ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Adempas 0,5 mg comprimate filmate Adempas 1 mg comprimate filmate Adempas 1,5 mg comprimate filmate Adempas 2 mg comprimate filmate Adempas 2,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Adempas 0,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 0,5 mg. Adempas 1 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1 mg. Adempas 1,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1,5 mg. Adempas 2 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2 mg. Adempas 2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Adempas 0,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 0,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,8 mg. Adempas 1 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 1 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,2 mg. Adempas 1,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 1,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,8 mg. Adempas 2 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 2 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,3 mg. Adempas 2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 35,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). • comprimate de 0,5 mg: comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 0,5 şi „R“ pe cealaltă parte. comprimate de 1 mg: comprimate de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1 şi „R“ pe cealaltă parte. comprimate de 1,5 mg: comprimate de culoare galben-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1,5 şi „R“ pe cealaltă parte. • • 2 • • comprimate de 2 mg: comprimate de culoare portocaliu deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2 şi „R“ pe cealaltă parte. comprimate de 2,5 mg: comprimate de culoare roşu-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2,5 şi „R“ pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică (CTEPH – Chronic thromboembolic pulmonary hypertension) Adempas este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu clasă funcţională II şi III conform clasificării OMS cu • • pentru ameliorarea capacităţii de efort fizic (vezi pct. 5.1.) CTEPH inoperabilă, CTEPH persistentă sau recurentă după un tratament chirurgical, Hipertensiune arterială pulmonară (HAP) Adulți Adempas, administrat în monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor de endotelină, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) cu clasă funcţională II şi III conform clasificării OMS pentru ameliorarea capacităţii de efort fizic (vezi pct. 5.1). Copii și adolescenți Adempas este indicat pentru tratamentul HAP la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 și mai puțin de 18 ani cu clasa funcțională OMS (FC) II-III, în asociere cu antagoniști ai receptorilor de endotelină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul CTEPH sau HAP. Doze Doza inițială Doza iniţială recomandată este de 1 mg de 3 ori pe zi timp de 2 săptămâni. Comprimatele trebuie administrate de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6-8 ore (vezi pct. 5.2). Titrare Pacienți adulți Doza trebuie crescută la intervale de 2 săptămâni cu câte 0,5 mg de 3 ori pe zi, până la maximum 2,5 mg de 3 ori pe zi, dacă tensiunea arterială sistolică este ≥95 mmHg, iar pacientul nu prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială. La unii pacienţi cu HAP, un răspuns adecvat cu privire la distanţa parcursă în interval de 6 minute (DP6M) poate fi atins în cazul administrării unei doze de 1,5 mg de 3 ori pe zi (vezi pct. 5.1). Dacă tensiunea arterială sistolică scade sub 95 mmHg, doza trebuie menţinută, cu condiţia ca pacientul să nu prezinte niciun semn sau simptom de hipotensiune arterială. Dacă în orice moment pe parcursul fazei de ajustare treptată a dozei, tensiunea arterială sistolică scade sub 95 mmHg, iar pacientul prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială, doza curentă trebuie scăzută cu câte 0,5 mg de 3 ori pe zi. 3 Pacienți copii și adolescenți cu HAP cu vârsta de 6 și < 18 ani cu greutatea corporală ≥ 50 kg Adempas este disponibil pentru utilizare la copii și adolescenți sub formă de comprimat pentru persoane cu greutatea corporală ≥ 50 kg. Titrarea dozei de riociguat trebuie efectuată în funcție de tensiunea arterială sistolică a pacientului și de tolerabilitatea generală, la latitudinea medicului curant/furnizorului de asistență medicală. Dacă pacientul nu prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială și tensiunea arterială sistolică este ≥ 90 mmHg pentru grupa de vârstă între 6 și < 12 ani sau ≥ 95 mmHg pentru grupa de vârstă între 12 și < 18 ani, doza trebuie crescută la intervale de 2 săptămâni cu 0,5 mg de 3 ori pe zi, până la o doză maximă de 2,5 mg de 3 ori pe zi. Dacă tensiunea arterială sistolică scade sub aceste niveluri specificate, doza trebuie menţinută atât timp cât pacientul nu prezintă niciun semn sau simptom de hipotensiune arterială. Dacă în orice moment pe parcursul fazei de ajustare treptată a dozei, tensiunea arterială sistolică scade sub nivelurile specificate și pacientul prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială, doza curentă trebuie scăzută cu câte 0,5 mg de 3 ori pe zi. Doza de întreţinere Doza individuală stabilită trebuie menţinută, cu excepţia cazului în care apar semne şi simptome de hipotensiune arterială. Doza zilnică totală maximă este de 7,5 mg (de exemplu 2,5 mg de 3 ori pe zi) pentru adulți și pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 50 kg. Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform orarului de administrare. Dacă nu este tolerată, reducerea dozei trebuie avută în vedere în orice moment. Pacienți copii și adolescenți cu HAP cu o greutate corporală mai mică de 50 kg Adempas este disponibil sub formă de granule pentru suspensie orală pentru tratarea pacienților copii și adolescenți cu HAP cu vârsta de cel puțin 6 ani și cu o greutate corporală mai mică de 50 kg – vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Adempas granule pentru suspensie orală pentru instrucțiuni suplimentare. Pacienții pot comuta între comprimate și suspensia orală în timpul tratamentului ca urmare a modificărilor greutății corporale. Întreruperea tratamentului În cazul în care tratamentul trebuie întrerupt timp de 3 sau mai multe zile, tratamentul trebuie reînceput cu 1 mg de 3 ori pe zi, timp de 2 săptămâni, şi continuat cu schema de creştere treptată a dozei, conform descrierii de mai sus. Tranziţia între inhibitori ai fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) şi riociguat Sildenafil trebuie întrerupt la adulți, adolescenți și copii cu cel puţin 24 ore înainte de administrarea riociguat. Tadalafil trebuie întrerupt cu cel puţin 48 ore la adulți și 72 ore la copii înainte de administrarea riociguat. Riociguat trebuie întrerupt la adulți, adolescenți și copii cu cel puţin 24 ore înainte de administrarea unui inhibitor al PDE5. Se recomandă monitorizarea semnelor şi simptomelor de hipotensiune arterială după orice tranziţie (vezi pct. 4.3, 4.5 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi Ajustarea treptată a dozei pentru fiecare pacient, la începutul tratamentului, permite ajustarea dozei în funcţie de nevoile pacientului. 4 Vârstnici La pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh clasa C) nu au fost studiaţi şi, prin urmare, administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh clasa B) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). Se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență hepatică. Insuficienţă renală Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance-ul creatininei < 80 - 30 ml/minut) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență renală. Pacienți cu doze stabile de inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP / glicoproteina P (gp- P) și ai proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) Administrarea concomitentă a riociguat cu inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și gp- P/BCRP, cum sunt azolii antimicotici (de exemplu ketoconazol, itraconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) crește expunerea la riociguat (vezi pct. 4.5). Pentru inițierea tratamentului cu riociguat la pacienții care primesc doze stabile de inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și gp-P/BCRP, luați în considerare o doză de început de 0,5 mg de 3 ori pe zi pentru a reduce riscul de hipotensiune arterială. Monitorizați semnele și simptomele de hipotensiune arterială la inițiere și în timpul tratamentului. Luați în considerare reducerea dozei la pacienții cu doze de riociguat mai mari sau egale de 1,0 mg dacă pacientul dezvoltă semne sau simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.5). Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP/gp-P și BCRP. - Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea riociguat nu au fost încă stabilite la următoarele grupe de copii și adolescenți: - Copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 4.1), din motive de siguranță. Datele non-clinice demonstrează reacții adverse nedorite asupra dezvoltării osoase (vezi pct. 5.3). Copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, cu tensiunea arterială sistolică <90 mmHg la începutul tratamentului (vezi pct. 4.3) Copii și adolescenți cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cu tensiunea arterială sistolică <95 mmHg la începutul tratamentului (vezi pct. 4.3) Copii și adolescenți cu CTEPH, cu vârsta < 18 ani (vezi pct. 4.1). - Nu sunt disponibile date din studii clinice. Prin urmare, utilizarea riociguat nu este recomandată la aceste grupe de pacienți. - Fumători Persoanelor care fumează în mod curent trebuie să li se recomande oprirea fumatului din cauza riscului unui răspuns mai scăzut. Concentraţiile plasmatice de riociguat la fumători sunt scăzute comparativ cu nefumătorii. La pacienţii care fumează sau care încep să fumeze în timpul tratamentului 5 poate fi necesară o creştere a dozei până la doza zilnică maximă de 2,5 mg de 3 ori pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). La pacienţii care încetează să fumeze poate fi necesară o scădere a dozei. Mod de administrare Administrare orală. Alimente Riociguat poate fi în general luat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii predispuşi la hipotensiune arterială, ca o măsură de precauţie, nu sunt recomandate modificările între perioadele de alimentaţie şi cele de post în timpul administrării riociguat, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de vârf ale riociguatului în perioada de post, comparativ cu perioada de alimentaţie (vezi pct. 5.2). Comprimate zdrobite Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele Adempas pot fi zdrobite și amestecate cu apă sau alimente moi imediat înainte de utilizare și administrate pe cale orală (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - Administrarea concomitentă cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh clasa C). Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6). Administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa-numitele „poppers” / droguri de petrecere (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile. Inițierea tratamentului pentru o copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani cu tensiune arterială sistolică <90 mmHg, o pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani cu tensiune arterială sistolică <95 mmHg. Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII) (vezi pct. 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pentru hipertensiunea arterială pulmonară, studiile cu riociguat au fost în principal efectuate în formele de HAP idiopatică sau ereditară şi HAP asociată cu o boală a ţesutului conjunctiv. Administrarea riociguat nu este recomandată în alte forme nestudiate de HAP (vezi pct. 5.1). În hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică, tratamentul de elecţie este endarterectomia pulmonară deoarece este o opţiune cu potenţial curativ. Conform practicii medicale standard, înainte de tratamentul cu riociguat, trebuie să se realizeze o evaluare din partea unui expert cu privire la o intervenţie chirurgicală. Boală veno-ocluzivă pulmonară Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava în mod semnificativ statusul cardiovascular al pacienţilor cu boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP). Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi. Dacă apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare posibilitatea de asociere a BVOP şi tratamentul cu riociguat trebuie întrerupt. Hemoragie la nivelul tractului respirator La pacienţii cu hipertensiune pulmonară există probabilitatea crescută de apariţie a hemoragiei la nivelul tractului respirator, în special la pacienţii cărora li se administrează tratament anticoagulant. Se 6 recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cărora li se administrează medicamente anticoagulante, conform practicii medicale uzuale. Riscul hemoragiilor grave şi letale la nivelul tractului respirator poate fi mai crescut în timpul tratamentului cu riociguat, în special în prezenţa factorilor de risc, cum sunt episoade recente de hemoptizie gravă, incluzând cele tratate prin embolizare arterială bronşică. Riociguat trebuie evitat la pacienţii cu hemoptizie gravă sau la care s-a efectuat embolizare arterială bronşică în antecedente. În cazul hemoragiilor la nivelul tractului respirator, medicul prescriptor trebuie să evalueze periodic raportul beneficiu-risc al continuării tratamentului. Hemoragia gravă a apărut la 2,4% (12/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cu placebo. Hemoptizia gravă a apărut la 1% (5/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, incluzând un eveniment cu evoluţie letală. Evenimente hemoragice grave au inclus 2 pacienţi cu hemoragie vaginală, 2 cu hemoragie la locul cateterului, şi câte 1 cu hematom subdural, hematemeză, şi hemoragie intra-abdominală. Hipotensiune arterială Riociguat prezintă proprietăţi vasodilatatoare care pot determina scăderea tensiunii arteriale. Înainte de a prescrie riociguat, medicii trebuie să evalueze atent dacă pacienţii cu anumite tulburări subiacente ar putea prezenta reacţii adverse din cauza efectelor vasodilatatoare (de exemplu pacienţii cărora li se administrează tratament antihipertensiv sau cu hipotensiune arterială în condiţii de repaus, hipovolemie, obstrucţie severă a debitului sanguin la nivelul ventriculului stâng sau disfuncţie vegetativă). Riociguat nu trebuie administrat la pacienţi cu tensiune arterială sistolică sub 95 mmHg (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu vârsta peste 65 ani prezintă un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare se impune prudenţă când se administrează riociguat la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală Datele referitoare la pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) sunt limitate, iar pacienţii care efectuează şedinţe de dializă nu au fost studiaţi, şi prin urmare riociguat nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată au fost incluşi în studiile pivot. Există o expunere crescută la riociguat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Există un risc mai mare de hipotensiune arterială la aceşti pacienţi, se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient. Insuficienţă hepatică Nu există experienţă la pacienţii adulți cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh clasa C); administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Datele FC au arătat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh clasa B) s-a observat o expunere mai mare la riociguat (vezi pct. 5.2). Se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient. Nu există experienţă clinică privind administrarea riociguat la pacienţii cu concentraţii crescute ale aminotransferazelor hepatice (>3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) sau cu concentraţii crescute ale bilirubinei directe (>2 x LSVN) înainte de începerea tratamentului; administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi. 7 Sarcină/contracepţie Riociguat este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Prin urmare, pacientele cu risc potenţial de sarcină trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie. Sunt recomandate teste lunare de sarcină. Fumători Concentraţiile plasmatice la fumători sunt reduse comparativ cu nefumătorii. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru pacienţii care încep sau se opresc din fumat în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Excipienți cu efect cunoscut Adempas conţine lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Adempas conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Prin urmare, anvergura absolută a interacțiunilor la grupele de pacienți copii și adolescenți nu este cunoscută. Pentru grupele de pacienți copii și adolescenți trebuie luate în considerare datele privind interacțiunile obținute la adulți și atenționările de la pct. 4.4. Interacţiuni farmacodinamice Nitraţi În cadrul unui studiu clinic, doza maximă de riociguat (comprimate de 2,5 mg de 3 ori pe zi) a potenţat efectul hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) la 4 până la 8 ore după administrare. Prin urmare, administrarea concomitentă a riociguat împreună cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa- numitele „poppers” / droguri de petrecere, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai PDE 5 Studiile preclinice cu modele animale au demonstrat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale sistemice atunci când riociguat a fost asociat cu sildenafil sau cu vardenafil. În cazul creşterii dozelor, în unele cazuri s-au observat efecte suplimentare excesive asupra tensiunii arteriale sistemice. În cadrul unui studiu explorator, la care au participat 7 pacienţi cu HAP cărora li s-a administrat tratament stabil cu sildenafil (20 mg de 3/ori pe zi), dozele unice de riociguat (0,5 mg şi ulterior 1 mg) au prezentat efecte hemodinamice suplimentare. Dozele de riociguat mai mari de 1 mg nu au fost investigate în cadrul acestui studiu. S-a efectuat un studiu de asociere cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 18 pacienţi cu HAP şi cu tratament stabil cu sildenafil (20 mg de 3 ori pe zi) şi riociguat (1,0 mg până la 2,5 mg de 3 ori pe zi) comparativ cu sildenafil administrat în monoterapie. În partea de extensie pe termen lung a acestui studiu (necontrolat), administrarea concomitentă de sildenafil şi riociguat a dus la o frecvenţă crescută a întreruperilor tratamentului, în principal din cauza hipotensiunii arteriale. Nu au existat dovezi privind un efect clinic favorabil al acestei asocieri la grupul de pacienţi studiat. Administrarea concomitentă a riociguat împreună cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) este contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). RESPITE a fost un studiu necontrolat de 24 de săptămâni care a investigat trecerea de la inhibitori ai PDE5 la riociguat la 61 pacienţi adulţi cu HAP, tratați cu doze stabile de inhibitori ai PDE5. Toţi pacienţii s-au ȋncadrat ȋn Clasa Funcţională III OMS şi la 82% le-a fost administrată terapie de bază cu 8 un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE). Pentru tranziţia de la inhibitori ai PDE5 la riociguat, timpul mediu de tratament fără sildenafil a fost de 1 zi şi de 3 zile pentru tadalafil. În general, profilul de siguranţă observat în studiu a fost comparabil cu cel observat în studiile pivot, fără reacţii adverse grave raportate în timpul perioadei de tranziţie. Şase pacienţi (10%) au experimentat cel puţin un eveniment de agravare a stării clinice, incluzând 2 decese, care nu au avut legătură cu medicamentul de studiu. Modificările faţă de momentul iniţial au sugerat efecte benefice la pacienţii selectaţi, de exemplu, îmbunătăţirea la DP6M (+31m), concentrațiile prohormonului N-terminal al peptidului natriuretic cerebral (NT-proPNC) (-347 pg/ml), distribuția procentuală a clasei funcţionale I/II/III/IV OMS (2% / 52% / 46% / 0%) și indexul cardiac (+0,3 l/minut/m2). Stimulatori ai guanilat ciclazei solubile Administrarea concomitentă a riociguat cu alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile este contraindicată (vezi pct. 4.3). Warfarină/fenprocumonă Administrarea concomitentă de riociguat şi warfarină nu a modificat timpul de protrombină indus de către anticoagulant. Nu se anticipează ca administrarea concomitentă de riociguat împreună cu alţi derivaţi cumarinici (de exemplu fenprocumonă) să modifice timpul de protrombină. S-a demonstrat absenţa interacţiunilor farmacocinetice între riociguat şi substratul CYP2C9 al warfarinei in vivo. Acid acetilsalicilic Riociguat nu potenţează timpul de sângerare cauzat prin administrarea de acid acetilsalicilic sau nu afectează agregarea plachetară la om. Efectele altor medicamente asupra riociguat Riociguat este eliminat în principal prin metabolizare oxidativă mediată pe calea citocromului P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreţie directă biliară/prin materii fecale a riociguat nemodificat şi excreţie renală a riociguat nemodificat prin filtrare glomerulară. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și gp-P/BCRP Utilizarea concomitentă a riociguat cu inhibitori puternici ai căilor metabolice multiple CYP și ai gp- P/BCRP, cum ar fi antimicoticele de tip azoli (de exemplu, ketoconazol, posaconazol, itraconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir), duce la o creștere pronunțată a expunerii la riociguat: Administrarea concomitentă a combinațiilor HAART a dus la o creștere a mediei ASC a riociguat de până la aproximativ 160% și la o creștere de aproximativ 30% a mediei Cmax. Profilul de siguranță observat la pacienții HIV care au luat o doză unică de 0,5 mg riociguat împreună cu diferite combinații de medicamente HIV utilizate în HAART a fost în general comparabil cu alte populații de pacienți. Administrarea concomitentă a 400 mg ketoconazol pe zi a dus la o creștere de 150% (interval de până la 370%) a mediei ASC a riociguat și o creștere de 46% a mediei Cmax. Timpul de înjumătățire terminal a crescut de la 7,3 la 9,2 ore, iar clearance-ul total al corpului a scăzut de la 6,1 la 2,4 l/oră. Evaluați raportul beneficiul-risc pentru fiecare pacient în parte înainte de a prescrie riociguat pacienților care iau doze stabile de inhibitori puternici ai căilor metabolice multiple CYP și gp- P/BCRP. Pentru a micșora riscul de hipotensiune arterială atunci când riociguat este inițiat la pacienții care iau doze stabile de inhibitori puternici ai căilor metabolice multiple CYP (în special CYP1A1 și CYP3A4) și gp-P/BCRP, se recomandă o doză de început redusă. Se recomandă monitorizarea acestor pacienți pentru semne și simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2). La pacienții cu doze stabile de Adempas, inițierea tratamentului cu inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și ai gp-P/BCRP nu este recomandată, deoarece nu se poate furniza nicio recomandare de dozare din cauza datelor limitate. Trebuie luate în considerare tratamente alternative. 9 Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai CYP1A1, UGT1A1 și UGT1A9 Dintre izoformele CYP recombinante investigate in vitro, CYP1A1 a catalizat cel mai eficient formarea metabolitului principal al riociguat. Clasa inhibitorilor de tirozin kinază a fost identificată ca inhibitori puternici ai CYP1A1, cu erlotinib și gefitinib având cea mai mare potență inhibitorie in vitro. Prin urmare, interacțiunile medicamentoase prin inhibarea CYP1A1 ar putea duce la o expunere crescută la riociguat, în special la fumători (vezi pct. 5.2). Inhibitorii puternici ai CYP1A1 trebuie utilizați cu precauție. Inhibitorii pentru UDP-Glicoziltransferazele (UGT) 1A1 și 1A9 pot potențial să crească expunerea la metabolitul riociguat M1, care este activ din punct de vedere farmacologic (activitate farmacologică: 1/10 până la 1/3 din riociguat). Pentru administrarea concomitentă cu aceste substanțe, urmați recomandările privind ajustarea treptată a dozelor (vezi pct. 4.2). Utilizare concomitentă cu alți inhibitori ai CYP și gp-P/BCRP Administrarea medicamentelor care inhibă puternic gp-P/BCRP, cum este cliclosporina A cu acţiune imunosupresoare, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 5.2). Utilizare concomitentă cu medicamente care cresc pH-ul gastric Riociguat prezintă o solubilitate scăzută la pH neutru faţă de mediul acid. Administrarea concomitentă a medicamentelor care măresc pH-ul tractului gastrointestinal superior pot duce la o scădere a biodisponibilităţii orale. Administrarea concomitentă de antiacide de tipul hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu a scăzut valorile medii ale ASC şi Cmax ale riociguat cu 34% şi, respectiv, cu 56% (vezi pct. 4.2).. Antiacidele trebuie luate cu cel puțin 2 ore înainte sau 1 oră după administrarea riociguat. Utilizare concomitentă cu inductori ai CYP3A4 Bosentan, raportat drept inductor moderat al CYP3A4, a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice stabile de riociguat, la pacienţii cu HAP, cu 27%. (vezi pct. 4.1 şi 5.1). Pentru administrarea concomitentă a bosentan urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă a riociguat cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina o scădere a concentraţiilor plasmatice de riociguat. Pentru administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2). Fumatul La fumătorii de ţigări, expunerea la riociguat este redusă cu 50 - 60% (vezi pct. 5.2). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.2). Efectele riociguat asupra altor substanţe In vitro, riociguat şi metabolitul său principal sunt inhibitori puternici ai CYP1A1. Prin urmare, nu se pot exclude interacţiunile medicamentoase, relevante din punct de vedere clinic, cu medicamente care sunt eliminate în mod semnificativ prin metabolizare mediată de CYP1A1, cum sunt erlotinib sau granisetron. Riociguat şi metabolitul său principal nu sunt inhibitori sau inductori ai izoenzimelor majore ale CYP (incluzând CYP3A4) sau a transportorilor (de exemplu gp-P/BCRP) in vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice. 10 Pacientele nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.3). Riociguat (2,5 mg de 3 ori zilnic) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra nivelelor plasmatice ale contraceptivelor orale combinate conţinând levonorgestrel şi etinilestradiol atunci când a fost administrat concomitent la voluntarele sănătoase. Pe baza acestui studiu şi a faptului că riociguat nu este un inductor al niciunei enzime metabolice relevante, nu se aşteaptă de asemenea, nicio interacţiune farmacocinetică cu alte contraceptive hormonale. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potențial fertil / Contracepţie Femeile și adolescentele cu potențial fertil trebuie să folosească mijloace contraceptive eficace în cursul tratamentului cu riociguat. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea de riociguat la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi transferului placentar (vezi pct. 5.3). Prin urmare, riociguat este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Sunt recomandate teste lunare de sarcină. Alăptarea Nu sunt disponibile date privind utilizarea riociguat la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că riociguat se elimină în lapte. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, riociguat nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu riociguat la om pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan, s-a observat o scădere a greutăţii testiculare, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Semnificația acestor date la om nu este cunoscută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Riociguat are influenţă moderată asupra capacităţii de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. A fost raportată ameţeală, care poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct 4.8). Înainte de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să cunoască modul în care reacţionează la acest medicament. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa riociguat la adulți a fost evaluată în cadrul unor studii de fază III, la care au participat 650 pacienţi cu CTEPH şi HAP, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de riociguat (vezi pct. 5.1). Cu observare pe termen lung în studii extinse, necontrolate, pe termen lung, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile de fază III controlate placebo. Majoritatea reacţiilor adverse sunt provocate de relaxarea celulelor musculare netede de la nivel vascular sau de la nivelul tractului gastrointestinal. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent, apărute la ≥ 10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat (cel mult 2,5 mg de 3 ori pe zi), au fost cefalee, ameţeli, dispepsie, edem periferic, greaţă, diaree şi vărsături. 11 La pacienţii cu CTEPH sau HAP, cărora li s-a administrat tratament cu riociguat s-au observat hemoptizie gravă şi hemoragie pulmonară, incluzând cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4). Profilul de siguranţă al riociguat la pacienţii cu CTEPH şi HAP a părut a fi similar, prin urmare reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, cu durata de 12 şi 16 săptămâni sunt prezentate sub formă de frecvenţă cumulată în tabelul de mai jos (vezi tabelul 1). Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate în cazul riociguat sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cazul administrării riociguat la pacienți adulți în studiile de fază III (date cumulate din studiile CHEST 1 ȘI PATENT 1) Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Ameţeală, Cefalee Dispepsie, Diaree, Greaţă, Vărsături Gastroenterită Anemie (include parametrii de laborator respectivi) Palpitaţii Hipotensiune arterială Hemoptizie, Epistaxis, Congestie nazală Gastrită, Boală de reflux gastro- esofagian, Disfagie, Durere gastrointestinală şi abdominală, Constipaţie, Distensie abdominală Hemoragie pulmonară* Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic * în cadrul studiilor de extensie de lungă durată, necontrolate, s-a raportat hemoragie pulmonară letală Pacienți copii și adolescenți Siguranța riociguat a fost investigată la 24 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, în cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, cu durata de 24 săptămâni (PATENT-CHILD) care a constat dintr-o fază de titrare individuală a dozei, începând de la 1 mg (ajustată în funcție de greutatea corporală) timp de 8 săptămâni și o fază de întreținere cu o durată de până la 16 săptămâni (vezi pct. 4.2), urmată de o fază opțională de extensie pe termen lung. Reacțiile 12 adverse cele mai frecvente, inclusiv în faza de extensie pe termen lung, au fost hipotensiunea arterială și cefaleea, care au survenit la 4/24, respectiv 2/24 pacienți. În mod global, datele privind siguranța sunt în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9. Supradozaj La adulți s-au raportat cazuri de supradozaj accidental cu doze zilnice totale de riociguat cuprinse între 9 mg şi 25 mg, între 2 şi 32 zile. Reacţiile adverse au fost similare celor observate la doze mai mici (vezi pct. 4.8). În caz de supradozaj, se impun măsuri de susţinere standard, după cum este necesar. În caz de hipotensiune arterială pronunţată, poate fi necesar suport cardiovascular activ. Pe baza legării intense de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguat să fie dializabil. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive (antihipertensive pentru hipertensiunea arterială pulmonară), Codul ATC: C02KX05 Mecanism de acţiune Riociguat este un stimulator al guanilat ciclazei solubile (GCs), enzimă a sistemului cardiopulmonar şi receptor al oxidului nitric (ON). Atunci când ON se leagă de GCs, enzima catalizează sinteza moleculei de semnalizare guanozin-monofosfatul ciclic (GMFc). GMFc intracelular are un rol important în procesele de reglare care influenţează tonusul vascular, proliferarea, fibroza şi inflamaţia. Hipertensiunea pulmonară este asociată cu disfuncţia endotelială, afectarea sintezei de ON şi stimularea insuficientă a căii ON-GCs-GMFc. Riociguat prezintă un mecanism dublu de acţiune. Acesta sensibilizează GCs la ON endogen prin stabilizarea legăturii ON-GCs. De asemenea, riociguat stimulează direct GCs, independent de ON. Riociguat restabileşte calea ON-GCs-GMFc şi determină o creştere a producţiei de GMFc. Efecte farmacodinamice Riociguat restabileşte calea ON-GCs-GMFc, determinând o ameliorare semnificativă a hemodinamicii vasculare pulmonare şi o creştere a capacităţii de efort fizic. Există o relaţie directă între concentraţia plasmatică de riociguat şi parametrii hemodinamici, cum sunt rezistenţa vasculară pulmonară şi sistemică, tensiunea arterială sistolică şi debitul cardiac. 13 Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea la pacienţii adulți cu CTEPH S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, placebo-controlat, de fază III (CHEST-1) la care au participat 261 pacienţi adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă (CTEPH) (72%) sau CTEPH persistentă sau recurentă după endarterectomie pulmonară (EAP; 28%). Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguat a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de 3 ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 8 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a distanţei parcurse în decurs de 6 minute (DP6M), la ultima vizită (săptămâna 16). La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu riociguat a fost de 46 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 25 m până la 67 m; p<0,0001), comparativ cu placebo. Rezultatele au fost consistente în principalele subgrupuri evaluate (analiza IdT, vezi tabelul 2). 14 Tabelul 2: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul CHEST-1, la ultima vizită Grup total de pacienţi Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ, [valoare p] Grup de pacienţi CF III Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi CF II Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi inoperabili Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi cu CTEPH post-EAP Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Riociguat (n=173) 342 [82] 39 [79] Riociguat (n=107) 326 [81] 38 [75] Riociguat (n=55) 387 [59] 45 [82] Riociguat (n=121) 335 [83] 44 [84] Riociguat (n=52) 360 [78] 27 [68] 46 25 - 67 [<0,0001] 56 29 - 83 25 -10 - 61 54 29 - 79 27 -10 - 63 Placebo (n=88) 356 [75] -6 [84] Placebo (n=60) 345 [73] -17 [95] Placebo (n=25) 386 [64] 20 [51] Placebo (n=68) 351 [75] -8 [88] Placebo (n=20) 374 [72] 1,8 [73] Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici. 15 Tabelul 3: Efectele riociguat asupra rezistenţei vasculare pulmonare (RVP), asupra pro-hormonului N-terminal al peptidei natriuretice cerebrale (NT -proPNC) şi asupra clasei funcţionale OMS, în studiul CHEST-1 la ultima vizită RVP Momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (din·s·cm-5) 95% IÎ, [valoare p] NT-proPNC Momentul iniţial (ng/l) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (ng/l) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (ng/l) 95% IÎ, [valoare p] Modificarea în clasa funcţională OMS Ameliorat Stabil Deteriorat valoare p RVP= rezistența vasculară pulmonară Riociguat (n=151) 790,7 [431,6] -225,7 [247,5] Placebo (n=82) 779,3 [400,9] 23,1 [273,5] -246,4 –303,3 şi –189,5 [<0,0001] Riociguat (n=150) 1508,3 [2337,8] -290,7 [1716,9] Placebo (n=73) 1705,8 [2567,2] 76,4 [1446,6] -444,0 -843,0 şi -45,0 [<0,0001] Riociguat (n=173) 57 (32,9%) 107 (61,8%) 9 (5,2%) 0,0026 Placebo (n=87) 13 (14,9%) 68 (78,2%) 6 (6,9%) Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au apărut cu o frecvenţă similară în ambele grupe de tratament (ajustarea treptată a dozei individuale de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%). Tratament de lungă durată a CTEPH Un studiu de extensie în regim deschis (CHEST-2) a inclus 237 pacienţi adulți, care au completat studiul CHEST-1. La sfârșitul studiului, modificarea medie (DS) a tratamentului în grupul total a fost 1285 (709) de zile și durata medie a fost 1174 zile (mergând de la 15 la 3512 zile). În total, 221 de pacienți (93,2%) au avut o durată a tratamentului de aproximativ 1 an (cel puțin 48 săptămâni), 205 de pacienți (86,5%) de aproximativ 2 ani (cel puțin 96 săptămâni) și 142 de pacienți (59,9%) de aproximativ 3 ani (cel puțin 144 săptămâni). Expunerea la tratament a fost de 834 persoane-ani în total. Profilul de siguranță în studiul CHEST-2 a fost similar cu cel observat în studiile pivot. După tratament cu riociguat, modificarea medie la DP6M s-a îmbunătățit în populația totală cu 53 m la 12 luni (n=208), 48 m la 24 luni (n=182) și 49 m la 36 luni (n=117) comparativ cu momentul inițial. Îmbunătăţirile la DP6M au persistat până la sfarșitul studiului. Tabelul 4 arată proporția de pacienți* cu modificări ale clasei funcționale OMS în timpul tratamentului cu riociguat, comparativ cu valoarea inițială. 16 Tabelul 4: CHEST-2: Modificări în clasa funcțională OMS Tabelul 4: CHEST-2: Modificări în clasa funcțională OMS Modificări în clasa funcțională OMS (n (%) de pacienți) Îmbunătățit Stabil Durata tratamentului în CHEST-2 100 (46%) 1 an (n=217) 76 (39%) 2 ani (n=193) 3 ani (n=128) 48 (38%) *Pacienții au participat în studiu până când medicamentul a fost aprobat și comercializat în țara lor. 109 (50%) 111 (58%) 65 (51%) Înrăutățit 6 (3%) 5 (3%) 14 (11%) Probabilitatea de supravieţuire a fost de 97% după 1 an, 93% după 2 ani, și 89% după 3 ani de tratament cu riociguat. Eficacitatea la pacienți adulți cu HAP S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multi-naţional, placebo-controlat, de fază III (PATENT-1), la care au participat 443 pacienţi adulţi cu HAP (cu ajustare treptată a dozelor individuale de riociguat până la 2,5 mg de 3 ori pe zi: n=254, placebo: n=126, ajustarea treptată a dozei „limită” de riociguat până la 1,5 mg (la grupul cu doză de explorare, nu s-a efectuat testare statistică; n=63)). Pacienţii erau, fie fără tratament anterior (50%), sau cu tratament prealabil cu ARE (43%) sau cu un analog de prostaciclină (administrat pe cale inhalatorie (iloprost), orală (beraprost) sau subcutanată (treprostinil); 7%) şi fuseseră diagnosticaţi cu HAP idiopatică sau familială (63,4%), HAP asociată cu o boală de ţesut conjunctiv (25,1%) şi cardiopatie congenitală (7,9%). Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguat a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de 3 ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 4 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a DP6M la ultima vizită (săptămâna 12). La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii la care s-a ajustat treptat doza de riociguat (ATD) a fost de 36 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 20 m până la 52 m; p0,0001), comparativ cu placebo. Pacienţii fără tratament anterior (n=189) au prezentat o îmbunătăţire de 38 m, iar pacienţii trataţi în prealabil (n=191) de 36 m (analiza IdT, vezi tabelul 5). O altă analiză exploratorie de subgrup a evidenţiat un efect terapeutic de 26 m, (IÎ 95%: 5 m până la 46 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu ARE (n=167) şi un efect terapeutic de 101 m (IÎ 95%: 27 m până la 176 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu analogi de prostaciclină (n=27). 17 Tabelul 5: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul PATENT-1, la ultima vizită Grup total de pacienţi Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ, [valoare p] Grup de pacienţi CF III Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi CF II Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi fără tratament anterior Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi cu tratament prealabil Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ ATD de Riociguat (n=254) 361 [68] 30 [66] Placebo (n=126) Riociguat TC (n=63) 368 [75] -6 [86] 363 [67] 31 [79] 36 20 - 52 [<0,0001] Placebo (n=58) Riociguat TC (n=39) 347 [78] -27 [98] 351 [68] 29 [94] Placebo (n=60) Riociguat TC (n=19) 393 [61] 19 [63] 378 [64] 43 [50] Placebo (n=66) Riociguat TC (n=32) 360 [80] -6 [88] 347 [72] 49 [47] ATD de Riociguat (n=140) 338 [70] 31 [64] ATD de Riociguat (n=108) 392 [51] 29 [69] ATD de Riociguat (n=123) 370 [66] 32 [74] 58 35 - 81 10 -11 - 31 38 14 - 62 ATD de Riociguat (n=131) 353 [69] 27 Placebo (n=60) 376 [68] -5 Riociguat TC (n=31) 380 [57] 12 [58] [83] [100] 36 15 - 56 18 Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare semnificativă a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra RVP si asupra NT-proPNC, la ultima vizită RVP Momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] Modificarea medie faţă de RVP la momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (din·s·cm-5) 95% IÎ, [valoare p] NT-proPNC Momentul iniţial (ng/l) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (ng/l) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (ng/l) 95% IÎ, [valoare p] Modificarea în clasa funcţională OMS Ameliorat Stabil Deteriorat valoare p ATD de Riociguat (n=232) 791 [452,6] -223 Placebo (n=107) 834,1 [476,7] -8,9 Riociguat TC (n=58) 847,8 [548,2] -167,8 [260,1] [316,6] [320,2] -225,7 -281,4 până la -170,1 [<0,0001] Placebo (n=106) 1228,1 [1774,9] 232,4 [1011,1] ATD de Riociguat (n=228) 1026,7 [1799,2] -197,9 [1721,3] -431,8 -781,5 până la -82,1 [<0,0001] ATD de Riociguat (n=254) 53 (20,9%) 192 (75,6%) 9 (3,6%) Placebo (n=125) 18 (14,4%) 89 (71,2%) 18 (14,4%) 0,0033 Riociguat TC (n=54) 1189,7 [1404,7] -471,5 [913,0] Riociguat TC (n=63) 15 (23,8%) 43 (68,3%) 5 (7,9%) Pacienţii cărora li s-a administrat riociguat au prezentat o întârziere semnificativă a datei la care a apărut agravarea stării clinice, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (p = 0,0046; testul log-rank stratificat) (vezi tabelul 7). Tabelul 7: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra evenimentelor de agravare clinică Evenimente de agravare a stării clinice Pacienţi cu orice agravare a stării clinice Deces Spitalizare cauzată de HP Scăderea DP6M cauzate de HP Înrăutăţire persistentă a Clasei funcţionale din cauza HP Începerea unui nou tratament pentru HP ATD de Riociguat (n=254) 3 (1,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0 Placebo (n=126) 8 (6,3%) 3 (2,4%) 4 (3,2%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) Riociguat TC (n=63) 2 (3,2%) 1 (1,6%) 0 1 (1,6%) 0 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) Pacienţii trataţi cu riociguat au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a scorului de dispnee Borg CR 10 (modificarea medie faţă de momentul iniţial (DS): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022). Reacţiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului au apărut mai puţin frecvent în ambele grupe de tratament cu riociguat, comparativ cu grupul cu placebo (ajustarea treptată a dozei de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 3,1%; riociguat TC 1,6%; placebo, 7,1%). 19 Tratament de lungă durată a HAP Un studiu de extensie în regim deschis (PATENT-2) a inclus 396 pacienţi adulți care au completat anterior studiul PATENT-1. În studiul PATENT-2, modificarea medie (DS) a duratei tratamentului în grupul total (neincluzând expunerea în PATENT-1) a fost 1375 (772) de zile și durata medie a fost 1331 zile (mergând de la 1 la 3565 zile). În total, expunerea la tratament a fost de aproximativ 1 an (cel puțin 48 de săptămâni) pentru 90%, 2 ani (cel puțin 96 săptămâni) pentru 85% și 3 ani (cel puțin 144 săptămâni) pentru 70% dintre pacienți. Expunerea la tratament a fost de 1491 persoane-ani în total. Profilul de siguranță în studiul PATENT-2 a fost similar cu cel observat în studiile pivot. După tratament cu riociguat, modificarea medie la DP6M s-a îmbunătățit în populația totală cu 50 m la 12 luni (n=347), 46 m la 24 luni (n=311) și 46 m la 36 luni (n=238) comparativ cu momentul inițial. Îmbunătăţirile la DP6M au persistat până la sfarșitul studiului. Tabelul 8 arată proporția de pacienți* cu modificări ale clasei funcționale OMS în timpul tratamentului cu riociguat, comparativ cu valoarea inițială. Tabelul 8: PATENT-2: Modificări în clasa funcțională OMS Table 4: CHEST-2: Modificări în clasa funcțională OMS Modificări în clasa funcțională OMS (n (%) de pacienți) Îmbunătățit Stabil Durata tratamentului în PATENT-2 116 (32%) 1 an (n=358) 106 (33%) 2 ani (n=321) 3 ani (n=257) 88 (34%) *Pacienții au participat în studiu până când medicamentul a fost aprobat și comercializat în țara lor. 222 (62%) 189 (59%) 147 (57%) 20 (6%) 26 (8%) 22 (9%) Înrăutățit Probabilitatea de supravieţuire a fost de 97% după 1 an, 93% după 2 ani, și 88% după 3 ani de tratament cu riociguat. Eficacitate la pacienți copii și adolescenți cu HAP PATENT-CHILD Siguranța și toleranța riociguat de 3 ori pe zi timp de 24 săptămâni au fost evaluate în cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, efectuat la 24 pacienți copii și adolescenți cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani (mediana 9,5 ani). Au fost înrolați numai pacienți cărora li se administrau doze stabile de ARE (n=15, 62,5%) sau ARE + analog de prostaciclină (APC) (n=9, 37,5%), iar aceștia au continuat tratamentul pentru HAP pe parcursul studiului. Principalul criteriu final exploratoriu al studiului, de evaluare a eficacității a fost reprezentat de capacitatea de exercițiu fizic (6MWD). HAP avea următoarele etiologii: idiopatică (n=18, 75,0%), HAP congenitală persistentă în pofida închiderii șuntului (n=4, 16,7%), ereditară (n=1, 4,2%) și hipertensiune pulmonară asociată cu anomalii de dezvoltare (n=1, 4,2%). Au fost incluse două grupe de vârstă distincte (de la ≥ 6 până la < 12 ani [n=6] și de la ≥ 12 până la < 18 ani [n=18]). La momentul inițial, majoritatea pacienților se încadrau în clasa funcțională OMS II (n=18, 75%), un pacient (4,2%) se încadra în clasa funcțională OMS I și cinci pacienți (20,8%) se încadrau în clasa funcțională OMS III. Valoarea medie 6MWD la momentul inițial a fost 442,12 m. 20 Perioada de tratament de 24 săptămâni a fost finalizată de 21 pacienți, iar 3 pacienți s-au retras din studiu din cauza reacțiilor adverse. Pentru pacienții cu evaluări la momentul inițial și în săptămâna 24: • modificarea medie a 6MWD față de momentul inițial +23,01 m (AS 68,8) (n=19) • • modificarea mediană a NT-proBNP a fost -12,05 pg/ml, n=14 clasa funcțională OMS a rămas stabilă față de momentul inițial (n=21). Doi pacienți au fost spitalizați pentru insuficiență cardiacă dreaptă. Au fost generate date pe termen lung de la 21 pacienți care au finalizat primele 24 săptămâni de tratament în studiul PATENT-CHILD. Tuturor pacienților li s-a administrat în continuare riociguat în asociere cu ARE sau ARE + APC. Durata medie globală a expunerii la tratamentul cu riociguat a fost 109,79 ± 80,38 săptămâni (până la 311,9 săptămâni), cu 37,5% (n=9) dintre pacienți tratați timp de cel puțin 104 săptămâni și 8,3% (n=2) timp de cel puțin 208 săptămâni. În timpul fazei de extensie pe termen lung (ETL), ameliorările sau stabilizarea valorilor 6MWD s-au menținut la pacienții care urmau tratament, cu modificări medii observate față de momentul inițial (înainte de începerea tratamentului [PATENT-CHILD]) de +5,86 m în luna 6, -3,43 m în luna 12; +28,98 m în luna 18 și -11,80 m în luna 24. Majoritatea pacienților au rămas stabili în ceea ce privește clasa funcțională OMS II între momentul inițial și luna 24. S-a observat o agravare clinică la 8 (33,3%) pacienți în total, ceea ce a inclus faza principală. Spitalizarea pentru insuficiență cardiacă dreaptă a fost raportată la 5 (20,8%) pacienți. Nu a survenit niciun deces în perioada de observație. Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII) A fost încheiat prematur un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II (RISE-IIP) destinat evaluării eficacității și siguranței riociguatului la pacienții adulți cu hipertensiune pulmonară simptomatică asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII), din cauza unei creșteri a riscului de mortalitate și reacţiilor adverse grave la pacienţii trataţi cu riociguat şi a lipsei eficacităţii. Mai mulţi pacienţi care au luat riociguat au decedat (11% faţă de 4%) şi au avut reacţii adverse grave (37% faţă de 23%) în timpul fazei prinicipale. În extensia pe termen lung, mai mulţi pacienţi care au trecut de la grupul placebo la grupul cu riociguat au decedat (21%) faţă de cei care au continuat în grupul riociguat (3%). Prin urmare, riociguat este contraindicat la pacienții cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (vezi pct. 4.3). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Adulți Biodisponibilitatea absolută a riociguat este crescută (94%). Riociguat este absorbit rapid cu concentraţii maxime (Cmax) care apar la 1 - 1,5 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimentele reduce uşor ASC a riociguat, Cmax a scăzut cu 35%. Biodisponibilitatea (ASC și Cmax) este comparabilă pentru riociguat administrat pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în apă sau în alimente moi, comparativ cu comprimatul întreg (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți Copiilor li s-au administrat comprimate sau suspensie orală de riociguat cu sau fără aport de alimente. Modelarea de FC populațională a evidențiat că riociguat se absoarbe rapid la copii, ca și la adulți, după 21 administrarea orală sub formă de comprimat sau suspensie orală. Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește rata de absorbție și nici în gradul de absorbție între comprimat și suspensia orală. Distribuţie Adulți Legarea de proteinele plasmatice la adulți este crescută la aproximativ 95%, componentele principale de legare fiind albumina serică şi alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul de distribuţie este moderat, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 30 l. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind legarea riociguat de proteinele plasmatice, specifică copiilor. Volumul la starea de echilibru (Vss) estimat prin intermediul modelării de farmacocinetică populațională la copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani) după administrarea orală de riociguat este în medie de 26 l. Metabolizare Adulți N-demetilarea, catalizată prin intermediul CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 şi CYP2J2, este calea principală de metabolizare a riociguat, care conduce la formarea metabolitului activ circulant principal al acestuia, M-1 (activitate farmacologică: 1/10 - 1/3 faţă de cea a riociguat), care este metabolizat ulterior la N-glucuronidul inactiv din punct de vedere farmacologic. CYP1A1 catalizează formarea metabolitului principal al riociguat în ficat şi plămâni şi se cunoaşte faptul că poate fi indus prin intermediul hidrocarburilor aromatice policiclice prezente, de exemplu, în fumul de ţigară. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind metabolizarea la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani, specifice copiilor. Eliminare Adulți Riociguat total (compusul de origine şi metaboliţii) se excretă atât pe cale renală (33 - 45%) cât şi pe cale biliară/prin materii fecale (48 - 59%). Aproximativ 4 - 19% din doza administrată a fost excretată sub formă de riociguat nemodificat prin rinichi. Aproximativ 9 - 44% din doza administrată a fost regăsită sub formă de riociguat nemodificat în materii fecale. Pe baza datelor in vitro, riociguat şi metabolitul principal al acestuia sunt substraturi ale proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina P) şi BCRP (proteina de rezistenţă la cancerul de sân). Având un clearance sistemic de aproximativ 3 - 6 l/oră, riociguat poate fi clasificat ca un medicament cu clearance scăzut. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 7 ore la voluntarii sănătoşi şi de aproximativ 12 ore la pacienţi. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile studii de echilibru de masă și date privind metabolizarea, specifice copiilor și adolescenților cu vârsta mai mică de 18 ani. Clearance-ul (CL) estimat prin intermediul modelării de FC populațională la copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și < 18 ani) după administrarea orală de riociguat este în medie de 2,48 l/oră. Valorile mediilor geometrice pentru timpii de înjumătățire plasmatică (t1/2) estimați prin intermediul modelării de FC populațională au fost de 8,24 ore. Liniaritate Farmacocinetica riociguat este lineară pentru doze cuprinse între 0,5 şi 2,5 mg. Variabilitatea interindividuală (CV) a expunerii la riociguat (ASC) pentru toate dozele este de aproximativ 60%. Profilul FC la copii este similar cu cel de la adulți. 22 Grupe speciale de pacienţi Sex Datele farmacocinetice nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte sexul cu privire la expunerea la riociguat. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, cu valori ale ASC medii cu aproximativ 40% mai mare la vârstnici, în principal din cauza clearance-ului scăzut (aparent) total şi renal. Diferenţe interetnice Datele farmacocinetice la adulți nu au evidenţiat diferenţe interetnice relevante. Categorii de greutate diferite Datele farmacocinetice la adulți nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte greutatea cu privire la expunerea la riociguat. Insuficienţă hepatică La pacienţii adulți cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificare Child Pugh clasa A) ASC medie a riociguat a crescut cu 35% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control, care se află în intervalul de variabilitate intra-individual normal. La pacienţii cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică moderată (clasificare Child Pugh clasa B) ASC medie a riociguat a crescut cu 51% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh clasa C). Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență hepatică. Nu au fost studiaţi pacienţii cu valori ale ALT >3 LSVN şi valori ale bilirubinei >2 LSVN (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală În general, valorile medii ale expunerii la riociguat, normalizate în funcţie de doză şi greutate corporală, au fost mai mari la pacienții cu insuficienţă renală comparativ cu pacienții cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare pentru metabolitul principal au fost mai mari la pacienții cu insuficienţă renală comparativ cu voluntarii sănătoşi. La subiecţii nefumători cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 80 - 50 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei <50 - 30 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale riociguat (ASC) au fost crescute cu 53%, 139% sau, respectiv, cu 54%. Datele la pacienţii cu un clearance al creatininei <30 ml/minut sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Pe baza legării crescute de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguat să fie dializabil. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după o doză unică, fototoxicitatea, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Efectele observate în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate au fost în principal cauzate de activitatea farmacodinamică exacerbată a riociguat (efecte hemodinamice şi relaxante ale musculaturii netede). 23 La şobolanii tineri şi adolescenţi, în etapa de creştere, s-au observat efecte asupra formării osului. La şobolanii tineri, modificările au constatat în îngroşarea osului trabecular şi hiperostoza şi remodelarea metafizelor şi diafizelor osoase, în timp ce la şobolanii adolescenţi s-a observat o creştere generală a masei osoase la doze de 10 ori mai mari decât ASC nelegată la copii și adolescenți. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Aceste efecte nu au fost observate la şobolani tineri la doze ≤ 2 ori mai mari decât ASC nelegată la copii și adolescenți sau la șobolani adulţi. Nu au fost identificate organe țintă noi. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la şobolani, s-au observat scăderi ale greutăţii testiculare la expuneri sistemice de aproximativ 7 ori mai mari decât expunerea la om, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele. S-a observat un transfer moderat prin bariera placentară. Studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării la şobolani şi iepuri au arătat toxicitatea riociguat asupra funcţiei de reproducere. La şobolani, s-a observat o frecvenţă crescută a malformaţiilor cardiace şi o frecvenţă scăzută a gestaţiilor din cauza resorbţiei precoce la expuneri sistemice materne de aproximativ 8 ori mai mari comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de 3 ori pe zi). La iepuri s-au observat avorturi şi toxicitate fetală începând de la o expunere sistemică de aproximativ 4 ori mai mare comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de 3 ori pe zi). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină crospovidonă (tip B) hipromeloză 5 cP lactoză monohidrat stearat de magneziu laurilsulfat de sodiu Învelişul comprimatului: hidroxipropilceluloză hipromeloză 3 cP propilenglicol (E 1520) dioxid de titan (E 171) oxid galben de fer (E 172) oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. (numai în comprimatele de 1 mg, 1,5 mg, 2 şi 2,5 mg) (numai în comprimatele de 2 şi 2,5 mg) 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 24 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din folie de aluminiu/PP. Mărimile de ambalaj: 42, 84, 90 sau 294 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG 51368 Leverkusen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Adempas 0,5 mg comprimate filmate EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg comprimate filmate EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg comprimate filmate EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg comprimate filmate EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg comprimate filmate EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020 25 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 27 martie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 ianuarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 26 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Adempas 0,15 mg/ml granule pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ După reconstituirea cu apă, suspensia orală conține riociguat 0,15 mg per ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare ml de suspensie orală conține benzoat de sodiu 1,8 mg (E 211) (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule pentru suspensie orală. Granule albe până la alb-gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adempas este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 și mai puțin de 18 ani cu clasa funcțională OMS (FC) II-III, în asociere cu antagoniști ai receptorilor de endotelină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP. Greutatea corporală a copilului și tensiunea arterială sistolică trebuie monitorizate, iar doza trebuie verificată în mod regulat. Doze Pacienți copii și adolescenți cu HAP (cu vârsta între 6 și mai puțin de 18 ani, cu o greutate corporală mai mică de 50 kg.) Doza inițială Pacienții vor începe cu o doză de riociguat ajustată în funcție de greutatea corporală, administrată sub formă de suspensie orală (vezi Tabelul 1), pentru a obține expuneri sistemice echivalente cu doza inițială la adulți (1,0 mg de 3 ori pe zi). Suspensia orală trebuie luată de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 până la 8 ore. Titrare Schema de titrare Titrarea dozei de riociguat trebuie efectuată în funcție de tensiunea arterială sistolică a pacientului , la latitudinea profesionistului din domeniul sănătății responsabil de tratament. 27 Doza trebuie crescută cu un echivalent ajustat în funcție de greutatea corporală de 0,5 mg de 3 ori pe zi pentru suspensia orală la intervale de 2 săptămâni până la o doză maximă ajustată în funcție de greutatea corporală echivalentă cu 2,5 mg de 3 ori pe zi, dacă pacientul nu prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială și dacă tensiunea arterială sistolică este - ≥ 90 mmHg pentru grupa de vârstă între 6 și < 12 ani - ≥ 95 mmHg pentru grupa de vârstă între 12 și < 18 ani. Dacă tensiunea arterială sistolică scade sub aceste niveluri specificate, doza trebuie menţinută atât timp cât pacientul nu prezintă niciun semn sau simptom de hipotensiune arterială. Dacă în orice moment pe parcursul fazei de ajustare treptată a dozei, tensiunea arterială sistolică scade sub nivelurile specificate și pacientul prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială, doza curentă trebuie scăzută treptat cu un echivalent ajustat în funcție de greutatea corporală de 0,5 mg de 3 ori pe zi. Doza de întreţinere Doza individuală stabilită trebuie menţinută, cu excepţia cazului în care apar semne şi simptome de hipotensiune arterială. Doza maximă depinde de greutatea corporală și este prezentată în Tabelul 1. Dacă nu este tolerată, reducerea dozei trebuie avută în vedere în orice moment. Tabelul 1: Doza de Adempas ajustată în funcție de greutatea corporală pentru copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 50 kg pentru a obține o expunere echivalentă adulților Greutate corporală (kg) 12 kg și < 14 kg 14 kg și <16 kg 16 kg și <18 kg 18 kg și <20 kg 20 kg și <25 kg 25 kg și <30 kg 30 kg și <35 kg 35 kg și <40 kg 40 kg și <50 kg * doza unică (ml) se administrează de 3 ori pe zi Echivalent cu 1,0 mg* (ml) 1,8 1,8 2,0 2,2 2,6 3,0 3,4 3,8 4,4 Echivalent cu 1,5 mg* (ml) 2,6 2,8 3,2 3,4 3,8 4,4 5,0 5,5 6,5 Echivalent cu 2,0 mg* (ml) 3,4 3,8 4,2 4,4 5,0 6,0 6,5 7,5 9,0 Echivalent cu 2,5 mg* (ml) 4,2 4,6 5,0 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 11,0 Doză omisă Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform orarului de administrare. Întreruperea tratamentului În cazul în care tratamentul trebuie întrerupt timp de 3 sau mai multe zile, tratamentul trebuie reînceput cu un echivalent ajustat în funcție de greutatea corporală de 1 mg de 3 ori pe zi, timp de 2 săptămâni, şi continuat cu schema de creştere treptată a dozei, conform descrierii de mai sus. Tranziţia între inhibitori ai fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) şi riociguat Sildenafil trebuie întrerupt cu cel puţin 24 ore înainte de administrarea riociguat. Tadalafil trebuie întrerupt cu cel puţin 72 ore înainte de administrarea riociguat. Riociguat trebuie întrerupt cu cel puţin 24 ore înainte de administrarea unui inhibitor al PDE5. 28 Se recomandă monitorizarea semnelor şi simptomelor de hipotensiune arterială după orice tranziţie (vezi pct. 4.3, 4.5 şi 5.1). Pacienți cu HAP cu o greutate corporală de 50 kg și mai mare Adempas este disponibil și sub formă de comprimate pentru tratarea pacienților copii și adolescenți cu o greutate corporală de 50 kg și mai mare – vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Adempas comprimate pentru instrucțiuni suplimentare. Pacienții pot comuta între comprimate și suspensia orală în timpul tratamentului ca urmare a modificărilor greutății corporale. Grupe speciale de pacienţi Ajustarea treptată a dozei pentru fiecare pacient, la începutul tratamentului, permite ajustarea dozei în funcţie de nevoile pacientului. Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh clasa C) nu au fost studiaţi şi, prin urmare, administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh clasa B) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). Se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență hepatică. Insuficienţă renală Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance-ul creatininei < 80 - 30 ml/minut) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență renală. Pacienți cu doze stabile de inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP / glicoproteina P (gp- P) și ai proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) Administrarea concomitentă a riociguat cu inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și gp- P/BCRP, cum sunt azolii antimicotici (de exemplu ketoconazol, itraconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) crește expunerea la riociguat (vezi pct. 4.5). Pentru inițierea tratamentului cu riociguat la pacienții care primesc doze stabile de inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și gp-P/BCRP, luați în considerare ca doză inițială un echivalent ajustat în funcție de greutatea corporală de 0,5 mg de suspensie orală de 3 ori zilnic (vezi Tabelul 2) pentru a reduce riscul de hipotensiune arterială. Monitorizați semnele și simptomele de hipotensiune arterială la inițiere și în timpul tratamentului. Luați în considerare reducerea dozei la pacienții cu doze de riociguat mai mari sau egale cu un echivalent ajustat în funcție de greutatea corporală de 1,0 mg de suspensie orală (vezi Tabelul 2) dacă pacientul dezvoltă semne sau simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.5). Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP/gp-P și BCRP. 29 Tabelul 2: Doza de Adempas ajustată în funcție de greutatea corporală pentru copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 50 kg pentru a obține o expunere echivalentă a dozei de 0,5 mg la adulți Greutate corporală 12 kg și < 20 kg 1,0 20 kg și < 25 kg 1,2 25 kg și < 30 kg 1,4 30 kg și < 40 kg 1,8 40 kg și < 50 kg 2,2 Echivalent cu 0,5 mg* (ml) * doza unică (ml) se administrează de 3 ori pe zi Fumători Persoanelor care fumează în mod curent trebuie să li se recomande oprirea fumatului din cauza riscului unui răspuns mai scăzut. Concentraţiile plasmatice de riociguat la fumători sunt scăzute comparativ cu nefumătorii. La pacienţii care fumează sau care încep să fumeze în timpul tratamentului poate fi necesară o creştere a dozei până la doza zilnică maximă de un echivalent ajustat în funcție de greutatea corporală de 2,5 mg de 3 ori pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). La pacienţii care încetează să fumeze poate fi necesară o scădere a dozei. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea riociguat nu au fost încă stabilite la următoarele grupe de copii și adolescenți: - Copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 4.1), din motive de siguranță. Datele non-clinice demonstrează reacții adverse nedorite asupra dezvoltării osoase (vezi pct. 5.3). - Copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, cu tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.3) - Copii și adolescenți cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cu tensiunea arterială sistolică < 95 mmHg la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.3) - Copii și adolescenți cu hipertensiune pulmonară tromboembolică cronică (CTEPH), cu vârsta < 18 ani (vezi pct. 4.1). Mod de administrare Pentru administrare orală. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să noteze doza individuală exprimată în „ml” pe cutia de carton, la secțiunea „Doza:” Pentru a asigura o dozare corectă, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să îndrume pacientul sau îngrijitorul, ce seringă albastră (Dispozitiv de dozare a lichidelor fără racord Luer) să utilizeze: - - - Dozele de până la 5 ml trebuie administrare utilizând seringa de 5 ml. Dozele de peste 5 ml trebuie administrare utilizând seringa de 10 ml. Dozele de 11 ml trebuie administrare utilizând seringa de 10 ml (2x 5,5 ml). Pentru instrucțiuni privind reconstituirea înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Pacienții, părinții și/sau îngrijitorii trebuie instruiți să citească cu atentie „Instrucțiuni de utilizare” înainte de a utiliza Adempas pentru prima dată și înainte de a administra fiecare doză. Pacientul trebuie să înghită întreaga doză de medicament. „Instrucțiuni de utilizare” detaliate sunt furnizate la sfârșitul prospectului pentru pacient. Alimente Riociguat poate fi în general luat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii predispuşi la hipotensiune arterială, ca o măsură de precauţie, nu sunt recomandate modificările între perioadele de alimentaţie şi cele de post în timpul administrării riociguat, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de vârf ale riociguatului în perioada de post, comparativ cu perioada de alimentaţie (vezi pct. 5.2). 30 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - Administrarea concomitentă cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh clasa C). Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6). Administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa-numitele „poppers” / droguri de petrecere (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile. Inițierea tratamentului pentru o copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani cu tensiune arterială sistolică < 90 mmHg, o pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani cu tensiune arterială sistolică < 95 mmHg. Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII) (vezi pct. 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pentru hipertensiunea arterială pulmonară, studiile cu riociguat au fost în principal efectuate în formele de HAP idiopatică sau ereditară şi HAP asociată cu o boală a ţesutului conjunctiv. Administrarea riociguat nu este recomandată în alte forme nestudiate de HAP (vezi pct. 5.1). Boală veno-ocluzivă pulmonară Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava în mod semnificativ statusul cardiovascular al pacienţilor cu boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP). Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi. Dacă apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare posibilitatea de asociere a BVOP şi tratamentul cu riociguat trebuie întrerupt. Hemoragie la nivelul tractului respirator La pacienţii cu hipertensiune pulmonară există probabilitatea crescută de apariţie a hemoragiei la nivelul tractului respirator, în special la pacienţii cărora li se administrează tratament anticoagulant. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cărora li se administrează medicamente anticoagulante, conform practicii medicale uzuale. Riscul hemoragiilor grave şi letale la nivelul tractului respirator poate fi mai crescut în timpul tratamentului cu riociguat, în special în prezenţa factorilor de risc, cum sunt episoade recente de hemoptizie gravă, incluzând cele tratate prin embolizare arterială bronşică. Riociguat trebuie evitat la pacienţii cu hemoptizie gravă sau la care s-a efectuat embolizare arterială bronşică în antecedente. În cazul hemoragiilor la nivelul tractului respirator, medicul prescriptor trebuie să evalueze periodic raportul beneficiu-risc al continuării tratamentului. Hemoragia gravă a apărut la 2,4% (12/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cu placebo. Hemoptizia gravă a apărut la 1% (5/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, incluzând un eveniment cu evoluţie letală. Evenimente hemoragice grave au inclus 2 pacienţi cu hemoragie vaginală, 2 cu hemoragie la locul cateterului, şi câte 1 cu hematom subdural, hematemeză, şi hemoragie intra-abdominală. Hipotensiune arterială Riociguat prezintă proprietăţi vasodilatatoare care pot determina scăderea tensiunii arteriale. Înainte de a prescrie riociguat, medicii trebuie să evalueze atent dacă pacienţii cu anumite tulburări subiacente ar putea prezenta reacţii adverse din cauza efectelor vasodilatatoare (de exemplu pacienţii cărora li se administrează tratament antihipertensiv sau cu hipotensiune arterială în condiţii de repaus, 31 hipovolemie, obstrucţie severă a debitului sanguin la nivelul ventriculului stâng sau disfuncţie vegetativă). Riociguat nu trebuie administrat la pacienţi cu tensiune arterială sistolică sub 95 mmHg (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală Datele referitoare la pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sunt limitate, iar pentru pacienţii care efectuează şedinţe de dializă nu există date, şi prin urmare riociguat nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată au fost incluşi în studiile pivot. Există o expunere crescută la riociguat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Există un risc mai mare de hipotensiune arterială la aceşti pacienţi, se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient. Insuficienţă hepatică Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh clasa C); administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Datele FC au arătat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh clasa B) s-a observat o expunere mai mare la riociguat (vezi pct. 5.2). Se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient. Nu există experienţă clinică privind administrarea riociguat la pacienţii cu concentraţii crescute ale aminotransferazelor hepatice (> 3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) sau cu concentraţii crescute ale bilirubinei directe (> 2 x LSVN) înainte de începerea tratamentului; administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi. Sarcină/contracepţie Adempas este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Prin urmare, pacientele cu risc potenţial de sarcină trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie. Sunt recomandate teste lunare de sarcină. Fumători Concentraţiile plasmatice de riociguat la fumători sunt reduse comparativ cu nefumătorii. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru pacienţii care încep sau se opresc din fumat în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Excipienți cu efect cunoscut Adempas conţine benzoat de sodiu Granulele pentru suspensie orală conțin 1,8 mg benzoat de sodiu (E 211) în fiecare ml de suspensie orală. Adempas conţine sodiu Granulele pentru suspensie orală conțin 0,5 mg sodiu în fiecare ml de suspensie orală. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml de suspensie orală, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Prin urmare, anvergura absolută a interacțiunilor la grupele de pacienți copii și adolescenți nu este cunoscută. Pentru grupele de pacienți copii și adolescenți trebuie luate în considerare datele privind interacțiunile obținute la adulți și atenționările de la pct. 4.4. 32 Interacţiuni farmacodinamice Nitraţi În cadrul unui studiu clinic, doza maximă de riociguat (comprimate de 2,5 mg de 3 ori pe zi) a potenţat efectul hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) la 4 până la 8 ore după administrare. Prin urmare, administrarea concomitentă a riociguat împreună cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa- numitele „poppers” / droguri de petrecere, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai PDE 5 Studiile preclinice cu modele animale au demonstrat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale sistemice atunci când riociguat a fost asociat cu sildenafil sau cu vardenafil. În cazul creşterii dozelor, în unele cazuri s-au observat efecte suplimentare excesive asupra tensiunii arteriale sistemice. În cadrul unui studiu explorator, la care au participat 7 pacienţi cu HAP cărora li s-a administrat tratament stabil cu sildenafil (20 mg de 3 ori pe zi), dozele unice de riociguat (0,5 mg şi ulterior 1 mg) au prezentat efecte hemodinamice suplimentare. Dozele de riociguat mai mari de 1 mg nu au fost investigate în cadrul acestui studiu. S-a efectuat un studiu de asociere cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 18 pacienţi cu HAP şi cu tratament stabil cu sildenafil (20 mg de 3 ori pe zi) şi riociguat (1,0 mg până la 2,5 mg de 3 ori pe zi) comparativ cu sildenafil administrat în monoterapie. În partea de extensie pe termen lung a acestui studiu (necontrolat), administrarea concomitentă de sildenafil şi riociguat a dus la o frecvenţă crescută a întreruperilor tratamentului, în principal din cauza hipotensiunii arteriale. Nu au existat dovezi privind un efect clinic favorabil al acestei asocieri la grupul de pacienţi studiat. Administrarea concomitentă a riociguat împreună cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) este contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). RESPITE a fost un studiu necontrolat de 24 de săptămâni care a investigat trecerea de la inhibitori ai PDE5 la riociguat la 61 pacienţi adulţi cu HAP, tratați cu doze stabile de inhibitori ai PDE5. Toţi pacienţii s-au ȋncadrat ȋn Clasa Funcţională III OMS şi la 82% le-a fost administrată terapie de bază cu un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE). Pentru tranziţia de la inhibitori ai PDE5 la riociguat, timpul mediu de tratament fără sildenafil a fost de 1 zi şi de 3 zile pentru tadalafil. În general, profilul de siguranţă observat în studiu a fost comparabil cu cel observat în studiile pivot, fără reacţii adverse grave raportate în timpul perioadei de tranziţie. Şase pacienţi (10%) au experimentat cel puţin un eveniment de agravare a stării clinice, incluzând 2 decese, care nu au avut legătură cu medicamentul de studiu. Modificările faţă de momentul iniţial au sugerat efecte benefice la pacienţii selectaţi, de exemplu, îmbunătăţirea la DP6M (+31m), concentrațiile prohormonului N-terminal al peptidului natriuretic cerebral (NT-proPNC) (-347 pg/ml), distribuția procentuală a clasei funcţionale I/II/III/IV OMS, procentual (2% / 52% / 46% / 0%) și indexul cardiac (+0,3 l/minut/m2). Stimulatori ai guanilat ciclazei solubile Administrarea concomitentă a riociguat cu alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile este contraindicată (vezi pct. 4.3). Warfarină/fenprocumonă Administrarea concomitentă de riociguat şi warfarină nu a modificat timpul de protrombină indus de către anticoagulant. Nu se anticipează ca administrarea concomitentă de riociguat împreună cu alţi derivaţi cumarinici (de exemplu fenprocumonă) să modifice timpul de protrombină. S-a demonstrat absenţa interacţiunilor farmacocinetice între riociguat şi substratul CYP2C9 al warfarinei in vivo. Acid acetilsalicilic Riociguat nu potenţează timpul de sângerare cauzat prin administrarea de acid acetilsalicilic sau nu afectează agregarea plachetară la om. 33 Efectele altor medicamente asupra riociguat Riociguat este eliminat în principal prin metabolizare oxidativă mediată pe calea citocromului P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreţie directă biliară/prin materii fecale a riociguat nemodificat şi excreţie renală a riociguat nemodificat prin filtrare glomerulară. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și gp-P/BCRP Utilizarea concomitentă a riociguat cu inhibitori puternici ai căilor metabolice multiple CYP și gp- P/BCRP, cum ar fi antimicoticele de tip azoli (de exemplu, ketoconazol, posaconazol, itraconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir), duce la o creștere pronunțată a expunerii la riociguat: Administrarea concomitentă a combinațiilor HAART a dus la o creștere a mediei ASC a riociguat de până la aproximativ 160% și la o creștere de aproximativ 30% a mediei Cmax. Profilul de siguranță observat la pacienții HIV care au luat o doză unică de 0,5 mg riociguat împreună cu diferite combinații de medicamente HIV utilizate în HAART a fost în general comparabil cu alte populații de pacienți. Administrarea concomitentă a 400 mg ketoconazol pe zi a dus la o creștere de 150% (interval de până la 370%) a mediei ASC a riociguat și o creștere de 46% a mediei Cmax. Timpul de înjumătățire terminal a crescut de la 7,3 la 9,2 ore, iar clearance-ul total al corpului a scăzut de la 6,1 la 2,4 l/oră. Evaluați raportul beneficiul-risc pentru fiecare pacient în parte înainte de a prescrie riociguat pacienților care iau doze stabile de inhibitori puternici ai căilor metabolice multiple CYP și gp- P/BCRP. Pentru a micșora riscul de hipotensiune arterială atunci când riociguat este inițiat la pacienții care iau doze stabile de inhibitori puternici ai căilor metabolice multiple CYP (în special CYP1A1 și CYP3A4) și gp-P/BCRP, se recomandă o doză de început redusă. Se recomandă monitorizarea acestor pacienți pentru semne și simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2). La pacienții cu doze stabile de Adempas, inițierea tratamentului cu inhibitori puternici ai căii metabolice multiple CYP și ai gp-P/BCRP nu este recomandată, deoarece nu se poate furniza nicio recomandare de dozare din cauza datelor limitate. Trebuie luate în considerare tratamente alternative. Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai CYP1A1, UGT1A1 și UGT1A9 Dintre izoformele CYP recombinante investigate in vitro, CYP1A1 a catalizat cel mai eficient formarea metabolitului principal al riociguat. Clasa inhibitorilor de tirozin kinază a fost identificată ca inhibitori puternici ai CYP1A1, cu erlotinib și gefitinib având cea mai mare potență inhibitorie in vitro. Prin urmare, interacțiunile medicamentoase prin inhibarea CYP1A1 ar putea duce la o expunere crescută la riociguat, în special la fumători (vezi pct. 5.2). Inhibitorii puternici ai CYP1A1 trebuie utilizați cu precauție. Inhibitorii pentru UDP-Glicoziltransferazele (UGT) 1A1 și 1A9 pot potențial să crească expunerea la metabolitul riociguat M1, care este activ din punct de vedere farmacologic (activitate farmacologică: 1/10 până la 1/3 din riociguat). Pentru administrarea concomitentă cu aceste substanțe, urmați recomandările privind ajustarea treptată a dozelor (vezi pct. 4.2). Utilizare concomitentă cu alți inhibitori ai CYP și gp-P/BCRP Administrarea medicamentelor care inhibă puternic gp-P/BCRP, cum este cliclosporina A cu acţiune imunosupresoare, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 5.2). Utilizare concomitentă cu medicamente care cresc pH-ul gastric Riociguat prezintă o solubilitate scăzută la pH neutru faţă de mediul acid. Administrarea concomitentă a medicamentelor care măresc pH-ul tractului gastrointestinal superior pot duce la o scădere a biodisponibilităţii orale. Administrarea concomitentă de antiacide de tipul hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu a scăzut valorile medii ale ASC şi Cmax ale riociguat cu 34% şi, respectiv, cu 56% (vezi pct. 4.2). Antiacidele trebuie luate cu cel puțin 2 ore înainte sau 1 oră după administrarea riociguat. 34 Utilizare concomitentă cu inductori ai CYP3A4 Bosentan, raportat drept inductor moderat al CYP3A4, a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice stabile de riociguat, la pacienţii cu HAP, cu 27%. (vezi pct. 4.1 şi 5.1). Pentru administrarea concomitentă a bosentan urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă a riociguat cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina o scădere a concentraţiilor plasmatice de riociguat. Pentru administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2). Fumatul La fumătorii de ţigări, expunerea la riociguat este redusă cu 50 - 60% (vezi pct. 5.2). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.2). Efectele riociguat asupra altor substanţe In vitro, riociguat şi metabolitul său principal sunt inhibitori puternici ai CYP1A1. Prin urmare, nu se pot exclude interacţiunile medicamentoase, relevante din punct de vedere clinic, cu medicamente administrate concomitent care sunt eliminate în mod semnificativ prin metabolizare mediată de CYP1A1, cum sunt erlotinib sau granisetron. Riociguat şi metabolitul său principal nu sunt inhibitori sau inductori ai izoenzimelor majore ale CYP (incluzând CYP 3A4) sau a transportorilor (de exemplu gp-P/BCRP) in vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice. Pacientele nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.3). Riociguat (2,5 mg de 3 ori zilnic) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra nivelelor plasmatice ale contraceptivelor orale combinate conţinând levonorgestrel şi etinilestradiol atunci când a fost administrat concomitent la voluntarele sănătoase. Pe baza acestui studiu şi a faptului că riociguat nu este un inductor al niciunei enzime metabolice relevante, nu se aşteaptă de asemenea, nicio interacţiune farmacocinetică cu alte contraceptive hormonale. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potențial fertil / Contracepţie Femeile și adolescentele cu potențial fertil trebuie să folosească mijloace contraceptive eficace în cursul tratamentului cu riociguat. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea de riociguat la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi transferului placentar (vezi pct. 5.3). Prin urmare, riociguat este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Sunt recomandate teste lunare de sarcină. Alăptarea Nu sunt disponibile date privind utilizarea riociguat la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că riociguat se elimină în lapte. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, riociguat nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament. 35 Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu riociguat la om pentru a evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan, s-a observat o scădere a greutăţii testiculare, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Semnificația acestor date la om nu este cunoscută. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Riociguat are influenţă moderată asupra capacităţii de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. A fost raportată ameţeală, care poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct 4.8). Înainte de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să cunoască modul în care reacţionează la acest medicament. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa riociguat la adulți a fost evaluată în cadrul unor studii de fază III, la care au participat 650 pacienţi cu CTEPH şi HAP, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de riociguat (vezi pct. 5.1). Cu observare mai îndelungată în studii extinse, necontrolate, pe termen lung, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile de fază III controlate placebo. Majoritatea reacţiilor adverse sunt provocate de relaxarea celulelor musculare netede de la nivel vascular sau de la nivelul tractului gastrointestinal. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent, apărute la ≥ 10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat (cel mult 2,5 mg de 3 ori pe zi), au fost cefalee, ameţeală, dispepsie, edem periferic, greaţă, diaree şi vărsături. La pacienţii cu CTEPH sau HAP, cărora li s-a administrat tratament cu riociguat s-au observat hemoptizie gravă şi hemoragie pulmonară, incluzând cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4). Profilul de siguranţă al riociguat la pacienţii cu CTEPH şi HAP a părut a fi similar, prin urmare reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, cu durata de 12 şi 16 săptămâni sunt prezentate sub formă de frecvenţă cumulată în tabelul de mai jos (vezi tabelul 3). Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate în cazul riociguat sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 36 Tabelul 3: Reacţii adverse raportate în cazul administrării riociguat la pacienți adulți în studiile de fază III (date cumulate din studiile CHEST 1 şi PATENT 1) Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Ameţeală, Cefalee Dispepsie, Diaree, Greaţă, Vărsături Gastroenterită Anemie (include parametrii de laborator respectivi) Palpitaţii Hipotensiune arterială Hemoptizie, Epistaxis, Congestie nazală Gastrită, Boală de reflux gastro- esofagian, Disfagie, Durere gastrointestinală şi abdominală, Constipaţie, Distensie abdominală Hemoragie pulmonară* Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic * în cadrul studiilor de extensie de lungă durată, necontrolate, s-a raportat hemoragie pulmonară letală Pacienți copii și adolescenți Siguranța riociguat a fost investigată la 24 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, în cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, cu durata de 24 săptămâni (PATENT-CHILD) care a constat dintr-o fază de titrare individuală a dozei, începând de la 1 mg (ajustată în funcție de greutatea corporală) timp de 8 săptămâni și o fază de întreținere cu o durată de până la 16 săptămâni (vezi pct. 4.2), urmată de o fază opțională de extensie pe termen lung. Reacțiile adverse cele mai frecvente, inclusiv în faza de extensie pe termen lung, au fost hipotensiunea arterială și cefaleea, care au survenit la 4/24, respectiv 2/24 pacienți. În general, datele privind siguranța sunt în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9. Supradozaj La adulți s-au raportat cazuri de supradozaj accidental cu doze zilnice totale de riociguat cuprinse între 9 mg şi 25 mg, între 2 şi 32 zile. Reacţiile adverse au fost similare celor observate la doze mai mici (vezi pct. 4.8). 37 În caz de supradozaj, se impun măsuri de susţinere standard, după cum este necesar. În caz de hipotensiune arterială pronunţată, poate fi necesar suport cardiovascular activ. Pe baza legării intense de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguat să fie dializabil. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive (antihipertensive pentru hipertensiunea arterială pulmonară), Codul ATC: C02KX05 Mecanism de acţiune Riociguat este un stimulator al guanilat ciclazei solubile (GCs), enzimă a sistemului cardiopulmonar şi receptor al oxidului nitric (ON). Atunci când ON se leagă de GCs, enzima catalizează sinteza moleculei de semnalizare guanozin-monofosfatul ciclic (GMFc). GMFc intracelular are un rol important în procesele de reglare care influenţează tonusul vascular, proliferarea, fibroza şi inflamaţia. Hipertensiunea pulmonară este asociată cu disfuncţia endotelială, afectarea sintezei de ON şi stimularea insuficientă a căii ON-GCs-GMFc. Riociguat prezintă un mecanism dublu de acţiune. Acesta sensibilizează GCs la ON endogen prin stabilizarea legăturii ON-GCs. De asemenea, riociguat stimulează direct GCs, independent de ON. Riociguat restabileşte calea ON-GCs-GMFc şi determină o creştere a producţiei de GMFc. Efecte farmacodinamice Riociguat restabileşte calea ON-GCs-GMFc, determinând o ameliorare semnificativă a hemodinamicii vasculare pulmonare şi o creştere a capacităţii de efort fizic. Există o relaţie directă între concentraţia plasmatică de riociguat şi parametrii hemodinamici, cum sunt rezistenţa vasculară pulmonară şi sistemică, tensiunea arterială sistolică şi debitul cardiac. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea la pacienți adulți cu HAP S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multi-naţional, placebo-controlat, de fază III (PATENT-1), la care au participat 443 pacienţi adulţi cu HAP (cu ajustare treptată a dozelor individuale de riociguat până la 2,5 mg de 3 ori pe zi: n=254, placebo: n=126, ajustarea treptată a dozei „limită” de riociguat până la 1,5 mg (la grupul cu doză de explorare, nu s-a efectuat testare statistică; n=63)). Pacienţii erau, fie fără tratament anterior (50%), sau cu tratament prealabil cu ARE (43%) sau cu un analog de prostaciclină (administrat pe cale inhalatorie (iloprost), orală (beraprost) sau subcutanată (treprostinil); 7%) şi fuseseră diagnosticaţi cu HAP idiopatică sau familială (63,4%), HAP asociată cu o boală de ţesut conjunctiv (25,1%) şi cardiopatie congenitală (7,9%). Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguat a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de 3 ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 4 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a DP6M la ultima vizită (săptămâna 12). La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii la care s-a ajustat treptat doza de riociguat (ATD) a fost de 36 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 20 m până la 52 m; p0,0001), comparativ cu placebo. Pacienţii fără tratament anterior (n=189) au prezentat o îmbunătăţire de 38 m, iar pacienţii trataţi în prealabil (n=191) de 36 m (analiza IdT, vezi tabelul 4). O altă analiză exploratorie de subgrup a 38 evidenţiat un efect terapeutic de 26 m, (IÎ 95%: 5 m până la 46 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu ARE (n=167) şi un efect terapeutic de 101 m (IÎ 95%: 27 m până la 176 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu analogi de prostaciclină (n=27). 39 Tabelul 4: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul PATENT-1, la ultima vizită Grup total de pacienţi Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ, [valoare p] Grup de pacienţi CF III Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi CF II Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi fără tratament anterior Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ Grup de pacienţi cu tratament prealabil Momentul iniţial (m) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (m) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (m) 95% IÎ ATD de Riociguat (n=254) 361 [68] 30 [66] Placebo (n=126) Riociguat TC (n=63) 368 [75] -6 [86] 363 [67] 31 [79] 36 20 - 52 [<0,0001] Placebo (n=58) Riociguat TC (n=39) 347 [78] -27 [98] 351 [68] 29 [94] Placebo (n=60) Riociguat TC (n=19) 393 [61] 19 [63] 378 [64] 43 [50] Placebo (n=66) Riociguat TC (n=32) 360 [80] -6 [88] 347 [72] 49 [47] ATD de Riociguat (n=140) 338 [70] 31 [64] ATD de Riociguat (n=108) 392 [51] 29 [69] ATD de Riociguat (n=123) 370 [66] 32 [74] 58 35 - 81 10 -11 - 31 38 14 - 62 ATD de Riociguat (n=131) 353 [69] 27 Placebo (n=60) 376 [68] -5 Riociguat TC (n=31) 380 [57] 12 [58] [83] [100] 36 15 - 56 40 Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare semnificativă a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici (vezi tabelul 5). Tabelul 5: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra RVP şi asupra NT-proPNC, la ultima vizită RVP Momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] Modificarea medie faţă de RVP la momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (din·s·cm-5) 95% IÎ, [valoare p] NT-proPNC Momentul iniţial (ng/l) [DS] Modificarea medie faţă de momentul iniţial (ng/l) [DS] Diferenţa ajustată în funcţie de placebo (ng/l) 95% IÎ, [valoare p] Modificarea în clasa funcţională OMS Ameliorat Stabil Deteriorat valoare p ATD de Riociguat (n=232) 791 [452,6] -223 Placebo (n=107) 834,1 [476,7] -8,9 Riociguat TC (n=58) 847,8 [548,2] -167,8 [260,1] [316,6] [320,2] -225,7 -281,4 până la -170,1 [<0,0001] Placebo (n=106) 1228,1 [1774,9] 232,4 [1011,1] ATD de Riociguat (n=228) 1026,7 [1799,2] -197,9 [1721,3] -431,8 -781,5 până la -82,1 [<0,0001] Placebo (n=125) 18 (14,4%) 89 (71,2%) 18 (14,4%) ATD de Riociguat (n=254) 53 (20,9%) 192 (75,6%) 9 (3,6%) 0,0033 Riociguat TC (n=54) 1189,7 [1404,7] -471,5 [913,0] Riociguat TC (n=63) 15 (23,8%) 43 (68,3%) 5 (7,9%) Pacienţii cărora li s-a administrat riociguat au prezentat o întârziere semnificativă a datei la care a apărut agravarea stării clinice, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (p = 0,0046; testul log-rank stratificat) (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra evenimentelor de agravare clinică Evenimente de agravare a stării clinice Pacienţi cu orice agravare a stării clinice Deces Spitalizare cauzată de HP Scăderea DP6M cauzate de HP Înrăutăţire persistentă a Clasei funcţionale din cauza HP Începerea unui nou tratament pentru HP ATD de Riociguat (n=254) 3 (1,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0 Placebo (n=126) 8 (6,3%) 3 (2,4%) 4 (3,2%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) Riociguat TC (n=63) 2 (3,2%) 1 (1,6%) 0 1 (1,6%) 0 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) Pacienţii trataţi cu riociguat au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a scorului de dispnee Borg CR 10 (modificarea medie faţă de momentul iniţial (DS): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022). Reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului au apărut mai puţin frecvent în ambele grupe de tratament cu riociguat, comparativ cu grupul cu placebo (ajustarea treptată a dozei de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 3,1%; riociguat TC 1,6%; placebo, 7,1%). 41 Tratament de lungă durată a HAP Un studiu de extensie în regim deschis (PATENT-2) a inclus 396 pacienţi adulți care au completat anterior studiul PATENT-1. În studiul PATENT-2, modificarea medie (DS) a duratei tratamentului în grupul total (neincluzând expunerea în PATENT-1) a fost 1375 (772) de zile și durata medie a fost 1331 zile (mergând de la 1 la 3565 zile). În total, expunerea la tratament a fost de aproximativ 1 an (cel puțin 48 de săptămâni) pentru 90%, 2 ani (cel puțin 96 săptămâni) pentru 85% și 3 ani (cel puțin 144 săptămâni) pentru 70% dintre pacienți. Expunerea la tratament a fost de 1491 persoane-ani în total. Profilul de siguranță în studiul PATENT-2 a fost similar cu cel observat în studiile pivot. După tratament cu riociguat, modificarea medie la DP6M s-a îmbunătățit în populația totală cu 50 m la 12 luni (n=347), 46 m la 24 luni (n=311) și 46 m la 36 luni (n=238) comparativ cu momentul inițial. Îmbunătăţirile la DP6M au persistat până la sfarșitul studiului. Tabelul 7 arată proporția de pacienți* cu modificări ale clasei funcționale OMS în timpul tratamentului cu riociguat, comparativ cu valoarea inițială. Tabelul 7: PATENT-2: Modificări în clasa funcțională OMS Table 4: CHEST-2: Modificări în clasa funcțională OMS Modificări în clasa funcțională OMS (n (%) de pacienți) Îmbunătățit Stabil Durata tratamentului în PATENT-2 116 (32%) 1 an (n=358) 106 (33%) 2 ani (n=321) 3 ani (n=257) 88 (34%) *Pacienții au participat în studiu până când medicamentul a fost aprobat și comercializat în țara lor. 222 (62%) 189 (59%) 147 (57%) 20 (6%) 26 (8%) 22 (9%) Înrăutățit Probabilitatea de supravieţuire a fost de 97% după 1 an, 93% după 2 ani, și 88% după 3 ani de tratament cu riociguat. Eficacitate la pacienți copii și adolescenți cu HAP PATENT-CHILD Siguranța și toleranța riociguat de 3 ori pe zi timp de 24 săptămâni au fost evaluate în cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, efectuat la 24 pacienți copii și adolescenți cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani (mediana 9,5 ani). Au fost înrolați numai pacienți cărora li se administrau doze stabile de ARE (n=15, 62,5%) sau ARE + analog de prostaciclină (APC) (n=9, 37,5%), iar aceștia au continuat tratamentul pentru HAP pe parcursul studiului. Principalul criteriu final exploratoriu al studiului, de evaluare a eficacității a fost reprezentat de capacitatea de exercițiu fizic (6MWD). HAP avea următoarele etiologii: idiopatică (n=18, 75,0%), HAP congenitală persistentă în pofida închiderii șuntului (n=4, 16,7%), ereditară (n=1, 4,2%) și hipertensiune pulmonară asociată cu anomalii de dezvoltare (n=1, 4,2%). Au fost incluse două grupe de vârstă distincte (de la ≥ 6 până la < 12 ani [n=6] și de la ≥ 12 până la < 18 ani [n=18]). La momentul inițial, majoritatea pacienților se încadrau în clasa funcțională OMS II (n=18, 75%), un pacient (4,2%) se încadra în clasa funcțională OMS I și cinci pacienți (20,8%) se încadrau în clasa funcțională OMS III. Valoarea medie 6MWD la momentul inițial a fost 442,12 m. 42 Perioada de tratament de 24 săptămâni a fost finalizată de 21 pacienți, iar 3 pacienți s-au retras din studiu din cauza reacțiilor adverse. Pentru pacienții cu evaluări la momentul inițial și în săptămâna 24: - - - Doi pacienți au fost spitalizați pentru insuficiență cardiacă dreaptă. modificarea medie a 6MWD față de momentul inițial +23,01 m (AS 68,8) (n=19) clasa funcțională OMS a rămas stabilă față de momentul inițial (n=21). modificarea mediană a NT-proBNP a fost -12,05 pg/ml, n=14 Au fost generate date pe termen lung de la 21 pacienți care au finalizat primele 24 săptămâni de tratament în studiul PATENT-CHILD. Tuturor pacienților li s-a administrat în continuare riociguat în asociere fie cu ARE sau ARE + APC. Durata medie globală a expunerii la tratamentul cu riociguat a fost 109,79 ± 80,38 săptămâni (până la 311,9 săptămâni), cu 37,5% (n=9) dintre pacienți tratați timp de cel puțin 104 săptămâni și 8,3% (n=2) timp de cel puțin 208 săptămâni. În timpul fazei de extensie pe termen lung (ETL), ameliorările sau stabilizarea valorilor 6MWD s-au menținut la pacienții care urmau tratament, cu modificări medii observate față de momentul inițial (înainte de începerea tratamentului [PATENT-CHILD]) de +5,86 m în luna 6, -3,43 m în luna 12; +28,98 m în luna 18 și -11,80 m în luna 24. Majoritatea pacienților au rămas stabili în ceea ce privește clasa funcțională OMS II între momentul inițial și luna 24. S-a observat o agravare clinică la 8 (33,3%) pacienți în total, ceea ce a inclus faza principală. Spitalizarea pentru insuficiență cardiacă dreaptă a fost raportată la 5 (20,8%) pacienți. Nu a survenit niciun deces în perioada de observație. Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII) A fost încheiat prematur un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II (RISE-IIP) destinat evaluării eficacității și siguranței riociguat la pacienții adulți cu hipertensiune pulmonară simptomatică asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII), din cauza unei creșteri a riscului de mortalitate și reacţiilor adverse grave la pacienţii trataţi cu riociguat şi a lipsei eficacităţii. Mai mulţi pacienţi care au luat riociguat au decedat (11% faţă de 4%) şi au avut reacţii adverse grave (37% faţă de 23%) în timpul fazei prinicipale. În extensia pe termen lung, mai mulţi pacienţi care au trecut de la grupul placebo la grupul cu riociguat au decedat (21%) faţă de cei care au continuat în grupul riociguat (3%). Prin urmare, riociguat este contraindicat la pacienții cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (vezi pct. 4.3). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Adulți Biodisponibilitatea absolută a riociguat este crescută (94%). Riociguat este absorbit rapid cu concentraţii maxime (Cmax) care apar la 1 - 1,5 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimentele reduce uşor ASC a riociguat, Cmax a scăzut cu 35%. Biodisponibilitatea (ASC și Cmax) este comparabilă pentru riociguat administrat pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în apă sau în alimente moi, comparativ cu comprimatul întreg (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți Copiilor li s-au administrat comprimate sau suspensie orală de riociguat cu sau fără aport de alimente. Modelarea de FC populațională a evidențiat că riociguat se absoarbe rapid la copii, ca și la adulți, după administrarea orală sub formă de comprimat sau suspensie orală. Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește rata de absorbție și nici în gradul de absorbție între comprimat și suspensia orală. 43 Distribuţie Adulți Legarea de proteinele plasmatice la adulți este crescută la aproximativ 95%, componentele principale de legare fiind albumina serică şi alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul de distribuţie este moderat, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 30 l. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind legarea riociguat de proteinele plasmatice, specifică copiilor. Volumul la starea de echilibru (Vss) estimat prin intermediul modelării de farmacocinetică populațională la copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și < 18 ani) după administrarea orală de riociguat este în medie de 26 l. Metabolizare Adulți N-demetilarea, catalizată prin intermediul CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 şi CYP2J2, este calea principală de metabolizare a riociguat, care conduce la formarea metabolitului activ circulant principal al acestuia, M-1 (activitate farmacologică: 1/10 - 1/3 faţă de cea a riociguat), care este metabolizat ulterior la N-glucuronidul inactiv din punct de vedere farmacologic. CYP1A1 catalizează formarea metabolitului principal al riociguat în ficat şi plămâni şi se cunoaşte faptul că poate fi indus prin intermediul hidrocarburilor aromatice policiclice prezente, de exemplu, în fumul de ţigară. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date privind metabolizarea specifică copiilor și adolescenților cu vârsta mai mică de 18 ani. Eliminare Adulți Riociguat total (compusul de origine şi metaboliţii) se excretă atât pe cale renală (33 - 45%) cât şi pe cale biliară/prin materii fecale (48 - 59%). Aproximativ 4 - 19% din doza administrată a fost excretată sub formă de riociguat nemodificat prin rinichi. Aproximativ 9 - 44% din doza administrată a fost regăsită sub formă de riociguat nemodificat în materii fecale. Pe baza datelor in vitro, riociguat şi metabolitul principal al acestuia sunt substraturi ale proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina P) şi BCRP (proteina de rezistenţă la cancerul de sân). Având un clearance sistemic de aproximativ 3 - 6 l/oră, riociguat poate fi clasificat ca un medicament cu clearance scăzut. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 7 ore la voluntarii sănătoşi şi de aproximativ 12 ore la pacienţi. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile studii de echilibru de masă și date privind metabolizarea, specifice copiilor și adolescenților cu vârsta mai mică de 18 ani. Clearance-ul (CL) estimat prin intermediul modelării de FC populațională la copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani) după administrarea orală de riociguat este în medie de 2,48 l/oră. Valorile mediilor geometrice pentru timpii de înjumătățire plasmatică (t1/2) estimați prin intermediul modelării de FC populațională au fost de 8,24 ore. Liniaritate Farmacocinetica riociguat este lineară pentru doze cuprinse între 0,5 şi 2,5 mg. Variabilitatea interindividuală (CV) a expunerii la riociguat (ASC) pentru toate dozele este de aproximativ 60%. Profilul FC la copii este similar cu cel de la adulți. 44 Grupe speciale de pacienţi Sex Datele farmacocinetice nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte sexul cu privire la expunerea la riociguat. Diferenţe interetnice Datele farmacocinetice la adulți nu au evidenţiat diferenţe interetnice relevante. Categorii de greutate diferite Datele farmacocinetice la adulți nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte greutatea cu privire la expunerea la riociguat. Insuficienţă hepatică La pacienţii adulți cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificare Child Pugh clasa A) ASC medie a riociguat a crescut cu 35% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control, care se află în intervalul de variabilitate intraindividuală normal. La pacienţii cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică moderată (clasificare Child Pugh clasa B) ASC medie a riociguat a crescut cu 51% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh clasa C). Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență hepatică. Nu au fost studiaţi pacienţii cu valori ale ALT > 3 LSVN şi valori ale bilirubinei > 2 LSVN (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală În general, valorile medii ale expunerii la riociguat, normalizate în funcţie de doză şi greutate corporală, au fost mai mari la pacienții cu insuficienţă renală comparativ cu pacienții cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare pentru metabolitul principal au fost mai mari la pacienții cu insuficienţă renală comparativ cu voluntarii sănătoşi. La subiecţii nefumători cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 80 - 50 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei <50 - 30 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale riociguat (ASC) au fost crescute cu 53%, 139% sau, respectiv, cu 54%. Datele la pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Pe baza legării crescute de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguat să fie dializabil. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani cu insuficiență renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după o doză unică, fototoxicitatea, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Efectele observate în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate au fost în principal cauzate de activitatea farmacodinamică exacerbată a riociguat (efecte hemodinamice şi relaxante ale musculaturii netede). La şobolanii tineri şi adolescenţi, în etapa de creştere, s-au observat efecte asupra formării osului. La şobolanii tineri, modificările au constatat în îngroşarea osului trabecular şi hiperostoza şi remodelarea metafizelor şi diafizelor osoase, în timp ce la şobolanii adolescenţi s-a observat o creştere generală a masei osoase la doze de 10 ori mai mari decât ASC nelegată la copii și adolescenți. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Aceste efecte nu au fost observate la şobolani tineri la doze 45 ≤ 2 ori mai mari decât ASC nelegată la copii și adolescenți sau la șobolani adulţi. Nu au fost identificate organe țintă noi. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la şobolani, s-au observat scăderi ale greutăţii testiculare la expuneri sistemice de aproximativ 7 ori mai mari decât expunerea la om, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele. S-a observat un transfer moderat prin bariera placentară. Studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării la şobolani şi iepuri au arătat toxicitatea riociguat asupra funcţiei de reproducere. La şobolani, s-a observat o frecvenţă crescută a malformaţiilor cardiace şi o frecvenţă scăzută a gestaţiilor din cauza resorbţiei precoce la expuneri sistemice materne de aproximativ 8 ori mai mari comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de 3 ori zilnic). La iepuri s-au observat avorturi şi toxicitate fetală începând de la o expunere sistemică de aproximativ 4 ori mai mare comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de 3 ori zilnic). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor - - acid citric anhidru (E 330) aromă de căpșuni: constă din maltodextrină, propilenglicol (E 1520), citrat de trietil (E 1505), substanțe aromatizante și preparate aromatizante. - hipromeloză - manitol (E 421) - - - - celuloză microcristalină și carmeloză sodică benzoat de sodiu (E 211) sucraloză (E 955) gumă de xantan (E 415) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După reconstituire După reconstituire, suspensia este stabilă timp de 14 zile la temperatura camerei. Păstrați suspensia reconstituită în poziție verticală. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 46 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului O cutie de carton conține: - un flacon de 250 ml, din sticlă de culoarea chihlimbarului (tip III), cu un capac cu filet securizat pentru copii (polipropilenă) o seringă (polipropilenă) de 100 ml pentru apă un adaptor (polipropilenă/polietilenă/silicon) pentru flacon două seringi albastre (polipropilenă) gradate de 5 ml pentru administrare orală Gradația seringii albastre de 5 ml începe la 1 ml. Marcajele gradației sunt în trepte a câte 0,2 ml. două seringi albastre (polipropilenă) gradate de 10 ml pentru administrare orală Gradația seringii albastre de 10 ml începe la 2 ml. Marcajele gradației sunt în trepte a câte 0,5 ml. - - - - 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Detalii referitoare la manipularea, prepararea și administrarea suspensiei orale sunt furnizate în „Instrucțiuni de utilizare” la sfârșitul prospectului pentru pacient. Instrucțiuni de reconstituire Înainte de preparare, pacientul, părintele și/sau îngrijitorul trebuie să își spele bine mâinile cu săpun, iar mai apoi să le usuce. Înainte de administrare, granulele trebuie reconstituite cu apă potabilă necarbonatată într-o suspensie omogenă. Pentru detalii, vezi „Instrucțiuni de utilizare” la sfârșitul prospectului pentru pacient. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG 51368 Leverkusen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/907/021 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 27 martie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 ianuarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 47 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 48 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 49 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 50 A. ETICHETAREA 51 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Adempas 0,5 mg comprimate filmate Adempas 1 mg comprimate filmate Adempas 1,5 mg comprimate filmate Adempas 2 mg comprimate filmate Adempas 2,5 mg comprimate filmate riociguat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg sau 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 42 comprimate filmate 84 comprimate filmate 90 comprimate filmate 294 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 52 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG 51368 Leverkusen Germania Bayer (siglă) 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Adempas 0,5 mg - ambalaj cu 42 comprimate filmate - EU/1/13/907/001 Adempas 0,5 mg - ambalaj cu 84 comprimate filmate - EU/1/13/907/002 Adempas 0,5 mg - ambalaj cu 90 comprimate filmate - EU/1/13/907/003 Adempas 0,5 mg - ambalaj cu 294 comprimate filmate - EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg - ambalaj cu 42 comprimate filmate - EU/1/13/907/004 Adempas 1 mg - ambalaj cu 84 comprimate filmate - EU/1/13/907/005 Adempas 1 mg - ambalaj cu 90 comprimate filmate - EU/1/13/907/006 Adempas 1 mg - ambalaj cu 294 comprimate filmate - EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg - ambalaj cu 42 comprimate filmate - EU/1/13/907/007 Adempas 1,5 mg - ambalaj cu 84 comprimate filmate - EU/1/13/907/008 Adempas 1,5 mg - ambalaj cu 90 comprimate filmate - EU/1/13/907/009 Adempas 1,5 mg - ambalaj cu 294 comprimate filmate - EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg - ambalaj cu 42 comprimate filmate - EU/1/13/907/010 Adempas 2 mg - ambalaj cu 84 comprimate filmate - EU/1/13/907/011 Adempas 2 mg - ambalaj cu 90 comprimate filmate - EU/1/13/907/012 Adempas 2 mg - ambalaj cu 294 comprimate filmate - EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg - ambalaj cu 42 comprimate filmate - EU/1/13/907/013 Adempas 2,5 mg - ambalaj cu 84 comprimate filmate - EU/1/13/907/014 Adempas 2,5 mg - ambalaj cu 90 comprimate filmate - EU/1/13/907/015 Adempas 2,5 mg - ambalaj cu 294 comprimate filmate - EU/1/13/907/020 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg sau 2,5 mg 53 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: NN: 54 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER – AMBALAJE CU 42, 84, 90, 294 COMPRIMATE FILMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Adempas 0,5 mg comprimate Adempas 1 mg comprimate Adempas 1,5 mg comprimate Adempas 2 mg comprimate Adempas 2,5 mg comprimate riociguat 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer (siglă) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII LU MA MI JO VI SB DU 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU FLACONUL DIN STICLĂ (GRANULE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Adempas 0,15 mg/ml granule pentru suspensie orală riociguat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE După reconstituire, 1 ml de suspensie orală conține riociguat 0,15 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine benzoat de sodiu (E 211). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule pentru suspensie orală. Flaconul conține 10,5 g granule sau 208 ml după reconstituire. 1 seringă pentru apă de 100 ml 2 seringi albastre de 5 ml 2 seringi albastre de 10 ml 1 adaptor pentru flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Vă rugăm să solicitați farmacistului sau medicului dumneavoastră să completeze următoarele date: Doza: ………….ml de 3 ori pe zi Pentru copii cu greutatea corporală mai mică de 50 kg A se agita în timpul reconstituirii timp de cel puțin 60 secunde. A se agita înainte de fiecare utilizare timp de cel puțin 10 secunde. Administrare orală numai după reconstituire. A se citi prospectul înainte de utilizare. 56 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP După reconstituire, suspensia este stabilă timp de 14 zile la temperatura camerei. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A nu se congela. A se ține suspensia reconstituită în poziție verticală. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG 51368 Leverkusen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/907/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Adempas 0,15 mg/ml 57 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETĂ PENTRU FLACONUL DIN STICLĂ (GRANULE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Adempas 0,15 mg/ml granule pentru suspensie orală riociguat 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Flaconul conține 10,5 g granule pentru a fi reconstituite în 200 ml de apă. După reconstituire, 1 ml de suspensie orală conține riociguat 0,15 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține benzoat de sodiu (E 211). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Granule pentru suspensie orală. Flaconul conține 10,5 g granule sau 208 ml după reconstituire. 1 seringă pentru apă de 100 ml 2 seringi albastre de 5 ml 2 seringi albastre de 10 ml 1 adaptor pentru flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală numai după reconstituire. A se citi prospectul înainte de utilizare. A se agita în timpul reconstituirii timp de cel puțin 60 secunde. A se agita înainte de fiecare utilizare timp de cel puțin 10 secunde. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 59 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE Data de expirare (data reconstituirii + 14 zile): EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A nu se congela. A se ține suspensia reconstituită în poziție verticală. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG 51368 Leverkusen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/13/907/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 60 B. PROSPECTUL 61 Prospect: Informaţii pentru utilizator Adempas 0,5 mg comprimate filmate Adempas 1 mg comprimate filmate Adempas 1,5 mg comprimate filmate Adempas 2 mg comprimate filmate Adempas 2,5 mg comprimate filmate riociguat Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi punctul 4. Acest prospect a fost redactat ca și când persoana care ia medicamentul este cea care îl citește. Dacă administrați acest medicament copilului dumneavoastră, înlocuiți „dumneavoastră” cu „copilul” pe tot parcursul prospectului. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Adempas şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Adempas 3. Cum să luaţi Adempas 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Adempas 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Adempas şi pentru ce se utilizează Adempas conţine substanţa activă riociguat, un stimulator de guanilat ciclază (sGC). Este utilizat pentru tratamentul adulților și copiilor cu vârsta de cel puțin 6 ani cu diferite forme de hipertensiune pulmonară: - Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică (CTEPH – Chronic thromboembolic - pulmonary hypertension). Adempas se utilizează pentru tratarea pacienților adulți cu CTEPH. La pacienții cu CTEPH, vasele de sânge din plămâni sunt blocate sau îngustate din cauza cheagurilor de sânge. Acest medicament poate fi utilizat la pacienţi cu CTEPH care nu pot fi operaţi, sau la pacienţii la care hipertensiunea pulmonară se menţine sau revine după o intervenţie chirurgicală. Hipertensiune arterială pulmonară (HAP). Adempas se utilizează pentru tratarea adulților și copiilor cu vârsta de 6 ani și peste cu hipertensiune arterială pulmonară. La acești pacienți, pereții vaselor de sânge din plămâni sunt îngroşați şi vasele devin înguste. La pacienții cu HAP, Adempas se administrează împreună cu diverse alte medicamente (așa-numiții antagoniști ai receptorilor endotelinei). La adulți, medicamentul poate fi de asemenea, administrat singur (monoterapie). La pacienții cu hipertensiune pulmonară, vasele de sânge care transportă sângele de la inimă la plămâni se îngustează, ceea ce face mai dificilă pomparea sângelui de către inimă la plămâni și duce la hipertensiune arterială în vase. Deoarece inima trebuie să lucreze mai mult decât în mod normal, persoanele cu hipertensiune pulmonară se simt obosite, amețite și cu 62 dificultăți de respirație. Adempas lărgește vasele de sânge care duc de la inimă la plămâni, reducând simptomele bolii și permițând pacienților să desfășoare activitate fizică mai bine. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Adempas Nu luaţi Adempas dacă - - - - - - - - - - - - - luaţi inhibitori ai PDE-5 cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil. Acestea sunt medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute din arterele plămânilor sau tratamentul disfuncţiei erectile. aveţi funcția ficatului redusă sever. sunteţi alergic la riociguat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). sunteţi gravidă. luaţi nitraţi sau donori de oxid nitric, cum este nitritul de amil. Acestea sunt medicamente utilizate frecvent pentru tratamentul tensiunii arteriale mari, durerii în piept sau bolilor inimii. Acestea includ și droguri recreaţionale numite „poppers”. luaţi alte medicamente similare cu Adempas numite stimulatori ai guanilat ciclazei solubile, de exemplu vericiguat. Întrebați medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. aveţi tensiune arterială mică înainte de a lua Adempas prima dată. Pentru a începe tratamentul cu Adempas, valoarea sistolică a tensiunii trebuie să fie - - aveți tensiune arterială crescută în plămâni, asociată cu leziuni la nivelul plămânilor, de cauză necunoscută, numită pneumonie pulmonară idiopatică. 90 mmHg sau mai mult dacă aveți vârsta între 6 și 12 ani, 95 mmHg sau mai mult dacă aveți vârsta între 12 ani și mai puțin de 18 ani. Dacă oricare din situaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră şi nu luaţi Adempas. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte să administrați Adempas dacă: - aveți boală veno-ocluzivă a plămânilor, o boală care vă face să respirați cu dificultate, deoarece se acumulează lichid în plămâni. Aceștia pot decide să vă ofere un medicament alternativ. aţi avut recent o sângerare gravă la nivelul plămânilor și căilor respiratorii. vi s-a efectuat un tratament pentru a opri tusea cu sânge (embolizare arterială bronşică). luați medicamente care previn coagularea sângelui, deoarece acest lucru poate provoca sângerare la nivelul plămânilor. Medicul dumneavoastră vă va testa periodic sângele și vă va măsura tensiunea arterială. Medicul poate decide să vă monitorizeze tensiunea arterială dacă - aveți simptome de tensiune arterială scăzută, cum ar fi amețeli, senzație de confuzie sau leșin sau luați medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale sau creșterea urinării sau aveți probleme cu inima sau circulația aveți peste 65 de ani, deoarece tensiune arterială scăzută este mai întâlnită la această categorie de vârstă. - - - Informați-l pe medicul dumneavoastră dacă - efectuați dializă sau dacă rinichii nu funcționează corespunzător, deoarece utilizarea acestui medicament nu este recomandată. ficatul dumneavoastră nu funcționează corespunzător. În timp ce utilizați Adempas, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă - vă confruntați cu senzație de lipsă de aer în timpul tratamentului cu acest medicament. Acest lucru poate fi cauzat de acumularea de lichid în plămâni. Dacă aceasta este cauzată de boala veno-ocluzivă pulmonară, medicul dumneavoastră poate opri tratamentul cu Adempas. Începeți să fumați sau renunțați la fumat în timpul tratamentului cu acest medicament, deoarece acesta poate influența nivelul de riociguat din sânge. - 63 Copii şi adolescenţi - Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică (CTEPH) - Hipertensiune arterială pulmonară (HAP) - - Utilizarea Adempas la pacienții cu CTEPH cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată. V-a fost prescris Adempas comprimate. La pacienții cu HAP cu vârsta de 6 ani și peste, care au greutatea corporală mai mică de 50 kg, Adempas este disponibil de asemenea sub formă de granule pentru suspensie orală. În timpul tratamentului, pacienții pot face trecerea de la comprimate la suspensie orală ca urmare a modificărilor de greutate corporală. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la următoarele grupă de copii și adolescenți: - Copii cu vârsta mai mică de 6 ani din motive de siguranță. Adempas împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, în special - Nu luați medicamente utilizate în tratamentul - tensiunii arteriale mari sau afecţiunilor inimii, cum sunt nitraţii şi nitritul de amil sau alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile, cum ar fi vericiguat. Nu luaţi aceste medicamente împreună cu Adempas. presiunii crescute a sângelui în arterele plămânilor, deoarece nu trebuie să luaţi unele dintre aceste medicamente, cum sunt sildenafil şi tadalafil, împreună cu Adempas. Se pot utiliza împreună cu Adempas alte medicamente pentru tratamentul presiunii crescute a sângelui în arterele pulmonare, cum sunt bosentan şi iloprost, dar trebuie să informați medicul. disfuncţiei erectile, cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil. Nu luaţi aceste medicamente împreună cu Adempas. - - - Următoarele medicamente pot crește nivelul de Adempas din sânge, crescând astfel și riscul de reacții adverse. Medicamente pentru tratamentul - - infecţiilor fungice, cum sunt ketoconazol, posaconazol, itraconazol. infecţiei cu HIV, cum sunt abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabină, rilpivirină, ritonavir. epilepsiei, cum sunt fenitoină, carbamazepină, fenobarbital. depresiei, cum este sunătoarea. pentru prevenirea rejecţiei de organe transplantate, cum este ciclosporina. cancerului, cum sunt erlotinib, gefitinib. senzației de greață și a vărsăturilor, cum este granisetron. bolilor de stomac sau senzației de arsură la stomac, precum antiacidele, cum este hidroxidul de aluminiu / hidroxidul de magneziu, utilizate pentru a trata bolile de stomac sau arsurile la stomac. Luați antiacidele cu cel puțin 2 ore înainte sau 1 oră după administrarea Adempas. - - - - - - Adempas cu alimente Adempas poate fi luat în general cu sau fără alimente. Cu toate acestea, dacă tensiunea dumneavoastră arterială are tendința sa fie mică, luați Adempas fie întotdeauna cu alimente, fie întotdeauna fără alimente. Sarcina şi alăptarea - Contracepția: femeile și adolescentele cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Adempas. Discutați cu medicul dumneavoastră despre metodele adecvate de contracepție pe care le puteți utiliza pentru a preveni sarcina. În plus, trebuie să faceți lunar teste de sarcină. - Sarcina: nu utilizați Adempas în timpul sarcinii. - Alăptarea: alăptarea nu este recomandată cât timp utilizați acest medicament deoarece poate dăuna copilului. Informați medicul dacă alăptați în prezent sau dacă intenționați să alăptați înainte de a utiliza acest medicament. Medicul dumneavoastră va decide împreună cu dumneavoastră dacă opriţi alăptarea sau încetați să utilizați Adempas. 64 Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Adempas influențează moderat capacitatea de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acesta poate provoca reacţii adverse precum sunt ameţeală. Trebuie să cunoaşteţi reacţiile adverse ale acestui medicament înainte de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4). Adempas conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. Adempas conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Adempas Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Adempas este disponibil sub formă de comprimate sau granule pentru suspensie orală. Comprimatele de Adempas sunt disponibile pentru a fi utilizate de adulți și copii cu greutatea corporală de cel puțin 50 kg. Granulele pentru suspensie orală sunt disponibile pentru copii cu greutatea corporală mai mică de 50 kg. Tratamentul trebuie început doar de către un medic cu experienţă în tratamentul tensiunii arteriale crescute în arterele pulmonare, care vă va monitoriza pe parcursul tratamentului. În primele săptămâni de tratament, va fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă măsoare tensiunea arterială la intervale regulate. Adempas este disponibil în diferite concentraţii şi prin verificarea regulată a tensiunii dumneavoastră arteriale la începutul tratamentului, medicul dumneavoastră se va asigura că vi se administrează doza corespunzătoare. Cum să începeți tratamentul: Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Adempas să luați. - Tratamentul începe de obicei cu o doză mică. - Medicul dumneavoastră vă va crește lent doza în funcție de modul în care răspundeți la tratament. - În primele săptămâni de tratament, medicul va trebui să vă măsoare tensiunea arterială cel puțin o dată la două săptămâni. Acest lucru este necesar pentru a stabili doza corectă de medicament. Cum să luați medicamentul Adempas este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie administrate de 3 ori pe zi, o dată la 6-8 ore. Comprimate zdrobite Dacă aveți dificultăți la înghițirea comprimatului întreg, discutați cu medicul dumneavoastră despre alte moduri în care puteți lua Adempas. Comprimatul poate fi zdrobit și amestecat cu apă sau cu alimente moi, cu puțin timp înainte să îl luați. Cât trebuie să luați Doza iniţială recomandată este de 1 comprimat de 1 mg administrat de 3 ori pe zi, timp de 2 săptămâni. Medicul dumneavoastră va creşte doza la intervale de 2 săptămâni, până la un maximum de 2,5 mg de 3 ori pe zi (doza zilnică maximă de 7,5 mg), cu excepţia cazului în care prezentaţi valori foarte mici ale tensiunii arteriale. În acest caz, medicul dumneavoastră vă va prescrie Adempas în doza 65 maximă confortabilă pentru dumneavoastră. Doza optimă va fi stabilită de medicul dumneavoastră. Pentru unii pacienţi, dozele mai mici administrate de 3 ori pe zi ar putea fi suficiente. Dacă aveți vârsta de 65 ani sau peste Aţi putea avea un risc mai mare de tensiune arterială mică. Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza. Dacă fumați Dacă fumaţi, vi se recomandă să întrerupeţi fumatul înainte să începeți tratamentul, deoarece fumatul poate scădea eficacitatea acestor comprimate. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă fumaţi sau întrerupeţi fumatul în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza. Dacă luaţi mai mult Adempas decât trebuie Adresați-vă medicului dacă aţi luat mai mult Adempas decât trebuie şi dacă observați orice reacţii adverse (vezi pct. 4). Dacă tensiunea dumneavoastră arterială scade (ceea ce vă poate face să vă simţiţi ameţit), este posibil să aveţi nevoie de tratament medical imediat. Dacă uitaţi să luaţi Adempas Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă omiteţi o doză, continuaţi cu următoarea doză, conform orarului de administrare. Dacă încetaţi să luaţi Adempas Nu încetaţi să luaţi acest medicament fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă încetați să luați acest medicament, boala dumneavoastră se poate înrăutăți. Dacă nu luați acest medicament timp de 3 zile sau mai mult, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe să luați din nou acest medicament. Dacă treceți la Adempas - Dacă efectuați trecerea de la Adempas la sildenafil sau tadalafil Pentru a evita interacțiunile, Adempas și inhibitorii PDE5 (sildenafil, tadalafil) nu trebuie luați în același timp. - nu luați Adempas timp de cel puțin 24 de ore după ultima doză de sildenafil și cel puțin 48 de ore după ultima doză de tadalafil. - Dacă treceți de la Adempas - încetați să utilizați Adempas cu cel puțin 24 de ore înainte de a începe să utilizați sildenafil sau tadalafil. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai grave reacţii adverse la adulți sunt: - - tuse cu sânge (hemoptizie) (frecvente, pot afecta până la 1 din 10 persoane), sângerare acută la nivelul plămânilor (hemoragie pulmonară) care poate duce la tuse cu sânge ce poate fi letală (mai puţin frecvente, pot afecta până la 1 din 100 persoane). Dacă se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, deoarece este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă. 66 Lista generală a reacţiilor adverse posibile (la pacienții adulți) Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - - - - - - - amețeală durere de cap indigestie (dispepsie) diaree stare de rău (greață) vărsături umflare a membrelor (edem periferic) Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - inflamaţie a sistemului digestiv (gastroenterită) reducerea numărului de celule roşii din sânge (anemie). Simptomele sunt paloare a pielii, slăbiciune sau respiraţie dificilă bătăi ale inimii neregulate, puternice sau rapide (palpitaţii) tensiune arterială mică (hipotensiune arterială) sângerare din nas (epistaxis) dificultate de respiraţie prin nas (congestie nazală) inflamație a stomacului (gastrită) senzaţie de arsură la stomac (boală de reflux gastro-esofagian) dificultate la înghiţire (disfagie) durere la nivelul stomacului, intestinului sau abdomenului (durere gastrointestinală şi abdominală) constipaţie senzaţie de balonare (distensie abdominală) - - - - - - - - - - Reacții adverse la copii În general, reacțiile adverse observate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani tratați cu Adempas au fost similare celor observate la adulți. Cele mai frecvente reacții adverse la copii au fost: - tensiune arterială mică (hipotensiune arterială) (foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - durere de cap (frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Adempas Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister şi cutie după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 67 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Adempas - Substanţa activă este riociguat. Adempas 0,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 0,5 mg. Adempas 1 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1 mg. Adempas 1,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1,5 mg. Adempas 2 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2 mg. Adempas 2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2,5 mg. - Celelalte componente sunt: Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină, crospovidonă (tip B), hipromeloză 5 cP, lactoză monohidrat, stearat de magneziu şi laurilsulfat de sodiu (vezi finalul pct. 2 pentru informaţii suplimentare privind lactoza și sodiu). Învelișul comprimatului: hidroxipropilceluloză, hipromeloză 3 cP, propilenglicol (E 1520) şi dioxid de titan (E 171). Comprimatele Adempas 1 mg şi 1,5 mg conţin de asemenea oxid galben de fer (E 172). Comprimatele Adempas 2 mg şi 2,5 mg conţin de asemenea oxid galben de fer (E 172) și oxid roşu de fer (E 172). Cum arată Adempas şi conţinutul ambalajului Adempas este un comprimat filmat (comprimat): Adempas 0,5 mg comprimate filmate - Comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 0,5 şi „R“ pe cealaltă parte. Adempas 1 mg comprimate filmate - Comprimate de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1 şi „R“ pe cealaltă parte. Adempas 1,5 mg comprimate filmate - Comprimate de culoare galben-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1,5 şi „R“ pe cealaltă parte. Adempas 2 mg comprimate filmate - Comprimate de culoare portocaliu deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2 şi „R“ pe cealaltă parte. Adempas 2,5 mg comprimate filmate - Comprimate de culoare roşu-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2,5 şi „R“ pe cealaltă parte. Acestea sunt disponibile în cutii de: • • • • Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 42 comprimate: 2 blistere calendar transparente conţinând fiecare câte 21 comprimate. 84 comprimate: 4 blistere calendar transparente conţinând fiecare câte 21 comprimate. 90 comprimate: 5 blistere transparente conţinând fiecare câte 18 comprimate. 294 comprimate: 14 blistere calendar transparente conţinând fiecare câte 21 comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Bayer AG 51368 Leverkusen Germania 68 Fabricantul Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België / Belgique / Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: + 359 2 819 37 37 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 2780247 dpoc_lithuania@msd.com Luxembourg / Luxemburg MSD Belgium Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: + 36 1 888-5300 hungary_msd@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: + 372 6144 200 dpoc.estonia@msd.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@msd.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999 000 (+ 31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: + 47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: + 351 214465700 inform_pt@merck.com 69 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: + 421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 804650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: + 46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu 70 Prospect: Informaţii pentru utilizator Adempas 0,15 mg/ml granule pentru suspensie orală riociguat Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi punctul 4. Acest prospect a fost redactat ca și când persoana care ia medicamentul este cea care îl citește. Dacă administrați acest medicament copilului dumneavoastră, înlocuiți „dumneavoastră” cu „copilul” pe tot parcursul prospectului. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Adempas şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizați Adempas 3. Cum să utilizați Adempas 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Adempas 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Adempas şi pentru ce se utilizează Adempas conţine substanţa activă riociguat, un stimulator de guanilat ciclază (sGC). Hipertensiune arterială pulmonară (HAP). Adempas se utilizează pentru tratarea copiilor cu vârsta de cel puțin 6 ani cu hipertensiune arterială pulmonară. La acești pacienți, pereții vaselor de sânge din plămâni sunt îngroşați şi, prin urmare, vasele devin înguste. Adempas se administrează împreună cu diverse alte medicamente (așa-numiții antagoniști ai receptorilor endotelinei). La pacienții cu hipertensiune pulmonară, vasele de sânge care transportă sângele de la inimă la plămâni se îngustează, ceea ce face mai dificilă pomparea sângelui de la inimă către plămâni și duce la creșterea presiunii sângelui în vase. Deoarece inima trebuie să lucreze mai mult decât în mod normal, pacienții cu hipertensiune pulmonară prezintă oboseală, amețeală și dificultăți de respirație. Adempas lărgește vasele de sânge care pleacă de la inimă către plămâni, reduce simptomele bolii și permite pacienților o activitate fizică mai bună. 71 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizați Adempas Nu utilizați Adempas dacă - - - - - - - - - - - - - - utilizați inhibitori ai PDE-5 cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil. Acestea sunt medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute din arterele plămânilor sau tratamentul disfuncţiei erectile. aveţi funcția ficatului redusă sever (insuficienţă hepatică severă). sunteţi alergic la riociguat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). sunteţi gravidă. utilizați nitraţi sau donori de oxid nitric, cum este nitritul de amil. Acestea sunt medicamente utilizate frecvent pentru tratamentul tensiunii arteriale mari, durerii în piept sau bolilor inimii. Acestea includ, de asemenea, drogurile recreaţionale numite „poppers”. utilizați alte medicamente similare cu Adempas numite stimulatori ai guanilat ciclazei solubile, de exemplu vericiguat. Întrebați medicul dumneavoastră dacă nu sunteți sigur. aveţi tensiune arterială mică înainte de a lua Adempas prima dată. Pentru a începe tratamentul cu Adempas, valoarea sistolică a tensiunii trebuie să fie - 90 mmHg sau mai mult dacă aveți vârsta între 6 și 12 ani, - 95 mmHg sau mai mult dacă aveți vârsta între 12 ani și mai puțin de 18 ani. aveți presiune sanguină crescută în plămâni, asociată cu leziuni la nivelul plămânilor, de cauză necunoscută, numită pneumonie pulmonară idiopatică. Dacă oricare din situaţiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră şi nu utilizați Adempas. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte să administrați Adempas dacă: - aveți boală veno-ocluzivă a plămânilor, o boală care vă face să respirați cu dificultate, deoarece se acumulează lichid în plămâni. Aceștia pot decide să vă ofere un medicament alternativ. aţi avut recent o sângerare gravă la nivelul plămânilor și căilor respiratorii. vi s-a efectuat un tratament pentru a opri tusea cu sânge (embolizare arterială bronşică). luați medicamente care previn coagularea sângelui, deoarece acest lucru poate provoca sângerare la nivelul plămânilor. Medicul dumneavoastră vă va testa periodic sângele și vă va măsura tensiunea arterială. Medicul poate decide să vă monitorizeze tensiunea arterială dacă - aveți simptome de tensiune arterială scăzută, cum ar fi amețeli, senzație de confuzie sau leșin sau luați medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale, creșterea urinării sau aveți probleme cu inima sau circulația. - - aveți peste 65 de ani, deoarece tensiunea arterială scăzută este mai întâlnită la această categorie de vârstă. Informați-l pe medicul dumneavoastră dacă - efectuați dializă sau dacă rinichii nu funcționează corespunzător, deoarece utilizarea acestui medicament nu este recomandată. ficatul dumneavoastră nu funcționează corespunzător. În timp ce utilizați Adempas, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă - vă confruntați cu senzație de lipsă de aer în timpul tratamentului cu acest medicament. Acest lucru poate fi cauzat de acumularea de lichid în plămâni. Dacă aceasta este cauzată de boala veno-ocluzivă pulmonară, medicul dumneavoastră poate opri tratamentul cu Adempas. începeți să fumați sau renunţați la fumat în timpul tratamentului cu acest medicament, deoarece aceasta poate influenţa nivelul de riociguat din sângele dumneavoastră. - Copii şi adolescenţi V-a fost prescris Adempas granule pentru suspensie orală. La pacienții cu HAP cu vârsta de 6 ani și peste, care au greutatea corporală de 50 kg sau mai mare, Adempas este disponibil, de asemenea, sub 72 formă de comprimate. În timpul tratamentului, pacienții pot face trecerea de la suspensie orală la comprimate, ca urmare a modificărilor de greutate corporală . Eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la următoarele grupe de pacienți copii și adolescenți: - Copii cu vârsta mai mică de 6 ani din motive de siguranță. Adempas împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente, în special - Nu luați medicamente utilizate în tratamentul - tensiunii arteriale mari sau afecţiunilor inimii, cum sunt nitraţii şi nitritul de amil sau alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile, cum ar fi vericiguat. Nu luaţi aceste medicamente împreună cu Adempas. presiunii crescute a sângelui în arterele plămânilor, deoarece nu trebuie să luaţi unele dintre aceste medicamente, cum sunt sildenafil şi tadalafil, împreună cu Adempas. Se pot utiliza împreună cu Adempas alte medicamente pentru tratamentul presiunii crescute a sângelui în arterele pulmonare, cum sunt bosentan şi iloprost, dar trebuie să îl informați pe medicul dumneavoastră. disfuncţiei erectile, cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil. Nu luaţi aceste medicamente împreună cu Adempas. - - - Următoarele medicamente pot crește nivelul de Adempas din sânge, crescând astfel și riscul de reacții adverse. Medicamente pentru tratamentul - - infecţiilor fungice, cum sunt ketoconazol, posaconazol, itraconazol. infecţiei cu HIV, cum sunt abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabină, rilpivirină, ritonavir. epilepsiei, cum sunt fenitoină, carbamazepină, fenobarbital. depresiei, cum este sunătoarea. pentru prevenirea rejecţiei de organe transplantate, cum este ciclosporina. cancerului, cum sunt erlotinib, gefitinib. senzației de greață și a vărsăturilor, cum este granisetron. bolilor de stomac sau senzației de arsură la stomac, precum antiacidele, cum este hidroxidul de aluminiu / hidroxidul de magneziu. Luați antiacidele cu cel puțin 2 ore înainte sau 1 oră după administrarea Adempas. - - - - - - Adempas împreună cu alimente Adempas poate fi luat în general cu sau fără alimente. Cu toate acestea, dacă tensiunea dumneavoastră arterială are tendința să fie mică, luați Adempas fie întotdeauna cu alimente, fie întotdeauna fără alimente. Sarcina şi alăptarea - Contracepția: femeile și adolescentele cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Adempas. Discutați cu medicul dumneavoastră despre metodele adecvate de contracepție pe care le puteți utiliza pentru a preveni sarcina. În plus, trebuie să faceți lunar teste de sarcină. Sarcina: nu utilizați Adempas în timpul sarcinii. Alăptarea: alăptarea nu este recomandată cât timp utilizați acest medicament deoarece poate dăuna copilului. Informați medicul dacă alăptați în prezent sau dacă intenționați să alăptați înainte de a utiliza acest medicament. Medicul dumneavoastră va decide împreună cu dumneavoastră dacă opriţi alăptarea sau încetați să utilizați Adempas. - - Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Adempas influențează moderat capacitatea de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acesta poate provoca reacţii adverse precum ameţeală. Trebuie să cunoaşteţi reacţiile adverse ale acestui medicament înainte de a utiliza bicicleta, de a conduce vehicule sau de a folosi orice unelte sau utilaje (vezi pct. 4). 73 Adempas conţine benzoat de sodiu Acest medicament conține 1,8 mg benzoat de sodiu (E 211) în fiecare ml de suspensie orală. Adempas conţine sodiu Acest medicament conține 0,5 mg sodiu în fiecare ml de suspensie orală. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml de suspensie orală, adică practic ,,nu conţine sodiu”. 3. Cum să utilizați Adempas Utilizați întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Adempas este disponibil sub formă de comprimate sau granule pentru suspensie orală. Comprimatele de Adempas sunt disponibile pentru a fi utilizate de adulți și copii cu greutatea corporală de cel puțin 50 kg. Granulele pentru suspensie orală sunt disponibile pentru copii cu greutatea corporală mai mică de 50 kg. Cum să începeți tratamentul Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Adempas să luați. - Tratamentul începe de obicei cu o doză mică. - Medicul dumneavoastră vă va crește lent doza în funcție de modul în care răspundeți la tratament. - În primele săptămâni de tratament, medicul va trebui să vă măsoare tensiunea arterială cel puțin o dată la două săptămâni. Acest lucru este necesar pentru a stabili doza corectă de medicament. Medicul dumneavoastră va calcula și vă va spune cantitatea de suspensie orală în mililitri (ml) pe care trebuie să o administrați. Nu ajustați singur doza. Cantitatea în ml trebuie măsurată cu una dintre seringile de dozare albastre incluse în cutia de Adempas. Medicul dumneavoastră sau farmacistul vă va spune ce seringă albastră să utilizați (5 ml sau 10 ml). Înainte de utilizare - Asigurați-vă că doza corectă este scrisă pe cutie. Dacă nu este, adresați-vă farmacistului sau medicului dumneavoastră să vă spună doza corectă. Păstrați cutia până când se termină granulele pentru suspensie orală. - Urmați „Instrucțiunile de utilizare” incluse în cutie cu privire la modul de preparare și utilizare a suspensiei orale Adempas cu atenție pentru a evita orice probleme de manipulare, de exemplu, aglomerări sau sedimente în suspensie. - Toate materialele pentru prepararea și administrarea suspensiei orale sunt furnizate împreună cu medicamentul. Folosiți doar apă necarbonatată pentru a evita bulele. Utilizați numai seringile furnizate la administrarea Adempas, pentru a asigura dozarea corectă. Nu utilizați nicio altă metodă pentru a lua suspensia, cum ar fi altă seringă, lingura etc. Cum să administrați acest medicament Adempas este pentru administrare orală. Fiecare doză de Adempas trebuie înghițită. Pacientul trebuie să înghită întreaga doză de medicament. Utilizați Adempas de 3 ori pe zi, aproximativ o dată la 6 până la 8 ore. Cât trebuie să utilizați În timpul fazei inițiale, medicul dumneavoastră decide doza de suspensie orală o dată la 2 săptămâni. Medicul va ajusta doza în funcție de greutatea corporală și de tensiunea arterială. Doza maximă depinde de greutatea corporală. Medicul dumneavoastră va decide dacă și când să comute între comprimate și suspensie orală în timpul tratamentului, ca urmare a modificărilor greutății corporale. 74 Dacă fumați Dacă fumaţi, vi se recomandă să întrerupeţi fumatul înainte să începeți tratamentul, deoarece fumatul poate scădea eficacitatea acestui medicament. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă fumaţi sau întrerupeţi fumatul în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza. Dacă utilizați mai mult Adempas decât trebuie Adresați-vă medicului dacă aţi utilizat mai mult Adempas decât trebuie şi dacă observați orice reacţii adverse (vezi pct. 4). Dacă tensiunea arterială scade (ceea ce vă poate cauza amețeală), este posibil să fie nevoie de tratament medical imediat. Dacă uitaţi să utilizați Adempas Nu utilizați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă omiteți o doză, continuaţi cu doza următoare, conform orarului de administrare. Dacă încetaţi să utilizați Adempas Nu încetaţi să utilizați acest medicament fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă încetați să luați acest medicament, boala dumneavoastră se poate înrăutăți. Dacă nu luați acest medicament timp de 3 zile sau mai mult, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe să luați din nou acest medicament. Dacă treceți la Adempas - Dacă efectuați trecerea de la Adempas la sildenafil sau tadalafil Pentru a evita interacțiunile, Adempas și inhibitorii PDE5 (sildenafil, tadalafil) nu trebuie luați în același timp. - nu luați Adempas timp de cel puțin 24 de ore după ultima doză de sildenafil și cel puțin 48 de ore după ultima doză de tadalafil. - Dacă treceți de la Adempas - încetați să utilizați Adempas cu cel puțin 24 de ore înainte de a începe să utilizați sildenafil sau tadalafil. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele dintre acestea pot fi grave. Dacă se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, deoarece este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă. Reacții adverse la copii În general, reacțiile adverse observate la copiii cu vârsta mai mică de 18 ani tratați cu Adempas au fost similare celor observate la adulți. Cele mai frecvente reacții adverse la copii au fost: - tensiune arterială mică (hipotensiune arterială) (foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) durere de cap (frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane) - 75 Lista generală a reacţiilor adverse posibile (la pacienții adulți) Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - - - - - - - amețeală durere de cap indigestie (dispepsie) diaree stare de rău (greață) vărsături umflare a membrelor (edem periferic) Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - inflamaţie a sistemului digestiv (gastroenterită) reducerea numărului de celule roşii din sânge (anemie). Simptomele sunt paloare a pielii, slăbiciune sau respiraţie dificilă bătăi ale inimii neregulate, puternice sau rapide (palpitaţii) tensiune arterială mică (hipotensiune arterială) sângerare din nas (epistaxis) dificultate de respiraţie prin nas (congestie nazală) inflamație a stomacului (gastrită) senzaţie de arsură la stomac (boală de reflux gastro-esofagian) dificultate la înghiţire (disfagie) durere la nivelul stomacului, intestinului sau abdomenului (durere gastrointestinală şi abdominală) constipaţie senzaţie de balonare (distensie abdominală) - - - - - - - - - - Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Adempas Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A nu se congela. După reconstituire, perioada de valabilitate a suspensiei este de 14 zile la temperatura camerei. A se ține suspensia reconstituită în poziție verticală. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 76 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Adempas - - Substanţa activă este riociguat. După preparare, suspensia orală conține 10,5 g granule plus 200 ml apă, ceea ce are ca rezultat 208 ml suspensie cu riociguat 0,15 mg per ml. Celelalte componente sunt acid citric anhidru (E 330); aromă de căpșuni; hipromeloză; manitol (E 421); celuloză microcristalină și carmeloză sodică; benzoat de sodiu (E 211) (vezi sfârșitul pct. 2 pentru informații suplimentare despre benzoat de sodiu și sodiu); sucraloză (E 955); gumă de xantan (E 415). Cum arată Adempas şi conţinutul ambalajului Adempas se prezintă sub formă de granule albe până la alb-gălbui. Conținutul ambalajului: - - - - - 1 flacon (sticlă brună) care conține 10,5 g granule Adempas, închis cu un capac cu filet securizat pentru copii. 1 seringă pentru apă de 100 ml (numai pentru o singură utilizare) folosită pentru măsurarea și adăugarea a 200 ml de apă în flacon. 1 adaptor pentru flacon și seringi albastre. 2 seringi albastre de 5 ml cu piston albastru pentru extragerea și administrarea orală a Adempas (1 este o seringă de rezervă). Gradația seringii albastre de 5 ml începe la 1 ml. Marcajele gradației sunt în trepte a câte 0,2 ml. 2 seringi albastre de 10 ml cu piston albastru pentru extragerea și administrarea orală a Adempas (1 este o seringă de rezervă). Gradația seringii albastre de 10 ml începe la 2 ml. Marcajele gradației sunt în trepte a câte 0,5 ml. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Bayer AG 51368 Leverkusen Germania Fabricantul Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België / Belgique / Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: + 359 2 819 37 37 info-msdbg@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com Luxembourg / Luxemburg MSD Belgium Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com 77 Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: + 372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: + 36 1 888-5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999 000 (+ 31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: + 47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: + 351 214465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: + 421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com 78 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italyt@msd.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 804650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: + 46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu 79 Adempas 0,15 mg/ml Înainte de a începe Informații de atenționare: Instrucțiuni de utilizare (IU) Flacon de 250 ml care conține 10,5 g granule Adempas pentru prepararea suspensiei orale Substanța activă: riociguat Prepararea și administrarea suspensiei orale (amestec de granule-apă) • Suspensia Adempas este numai pentru administrare orală. • Medicul copilului dumneavoastră vă va spune volumul corect al dozei și frecvența administrării. • Utilizați întotdeauna volumul prescris de medicul copilului dumneavoastră și înscrieți doza și frecvența de administrare corectă în câmpul desemnat de pe exteriorul cutiei. Păstrați cutia pe toată durata utilizării. Dacă informațiile nu sunt scrise în acest câmp, solicitați medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului să vă ofere informațiile relevante. • Nu modificați singur doza. • Citiți cu atenție toate secțiunile din Instrucțiunile de utilizare înainte de a utiliza Adempas pentru prima dată și înainte de a administra fiecare doză. • Păstrați instrucțiunile de utilizare pentru a le folosi ulterior în timpul utilizării Adempas. • Asigurați-vă că înțelegeți instrucțiunile înainte de a începe. Dacă nu, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Informații suplimentare despre Adempas pot fi găsite în prospect. Nu desfaceți ambalajele componentelor individuale până când nu vi se spune să faceți acest lucru în instrucțiuni. Nu utilizați Adempas dacă oricare dintre componente a fost deschisă sau este deteriorată. Nu utilizați Adempas după data de expirare înscrisă pe cutie. Cutia conține componente mici. Acestea pot bloca căile respiratorii și pot duce la un risc de sufocare. A nu se lăsa la îndemâna bebelușilor și copiilor mici. Nu utilizați seringile albastre la mai mulți pacienți, deoarece acest lucru poate duce la infecții. Urmați aceste ,,Instrucțiuni de utilizare” pentru cum să pregătiți și să utilizați suspensia orală Adempas, iar pentru orice întrebări, contactați medicul dumneavoastră, farmacistul sau reprezentantul local menționat la sfârșitul prospectului Adempas. Conținutul ambalajului Fiecare cutie conține următoarele componente: 80 1 flacon cu capac cu filet securizat pentru copii care conține granulele Adempas 1 seringă pentru apă de 100 ml ambalată (numai pentru o singură utilizare) 1 adaptor pentru flacon ambalat 2 seringi albastre de 5 ml ambalate (1 este o seringă de rezervă) 2 seringi albastre de 10 ml ambalate (1 este o seringă de rezervă) Utilizarea Adempas • Suspensia Adempas este numai pentru administrare orală. • Medicul copilului dumneavoastră vă va spune volumul corect al dozei și frecvența administrării. • Utilizați întotdeauna volumul prescris de medicul copilului dumneavoastră și înscrieți doza și frecvența de administrare corectă în câmpul desemnat de pe exteriorul cutiei. Păstrați cutia pe toată durata utilizării. Dacă informațiile nu sunt scrise în acest câmp, solicitați medicului copilului dumneavoastră sau farmacistului să vă ofere informațiile relevante. • Nu modificați singur doza. • Urmați Instrucțiunile de utilizare detaliate din capitolele de mai jos. • Păstrați instrucțiunile de utilizare, astfel încât să le puteți consulta ulterior în timpul utilizării Adempas. • Aveți grijă să respectați instrucțiunile privind administrarea. 81 Prepararea suspensiei orale Prepararea suspensiei se face o dată la fiecare cutie nouă. Înainte de prepararea suspensiei orale: Preparare – pregătiți-vă a. Înainte de a începe, veți avea nevoie de următoarele echipamente: ▪ Procurați două recipiente (cum ar fi o ceașcă sau un bol) • un recipient umplut cu apă potabilă, • celălalt recipient gol. b. Obțineți următoarele articole suplimentare: • Recipient cu cel puțin 300 de ml de apă potabilă necarbonatată la temperatura camerei • Șervețel pentru absorbția oricărui exces de apă. c. Spălați-vă bine mâinile cu săpun și uscați-le după aceea. d. Verificați data de expirare de pe cutie. Nu utilizați medicamentul dacă a expirat. 82 Adăugarea a 200 ml de apă în flaconul de 250 ml cu granule De fiecare dată când începeți o nouă cutie, utilizați numai materialele furnizate în noua cutie. • Loviți ușor flaconul de mână până când granulele curg liber. • Aveți grijă deoarece flaconul este din sticlă. a. Deșurubați capacul securizat pentru copii al flaconului (apăsați și rotiți în sens invers al acelor de ceasornic). b. Desfaceți ambalajul seringii pentru apă. c. Cufundați orificiul seringii pentru apă în recipientul cu apă. Extrageți un volum mai mare de 100 ml. Pentru a face acest lucru, trageți în sus tija pistonului spre dumneavoastră și asigurați-vă că orificiul seringii pentru apă rămâne tot timpul sub suprafața apei. Astfel veți evita formarea bulelor de aer în seringă. Scoateți seringa din apă. d. e. f. g. Rotiți seringa pentru apă astfel încât orificiul să fie orientat în sus. → Eventualele bule de aer se vor deplasa în partea de sus când țineți seringa orientată în sus. Loviți-o ușor cu degetele pentru a deplasa în continuare eventualele bule de aer în partea de sus. 83 h. Împingeți tija pistonului până când inelul superior al pistonului atinge marcajul de 100 ml. → Când apăsați pistonul, din vârful seringii pentru apă poate ieși apă. Această apă reziduală poate fi absorbită cu un șervețel. Informații de atenționare: Inelul superior al pistonului negru trebuie să fie exact în linie cu marcajul de 100 ml pentru a putea obține concentrația corectă a suspensiei. i. Continuați să țineți seringa pentru apă cu orificiul în sus și verificați cu atenție apa din seringă în ceea ce privește: • volumul corect, • bulele de aer. Bulele de aer mici nu sunt importante, dar bulele mari de aer trebuie eliminate. j. Dacă seringa pentru apă nu este încărcată corect sau conține prea mult aer: a. Goliți apa din seringă b. Repetați pașii de la c. până la i. 84 k. Așezați seringa umplută cu apă pe marginea superioară a deschiderii flaconului. l. Țineți flaconul ferm. Apăsați lent tija pistonului. Volumul complet de apă trebuie transferat în flacon. m. Repetați pașii de reconstituire (de la „c” până la „l”) încă o dată. Informații de atenționare: Flaconul cu granule se umple în total cu 200 ml de apă (2 x 100 ml). Montarea adaptorului și amestecarea suspensiei orale a. Desfaceți ambalajul adaptorului pentru flacon. b. Împingeți adaptorul complet în gâtul flaconului. 85 c. Închideți etanș flaconul cu capacul cu filet. d. Agitați flaconul ușor timp de cel puțin 60 de secunde. → Astfel suspensia va fi bine amestecată. e. Verificați dacă suspensia este bine amestecată: • nu prezintă aglomerări, • nu prezintă sedimente. 1. Informații de atenționare: Pentru doza corectă: suspensia trebuie să nu conțină deloc aglomerări sau sedimente. Nu utilizați medicamentul atât timp cât suspensia are aglomerări sau sedimente f. Dacă există aglomerări sau sedimente → întoarceți sticla cu susul în jos → agitați în direcții diferite → dacă este necesar, așteptați un timp și agitați din nou până când nu mai rămân aglomerări sau sedimente Nu adăugați mai multă apă în flacon. Suspensia are o perioadă de valabilitate de 14 zile la temperatura camerei. 86 g. Scrieți data de expirare a suspensiei tocmai preparate pe eticheta flaconului. Data de expirare = (data reconstituirii + 14 zile) Pictograma prezentată este doar cu titlu ilustrativ. Stabilirea dozei prescrise cu fiecare seringă albastră nouă Informații de atenționare: Odată ce doza a fost stabilită pe seringa albastră, aceasta nu poate fi schimbată. ▪ Nu îndepărtați eticheta detașabilă până când nu vi se solicită în Instrucțiunile de utilizare. ▪ Seringa albastră are un buton roșu pentru a ajusta volumul. Acest buton este acoperit inițial de o etichetă detașabilă. ▪ Prin apăsarea butonului roșu se fixează volumul seringii, ceea ce se poate face o singură dată. ▪ Nu apăsați butonul roșu până când nu vi se spune să procedați astfel în Instrucțiunile de utilizare. Alegerea unei seringi albastre potrivite În această cutie sunt incluse seringi albastre cu diferite volume: ▪ Seringi albastre de 5 ml pentru doze de la 1 ml până la 5 ml. ▪ Seringi albastre de 10 ml pentru doze peste 5 ml. În cazul în care doza prescrisă este de 11 ml: Utilizați 2 x 5,5 ml cu seringa albastră de 10 ml. a. Alegeți o seringă albastră potrivită pe baza dozei prescrise de medicul copilului dumneavoastră. b. Desfaceți ambalajul seringii albastre. etichetă 87 Fixarea dozei necesare pe o seringă albastră nouă Seringa albastră are o gradație (ml). ▪ Gradația seringii albastre de 5 ml începe la 1 ml. Semnele de gradație sunt în trepte a câte 0,2 ml. ▪ Gradația seringii albastre de 10 ml începe la 2 ml. Semnele de gradație sunt în trepte a câte 0,5 ml. a. Verificați doza înscrisă în câmpul respectiv pe exteriorul cutiei. b. Dacă informațiile nu sunt disponibile: Solicitați medicului dumneavoastră să vi le comunice. c. Țineți seringa albastră cu orificiul îndreptat în sus. d. Trageți lent tija pistonului până când marginea superioară atinge marcajul volumului de administrat. Când mutați tija pistonului, puteți auzi un „clic” pentru fiecare semn de gradare ajustabil. Informații de atenționare: Marginea superioară a pistonului trebuie să fie exact în linie cu marcajul corect al volumului de administrat. Aveți grijă, nu trageți pistonul peste volumul de administrat. Aveți grijă, nu apăsați pe etichetă când trageți pistonul. 88 e. Îndepărtați complet eticheta detașabilă de pe seringa albastră. Acum puteți vedea butonul roșu pentru fixarea volumului. f. Verificați din nou poziția pistonului. Asigurați-vă că marginea superioară a pistonului este exact în linie cu marcajul corect al volumului de administrat. g. Dacă poziția pistonului albastru nu corespunde cu volumul necesar: Ajustați-o în consecință. h. Dacă poziția pistonului albastru corespunde cu volumul necesar, apăsați butonul roșu o dată pentru a fixa ajustarea. → Apăsarea butonului roșu va produce un clic sonor. → Doza necesară este acum fixată. Informații de atenționare: ▪ Dacă observați că a fost selectată o doză greșită (a fost apăsat butonul roșu), utilizați seringa albastră de rezervă corespunzătoare. ▪ Repetați pașii de la „a” la „h” cu o nouă seringă albastră. i. Împingeți pistonul în sus în seringa albastră cât de mult posibil. Seringa albastră poate fi utilizată acum. 89 Administrarea suspensiei orale Agitarea suspensiei orale Urmați pașii descriși mai jos pentru fiecare administrare necesară. Informații de atenționare: Lăsați suspensia să ajungă la temperatura camerei dacă a fost păstrată în frigider. a. Agitați ușor flaconul timp de cel puțin 10 secunde înainte de fiecare doză. Astfel suspensia va fi bine amestecată. . b. Verificați dacă suspensia este bine amestecată, adică: • • nu prezintă aglomerări, nu prezintă sedimente. c. Dacă există aglomerări sau sedimente: Repetați pasul anterior „a”+„b”. • Agitarea poate duce la formarea de spumă. • Lăsați flaconul în repaus până se dizolvă spuma. • Orificiul mai mare vizibil pe adaptor este utilizat pentru a conecta seringa albastră. • Suprafața adaptorului pentru flacon trebuie să nu prezinte lichid. d. Deșurubați capacul flaconului, dar păstrați adaptorul pe partea superioară a flaconului. e. Dacă există lichid pe adaptor: Îndepărtați lichidul cu un șervețel curat. Notă 90 Extragerea dozei necesare a. Țineți flaconul în poziție verticală. Introduceți vârful seringii albastre complet în orificiul mare al adaptorului. b. Întoarceți flaconul cu capul în jos. c. Trageți lent tija pistonului albastru în sus până când se oprește (adică până când se atinge doza fixată). d. Verificați cu atenție dacă nu există aer în seringa albastră. Bulele de aer mai mici nu sunt importante. e. Dacă există bule de aer mari: • Readuceți suspensia în flacon împingând înapoi tija pistonului în seringa albastră, cât mai mult posibil. • Repetați pașii de la „b” la „e” de mai sus. f. Readuceți flaconul în poziție verticală. g. Scoateți cu grijă seringa albastră din adaptor. h. Țineți seringa albastră în poziție verticală și verificați dacă: → vârful este umplut, → s-a umplut cu volumul corect, → nu există bule mari de aer. i. Dacă există bule mari de aer sau aer în vârf: • Introduceți vârful seringii albastre complet în orificiul mare al adaptorului. • Readuceți suspensia în flacon împingând înapoi tija pistonului în seringa albastră până la capăt. • Repetați pașii de la „b” la „h” până când nu mai sunt vizibile bule mari de aer. j. Închideți flaconul cu capacul cu filet. Administrați suspensia imediat după umplerea seringii albastre. 91 Administrarea dozei prescrise a. b. c. Introduceți seringa albastră în gura pacientului. Îndreptați vârful spre obraz pentru a permite înghițirea naturală. Împingeți lent tija pistonului în jos până când pistonul se oprește (seringa albastră este complet goală). d. Asigurați-vă că pacientul înghite întreaga doză. e. Încurajați pacientul să bea lichid după aceea. Informații de atenționare: ▪ Pacientul trebuie să înghită întreaga doză de medicament. Curățare și păstrare Seringa albastră trebuie curățată după fiecare aplicare Urmați pașii de mai jos pentru a curăța dispozitivul. În total, sunt necesare trei cicluri de curățare pentru a asigura o curățare adecvată. Curățare Informații de atenționare: ▪ Nu curățați seringa albastră în mașina de spălat vase. ▪ Nu fierbeți niciodată seringa albastră. a. Cufundați vârful seringii albastre în recipientul cu apă. b. Extrageți apă până când tija pistonului se oprește. 92 c. Goliți seringa albastră în recipientul gol pregătit. Păstrare Eliminare d. Repetați pașii de la „a” la „c” încă de două ori. e. După curățare, împingeți tija pistonului înapoi până când se oprește. f. Uscați suprafața exterioară a seringii cu un șervețel curat. Păstrați seringa albastră într-un loc curat și uscat până la următoarea utilizare. A se feri de lumina soarelui. Orice medicament neutilizat sau material rezidual, seringile și adaptorul trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. 93