4 flacoane 5 flacoane 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. A se reconstitui şi dilua înainte de utilizare. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: EXP, dacă nu este păstrat la frigider: 47 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o perioadă unică de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare originală. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1106/001 1 flacon EU/1/16/1106/002 2 flacoane EU/1/16/1106/003 3 flacoane EU/1/16/1106/004 4 flacoane EU/1/16/1106/005 5 flacoane 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Flixabi 100 mg pulbere pentru concentrat infliximab Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot: 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 mg 6. ALTE INFORMAȚII 49 Flixabi 100 mg infliximab Card de reamintire al pacientului Nume pacient: Nume medic: Numărul de telefon al medicului: Acest card de reamintire al pacientului conține informații importante legate de siguranța medicamentului pe care trebuie să le știți înainte și în timpul tratamentului cu Flixabi. Prezentați acest card oricărui medic care vă tratează. Vă rugăm citiți cu atenție „Prospectul pentru pacient” înainte de a începe utilizarea acestui medicament. Data inițierii tratamentului cu Flixabi: Infecții Înainte de a începe tratamentul cu Flixabi: • Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți o infecție, chiar dacă aceasta este minoră. Este foarte important să spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut vreodată TBC sau dacă ați fost în contact cu o persoană care a avut TBC. Medicul vă va testa pentru a vedea dacă aveți TBC. Solicitați medicului dumneavoastră să consemneze mai jos pe card tipul și datele ultimelor investigații pentru TBC. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți hepatită B sau dacă știți sau suspectați că sunteți purtător al virusului hepatitei B. • • În timpul tratamentului cu Flixabi: • Informați-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă aveți semne de infecție. Aceste semne includ febră, senzație de oboseală, tuse (persistentă), respirație dificilă, scădere în greutate, transpirații nocturne, diaree, răni, probleme dentare, arsuri atunci când urinați sau simptome asemănătoare gripei. Administrări curente: Sarcină, alăptare și vaccinări Este important ca dumneavoastră și medicul dumneavoastră să înregistrați denumirea comercială și numărul de serie ale medicamentelor dumneavoastră. • Solicitați medicului dumneavoastră să înregistreze mai jos tipul și data ultimei evaluări pentru tuberculoză (TBC): Test: Data: Rezultat: Vă rugăm să vă asigurați că aveți la dumneavoastră atunci când vă prezentați la medic o listă completă cu toate medicamentele pe care le utilizați. Lista alergiilor: Lista altor medicamente: În cazul în care vi s-a administrat Flixabi în timpul sarcinii sau dacă alăptați, este important să îl informați pe medicul copilului dumneavoastră despre aceasta, înainte ca acestuia să îi fie administrat orice vaccin. Copilului dumneavoastră nu trebuie să îi fie administrat un „vaccin cu germeni vii”, cum este BCG (folosit pentru a preveni tuberculoza) timp de 12 luni de la naștere sau în timp ce alăptați, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. Păstrați cu dumneavoastră acest card timp de 4 luni de la administrarea ultimei doze de Flixabi, sau în cazul sarcinii, timp de 12 luni de la nașterea copilului. Reacțiile adverse pot apărea mult timp după ultima dumneavoastră doză. 50 B. PROSPECTUL 51 Prospect: Informații pentru utilizator Flixabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă infliximab Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. • • Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Medicul vă va înmâna un card de reamintire al pacientului, care conține informații importante de siguranță pe care trebuie să le știți înainte și în timpul tratamentului cu Flixabi. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. • • Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Flixabi și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Flixabi 3. Cum se administrează Flixabi 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Flixabi 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Flixabi și pentru ce se utilizează Flixabi conține substanța activă infliximab. Infliximab este un anticorp monoclonal – un tip de proteină care se leagă de o anumită structură din organism numită TNF (factor de necroză tumorală) alfa. Flixabi aparține unui grup de medicamente numite „blocante ale TNF”. Este utilizat la adulți pentru următoarele afecțiuni inflamatorii: • Poliartrită reumatoidă • Artrită psoriazică • Spondilită anchilozantă (boala Bechterew) • Psoriazis Flixabi este, de asemenea, utilizat la pacienți adulți, copii și adolescenți cu vârsta mai mare de 6 ani pentru: • • Boala Crohn Colita ulcerativă Flixabi funcționează prin legarea selectivă de TNF alfa și blocarea acțiunii acesteia. TNF alfa este implicată în procesele inflamatorii din corp, deci blocarea acesteia poate reduce inflamația din organism. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulațiilor. Dacă aveți poliartrită reumatoidă activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcționează suficient de bine , vi se va administra Flixabi pe care îl veți lua în asociere cu alt medicament numit metotrexat pentru: • • • Diminuarea semnelor și a simptomelor bolii dumneavoastră, Încetinirea deteriorării articulațiilor dumneavoastră, Îmbunătățirea stării dumneavoastră fizice. 52 Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o boală inflamatorie a articulațiilor, de obicei asociată psoriazisului. Dacă aveți artrită psoriazică activă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcționează suficient de bine, vi se va administra Flixabi pentru: • • • Diminuarea semnelor și a simptomelor bolii dumneavoastră, Încetinirea deteriorării articulațiilor dumneavoastră, Îmbunătățirea stării dumneavoastră fizice. Spondilita anchilozantă (Boala Bechterew) Spondilita anchilozantă este o boală inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveți spondilită anchilozantă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente, vi se va administra Flixabi pentru: • • Diminuarea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră Îmbunătățirea stării dumneavoastră fizice. Psoriazis Psoriazisul este o boală inflamatorie a pielii. Dacă aveți psoriazis în plăci, moderat până la sever, vi se vor administra mai întâi alte medicamente sau tratamente cum este fototerapia. Dacă aceste medicamente sau tratamente nu funcționează suficient de bine, vi se va administra Flixabi pentru diminuarea semnelor și simptomelor bolii dumneavoastră. Colită ulcerativă Colita ulcerativă este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveți colită ulcerativă, vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcționează suficient de bine, vi se va administra Flixabi pentru tratamentul bolii dumneavoastră. Boala Crohn Boala Crohn este o boală inflamatorie a intestinului. Dacă aveți boală Crohn vi se vor administra mai întâi alte medicamente. Dacă aceste medicamente nu funcționează suficient de bine, vi se va administra Flixabi pentru: • • A trata boala Chron activă, A diminua numărul de orificii anormale (fistule) dintre intestin și piele care nu au fost controlate prin administrarea altor medicamente sau prin intervenție chirurgicală. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Flixabi Nu trebuie să vi se administreze Flixabi • dacă sunteți alergic la infliximab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteți alergic (hipersensibil) la proteinele obținute de la șoarece. dacă aveți tuberculoză (TBC) sau altă infecție severă cum este pneumonia sau sepsisul. dacă aveți insuficiență cardiacă care este moderată sau severă. • • • Nu utilizați Flixabi dacă aveți oricare dintre cele de mai sus. Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Flixabi. Atenționări și precauții Înaintea sau în timpul tratamentului cu Flixabi, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți: Tratament anterior cu orice medicament care conține infliximab • Spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut tratament anterior cu medicamente care conțin infliximab și acum reîncepeți tratamentul cu Flixabi. • Dacă ați avut o pauză în administrarea infliximabului mai mare de 16 săptămâni, există un risc mai mare de reacții alergice la reluarea tratamentului. 53 Infecții • • Spuneți medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Flixabi dacă aveți o infecție, chiar dacă este minoră. Spuneți medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Flixabi dacă ați locuit sau călătorit într-o zonă unde sunt întâlnite frecvent boli numite histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză. Aceste infecții sunt cauzate de tipuri specifice de ciuperci care pot afecta plămânii sau alte părți ale corpului. • Este posibil să faceți mai ușor infecții atunci când urmați tratament cu Flixabi. Dacă sunteți în vârstă de 65 de ani sau mai mult, aveți un risc mai mare. • Aceste infecții pot fi grave și includ tuberculoza, infecțiile cauzate de virusuri, fungi, bacterii sau alte organisme din mediu și sepsis care pot pune viața în pericol. Informați medicul dumneavoastră imediat dacă aveți orice simptome de infecție în timpul tratamentului cu Flixabi. Aceste simptome includ febră, tuse, simptome asemănătoare gripei, stare de rău, piele roșie sau fierbinte, răni sau probleme dentare. Medicul dumneavoastră poate decide oprirea temporară a tratamentului cu Flixabi. Tuberculoză (TBC) • Este foarte important să spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut vreodată TBC sau dacă ați venit în contact apropiat cu cineva care a avut sau are TBC. • Medicul dumneavoastră vă va face teste pentru a vedea dacă aveți TBC. La pacienții tratați cu Flixabi au fost raportate cazuri de TBC, chiar și la pacienții care au fost dejatratați cu medicamente pentru TBC. Medicul dumneavoastră va consemna aceste teste pe Cardul de reamintire al pacientului. • Dacă medicul dumneavoastră crede că aveți un risc de a avea TBC, este posibil să primiți medicamente pentru tratamentul TBC înainte de a vi se administra Flixabi. Informați imediat medicul dumneavoastră dacă aveți simptome de TBC în timpul tratamentului cu Flixabi. Aceste simptome includ tuse persistentă, scădere în greutate, senzație de oboseală, febră, transpirații în timpul nopții. Virusul hepatitei B • Spuneți medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Flixabi dacă sunteți purtător al hepatitei B sau dacă ați avut vreodată hepatită B. • Spuneți medicului dumneavoastră dacă bănuiți că aveți un risc de a contacta hepatita B. • Medicul dumneavoastră trebuie să vă testeze pentru prezența hepatita B. • Tratamentul cu medicamente blocante ale TNF cum este Flixabi poate determina reactivarea virusului hepatitei B la pacienții purtători ai acestui virus, ceea ce în unele cazuri poate pune în pericol viața. Probleme la nivelul inimii • Informați medicul dumneavoastră dacă aveți orice probleme la nivelul inimii, cum este insuficiența cardiacă ușoară. • Medicul dumneavoastră va dori să vă supravegheze îndeaproape inima. Informați imediat medicul dumneavoastră dacă aveți simptome noi sau simptomele existente de insuficiență cardiacă se înrăutățesc în timpul tratamentului cu Flixabi. Simptomele includ respirație dificilă sau umflare a picioarelor. Cancere și limfoame • Spuneți medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Flixabi dacă aveți sau ați avut limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. • Pacienții cu poliartrită reumatoidă severă care au afecțiunea de mult timp, pot avea un risc mai mare, de a dezvolta limfoame. • Copiii, adolescenții și adulții cărora li se administrează Flixabi pot avea un risc crescut de apariție a limfomului sau a unui alt tip de cancer. • Unii pacienți cărora li s-au administrat blocanți-TNF, inclusiv Flixabi, au dezvoltat un tip rar de cancer denumit limfom hepatosplenic cu celule T. Din acești pacienți, cei mai mulți erau adolescenți băieți sau bărbați tneri și cei mai mulți aveau fie boală Crohn sau colită 54 ulcerativă. Acest tip de cancer a dus de obicei la deces. Aproape toți pacienții au primit medicamente conținând azatioprină sau 6-mercaptopurină în asociere cu blocanți-TNF. • Unii pacienți tratați cu infliximab au dezvoltat anumite tipuri de cancer de piele. În cazul în care apar orice modificări la nivelul pielii sau excrescențe pe piele în timpul tratamentului sau după acesta, spuneți medicului dumneavoastră. • Unele femei tratate cu infliximab pentru poliartrită reumatoidă au dezvoltat cancer cervical. Pentru femeile care utilizează infliximab, inclusiv cele cu vârsta peste 60 ani, medicul dumneavoastră vă poate recomanda examinarea periodică pentru cancer cervicală. Afecțiuni pulmonare sau fumatul intensiv • Informați medicul dumneavoastră înainte de a vi se admninistra Flixabi dacă aveți o boală a plămânilor numită Boală Pulmonară Obstructivă Cronică (BPOC) sau dacă fumați mult. • Pacienții cu BPOC și pacienții care fumează mult pot avea un risc crescut de a avea cancer în timpul tratamentului cu Flixabi. Afecțiuni ale sistemului nervos • Înainte de a vi se administra Flixabi informați medicul dumneavoastră dacă aveți sau ați avut vreodată o afecțiune a sistemului nervos. Acestea includ scleroza multiplă, sindromul Guillain-Barre, convulsiile sau dacă ați fost diagnosticat cu „nevrită optică”. Informați imediat medicul dumneavoastră dacă în timpul tratamentului cu Flixabi aveți simptome de afectare a nervilor. Aceste simptome includ modificări ale vederii, slăbiciune în brațe sau picioare, amorțeli sau înțepături în orice parte a corpului. Orificii anormale la nivelul pielii • Înainte de a vi se administra Flixabi informați medicul dumneavoastră dacă aveți orice fel de deschidere anormală la nivelul pielii (fistulă). Vaccinări • Informați medicul dumneavoastră dacă ați fost vaccinat recent sau sunteți programat pentru un vaccin. • Trebuie să vi se administreze vaccinurile recomandate înainte de a începe tratamentul cu Flixabi. Vi se pot administra unele vaccinuri în timpul tratamentului cu Flixabi, dar nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu virus viu (vaccinuri care conțin un agent infecțios viu, dar slăbit) în timp ce utilizați Flixabi deoarece acestea pot determina infecții. • Dacă vi s-a administrat Flixabi în timpul sarcinii, și copilul dumneavoastră poate avea un risc mai mare de a face infecții, ca urmare a administrării unui vaccin cu virus viu, pe parcursul primului an de viață. Este important să spuneți medicilor copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Flixabi, astfel încât ei să poată decide asupra momentelor când anumite vaccinuri i se pot administra copilului dumneavoastră, inclusiv vaccinuri cu germeni vii, cum este vaccinul BCG (folosit pentru a preveni tuberculoza). • Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Flixabi, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. „Sarcina și alăptarea”. Agenți infecțioși terapeutici • Discutați cu medicul dumneavoastră dacă vi s-a administrat recent sau sunteți programat pentru administrarea tratamentului cu un agent infecțios terapeutic (cum sunt instilații BCG pentru tratamentul cancerului). Operații sau proceduri dentare • Informați medicul dumneavoastră dacă trebuie să urmați anumite operații sau proceduri dentare. • Spuneți chirurgului sau medicului stomatolog că urmați tratament cu Flixabi arătându-le cardul de reamintire al pacientului. 55 • Afecțiuni ale ficatului • Unii pacienți tratați cu infliximab au dezvoltat probleme grave ale ficatului. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați simptome de probleme ale ficatului în timpul tratamentului cu Flixabi. Semnele includ colorarea în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele, sau febră. Număr redus de celule sanguine • La unii pacienți cărora li se administrează infliximab, este posibil ca organismul să nu producă suficiente celulele sanguine care ajută la combaterea infecțiilor sau la oprirea sângerării. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți simptome asociate scăderii numărului de celule sanguine în timpul tratamentului cu Flixabi. Semnele includ febră persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai ușor decât în mod normal, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele, sau aveți aspect palid. Tulburări ale sistemului imunitar • Unii pacienți tratați cu infliximab au dezvoltat simptome ale unei afecţiuni a sistemului imunitar denumită lupus. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă dezvoltați semne de lupus în timpul tratamentului cu Flixabi. Semnele includ durere articulară sau erupţie pe obraji sau pe braţe, care este sensibilă la expunerea la soare. Copii și adolescenți Informația de mai sus se aplică de asemenea, la copii și adolescenți. În plus: • Unii pacienți copii și adolescenți care au primit agenți blocanți ai TNF cum este Flixabi au prezentat ulterior cancere, incluzând unele forme neobișnuite, care uneori au dus la deces. • Mai mulți copii și adolescenți la care s-a administrat Flixabi au prezentat infecții prin comparație cu adulții. • Copiilor și adolescenților trebuie să li se administreze vaccinurile recomandate înainte de începerea tratamentului cu Flixabi. Copiilor li se pot administra unele vaccinuri în timpul tratamentului cu Flixabi, dar nu trebuie să li se administreze vaccinuri cu virus viu în timpul utilizării Flixabi. Dacă nu sunteți sigur că oricare dintre cele prezentate mai sus vi se aplică, informați medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Flixabi. Flixabi împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Pacienții care au boli inflamatorii iau deja mai multe medicamente pentru tratarea problemei lor. Aceste medicamente pot determina reacții adverse. Medicul vă va informa pe care dintre celelalte medicamente trebuie să le luați în continuare în timp ce luați Flixabi. În special, informați medicul dacă utilizați oricare dintre următoarele medicamente: • Medicamente care afectează sistemul imunitar. • Kineret (care conține anakinra). Flixabi și Kineret nu trebuie utilizate împreună. • Orencia (care conține abatacept). Flixabi și Orencia nu trebuie utilizate împreună. În timpul utilizării Flixabi nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu germeni vii (de exemplu, vaccinul BCG). Dacă ați utilizat Flixabi în timpul sarcinii sau dacă vi se administrează Flixabi în timp ce alăptați, informați medicul copilului dumneavoastră și alți profesioniști din domeniul sănătății care au grijă de copilul dumneavoastră despre utilizarea Flixabi, înainte ca acestuia să îi fie administrat orice vaccin. 56 Dacă nu sunteți sigur că oricare dintre cele prezentate mai sus vi se aplică, informați medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte să vi se administreze Flixabi. Sarcina, alăptarea și fertilitatea • Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Flixabi trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării doar dacă medicul dumneavoastră consideră că este necesar pentru dumneavoastră. • Trebuie să evitați să rămâneți gravidă atunci când sunteți tratată cu Flixabi și timp de 6 luni de la oprirea tratamentului. Discutați utilizarea metodelor contraceptive în tot acest timp cu medicul dumneavoastră. • Dacă vi s-a administrat Flixabi în timpul sarcinii, copilul dumneavoastră poate avea un risc mai • mare pentru a face infecții. Înainte de administrarea oricărui vaccin copilului dumneavoastră, este important să spuneți medicilor copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Flixabi. Dacă vi s-a administrat Flixabi în timpul sarcinii, administrarea vaccinului BCG (utilizat pentru a preveni tuberculoza) la copilul dumneavoastră într-un interval de 12 luni de la naștere poate duce la infecții cu complicații grave, inclusiv deces. Vaccinurile cu germeni vii cum este vaccinul BCG nu trebuie administrate copilului dumneavoastră timp de 12 luni de la naștere, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. Pentru mai multe informații, vezi pct. „Vaccinări”. • Dacă alăptați, este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Flixabi, înainte să îi fie administrat orice vaccin copilului dumneavoastră. Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate copilului dumneavoastră în timp ce alăptați, cu excepția cazului în care medicul copilului dumneavoastră recomandă altfel. • La copiii născuți de femei care au fost tratate cu Flixabi în timpul sarcinii a fost raportată scăderea severă a numărului de celule albe din sânge. În cazul în care copilul dumneavoastră prezintă febră sau infecții continue, adresați-vă imediat medicului copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Flixabi are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu amețeli, vertij. Flixabi conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. Cu toate acestea, înainte de a vi se administra Flixabi, acesta este amestecat cu o soluție care conține sodiu. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă utilizați o dietă cu conținut scăzut de sare. Flixabi conține polisorbat 80 Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon (flacon de 20 ml), echivalent cu 0,5 mg/10 ml la reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergii cunoscute. 3. Cum se administrează Flixabi Poliartrită reumatoidă Doza obișnuită este de 3 mg/kg pentru fiecare kilogram de greutate corporală. Artrită psoriazică, spondilită anchilozantă (boala Bechterew), psoriazis, colită ulcerativă și boala Crohn Doza obișnuită este de 5 mg/kg pentru fiecare kilogram de greutate corporală. 57 Cum se administrează Flixabi • • • Flixabi vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală. Medicul sau asistenta medicală va pregăti medicamentul pentru perfuzie. Medicamentul va fi administrat prin perfuzare (într-o perioadă de 2 ore) în una dintre vene, de obicei la nivelul brațului. După al treilea tratament, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze doza de Flixabi într-o perioadă de 1 oră. Veți fi supravegheat în timp ce vi se administrează Flixabi și timp de 1 până la 2 ore după aceea. Cât de mult Flixabi se administrează • Medicul va decide doza și cât de des vi se va administra Flixabi. Aceasta depinde de afecțiunea pe care o aveți, greutatea dumneavoastră și cât de bine răspundeți la Flixabi. Tabelul de mai jos vă prezintă cât de des se administrează de obicei acest medicament după prima doză. • • A doua doză A treia doză Doze ulterioare La 2 săptămâni după prima doză La 6 săptămâni după prima doză La fiecare 6 sau 8 săptămâni în funcție de afecțiune Utilizarea la copii și adolescenți Flixabi trebuie administrat la copii și adolescenți doar dacă sunt tratați pentru boala Crohn sau colita ulcerativă. Acești copii și adolescenți trebuie să aibă vârsta de 6 ani sau peste. Dacă vi se administrează mai mult Flixabi decât trebuie Deoarece acest medicament vă este administrat de către un medic sau o asistentă medicală este improbabil să vi se administreze prea mult. Nu se cunosc reacții adverse ca urmare a administrării unei cantități prea mari de Flixabi. Dacă uitați sau ratați o perfuzie cu Flixabi Dacă uitați sau ratați o programare pentru administrarea Flixabi, faceți altă programare cât mai repede posibil. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea acestora sunt de intensitate ușoară până la moderată. Totuși, unii pacienți pot avea reacții adverse grave și pot necesita tratament. Reacțiile adverse pot să apară și după ce tratamentul cu Flixabi a fost oprit. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele: • Simptome de reacție alergică cum sunt umflare a feței, buzelor, gurii sau gâtului, care pot determina dificultăți la înghițire sau respirație dificilă, erupție trecătoare pe piele, urticarie, umflare a mâinilor, picioarelor sau încheieturilor. Unele dintre aceste reacții pot fi grave sau pot pune viața în pericol. O reacție alergică poate să apară într-un interval de 2 ore de la injecție sau mai târziu. Semne suplimentare de reacţii adverse alergice care pot să apară până la 12 zile de la administrare, includ dureri musculare, febră, dureri ale încheieturilor sau maxilarului, dureri în gât sau dureri de cap. Semne de afectare a inimii cum ar fi disconfort sau durere la nivelul pieptului, dureri la nivelul brațului, dureri la nivelul stomacului, respirație dificilă, anxietate, senzație de leșin, amețeli, leșin, transpirație, greață, vărsături, vibrații sau bătăi puternice în piept, bătăi rapide sau încetinite ale inimii, și/sau umflarea picioarelor. • 58 • • • • • • • • Simptome de infecție (inclusiv TBC) cum sunt febră, senzație de oboseală, tuse care poate fi persistentă, dificultăți de respirație, simptome asemănătoare gripei, scădere în greutate, transpirații în timpul nopții, diaree, răni, acumulare de puroi în intestin sau în jurul anusului (abces), probleme dentare sau senzație de arsură la urinare Semnele posibile de cancer care includ, dar nu se limitează la, umflarea ganglionilor limfatici, scăderea în greutate, febră, noduli neobișnuiți la nivelul pielii, modificări ale alunițelor sau culorii pielii, sau sângerări vaginale neobișnuite Semne de afectare a plămânilor cum sunt tuse, dificultăți de respirație sau senzație de constricție la nivelul pieptului Semne de afectare a sistemului nervos (inclusiv probleme la nivelul ochilor) cum sunt semnele unui accident vascular cerebral (amorțeală sau slăbiciune apărute brusc la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; confuzie, dificultăți de vorbire sau de înțelegere apărute brusc; dificultăți de vedere la unul sau la ambii ochi, dificultăți de mers, amețeli, pierderea echilibrului sau a coordonării, sau o durere de cap severă), convulsiile, furnicături/amorţeli în oricare parte a corpului, sau slăbiciune a braţelor sau a picioarelor, modificări ale vederii cum ar fi vederea dublă sau alte probleme ale ochilor. Semne de afectare a ficatului (inclusiv infecţie cu virusul hepatitic B atunci când aţi avut în trecut hepatită virală B) cum sunt colorare în galben a pielii sau a ochilor, urină de culoare maro închis, durere sau umflare în partea dreaptă și superioară a zonei stomacului, dureri articulare, erupții trecătoare pe piele sau febră Semne ale unei afecțiuni a sistemului imunitar cum sunt durere articulară sau erupție pe obraji sau pe braţe care este sensibilă la expunerea la soare (lupus) sau tuse, dificultăți de respirație, febră sau erupție pe piele (sarcoidoză) Semne de scădere a numărului celulelor din sânge cum sunt febră persistentă, sângerări sau vânătăi care apar mai uşor, pete roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele sau paloare Semne ale unor probleme grave ale pielii cum sunt puncte roșii cu formă de țintă sau pete circulare, adesea cu vezicule centrale la nivelul trunchiului, zone mari de piele cu scuame și descuamare (exfoliere), ulcerații ale gurii, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor sau umflături mici care conțin puroi, care se pot răspândi pe corp. Aceste reacții pe piele pot fi însoțite de febră. Informați imediat medicul dumneavoastră dacă observați oricare dintre cele de mai sus. Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu infliximab: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • • • • • Durere de stomac, greață Infecții virale cum sunt herpesul sau gripa Infecții ale căilor respiratorii superioare cum este sinuzita Durere de cap Reacții adverse legate de perfuzie Durere. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • Modificări în modul de funcționare a ficatului, creștere a cantității enzimelor ficatului (demonstrată în testele de sânge) Infecții ale plămânilor sau pieptului cum este bronșita sau pneumonia Respirație dificilă sau dureroasă, durere în piept Sângerări la nivelul stomacului sau a intestinelor, diaree, indigestie, arsuri în capul pieptului, constipație Erupție pe piele asemănătoare urzicării (urticarie), erupție trecătoare pe piele cu mâncărime sau piele uscată Probleme de menținere a echilibrului sau senzație de amețeală Febră, transpirații abundente Probleme circulatorii cum sunt tensiune arterială mare sau mică • • • • • • • 59 • • • • • • • • • • • • • • • • Vânătăi, bufeuri sau sângerare la nivelul nasului, senzație de căldură, piele roșie, (înroșire la nivelul feței) Senzație de oboseală sau slăbiciune Infecții bacteriene cum sunt infectare a sângelui, abcese sau Infecții ale pielii (celulită) Infecție a pielii cauzată de o ciupercă Probleme ale sângelui cum sunt anemia sau numărul scăzut de celule albe din sânge Umflare a ganglionilor limfatici Depresie, tulburări de somn Probleme la nivelul ochilor, incluzând înroșire a ochilor și infecții Bătăi rapide ale inimii (tahicardie) sau palpitații Durere la nivelul articulațiilor, mușchilor sau spatelui Infecții ale tractului urinar Psoriazis, probleme la nivelul pielii cum sunt eczeme și cădere a părului Reacții la nivelul locului de injectare cum sunt durere, umflare, înroșire sau mâncărime Frisoane, o acumulare de lichid sub piele care determină umflarea acesteia Senzație de amorțeală sau senzație de furnicături. • • • • • Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • Reducere a fluxului de sânge, umflare a unei vene • Acumulare de sânge în afara vaselor de sânge (hematom) sau vânătăi • Probleme ale pielii cum sunt apariție a veziculelor, negi, colorare sau pigmentare anormală a pielii sau umflare a buzelor, sau îngroșarea pielii, sau piele înroșită și descuamată Reacții alergice severe (de exemplu anafilaxie), o tulburare a sistemului imunitar numită lupus, reacții alergice la proteine străine Creștere a duratei de vindecare a rănilor Inflamație a ficatului (hepatită) sau a vezicii biliare, lezare a ficatului Senzație de uitare, iritabilitate, confuzie, nervozitate Probleme la nivelul ochilor, inclusiv vedere redusă sau încețoșată, ochi umflați sau urcioare la nivelul ochilor Apariție sau înrăutățire a insuficienței cardiace, bătăi lente ale inimii Leșin Convulsii, probleme la nivelul nervilor O gaură la nivelul intestinului sau blocaj al intestinului, dureri sau crampe ale stomacului Inflamație a pancreasului (pancreatită) Infecții fungice cum sunt candidoze sau infecții fungice ale unghiilor Probleme ale plămânilor (cum este edemul) Îngustarea căilor respiratorii din plămâni, determinând dificultăți de respirație Inflamarea stratului care învelește plămânii, determinând dureri puternice la nivelul toracicelui care se înrăutățesc atunci când respirați (pleurezie) Tuberculoză Lichid în jurul plămânilor (revărsat pleural) Infecții la nivelul rinichiului Număr mic de plachete în sânge, prea multe globule albe în sânge Infecții ale vaginului Rezultate ale testelor de sânge care arată existența „anticorpilor” împotriva propriului corp. Schimbări ale nivelurilor de colesterol și de grăsime din sânge Creștere în greutate (pentru majoritatea pacienților, creșterea în greutate a fost mică). • • • • • • • • • • • • • • • • • Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) • • Un tip de cancer al sângelui (limfom) Sângele nu asigură corpului suficient oxigen, probleme circulatorii cum este îngustarea unui vas de sânge Inflamație a membranei care acoperă creierul (meningită) • 60 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Infecții cauzate de slăbirea sistemului imunitar Infecție cu virusul hepatitic B atunci când ați avut în trecut hepatită virală B Inflamație a ficatului determinată de o problemă a sistemului imunitar (hepatită autoimună) Problemă a ficatului care determină îngălbenirea pielii sau ochilor (icter) Umflare sau creștere anormală a țesuturilor Reacție alergică severă care poate duce la pierderea conștienței și care poate pune viața în pericol (șoc anafilactic) Inflamație a vaselor mici de sânge (vasculită) Tulburări ale sistemului imunitar care pot afecta plămânii, pielea și nodulii limfatici (cum este sarcoidoza) Acumulări de celule imunitare rezultate dintr-un răspuns inflamator (leziuni granulomatoase) Lipsă a interesului sau a emoțiilor Probleme grave la nivelul pielii cum sunt necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens- Johnson și pustuloză exantematoasă generalizată acută Alte probleme la nivelul pielii, cum sunt eritem polimorf, reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie-purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase), vezicule sau descuamare a pielii, sau furuncule (furunculoză) Tulburări grave ale sistemului nervos cum sunt mielita transversă, afecțiune asemănătoare sclerozei multiple, nevrita optică și sindromul Guillain-Barré Inflamație la nivelul ochiului care poate determina modificări ale vederii, inclusiv orbire Lichid la nivelul membranei inimii (revărsat pericardic) Probleme grave la nivelul plămânului (cum este boală pulmonară interstițială) Melanom (un tip de cancer de piele) Cancer cervical Număr scăzut de celule în sânge, inclusiv scădere severă a numărului de celule albe din sânge. Pete mici, roșii sau violet cauzate de sângerări sub piele Valori anormale ale unei proteine din sânge numită „factor de complement” care face parte din sistemul imunitar. Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) • • Cancer la copii, adolescenți și adulți Un tip rar de cancer care afectează în principal băieți adolescenți și bărbați tineri (limfomul hepatosplenic cu celule T) Insuficiență hepatică Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele) Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele. Agravare a unei afecțiuni numită dermatomiozită (manifestată ca o erupție trecătoare pe piele însoțită de slăbiciune musculară) Infarct miocardic Accident vascular cerebral Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la aceasta Infecție cauzată de un vaccin cu virus viu din cauza unui sistem imunitar slăbit) Probleme în urma unei proceduri medicale (inclusiv probleme infecțioase și neinfecțioase). • • • • • • • • • Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți Copiii și adolescenții care au luat infliximab pentru boala Crohn au prezentat unele diferențe în reacțiile adverse comparativ cu adulții care au luat infliximab pentru boala Crohn. Reacțiile adverse care au apărut mai frecvent la copii și adolescenți au fost: număr global scăzut de celule roșii în sânge (anemie), prezență de sânge în scaun, număr scăzut de celule albe în sânge (leucopenie), roșeață sau îmbujorare (înroșire a feței), infecții virale, număr scăzut de celule albe din sânge care luptă împotriva infecției (neutropenie), fractură osoasă, infecție bacteriană și reacție alergică la nivelul căilor respiratorii. 61 Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Flixabi Flixabi va fi păstrat de către profesioniștii din domeniul sănătății la spital sau la clinică. Pentru cazul în care aveți nevoie, detaliile de păstrare ale medicamentului sunt următoarele: • • Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă și cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C–8°C). Acest medicament poate fi de asemenea păstrat, în cutia originală, în afara frigiderului, la temperaturi de maximum 25°C, pentru o perioadă unică de până la șase luni, dar fără a depăși data de expirare originală. În această situație, nu păstrați din nou la frigider. Scrieți noua dată de expirare pe cutie, incluzând ziua/luna/anul. Aruncați acest medicament dacă nu este utilizat până la noua dată de expirare sau până la data de expirare tipărită pe cutie, oricare dintre acestea survine mai întâi. Atunci când este pregătită soluția de Flixabi, este recomandat ca aceasta să fie utilizată de îndată ce este posibil (în decurs de 3 ore). Totuși, dacă soluția este pregătită în condiții care nu conțin bacterii, poate fi păstrată în frigider la 2°C – 8°C până la 34 zile și timp de 24 ore la 25°C după ce este scoasă de la frigider. Nu utilizați acest medicament dacă observați modificări de culoare sau dacă prezintă particule. • • • • • 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Flixabi • Substanța activă este infliximab. Fiecare flacon conține infliximab 100 mg. După pregătire, fiecare ml conține infliximab 10 mg. • Celelalte componente sunt zahăr, polisorbat 80 (E 433), fosfat de sodiu monobazic monohidrat și fosfat de sodiu dibazic heptahidrat. Cum arată Flixabi și conținutul ambalajului Flixabi este furnizat în flacon din sticlă care conține o pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Pulberea este de culoare albă. Flixabi este furnizat în ambalaje cu 1, 2, 3, 4 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Fabricantul Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13, 1171 LP, Badhoevedorp Olanda Samsung Bioepis NL B.V. 62 Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Olanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 2 2191218 Lietuva Biogen Lithuania UAB Tel: +370 5 259 6176 България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 35929621200 Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +32 2 2191218 Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 255 706 200 Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf.: + 45 77 41 57 57 Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0) 89 99 6170 Eesti Biogen Estonia OÜ Tel: + 372 618 9551 Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 302108771500 España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 91 310 7110 France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14 Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 6646 563 Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 463 7799 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000 Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 1 899 9880 Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 35621337008 Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 20 542 2000 Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 23 40 01 00 Österreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 1 484 46 13 Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 351 51 00 Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 21 318 8450 România Ewopharma Romania SRL Tel: + 40212601344 Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 1 511 02 90 Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 2 323 340 08 63 Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 207 401 200 Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 8 594 113 60 Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 02 584 99 010 Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 76 57 15 Latvija Biogen Latvia SIA Tel: + 371 68 688 158 Acest prospect a fost revizuit în . Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 64 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Pacienților tratați cu Flixabi trebuie să li se ofere cardul de reamintire al pacientului. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Instrucțiuni privind utilizarea și manipularea medicamentului – condiții de păstrare A se păstra la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. Flixabi poate fi păstrat la temperaturi de maximum 25°C pentru o perioadă unică de până la 6 luni, dar fără a depăși data de expirare originală. Noua dată de expirare trebuie scrisă pe cutie. După scoaterea din condițiile de păstrare la frigider, Flixabi nu trebuie păstrat din nou la frigider. Instrucțiuni privind utilizarea și manipularea medicamentului – reconstituire, diluare și administrare Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. 1. Calculați doza și numărul de flacoane de Flixabi necesare. Fiecare flacon de Flixabi conține infliximab 100 mg. Calculați volumul total necesar de soluție reconstituită Flixabi. 2. În condiții aseptice, reconstituiți fiecare flacon de Flixabi cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă prevăzută cu un ac de calibrul 21 (0,8 mm) sau mai mic. Îndepărtați sigiliul flaconului și ștergeți suprafața cu un tampon îmbibat cu alcool 70%. Introduceți acul seringii în flacon prin centrul dopului de cauciuc și îndreptați jetul de apă pentru preparate injectabile către peretele de sticlă al flaconului. Agitați ușor soluția, cu o mișcare circulară, pentru dizolvarea pulberii liofilizate. Evitați agitarea prelungită sau energică. NU SCUTURAȚI FLACONUL. Spumarea soluției reconstituite nu este neobișnuită. Lăsați soluția reconstituită în repaus timp de 5 minute. Verificați dacă soluția este incoloră până la galben deschis și opalescentă. În soluție pot apărea câteva particule fine translucide, deoarece infliximab este o proteină. Nu utilizați soluția dacă prezintă particule opace în suspensie, modificări de culoare sau alte particule străine. 3. Diluați volumul total al dozei de soluție reconstituită de Flixabi până la 250 ml cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu diluați soluția reconstituită de Flixabi cu niciun alt solvent. Diluarea se poate realiza prin extragerea unui volum de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din flaconul sau punga pentru perfuzie de 250 ml, egal cu volumul de soluție reconstituită de Flixabi. Adăugați ușor întregul volum de soluție reconstituită de Flixabi la cei 250 ml soluție perfuzabilă din flacon sau punga pentru perfuzie. Agitați ușor. Pentru volume mai mari de 250 ml, utilizați fie o pungă de perfuzie mai mare (cum ar fi de 500 ml, 1000 ml), fie mai multe pungi de perfuzie de 250 ml pentru a vă asigura că concentrația soluției perfuzabile nu depășește 4 mg/ml. Dacă este păstrată la frigider după reconstituire și diluare, soluția perfuzabilă trebuie lăsată să se echilibreze la temperatura camerei la 25°C timp de 3 ore înainte de Pasul 4 (Perfuzie). Depozitarea pentru mai mult de 24 ore la 2°C – 8°C se aplică doar preparatului de Flixabi din punga de perfuzie. 4. Administrați soluția perfuzabilă într-un interval de timp de cel puțin durata recomandată. Utilizați un set de perfuzie cu filtru steril, apirogen, care leagă puțin proteinele (dimensiunea porilor de 1,2 micrometri sau mai puțin). Deoarece soluția nu conține conservanți, se recomandă ca administrarea perfuziei să fie începută cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore după momentul reconstituirii și al diluării. Dacă nu este utilizată imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în 65 condiții aseptice controlate și validate. Nu păstrați nicio cantitate de soluție perfuzabilă pentru a o utiliza mai târziu. 5. Nu s-au efectuat studii de compatibilitate fizică și biochimică pentru evaluarea posibilității administrării Flixabi în asociere cu alte substanțe. Nu administrați Flixabi în asociere cu alte substanțe în aceeași linie de perfuzie intravenoasă. 6. Înaintea administrării, inspectați vizual Flixabi pentru a putea identifica prezența particulelor în suspensie sau a modificărilor de culoare. Nu utilizați soluția dacă observați particule opace, modificări de culoare sau particule străine. 7. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 66