ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant 1 mg comprimate filmate Olumiant 2 mg comprimate filmate Olumiant 4 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Olumiant 1 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 1 mg. Olumiant 2 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 2 mg. Olumiant 4 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 4 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Olumiant 1 mg comprimate filmate Comprimate rotunde de culoare roz pal, cu dimensiunea de 6,75 mm, marcate cu „Lilly” pe o parte și „1” pe cealaltă parte. Olumiant 2 mg comprimate filmate Comprimate ovale de culoare roz deschis, cu dimensiunea 9 x 7,5 mm, marcate cu „Lilly” pe o parte si cu „2” pe cealaltă parte. Olumiant 4 mg comprimate filmate Comprimate rotunde de culoare roz mediu, dimensiune de 8,5 mm, marcate cu „Lilly” pe o parte si cu „4” pe cealaltă parte. Comprimatele au o zonă adâncită pe fiecare parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Poliartrită reumatoidă Baricitinib este indicat în tratamentul poliartritei reumatoide active moderată până la severă la pacienți adulți care nu au răspuns adecvat sau care au intoleranță la unul sau mai multe medicamente anti- reumatice modificatoare de boală (DMARDs). Baricitinib poate fi administrat ca monoterapie sau în asociere cu metotrexat (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele combinații). 2 Dermatită atopică Baricitinib este indicat în tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe la pacienţi adulţi, copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Alopecia areata Baricitinib este indicat pentru tratamentul alopeciei areata severe la pacienți adulți (vezi pct. 5.1). Artrita idiopatică juvenilă Baricitinib este indicat pentru tratamentul artritei idiopatice juvenile active la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai multe DMARD convenționale sintetice sau biologice anterioare: Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară (poliartrită cu factor reumatoid pozitiv [RF+] sau - negativ [RF-] și oligoartrită extinsă), - - Artrita asociată entezitei și Artrita psoriazică juvenilă. Baricitinib poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie prescris de medici cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecţiunilor pentru care acest medicament este indicat. Doze Poliartrita reumatoidă Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și malignitate, pentru pacienții cu vârste de ≥ 65 ani și pentru pacienții cu un istoric de infecții cronice sau recurente (vezi pct. 4.4). O doză de 4 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu au obținut un control adecvat al activității bolii cu doza de 2 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi trebuie să fie luată în calcul pentru pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1). Dermatită atopică Adulți Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și malignitate, pentru pacienții cu vârste de ≥ 65 ani și pentru pacienții cu un istoric de infecții cronice sau recurente (vezi pct.4.4). O doză de 4 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu au obținut un control adecvat al activității bolii cu doza de 2 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi trebuie să fie luată în calcul pentru pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1). Baricitinib poate fi utilizat cu sau fără corticosteroizi topici. Eficacitatea baricitinib poate fi amplificată prin administrarea în asociere cu corticosteroizi topici (vezi pct. 5.1). Inhibitorii de calcineurină topici pot fi utilizaţi, dar se recomandă aplicarea acestora doar în zonele sensibile cum sunt faţa, gâtul, zonele intertriginoase şi genitale. 3 În cazul pacienţilor la care nu se observă niciun beneficiu terapeutic după 8 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani și peste) Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea de 30 kg sau mai mult. Pentru pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 30 kg, doza recomandată este de 2 mg o dată pe zi. O reducere la jumătate a dozei trebuie luată în considerare pentru pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii cu doza recomandată și sunt eligibili pentru reducerea dozei. Baricitinib poate fi utilizat cu sau fără corticosteroizi topici. Pot fi utilizați inhibitori topici ai calcineurinei, dar ar trebui rezervați numai zonelor sensibile, cum ar fi fața, gâtul, zonele intertriginoase și genitale. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după 8 săptămâni de tratament. Alopecia areata Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și malignitate, pentru pacienții cu vârste de ≥ 65 ani și pentru pacienții cu antecedente de infecții cronice sau recurente (vezi pct.4.4). O doză de 4 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu au obținut un control adecvat al activității bolii cu doza de 2 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi trebuie avută în vedere pentru pacienții care au obținut un control susținut al bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1). Odată ce s-a obţinut un răspuns stabil, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puţin câteva luni, pentru a evita recăderea. Raportul risc-beneficiu al tratamentului trebuie reevaluat la intervale regulate, pentru fiecare pacient în parte. În cazul pacienților la care nu se observă niciun beneficiu terapeutic după 36 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Artrita idiopatică juvenilă (copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani) Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea de 30 kg sau mai mult. Pentru pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și mai puțin de 30 kg, doza recomandată este de 2 mg o dată pe zi. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă niciun beneficiu terapeutic după 12 săptămâni de tratament. Iniţierea tratamentului Tratamentul nu ar trebui prescris pacienților cu un număr absolut de limfocite (ALC) mai mic de 0,5 x 109 celule/l, număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 1 x 109 celule/l, sau care au o valoare a hemoglobinei mai mică de 8 g/dl. Tratamentul poate fi inițiat odată ce aceste valori se îmbunătățesc, depășind valorile-limită specificate anterior (vezi. pct. 4.4). Reducerea dozei La pacienții care iau inhibitori puternici ai transportorului de anioni organici 3 (OAT3), cum ar fi probenecid sau cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml/minut, doza recomandată trebuie redusă la jumătate pentru copii și adolescenți, iar doza recomandată este de 2 mg pentru pacienții adulți (vezi pct. 4.5). 4 Populații speciale Insuficiența renală Doza recomandată este de 2 mg odată pe zi pentru pacienții adulți cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml/minut. La copii și adolescenți cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml/min, doza recomandată de baricitinib trebuie redusă la jumătate. Baricitinib nu este recomandat în cazul pacienților cu clearance-ul creatininei < 30 ml/minut (vezi pct. 5.2). Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Baricitinib nu este recomandat în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Vârstnici Experiența clinică în cazul pacienților cu vârsta ≥ 75 ani este foarte limitată. Copii și adolescenți (cu vârsta sub 2 ani) Siguranța și eficacitatea baricitinib administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Consultați pct. 4.2 de mai sus pentru informații privind dozele la copii cu vârsta de 2 ani și peste. Siguranța și eficacitatea baricitinib la copiii cu vârsta sub 18 ani cu alopecia areata nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Modul de administrare Administrare orală. Baricitinib se administrează o dată pe zi, înainte sau după masă, oricând în timpul zilei. Administrare alternativă pentru copiii Pentru pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate întregi, se poate lua în considerare dispersarea comprimatelor în apă. Pentru a dispersa comprimatul trebuie folosită doar apă. Trebuie dispersat doar numărul de comprimate necesar pentru doza prescrisă. Dacă din orice motiv nu se administrează întreaga suspensie, nu dispersați și administrați un alt comprimat, ci așteptați până la următoarea doză programată. Pentru instrucţiuni privind dispersarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienții enumerați la punctul 6.1. Sarcină (vezi pct 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale privind utilizarea Baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate la pacienți: - cu vârsta de 65 de ani și peste; -pacienți cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cum ar fi fumătorii actuali sau cu un istoric îndelungat de fumători); -pacienți cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne actuale sau antecedente de afecțiuni maligne) 5 Utilizarea inhibitorilor JAK la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste Având în vedere riscul crescut de MACE, afecțiuni maligne, infecții grave și mortalitate de orice cauză la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, așa cum s-a observat într-un studiu amplu, randomizat, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK), baricitinib trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament. Infecții Au fost raportate infecții grave și uneori letale la pacienții cărora li se administrează alți inhibitori JAK. În comparație cu tratamentul placebo, baricitinibul este asociat unei rate crescute de infecții, cum ar fi infecțiile ale tractului respirator superior (vezi pct. 4.8). În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, asocierea cu metotrexat a rezultat într-o creștere a frecvenței infecțiilor în comparație cu monoterapia cu baricitinib. Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate atent în considerare înainte de inițierea terapiei cu baricitinib la pacienții cu infecții active, cronice sau recurente (vezi pct. 4.2). Dacă apare o infecție, pacientul trebuie monitorizat atent, iar terapia trebuie întreruptă temporar în cazul în care pacientul nu răspunde la tratamentul standard. Tratamentul poate fi reluat doar după ce infecția este vindecată. Deoarece vârstnicii și pacienții cu diabet prezintă, în general, o incidență mai mare a infecțiilor, trebuie luate măsuri de precauție la tratarea pacienților vârstnici și a celor cu diabet. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. Tuberculoza Pacienții trebuie testați pentru tuberculoză (TB) înainte de începerea tratamentului. Baricitinib este contraindicat pacienților cu TB activă. Trebuie luată în considerare terapia anti-TB înainte de inițierea tratamentului în cazul pacienților cu TB latentă netratată anterior. Anomalii hematologice Numărul absolut al neutrofilelor (ANC) < 1 x 109 celule/l, numărul absolut al limfocitelor (ALC) < 0,5 x 109 celule/l și hemoglobina < 8 g/dl au fost raportate în studiile clinice. Tratamentul nu trebuie inițiat sau ar trebui întrerupt temporar în cazul pacienților cu ANC < 1 x 109 celule/l, ALC < 0,5 x 109 celule/l sau hemoglobina < 8 g/dl observate în timpul managementului de rutină al pacienților (vezi pct. 4.2). Riscul de limfocitoză este sporit în cazul pacienților vârstnici care suferă de poliartrită reumatoidă. Au fost raportate cazuri rare de tulburări limfoproliferative. Reactivarea virală Reactivarea virală, inclusiv cazurile de reactivare a virusului herpes (de exemplu, herpes zoster, herpes simplex), a fost raportată în studiile clinice (vezi pct. 4.8). În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, virusul herpes zoster a fost raportat mai frecvent în rândul pacienților ≥ 65 ani care au fost tratați anterior cu medicamente DMARD biologice și convenționale sintetice. Dacă pacientul dezvoltă o infecție cu virusul herpes zoster, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la rezolvarea episodului. Testarea pentru hepatita virală trebuie realizată în conformitate cu ghidurile clinice, înainte de inițierea terapiei cu baricitinib. Pacienții cu semne de infecție activă cu virusul hepatitei B sau C au fost excluși din studiile clinice. Pacienții ale căror analize au ieșit pozitive pentru anticorpii hepatitei C și negativ pentru ARN viral hepatită C au putut participa la studiile clinice. Pacienții cu anticorpi la antigenul de 6 suprafață al virusului hepatitic B și cu anticorpi la antigenul de bază al virusului hepatitic B, fără antigen de suprafață al virusului hepatitic B, au fost de asemenea incluși în studiile clinice; acești pacienți trebuie monitorizați pentru exprimarea ADN-ului viral hepatitic B (VHB). Dacă este detectat ADN-ul VHB, trebuie consultat un specialist hepatolog pentru a stabili dacă se justifică întreruperea tratamentului. Vaccinarea Nu există date disponibile cu privire la răspunsul față de imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii a pacienților aflați sub tratament cu baricitinib. Imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii atenuati în timpul sau imediat înaintea tratamentului cu baricitinib nu este recomandată. Înaintea începerii tratamentului, este important ca toți pacienții și, în mod special, copiii și adolescenții, să fi fost integral imunizați conform ghidurilor de imunizare curente. Lipide Creșteri ale nivelurilor de lipide din sânge, dependente de doză, au fost raportate în cazul pacienților adulți, copii și adolescenți aflați sub tratament cu baricitinib (vezi pct. 4.8). Creșterile nivelurilor de colesterol - lipoproteine cu densitate mică (LDL) au scăzut până la nivelurile anterioare tratamentului, ca răspuns la terapia cu statine la adulți. La ambele categorii de pacienți, adulți, copii și adolescenți, nivelul lipidelor ar trebui evaluat la aproximativ 12 săptămâni de la inițierea tratamentului, iar apoi managementul pacienților ar trebui realizat în conformitate cu ghidurile clinice internaționale aplicabile hiperlipidemiei. Creșteri ale transaminazelor hepatice Au fost raportate creșteri dependente de doză ale nivelelor de alaninaminotransferază (ALT) și aspartat aminotransferază (AST) din sânge, la pacienți tratați cu baricitinib (vezi pct. 4.8). Creșteri ale nivelului ALT și AST la ≥ 5 și ≥ 10 x limita superioară a normalului (LSN) au fost raportate în studiile clinice. În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, administrarea concomitentă cu metotrexat a rezultat într-o frecvență sporită a creșterilor transaminazelor hepatice prin comparație cu monoterapia cu baricitinib (vezi pct. 4.8). Dacă se observă creșteri ale ALT sau AST în timpul tratamentului de rutină al pacienților și dacă sunt suspicionate deteriorări hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic. Afecțiuni maligne Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de tumori cu caracter malign, inclusiv limfom. Limfomul și alte afecțiuni maligne au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat inhibitori JAK, inclusiv baricitinib. Într-un studiu de dimensiuni mari, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă, cu vârsta de 50 de ani și peste, care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib a fost observată o rată mai mare a afecțiunilor maligne, în mod particular a cancerului pulmonar, a limfomului și a cancerului de piele non-melanom (CPNM), comparativ cu inhibitorii de TNF. La pacienții cu vârsta peste 65 de ani, pacienții care sunt fumători actuali sau cu istoric îndelungat de fumător, sau cu alți factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne actuale sau antecedente de afecțiuni maligne), baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în mod particular la cei care prezintă risc crescut pentru cancer de piele. 7 Trombolembolism venos Într-un studiu observațional, retrospectiv, efectuat cu baricitinib la pacienții cu poliartrită reumatoidă, a fost observată o rată mai mare a evenimentelor tromboembolice venoase (TEV), în comparație cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8). Într-un studiu de dimensiuni mari, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă, cu vârsta de 50 de ani și peste, care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib a fost observată o rată mai mare, dependentă de doză, a TEV, inclusiv tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), comparativ cu inhibitorii de TNF. La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (vezi și pct. 4.4 „Evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE)” și „Afecțiuni maligne”) baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament. La pacienții cu factori de risc de TEV cunoscuți, alții decât factorii de risc cardiovascular sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, baricitinib trebuie administrat cu precauție, factorii de risc de TEV, alții decât factorii de risc cardiovasculari sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, includ TEV în antecedente, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore, imobilizare, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau de terapie de substituție hormonală și tulburare de coagulare ereditară. Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu baricitinib, pentru a monitoriza modificările riscului de TEV. Se evaluează prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și se întrerupe tratamentul cu baricitinib la pacienții cu suspiciune de TEV, indiferent de doză sau indicație. Evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE) Într-un studiu observațional, retrospectiv, efectuat cu baricitinib la pacienții cu poliartrită reumatoidă, a fost observată o rată mai mare de MACE, în comparație cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF. Într-un studiu de dimensiuni mari randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienții cu artrită reumatoidă de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib a fost observată o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE), definită ca deces cardiovascular, infarct miocardic (IM) non- letal și accident vascular cerebral non-letal, în comparație cu inhibitorii TNF. Prin urmare, la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, la pacienții care sunt fumători actuali sau cu istoric îndelungat de fumător și la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular, baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative adecvate de tratament. 8 Analize de laborator Tabelul 1. Ghid privind analizele de laborator și rezultatele acestora Analiza de laborator Acțiunea Parametrii lipidelor Numărul absolut de neutrofile (ANC) Numărul absolut de limfocite (ALC) Hemoglobina (Hb) Transaminazele hepatice Pacienții trebuie tratați în conformitate cu ghidurile clinice internaționale aplicabile hiperlipidemiei Tratamentul trebuie întrerupt dacă ANC < 1 x 109 celule/l și poate fi reluat după ce ANC crește peste această valoare Tratamentul trebuie întrerupt dacă ALC < 0,5 x 109 celule/l și poate fi reluat după ce ALC crește peste această valoare Tratamentul trebuie întrerupt dacă Hb < 8 g/dl și poate fi reluat după ce Hb crește peste această valoare Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt suspicionate deteriorări hepatice induse de medicament Instrucțiuni de monitorizare 12 săptămâni de la inițierea tratamentului și apoi în conformitate cu ghidurile clinice internaționale aplicabile hiperlipidemiei Înainte de inițierea tratamentului și după în conformitate cu tratamentul de rutină al pacienților Medicamentele imunosupresoare Nu se recomandă administrarea concomitentă cu DMARD biologice, medicamente biologice imunomodulatoare sau alți inhibitori ai kinazei Janus (JAK), dat fiind că nu poate fi exclus riscul de imunosupresie aditivă. Datele privind utilizarea baricitinibului împreună cu medicamente imunosupresoare puternice, altele decât metotrexat (de exemplu, azatioprină, tacrolimus, ciclosporină) la pacienţi cu poliartrită reumatoidă și artrită idiopatică juvenilă sunt limitate. Trebuie acordată atenție în cazul utilizării acestor asocieri (vezi pct. 4.5). Administrarea în asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost studiată la pacienţi cu dermatită atopică și alopecia areata şi prin urmare nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Hipersensibilitate În experienţa de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de baricitinib. Dacă apare orice reacţie alergică severă sau anafilactică, administrarea trebuie întreruptă imediat. Diverticulită În studiile clinice și în surse ulterioare punerii pe piață au fost raportate cazuri de diverticulită și perforație gastrointestinală (vezi pct. 4.8). Baricitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală diverticulară și în special la pacienții care utilizează concomitent, în mod cronic, medicamente asociate cu creșterea riscului de diverticulită: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi și opioide. Pacienții care se prezintă cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați prompt pentru identificarea precoce a diverticulitei sau a perforației gastrointestinale. 9 Hipoglicemie la pacienții tratați pentru diabet În urma inițierii tratamentului cu inhibitori JAK, inclusiv baricitinib, au fost raportate cazuri de hipoglicemie la pacienții tratați cu medicamente pentru diabet. Ajustarea dozei de medicamente antidiabetice poate fi necesară în cazul apariției hipoglicemiei. Excipienţi Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacodinamice Medicamente imunosupresoare Administrarea concomitentă cu DMARD biologice, medicamente biologice imunomodulatoare sau alți inhibitori ai kinazei Janus JAK nu a fost studiată. În poliartrita reumatoidă și artrita idiopatică juvenilă, utilizarea baricitinibului împreună cu medicamente imunosupresoare puternice cum ar fi azatioprina, tacrolimusul sau ciclosporina a fost limitată în studiile clinice și nu poate fi exclus riscul de imunosupresie aditivă. Administrarea în asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost studiată la pacienţi cu dermatită atopică și alopecia areata şi prin urmare nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Potențialul altor medicamente de a afecta farmacocinetica baricitinibului Transportatori In vitro, baricitinibul reprezintă substratul transportatorilor anionici organici (OAT)3, glicoproteina P (gpP), proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP) și proteina de extrudare multidrog și toxine (MATE)2-K. Într-un studiu de farmacologie clinică, dozajul de probenecid (inhibitor al OAT3 cu potențial puternic de inhibare) a rezultat într-o creștere aproximativ dublă a ASC(0-∞) fără modificări în valorile tmax sau Cmax ale baricitinib. În consecință, doza recomandată de baricitinib trebuie redusă la jumătate pentru pacienții aflați sub tratament cu inhibitori de OAT3 cu potențial puternic de inhibare, cum este probenecidul (vezi pct. 4.2). Nu a fost efectuat niciun studiu de farmacologie clinică pentru inhibitorii de OAT3 cu potențial de inhibare mai slab. Promedicamentul leflunomidă se transformă rapid în teriflunomidă care este un inhibitor slab de OAT3 și astfel poate conduce la o creștere a expunerii la baricitinib. Dat fiind că nu au fost efectuate studii dedicate interacțiunii dintre acestea, trebuie acordată atenție când se utilizează leflunomida sau teriflunomida concomitent cu baricitinib. Administrarea concomitentă a inhibitorilor de OAT3 ibuprofenului și diclofenacului va determina creșterea expunerii la baricitinib, totuși potențialul lor de inhibare a OAT3 este mai mic decât al probenecidului și deci nu este de așteptat să apară o interacțiune relevană clinic. Administrarea concomitentă a baricitinibului cu ciclosporină (inhibitor al gpP/BCRP) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori, inclusiv OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 și MRP4) nu a rezultat în efecte clinice semnificative asupra expunerii la baricitinib. Enzimele citocromului P450 In vitro, baricitinib este substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP)3A4 deși mai puțin de 10 % din doză este metabolizată prin oxidare. În studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitentă a baricitinib cu ketoconazol (inhibitor puternic de CYP3A) nu a avut nici un efect clinic semnificative asupra farmaocineticii baricitinibi. Administrarea concomitentă a baricitinib cu fluconazol (inhibitor moderat de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) sau rifampicină (inductor puternic al CYP3A) nu a rezultat în modificări clinice semnificative pentru expunerea la baricitinib. 10 Agenți de modificare ai pH-ului gastric Creșterea valorii pH-ului gastric cu omeprazol nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii la baricitinib. Potențialul baricitinib de a afecta farmacocinetica altor medicamente Transportatori In vitro, baricitinibul nu a inhibat OAT1, OAT2, OAT3, transportatorul cationic organic (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP și MATE1 și MATE2-K la concentrații relevante clinic. Baricitinibul poate fi un inhibitor relevant clinic al OCT1, cu toate acestea în prezent nu există substrate selective cunoscute de OCT1 pentru care ar putea fi prognozate interacțiuni clinice semnificative. Studiile clinice de farmacologie nu au relevat efecte clinice semnificative privind expunerea când baricitinib a fost administrat concomitent cu digoxina (substrat gpP) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori). Enzimele citocromului P450 În studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitentă a baricitinib cu substrate ale CYP3A, și anume simvastatin, etinilestradiol sau levonorgestrel nu a rezultat în modificări semnificative clinic pentru farmacocinetica acestor medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Calea de semnalizate JAK/STAT s-a demonstrat că este implicată în adeziunea celulară și polaritatea celulară care pot afecta dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu există date adecvate privind administrarea baricitinibului la femeile gravide. Studiile la animale au relevat toxicitate pentru funcția de reproducere (vezi pct. 5.3). Baricitinibul a avut efect teratogen la șobolan și iepure. Studiile la animale au indicat faptul că baricitinibul poate avea un efect advers asupra dezvoltării osoase in utero, în cazul administrării în doze mari. Baricitinib este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul și cel puțin 1 săptămână după terminarea tratamentului. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu baricitinib, viitorii părinți trebuie informați imediat cu privire la potențialul risc pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă baricitinibul/metaboliții sunt excretați în laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile cu privire la animale au relevat excreția baricitinibîn lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/bebeluși, medicamentul baricitinib fiind contraindicat în timpul alăptării. Trebuie luată o decizie dacă să se întrerupă alăptarea sau tratamentul, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile la animale au sugerat faptul că tratamentul cu baricitinib are potențialul de a scade fertilitatea femelelor aflate sub tratament, dar nu are efect asupra spermatogenezei masculilor (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Baricitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 11 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse induse de medicament raportate cel mai frecvent au fost reprezentate de creșterea nivelului colesterolului LDL (26,0 %), infecții ale tractului respirator superior (16,9 %), cefalee (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) și infecții ale tractului urinar (2,9 %). La pacienții cu poliartrita reumatoidă au fost raportate, mai puțin frecvent, cazuri grave de pneumonie și herpes zoster. Tabelul reacțiilor adverse Estimarea frecvenței: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000). Frecvenţele prezentate în tabelul 2 sunt bazate pe datele integrate din studiile clinice la adulți și/sau din raportările de după punerea pe piață pentru poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata, cu excepţia cazurilor în care se specifică altfel; acolo unde există diferenţe notabile de frecvenţă între indicații, acestea sunt prezentate în notele de subsol ale tabelului. Tabelul 2. Reacții adverse Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Infecții ale tractului respirator superior Herpes zosterb Herpes simplex Gastroenterită Infecții ale tractului urinar Pneumonied Foliculităg Trombocitoză >600 x 109 celule/la, d Neutropenie <1 x 109 celule/la Edem facial, Urticarie Hipercolesterolemiea Hipertrigliceridemiea Cefalee Tromboză venoasă profundăb Embolism pulmonarf Greațăd Durere abdominalăd ALT crescut ≥3 x LSNa, d AST crescut ≥3 x LSNa,e Diverticulită Erupție cutanată tranzitorie Acneec 12 Analize de laborator a Include modificări detectate în timpul monitorizării determinărilor de laborator (vezi textul de mai jos). b Frecvenţa cazurilor de herpes zoster și tromboză venoasă profundă se bazează pe studiile clinice Creatinfosfokinază crescută >5 x LSNa, c Creștere în greutate pentru poliartrita reumatoidă. c În cadrul studiilor privind poliartrita reumatoidă, apariția cazurilor de acnee și creștere a creatinfosfokinazei > 5 x LSN a fost mai puţin frecventă. d În cadrul studiilor privind dermatita atopică, apariția cazurilor de greață și ALT crescut ≥3 x LSN a fost mai puţin frecventă. În cadrul studiilor privind alopecia areata, apariția cazurilor de durere abdominală a fost mai puțin frecventă. În cadrul studiilor privind dermatita atopică și alopecia areata, apariția cazurilor de pneumonie și trombocitoză >600 x 109 celule/l a fost mai puțin frecventă. e În cadrul studiilor privind alopecia areata, apariția cazurilor de ALT crescut ≥3 x LSN a fost mai puțin frecventă. f Frecvența cazurilor de embolie pulmonară se bazează pe studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă și dermatită atopică. g Foliculita a fost observată în studiile clinice cu alopecia areata. De obicei, a fost localizată în regiunea scalpului asociată cu recreșterea părului. Descrierea reacțiilor adverse selectate Tulburări gastro-intestinale În cadrul studiilor clinice privind poliartrita reumatoidă, la pacienţii netrataţi anterior, pe o perioadă de 52 săptămâni, frecvența grețurilor a fost mai mare pentru administrarea concomitentă a metotrexat și baricitinib (9,3 %) în comparație cu monoterapia cu metotrexat (6,2 %) sau monoterapia cu baricitinib (4,4 %). Din datele integrate din studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata greaţa a apărut cel mai frecvent în primele 2 săptămâni de tratament. Cazurile de durere abdominală au fost în general de severitate uşoară, au avut un caracter temporar, nu s-au asociat cu tulburări gastro-intestinale infecţioase sau inflamatorii și nu au condus la întreruperea tratamentului. Infecții Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata din punctul de vedere al severității, majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate. În studiile clinice care au inclus ambele doze, infecțiile au fost raportate la 31,0 %, 25,7 % și 26,7 % dintre pacienții din grupurile tratate cu 4 mg, 2 mg, respectiv cu placebo. În cadrul studiilor privind poliartrita reumatoidă, administrarea concomitentă cu metotrexat a determinat creșterea frecvenței infecțiilor, comparativ cu administrarea baricitinib în monoterapie. Apariția cazurilor de herpes zoster a fost frecventă în poliartrita reumatoidă, foarte rară în dermatita atopică și mai puțin frecventă în alopecia areata. În cadrul studiilor privind dermatita atopică, au existat mai puţine cazuri de infecţie care a necesitat tratament cu antibiotice în grupul tratat cu baricitinib decât în cel cu administrare de placebo. Rata infecțiilor grave în cazul baricitinib a fost similară cu placebo. Rata infecțiilor grave a rămas stabilă pe durata expunerii pe termen lung. Rata generală de incidență a infecțiilor grave în cadrul studiilor clinice a fost de 3,2 per 100 pacient-ani în poliartrita reumatoidă, 2,1 în dermatita atopică și 0,8 în alopecia areata. Cazurile grave de pneumonie și herpes zoster au fost mai puțin frecvente la pacienții cu poliartrita reumatoidă. Creșteri ale nivelului transaminazelor hepatice În cadrul studiilor de extensie, au fost raportate creșteri dependente de doză ale alaninaminotransferazei (ALT) și aspartataminotransaminazei (AST) și după săptămâna 16. Creșterea nivelului ALT/AST a rămas stabilă în timp. Cazurile de creşteri ale transaminazelor hepatice de ≥ 3 x limita superioară a normalului (LSN) au fost în majoritate asimptomatice şi temporare. 13 În cazul pacienților cu poliartrita reumatoidă, administrarea concomitentă a baricitinib cu medicamente potențial hepatotoxice, cum este metotrexatul, a rezultat în creșterea frecvenței acestor măriri de niveluri. Creșteri ale nivelului lipidelor Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale nivelului lipidelor, inclusiv colesterol total, trigliceride, colesterol LDL și colesterol lipoproteină de densitate mare (HDL). Nu au existat modificări în raportul LDL/HDL. Creșterile au fost observate la 12 săptămâni si au rămas stabile de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de referință, inclusiv în cadrul extensiei pe termen lung ale studiului privind poliartrita reumatoidă. Valorile totale medii ale colesterolului şi cele ale colesterolului LDL au crescut până în săptămâna 52 la pacienții cu dermatită atopică și alopecia areata. În studiile clinice privind poliartrita reumatoidă, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu o creștere a trigliceridelor dependentă de doză. Nu s-au înregistrat creșteri ale nivelurilor trigliceridelor în studiile clinice privind dermatita atopică și alopecia areata. Nivelurile crescute de colesterol LDL au scăzut la nivelurile existente anterior tratamentului ca răspuns la terapia cu statină. Creatin fosfokinaza (CPK) Tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale CPK. Valorile medii ale CPK au fost crescute la săptămâna 4 și au rămas de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de referință. În toate indicațiile, cele mai multe cazuri de creșteri > 5 x limita superioară a normalului (LSN) ale CPK au fost tranzitorii și nu au necesitat întreruperea tratamentului. În studiile clinice nu s-au confirmat cazuri de rabdomioliză. Neutropenia Tiparul și incidența scăderilor numărului de neutrofile au rămas stabile la o valoare mai mică decât valoarea de referință, la 4 săptămâni. Nu s-a evidențiat o relație clară între neutropenie și apariția infecțiilor grave. Cu toate acestea, în studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt ca răspuns la ANC < 1 x 109 celule/l. Trombocitoza Au fost observate creșteri dependente de doză ale numărului de trombocite și acestea au rămas stabile de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de referință. Copii și adolescenți Artrita idiopatică juvenilă Un total de 220 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani au fost expuși la orice doză de baricitinib în cadrul programului de studii clinice privind artrita idiopatică juvenilă, reprezentând 326 de pacienți-ani expunere. La copii și adolescenți tratați cu baricitinib în perioada de întrerupere randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo din studiul clinic privind artrita idiopatică juvenilă (n=82), cefaleea a fost foarte frecventă (11 %), neutropenia < 1000 celule/mm3 a fost frecventă (2,4 %, un pacient) iar embolia pulmonară a fost frecventă (1,2 %, un pacient). Dermatita atopică pediatrică Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele de siguranță ale studiului de fază III BREEZE-AD-PEDS în care 466 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani au primit orice doză de baricitinib. În general, profilul de siguranță la acești pacienți a fost comparabil cu cel observat la populația adultă. Neutropenia (< 1 x 109 celule/l) a fost mai frecventă (1,7%) comparativ cu adulții. 14 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Dozele unice de maxim 40 mg și dozele multiple de maxim 20 mg zilnic timp de 10 zile au fost administrate pacienților adulți în studiile clinice fără toxicitate care să afecteze doza. Nu au fost identificate toxicități specifice. Datele farmacocinetice pentru doza unică de 40 mg la voluntarii sănătoși au indicat faptul că peste 90 % din dozele administrate se așteaptă să fie eliminate în termen de 24 ore. În cazul unei supradoze, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat din punctul de vedere al semnelor și simptomelor de reacții adverse. Pacienții are au dezvoltat reacții adverse ar trebuie să beneficieze de tratament adecvat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresori, imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AF02 Mecanism de acțiune Baricitinibul este un inhibitor selectiv și reversibil al kinazei Janus (JAK)1 și JAK2. În probele de enzime izolate, baricitinib a inhibat activitățile JAK1, JAK2, tirozin-kinazei 2 și JAK3 cu valori IC50 de 5,9, 5,7, 53 și > 400 nM, respectiv. Kinazele Janus (JAK) sunt enzime care transformă semnalele intracelulare din receptori celulari de suprafață pentru mai multe citokine și factori de creștere implicați în hematopoieză, inflamație și funcția imună. În calea semnalelor intracelulare, protein kinazele Janus fosforilează și activează transductorii de semnal și activatorii transcrierii (STAT), care activează expresia genelor din celulă. Baricitinibul modulează aceste căi de semnalizare prin inhibarea parțială a activității enzimatice JAK1 și JAK2, reducând astfel fosforilarea și activarea proteinelor STAT. Efecte farmacodinamice Inhibarea fosforilării STAT3 indusă de citokina IL-6 Administrarea baricitinibului a rezultat în inhibarea dependentă de doză a fosforilării STAT3 indusă de citokina IL-6 în sângele integral al subiecților sănătoși, cu inhibarea maximă observată la 2 ore după luarea dozei și revenirea aproape de valoarea de referință la 24 de ore. Imunoglobulinele Valorile serice medii IgG, IgM și IgA au scăzut la 12 săptămâni după începerea tratamentului și au rămas stabile la o valoare mai mică decât valoarea de referință timp de cel puțin 104 săptămâni. În cazul celor mai mulți pacienți, modificări ale imunoglobulinelor s-au observat în intervalul normal de referință. Limfocitele Numărul mediu absolut al limfocitelor a crescut la 1 săptămână după începerea tratamentului, a revenit la valoarea de referință până în săptămâna 24 și apoi a rămas stabil timp de cel puțin 104 săptămâni. În cazul celor mai mulți pacienți, modificări ale numărului de limfocite s-au observat în intervalul normal de referință. 15 Proteina C-reactivă În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, scăderi ale proteinei serice C-reactive (CRP) s-au observat chiar și la 1 săptămână după începerea tratamentului și s-au menținut pe întreaga perioadă de administrare a dozei. Creatinina În studiile clinice, baricitinib a indus o creștere medie a nivelurilor de creatinină serică la 3,8 µmol/l după două săptămâni de tratament, aceste niveluri rămânând apoi stabile. Acest fapt se poate datora inhibării secreției creatininei determinate de baricitinib în tubii renali. În consecință, estimările ratei de filtrare glomerulare bazate pe creatinina serică pot fi ușor reduse, fără pierderea reală a funcției renale sau apariția unor evenimente adverse renale. În alopecia areata, nivelul mediu al creatininei serice a continuat să crească până la săptămâna 52. La pacienţii cu dermatită atopică și alopecia areata, baricitinib a fost asociat cu o scădere a valorilor cistatinei C (utilizată, de asemenea, pentru estimarea ratei de filtrare glomerulară) în săptămâna 4, fără a se mai observa alte scăderi ulterioare. Studii in vitro pe modele de piele Într-un studiu in vitro pe model de piele umană tratat cu citokine proinflamatorii (mai exact, IL-4, IL-13, IL-31), baricitinib a redus nivelul de expresie al keratinocitelor pSTAT3 la nivel epidermic şi a crescut nivelul de expresie al filagrinei, o proteină constitutivă a barierei epidermului cu rol în patogeneza dermatitei atopice. Studii cu vaccinuri Influența baricitinib asupra răspunsului umoral la vaccinuri inactivate a fost evaluată la 106 pacienți cu poliartrită reumatoidă aflați în tratament cronic cu baricitinib 2 sau 4 mg, care au primit vaccin inactivat pneumococic sau antitetanus. Majoritatea pacienților (n = 94) au fost tratați concomitent cu metotrexat. La nivelul populației totale, vaccinarea pneumococică a condus la răspuns imun IgG satisfăcător la 68% (IÎ 95%: 58,4%, 76,2%) dintre pacienți. La vaccinarea antitetanus, s-a obținut un răspuns imun IgG satisfăcător la 43,1 % (IÎ 95 %: 34,%, 52,8 %) dintre pacienți. Eficacitatea clinică Poliartrita reumatoidă Eficacitatea și siguranța administrării o dată pe zi a baricitinib a fost evaluată în 4 studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, de fază III, realizate pe pacienți adulți diagnosticați cu poliartrită reumatoidă activă de nivel moderat până la sever, în conformitate cu criteriile ACR/EULAR 2010 (Tabelul 3). Prezența a minim 6 articulații sensibile și a 6 articulații inflamate a fost necesară ca referință. Toți pacienții care au încheiat aceste studii au fost eligibili să se înscrie într-o extensie a studiului cu tratament adițional până la 7 ani. 16 Brațe de tratament Rezumatul rezultatelor cheie Tabelul 3. Rezumatul studiilor clinice Denumirea studiului (Durata) RA-BEGIN (52 săptămâni) Populație (Număr) Netratați anterior cu MTX1 (584) • Baricitinib 4 mg QD • Baricitinib 4 mg QD + MTX • MTX RA-BEAM (52 săptămâni) MTX-IR2 (1305) • Baricitinib 4 mg QD • Adalimumab 40 mg SC Q2W • Placebo Toți pacienții cu administrare MTX RA-BUILD (24 săptămâni) cDMARD-IR3 (684) • Baricitinib 4 mg QD • Baricitinib 2 mg QD • Placebo • Parametrul principal: ACR20 în săptămâna 24 • Funcția fizică (HAQ-DI) • Progresie radiografică (mTSS) • Activitate scăzută a bolii și remisie (SDAI) • Parametrul principal: ACR20 în săptămâna 12 • Funcția fizică (HAQ-DI) • Progresie radiografică (mTSS) • Activitate scăzută a bolii și remisiune (SDAI) • Articulații rigide dimineața • Parametrul principal: ACR20 în săptămâna 12 • Funcția fizică (HAQ-DI) • Activitate scăzută a bolii și remisiune Cu administrare cDMARD5 dacă starea era stabilă cu cDMARD la înscrierea în studiu (SDAI) • Progresie radiografică (mTSS) • Articulații rigide dimineața TNF-IR4 (527) RA- BEACON (24 săptămâni) • Baricitinib 4 mg QD • Baricitinib 2 mg QD • Placebo • Parametrul principal: ACR20 în săptămâna 12 • Funcția fizică (HAQ-DI) • Activitate scăzută a bolii și remisiune Cu administrare cDMARD5 (SDAI) Abrevieri: IR=cu răspuns inadecvat; QD = o dată pe zi; Q2W = O dată la 2 săptămâni; SC = Subcutanat; ACR = American College of Rheumatology (Colegiul American de Reumatologie); SDAI = Indice Simplificat de Activitate a Bolii; HAQ-DI = Chestionar de evaluare a stării de sănătate – Indice de dizabilitate; mTSS = Scor Sharp Total modificat 1 Pacienții cărora li s-a administrat mai puțin de 3 doze de Metotrexat (MTX); netratați anterior cu alte DMARD convenționale sau biologice 2 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat la MTX (+/- alte cDMARD); naivi biologic 3 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 cDMARD; naivi biologic 4 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 bDMARD; inclusiv cel puțin un inhibitor TNF 5 Cele mai des întâlnite administrări concomitente de cDMARD au inclus MTX, hidroxiclorochina, leflunomida și sulfasalazina. Răspuns clinic În toate studiile, pacienții tratați cu baricitinib 4 mg odată pe zi au avut un răspuns ACR20, ACR50 și ACR70 statistic semnificativ mai ridicat la 12 săptămâni în comparație cu placebo, metotrexat (MTX) sau adalimumab (Tabelul 4). Timpul până la instalarea eficacității a fost scurt în toate rezultatele cu răspunsuri semnificativ mai mari observate chiar și la 1 săptămână. Rate de răspuns continuu și durabil au fost observate, cu răspunsurile ACR20/50/70 menținându-se timp de minim 2 ani, inclusiv în studiul extins pe termen lung. Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau în combinație cu cDMARD, a rezultat în îmbunătățiri semnificative pentru toate componentele individuale ACR, inclusiv pentru numărul articulațiilor sensibile și inflamate, evaluările globale ale pacientului și medicului, HAQ-DI, evaluarea durerii și CRP, în comparație cu placebo sau monoterapia cu MTX sau adalimumab. 17 Nu au fost observate diferențe relevante privind eficacitatea și siguranța în subgrupurile definite de tipurile de DMARD coadministrate în combinație cu baricitinib. Remisiunea și activitatea scăzută a bolii O proporție semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienți tratați cu baricitinib 4 mg în comparație cu placebo sau MTX a ajuns la remisiune (SDAI  3,3 și CDAI  2,8) sau o activitate scăzută a bolii sau remisiune (DAS28-ESR sau DAS28-hsCRP  3,2 și DAS28-ESR sau DAS28-hsCRP < 2,6) în săptămânile 12 și 24 (Tabelul 4). Rate mai mari ale remisiunii în comparație cu placebo au fost observate chiar din săptămâna 4. Ratele de remisiune și activitate scăzută a bolii s-au menținut timp de minim 2 ani. Datele din studiul de extensie pe termen lung până la 6 ani de urmărire indică rate durabile de activitate joasă/remisiune a bolii. Tabelul 4: Răspuns, Remisiune și Funcție fizică Studiul RA-BEGIN Pacienți netratați anterior cu MTX RA-BEAM Pacienți MTX-IR RA-BUILD Pacienți cDMARD-IR RA-BEACON Pacienți TNF-IR Grupul de tratament MTX BARI 4 mg 210 159 BARI 4 mg + MTX 215 PBO BARI 4 mg 488 487 ADA 40 mg Q2W 330 PBO BARI 2 mg BARI 4 mg PBO BARI 2 mg BARI 4 mg 228 229 227 176 174 177 N ACR20: Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 ACR50: Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 ACR70: Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 66 %*** 62 %*** 27 % 49 %*** 55 %*** 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 61 %*** 65 %*** 27 % 45 %*** 46 %*** 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 % 33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 33 %*** 34 %*** 8 % 20 %** 28 %*** 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 41 %*** 44 %*** 13 % 23 %* 29 %*** 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 % 16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 19 %***† 13 %*** 3 % 18 %*** 18 %*** 2 % 13 %*** 11 %** 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 30 %***† 22 %*** 8 % 25 %*** 24 %*** 3 % 13 %*** 17 %*** 25 % 42 %*** 46 %*** 37 % 31 % DAS28-hsCRP  3,2: Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 38 % 57 %*** 63 %*** 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % 36 %*** 39 %*** 9 % 24 %*** 32 %*** 46 %*** 52 %*** 11 % 20 %* 33 %*** 56 %† 48 % 18 SDAI  3,3: Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 6 % 14 %* 20 %*** 2 % 10 % 22 %** 23 %*** 3 % 13 % 25 %** 30 %*** 8 %*** 7 %*** 1 % 9 %*** 9 %*** 2 % 2 % 5 % 16 %*** 14 %*** 4 % 17 %*** 15 %*** 2 % 5 % 9 %** 23 % 18 % 6 % 9 %* 3 % 5 % 2 % 18 % 22 % 7 %** 8 %*** 10 %*** 9 %*** 2 % 15 %*** 15 %*** 3 % 16 % 25 %* 28 %** 16 %*** 12 %*** 4 % 11 % 21 %** 22 %** 4 % 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % CDAI  2.8: Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 HAQ-DI Diferența minimă importantă clinic (scădere a scorului HAQ-DI la ≥ 0,30): Săptămâna 12 Săptămâna 24 Săptămâna 52 Notă: Procentele respondenților în fiecare punct din timp în baza celor randomizați inițial pentru tratament (N). Pacienții care au întrerupt tratamentul sau au beneficiat de terapie de salvare au fost considerați drept non-respondenți în continuare. Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = cu răspuns inadecvat; MTX = metotrexat; PBO = Placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX pentru studiul RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 față de adalimumab 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 53 % 65 %* 67 %** 60 %*** 56 %** 35 % 58 %*** 55 %*** 24 % 66 % 77 %* 74 % 61 % 55 % 48 %* 54 %*** 41 %*** 44 %*** Răspunsul radiologic Efectul medicamentului baricitinib asupra progresiei afectării structurale a articulației a fost evaluat radiologic în studiile RA-BEGIN, RA-BEAM și RA-BUILD, evaluarea bazându-se pe Scorul Sharp Total modificat (mTSS) și componentele sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a spațiului articular. Tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat în inhibarea statistic semnificativă a progresiei afectării structurale a articulației (Tabelul 5). Analizele scorurilor de eroziune și îngustare a spațiului articular au fost concordante cu scorurile generale. Procentul pacienților fără progresie radiologica (schimbare mTSS ≤ 0) a fost semnificativ mai mare în cazul baricitinib 4 mg față de placebo în săptămânile 24 și 52. 19 Tabelul 5. Modificări radiologice Studiul Grupul de tratament RA-BEGIN Pacienți netratați anterior cu MTX BARI 4 mg MTX BARI 4 mg + MTX RA-BEAM Pacienți MTX-IR RA-BUILD Pacienți cDMARD-IR PBOa BARI 4 mg ADA 40 mg Q2W PBO BARI 2 mg BARI 4 mg 0,61 1,02 0,39 0,90 0,29* Scorul Sharp Total Modificat, modificare medie față de valoarea de referință: Săptămâna 24 Săptămâna 52 Procentul pacienților fără progresie radiograficăb: Săptămâna 24 Săptămâna 52 83 %*** 81 %*** 81 %** 80 %** 81 %** 79 %** 0,33*** 0,60*** 0,41*** 0,71*** 0,40** 70 % 70 % 66 % 69 % 76 % 68 % 1,80 0,80 0,70 74 % 0,33* 0,15** 72 % 80 % Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = cu răspuns inadecvat; MTX = methotrexate; PBO = Placebo a Datele placebo în sãptãmâna 52 au fost derivate utilizând extrapolarea liniarã b Fãrã progresie definitã ca schimbare mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față MTX pentru studiul RA-BEGIN) Rãspunsul funcției fizice și rezultatele privind sãnãtatea Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau în combinație cu cDMARD, a rezultat în îmbunătățirea semnificativă a funcției fizice (HAQ-DI) și durerii (0-100 scala analog vizuală) prin comparație cu toate celelalte medicamente (placebo, MTX, adalimumab). Îmbunătățiri au fost observate chiar din săptămâna 1 și, în studiile RA-BEGIN și RA-BEAM, acestea s-au menținut până la 52 săptămâni. În studiile RA-BEAM și RA-BUILD, tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat într-o îmbunătățire semnificativă a duratei medii și severității rigidității articulațiilor dimineața în comparație cu placebo sau adalimumab, în conformitate cu evaluarea realizată utilizând jurnalele electronice zilnice ale pacienților. În toate studiile, pacienții tratați cu baricitinib au raportat îmbunătățiri în calitatea vieții lor, determinate prin scorul componentei fizice din chestionarul scurt privind sănătatea - Short Form (36) Health Survey (SF-36) – și oboseală măsurată prin scorul Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F). Baricitinib 4 mg față de 2 mg Diferențele de eficacitate dintre dozele de 4 mg și 2 mg au fost notabile în cazul populației cu răspuns inadecvat (IR) la bDMARD (RA-BEACON), care a relevat îmbunătățiri statistic semnificative ale componentelor ACR pentru numărul articulațiilor inflamate, numărul inflamațiilor sensibile și ESR în cazul dozei de baricitinib 4 mg comparată cu placebo în săptămâna 24 dar nu și în cazul dozei de baricitinib 2 mg comparată cu placebo. În plus, în ambele studii RA-BEACON și RA-BUILD, instalarea eficacității s-a petrecut mai rapid și amplitudinea efectului a fost în general mai mare în cazul dozei de 4 mg față de doza de 2 mg. În extinderea studiului pe termen lung, pacienții din studiile RA-BEAM, RA-BUILD și RA-BEACON pacienții care au ajuns la o activitate scăzută a bolii și remisiune susținută (CDAI ≤ 10) după cel puțin 15 luni de tratament cu baricitinib 4 mg odată pe zi, au fost randomizați 1:1 în mod dubu-orb pentru a continua cu doza de 4 mg odată pe zi sau pentru a li se reduce doza la 2 mg odată pe zi. Cei mai mulți pacienți au menținut o activitate scăzută a bolii sau remisiune în baza scorului CDAI: 20 • În săptămâna 12: 451/498 (91 %) continuând cu 4 mg față de 405/498 (81 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001) • În săptămâna 24: 434/498 (87 %) continuând cu 4 mg față de 372/498 (75 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001) • În săptămâna 48: 400/498 (80 %) continuând cu 4 mg față de 343/498 (69 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001) • În săptămâna 96: 347/494 (70 %) continuând cu 4 mg față de 297/496 (60 %) reducere la 2 mg (p ≤ 0,001) Cei mai mulți pacienți care nu au mai prezentat activitate scăzută a bolii sau remisiune după reducerea dozei au putut recăpăta controlul asupra bolii când au revenit la doza de 4 mg. Dermatita atopică la adulți Eficacitatea şi siguranţa baricitinib în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi topici (CST) au fost evaluate în 3 studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 16 săptămâni (BREEZE-AD1, -AD2 şi -AD7). Studiile au inclus 1568 de pacienţi cu forme moderate până la severe de dermatită atopică, definită prin scorul de evaluare globală a investigatorului (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, Indicele de severitate şi extindere a eczemei (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 şi afectare a ≥10 % din suprafaţa corporală (body surface area, BSA). Pacienţii eligibili au avut vârsta peste 18 ani şi răspuns inadecvat la tratamentul anterior sau intoleranţă la medicamente cu utilizare topică. Pacienţilor li s-a permis să primească tratament de salvare (care a inclus medicamente topice sau terapie sistemică), moment din care au fost consideraţi non-respondenţi. La momentul inițial al studiului BREEZE-AD7, toți pacienții primeau concomitent și corticosteroizi topici și puteau utiliza și inhibitori de calcineurină topici. Toţi pacienţii care au finalizat aceste studii au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu de extensie pe termen lung (BREEZE AD-3) pentru a continua tratamentul timp de până la 4 ani. Studiul de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo BREEZE-AD4, a evaluat eficacitatea baricitinib în asociere cu corticosteroizi topici pentru o perioadă de peste 52 de săptămâni la 463 de pacienţi cu forme moderate până la severe de dermatită atopică care au prezentat eşec sau intoleranţă la tratamentul cu ciclosporină pe cale orală sau pentru care acest tratament era contraindicat. Caracteristicile iniţiale În studiile de faza III, placebo controlate (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 și -AD4), 37 % dintre pacienţi au fost de sex feminin, 64 % au fost de rasă caucaziană, 31 % de rasă asiatică şi 0,6 % de rasă neagră. În aceste studii, 42 % până la 51% dintre pacienţi au avut scor IGA 4 (dermatită atopică severă) şi 54 % până la 79% dintre pacienţi primiseră tratament sistemic anterior pentru dermatita atopică. Scorul EASI mediu iniţial a fost cuprins între 29,6 și 33,5, scorul mediu săptămânal iniţial pe scala NRS pentru prurit a fost între 6,5 și 7,1, indicele mediu iniţial DLQI a fost între 13,6 și 14,9 , scorul HADS mediu iniţial pentru depresie a fost 5,0 şi scorul HADS mediu iniţial pentru anxietate a variat între 10,9 și 12,1. Răspunsul clinic Studiile cu administrare în monoterapie timp de 16 săptămâni (BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2) și cu administrare în combinație cu CST (BREEZE-AD7) O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi la baricitinib 4 mg a obţinut răspuns IGA 0 sau 1 (obiectiv primar), răspuns EASI75 sau o ameliorare cu ≥4 puncte pe scala NRS pentru prurit comparativ cu cei randomizaţi la placebo, în săptămâna 16 (tabelul 6). Figura 1 arată modificarea medie procentuală față de momentul inițial a scorului EASI până la săptămâna 16. O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi la bariticinib 4 mg a obţinut o ameliorare cu ≥ 4 puncte pe scala NRS pentru prurit, în comparaţie cu pacienţii randomizaţi la placebo (în prima săptămână de tratament în studiile BREEZE AD1 și -AD2 și încă din a 2-a săptămână în studiul BREEZE AD7; p < 0,002). 21 Efectele tratamentului la nivelul subgrupurilor (greutate corporală, vârstă, sex, rasă, severitate a bolii şi tratament anterior, inclusiv cu medicamente imunosupresoare) au fost similare celor de la nivelul populaţiei generale a studiului. Tabelul 6. Eficacitatea baricitinib în monoterapie în săptămâna 16 (FASa) Monoterapie PBO BREEZE- AD1 BARI 2 mg BARI 4 mg PBO BREEZE-AD2 BARI 2 mg BARI 4 mg Asociere cu CST BREEZE- AD7 BARI 2 mg + TCS BARI 4 mg + TCS PBO + TCS 249 4,8 123 11,4** 125 16,8** 244 4,5 123 10,6** 123 13,8** 109 14,7 109 23,9 111 30,6** 8,8 18,7** 24,8** 6,1 17,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7** 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0** Studiu Grupul de tratament N IGA 0 sau 1, % respondenţib, c EASI-75, % respondențic NRS pentru prurit (ameliorare cu ≥ 4 puncte), % respondenţic, d BARI = Baricitinib; PBO=placebo *semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Setul complet pentru analiză (full analysis set, FAS) a inclus toţi pacienţii randomizaţi. b Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 („curat” sau „aproape curat”) şi o scădere cu ≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4. c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. d Rezultate prezentate din subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu scor NRS pentru prurit ≥ 4 la momentul iniţial). Figura 1. Modificarea procentuală medie a scorului EASI faţă de momentul iniţial (FAS)a LS=metoda celor mai mici pătrate (least squares); * semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Setul complet pentru analiză (FAS) care a inclus toţi pacienţii randomizaţi. Datele colectate după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a tratamentului de studiu au fost interpretate ca date lipsă. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate (mixed model with repeated measures, MMRM). 22 Menţinerea răspunsului În scopul evaluării menţinerii răspunsului, 1398 de subiecţi trataţi cu baricitinib timp de 16 săptămâni în studiile BREEZE-AD1 (N=566), BREEZE-AD2 (N=540) şi BREEZE-AD7 (N=292) au fost eligibili pentru înrolarea în studiul de extensie pe termen lung BREEZE-AD3. Sunt disponibile date pentru o perioadă de până la 4 ani (216 de săptămâni) de tratament cumulat. A fost observat un răspuns continuu şi durabil la pacienții cu cel puțin un răspuns (IGA 0, 1 sau 2) după inițierea tratamentului cu baricitinib. Reducerea dozei În studiul de extensie pe termen lung BREEZE AD3, pacienții care aveau piele curată, aproape curată sau afecțiune ușoară (de exemplu, IGA 0, 1 sau 2) cu baricitinib 4 mg o dată pe zi au fost rerandomizați în săptămâna 52 pentru a continua să administreze 4 mg o dată pe zi sau pentru a reduce doza la 2 mg o dată pe zi. Dintre pacienții care au redus doza la 2 mg, 37% au avut un răspuns IGA 0, 1 sau 2 și 52% au avut un răspuns EASI75 în săptămâna 200. Dintre pacienții din acest grup 47% au avut o îmbunătățire de ≥ 4 puncte pe scala NRS pentru prurit în săptămâna 52, iar 40% au avut această îmbunătățire în săptămâna 68. Proporția pacienților cu recidivă (IGA ≥ 3) a fost mai mică în subgrupul de pacienți cu piele curată sau aproape curată (IGA 0 sau 1) la începutul reducerii dozei. Dintre acei pacienți care au prezentat o recidivă (IGA ≥ 3) după reducerea dozei, majoritatea și-au recăpătat controlul bolii la reluarea tratamentului cu baricitinib 4 mg. Calitatea vieţii/Rezultatele raportate de pacienţi în dermatita atopică În ambele studii privind utilizarea în monoterapie (BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2) şi în studiul privind administrarea concomitent cu CST (BREEZE-AD7), tratamentul cu baricitinib în doză de 4 mg a îmbunătăţit semnificativ rezultatele raportate de pacienţi, inclusiv scorul de prurit NRS, impactul asupra somnului (ADSS), durerea cutanată (NRS pentru durere cutanată), calitatea vieţii (DLQI) şi simptomele de anxietate și depresie (HADS) la 16 săptămâni, comparativ cu placebo (vezi tabelul 7). 23 Tabelul 7. Calitatea vieţii/rezultatele raportate de pacienţi pentru baricitinib în monoterapie şi baricitinib în asociere cu CST în săptămâna 16 (FAS)a Studiu Grup de tratament PBO BREEZE-AD1 BARI 2mg BARI 4mg BREEZE-AD2 PBO BARI 2mg BARI 4mg Monoterapie Asociere cu CST BREEZE-AD7 BARI 2 mg + CST BARI 4 mg + CST PBO + CST 249 12,8 123 11,4 125 244 123 123 109 109 111 32.7* 8,0 19,6 24.4* 30,6 61.5* 66.7* -0,84 (0,24) -1,58 (0,29) -1,93** (0,26) -0,86 (0,26) -2,61** (0,30) -2,49** (0,28) -2,06 (0,23) -3,22 * (0,22) -3,73* (0,23) -2,46 (0,57) -4,30* (0,68) -6,76* (0,60) -3,35 (0,62) -7,44* (0,71) -7,56* (0,66) -5,58 (0,61) -7,50* (0,58) -8,89* (0,58) -1,22 (0,48) -3,22* (0,58) -3,56* (0,52) -1,25 (0,57 ) -2,82 (0,66) -3,71* (0,62) -3,18 (0,56) -4,75* (0,54) -5,12* (0,54) N Îmbunătățirea cu ≥ 2 puncte a itemului 2 a scorului ADSS, % respondențic,d Modificarea scorului NRS pentru durere cutanată, valoare medie(ES)b Modificarea scorului DLQI, valoare medie(ES)b Modificarea scorului HADS, valoare medie (ES)b BARI = Baricitinib; PBO= placebo *semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Setul complet pentru analiză (FAS) a inclus toţi pacienţii randomizaţi. b Rezultatele prezentate reprezintă modificări LS medii faţă de valorile iniţiale (ES). Datele colectate după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a medicamentului au fost considerate indisponibile. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate (MMRM). c Itemul 2 al scalei ADSS: numărul mediu de treziri în timpul nopţii din cauza pruritului. d Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. Rezultate din subsetul pacienţilor eligibili pentru evaluare (pacienți cu ADSS item 2 ≥ 2 la momentul inițial). Răspunsul clinic la pacienţii care au prezentat eşec sau intoleranţă la tratamentul cu ciclosporină sau pentru care acest tratament este contraindicat (studiul BREEZE-AD4) Au fost înrolaţi, în total, 463 de pacienţi care prezentaseră eşec la tratamentul cu ciclosporină orală (n=173), aveau o intoleranţă (n=75) sau o contraindicaţie (n=126) pentru acest tratament. Criteriul de evaluare principal a fost proporţia pacienţilor care au obţinut răspuns EASI-75 în săptămâna 16. 24 Rezultatele pentru obiectivul principal şi câteva dintre cele mai importante obiective secundare de evaluare la săptămâna 16 sunt sumarizate în tabelul 8. Tabelul 8: Eficacitatea baricitinib în asociere cu CSTa la săptămâna 16 în studiul BREEZE-AD4 (FAS) b BREEZE- AD4 BARI 2 mga BARI 4 mga Studiu Grupul de tratament N EASI-75, % respondenţilorc IGA 0 or 1, % respondenţilorc, e Îmbunătățirea scorului de prurit NRS (≥ 4 puncte), % respondențic, f Modificarea scorului DLQI mediu (ES)d PBOa 93 17,2 9,7 8,2 185 27,6 15,1 22,9* -4,95 (0,752) -6,57 (0,494) 92 31,5** 21,7* 38,2** -7,95* (0,705) BARI = Baricitinib; PBO= placebo *semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Toţi pacienţii au primit tratament de fond constând în corticosteroizi topici şi li s-a permis să utilizeze inhibitori de calcineurină topici. b Setul complet pentru analiză (FAS) include toţi pacienţii randomizaţi. c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. d Datele colectate după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a medicamentului au fost interpretate ca date lipsă. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate (mixed model with repeated measures, MMRM). e Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 („piele curată” sau „piele aproape curată”) şi o scădere cu ≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4. f Rezultate din subsetul pacienţilor eligibili pentru evaluare (pacienți cu NRS pentru prurit ≥ 4 la momentul inițial). Alopecia areata Eficacitatea și siguranța baricitinib administrat o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu clinic adaptiv de fază II/III (BRAVE-AA1) și un studiu de fază III (BRAVE-AA2). Porțiunea de fază III a studiului BRAVE-AA1 și studiul de fază III BRAVE-AA2 au fost studii dublu-orb randomizate, controlate placebo, cu durată de 36 de săptămâni, cu o fază de extensie până la 200 de săptămâni. În ambele studii de fază III, pacienții au fost randomizați cu placebo, baricitinib 2 mg sau baricitinib 4 mg în raport de 2:2:3. Pacienții eligibili au fost adulți cu vârste cuprinse între 18 și 60 de ani pentru bărbați, și între 18 și 70 de ani pentru femei, cu un episod curent de alopecia areata severă de mai mult de 6 luni (pierderea părului afectând ≥ 50 % din scalp). Pacienții cu un episod curent de peste 8 ani nu au fost eligibili decât dacă au fost observate episoade de recreștere pe zonele de scalp afectate în ultimii 8 ani. Singurele terapii concomitente permise pentru alopecia areata au fost finasterida (sau alți inhibitori de 5 alfa reductază), minoxidil cu administrare orală sau locală și bimatoprost soluție oftalmică pentru gene, dacă doza era stabilă la intrarea în studiu. Ambele studii au evaluat ca obiectiv primar proporția de pacienți care au obținut scorul SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % sau mai mult din suprafața scalpului acoperită cu păr) la săptămâna 36. În plus, ambele studii au determinat evaluarea de către clinician a pierderii părului de la nivelul sprâncenelor și genelor utilizând o scală de 4 puncte (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). 25 Caracteristici la inițiere Porțiunea de fază III a studiului BRAVE-AA1 și studiu de fază III BRAVE-AA2 au inclus 1200 de pacienți adulți. În toate grupurile de tratament, vârsta medie a fost de 37,5 ani, 61 % dintre pacienți au fost femei. Durata medie a alopeciei areata de la debut și durata medie a episodului curent de pierdere a părului au fost de 12,2 , respectiv 3,9 ani. Scorul SALT mediu în toate studiile a fost 96 (acesta fiind egal cu pierderea a 96 % din părul de pe scalp), și aproximativ 44 % dintre pacienți au fost raportați cu alopecia universalis. În toate studiile, 69 % dintre pacienți au avut la momentul inițial pierderea semnificativă sau completă a părului la nivelul sprâncenelor și 58 % au avut pierderea semnificatvă sau completă a părului la nivelul genelor, măsurate prin scorurile ClinRO Measures de 2 sau 3 pentru sprâncene și gene. Aproximativ 90 % dintre pacienți au primit cel puțin un tratament pentru alopecia areata la un anumit moment înainte de intrarea în studii, iar 50 % cel puțin un tratament sistemic imunosupresiv. Utilizarea unui tratament concomitent autorizat pentru alopecia areata a fost raportată numai de 4,3 % dintre pacienți în timpul studiilor. Răspunsul clinic În ambele studii, o proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați cu baricitinib 4 mg o dată pe zi au obținut un scor SALT ≤ 20 la săptămâna 36 comparativ cu placebo, începând din săptămâna 8 în studiul BRAVE-AA1 și săptămâna 12 în studiul BRAVE-AA2. S-a observat o eficacitate consecventă pentru majoritatea obiectivelor secundare (Tabel 9). Figura 2 arată proporția de pacienți care au obținut scorul SALT ≤ 20 până la săptămâna 36. Efectele tratamentului pe subgrupe (sex, vârstă, greutate, eGFR, rasă, regiune geografică, severitatea bolii, durata episodului curent de alopecia areata) au fost în concordanță cu rezultatele din populația generală de studiu la săptămâna 36. Tabel 9. Eficacitatea baricitinib până la săptămâna 36 pentru studiile integratea Studiul BRAVE-AA1 (porțiunea de fază III) și studiul BRAVE-AA2 (studiu de fază III) date integrate* Placebo N=345 4,1 % 3,2 % 3,8 % Baricitinib 2 mg N=340 19,7 %** Baricitinib 4 mg N=515 34,0 %** 11,2 % 15,8 % 27,4 %** 33,0 %** 4,3 % 12,0 % 33,9 %** -11,33 (1768) -19,89 (1788) -23,81 (1488) -9,26 (1605) -13,68 (1623) -16,93 (1349) Scor SALT ≤ 20 la săptămâna 36 Scor SALT ≤ 20 la săptămâna 24 ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss 0 sau 1 la săptămâna 36 cu ≥ 2 puncte înbunătățire față de momentul inițialb ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss 0 sau 1 la săptămâna 36 cu ≥ 2 puncte înbunătățire față de momentul inițialb Modificări medii în Skindex-16 adaptat pentru domeniul emotional al alopeciei areata (SE)c Modificări medii în Skindex-16 adaptat pentru domeniul functional al alopeciei areata (SE)c ClinRO = rezultate raportate de clinician; SE = eroare standard 26 a Populația integrată pentru analiza eficacității la săptămâna 36: toți pacienții înrolați în porțiunea de fază III a studiului BRAVE-AA1 și în studiul BRAVE-AA2. * Rezultatele analizei integrate sunt în concordanță cu cele ale studiilor individuale. ** Semnificativ statistic cu ajustare pentru multiplicitate în schema de testare grafică în fiecare studiu studiu individual. b Pacienți cu scor ClinRO Measure pentru pierderea părului de la nivelul sprâncenelor ≥ 2 la momentul inițial: 236 (Placebo), 240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Pacienți cu scorul ClinRO Measure pentru pierderea părului de la nivelul genelor ≥ 2 la momentul inițial: 186 (Placebo), 200 (Baricitinib 2 mg), 307 (Baricitinib 4 mg). Ambele ClinRO Measures folosesc o scală de răspuns de 4 puncte variind de la 0 care indică lipsa căderii părului până la 3 indică faptul că nu există păr la nivelul sprâncenelor/genelor. cNumărul pacienților pentru analiza pe Skindex-16 adaptat pentru alopecia areata la săptămâna 36 este n= 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg). Figura 2: Proporția de pacienți cu scor SALT ≤ 20 până la săptămâna 36 **valoarea p pentru baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***valoarea p pentru baricitinib versus placebo ≤ 0,001. Eficacitatea până la săptămâna 52 Proporția de pacienți cărora li s-a administrat baricitinib care au obținut scorul SALT ≤ 20 a continuat să crească după săptămâna 36, atingând 39,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat baricitinib 4 mg la săptămâna 52. Rezultatele la săptămâna 52 pentru subpopulațiile în funcție de severitatea bolii și durata episodului la momentul inițial au fost în concordanță cu cele observate la săptămâna 36 și cu rezultatele din populația generală de studiu. Substudiul privind reducerea dozei În studiu BRAVE-AA2, pacienții cărora li s-a administrat baricitinib 4 mg o dată pe zi încă de la randomizarea inițială și care au obținut scorul SALT ≤ 20 la săptămâna 52 au fost randomizați din nou dublu orb pentru a contimua cu 4 mg o dată pe zi sau a scădea doza la 2 mg o dată pe zi. Rezultatele 27 dmonstrează că 96 % dintre pacienți care rămân cu administrarea de baricitinib 4 mg și 74 % dintre pacienții care au fost re-randomizați cu baricitinib 2 mg și-au menținut răspunsul la săptămâna 76. Artrita idiopatică juvenilă Programul de dezvoltare clinică al baricitinib pentru artrita idiopatică juvenilă a constat dintr-un studiu pivot de fază III (JUVE-BASIS) și un studiu deschis de extensie pe termen lung pentru evaluarea siguranței (JUVE-X). JUVE-BASIS a fost un studiu dublu orb randomizat cu perioadă de întrerupere (DBW), cu o durată de până la 44 de săptămâni, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța baricitinib atunci când este administrat o dată pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 18 ani cu artrită idiopatică juvenilă care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la tratamentul cu cel puțin 1 DMARD sintetic convențional sau biologic. Acesta a inclus pacienți cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (factor reumatoid pozitiv sau factor reumatoid negativ), artrită idiopatică juvenilă cu evoluție oligoarticulară prelungită, artrită idiopatică juvenilă asociată entezitei și artrită psoriazică juvenilă, așa cum este definită de criteriile Ligii Internaționale a Asociațiilor pentru Reumatologie (ILAR). Pacienții care au participat la JUVE-BASIS au fost eligibili pentru înscrierea în studiul JUVE-X. În studiul JUVE-BASIS, pacienții au primit baricitinib în regim deschis o dată pe zi timp de aproximativ 12 săptămâni de la momentul inițial. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 9 ani au primit 2 mg pe zi, iar pacienții cu vârsta între 9 și mai puțin de 18 ani au primit 4 mg pe zi, pentru a obține o expunere echivalentă dozei de 4 mg la adulți. În săptămâna 12, răspunsul la tratament (pe baza criteriilor PedACR30) a fost revizuit pentru fiecare pacient. Pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PedACR30 au fost randomizați (raport 1:1) pentru a primi placebo sau pentru a rămâne în aceeași doză de baricitinib în faza dublu-orb, controlată cu placebo, de 32 de săptămâni. Pacienților care nu au obținut PedACR30 li s-a oferit opțiunea de a se înscrie la JUVE-X. Obiectivul principal de eficacitate al JUVE-BASIS a fost timpul până la acutizarea bolii de la începutul perioadei DBW până la sfârșitul perioadei DBW. Caracteristici la inițiere Un total de 220 de pacienți au fost înrolați în studiul JUVE-BASIS. Dintre aceștia, 163 (74,4 %) pacienți au fost eligibili pentru a fi randomizați în perioada DBW fie la baricitinib (n=82) fie la placebo (n=81). Au fost 144 pacienţi cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, 16 cu artrită idiopatică juvenilă cu evoluție oligoarticulară prelungită, 50 cu artrită idiopatică juvenilă asociată entezitei şi 10 cu artrită psoriazică juvenilă. În JUVE-BASIS, vârsta medie a fost de 13 ani (deviație standard 3,04) și 69,1 % erau femei. Numărul de pacienți pe grupe de vârstă a fost după cum urmează: 2 până la <6 ani: n=6; , 6 până la <9 ani: n=9; , 9 până la <12 ani: n=30; , și 12 până la <18 ani: n=175. Timpul mediu până la diagnosticul de artrită idiopatică juvenilă raportat de toți pacienții din studiu, a fost de 4 ani. Utilizarea terapiilor concomitente a fost similară între grupurile de tratament în perioada DBW (cele mai frecvente csDMARD concomitente au inclus MTX, sulfasalazină și leflunomidă). Un total de 127 (57,7%) pacienți erau tratați cu MTX la momentul inițial. Răspunsul clinic În studiul JUVE-BASIS, grupul de pacienți tratați cu baricitinib a avut un timp semnificativ mai lung până la acutizarea bolii în comparație cu cei care au primit placebo (Figura 3). În plus, mai mulți 28 pacienți tratați cu baricitinib au atins o valoare PedACR de 30/50/70/90/100 pe parcursul perioadei DBW, în comparație cu placebo. Figura 3. Timpul până la acutizarea bolii în perioada DBW IÎ = interval de încredere; HR = hazard ratio; NA = nu se aplică; nr = număr *a HR - stratificat pe categorii de artrită idiopatică juvenilă (poliarticulară și oligoarticulară cu evoluție prelungită versus artrita asociată entezitei și artrita psoriazică juvenilă). *b Valoarea P este din testul logrank stratificat pe categorii de artrită idiopatică juvenilă (poliarticulară și oligoarticulară cu evoluție prelungită versus artrita asociată entezitei și artrita psoriazică juvenilă). Timpul până la apariția bolii și rezultatele scorului PedACR au fost în general consecvente între subtipurile de artrită idiopatică juvenilă și caracteristicile de bază (a inclus vârsta, zona geografică de proveniență, greutatea, utilizarea anterioară de terapii biologice, utilizarea concomitentă de MTX sau corticosteroizi) și au fost în concordanță cu cele pentru populația generală în studiu. Dermatita atopică pediatrică Eficacitatea și siguranța baricitinib în asociere cu CST au fost evaluate într-un studiu unic de fază III, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, de 16 săptămâni (BREEZE AD PEDS). Studiul a inclus 483 de pacienți cu dermatită atopică moderată până la severă definită prin scor IGA ≥ 3, un scor EASI ≥ 16 și o implicare BSA ≥ 10 %. Pacienții eligibili aveau vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani și avuseseră un răspuns anterior inadecvat sau au fost intoleranți la medicamentele cu administrare topică și erau candidați pentru terapia sistemică. Tuturor pacienților li s-a prescris corticosteroizi topici cu potență scăzută sau medie și pacienților li s-a permis să utilizeze inhibitori topici ai calcineurinei în timpul studiului. Pacienții au fost randomizați pentru a primi placebo sau baricitinib cu doze testate, mici, medii sau mari (rezultând o expunere echivalentă la 1 mg, 2 mg sau, respectiv, 4 mg la pacienții adulți cu AD) într-un raport de 1:1:1:1. Studiul include o prelungire continuă pe termen lung de până la 4 ani. Caracteristici la inițiere Din toate grupele de tratament, 76 % au fost caucazieni, 15 % au fost asiatici și 3 % au fost negri, 50 % au fost femei și vârsta medie a fost de 12 ani, 72 % au avut cel puțin 10 ani și 28 % au mai puțin de 29 10 ani. Pacienții cu vârsta de 6 ani și mai tineri reprezentau 14% din populație (6 ani [N=28], 5 ani [N=11], 4 ani [N=16], 3 ani [N=8], 2 ani [N=5 ]). În acest studiu, 38 % dintre pacienți au avut un IGA inițial de 4 (dermatită atopică severă), iar 42 % dintre pacienți au primit anterior tratament sistemic pentru dermatită atopică. Scorul EASI inițial a variat de la 12,2 la 70,8, scala de evaluare numerică pentru prurit (NRS) la pacienții cu vârsta de cel puțin 10 ani a fost de 5,5 (SD = 2,6). Răspunsul clinic O proporție mai mare semnificativă statistic de pacienți randomizați la doza echivalentă de baricitinib 4 mg au obținut un răspuns IGA 0 sau 1 (rezultat primar), EASI75 sau o îmbunătățire de ≥ 4 puncte a scorului pentru prurit NRS comparativ cu placebo în săptămâna 16 (Tabelul 10). Figura 4 arată perioada de timp pentru atingerea IGA 0 sau 1. Efectele tratamentului în subgrupe (greutate, vârstă, sex, rasă, severitatea bolii și tratament anterior, inclusiv imunosupresoare) au fost în concordanță cu rezultatele din populația totală de studiu. Tabelul 10. Eficacitatea baricitinib la copii și adolescenți la săptămâna 16a Studiul Grupul de tratament BREEZE-AD-PEDS PBO N IGA 0 sau 1, % respondențib,c EASI75, % respondențic Scor pentru prurit NRS (≥ 4 puncte îmbunătățire), % respondenți c,d 122 16,4 32,0 16,4 BARI 4 mg echivalent 120 41,7** 52,5** 35,5** BARI = Baricitinib; PBO = Placebo ** semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Populația în intenție de tratament (ITT) (toţi pacienţii randomizaţi) b Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 („curat” sau „aproape curat”) şi o scădere cu ≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4. c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. d Rezultate prezentate din subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu vârsta ≥ 10 ani cu scor pentru prurit NRS ≥ 4 față de momentul inițial, BARI 4 mg echivalent N=62; Placebo, N = 55). 30 Figura 4. Perioada de timp până la atingerea IGA 0 sau 1 cu o îmbunătățire ≥ 2 puncte la pacienții copii și adolescenți până în săptămâna 16 BARI=baricitinib; NRI=imputarea non-respondenților; PBO=placebo* p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001 față de PBO (valoarea nominală p; analiza regresiei logistice); † semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate O proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați la doza echivalentă de baricitinib 4 mg a obținut o îmbunătățire de ≥ 4 puncte a scorurului pentru prurit NRS comparativ cu placebo încă din săptămâna 4 (ajustat pentru multiplicitate). Nevoia de utilizare concomitentă a CST a fost redusă, așa cum s-a demonstrat printr-o reducere medie a cantității, în grame, a utilizării CST pentru doza echivalentă de baricitinib 4 mg față de placebo, pe parcursul a 16 săptămâni și un număr mediu mai mare de zile fără CST pentru doza echivalentă de baricitinib 4 mg (25 de zile) comparativ cu placebo (11 zile) timp de 16 săptămâni. Populația pediatrică Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu baricitinib la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu artrită idiopatică cronică și alopecia areata (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Eficacitatea baricitinib administrat în doze de până la 12 mg/zi a fost evaluată la 71 de pacienți cu CANDLE (dermatoză neutrofilă atipică cronică cu lipodistrofie și temperatură crescută, n=10), afecțiuni legate de CANDLE (CANDLE RC, n=9), SAVI (Vasculopatia asociată stimulării genei interferonului cu debut în timpul copilăriei, n=8), dermatomiozita juvenilă (JDM, n=5) și sindromul Aicardi Goutières (AGS, n=39). Numărul total de ani de expunere a pacienților (PYE) a fost de 251. Din cauza insuficiențelor metodologice, nu a putut fi trasă o concluzie certă cu privire la eficacitatea baricitinib la acești pacienți. Deși modelele de siguranță au arătat similitudini cu indicațiile pentru adulți, frecvența reacțiilor adverse a fost, în general, mai mare. Au fost observate trei decese, în populația AGS; nu este clar dacă aceste decese au fost legate de tratamentul cu baricitinib. Eficacitatea și siguranța baricitinib au fost evaluate la 29 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani, cu uveită activă asociată cu AJI sau uveită anterioară cronică cu anticorpi pozitivi. Pacienții cu răspuns inadecvat la MTX (n = 10) au primit baricitinib (n = 5) sau adalimumab (n = 5); toți pacienții cu răspuns inadecvat la bDMARD (n = 19) au primit baricitinib. Doza de baricitinib a fost de 2 mg zilnic la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 9 ani și 4 mg zilnic pentru cei cu vârsta cuprinsă între 9 și < 18 ani, doza de adalimumab a fost de 20 mg (pentru greutate corporală < 30 kg) sau 40 mg (pentru greutate corporală ≥ 30 kg) o dată la două săptămâni. 31 Obiectivul primar a fost procentul de pacienți cu o scădere cu 2 trepte a gradului de inflamație (celule din camera anterioară) conform criteriilor SUN (standardizarea nomenclaturii uveitei) sau reducerea la zero până în săptămâna 24, la ochiul cel mai grav afectat la momentul inițial. Opt pacienți (33,3 %) au răspuns la baricitinib (7 bDMARD IR și 1 MTX IR), dar rata de răspuns între cele două cohorte nu a fost semnificativă statistic. 5.2 Proprietăți farmacocinetice După administrarea orală a baricitinibului, s-a observat o creștere proporțională cu doza a expunerii sistemice pentru intervalul terapeutic de dozare. Farmacocinetica baricitinibului este liniară din punct de vedere al timpului. Absorbția După administrarea orală, baricitinibul este absorbit rapid cu tmax mediu de aproximativ 1 oră (între 0,5 – 3,0 h) și cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 79 % (CV = 3,94 %). Aportul de alimente a condus la o scădere de până la 14 %, o scădere a Cmax de până la 18 % și o întârziere a tmax cu 0,5 ore. Administrarea împreună cu alimente nu a fost asociată cu un efect relevant clinic asupra expunerii. Distribuția Volumul mediu al distribuției în urma administrării prin infuzie intravenoasă a fost de 76 l, indicând distribuția baricitinib în țesuturi. Baricitinib este legat în proporție de aproximativ 50 % de proteinele plasmatice. Metabolizare Metabolizarea baricitinibi este mediată de CYP3A4, mai puțin de 10 % din doză fiind supusă biotransformării. Nu au existat metaboliți cuantificabili în plasmă. Într-un studiu de farmacologie clinică, baricitinib a fost excretat predominant ca și substanță activă nemodificată prin urină (69 %) și fecale (15 %) și doar 4 metaboliți oxidativi minori au fost identificați (3 în urină; 1 în fecale) constituind circa 5 % și respectiv 1 % din doză. In vitro, baricitinib este un substrat pentru CYP3A4, OAT3, gpP, BCRP și MATE2-K, și poate fi inhibitor relevant clinic al transportatorilor OAT1 (vezi pct. 4.5). Baricitinib nu este un inhibitor al transportatorilor OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 și MATE2-K la concentrații relevante clinic. Eliminarea Eliminarea renală este mecanismul principal pentru clearance-ul baricitinibului prin filtrare glomerulară și secreția activă prin OAT3, gpP, BCRP și MATE2-K. Într-un studiu de farmacologie clinică, aproximativ 75 % din doza administrată a fost eliminată în urină, în timp ce aproximativ 20 % din doză a fost eliminată în fecale. Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire la pacienții cu poliartrită reumatoidă a fost de 9,42 l/oră (CV = 34,3 %) și respectiv 12,5 ore (CV = 27,4 %). Cmax și ASC în stare stabilă sunt de 1,4- și 2,0– ori mai mari la subiecții cu poliartrită reumatoidă față de subiecții sănătoși. Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții cu dermatită atopică a fost de 11,2 l/oră (CV = 33,0 %) și, respectiv, de 12,9 ore (CV = 36,0 %). Valorile Cmax și ale ASC la starea de echilibru la subiecții cu dermatită atopică sunt de 0,8 ori mai mari decât cele observate la subiecții cu poliartrită reumatoidă. Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire la pacienții cu alopecia areata a fost de 11,0 l/oră (CV = 36,0 %) și, respectiv, 15,8 ore (CV = 35,0 %). Valorile Cmax și ale AUC la starea de echilibru la pacienții cu alopecia areata sunt de 0,9 ori mai mari decât cele observate la subiecții cu poliartrită reumatoidă. 32 Insuficiența renală S-a constatat că funcția renală afectează semnificativ expunerea la baricitinib. Mărimile medii ale ASC la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu funcție renală normală sunt de 1,41 (90 % IÎ: 1,15-1,74) și respectiv de 2,22 (90 % IÎ: 1,81-2,73). Nivelurile medii ale Cmax la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu funcție renală normală sunt de 1,16 (90 %IÎ: 0,92-1,45) și de respectiv 1,46 (90 %IÎ: 1,17-1,83). Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele. Insuficiența hepatică Nu a existat un efect relevant clinic asupra farmacocineticii baricitinibului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Utilizarea baricitinib nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Vârstnici Vârsta de ≥ 65 ani sau ≥ 75 ani nu are efect asupra disponibilității baricitinib (Cmax și ASC). Populația pediatrică Farmacocinetica la copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă Timpul de înjumătățire plasmatică la copii și adolescenți de la 2 ani până la mai puțin de 18 ani a fost de 8 până la 9 ore. Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea <30 kg și >=≥ 30 kg: la pacienții cu greutatea < 30 kg cu o vârstă medie și un interval de 8,1 (2,0-16,0) ani, media și CV % pentru ASC și Cmax a fost de 381 h*ng/ ml (76%) și, respectiv, 62,1 ng/ml (39 %). La pacienții cu greutatea >=≥ 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 14,1 (9,0 – 17,0), media și CV % pentru ASC și Cmax au fost de 438 h*ng/ml (68%) și 60,7 ng/ml (30%), respectiv. Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 10 și <20 kg și 20 până la <30 kg: La pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 și < 20 kg, cu o vârstă medie și un interval de 5,1 (2,0-8,0) ani, media și CV% pentru ASC și Cmax au fost 458 h*ng/ml (81%) și, respectiv, 77,6 ng/ml (38%). La pacienții cu greutatea cuprinsă între 20 și < 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 10,3 (6,0 – 16,0), media și CV% pentru ASC și Cmax au fost de 327 h*ng/ml (66%) și 51,2 ng/ml (22%), respectiv. Farmacocinetica la copii și adolescenți cu dermatită atopică Timpul de înjumătățire mediu la copii și adolescenți cu vârsta de la 2 la mai puțin de 18 ani a fost de 13 până la 18 ore. Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea < 30 kg și ≥ 30 kg: La pacienții cu greutatea < 30 kg cu o vârstă medie și un interval de 6,4 (2,0-11,1) ani, media și CV% pentru ASC și Cmax a fost de 404 h*ng/ml (78%) și, respectiv, 60,4 ng/ml (28%). La pacienții cu greutatea ≥ 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 13,5 (6,2 – 17,9), media și CV% pentru ASC și Cmax au fost de 529 h*ng/ml (102%) și, respectiv, 57,0 ng/ml (42%). Expunerea la copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 10 și < 20 kg și 20 până la < 30 kg: La pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 și < 20 kg, cu o vârstă medie și un interval de 4,8 (2,0-6,9) ani, media și CV% pentru ASC și Cmax au fost 467 h*ng/ml (80%) și, respectiv, 73,4 ng/ml (21%). La pacienții cu greutatea cuprinsă între 20 și < 30 kg, cu vârsta medie și intervalul de 7,5 (4,8 – 11,1), media și CV% pentru ASC și Cmax au fost de 363 h*ng/ml (72%) și 52,0 ng/ml (21%), respectiv. 33 Alți factori intrinseci Greutatea corporală, vârsta, sexul, rasa și etnia nu au avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii baricitinib la pacienții adulti. Efectele medii ale factorilor intrinseci asupra parametrilor farmacocineticii (ASC și Cmax) s-au încadrat în general în variabilitatea interindividuală a farmacocineticii baricitinibului. Astfel, nu este necesară ajustarea dozei în baza acestor factori legați de pacient. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au relevat vreun pericol special pentru om, în conformitate cu studiile convenționale asupra farmacologiei privind siguranța, genotoxicitatea și potențialul carcinogen. Scăderi ale limfocitelor, eozinofilelor și bazofilelor, precum și epuizare limfoidă în organele/țesuturile sistemului imunitar au fost observate la șoarece, șobolan și câine. Infecțiile oportunistice legate de demodioză (mange) au fost observate în cazul câinilor la expuneri de circa 7 ori expunerea la om. Scăderi ale parametrilor celulelor snaguine roșii s-au observat la șoarece, șobolan și câine în cazul expunerilor de aproximativ 6 până la 36 ori expunerea la om. Degenerarea plăcii de creștere sternală s- a observat la unii câini, cu o incidență scăzută, dar și la animalele de control, însă existând o relație doză-efect în ceea ce privește severitatea. În prezent, nu se cunoaște dacă aceste aspecte sunt relevante clinic. În studiile privind toxicologia aparatului de reproducere la șobolan și iepure, s-a observat că baricitinib a redus dezvoltarea/greutatea fetusului și a determinat apariția malformațiilor scheletale (la expuneri de aproximativ 10 și 39 ori expunerea la om). Nu s-au observat efecte adverse asupra fătului la expuneri de 2 ori expunerea la om, în baza ASC. În studiile de fertilitate combinate la masculi/femele de șobolan, baricitinib a scăzut performanța generală de împerehere (indici de fertilitate și concepere scăzuți). La femelele de șobolan s-au observat numere scăzute de corpora lutea și de zone de implantare, creșteri ale pierderilor pre-implantare și sau efete adverse asupra supraviețuirii intrauterine a embrionilor. Dat fiind că nu au existat efecte asupra spermatogenezei (în conformitate cu histopatologia) sau puncte terminale la ejaculare/spermă în cazul masculilor de șobolan, performanța generală de împerechere scăzută a fost cel mai probabil rezultatul efectelor înregistrate asupra femelelor. Baricitinib a fost detectat în laptele șobolanilor care alăptau. În studiul de dezvoltare post și pre-natală, greutatea scăzută la pui și scăderea ratei de supraviețuire post-natală s-au observat în cazul expunerilor de 4 și 21 ori expunerea la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Miezul comprimatelor celuloză microcristalină croscarmeloza de sodiu stearat de magneziu manitol Pelicula filmată oxid roșu de fier (E172) lecitină (soia) (E322) macrogol 34 polivinil alcool talc dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Olumiant 1 mg comprimate filmate Cutie cu 14 sau 28 comprimate filmate ambalate în blistere din clorură de polivinil/polietilenă/policlorotrifluroetilenă - aluminiu. Cutie cu 28 x 1 comprimate filmate ambalate în blistere cu doze unitare, perforate, din clorură de polivinil/aluminiu/ poliamidă - aluminiu. Olumiant 2 mg și 4 mg comprimate filmate Cutie cu 14, 28, 35, 56, 84 sau 98 comprimate filmate ambalate în blistere din clorură de polivinil/polietilenă/policlorotrifluroetilenă - aluminiu. Cutie cu 28 x 1 sau 84 x 1 comprimate filmate ambalate în blistere cu doze unitare, perforate, din clorură de polivinil/aluminiu/ poliamidă - aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Pentru pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate întregi, se poate lua în considerare dispersarea comprimatelor în apă. Pentru a dispersa comprimatul trebuie folosită doar apă. Trebuie dispersat doar numărul de comprimate necesar pentru doză. Puneți comprimatul întreg într-un recipient cu 5-10 ml de apă la temperatura camerei și agitați - ușor pentru a se dispersa. Poate dura până la 10 minute până la dispersarea comprimatului într-o suspensie tulbure roz pal. Poate apărea un ușor depozit. - suspensie. - conținut. După ce comprimatul este dispersat, agitați ușor din nou și administrați imediat întreaga Clătiți recipientul cu 5-10 ml de apă la temperatura camerei și administrați imediat întregul Comprimatul dispersat în apă este stabil până la 4 ore la temperatura camerei. Dacă din orice motiv nu se administrează întreaga suspensie, nu dispersați și administrați un alt comprimat, ci așteptați până la următoarea doză programată. Orice produs medicinal neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. 35 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Olumiant 1 mg comprimate filmate EU/1/16/1170/017 EU/1/16/1170/018 EU/1/16/1170/019 Olumiant 2 mg comprimate filmate EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008 Olumiant 4 mg comprimate filmate EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/016 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 13 Februarie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 noiembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate cu privire la acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 36 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 37 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Lilly S.A. Avda. de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid SPANIA B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea baricitinib în fiecare Stat Membru, DAPP trebuie să agreeze conținutul și formatul materialelor educaționale, inclusiv comunicările media, modalitățile de distribuire și orice alte aspecte legate de program, cu Autoritatea Competentă Națională. Obiectivele principale ale programului sunt informarea medicilor prescriptori cu privire la riscurile asociate utilizării medicamentului și evidențierea măsurilor specifice de minimizare a riscului ce trebuie urmate înaintea prescrierii și pe durata tratamentului cu baricitinib. 38 DAPP se va asigura că în fiecare Stat Membru în care baricitinib este comercializat, toți profesioniștii din domeniul sănătății care ar putea prescrie baricitinib primesc materialul educațional dedicat medicului, care ar trebui să conțină: • Rezumatul Caracteristicilor Produsului • Prospectul, inclusiv Cardul Pacientului • Ghidul medicului privind consilierea pacientului • Exemplare adiționale din Cardul Pacientului Ghidul profesioniştilor din domeniul sănătăţii va conține următoarele elemente cheie: • Informații privind indicațiile și dozele furnizate pentru a întări pentru cine trebuie utilizat baricitinib • Baricitinib crește potenţialul risc de infecţii. Pacientul trebuie instruit să se adreseze imediat medicului dacă apar semne sau simptome care sugerează instalarea unei infecții. Deoarece vârstnicii și pacienții cu diabet prezintă, în general, o incidență mai mare a infecțiilor, trebuie luate măsuri de precauție la tratarea pacienților vârstnici și a celor cu diabet. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. • Administrarea baricitinib trebuie întreruptă până la rezolvarea evenimentului în cazul apariției herpes zoster sau a oricărei alte infecții, care nu răspunde la tratamentul standard. Pacienții nu trebuie vaccinați folosind vaccinuri vii sau atenuate cu puțin timp înainte sau pe perioada tratamentului cu baricitinib. Înainte de inițierea tratamentului se recomandă ca toți pacienții, în special pacienții copii și adolescenți, să fie aduși la zi cu schema de vaccinare conform recomandărilor curente din ghidurile de vaccinare • • Medicii prescriptori trebuie să examineze pacienții privind prezența hepatitei virale înaintea inițierii tratamentului cu baricitinib. Trebuie exclusă de asemenea posibilitatea prezenței tuberculozei active. • Administrarea baricitinib este asociată cu hiperlipemia; medicii prescriptori trebuie să monitorizeze parametri lipidici ai pacienților și să trateze hiperlipemia, dacă este detectată. • Baricitinib crește riscul de tromboză venoasă și embolie pulmonară. Baricitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu factori cunoscuți de risc pentru apariţia TVP/PE, alții decât factorii de risc cardiovascular sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă apar semne sau simptome de TVP/PE. • Că există un risc potențial crescut de MACE la pacienții cu anumiți factori de risc care utilizează tratament cu inhibitori JAK, inclusiv baricitinib. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la pacienții care sunt fumători actuali sau cu istoric îndelungat de fumător și la pacienții cu alți factori de risc cardiovascular, baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. • Că au fost raportate limfom și alte afecțiuni maligne la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori JAK, inclusiv baricitinib. La pacienții cu vârsta peste 65 de ani, pacienții care sunt fumători actuali sau cu istoric îndelungat de fumător, sau cu alți factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne actuale sau istoric de afecțiuni maligne), baricitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate. • Baricitinibul este contraindicat în sarcină deoarece datele pre-clinice demonstrează reducerea greutății fetale și prezența malformațiilor. Medicii trebuie să sfătuiască femeile cu potențial de a rămâne gravide să utilizeze metode contraceptive pe durata tratamentului și o săptămână după încheierea tratamentului. Dacă iau în considerare planificarea unei sarcini, tratamentul cu baricitinib trebuie întrerupt. • Scopul și modul de utilizare a Cardului de Avertizare al Pacientului. Cardul de Avertizare al Pacientului trebuie să conțină următoarele mesaje cheie: • Tratamentul cu baricitinib poate crește riscul apariției infecțiilor, și reactivarea infecțiilor virale, care pot deveni grave dacă nu sunt tratate. • Semnele și simptomele infecțiilor includ simptome generale, și semne și simptome specifice pentru TBC și Herpes zoster; și un avertisment pentru pacienți să se adreseze imediat medicului dacă resimte semne și simptome care sugerează prezența infecției. 39 • Pacienții trebuie să solicite imediat asistență medicală dacă apar semne și simptome de infarct miocardic sau accident vascular cerebral • Baricitinib nu se administrează pe durata sarcinii și femeile ar trebui să se adreseze medicului dacă rămân (sau vor să rămână) gravide. • Baricitinib poate determina formarea unui cheag de sânge la nivelul piciorului, care poate migra către plămâni; cardul trebuie să includă o descriere a semnelor şi simptomelor, precum şi o atenţionare adresată pacienţilor de a solicita imediat asistenţă medicală dacă manifestă semne sau simptome ce sugerează prezenţa unui cheag de sânge. • Că baricitinib poate provoca cancer de piele non-melanom și că pacienții trebuie să discute cu medicul dacă apar leziuni noi pe piele în timpul tratamentului sau după terapie sau dacă leziunile existente își schimbă aspectul. • Datele de contact ale medicului prescriptor. • Faptul că acest Card trebuie să fie păstrat mereu asupra sa de către pacient și trebuie prezentat și altor profesioniști din domeniul sănătății implicați în tratamentul lor. 40 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 41 A. ETICHETAREA 42 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 1 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate filmate 1 mg baricitinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Fiecare comprimat conține baricitinib 1 mg 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 28 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Codul QR va fi inclus+ www.olumiant.eu 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE DEPOZITARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZU L 43 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht Țările de Jos 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1170/0017 EU/1/16/1170/0018 EU/1/16/1170/0019 (14 comprimate filmate) (28 comprimate filmate) (28 x 1 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Olumiant 1 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional cu identificatorul unic inclus. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE CU DATE CALENDARISTICE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 1 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate 1 mg baricitinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 45 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PERFORATE CU DOZE UNITARE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 1 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate 1 mg baricitinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 46 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 2 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate filmate 2 mg baricitinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Fiecare comprimat conține baricitinib 2 mg 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 84 comprimate filmate 98 comprimate filmate 28 x 1 comprimate filmate 84 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Codul QR va fi inclus+ www.olumiant.eu 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 47 9. CONDIȚII SPECIALE DE DEPOZITARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZU L 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008 (14 comprimate filmate) (28 comprimate filmate) (28 x 1 comprimate filmate) (35 comprimate filmate) (56 comprimate filmate) (84 comprimate filmate) (84 x 1 comprimate filmate) (98 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Olumiant 2 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional cu identificatorul unic inclus. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE CU DATE CALENDARISTICE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 2 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate 2 mg baricitinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 49 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PERFORATE CU DOZE UNITARE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 2 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate 2 mg baricitinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 50 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 4 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate filmate 4 mg baricitinib 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Fiecare comprimat conține baricitinib 4 mg 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 84 comprimate filmate 98 comprimate filmate 28 x 1 comprimate filmate 84 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CĂILE DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. Codul QR va fi inclus+ www.olumiant.eu 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 51 9. CONDIȚII SPECIALE DE DEPOZITARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZU L 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/016 (14 comprimate filmate) (28 comprimate filmate) (28 x 1 comprimate filmate) (35 comprimate filmate) (56 comprimate filmate) (84 comprimate filmate) (84 x 1 comprimate filmate) (98 comprimate filmate) 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Olumiant 4 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional cu identificatorul unic inclus. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 52 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE CU DATE CALENDARISTICE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 4 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate 4 mg baricitinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII Lu Ma Mi Jo Vi Sb Du 53 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PERFORATE CU DOZE UNITARE PENTRU COMPRIMATE FILMATE DE 4 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olumiant comprimate 4 mg baricitinib 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Lilly 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 54 B. PROSPECTUL 55 Prospect: Informații pentru pacient Olumiant 1 mg comprimate filmate Olumiant 2 mg comprimate filmate Olumiant 4 mg comprimate filmate baricitinib Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Olumiant și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olumiant 3. Cum să luați Olumiant 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Olumiant 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Olumiant și pentru ce se utilizează Olumiant conține susbstanța activă baricitinib. Acesta aparține unui grup de medicamente denumite inhibitori ai kinazei Janus, care ajută la reducerea inflamației. Poliartrită reumatoidă Olumiant este utilizat pentru tratamentul adulților care suferă de poliartrită reumatoidă moderată până la severă, o boală inflamatorie a articulațiilor, în condițiile în care terapia anterioară nu a avut un rezultat destul de bun sau nu a fost tolerată. Olumiant poate fi utilizat în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente, cum ar fi metotrexatul. Olumiant funcționează prin reducerea activității unei enzime din organism, denumite „kinaza Janus” care este implicată în inflamare. Prin reducerea activității acestei enzime, Olumiant ajută la reducerea durerii, rigidității și inflamării articulațiilor dumneavoastră, precum și la senzația de oboseală a acestora și are aport în încetinirea deteriorării oaselor și cartilagiilor din articulații. Aceste efecte vă pot ajuta să realizați activitățile cotidiene normale, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacienților care suferă de poliartrită reumatoidă, din punctul de vedere al sănătății. Dermatită atopică Olumiant este utilizat pentru tratamentul copiilor începând cu vârsta de 2 ani, adolescenților și adulţilor cu dermatită atopică moderată până la severă, denumită şi eczemă atopică. Olumiant poate fi utilizat împreună cu medicamente pentru tratamentul eczemelor care se aplică pe piele sau poate fi utilizat singur. Olumiant acţionează prin reducerea activităţii unei enzime din organism, denumite „kinaza Janus” care este implicată în inflamaţie. Prin reducerea activității acestei enzime, Olumiant ajută la ameliorarea afecţiunii cutanate de care suferiţi şi a senzaţiei de mâncărime. În plus, Olumiant ajută la ameliorarea tulburărilor de somn (din cauza mâncărimii) şi a calităţii generale a vieţii. S-a demonstrat, de 56 asemenea, că Olumiant ameliorează simptomele de durere de la nivelul pielii, precum şi simptomele de anxietate şi depresie asociate cu dermatita atopică. Alopecia areata Olumiant este utilizat pentru tratamentul adulților cu alopecia areata severă, o afecțiune autoimună, inflamatorie, caracterizată prin căderea părului, fără cicatrici, de la nivelul scalpului, feței sau a altor zone ale corpului, ce poate fi recurentă și progresivă. Olumiant acționează prin reducerea activității unei ezime din organism, numită kinază Janus, care este implicată în inflamație. Prin reducerea activității acestei enzime, Olumiant ajută părul să recrească pe scalp, față și pe alte zone ale corpului afectate de boală. Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară, artrita asociată entezitei și artrita psoriazică juvenilă Olumiant este utilizat pentru tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare active, o boală inflamatorie a articulațiilor, la copii cu vârsta de 2 ani și peste. Olumiant este de asemenea utilizat pentru tratamentul artritei active asociată entezitei, o boală inflamatorie a articulațiilor și a locurilor unde tendoanele se unesc cu osul, la copii cu vârsta de 2 ani și peste. Olumiant este de asemenea utilizat pentru tratamentul artritei psoriazice juvenile active, o boală inflamatorie a articulațiilor însoțită adesea de psoriazis, la copii cu vârsta de 2 ani și peste. Olumiant poate fi utilizat singur sau împreună cu metotrexat. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olumiant Nu luați Olumiant - dacă sunteți alergic la baricitinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă sunteți gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă. Atenționări și precauții Înainte să luați și pe durata tratamentului cu Olumiant, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: - aveți peste 65 de ani. Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste pot prezenta un risc crescut de infecții, probleme cardiace, inclusiv infarct miocardic și anumite tipuri de cancer. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă Olumiant este potrivit pentru dumneavoastră aveți o infecție sau suferiți des de infecții. Informați-vă medicul dacă experimentați simptome precum febră, leziuni, senzație de oboseală mai accentuată decât de obicei sau probleme stomatologie, dat fiind că acestea pot fi semne de infecție. Olumiant poate reduce capacitatea organismului dumneavoastră de a lupta împotriva infecțiilor și poate înrăutăți o infecție existentă sau crește riscul de apariție a unei infecții noi. Dacă aveți diabet sau aveți peste 65 de ani, este posibil să aveți un risc crescut de a face infecții aveți sau ați suferit de tuberculoză. Este posibil să trebuiască să faceți analize pentru testarea tuberculozei înainte de a vi se prescrie Olumiant. Informați-vă medicul dacă experimentați simptome precum tusea persistentă, febra, transpirația în timpul nopții, piederea greutății în timpul tratamentului cu Olumiant deoarece acestea pot fi semne ale tuberculozei ați avut infecție cu virusul herpes (herpes zoster), pentru că este posibil ca Olumiant să faciliteze reapariția acestuia. Informați-vă medicul dacă experimentați simptome precum erupții dureroase pe piele cu bășici în timpul tratamentului cu Olumiant dat fiind că acestea pot fi semne ale herpesului suferiți sau ați suferit de hepatita B sau C urmează să faceți o vaccinare. Nu sunt recomandate anumite inoculări active în timpul tratamentului cu Olumiant 57 - - - - - - - - - - - - aveți sau ați avut cancer, sunteți fumător sau ați fost fumător, deoarece medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă Olumiant este potrivit pentru dumneavoastră funcția ficatului dumneavoastră este deficitară aveți sau ați avut probleme cu inima, deoarece medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă Olumiant este potrivit pentru dumneavoastră ați avut în prealabil cheaguri de sânge în venele de la nivelul membrelor inferioare (tromboză venoasă profundă) sau plămânilor (embolism pulmonar), sau aveți un risc crescut de a face cheaguri de sânge (de exemplu: dacă ați avut recent o intervenție chirurgicală majoră, dacă utilizați contraceptive hormonale/terapie de substituție hormonală sau dacă este identificat un defect de coagulare la dumneavoastră sau la rudele dumneavoastră apropiate). Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră dacă Olumiant este potrivit pentru dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți respirație greoaie brusc instalată sau dificultăți la respirație, dureri în piept sau în partea superioară a spatelui, umflare a piciorului sau a brațului, durere sau sensibilitate la nivlul picioarelor sau înroșire sau modificare a culorii pielii la nivelul piciorului sau a brațului, deoarece acestea pot fi semne ale prezenței cheagurilor de sânge la nivelul venelor ați avut diverticulită (un tip de inflamație a intestinului gros) sau ulcere la stomac sau intestine (vezi pct. 4) cancerul de piele non-melanom a fost observat la pacienții care iau Olumiant. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să efectuați examinări regulate ale pielii în timp ce luați Olumiant. Dacă apar leziuni noi pe piele în timpul tratamentului sau după terapie sau dacă leziunile existente își schimbă aspectul, spuneți medicului dumneavoastră. Dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse, trebuie să vă adresaţi urgent unui medic: - - - - - - - - - - respiraţie şuierătoare ameţeală severă sau stare de confuzie umflare a buzelor, limbii sau gâtului urticarie (mâncărime sau erupție pe piele) durere abdominală severă, mai ales însoțită de febră, greață și vărsături. durere severă în piept sau senzație de apăsare (care se poate extinde la brațe, maxilar, gât, spate) dificultăți la respirație transpirație rece slăbiciune unilaterală la nivelul unui braț și/sau picior vorbire neclară Este posibil să trebuiască să faceți analize hematologice înainte de a începe tratamentul cu Olumiant sau în timpul tratamentului pentru a verifica să nu aveți un număr mic de eritrocite (anemie), număr mic de leucocite (neutropenie sau limfopenie), nivel crescut de grăsimi în sânge (colesterol) sau nivel crescut al enzimelor ficatului, pentru a vă asigura că tratamentul cu Olumiant nu cauzează probleme. Copii și adolescenți Dacă este posibil, la copii și adolescenți schema de vaccinare completă trebuie să fie adusă la zi înainte de a lua Olumiant. Nu administrați acest medicament copiilor cu vârsta sub 2 ani. Nu administrați acest medicament copiilor și adolescenților cu alopecia areata cu vârsta sub 18 ani deoarece nu sunt disponibile informații cu privire la utilizarea în această afecțiune. Olumiant împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. În special, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului, înainte de a lua Olumiant dacă luați orice alte medicamente, cum sunt: 58 - - - - - - - probenecid (pentru gută), dat fiind că acest medicament poate crește nivelul de Olumiant din sânge. Dacă vă aflați sub tratament cu probenecid, doza recomandată de Olumiant la adulți este de 2 mg o dată pe zi, iar la copii și adolescenți doza trebuie redusă la jumătate medicament antireumatic injectabil medicamente injectabile care afectează sistemul imunitar, inclusiv aşa-numitele terapii biologice (anticorpi) ţintite medicamente care sunt utilizate pentru controlul imunitar al organismului, cum ar fi azatioprina, tacrolimusul sau ciclosporina alte medicamente care aparțin grupului de inhibitori ai kinazei Janus medicamente care pot mări riscul de diverticulită, cum ar fi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (utilizate de obicei pentru tratarea afecțiunilor dureroase și/sau inflamatorii ale mușchilor sau articulațiilor) și/sau opioide (utilizate pentru tratarea durerii severe) și/sau corticosteroizi (utilizați de obicei pentru tratarea afecțiunilor inflamatorii) (vezi pct. 4). medicamente pentru tratamentul diabetului sau dacă aveți diabet. Medicul dumneavoastră poate decide dacă aveți nevoie de mai puține medicamente antidiabetice în timpul tratamentului cu Olumiant. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Se recomandă să apelați la o metodă contraceptivă eficientă pentru a evita să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu Olumiant și timp de minim o săptămână după ultima doză de Olumiant. Trebuie să vă informați medicul dacă rămâneți gravidă, dat fiind că medicamentul Olumiant nu ar trebui luat în timpul sarcinii. Nu este recomandată utilizarea Olumiant în timpul alăptării, deoarece nu se cunoaște dacă acest medicament pătrunde în laptele matern. Dumneavoastră împreună cu medicul dumneavoastră trebuie să decideți dacă veți continua alăptarea sau veți începe tratamentul cu Olumiant. Nu sunt recomandate ambele. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Olumiant nu are efecte asupra capacității de a conduce sau utiliza utilaje. Olumiant conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luați Olumiant Tratamentul trebuie prescris de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea bolii dumneavoastră. Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Adulți cu poliartrită reumatoidă, dermatita atopică și alopecia areata Doza recomandată este de 4 mg o dată pe zi. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică, de 2 mg o dată pe zi, mai ales dacă vârsta dumneavoastră este de peste 65 ani sau dacă prezentați un risc sporit de infecții, formarea de cheaguri de sânge, evenimente cardiovasculare majore sau cancer. Dacă medicamentul are un efect bun, medicul dumneavoastră poate decide reducerea dozei. În cazul în care funcția dumneavoastră renală este deficitară, doza de Olumiant recomandată este de 2 mg pe zi. 59 Utilizare la copii și adolescenți Doza recomandată este de 4 mg o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea ≥ 30 kg. Pentru pacienții cu greutatea cuprinsă între 10 kg și < 30 kg doza recomandată este de 2 mg o dată pe zi. Dacă aveți funcția renală scăzută, doza recomandată de Olumiant trebuie redusă la jumătate. Puneți comprimatul întreg într-un recipient cu 5-10 ml de apă la temperatura camerei și agitați La copii care nu pot înghiți comprimatele întregi acestea pot fi dispersate în apă: - ușor pentru a se dispersa. Poate dura până la 10 minute până la dispersarea comprimatului într-o suspensie cu aspect tulbure de culoare roz deschis. Poate apărea un ușor depozit. - suspensie. - conținut. După ce comprimatul este dispersat, agitați ușor din nou și administrați imediat întreaga Clătiți recipientul cu 5-10 ml de apă la temperatura camerei și administrați imediat întregul Trebuie utilizată numai apă pentru dispersarea comprimatului. După ce comprimatul este dispersat în apă acesta poate fi utilizat până la 4 ore dacă este păstrat la temperatura camerei. Dacă un comprimat este dispersat în apă și numai o parte din doza dispersată este luată, așteptați până a doua zi pentru a lua următoarea doză programată. Mod de administrare Olumiant este destinat administrării pe cale orală.Comprimatul trebuie înghițit cu multă apă. Puteți lua comprimatul înainte sau după masă. Pentru a vă ajuta să nu uitată să luați comprimatul de Olumiant, îl puteți lua la aceeași oră în fiecare zi. Dacă luați mai mult Olumiant decât trebuie Dacă luați mai mult Olumiant decât a fost prescris, contactați medicul. Este posibil să experimentați unele din reacţiile adverse descrise la pct. 4. Dacă uitați să luați Olumiant - - Dacă săriți peste o doză, luați doza respectivă cât mai curând după ce vă reamintiți. Dacă uitați să vă luați doza o zi întreagă, săriți peste această doză și luați doza normală din ziua următoare. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. - Dacă încetați să luați Olumiant Nu întrerupeți tratamentul cu Olumiant decât la indicația medicului dumneavoastră. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave Infecțiile precum herpesul și pneumonia, care pot afecta până 1 din 10 persoane: Informați-vă medicul sau solicitați asistență medicală imediat dacă experimentați următoarele simptome care pot fi semne de: 60 - - zona zoster (herpes zoster): erupții dureroase pe piele cu bășici și febră (acestea au fost înregistrate foarte rar la persoane cu dermatită atopică și mai puțin frecvent la persoane cu alopecia areata) pneumonie: tuse persistentă, febră, dificultăți în respirație și oboseală (mai puţin frecventă la persoane cu dermatită atopică și alopecia areata) Formele severe de pneumonie și herpes zoster au fost mai puțin frecvente. Alte reacții adverse Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane): - - infecții ale gâtului și nasului niveluri ridicate ale grăsimilor în sânge (colesterol) evidențiate de analizele de sânge Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - - - - herpes (herpes simplex) infecții care cauzează tulburări la nivelul stomacului sau diaree (gastroenterită) infecții urinare număr ridicat de trombocite (celule implicate în coagularea sangvină), evidențiate de analizele de sânge (reacţie mai puţin frecventă la persoane cu dermatită atopică și alopecia areata) dureri de cap tulburări la nivelul stomacului (greață; reacţie mai puţin frecventă la persoane cu dermatită atopică) durere de stomac (reacție mai puțin frecventă la persoane cu alopecia areata) niveluri ridicate ale enzimelor ficatului, evidențiate de analizele de sânge (reacţie mai puţin frecventă la persoane cu dermatită atopică) erupție trecătoare pe piele acnee (reacţie mai puţin frecventă la persoane cu poliartrită reumatoidă) creşterea valorilor unei enzime denumite creatinkinază, evidenţiată de analizele de sânge (reacţie mai puţin frecventă la persoane cu poliartrită reumatoidă) inflamație (umflare) a foliculilor de păr, în special în regiunea scalpului asociată cu recreșterea părului (observată în alopecia areata) - - - - - - - - Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): - număr scăzut de leucocite (neutrofile), evidențiate de analizele de sânge - niveluri ridicate de grăsimi în sânge (trigliceride), evidențiate de analizele de sânge - niveluri ridicate ale enzimelor ficatului, evidențiate de analizele de sânge (această reacție a fost frecventă la persoanele cu alopecia areata) creștere în greutate umflare a feţei urticarie cheaguri de sânge în vasele de sânge de la nivelul plămânilor cheaguri de sânge în venele de la nivelul picioarelor sau pelvisului, afecțiune numită tromboză venoasă profundă diverticulită (inflamație dureroasă a săculeților de pe mucoasa intestinului) - - - - - - Artrita juvenilă idiopatică poliarticulară, artrita asociată entezitei și artrita psoriazică Copii și adolescenți - juvenilă: Într-un studiu la copii cu vârsta de 2 ani și peste cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, artrită asociată entezitei și artrită psoriazică juvenilă, durerea de cap a fost foarte frecventă, numărul scăzut de celule albe și cheagurile de sânge în plămâni au fost frecvente (1 din 82 de copii fiecare). - dermatită atopică, reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate la pacienții adulți, cu excepția numărului scăzut de globule albe (neutrofile), care a fost mai frecvent în comparație cu adulții. Dermatita atopică la copii și adolescenți: Într-un studiu la copii cu vârsta de 2 ani și peste cu 61 Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect.De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V*. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Olumiant Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Olumiant - Substanța activă este baricitinib. Fiecare comprimat conține baricitinib 1, 2 sau 4 miligrame. - Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, croscarmeloză de sodiu (vezi pct. 2 “Olumiant conține sodiu”), stearat de magneziu, manitol, oxid roșu de fier (E172), lecitină (soia) (E322), macrogol, alcool polivinilic, talc și dioxid de titan (E171). Cum arată Olumiant și conținutul ambalajului Olumiant 1 mg comprimate filmate de culoare roz pal, rotunde, cu dimensiunea de 6,75 mm, marcate cu „Lilly” pe o parte și „1” pe cealaltă parte. Olumiant 2 mg comprimate filmate de culoare roz deschis, ovale, cu dimensiunea de 9 x 7,5 mm, cu marcajul „Lilly” pe o parte și „2” pe cealaltă parte. Olumiant 4 mg comprimate filmate de culoare roz mediu, rotunde, cu dimensiunea de 8,5 mm, cu marcajul „Lilly” pe o parte și „4” pe cealaltă parte. Comprimatele sunt rotunjite și cu scobituri laterale, astfel încât să vă fie mai ușor să le apucați. Comprimatele Olumiant 1 mg sunt disponibile în cutii cu blistere cu date calendaristice de 14 și 28 comprimate filmate și 28 x 1 comprimate filmate în blistere perforate cu doze unitare. Comprimatele Olumiant 2 mg și 4 mg sunt disponibile în cutii cu blistere, de 14, 28, 35, 56, 84 și 98 și blistere perforate cu doze unitare, cu date calendaristice, de 28 x 1 și 84 x 1. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Deținătorul autorizației de punere pe piață: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Olanda. Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania. 62 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00 France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB 63 Τηλ: +357 22 715000 Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A. Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 United Kingdom (Northern Ireland) Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. Codul QR va fi inclus+ www.olumiant.eu -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Vă rugăm să detașați această parte a prospectului și să o păstrați cu dumneavoastră. Informații destinate pacienților cu privire la OLUMIANT® (baricitinib) Acest document conține informații importante pe care ar trebui să le cunoașteți înainte și în timpul tratamentului cu Olumiant. Păstrați aceste informații la dumneavoastră și împărtășiți-le altor profesioniști din domeniul sănătăţii implicați în tratamentul sau asistența dumneavoastră medicală. Numele dumneavoastră: _______________________________________ Numele medicului (care a prescris Olumiant): _______________________________________ Numărul de telefon al medicului: _______________________________________ Sarcina: • Nu luați Olumiant dacă sunteți gravidă sau credeți că puteți fi gravidă. • Utilizați o metodă contraceptivă eficientă în timp ce luați Olumiant (și timp de 1 săptămână după ce încetați tratamentul). • Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneți gravidă (sau dacă doriți să rămâneți gravidă). Infecții: Olumiant ar putea agrava o infecție existentă sau ar putea crește șansele de a avea o nouă infecție sau ar putea crește șansele de reactivare virală. Dacă aveți diabet sau aveți peste 65 de ani, este posibil să aveți un risc crescut de a face infecții. Infecția poate deveni gravă dacă nu este tratată. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă experimentați simptome de infecție, precum: • Febră, leziuni, stare de oboseală mai accentuată decât de obicei sau probleme stomatologice. • Tuse persistentă, transpirații pe timp de noapte și pierdere în greutate. Acestea pot fi simptome ale tuberculozei (boală infecțioasă a plămânilor). • Erupții dureroase pe piele cu bășici. Acestea pot fi semne ale infecției cu virusul herpes zoster. Cancer de piele non-melanom: Cancerul de piele non-melanom a fost observat la pacienții care iau Olumiant. Dacă apar leziuni noi pe piele în timpul tratamentului sau 64 după terapie sau dacă leziunile existente își schimbă aspectul, spuneți medicului dumneavoastră. Cheaguri de sânge: Olumiant poate provoca o afecţiune ce constă în formarea de cheaguri de sânge la nivelul picioarelor, care pot migra către plămâni. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestaţi oricare dintre simptomele următoare: • Umflare sau durere la nivelul unui picior sau braț • Senzaţie de căldură sau roşeaţă la nivelul unui picior sau braț • Dificultăți la respiraţie brusc instalate • Respiraţie accelerată • Durere în piept Infarct sau accident vascular cerebral: Informați-vă imediat medicul dacă aveți oricare dintre următoarele: • Durere severă în piept sau senzație de apăsare (care se poate extinde la brațe, maxilar, gât, spate) • Dificultăți la respirație • Transpirație rece • Slăbiciune unilaterală la nivelul unui braț și/sau picior • Vorbire neclară 65