ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg comprimate filmate Briviact 25 mg comprimate filmate Briviact 50 mg comprimate filmate Briviact 75 mg comprimate filmate Briviact 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Briviact 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 10 mg. Briviact 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 25 mg. Briviact 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 50 mg. Briviact 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 75 mg. Briviact 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: Briviact 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 88 mg. Briviact 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 25 mg conţine lactoză 94 mg. Briviact 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 50 mg conţine lactoză 189 mg. Briviact 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 75 mg conţine lactoză 283 mg. Briviact 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine lactoză 377 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 2 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Briviact 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, având diametru de 6,5 mm și marcate cu "U10" pe una dintre fețe. Briviact 25 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, de culoare gri, având dimensiunile de 8,9 mm x 5,0 mm și marcate cu "u25" pe una dintre fețe. Briviact 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, având dimensiunile de 11,7 mm x 6,6 mm și marcate cu "u50" pe una dintre fețe. Briviact 75 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, de culoare violet, având dimensiunile de 13,0 mm x 7,3 mm și marcate cu "u75" pe una dintre fețe. Briviact 100 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, de culoare verde-gri, având dimensiunile de14,5 mm x 8,1 mm și marcate cu "u100" pe una dintre fețe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Briviact este indicat ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici, adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 2 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj. Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore. 3 Doza inițială recomandată Doza de întreținere recomandată Intervalul de doze terapeutice* Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)** 100 mg/zi 50 - 200 mg/zi Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg 1 mg/kg/zi (până la 2 mg/kg/zi)** 2 mg/kg/zi 1 - 4 mg/kg/zi Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg 1 mg/kg/zi (până la 2,5 mg/kg/zi)** 2,5 mg/kg/zi 1 - 5 mg/kg/zi * În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în acest interval de doze eficace. ** În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuate de către medic Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi. Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi. Doze omise În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. Întreruperea tratamentului Pentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi. Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult). După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi. 4 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experienţa clinică la pacienţi cu vârsta ≥65 ani este limitată. Insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Deoarece nu există date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacienţilor cu afecţiune renală în stadiu terminal care necesită dializă. Pe baza datelor la adulți, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii și adolescenți cu funcție renală deteriorată. Nu sunt disponibile date provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală. Insuficienţă hepatică Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulți cu afecţiune hepatică cronică. La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Vârsta și greutatea corporală Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg Doza inițială recomandată 50 mg/zi Doza zilnică maximă recomandată 150 mg/zi 1 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi 1 mg/kg/zi 4 mg/kg/zi Pacienți copii cu vârsta sub 2 ani Eficacitatea brivaracetam la pacienții copii cu vârsta sub 2 ani nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi emise recomandări privind dozele. Mod de administrare Comprimatele filmate de brivaracetam trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi sau pacienții pentru care doza nu poate fi obținută cu utilizarea de comprimate întregi trebuie să utilizeze Briviact 10 mg/ml soluție orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ideaţie suicidară şi comportament suicidar Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv brivaracetam, în mai multe indicaţii. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam. 5 Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Vezi și pct. 4.8, datele la copii și adolescenți. Insuficienţă hepatică Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă sunt limitate. Se recomandă ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Reacții adverse cutanate severe (RACS) Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau care pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu brivaracetam. În momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie sfătuiți cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne sau simptome ce sugerează astfel de reacții, administrarea brivaracetamului trebuie oprită imediat și un tratament alternativ trebuie luat în considerare. Excipienți Intoleranță la lactoză Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Conținut de sodiu Comprimatele filmate de brivaracetam conțin sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţin sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-au efectuat studii formale privind interacţiunile doar la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Tratament concomitent cu levetiracetam În studiile clinice,cu toate că datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1). Interacţiune cu alcoolul etilic Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între brivaracetam 200 mg monodoză şi etanol 0,6 g/l perfuzie continuă la subiecţii sănătoşi, nu au existat interacţiuni farmacocinetice, însă brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacţiuni farmacocinetice Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam Datele in vitro sugerează că brivaracetam prezintă un potenţial de interacţiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetamului este prin hidroliză independentă de CYP. O a doua cale de metabolizare implică hidroxilarea mediată de CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Sunt disponibile date clinice limitate care 6 sugerează faptul că administrarea concomitentă de canabidiol poate crește expunerea plasmatică la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibării CYP2C19, însă relevanța clinică este incertă. Rifampicină La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentraţiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. MAE puternic inductoare enzimatice Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei (vezi tabelul 1). Alţi inductori enzimatici Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Brivaracetam administrat în doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4).Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Studiile in vitro au arătat că brivaracetam determină o inhibare scăzută a izoformelor CYP450 sau nu le inhibă deloc cu excepţia CYP2C19. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).La testarea in vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus uşor CYP3A4 şi CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo și brivaracetam poate scădea concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interacţiune pentru a determina efectele inhibitorii potenţiale asupra transportorilor au concluzionat că nu au existat efecte relevante clinic în vitro cu excepţia OAT3. In vitro, brivaracetam inhibă OAT3, jumătatea concentrației inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decât Cmax la doza clinică maximă. Brivaracetam 200 mg/zi poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3. Medicamente antiepileptice Interacţiunile potenţiale între brivaracetam (50 mg/zi până la 200 mg/zi) şi alte MAE au fost investigate în cadrul unei analize cumulate a concentraţiilor plasmatice de medicament din toate studiile clinice de fază 2-3 într-o analiză farmacocinetică a populaţiei din studiile de fază 2- 3,controlate placebo şi în studiile dedicate privind interacţiunile între medicamente (pentru următoarele medicamente: carbamazepină, lamotrigină, fenitoină şi topiramat). Efectul interacţiunilor asupra concentraţiei plasmatice este prezentat pe scurt în tabelul 1 (creştere indicată de simbolul „↑” şi scădere indicată de simbolul „↓”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de curba „ASC”, concentraţia maximă observată exprimată ca Cmax). 7 Tabelul 1: Interacţiuni farmacocinetice între brivaracetam şi alte MAE MAE administrat concomitent Influenţa brivaracetam asupra concentraţiei plasmatice de MAE Carbamazepină Clobazam Clonazepam Lacosamidă Lamotrigină Levetiracetam Oxcarbazepină Fenobarbital Fenitoină Influenţa MAE asupra concentraţiei plasmatice de brivaracetam ASC 29% ↓ Cmax 13% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză Nu există date disponibile Nu există date disponibile Nu există date disponibile Nu există Nu există Nu există ASC 19% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză ASC 21% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză Carbamazepină - Nu există Carbamazepină-epoxid ↑ (Vezi mai jos) Nu sunt necesare ajustări de doză. Nu există Nu există Nu există Nu există Nu există Nu există (monohidroxi derivat, MHD) Nu există Nu există a ASC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Nu există Nu există Nu există Nu există Pregabalin Topiramat Acid valproic Zonisamidă a bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depăşeşte doza terapeutică de brivaracetam de400 mg/zi. Nu există date disponibile Nu există Nu există Nu există date disponibile Carbamazepină Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determină o concentraţie crescută de epoxi-carbamazepină, un metabolit activ al carbamazepinei. În studiile clinice controlate, concentraţia plasmatică de epoxi-carbamazepină a crescut cu o medie de 37%, 62% şi 98%, cu o variaţie minoră pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranţa. Brivaracetamul şi valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxi-carbamazepină. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg) nu a influenţat farmacocinetica nici uneia dintre substanţe. La administrarea concomitentă a brivaracetamului în doză de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen şi progesteron cu 27%, respectiv 23%, fără impact asupra supresiei ovulaţiei. Nu au existat în general modificări în profilurile concentraţie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (LH), hormon de stimulare foliculară (FSH) şi globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Medicii vor aborda aspectele de planificare familială şi contracepţie alături de femeile aflate la vârstă fertilă care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcină). Dacă o femeie decide să rămână gravidă, utilizarea brivaracetamului va trebui să fie reevaluată cu atenţie. 8 Sarcină Risc în legatură cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă a malformaţiilor de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia,cu toate că gradul în care tratamentul şi/sau boala subiacentă sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. Întreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce ar putea dăuna mamei şi fătului. Risc în legătură cu brivaracetamul Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile însărcinate sunt limitate. Nu există date privind transferul placentar la oameni, însă s-a demonstrat că brivaracetam trece prin placentă la şobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potenţial teratogen al brivaracetamului (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, iar atunci când a fost utilizat alături de carbamazepină, a indus o creştere asociată cu doza a concentraţiei de metabolit activ, epoxi- carbamazepină (vezi pct. 4.5). Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică a acestui efect în sarcină. Ca măsură de precauţie, brivaracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar din punct de vedere clinic (dacă beneficiul terapeutic al mamei depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt). Alăptare Brivaracetam se excretă în laptele matern uman. Se va decide dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu brivaracetam, luând în considerare beneficiul pe care îl aduce medicamentul mamei. În cazul administării concomitente de brivaracetam şi carbamazepină, cantitatea de epoxi-carbamazepină excretată în laptele matern ar putea creşte. Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică. Fertilitate Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilităţii la oameni. La şobolani, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Brivaracetam are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, ameţeală şi alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se vor familiariza cu efectele brivaracetamului asupra capacităţii lor de a desfăşura astfel de activităţi. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (>10%), în cazul administrării brivaracetam, au fost: somnolenţă (14,3%) şi ameţeală (11,0%). Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Somnolenţa şi oboseala au fost raportate cu o incidenţă mai mare odată cu creşterea dozei. 9 Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% şi 4,0% pentru pacienţii randomizaţi la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi şi 1,7% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţiile adverse care au determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu brivaracetam au fost ameţeala (0,8%) şi convulsiile (0,8%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul de mai jos, reacţiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranţă a trei studii controlate cu placebo, cu doză fixă, la subiecți cu vârsta ≥16 ani și după punerea pe piață sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvenţă Reacţii adverse Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente gripă neutropenie hipersensibilitate de tip I scăderea poftei de mâncare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate ideaţie suicidară, tulburări psihice, agresivitate, agitaţie ameţeală, somnolenţă convulsie,vertij Frecvente infecţii ale căilor respiratorii superioare, tuse Frecvente greaţă, vărsături, constipaţie Cu frecvență necunoscută sindromul Stevens-Johnson(1) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (1) Reacții adverse raportate după punerea pe piață. Frecvente oboseală Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenia a fost raportată la 0,5% (6/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0% (0/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Patru dintre aceşti subiecţi prezentau valori scăzute ale neutrofilelor la momentul iniţial şi au prezentat o scădere suplimentară a numărului de neutrofile după iniţierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special şi nu a condus la întreruperea tratamentului cu brivaracetam şi niciunul nu a prezentat infecţii asociate. Ideaţia suicidară a fost raportată la 0,3% (3/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0,7% (3/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice derulate pe termen scurt la pacienţii epileptici trataţi cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucidere şi tentative de suicid, însă ambele au fost raportate în studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4). 10 Reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) au fost raportate la un număr mic de pacienți tratați cu brivaracetam (9/3022) în timpul studiilor clinice. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranță al brivaracetamului observat la copii începând cu vârsta de 1 lună a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. În studiile în regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideația suicidară a fost raportată la 4,7% dintre pacienții copii și adolescenți evaluați, începând cu vârsta de 6 ani (mai frecvent la adolescenți), comparativ cu 2,4% din adulți, iar tulburările comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacienții copii și adolescenți, comparativ cu 15,1% din adulți. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave şi nu au dus la încetarea administrării medicației de studiu. O reacţie adversă suplimentară raportată la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%). Nu a fost identificat un tipar specific al evenimentelor adverse (EA) la copiii cu vârsta între 1 lună și < 4 ani comparativ cu grupele de copii și adolescenți de vârste mai mari. Nu au fost identificate informații semnificative privind siguranța care să indice incidența în creștere a vreunui EA anume la această grupă de vârstă. Deoarece datele disponibile la copiii cu vârsta sub 2 ani sunt limitate, brivaracetamul nu este indicat în acest interval de vârstă. Datele clinice disponibile la nou-născuţi sunt limitate. Vârstnici Dintre cei 130 pacienţi vârstnici, înrolaţi în programul de dezvoltare de fază 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau vârsta de 65-74 ani, iar 30 aveau vârsta de 75-84 ani. Profilul de siguranţă la pacienţii vârstnici pare a fi similar cu cel observat la pacienţii adulţi mai tineri. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa clinică în ceea ce priveşte supradozajul cu brivaracetam la om este limitată. Somnolenţa şi ameţeala au fost raportate la un voluntar sănătos la care s-a administrat o singură doză de 1400 mg de brivaracetam. În cazul supradozajului cu brivaracetam au fost raportate următoarele reacții adverse: greață, vertij, tulburare de echilibru, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, agresivitate, insomnie, depresie și ideație suicidară în cadrul experienței după punerea pe piață. În general, reacțiile adverse asociate cu supradozajul de brivaracetam au fost în concordanță cu reacțiile adverse cunoscute. Abordarea terapeutică în caz de supradozaj Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu brivaracetam. Tratamentul administrat în cazul unui supradozaj trebuie să includă măsuri generale de susţinere. Deoarece mai puţin de 10% din brivaracetam se elimină în urină, nu se preconizează că hemodializa va îmbunătăţi semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 11 Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23 Mecanism de acţiune Brivaracetam manifestă o afinitate înaltă şi selectivă pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteină transmembranară prezentă la nivel presinaptic în neuroni şi în celule endocrine. Cu toate că rămâne ca rolul exact al acestei proteine să fie elucidat, s-a demonstrat că modulează exocitoza neurotransmiţătorilor. Legarea la SV2A este considerată principalul mecanism de activitate anticonvulsivantă a brivaracetamului. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale (POS) a fost stabilită în 3 studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste. În aceste studii, doza zilnică de brivaracetam a variat între 5 şi 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioadă iniţială de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 12 săptămâni, fără creştere treptată a dozelor. Din cei 1558 pacienţi ce au primit medicamente în cadrul studiului, 1099au primit brivaracetam. Criteriile de înrolare în studiu impuneau ca pacienţii să prezinte convulsii necontrolate cu debut parţial în ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. În cursul perioadei iniţiale, a fost impus criteriul ca pacienţii să fi avut cel puţin 8 crize convulsive parţiale. Criteriile de evaluare finală principale, din studiile de fază 3, au fost reducerea procentuală a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de placebo şi proporţia respondenţilor 50% pe baza unei reduceri de 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial. Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrării în studiu, au fost carbamazepină (40,6%), lamotrigină (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepină (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoină (10,2%) şi levetiracetam (9,8%). Frecvenţa mediană a crizelor la momentul iniţial, în cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacienţii au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. În general, brivaracetamul administrat în doze cuprinse între 50 mg/zi şi 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste. Tabelul 2: Rezultatele cheie de eficacitate privind frecvenţa crizelor convulsive parţiale pe o perioadă de 28 de zile Studiu Placebo Brivaracetam * Semnificativ statistic (valoare p) 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi Studiul N01253(1) Proporţia respondenţilor 50% n=96 16,7 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA Studiul N01252(1) Proporţia respondenţilor 50% n = 100 20,0 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA Studiul N01358 Proporţia respondenţilor 50% n = 259 21,6 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA n=101 32,7* (p=0,0015) 22,0* (p=0,004) n = 99 27,3 (p=0,372) 9,2 (p=0,274) ~ ~ ~ ~ n = 100 36,0(2) (p=0,023) 20,5(2) (p=0,010) n = 252 38,9* (p<0,001) 22,8* (p<0,001) ~ ~ ~ ~ n = 249 37,8* (p<0,001) 23,2* (p<0,001) 12 n = pacienţi randomizaţi care au primit cel puţin 1 doză de medicament investigat ~ Doze nestudiate * Semnificativ statistic (1)Aproximativ 20% dintre pacienţi au primit levetiracetam concomitent (2)Rezultatul principal pentru N01252 nu a atins semnificaţie statistică pe baza procedurii de testare secvenţială. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativă nominal. În studiile clinice, reducerea frecvenţei crizelor faţă de placebo a fost mai mare în cazul dozei de 100 mg/zi faţă de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi şi 100 mg/zi au prezentat un profil de siguranţă similar, inclusiv evenimente adversere feritoare la SNC şi cu utilizarea de lungă durată, cu excepţia unei creşteri dependente de doză, a incidenţei somnolenţei şi oboselii. Figura 1 prezintă procentul de pacienţi (excluzând pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam) în funcţie de categoria de reducere a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial, timp de 28 de zile, în toate cele 3 studii. Pacienţii cu o creştere de peste 25% a crizelor cu debut parţial sunt prezentaţi în stânga în categoria „agravat". Pacienţii cu o îmbunătăţire a reducerii procentuale a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial sunt indicaţi în cele 4 categorii localizate cel mai în dreapta. Procentele de pacienţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, şi 37,8% pentru placebo, 50 mg/zi, 100 mg/zi și respectiv 200 mg/zi. Figura 1: Procent de pacienţi per categorie de răspuns al crizelor convulsive pentru brivaracetam şi placebo timp de 12 săptămâni în toate cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb ) % ( i ț n e i c a p e d a i ț r o p o r P Placebo Brivaracetam 50 mg/zi Brivaracetam 100 mg/zi Brivaracetam 200 mg/zi <-25 (agravare) -25 to <25 25 to <50 50 to <75 75 to <100 100 Reducerea frecvenței convulsiilor față de momentul inițial (%) Într-o analiză cumulată a celor trei studii clinice pivot, nu s-au observat diferenţe de eficacitate (măsurată ca rată a respondenţilor 50%) în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi, la administrarea concomitentă a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. În studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) şi 4,0% (10/249) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize în perioada de tratament de 12 săptămâni comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Îmbunătăţirea prin reducerea procentuală mediană a frecvenţei crizelor timp de 28 de zile a fost observată la pacienţii trataţi cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul iniţial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) şi 82,1% (n=75) dinte pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). 13 Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului în monoterapie. Nu se recomandă utilizarea brivaracetamului în monoterapie. Tratamentul cu levetiracetam În două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază 3, levetiracetam a fost administrat ca MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienţi. Cu toate că numărul de subiecţi este limitat, nu s-au observat beneficii ale brivaracetam faţă de placebo la pacienţii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competiţie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea. Într-un al treilea studiu, o analiză pre-specificată a demonstrat eficacitate faţă de placebo pentru dozele de 100 mg/zi și 200 mg/zi la pacienții cu expunere anterioară la levetiracetam. Eficacitatea inferioară observată la acești pacienți comparativ cu pacienții netrataţi anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numărului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate și a frecvenței crizelor faţă de momentul iniţial. Vârstnici (peste 65 de ani) Cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus 38 de pacienţi vârstnici, cu vârsta între 65 şi 80 de ani. Cu toate că datele sunt limitate, eficacitatea a fost similară cu cea a subiecţilor mai tineri. Studii de extensie deschise În toate studiile, 81,7% dintre pacienţii care au încheiat studiile randomizate au fost înrolaţi în studiile de extensie deschise, de lungă durată. De la intrarea în studiile randomizate, 5,3% dintre subiecţii expuşi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% şi 3,7% dintre subiecţii expuşi timp de 12 luni (n=1.188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecți (26%) au întrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a apărut o problemă de selecţie pacienţii rămaşi în studiu răspunzând mai bine decât cei care au încetat prematur participarea la studiu. La pacienții monitorizați în studiile de extensie deschise, timp de 8 ani, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile controlate cu placebo, derulate pe termen scurt. Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta de 2 ani și peste, crizele convulsive parțiale prezintă o fiziopatologie similară cu cea a adolescenților și adulților. Experiența utilizării medicamentelor antiepileptice sugerează că rezultatele studiilor de eficacitate efectuate la adulți pot fi extrapolate la copiii cu vârsta de 2 ani și peste, cu condiția stabilirii ajustării dozelor la copii și adolescenți și a demonstrării siguranței (vezi pct. 5.2 și 4.8). Dozele pentru pacienții cu vârste începând de la 2 ani au fost definite utilizând ajustări ale dozelor bazate pe greutatea corporală, care au fost stabilite pentru a atinge concentrații plasmatice similare cu cele observate la adulții cărora li s-au administrat doze eficace (vezi pct. 5.2). Un studiu de siguranță pe termen lung, necontrolat, în regim deschis a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună și mai puțin de 16 ani) care au continuat tratamentul după finalizarea studiului FC (vezi pct. 5.2), copii care au continuat tratamentul după finalizarea studiului IV (intravenos) privind siguranța și copii înrolați direct în studiul de siguranță. Copiilor care s-au înrolat direct li s-a administrat brivaracetam cu doză inițială de 1 mg/kg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la 5 mg/kg/zi prin dublarea dozei la intervale de o săptămână. Niciun copil nu a primit o doză mai mare de 200 mg/zi. Pentru copiii cu o greutate corporală de 50 kg sau peste, doza inițială de brivaracetam a fost de 50 mg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la un maximum de 200 mg/zi prin creșteri săptămânale de 50 mg/zi. Din studiile de siguranță și FC în regim deschis, grupate, efectuate în terapia adjuvantă, s-a administrat brivaracetam la 186 de copii cu POS în intervalul de vârstă cuprins între 1 lună și < 16 ani, dintre care 149 au fost tratați timp ≥ 3 luni, 138 timp de ≥6 luni, 123 timp de ≥ 12 luni, 107 timp de ≥ 24 luni și 90 timp de ≥ 36 luni. 14 Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o amânare a obligaţiei de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu brivaracetam la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu epilepsie cu crize convulsive parţiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Brivaracetam comprimate filmate, soluţie orală şi soluţie pentru injecţie intravenoasă prezintă aceeaşi ASC, în timp ce concentraţia plasmatică maximă este uşor mai mare după administrarea intravenoasă. Brivaracetam prezintă farmacocinetică liniară şi independentă de timp, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică şi absorbţie completă, legare foarte redusă de proteine, excreţie renală după metabolizare extinsă şi metaboliţi inactivi farmacologic. Absorbţie Brivaracetam se absoarbe rapid şi complet după administrarea orală, iar biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. tmax median pentru comprimatele luate fără alimente este de 1 oră (intervalul tmax este de 0,25 până la 3 ore). Administrarea concomitentă cu o masă bogată în lipide a încetinit rata de absorbţie (tmax median 3 h) şi a redus concentraţia plasmatică maximă (cu 37% mai mică) de brivaracetam, în timp ce mărimea absorbţiei nu s-a modificat. Distribuţie Brivaracetam se leagă slab (≤20%) de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de 0,5 l/kg, o valoare apropiată de volumul total alapei din organism. Datorită lipofilicităţii sale (Log P), brivaracetam prezintă o permeabilitate ridicată prin membrana celulară. Metabolizare Brivaracetam este metabolizat, în principal, prin hidroliza grupării amidă conducând la formarea acidul carboxilic corespunzător (eliminare aproximativ 60%) şi, secundar, prin hidroxilarea catenei laterale propil (eliminare aproximativ 30%). Hidroliza grupării amidă care conduce la metabolizarea acidului carboxilic (34% din doză în urină) este susţinută de amidaza hepatică şi extrahepatică. In vitro, hidroxilarea brivaracetamului este mediată în principal de CYP2C19. Ambii metaboliţi sunt metabolizaţi mai departe, formând un acid hidroxilat comun, format, în principal, prin hidroxilarea catenei laterale propil a metabolitului acidului carboxilic (în principal de către CYP2C9). In vivo, la subiecţii umani cu mutaţii ineficace ale CYP2C19, producţia de hidroxi-metabolit scade de 10 ori în timp ce cea a brivaracetamului a crescut cu 22% sau 42% la persoanele cu una sau ambele alele mutante. Cei trei metaboliţi nu sunt activi farmacologic. Eliminare Brivaracetam se elimină în principal prin metabolizare şi prin excreţie în urină. Peste 95% din doză, inclusiv metaboliţi, se excretă în urină în 72 de ore de la administrare. Mai puţin de 1% din doză se excretă în materii fecale şi mai puţin de 10% din brivaracetam se excretă nemodificată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal (t1/2) este de aproximativ 9 ore. S-a estimat un clearance plasmatic total la pacienţi de 3,6 L/h. 15 Liniaritate Farmacocinetica este proporţională cu doza de la 10 mg până la cel puţin 600 mg. Interacţiuni cu alte medicamente Brivaracetam este eliminat prin multiple căi, inclusiv excreţia renală, hidroliza nemediată de CYP şi oxidările mediate de CYP. In vitro, brivaracetamnu este un substrat al glicoproteinei-P umane (gp-P), nici al proteinelor de rezistenţă medicamentoasă multiplă (MRP) 1 şi 2,şi probabil nici polipeptidul transportor anionic organic 1B1 (OATP1B1) și OATP1B3. Testele in vitro au indicat că eliminarea brivaracetamului nu ar trebui să fie afectată semnificativ de nici un CYP (de ex. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4) sau de inhibitori. In vitro, brivaracetam nu a fost un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, sau al transportatorilor P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 și OCT1 la concentrații relevante clinic. In vitro, brivaracetam nu a indus CYP1A2. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstnici (65 de ani şi peste) Într-un studiu derulat la subiecţi vârstnici (65-79 ani; cu un clearance al creatininei de 53 până la 98 ml/min/1,73 m²) care au primit brivaracetam 400 mg/zi, administrat de două ori pe zi (bid), timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al brivaracetam a fost de 7,9 ore şi de 9,3 ore în grupele de vârstă de 65 până la 75, respectiv >75 ani. Clearance-ul plasmatic al brivaracetamului la starea de echilibru a fost similar (0,76 ml/min/kg) cu cel al subiecţilor masculini tineri sănătoşi (0,83 ml/min/kg). (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Un studiu derulat la subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m² şi care nu necesită dializă) a indicat că ASC plasmatică a brivaracetamului a crescut moderat (+21%) comparativ cu subiecţii de control sănătoşi, în timp ce ASC pentru metaboliţii acid hidroxi şi hidroxiacid a crescut de 3-, 4-, respectiv 21 de ori. Clearance-ul renal al acestor metaboliţi non-activi a scăzut de 10 ori. Metabolitul hidroxiacid nu a indicat probleme de siguranţă în studiile non-clinice. Brivaracetam nu a fost studiat la pacienţii sub hemodializă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Un studiu farmacocinetic la subiecţi cu ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) a indicat o creştere similară a expunerii la brivaracetam indiferent de gradul de severitate a bolii (50%, 57% şi 59%) în raport cu subiecţii de control sănătoşi cu caracteristici echivalente (vezi pct. 4.2). Greutate corporală S-a estimat o scădere de 40% în concentraţia plasmatică la starea de echilibru, într-un interval de greutate corporală între 46 kg şi 115 kg. Cu toate acestea, nu este considerată a fi o diferenţă relevantă clinic. Sex Nu există diferenţe relevante clinic în farmacocinetica brivaracetamului în funcţie de sex. Rasă Farmacocinetica brivaracetamului nu a fost afectată semnificativ de rasă (caucazieni, asiatici) într-o modelare farmacocinetică populaţională la pacienţii epileptici. Numărul de pacienţi cu alte origini etnice a fost limitat. 16 Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică EC50 (concentraţia plasmatică a brivaracetamului corespunzătoare cu 50% din efectul maxim) a fost estimată la 0,57 mg/L. Această concentraţie plasmatică este uşor peste expunerea mediană obţinută după administrarea dozelor de brivaracetam 50 mg/zi. Reducerea suplimentară a frecvenţei crizelor se obţine prin creşterea dozei la 100 mg/zi şi atinge un nivel stabil la 200 mg/zi. Copii şi adolescenţi Într-un studiu farmacocinetic cu o perioadă de evaluare de 3 săptămâni și cu creștere progresivă a dozelor în 3 pași, fixată săptămânal, în care s-a utilizat brivaracetam sub formă de soluție orală, au fost evaluați 99 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <16 ani. Brivaracetam a fost administrat în doze crescute săptămânal de aproximativ 1 mg/kg/zi, 2 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Toate dozele au fost ajustate în funcție de greutatea corporală și nu au depășit un maximum de 50 mg/zi, 100 mg/zi și 200 mg/zi. La finalul perioadei de evaluare, subiecții au putut fi eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung, continuând tratamentul cu ultima doză administrată (vezi pct. 4.8). Concentraţiile plasmatice s-au dovedit a fi proporţionale cu dozele la toate grupele de vârstă. Modelarea farmacocinetică populaţională a fost efectuată pe baza datelor privind concentrația plasmatică, colectate intensiv în studiul de FC cu durata de 3 săptămâni și studiul de urmărire pe termen lung în curs de desfășurare. În analiză au fost incluși 232 de pacienți copii și adolescenți cu epilepsie, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani. Analiza a indicat că dozele de 5,0 (greutăți corporale cuprinse între 10 și 20 kg) și 4,0 mg/kg/zi (greutăți corporale cuprinse între 20 și 50 kg) oferă aceeaşi concentraţie plasmatică medie la starea de echilibru ca la adulţii care primesc 200 mg/ zi. Clearance-ul plasmatic estimat a fost de 0,96 l/oră, 1,61 l/oră, 2,18 l/oră și 3,19 l/oră pentru copiii cu greutatea corporală de 10 kg, 20 kg, 30 kg și respectiv 50 kg. În comparație, clearance-ul plasmatic la pacienții adulți (greutate corporală de 70 kg) a fost estimat la 3,58 l/oră. În prezent, nu sunt disponibile date clinice la nou-născuți. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de farmacologie privind siguranţa, efectele predominante au fost legate de SNC (în special depresie SNC tranzitorie şi activitate locomotorie spontană redusă) observată la multipli (mai mult de 50 de ori) ai dozei farmacologic active de brivaracetam de 2 mg/kg. Nu au fost afectate funcţia de învăţare şi memorare. Efectele hepatotoxice (în special porfiria) nu au fost observate în studiile clinice însă observate în studiile toxicologice cu doze repetate administrate la câini, la o expunere similară cu ASC plasmatică. Cu toate acestea, datele toxicologice acumulate referitor la brivaracetam şi la un compus înrudit structural indică faptul că modificările hepatice la câine s-au dezvoltat prin mecanisme care nu sunt relevante pentru oameni. Nu s-au observat modificări hepatice negative la şobolani şi maimuţe după administrarea cronică a brivaracetamului, la o expunere de 5 şi 42 de ori mai mare faţă de expunerea ASC clinică. La maimuţe, semnele SNC (epuizare, dezechilibru, mişcări neîndemânatice) s-au manifestat la Cmax clinic de 64 de ori mai mare, aceste efecte fiind mai puţin vizibile în timp. Studiile de genotoxicitate nu au detectat activitate mutagenă sau clastogenă. Studiile de carcinogenitate nu au indicat potenţial oncogen la şobolani, în timp ce incidenţa crescută a tumorilor hepatogene la masculii şoareci sunt considerate rezultatul unui mod de acţiune non-genotoxic asociat cu inducerea unei enzime hepatice de tipul fenobarbitonei, un fenomen cunoscut specific rozătoarelor. Brivaracetam nu a afectat fertilitatea la masculi sau femele şi nu a demonstrat un potenţial teratogen la şobolan sau iepure. Embriotoxicitatea a fost observată la iepuri la o doză de brivaracetam cu toxicitate maternă, cu un nivel de expunere de 8 ori expunerea clinică pe baza ASC, la doza recomandată maximă. La şobolani, s-a demonstrat că brivaracetam traversează placenta şi este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează, la concentraţii similare cu nivelurile plasmatice materne. Brivaracetam nu a prezentat potenţial de dependenţă la şobolani. Studii la animalele tinere 17 La şobolanii tineri, cea nivelurile de expunere ale brivaracetamului de 6 până la de 15 ori expunerii clinice pe baza ASC la doza maximă recomandată, induc reacţii adverse de dezvoltare (şi anume mortalitate, semne clinice, greutate corporală redusă şi greutate cerebrală redusă). Nu au existat reacţii adverse privind funcţia SNC, examenul neuropatologic şi examenul histopatologic cerebral. La câinii tineri, modificările induse de brivaracetam, la un nivel de expunere de 6 ori mai mare decât expunerea clinică pe baza ASC, au fost similare cu cele observate la animale adulte. Nu au existat reacţii adverse în niciunul dintre criteriile clinice standard de dezvoltare sau maturizare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Betadex Lactoză anhidră Stearat de magneziu Film Briviact 10 mg comprimate filmate Alcool (poli)vinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) Talc Briviact 25 mg comprimate filmate Alcool (poli)vinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) Talc Oxid galben de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Briviact 50 mg comprimate filmate Alcool (poli)vinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) Talc Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Briviact 75 mg comprimate filmate Alcool (poli)vinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) Talc Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer roșu (E172) Oxid negru de fer (E172) Briviact 100 mg comprimate filmate Alcool (poli)vinilic 18 Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) Talc Oxid galben de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Briviact 10 mg comprimate filmate • Cutii care conţin 14, 56 comprimate filmate și ambalaj multiplu care conține 168 comprimate filmate (3 cutii x 56), în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Cutii care conţin 14 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate, în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Briviact 25 mg comprimate filmate • Cutii care conţin 14, 56 comprimate filmate și ambalaj multiplu care conține 168 comprimate filmate (3 cutii x 56), în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Cutii care conţin 14 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate, în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Briviact 50 mg comprimate filmate • Cutii care conţin 14, 56 comprimate filmate și ambalaj multiplu care conține 168 comprimate filmate (3 cutii x 56), în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Cutii care conţin 14 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate, în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu • • • Briviact 75 mg comprimate filmate • Cutii care conţin 14, 56 comprimate filmate și ambalaj multiplu care conține 168 comprimate filmate (3 cutii x 56), în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu • Cutii care conţin 14 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate, în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Briviact 100 mg comprimate filmate • Cutii care conţin 14, 56 comprimate filmate și ambalaj multiplu care conține 168 comprimate filmate (3 cutii x 56), în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu • Cutii care conţin 14 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate, în blistere din PVC / PCTFE - aluminiu Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 19 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/001 EU/1/15/1073/002 EU/1/15/1073/003 EU/1/15/1073/004 EU/1/15/1073/005 EU/1/15/1073/006 EU/1/15/1073/007 EU/1/15/1073/008 EU/1/15/1073/009 EU/1/15/1073/010 EU/1/15/1073/011 EU/1/15/1073/012 EU/1/15/1073/013 EU/1/15/1073/014 EU/1/15/1073/015 EU/1/15/1073/016 EU/1/15/1073/017 EU/1/15/1073/018 EU/1/15/1073/019 EU/1/15/1073/020 EU/1/15/1073/023 EU/1/15/1073/024 EU/1/15/1073/025 EU/1/15/1073/026 EU/1/15/1073/027 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 octombrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 20 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine brivaracetam 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare ml soluţie orală conţine sorbitol (E420) 168 mg, parahidroxibenzoat de metil (E218) 1 mg și propilenglicol (E1520) maximum 5,5 mg. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală Lichid uşor vâscos, limpede, incolor spre gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Briviact este indicat ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici, adulţi şi adolescenţi și copii cu vârsta începând de la 2 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj. Se recomandă părinților și îngrijitorului să administreze Briviact soluție orală cu dispozitivul de măsurare (seringă de dozare orală de 10 ml sau 5 ml) furnizat în ambalajul de carton. Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore. Doza inițială recomandată Doza de întreținere recomandată Intervalul de doze terapeutice* Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)** 100 mg/zi 50 - 200 mg/zi Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg 1 mg/kg/zi (până la 2 mg/kg/zi)** 2 mg/kg/zi 1 - 4 mg/kg/zi Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg 1 mg/kg/zi (până la 2,5 mg/kg/zi)** 2,5 mg/kg/zi 1 = 5 mg/kg/zi * În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în cadrul acestui interval de doze eficace. ** În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic 21 Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţii adverse potenţiale. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi. Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin 50 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de eficiență al dozelor între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi. Doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05 Briviact soluție orală este furnizat împreună cu: - o seringă de 5 ml (gradații albastre) gradată la fiecare 0,1 ml (fiecare gradație de 0,1 ml corespunde unei cantități de 1 mg de brivaracetam). Sunt prezente gradații suplimentare la 0,25 ml și 0,75 ml începând de la 0,25 ml până la 5 ml. - o seringă de 10 ml (gradații negre) gradată la fiecare 0,25 ml (fiecare gradație de 0,25 ml corespunde unei cantități de 2,5 mg de brivaracetam). Medicul trebuie să instruiască pacientul privind seringa corectă care trebuie utilizată. Dacă doza calculată per priză este de 5 mg (0,5 ml) sau mai puțin, trebuie utilizată seringa pentru administrare orală de 5 ml. Dacă doza calculată per priză este de peste 50 mg (5 ml), trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mare, de 10 ml. Doza calculată trebuie rotunjită până la cea mai apropiată gradație. Dacă doza calculată se află la distanță egală între două gradații, trebuie utilizată gradația mai mare. Tabelul de mai jos prezintă exemple de volume de soluție orală per priză în funcție de doza prescrisă și de greutatea corporală. Volumul exact de soluție orală se va calcula conform greutății corporale exacte a copilului. A se nota că doza este limitată la gradațiile disponibile pe seringi. Spre exemplu, pentru un pacient care necesită o doză de 2,15 ml, volumul utilizat trebuie rotunjit la 2,2 ml, deoarece seringa de 5 ml poate livra doar 2,1 ml sau 2,2 ml. În mod similar, un volum de 1,13 ml trebuie rotunjit în jos, la un volum livrat de 1,1 ml. 22 Volume de soluție orală care trebuie luate per administrare pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg și peste și adulți Greutate corporală Pentru o doză de 50 mg /zi Pentru o doză de 100 mg /zi Pentru o doză de 150 mg /zi Pentru o doză de 200 mg /zi Seringă recomandată Greutate corporală 50 kg sau peste 25 mg/priză 50 mg/priză 75 mg/priză 100 mg/priză 5 ml 10 ml Volum administrat Volum administrat 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) Doză prescrisă Pentru o doză de Volume de soluție orală care trebuie luate per administrare pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 și mai puțin de 50 kg Pentru o doză de 4 mg/kg/zi Pentru o doză de 3 mg/kg/zi Pentru o doză de 2 mg/kg/zi 1 mg/kg/zi 0,05 ml/kg/priză 0,1 ml/kg/priză 0,15 ml/kg/priză 0,2 ml/kg/priză (ceea ce corespunde la 0,5 mg/kg/priză) (ceea ce corespunde la 1 mg/kg/priză) (ceea ce corespunde la 1,5 mg/kg/priză) (ceea ce corespunde la 2 mg/kg/priză) Seringă recomandată Greutate corporală 20 kg 25 kg 30 kg 35 kg 40 kg 45 kg 5 ml 5 ml sau 10 ml* Volum administrat Volum administrat 1 ml (10 mg) 1,25 ml (12,5 mg) 1,5 ml (15 mg) 1,75 ml (17,5 mg) 2 ml (20 mg) 2,25 ml (22,5 mg) 2 ml (20 mg) 2,5 ml (25 mg) 3 ml (30 mg) 3,5 ml (35 mg) 4 ml (40 mg) 4,5 ml (45mg) 3 ml (30 mg) 3,75 ml (37,5 mg) 4,5 ml (45 mg) 5,25 ml* (52,5 mg) 6 ml* (60 mg) 6,75 ml* (67,5 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml* (60 mg) 7 ml* (70 mg) 8 ml* (80 mg) 9 ml* (90 mg) * Pentru volume peste 5 ml și până la 10 ml, pacientul trebuie instruit să utilizeze seringa pentru administrare orală de 10 ml 23 Volume de soluție orală care trebuie luate per administrare pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală între 10 și mai puțin de 20 kg Pentru o doză de 3 mg/kg/zi Pentru o doză de 1 mg/kg/zi Pentru o doză de 4 mg/kg/zi Pentru o doză de 5 mg/kg/zi 0,05 ml/kg/ priză (ceea ce corespunde la 0,5 mg/kg/priză) Pentru o doză de 2.5 mg/kg/zi 0,125 ml/kg/ priză (ceea ce corespunde la 1,25 mg/kg/ priză) 0,15 ml/kg/ priză 0,2 ml/kg/ priză 0,25 ml/kg/ priză (ceea ce corespunde la 1,5 mg/kg/priz ă) (ceea ce corespunde la 2 mg/kg/priză ) (ceea ce corespunde la 2,5 mg/kg/ priză) Seringă recomandată 5 ml Volum administrat 0,5 ml (5 mg) 0,6 ml (6 mg) 0,7 ml (7 mg) 0,75 ml (7,5 mg) 1,25 ml (12,5 mg) 1,5 ml (15 mg) 1,75 ml (17.5 mg) 1,9 ml (19,0 mg) 1,5 ml (15 mg) 1,8 ml (18 mg) 2,1 ml (21 mg) 2,25 ml (22,5 mg) 2 ml (20 mg) 2,4 ml (24 mg) 2,8 ml (28 mg) 3 ml (30 mg) 2,5 ml (25 mg) 3,0 ml (30 mg) 3,5 ml (35 mg) 3,75 ml (37,5 mg) Doză prescrisă Greutate corporală 10 kg 12 kg 14 kg 15 kg Doze omise În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. Întreruperea tratamentului Pentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi. Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult). După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste) La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experienţa clinică la pacienţi cu vârsta ≥65 ani este limitată. Insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Deoarece nu există date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacienţilor cu afecţiune renală în stadiu terminal care necesită dializă. Pe baza datelor la adulți, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii și adolescenți cu funcție renală deteriorată. Nu sunt disponibile date provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală. 24 Insuficienţă hepatică Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulți cu afecţiune hepatică cronică. La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Vârsta și greutatea corporală Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg Doza inițială recomandată 50 mg/zi Doza zilnică maximă recomandată 150 mg/zi 1 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi 1 mg/kg/zi 4 mg/kg/zi Pacienți copii cu vârsta sub 2 ani Eficacitatea brivaracetam la pacienții copii cu vârsta sub 2 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date. Datele disponibile în prezent sunt descrise în pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi emise recomandări privind dozele. Mod de administrare Soluţia orală de brivaracetam poate fi diluată în apă sau suc cu puţin timp înainte de înghiţire şi se poate administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). La administrarea soluţiei orale de brivaracetam se poate utiliza un tub nazogastric sau un tub de gastrostomie. Briviact soluție orală este furnizat împreună cu o seringă pentru administrare orală de 5 ml și una de 10 ml, împreună cu adaptorul acestora. Instrucțiunile de utilizare sunt oferite în prospect. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ideaţie suicidară şi comportament suicidar Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv brivaracetam, în mai multe indicaţii. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentui suicidar. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam. Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratamentul adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se va recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie şi comportament suicidar. Vezi și pct. 4.8, datele la copii și adolescenți. 25 Insuficienţă hepatică Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă sunt limitate. Se recomandă ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Reacții adverse cutanate severe (RACS) Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau care pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu brivaracetam. În momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie sfătuiți cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne sau simptome ce sugerează astfel de reacții, administrarea brivaracetamului trebuie oprită imediat și un tratament alternativ trebuie luat în considerare. Excipienţi Conţinut de sodiu Soluţia orală de brivaracetam conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic „nu conţine sodiu”. Intoleranţă la fructoză Acest medicament conține 168 mg sorbitol (E420) per fiecare ml. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să ia acest medicament. Excipienţi care pot cauza intoleranţă Soluţia orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218), care poate produce reacţii alergice (posibil întârziate). Soluţia orală de brivaracetam conține propilenglicol (E1520). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-au efectuat studii formale privind interacţiunile doar la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Tratament concomitent cu levetiracetam În studiile clinice, cu toate că datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1). Interacţiune cu alcoolul etilic Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între brivaracetam 200 mg, monodoză şi etanol 0,6 g/l perfuzie continuă la subiecţii sănătoşi, nu au existat interacţiuni farmacocinetice, însă brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacţiuni farmacocinetice Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam Datele in vitro sugerează că brivaracetam prezintă un potenţial de interacţiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetamului este prin hidroliză independentă de CYP. O a doua cale de metabolizare implică hidroxilarea mediată de CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Sunt disponibile date clinice limitate care 26 sugerează faptul că administrarea concomitentă de canabidiol poate crește expunerea plasmatică la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibării CYP2C19, însă relevanța clinică este incertă. Rifampicină La subiecţii sănătoşi,administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentraţiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. MAE puternic inductoare enzimatice Concentraţiile plasmatice de brivaracetam scad la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carmazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei (vezi tabelul 1). Alţi inductori enzimatici Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce de asemenea expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Brivaracetam administrat în doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4). Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Studiile in vitro au arătat că brivaracetam determină o inhibare scăzută a izoformelor CYP450 sau nu le inhibă deloc cu excepţia CYP2C19. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). La testarea in vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus uşor CYP3A4 şi CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo și brivaracetam poate scădea concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interacţiune pentru a determina efectele inhibitorii potenţiale asupra transportorilor au concluzionat că nu au existat efecte relevante clinic în vitro cu excepţia OAT3. In vitro, brivaracetam inhibă OAT3, jumătatea concentrației inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decât Cmax la doza clinică maximă. Brivaracetam 200 mg/zi poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3. Medicamente antiepileptice Interacţiunile potenţiale între brivaracetam (50 mg/zi până la 200 mg/zi) şi alte MAE au fost investigate în cadrul unei analize cumulate a concentraţiilor plasmatice de medicament din toate studiile clinice de fază 2-3 într-o analiză farmacocinetică a populaţiei din studiile de fază 2-3 controlate placebo şi în studiile dedicate privind interacţiunile între medicamente (pentru următoarele medicamente: carbamazepină, lamotrigină, fenitoină şi topiramat). Efectul interacţiunilor asupra concentraţiei plasmatice este prezentat pe scurt în tabelul 1 (creştere indicată de simbolul „↑” şi scădere indicată de simbolul „↓”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de curba „ASC”, concentraţia maximă observată exprimată ca Cmax). Tabelul 1: Interacţiuni farmacocinetice între brivaracetam şi alte MAE MAEadministrat concomitent Carbamazepină Influenţa MAEasupra concentraţiei plasmatice de brivaracetam ASC 29% ↓ Cmax 13% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză Clobazam Clonazepam Lacosamidă Nu există date disponibile Nu există date disponibile Nu există date disponibile 27 Influenţa brivaracetam asupra concentraţiei plasmatice de MAE Carbamazepină - Nu există Carbamazepină-epoxidă ↑ (Vezi mai jos) Nu sunt necesare ajustări de doză. Nu există Nu există Nu există Nu există a ASC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Nu există Nu există Nu există Nu există Lamotrigină Levetiracetam Oxcarbazepină Nu există Nu există Nu există Fenobarbital Fenitoină ASC 19% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză ASC 21% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză Nu există Nu există Nu există (monohidroxi derivat, MHD) Nu există Pregabalin Topiramat Acid valproic Zonisamidă a bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depăşeşte doza terapeutică de brivaracetam de400 mg/zi. Nu există date disponibile Nu există Nu există Nu există date disponibile Carbamazepină Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determină o concentraţie crescută de epoxi-carbamazepină, un metabolit activ al carbamazepinei. În studiile clinice controlate, concentraţia plasmatică de epoxi-carbamazepină a crescut cu o medie de 37%, 62% şi 98%, cu o variaţie minoră pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranţa. Brivaracetamul şi valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxi-carbamazepină. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg) nu a influenţat farmacocinetica nici uneia dintre substanţe. La administrarea concomitentă a brivaracetamului în doză de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen şi progesteron cu 27%, respectiv 23%, fără impact asupra supresiei ovulaţiei. Nu au existat în general modificări în profilurile concentraţie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (LH), hormon de stimulare foliculară (FSH) şi globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Medicii vor aborda aspectele de planificare familială şi contracepţie alături de femeile aflate la vârstă fertilă care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcină). Dacă o femeie decide să rămână gravidă, utilizarea brivaracetamului va trebui să fie reevaluată cu atenţie. Sarcina Risc în legatură cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţăa malformaţiilor de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştereatunci când a fost folosită politerapia,cu toate că gradul în care tratamentul şi/sau boala subiacentă sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.Întreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce ar putea dăuna mamei şi fătului. 28 Risc în legătură cu brivaracetamul Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile însărcinate sunt limitate. Nu există date privind transferul placentar la oameni, însă s-a demonstrat că brivaracetam trece prin placentă la şobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potenţial teratogen al brivaracetamului (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, iar atunci când a fost utilizat alături de carbamazepină, a indus o creştere asociată cu doza a concentraţiei de metabolit activ, epoxi- carbamazepină (vezi pct. 4.5). Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică a acestui efect în sarcină. Ca măsură de precauţie, brivaracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar din punct de vedere clinic (dacă beneficiul terapeutic al mamei depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt). Alăptarea Brivaracetam se excretă în laptele matern uman. Se va decide dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu brivaracetam, luând în considerare beneficiul pe care îl aduce medicamentul mamei. În cazul administării concomitente de brivaracetam şi carbamazepină, cantitatea de epoxi-carbamazepină excretată în laptele matern ar putea creşte. Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilităţii la oameni. La şobolani, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Brivaracetam are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, ameţeală şi alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se vor familiariza cu efectele brivaracetamului asupra capacităţii lor de a desfăşura astfel de activităţi. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (>10%), în cazul administrării brivaracetam, au fost: somnolenţa (14,3%) şi ameţeală (11,0%). Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Somnolenţa şi oboseala au fost raportate cu o incidenţă mai mare odată cu creşterea dozei. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% şi 4,0% pentru pacienţii randomizaţi la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi şi 1,7% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţiile adverse care au determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu brivaracetam au fost ameţeala (0,8%) şi convulsiile (0,8%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul de mai jos, reacţiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranţă a trei studii controlate cu placebo, cu doză fixă, la subiecți cu vârsta ≥16 ani și după punerea pe piață sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie. 29 Frecvenţă Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecarei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente scăderea poftei de mâncare gripă neutropenie hipersensibilitate de tip I Reacţii adverse Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate ideaţie suicidară, tulburări psihice, agresivitate, agitaţie ameţeală, somnolenţă convulsie,vertij Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente infecţii ale căilor respiratorii superioare, tuse Frecvente greaţă, vărsături, constipaţie Cu frecvență necunoscută sindromul Stevens-Johnson(1) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (1) Reacții adverse raportate după punerea pe piață. Frecvente oboseală Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenia a fost raportată la 0,5% (6/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0% (0/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Patru dintre aceşti subiecţi prezentau valori scăzute ale neutrofilelor la momentul iniţial şi au prezentat o scădere suplimentară a numărului de neutrofile după iniţierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special şi nu a condus la întreruperea tratamentului cu brivaracetam şi niciunul nu a prezentat infecţii asociate. Ideaţia suicidară a fost raportată la 0,3% (3/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0,7% (3/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice derulate pe termen scurt la pacienţii epileptici trataţi cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucideri şi tentative de suicid, însă ambele au fost raportate în studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4). Reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) au fost raportate la un număr mic de pacienți tratați cu brivaracetam (9/3022) în timpul studiilor clinice. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranță al brivaracetamului observat la copii începând cu vârsta de 1 lună a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. În studiile cu regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideația suicidară a fost raportată la 4,7% dintre pacienții copii și adolescenți (evaluați începând cu vârsta de 6 ani, mai frecvent la adolescenți), comparativ cu 2,4% din adulți, iar tulburările comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacienții copii și adolescenți, comparativ cu 15,1% din adulți. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave şi nu au dus la încetarea administrării medicației de studiu. O reacţie adversă suplimentară raportată la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%). 30 Nu a fost identificat un tipar specific al evenimentelor adverse (EA) la copiii cu vârsta între 1 lună și < 4 ani comparativ cu grupele de copii și adolescenți de vârste mai mari. Nu au fost identificate informații semnificative privind siguranța care să indice incidența în creștere a vreunui EA anume la această grupă de vârstă. Deoarece datele disponibile la copiii cu vârsta sub 2 ani sunt limitate, brivaracetamul nu este indicat în acest interval de vârstă. Datele clinice disponibile la nou-născuţi sunt limitate. Vârstnici Dintre cei 130 pacienţi vârstnici, înrolaţi în programul de dezvoltare de fază 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau vârsta de 65-74 ani iar 30 aveau vârsta de 75-84 ani. Profilul de siguranţă la pacienţii vârstnici pare a fi similar cu cel observat la pacienţii adulţi mai tineri. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa clinică în ceea ce priveşte supradozajul cu brivaracetam la om este limitată. Somnolenţa şi ameţeala au fost raportate la un voluntar sănătos la care s-a administrat o singură doză de 1400 mg de brivaracetam. În cazul supradozajului cu brivaracetam au fost raportate următoarele reacții adverse: greață, vertij, tulburare de echilibru, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, agresivitate, insomnie, depresie și ideație suicidară în cadrul experienței după punerea pe piață. În general, reacțiile adverse asociate cu supradozajul de brivaracetam au fost în concordanță cu reacțiile adverse cunoscute. Abordarea terapeutică în caz de supradozaj Nu există un antidot specific pentru supradozajul de brivaracetam. Tratamentul administrat în cazul unui supradozaj trebuie să includă măsuri generale de susţinere. Deoarece mai puţin de 10% brivaracetam se elimină în urină, nu se preconizează că hemodializa va îmbunătăţi semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23 Mecanism de acţiune Brivaracetam manifestă o afinitate înaltă şi selectivă pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteină transmembranară prezentă la nivel presinaptic în neuroni şi în celule endocrine. Cu toate că rămâne ca rolul exact al acestei proteine să fie elucidat, s-a demonstrat că modulează exocitoza neurotransmiţătorilor. Legarea la SV2A este considerată principalul mecanism de activitate anticonvulsivantă a brivaracetamului. 31 Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale (POS) a fost stabilită în 3 studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste. În aceste studii, doza zilnică de brivaracetam a variat între 5 şi 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioadă iniţială de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 12 săptămâni, fără creştere treptată a dozelor. Din cei 1558 pacienţi ce au primit medicamente în cadrul studiului, 1099 au primit brivaracetam. Criteriile de înrolare în studiu impuneau ca pacienţii să prezinte convulsii necontrolate cu debut parţial în ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. În cursul perioadei iniţiale, a fost impus criteriul ca pacienţii să fi avut cel puţin 8 crize convulsive parţiale. Criteriile de evaluare finală principale, din studiile de fază 3, au fost reducerea procentuală a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de placebo şi proporţia respondenţilor 50% pe baza unei reduceri de 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale, faţă de momentul iniţial. Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrării în studiu, au fost carbamazepină (40,6%), lamotrigină (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepină (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoină (10,2%) şi levetiracetam (9,8%). Frecvenţa mediană a crizelor la momentul iniţial, în cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacienţii au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. În general, brivaracetamul administrat în doze cuprinse între 50 mg/zi şi 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste. Tabelul 2: Rezultatele cheie de eficacitate privind frecvenţa crizelor convulsive parţiale pe o perioadă de 28 de zile Studiu Placebo Brivaracetam * Semnificativ statistic (valoare p) 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi Studiu N01253(1) Proporţia respondenţilor 50% n=96 16,7 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA Studiu N01252(1) Proporţia respondenţilor 50% n = 100 20,0 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA Studiu N01358 n=101 32,7* (p=0,0015) 22,0* (p=0,004) n = 99 27,3 (p=0,372) 9,2 (p=0,274) ~ ~ n = 100 36,0(2) (p=0,023) 20,5(2) (p=0,010) ~ ~ ~ ~ ~ n = 259 21,6 Proporţia respondenţilor 50% Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA n = 252 38,9* (p<0,001) 22,8* (p<0,001) n = pacienţi randomizaţi care au primit cel puţin 1 doză de medicament investigat ~ Doze nestudiate * Semnificativ statistic (1)Aproximativ 20% dintre pacienţi au primit levetiracetam concomitent (2)Rezultatul principal pentru N01252 nu a atins semnificaţie statistică pe baza procedurii de testare secvenţială. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativă nominal. n = 249 37,8* (p<0,001) 23,2* (p<0,001) ~ În studiile clinice, reducerea frecvenţei crizelor faţă de placebo a fost mai mare în cazul dozei de 100 mg/zi faţă de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi şi 100 mg/zi au prezentat un profil de siguranţă similar, inclusiv evenimente adverse referitoare la SNC şi cu utilizarea de lungă durată, cu excepţia unei creşteri dependente de doză, a incidenţei somnolenţei şi oboselii. 32 Figura 1 prezintă procentul de pacienţi (excluzând pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam) în funcţie de categoria de reducere a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial, timp de 28 de zile în toate cele 3 studii. Pacienţii cu o creştere de peste 25% a crizelor cu debut parţial sunt prezentaţi în stânga în categoria „agravat". Pacienţii cu o îmbunătăţire a reducerii procentuale a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial sunt indicaţi în cele 4 categorii localizate cel mai în dreapta. Procentele de pacienţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, şi 37,8% pentru placebo, 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. 33 Figura 1: Procent de pacienţi per categorie de răspuns al crizelor convulsive pentru brivaracetam şi placebo timp de 12 săptămâni în toate cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb ) % ( i ț n e i c a p e d a i ț r o p o r P Placebo Brivaracetam 50 mg/zi Brivaracetam 100 mg/zi Brivaracetam 200 mg/zi <-25 (agravare) -25 to 25 25 to <50 50 to <75 75 to <100 100 Reducerea frecvenței convulsiilor față de momentul inițial (%) Într-o analiză cumulată a celor trei studii clinice pivot, nu s-au observat diferenţe de eficacitate (măsurată ca rată a respondenţilor 50%) în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi, la administrarea concomitentă a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. În studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) şi 4,0% (10/249) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize în perioada de tratament de 12 săptămâni comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Îmbunătăţirea prin reducerea procentuală mediană a frecvenţei crizelor timp de 28 de zile a fost observată la pacienţii trataţi cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul iniţial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) şi 82,1% (n=75) dinte pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului în monoterapie. Nu se recomandă utilizarea brivaracetamului în monoterapie. Tratamentul cu levetiracetam În două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază 3, levetiracetam a fost administrat ca MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienţi. Cu toate că numărul de subiecţi este limitat, nu s-au observat beneficii ale brivaracetamului faţă de placebo, la pacienţii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competiţie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea. Într-un al treilea studiu, o analiză pre-specificată a demonstrat eficacitate faţă de placebo pentru dozele de 100 mg/zi și 200 mg/zi la pacienții cu expunere anterioară la levetiracetam. Eficacitatea inferioară observată la acești pacienți comparativ cu pacienții netrataţi anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numărului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate și a frecvenței crizelor faţă de momentul iniţial. Vârstnici (peste 65 de ani) Cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus 38 de pacienţi vârstnici, cu vârsta între 65 şi 80 de ani. Cu toate că datele sunt limitate, eficacitatea a fost similară cu cea a subiecţilor mai tineri. 34 Studii de extensie deschise În toate studiile, 81,7% dintre pacienţii care au încheiat studiile clinice randomizate au fost înrolaţi în studiile de extensie deschise, de lungă durată. De la intrarea în studiile randomizate, 5,3% dintre subiecţii expuşi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% şi 3,7% dintre subiecţii expuşi timp de 12 luni (n=1188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecți (26%) au întrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a apărut o problemă de selecţie pacienţii rămaşi în studiu răspunzând mai bine decât cei care au încetat prematur participarea la studiu. La pacienții monitorizați în studiile de extensie deschise, timp de 8 ani, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile clinice controlate cu placebo, derulate pe termen scurt. Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta de 2 ani și peste, crizele convulsive parțiale prezintă o fiziopatologie similară cu cea a adolescenților și adulților. Experiența utilizării medicamentelor antiepileptice sugerează că rezultatele studiilor de eficacitate efectuate la adulți pot fi extrapolate la copiii cu vârsta de 2 ani și peste, cu condiția stabilirii ajustării dozelor la copii și adolescenți și a demonstrării siguranței (vezi pct. 5.2 și 4.8). Dozele pentru pacienții cu vârste începând de la 2 ani au fost definite utilizând ajustări ale dozelor bazate pe greutatea corporală, care au fost stabilite pentru a atinge concentrații plasmatice similare cu cele observate la adulții cărora li s-au administrat doze eficace (vezi pct. 5.2). Un studiu de siguranță pe termen lung, necontrolat, în regim deschis a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună și mai puțin de 16 ani) care au continuat tratamentul după finalizarea studiului FC (vezi pct. 5.2), copii care au continuat tratamentul după finalizarea studiului IV (intravenos) privind siguranța și copii înrolați direct în studiul de siguranță. Copiilor care s-au înrolat direct li s-a administrat brivaracetam cu doză inițială de 1 mg/kg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la 5 mg/kg/zi prin dublarea dozei la intervale de o săptămână. Niciun copil nu a primit o doză mai mare de 200 mg/zi. Pentru copiii cu o greutate corporală de 50 kg sau peste, doza inițială de brivaracetam a fost de 50 mg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la un maximum de 200 mg/zi prin creșteri săptămânale de 50 mg/zi. Din studiile de siguranță și FC în regim deschis, grupate, efectuate în terapia adjuvantă, s-a administrat brivaracetam la 186 copii cu POS în intervalul de vârstă cuprins între 1 lună și < 16 ani, dintre care 149 au fost tratați timp de ≥ 3 luni, 138 timp de ≥ 6 luni, 123 timp de ≥ 12 luni, 107 timp de ≥ 24 luni și 90 timp de ≥ 36 luni. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o amânare a obligaţiei de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu brivaracetam la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu epilepsie cu crize convulsive parţiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Brivaracetam comprimate filmate, soluţie orală şi soluţie pentru injecţie intravenoasă prezintă aceeaşi ASC, în timp ce concentraţia plasmatică maximă este uşor mai mare după administrarea intravenoasă. Brivaracetam prezintă farmacocinetică liniară şi independentă de timp, cu o variabilitate intra- şi interindividuală mică şi absorbţie completă, legare foarte redusă de proteine, excreţie renală după metabolizare extinsă şi metaboliţi inactivi farmacologic. Absorbţie Brivaracetam se absoarbe rapid şi complet după administrarea orală, iar biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. tmax median pentru comprimatele luate fără alimente este de 1 oră (intervalul tmax este de 0,25 până la 3 ore). Administrarea concomitentă cu o masă bogată în lipide a încetinit rata de absorbţie (tmax median 3 h) şi a redus concentraţia plasmatică maximă (cu 37% mai mică) de brivaracetam, în timp ce mărimea absorbţiei nu s-a modificat. 35 Distribuţie Brivaracetam se leagă slab (≤20%) de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de 0,5 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei din organism. Datorită lipofilicităţii sale (Log P), brivaracetam prezintă o permeabilitate ridicată prin membrana celulară. Metabolizare Brivaracetam este metabolizat, în principal, prin hidroliza grupării amidă conducând la formarea acidul carboxilic corespunzător (eliminare aproximativ 60%) şi, secundar, prin hidroxilarea catenei laterale de propil (eliminare aproximativ 30%). Hidroliza grupării amidă care conduce la metabolizarea acidului carboxilic (34% din doză în urină) este susţinută de amidaza hepatică şi extrahepatică. In vitro, hidroxilarea brivaracetamului este mediată în principal de CYP2C19. Ambii metaboliţi sunt metabolizaţi mai departe, formând un acid hidroxilat comun, format, în principal, prin hidroxilarea catenei laterale propil a metabolitului acidului carboxilic (în principal de către CYP2C9). In vivo, la subiecţii umani cu mutaţii ineficace ale CYP2C19, producţia de hidroxi-metabolit scade de 10 ori în timp ce cea a brivaracetamului a crescut cu 22% sau 42% la persoanele cu una sau ambele alele mutante. Cei trei metaboliţi nu sunt activi farmacologic. Eliminare Brivaracetam se elimină în principal prin metabolizare şi prin excreţie în urină. Peste 95% din doză, inclusiv metaboliţi, se excretă în urină în 72 de ore de la administrare. Mai puţin de 1% din doză se excretă în materii fecale şi mai puţin de 10% din brivaracetam se excretă nemodificată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal (t1/2) este de aproximativ 9 ore. S-a estimat un clearance plasmatic total la pacienţi de 3,6 L/h. Liniaritate Farmacocinetica este proporţională cu doza de la 10 mg până la cel puţin 600 mg. Interacţiuni cu alte medicamente Brivaracetam este eliminat prin multiple căi, inclusiv excreţia renală, hidroliza nemediată de CYP şi oxidările mediate de CYP. In vitro, brivaracetamul este un substrat al glicoproteinei-P umane (gp-P), nici al proteinelor de rezistenţă medicamentoasă multiplă (MRP) 1 şi 2, şi probabil nici polipeptidul transportor anionic organic 1B1 (OATP1B1) și OATP1B3. Testele in vitro au indicat că eliminarea brivaracetamului nu trebuie să fie afectată semnificativ de niciun CYP (de ex CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4) sau de inhibitori. In vitro, brivaracetam nu a fost un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, sau al transportatorilor P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 și OCT1 la concentrații relevante clinic. In vitro, brivaracetam nu a indus CYP1A2. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstnici (65 de ani şi peste) Într-un studiu derulat la subiecţi vârstnici (65-79 ani; cu un clearance al creatininei de 53 până la 98 ml/min/1,73 m²) care au primit brivaracetam 400 mg/zi,administrat de două ori pe zi (bid), timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al brivaracetam a fost de 7,9 ore şi de 9,3 ore în grupele de vârstă de 65 până la 75, respectiv >75 ani. Clearance-ul plasmatic al brivaracetamului la starea de echilibru a fost similar (0,76 ml/min/kg) cu cel al subiecţilor masculini tineri sănătoşi (0,83 ml/min/kg) (vezi pct. 4.2). 36 Insuficienţă renală Un studiu derulat la subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m² şi care nu necesită dializă) a indicat că ASC plasmatică a brivaracetamului a crescut moderat (+21%) comparativ cu subiecţii de control sănătoşi, în timp ce ASC pentru metaboliţii acid, hidroxi şi hidroxiacid a crescut de 3-, 4-, respectiv 21 de ori. Clearance-ul renal al acestor metaboliţi non-activi a scăzut de 10 ori. Metabolitul hidroxiacid nu a indicat probleme de siguranţă în studiile non-clinice. Brivaracetam nu a fost studiat la pacienţii sub hemodializă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Un studiu farmacocinetic la subiecţi cu ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) a indicat o creştere similară a expunerii la brivaracetam indiferent de gradul de severitate a bolii (50%, 57% şi 59%) în raport cu subiecţii de control sănătoşi cu caracteristici echivalente (vezi pct. 4.2). Greutate corporală S-a estimat o scădere de 40% în concentraţia plasmatică la starea de echilibru, într-un interval de greutate corporală între 46 kg şi 115 kg. Cu toate acestea, nu este considerată a fi o diferenţă relevantă clinic. Sex Nu există diferenţe relevante clinic în farmacocinetica brivaracetamului în funcţie de sex. Rasă Farmacocinetica brivaracetamului nu a fost afectată semnificativ de rasă (caucazieni, asiatici) într-o modelare farmacocinetică populaţională la pacienţii epileptici. Numărul de pacienţi cu alte origini etnice a fost limitat. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică EC50 (concentraţia plasmatică a brivaracetamului corespunzătoare cu 50% din efectul maxim) a fost estimată la 0,57 mg/L. Această concentraţie plasmatică este uşor peste expunerea mediană obţinută după administrarea dozelor de brivaracetam 50 mg/zi. Reducerea suplimentară a frecvenţei crizelor se obţine prin creşterea dozei la 100 mg/zi şi atinge un nivel stabil la 200 mg/zi. Copii şi adolescenţi Într-un studiu farmacocinetic cu o perioadă de evaluare de 3 săptămâni și cu creștere progresivă a dozelor în 3 pași, fixată săptămânal, în care s-a utilizat brivaracetam sub formă de soluție orală, au fost evaluați 99 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <16 ani. Brivaracetam a fost administrat cu doze crescute săptămânal de aproximativ 1 mg/kg/zi, 2 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Toate dozele au fost ajustate în funcție de greutatea corporală și nu au depășit un maximum de 50 mg/zi, 100 mg/zi și 200 mg/zi. La finalul perioadei de evaluare, subiecții au putut fi eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung, continuând tratamentul cu ultima doză administrată (vezi pct. 4.8). Concentraţiile plasmatice s-au dovedit a fi proporţionale cu dozele la toate grupele de vârstă. Modelarea farmacocinetică populaţională a fost efectuată pe baza datelor privind concentrația plasmatică colectate intensiv în studiul de FC cu durata de 3 săptămâni și studiul de urmărire pe termen lung în curs de desfășurare. În analiză au fost incluși 232 de pacienți copii și adolescenți cu epilepsie, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani. Analiza a indicat că dozele de 5,0 (greutăți corporale cuprinse între 10 și 20 kg) și 4,0 mg/kg/zi (greutăți corporale cuprinse între 20 și 50 kg) oferă aceeaşi concentraţie plasmatică medie la starea de echilibru ca la adulţii care primesc 200 mg/zi. Clearance-ul plasmatic estimat a fost de 0,96 l/oră, 1,61 l/oră, 2,18 l/oră și 3,19 l/oră pentru copiii cu greutatea corporală de 10 kg, 20 kg, 30 kg și respectiv 50 kg. În comparație, clearance-ul plasmatic la pacienții adulți (greutate corporală de 70 kg) a fost estimat la 3,58 l/oră. În prezent, nu sunt disponibile date clinice la nou-născuți. 37 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de farmacologie privind siguranţa, efectele predominante au fost legate de SNC (în special depresie SNC tranzitorie şi activitate locomotorie spontană redusă) observată în multipli (mai mult de 50 de ori) ai dozei farmacologic active de brivaracetam de 2 mg/kg. Nu au fost afectate funcţiile de învăţare şi memorare. Efectele hepatotoxice (în special porfiria) nu au fost observate în studiile clinice însă observate în studiile toxicologice cu doze repetate administrate la câini, la o expunere similară cu ASC plasmatică. Cu toate acestea, datele toxicologice acumulate referitor la brivaracetam şi la un compus înrudit structural indică faptul că modificările hepatice la câine s-au dezvoltat prin mecanisme care nu sunt relevante pentru oameni. Nu s-au observat modificări hepatice negative la şobolani şi maimuţe după administrarea cronică a brivaracetamului, la o expunere de 5 şi 42 de ori mai mare faţă de expunerea ASC clinică. La maimuţe, semnele SNC (epuizare, dezechilibru, mişcări neîndemânatice) s-au manifestat la Cmax clinic de 64 de ori mai mare, aceste efecte fiind mai puţin vizibile în timp. Studiile de genotoxicitate nu au detectat activitate mutagenă sau clastogenă. Studiile de carcinogenitate nu au indicat potenţial oncogen la şobolani, în timp ce incidenţa crescută a tumorilor hepatogene la masculii şoareci sunt considerate rezultatul unui mod de acţiune non-genotoxic asociat cu inducerea unei enzime hepatice de tipul fenobarbitonei, un fenomen cunoscut specific rozătoarelor. Brivaracetam nu a afectat fertilitatea la masculi sau femele şi nu a demonstrat un potenţial teratogen la şobolan sau iepure. Embriotoxicitatea a fost observată la iepuri la o doză de brivaracetam cu toxicitate maternă, cu un nivel de expunere de 8 ori expunerea clinică pe baza ASC, la doza recomandată maximă. La şobolani, s-a demonstrat că brivaracetam traversează placentă şi este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează, la concentraţii similare cu nivelurile plasmatice materne. Brivaracetam nu a prezentat potenţial de dependenţă la şobolani. Studii la animalele tinere La şobolanii tineri, cea nivelurile de expunere ale brivaracetamului de 6 până la de 15 ori expunerii clinice pe baza ASC la doza maximă recomandată, induc reacţii adverse de dezvoltare (şi anume mortalitate, semne clinice, greutate corporală redusă şi greutate cerebrală redusă). Nu au existat reacţii adverse privind funcţia SNC, examenul neuropatologic şi examenul histopatologic cerebral. La câinii tineri, modificările induse de brivaracetam, la un nivel de expunere de 6 ori mai mare decât expunerea clinică pe baza ASC, au fost similare cu cele observate la animale adulte. Nu au existat reacţii adverse în niciunul dintre criteriile clinice standard de dezvoltare sau maturizare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Citrat de sodiu Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) Parahidroxibenzoat de metil (E218) Carmeloză sodică Sucraloză Sorbitol lichid (E420) Glicerol (E422) Aromă de zmeură (propilenglicol (E1520) 90% - 98%) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 38 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani După prima deschidere a flaconului: 8 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună, de 300 ml (tip III), prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), care conține și o seringă gradată de 5 ml (gradații albastre) și una de 10 ml (gradații negre), pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă) şi un adaptor pentru seringă (polietilenă). 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat, pur sau diluat, sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/021 9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 octombrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 39 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine brivaracetam 10 mg. Fiecare flacon a 5 ml conţine brivaracetam 50 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare ml soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine sodiu 3,8 mg. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă (injecţie/pefuzie) Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Briviact este indicat ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici, adulţi şi adolescenţi și copii cu vârsta începând de la 2 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Soluția injectabilă/perfuzabilă de brivaracetam este o alternativă pentru pacienții la care administrarea orală nu este temporar posibilă. Nu există experiență legată de administrarea intravenoasă de două ori pe zi a brivaracetamului, pe o perioadă mai mare de 4 zile. Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore. Doza inițială recomandată Doza de întreținere recomandată Intervalul de doze terapeutice* Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)** 100 mg/zi 50 - 200 mg/zi Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg 1 mg/kg/zi (până la 2 mg/kg/zi)** 2 mg/kg/zi 1 - 4 mg/kg/zi Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg 1 mg/kg/zi (până la 2,5 mg/kg/zi)** 2,5 mg/kg/zi 1 - 5 mg/kg/zi * În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în acest interval de doze eficace. ** În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic 40 Adulți Tratamentul cu brivaracetam poate fi inițiat prin administrare orală sau prin administrare intravenoasă. Când se face conversia de la administrarea orală la administrarea intravenoasă sau invers, trebuie să fie menținute doza zilnică totală și frecvența de administrare. Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţii adverse potenţiale. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi. Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi. Doze omise În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. Întreruperea tratamentului Pentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi. Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult). După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experienţa clinică la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani este limitată. 41 Insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Deoarece nu există date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacienţilor cu afecţiune renală în stadiu terminal care necesită dializă. Pe baza datelor la adulți, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu funcție renală deteriorată. Nu sunt disponibile date provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală. Insuficienţă hepatică Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulți cu afecţiune hepatică cronică. La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică. Vârsta și greutatea corporală Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg Doza inițială recomandată 50 mg/zi Doza zilnică maximă recomandată 150 mg/zi 1 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi 1 mg/kg/zi 4 mg/kg/zi Pacienți copii cu vârsta sub 2 ani Eficacitatea brivaracetam la pacienții copii cu vârsta sub 2 ani nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot emite recomandări privind dozele. Mod de administrare - - Bolus intravenos: brivaracetam poate fi administrat sub formă de bolus intravenos, fără diluare. Perfuzie intravenoasă: brivaracetam pot fi diluat într-un diluant compatibil și administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 15 minute (vezi pct 6.6). Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Administrarea de brivaracetam în bolus intravenos sau perfuzie intravenoasă nu a fost studiată în stări acute, cum este stuatus epilepticus si deci, nu este recomandat în aceste stări. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ideaţie suicidară şi comportament suicidar Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv brivaracetam, în mai multe indicaţii. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam. Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratamentul adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor 42 acestora) trebuie să li se va recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie şi comportament suicidar. Vezi și pct. 4.8, datele la copii și adolescenți. Insuficienţă hepatică Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă sunt limitate. Se recomandă ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Reacții adverse cutanate severe (RACS) Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau care pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu brivaracetam. În momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie sfătuiți cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne sau simptome ce sugerează astfel de reacții, administrarea brivaracetamului trebuie oprită imediat și un tratament alternativ trebuie luat în considerare. Excipienți Acest medicament conține 19,1 mg sodiu per flacon, echivalent cu 1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-au efectuat studii formale privind interacţiunile doar la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Tratament concomitent cu levetiracetam În studiile clinice, cu toate că datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1). Interacţiune cu alcoolul etilic Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între brivaracetam 200 mg, monodoză şi etanol 0,6 g/l perfuzie continuă la subiecţii sănătoşi, nu au existat interacţiuni farmacocinetice, însă brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacţiuni farmacocinetice Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam Datele in vitro sugerează că brivaracetam prezintă un potenţial de interacţiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetamului este prin hidroliză independentă de CYP. O a doua cale de metabolizare implică hidroxilarea mediată de CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Sunt disponibile date clinice limitate care sugerează faptul că administrarea concomitentă de canabidiol poate crește expunerea plasmatică la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibării CYP2C19, însă relevanța clinică este incertă. Rifampicină La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentraţiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. 43 MAE puternic inductoare enzimatice Concentraţiile plasmatice de brivaracetam scad la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carmazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei (vezi tabelul 1). Alţi inductori enzimatici Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Brivaracetam administrat în doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4). Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Studiile in vitro au arătat că brivaracetam determină o inhibare scăzută a izoformelor CYP450 sau nu le inhibă deloc cu excepţia CYP2C19. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).La testarea in vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus uşor CYP3A4 şi CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo și brivaracetam poate scădea concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interacţiune pentru a determina efectele inhibitorii potenţiale asupra transportorilor au concluzionat că nu au existat efecte relevante clinic în vitro cu excepţia OAT3. In vitro, brivaracetam inhibă OAT3, jumătatea concentrației inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decât Cmax la doza clinică maximă. Brivaracetam 200 mg/zi poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3. Medicamente antiepileptice Interacţiunile potenţiale între brivaracetam (50 mg/zi până la 200 mg/zi) şi alte MAE au fost investigate în cadrul unei analize cumulate a concentraţiilor plasmatice de medicament din toate studiile clinice de fază 2-3 într-o analiză farmacocinetică a populaţiei din studiile de fază 2-3 controlate cu placebo şi în studiile dedicate privind interacţiunile între medicamente (pentru următoarele medicamente: carbamazepină, lamotrigină, fenitoină şi topiramat). Efectul interacţiunilor asupra concentraţiei plasmatice este prezentat pe scurt în tabelul 1 (creştere indicată de simbolul „↑” şi scădere indicată de simbolul „↓”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de curba „ASC”, concentraţia maximă observată exprimată ca Cmax). 44 Tabelul 1: Interacţiuni farmacocinetice între brivaracetam şi alte MAE MAE administrat concomitent Influenţa brivaracetam asupra concentraţiei plasmatice de MAE Carbamazepină Clobazam Clonazepam Lacosamidă Lamotrigină Levetiracetam Oxcarbazepină Fenobarbital Fenitoină Influenţa MAE asupra concentraţiei plasmatice de brivaracetam ASC 29% ↓ Cmax 13% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză Nu există date disponibile Nu există date disponibile Nu există date disponibile Nu există Nu există Nu există ASC 19% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză ASC 21% ↓ Nu sunt necesare ajustări de doză Carbamazepină - Nu există Carbamazepină-epoxidă ↑ (Vezi mai jos) Nu sunt necesare ajustări de doză. Nu există Nu există Nu există Nu există Nu există Nu există (monohidroxi derivat, MHD) Nu există Nu există a ASC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Nu există Nu există Nu există Nu există Pregabalin Topiramat Acid valproic Zonisamidă a bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depăşeşte doza terapeutică de brivaracetam de400 mg/zi. Nu există date disponibile Nu există Nu există Nu există date disponibile Carbamazepină Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determină o concentraţie crescută de epoxi-carbamazepină, un metabolit activ al carbamazepinei. În studiile clinice controlate, concentraţia plasmatică de epoxi-carbamazepină a crescut cu o medie de 37%, 62% şi 98%, cu o variaţie minoră pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranţa. Brivaracetamul şi valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxi-carbamazepină. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg) nu a influenţat farmacocinetica nici uneia dintre substanţe. La administrarea concomitentă a brivaracetamului în doză de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen şi progesteron cu 27%, respectiv 23%, fără impact asupra supresiei ovulaţiei. Nu au existat în general modificări în profilurile concentraţie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (LH), hormon de stimulare foliculară (FSH) şi globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Medicii vor aborda aspectele de planificare familială şi contracepţie alături de femeile aflate la vârstă fertilă care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcină). Dacă o femeie decide să rămână gravidă, utilizarea brivaracetamului va trebui să fie reevaluată cu atenţie. 45 Sarcina Risc în legătură cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă a malformaţiilor de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere atunci când a fost folosită politerapia,cu toate că gradul în care tratamentul şi/sau boala subiacentă sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. Întreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce ar putea dăuna mamei şi fătului. Risc în legătură cu brivaracetamul Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile însărcinate sunt limitate. Nu există date privind transferul placentar la oameni, însă s-a demonstrat că brivaracetam trece prin placentă la şobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potenţial teratogen al brivaracetamului (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, iar atunci când a fost utilizat alături de carbamazepină, a indus o creştere asociată cu doza a concentraţiei de metabolit activ, epoxi- carbamazepină (vezi pct. 4.5). Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică a acestui efect în sarcină. Ca măsură de precauţie, brivaracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar din punct de vedere clinic (dacă beneficiul terapeutic al mamei depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt). Alăptarea Brivaracetam se excretă în laptele matern uman. Se va decide dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu brivaracetam, luând în considerare beneficiul pe care îl aduce medicamentul mamei. În cazul administării concomitente de brivaracetam şi carbamazepină, cantitatea de epoxi-carbamazepină excretată în laptele matern ar putea creşte. Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilităţii la oameni. La şobolani, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Brivaracetam are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, ameţeală şi alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se vor familiariza cu efectele brivaracetamului asupra capacităţii lor de a desfăşura astfel de activităţi. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (>10%), în cazul administrării brivaracetam, au fost: somnolenţă (14,3%) şi ameţeală (11,0%). Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Somnolenţa şi oboseala au fost raportate cu o incidenţă mai mare odată cu creşterea dozei. 46 Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% şi 4,0% pentru pacienţii randomizaţi la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi şi 1,7% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţiile adverse care au determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu brivaracetam au fost ameţeala (0,8%) şi convulsiile (0,8%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul de mai jos, reacţiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranţă a trei studii controlate cu placebo, cu doză fixă, la subiecți cu vârsta ≥16 ani și după punerea pe piață sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente scăderea poftei de mâncare gripă neutropenie hipersensibilitate de tip I Reacţii adverse Frecvenţă Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate ideaţie suicidară, tulburări psihice, agresivitate, agitaţie ameţeală, somnolenţă convulsie, vertij Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente infecţii ale căilor respiratorii superioare, tuse Frecvente greaţă, vărsături, constipaţie Cu frecvență necunoscută sindromul Stevens-Johnson(1) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (1) Reacții adverse raportate după punerea pe piață. Frecvente oboseală Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenia a fost raportată la 0,5% (6/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0% (0/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Patru dintre aceşti subiecţi prezentau valori scăzute ale neutrofilelor la momentul iniţial şi au prezentat o scădere suplimentară a numărului de neutrofile după iniţierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special şi nu a condus la întreruperea tratamentului cu brivaracetam şi niciunul nu a prezentat infecţii asociate. Ideaţia suicidară a fost raportată la 0,3% (3/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0,7% (3/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice derulate pe termen scurt la pacienţii epileptici trataţi cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucidere şi tentative de suicid, însă ambele au fost raportate în studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4). Reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) au fost raportate la un număr mic de pacienți tratați cu brivaracetam (9/3022) în timpul studiilor clinice. 47 Reacțiile adverse în cazul administrării intravenoase, în general, par să fie similare cu cele observate în cazul administrării pe cale orală. Administrarea intravenoasă a fost asociată cu durere la nivelul locului de perfuzie, la 2,8% dintre pacienți. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranță al brivaracetamului observat la copii începând cu vârsta de 1 lună a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. În studiile în regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideația suicidară a fost raportată la 4,7% dintre pacienții copii și adolescenți (evaluați începând cu vârsta de 6 ani, mai frecvent la adolescenți), comparativ cu 2,4% din adulți, iar tulburările comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacienții copii și adolescenți, comparativ cu 15,1% din adulți. Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave și nu au dus la încetarea administrării medicației de studiu. O reacție adversă suplimentară raportată la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%). Nu a fost identificat un tipar specific al evenimentelor adverse (EA) la copiii cu vârsta între 1 lună și < 4 ani comparativ cu grupele de copii și adolescenți de vârste mai mari. Nu au fost identificate informații semnificative privind siguranța care să indice incidența în creștere a vreunui EA anume la această grupă de vârstă. Deoarece datele disponibile la copiii cu vârsta sub 2 ani sunt limitate, brivaracetamul nu este indicat în acest interval de vârstă. Datele clinice disponibile la nou-născuţi sunt limitate. Vârstnici Dintre cei 130 pacienţi vârstnici, înrolaţi în programul de dezvoltare de fază 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau vârsta de 65-74 ani, iar 30 aveau vârsta de 75-84 ani. Profilul de siguranţă la pacienţii vârstnici pare a fi similar cu cel observat la pacienţii adulţi mai tineri. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa clinică în ceea ce priveşte supradozajul cu brivaracetam la om este limitată. Somnolenţa şi ameţeala au fost raportate la un voluntar sănătos la care s-a administrat o singură doză de 1400 mg de brivaracetam. În cazul supradozajului cu brivaracetam au fost raportate următoarele reacții adverse: greață, vertij, tulburare de echilibru, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, agresivitate, insomnie, depresie și ideație suicidară în cadrul experienței după punerea pe piață. În general, reacțiile adverse asociate cu supradozajul de brivaracetam au fost în concordanță cu reacțiile adverse cunoscute. Abordarea terapeutică în caz de supradozaj Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu brivaracetam. Tratamentul administrat în cazul unui supradozaj trebuie să includă măsuri generale de susţinere. Deoarece mai puţin de 10% din brivaracetam se elimină în urină, nu se preconizează că hemodializa va îmbunătăţi semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 48 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23 Mecanism de acţiune Brivaracetam manifestă o afinitate înaltă şi selectivă pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteină transmembranară prezentă la nivel presinaptic în neuroni şi în celule endocrine. Cu toate că rămâne ca rolul exact al acestei proteine să fie elucidat, s-a demonstrat că modulează exocitoza neurotransmiţătorilor. Legarea la SV2A este considerată principalul mecanism de activitate anticonvulsivantă a brivaracetamului. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale (POS) a fost stabilită în 3 studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste. În aceste studii, doza zilnică de brivaracetam a variat între 5 şi 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioadă iniţială de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 12 săptămâni, fără creştere treptată a dozelor. Din cei 1558 pacienţi ce au primit medicamente în cadrul studiului, 1099 au primit brivaracetam. Criteriile de înrolare în studiu impuneau ca pacienţii să prezinte convulsii necontrolate cu debut parţial în ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. În cursul perioadei iniţiale, a fost impus criteriul ca pacienţii să fi avut cel puţin 8 crize convulsive parţiale. Criteriile de evaluare finală principale, din studiile de fază 3, au fost reducerea procentuală a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de placebo şi proporţia respondenţilor 50% pe baza unei reduceri de 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale, faţă de momentul iniţial. Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrării în studiu, au fost carbamazepină (40,6%), lamotrigină (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepină (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoină (10,2%) şi levetiracetam (9,8%). Frecvenţa mediană a crizelor la momentul iniţial, în cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacienţii au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. În general, brivaracetamul administrat în doze cuprinse între 50 mg/zi şi 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste. Tabelul 2: Rezultatele cheie de eficacitate privind frecvenţa crizelor convulsive parţiale pe o perioadă de 28 de zile Studiu Placebo Brivaracetam * Semnificativ statistic (valoare p) 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi Studiu N01253(1) Proporţia respondenţilor 50% n=96 16,7 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA Studiu N01252(1) Proporţia respondenţilor 50% n = 100 20,0 Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA n=101 32,7* (p=0,0015) 22,0* (p=0,004) n = 99 27,3 (p=0,372) 9,2 (p=0,274) Studiu N01358 Proporţia respondenţilor 50% n = 259 21,6 ~ ~ ~ n = 100 36,0(2) (p=0,023) 20,5(2) (p=0,010) n = 252 38,9* (p<0,001) ~ ~ ~ ~ n = 249 37,8* (p<0,001) 49 Studiu Placebo Brivaracetam * Semnificativ statistic (valoare p) Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA 100 mg/zi 22,8* (p<0,001) n = pacienţi randomizaţi care au primit cel puţin 1 doză de medicament investigat ~ Doze nestudiate * Semnificativ statistic (1)Aproximativ 20% dintre pacienţi au primit levetiracetam concomitent (2)Rezultatul principal pentru N01252 nu a atins semnificaţie statistică pe baza procedurii de testare secvențială. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativă nominal. 200 mg/zi 23,2* (p<0,001) 50 mg/zi ~ În studiile clinice, reducerea frecvenţei crizelor faţă de placebo a fost mai mare în cazul dozei de 100 mg/zi faţă de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi şi 100 mg/zi au prezentat un profil de siguranţă similar, inclusiv evenimente adverse referitoare la SNC şi cu utilizarea de lungă durată, cu excepţia unei creşteri dependente de doză a incidenţei somnolenţei şi oboselii. Figura 1 prezintă procentul de pacienţi (excluzând pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam) în funcţie de categoria de reducere a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial, timp de 28 de zile în toate cele 3 studii. Pacienţii cu o creştere de peste 25% a crizelor cu debut parţial sunt prezentaţi în stânga în categoria „agravat”. Pacienţii cu o îmbunătăţire a reducerii procentuale a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial sunt indicaţi în cele 4 categorii localizate cel mai în dreapta. Procentele de pacienţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, şi 37,8% pentru placebo, 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Figura 1: Procent de pacienţi per categorie de răspuns al crizelor convulsive pentru brivaracetam şi placebo timp de 12 săptămâni în toate cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb ) % ( i ț n e i c a p e d a i ț r o p o r P Placebo Brivaracetam 50 mg/zi Brivaracetam 100 mg/zi Brivaracetam 200 mg/zi <-25 (agravare) -25 to 25 25 to <50 50 to <75 75 to <100 100 Reducerea frecvenței convulsiilor față de momentul inițial (%) Într-o analiză cumulată a celor trei studii clinice pivot, nu s-au observat diferenţe de eficacitate (măsurată ca rată a respondenţilor 50%) în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi, la administrarea concomitentă a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. În studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) şi 4,0% (10/249) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize în perioada de tratament de 12 săptămâni comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. 50 Îmbunătăţirea prin reducerea procentuală mediană a frecvenţei crizelor timp de 28 de zile a fost observată la pacienţii trataţi cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul iniţial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) şi 82,1% (n=75) dinte pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului în monoterapie. Nu se recomandă utilizarea brivaracetamului în monoterapie. Tratamentul cu levetiracetam În două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază 3, levetiracetam a fost administrat ca MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienţi. Cu toate că numărul de subiecţi este limitat, nu s-au observat beneficii ale brivaracetamului faţă de placebo, la pacienţii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competiţie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea. Într-un al treilea studiu, o analiză pre-specificată a demonstrat eficacitate faţă de placebo pentru dozele de 100 mg/zi și 200 mg/zi la pacienții cu expunere anterioară la levetiracetam. Eficacitatea inferioară observată la acești pacienți comparativ cu pacienții netrataţi anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numărului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate și a frecvenței crizelor faţă de momentul iniţial. Vârstnici (peste 65 de ani) Cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus 38 de pacienţi vârstnici, cu vârsta între 65 şi 80 de ani. Cu toate că datele sunt limitate, eficacitatea a fost similară cu cea a subiecţilor mai tineri. Studii de extensie deschise În toate studiile, 81,7% dintre pacienţii care au încheiat studiile randomizate au fost înrolaţi în studiile de extensie deschise, de lungă durată. De la intrarea în studiile randomizate, 5,3% dintre subiecţii expuşi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% şi 3,7% dintre subiecţii expuşi timp de 12 luni (n=1188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecți (26%) au întrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a apărut o problemă de selecţie pacienţii rămaşi în studiu răspunzând mai bine decât cei care au încetat prematur participarea la studiu. La pacienții monitorizați în studiile de extensie deschise, timp de 8 ani, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile clinice controlate cu placebo, derulate pe termen scurt. Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta de 2 ani și peste, crizele convulsive parțiale prezintă o fiziopatologie similară cu cea a adolescenților și adulților. Experiența utilizării medicamentelor antiepileptice sugerează că rezultatele studiilor de eficacitate efectuate la adulți pot fi extrapolate la copiii cu vârsta de 2 ani și peste, cu condiția stabilirii ajustării dozelor la copii și adolescenți și a demonstrării siguranței (vezi pct. 5.2 și 4.8). Dozele pentru pacienții cu vârste începând de la 2 ani au fost definite utilizând ajustări ale dozelor bazate pe greutatea corporală, care au fost stabilite pentru a atinge concentrații plasmatice similare cu cele observate la adulții cărora li s-au administrat doze eficace (vezi pct. 5.2). Un studiu de siguranță pe termen lung, necontrolat, în regim deschis a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună și mai puțin de 16 ani) care au continuat tratamentul după finalizarea studiului FC (vezi pct. 5.2), copii care au continuat tratamentul după finalizarea studiului IV (intravenos) privind siguranța și copii înrolați direct în studiul de siguranță. Copiilor care s-au înrolat direct li s-a administrat brivaracetam cu doză inițială de 1 mg/kg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la 5 mg/kg/zi prin dublarea dozei la intervale de o săptămână. Niciun copil nu a primit o doză mai mare de 200 mg/zi. Pentru copiii cu o greutate corporală de 50 kg sau peste, doza inițială de brivaracetam a fost de 50 mg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la un maximum de 200 mg/zi prin creșteri săptămânale de 50 mg/zi. 51 Din studiile de siguranță și FC în regim deschis, grupate, efectuate în terapia adjuvantă, s-a administrat brivaracetam la 186 copii cu POS în intervalul de vârstă cuprins între 1 lună și < 16 ani, dintre care 149 au fost tratați timp de ≥ 3 luni, 138 timp de ≥ 6 luni, 123 timp de ≥ 12 luni, 107 timp de ≥ 24 luni și 90 timp de ≥ 36 luni. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o amânare a obligaţiei de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu brivaracetam la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu epilepsie cu crize convulsive parţiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Brivaracetam comprimate filmate, soluţie orală şi soluţie pentru injecţie intravenoasă prezintă aceeaşi ASC, în timp ce concentraţia plasmatică maximă este uşor mai mare după administrarea intravenoasă. Brivaracetam prezintă farmacocinetică liniară şi independentă de timp, cu o variabilitate intra- şi interindividuală mică şi absorbţie completă, legare foarte redusă de proteine, excreţie renală după metabolizare extinsă şi metaboliţi inactivi farmacologic. Absorbţie Brivaracetam se absoarbe rapid şi complet după administrarea orală, iar biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. tmax median pentru comprimatele luate fără alimente este de 1 oră (intervalul tmax este de 0,25 până la 3 ore). Administrarea concomitentă cu o masă bogată în lipide a încetinit rata de absorbţie (tmax median 3 h) şi a redus concentraţia plasmatică maximă (cu 37% mai mică) de brivaracetam, în timp ce mărimea absorbţiei nu s-a modificat. Distribuţie Brivaracetam se leagă slab (≤20%) de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de 0,5 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei din organism. Datorită lipofilicităţii sale (Log P), brivaracetam prezintă o permeabilitate ridicată prin membrana celulară. Metabolizare Brivaracetam este metabolizat, în principal, prin hidroliza grupării amidă conducând la formarea acidul carboxilic corespunzător (eliminare aproximativ 60%) şi, secundar, prin hidroxilarea catenei laterale de propil (eliminare aproximativ 30%). Hidroliza grupării amidă care conduce la metabolizarea acidului carboxilic (34% din doză în urină) este susţinută de amidaza hepatică şi extrahepatică. In vitro, hidroxilarea brivaracetamului este mediată în principal de CYP2C19. Ambii metaboliţi sunt metabolizaţi mai departe, formând un acid hidroxilat comun, format, în principal, prin hidroxilarea catenei laterale propil a metabolitului acidului carboxilic (în principal de către CYP2C9). In vivo, la subiecţii umani cu mutaţii ineficace ale CYP2C19, producţia de hidroxi-metabolit scade de 10 ori în timp ce cea a brivaracetamului a crescut cu 22% sau 42% la persoanele cu una sau ambele alele mutante. Cei trei metaboliţi nu sunt activi farmacologic. Eliminare Brivaracetam se elimină în principal prin metabolizare şi prin excreţie în urină. Peste 95% din doză, inclusiv metaboliţi, se excretă în urină în 72 de ore de la administrare. Mai puţin de 1% din doză se excretă în materii fecale şi mai puţin de 10% din brivaracetam se excretă nemodificată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal (t1/2) este de aproximativ 9 ore. S-a estimat un clearance plasmatic total la pacienţi de 3,6 L/h. 52 Liniaritate Farmacocinetica este proporţională cu doza de la 10 mg până la cel puţin 600 mg. Interacţiuni cu alte medicamente Brivaracetam este eliminat prin multiple căi, inclusiv excreţia renală, hidroliza nemediată de CYP şi oxidările mediate de CYP. In vitro, brivaracetamul este un substrat al glicoproteinei-P umane (gp-P), nici al proteinelor de rezistenţă medicamentoasă multiplă (MRP) 1 şi 2,şi probabil nici polipeptidul transportor anionic organic 1B1 (OATP1B1) și OATP1B3. Testele in vitro au indicat că eliminarea brivaracetamului nu trebuie să fie afectată semnificativ de niciun CYP (de ex CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4) sau de inhibitori. In vitro, brivaracetam nu a fost un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, sau al transportatorilor P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 și OCT1 la concentrații relevante clinic. In vitro, brivaracetam nu a indus CYP1A2. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstnici (65 de ani şi peste) Într-un studiu derulat la subiecţi vârstnici (65-79 ani; cu un clearance al creatininei de 53 până la 98 ml/min/1,73 m²) care au primit brivaracetam 400 mg/zi, administrat de două ori pe zi (bid), timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al brivaracetam a fost de 7,9 ore şi de 9,3 ore în grupele de vârstă de 65 până la 75, respectiv >75 ani. Clearance-ul plasmatic al brivaracetamului la starea de echilibru a fost similar (0,76 ml/min/kg) cu cel al subiecţilor masculini tineri sănătoşi (0,83 ml/min/kg). (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Un studiu derulat pe subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m² şi care nu necesită dializă) a indicat că ASC plasmatică a brivaracetamului a crescut moderat (+21%) comparativ cu subiecţii de control sănătoşi, în timp ce ASC pentru metaboliţii acid, hidroxi şi hidroxiacid a crescut de 3-, 4-, respectiv 21 de ori. Clearance-ul renal al acestor metaboliţi non-activi a scăzut de 10 ori. Metabolitul hidroxiacid nu a indicat probleme de siguranţă în studiile non-clinice. Brivaracetam nu a fost studiat la pacienţii sub hemodializă (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Un studiu farmacocinetic la subiecţi cu ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) a indicat o creştere similară a expunerii la brivaracetam indiferent de gradul de severitate a bolii (50%, 57% şi 59%) în raport cu subiecţii de control sănătoşi cu caracteristici echivalente (vezi pct. 4.2). Greutate corporală S-a estimat o scădere de 40% în concentraţia plasmatică la starea de echilibru, într-un interval de greutate corporală între 46 kg şi 115 kg. Cu toate acestea, nu este considerată a fi o diferenţă relevantă clinic. Sex Nu există diferenţe relevante clinic în farmacocinetica brivaracetamului în funcţie de sex. Rasă Farmacocinetica brivaracetamului nu a fost afectată semnificativ de rasă (caucazieni, asiatici) într-o modelare farmacocinetică populaţională la pacienţii epileptici. Numărul de pacienţi cu alte origini etnice a fost limitat. 53 Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică EC50 (concentraţia plasmatică a brivaracetamului corespunzătoare cu 50% din efectul maxim) a fost estimată la 0,57 mg/L. Această concentraţie plasmatică este uşor peste expunerea mediană obţinută după administrarea dozelor de brivaracetam 50 mg/zi. Reducerea suplimentară a frecvenţei crizelor se obţine prin creşterea dozei la 100 mg/zi şi atinge un nivel stabil la 200 mg/zi. Copii şi adolescenţi Într-un studiu farmacocinetic cu o perioadă de evaluare de 3 săptămâni și cu creștere progresivă a dozelor în 3 pași, fixată săptămânal, în care s-a utilizat brivaracetam sub formă de soluție orală, au fost evaluați 99 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <16 ani. Brivaracetam a fost administrat cu doze crescute săptămânal de aproximativ 1 mg/kg/zi, 2 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Toate dozele au fost ajustate în funcție de greutatea corporală și nu au depășit un maximum de 50 mg/zi, 100 mg/zi și 200 mg/zi. La finalul perioadei de evaluare, subiecții au putut fi eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung, continuând tratamentul cu ultima doză administrată (vezi pct. 4.8). Concentraţiile plasmatice s-au dovedit a fi proporţionale cu dozele la toate grupele de vârstă. Modelarea farmacocinetică populaţională a fost efectuată pe baza datelor privind concentrația plasmatică colectate intensiv în studiul de FC cu durata de 3 săptămâni și studiul de urmărire pe termen lung în curs de desfășurare. În analiză au fost incluși 232 de pacienți copii și adolescenți cu epilepsie, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani. Analiza a indicat că dozele de 5,0 (greutăți corporale cuprinse între 10 și 20 kg) și 4,0 mg/kg/zi (greutăți corporale cuprinse între 20 și 50 kg) oferă aceeaşi concentraţie plasmatică medie la starea de echilibru ca la adulţii care primesc 100 mg de două ori pe zi. Clearance-ul plasmatic estimat a fost de 0,96 l/oră, 1,61 l/oră, 2,18 l/oră și 3,19 l/oră pentru copiii cu greutatea corporală de 10 kg, 20 kg, 30 kg și respectiv 50 kg. În comparație, clearance-ul plasmatic la pacienții adulți (greutate corporală de 70 kg) a fost estimat la 3,58 l/oră. În prezent, nu sunt disponibile date clinice la nou-născuți. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de farmacologie privind siguranţa, efectele predominante au fost legate de SNC (în special depresie SNC tranzitorie şi activitate locomotorie spontană redusă) observată în multipli (mai mult de 50 de ori) ai dozei farmacologic active de brivaracetam de 2 mg/kg. Nu au fost afectate funcţiile de învăţare şi memorare. Efectele hepatotoxice (în special porfiria) nu au fost observate în studiile clinice însă observate în studiile toxicologice cu doze repetate administrate la câini, la o expunere similară cu ASC plasmatică. Cu toate acestea, datele toxicologice acumulate referitor la brivaracetam şi la un compus înrudit structural indică faptul că modificările hepatice la câine s-au dezvoltat prin mecanisme care nu sunt relevante pentru oameni. Nu s-au observat modificări hepatice negative la şobolani şi maimuţe după administrarea cronică a brivaracetamului, la o expunere de 5 şi 42 de ori mai mare faţă de expunerea ASC clinică. La maimuţe, semnele SNC (epuizare, dezechilibru, mişcări neîndemânatice) s-au manifestat la Cmax clinic de 64 de ori mai mare, aceste efecte fiind mai puţin vizibile în timp. Studiile de genotoxicitate nu au detectat activitate mutagenă sau clastogenă. Studiile de carcinogenitate nu au indicat potenţial oncogen la şobolani, în timp ce incidenţa crescută a tumorilor hepatogene la masculii şoareci sunt considerate rezultatul unui mod de acţiune non-genotoxic asociat cu inducerea unei enzime hepatice de tipul fenobarbitonei, un fenomen cunoscut specific rozătoarelor. Brivaracetam nu a afectat fertilitatea la masculi sau femele şi nu a demonstrat un potenţial teratogen la şobolan sau iepure. Embriotoxicitatea a fost observată la iepuri la o doză de brivaracetam cu toxicitate maternă, cu un nivel de expunere de 8 ori expunerea clinică pe baza ASC, la doza recomandată maximă. La şobolani, s-a demonstrat că brivaracetam traversează placentă şi este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează, la concentraţii similare cu nivelurile plasmatice materne. Brivaracetam nu a prezentat potenţial de dependenţă la şobolani. 54 Studii la animalele tinere La şobolanii tineri, cea nivelurile de expunere ale brivaracetamului de 6 până la de 15 ori expunerii clinice pe baza ASC la doza maximă recomandată, induc reacţii adverse de dezvoltare (şi anume mortalitate, semne clinice, greutate corporală redusă şi greutate cerebrală redusă). Nu au existat reacţii adverse privind funcţia SNC, examenul neuropatologic şi examenul histopatologic cerebral. La câinii tineri, modificările induse de brivaracetam,la un nivel de expunere de 6 ori mai mare decât expunerea clinică pe baza ASC, au fost similare cu cele observate la animale adulte. Nu au existat reacţii adverse în niciunul dintre criteriile clinice standard de dezvoltare sau maturizare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acetat de sodiu (trihidrat) Acid acetic glacial(pentru ajustarea pH-ului) Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. După diluare, soluția injectabilă/perfuzabilă de brivaracetam s-a dovedit a fi compatibilă fizic şi stabilă chimic, când este amestecată cu solvenţi imenţionaţi la pct. 6.6, pentru 24 de ore și păstrată în PVC sau pungi de poliolefină la temperaturi de până la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului diluat, a se vedea pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă (tip I) cu capacitate nominală de 6 ml, închise cu dopuri din cauciuc bromobutilic, siliconate și sigilate cu capace din aluminiu-polipropilenă. Fiecare flacon conține un volum de utilizare extractibil nu mai mic de 5 ml de soluție injectabilă/perfuzabilă. Fiecare cutie conţine câte 10 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament este pentru utilizare unică; orice cantitate din soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată. Nu trebuie utilizată soluţia ce conţine particule materiale sau modificări de culoare. Soluția injectabilă/perfuzabilă de brivaracetam este compatibilă fizic şi stabilă chimic atunci când este amestecată cu următorii solvenți; Solvenţi: - soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) 55 soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie perfuzabilă Ringer lactat - - Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/022 9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 octombrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 56 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 57 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Belgia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile și intervențiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 58 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 59 A. ETICHETAREA 60 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 61 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/001 14 comprimate filmate EU/1/15/1073/002 56 comprimate filmate EU/1/15/1073/003 100 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1073/023 14 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU(CU BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 63 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/004 ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (3 AMBALAJE A 56 COMPRIMATE FILMATE) (FĂRĂ BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 56 comprimate filmate. Componentă a ambalajului multiplu; nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 65 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 66 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg comprimate Brivaracetam 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. (logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Zile calendaristice: luni, marţi, miercuri, joi, vineri, sâmbătă, duminică. (Nu se regăsesc pe ambalajele de 14 x 1 și 100 x 1 comprimat filmat) 67 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 25 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 68 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/005 14 comprimate filmate EU/1/15/1073/006 56 comprimate filmate EU/1/15/1073/007 100 x1 comprimate filmate EU/1/15/1073/024 14 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 69 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU(CU BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 25 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 70 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/008 ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 71 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (3 AMBALAJE A 56 COMPRIMATE FILMATE) (FĂRĂ BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 25 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 56 comprimate filmate. Componentă a ambalajului multiplu; nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 72 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 73 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 25 mg comprimate Brivaracetam 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. (logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Zile calendaristice: luni, marţi, miercuri, joi, vineri, sâmbătă, duminică. (Nu se regăsesc pe ambalajele de 14 x 1 și 100 x 1 comprimat filmat) 74 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 50 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 75 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/009 14 comprimate filmate EU/1/15/1073/010 56 comprimate filmate EU/1/15/1073/011 100 x1 comprimate filmate EU/1/15/1073/025 14 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 76 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU(CU BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 50 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 77 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/012 ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 78 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (3 AMBALAJE A 56 COMPRIMATE FILMATE) (FĂRĂ BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 50 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 56 comprimate filmate. Componentă a ambalajului multiplu; nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 79 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 80 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 50 mg comprimate Brivaracetam 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. (logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Zile calendaristice: luni, marţi, miercuri, joi, vineri, sâmbătă, duminică. (Nu se regăsesc pe ambalajele de 14 x 1 și 100 x 1 comprimat filmat) 81 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 75 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 82 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/013 14 comprimate filmate EU/1/15/1073/014 56 comprimate filmate EU/1/15/1073/015100 x1 comprimate filmate EU/1/15/1073/026 14 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 83 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU(CU BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 75 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 84 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/016 ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 85 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (3 AMBALAJE A 56 COMPRIMATE FILMATE) (FĂRĂ BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 75 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 75 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 56 comprimate filmate. Componentă a ambalajului multiplu; nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 86 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 87 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 75 mg comprimate Brivaracetam 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. (logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Zile calendaristice: luni, marţi, miercuri, joi, vineri, sâmbătă, duminică. (Nu se regăsesc pe ambalajele de 14 x 1 și 100 x 1 comprimat filmat) 88 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 100 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 89 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/017 14 comprimate filmate EU/1/15/1073/018 56 comprimate filmate EU/1/15/1073/019 100 x1 comprimate filmate EU/1/15/1073/027 14 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 90 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ MULTIPLU(CU BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 100 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 91 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/020 ambalaj multiplu: 168 (3 ambalaje a 56) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 92 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU (3 AMBALAJE A 56 COMPRIMATE FILMATE) (FĂRĂ BLUE BOX) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 100 mg comprimate filmate brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține lactoză monohidrat și lactoză anhidră. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Exclus din cutiile cu 14 comprimate filmate) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 56 comprimate filmate. Componentă a ambalajului multiplu; nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 93 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 94 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 100 mg comprimate Brivaracetam 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma S.A. (logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Zile calendaristice: luni, marţi, miercuri, joi, vineri, sâmbătă, duminică. (Nu se regăsesc pe ambalajele de 14 x 1 și 100 x 1 comprimat filmat) 95 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE DE CARTON/FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg/ml soluţie orală brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de soluţie orală conţine brivaracetam 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține sorbitol lichid (E420), propilenglicol (E1520) și parahidroxibenzoat de metil (E218). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. (Numai pentru cutia de carton) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 300 ml Sunt incluse în ambalaj două seringi pentru administrare orală (5 ml și 10 ml) cu 2 adaptoare. Discutați cu medicul dumneavoastră pe care trebuie să o utilizați. Seringi de 10 ml și 5 ml (ca simboluri colorate – numai pentru cutia de carton) 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A nu se utiliza după 8 luni de la prima deschidere a flaconului. Data deschiderii (Numai pentru cutia de carton) 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 96 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 (Adresa numai pentru cutia de carton) B-1070 Bruxelles Belgia (nume și adresă numai pentru cutia de carton, siglă pe cutie și etichetă) 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/021 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE briviact 10 mg/ml (Numai pentru cutia de carton) 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. (Numai pentru cutia de carton) 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN (Numai pentru cutia de carton) 97 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Briviact 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă brivaracetam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine brivaracetam 10 mg. Un flacon de 5 ml conţine brivaracetam 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conține acetat de sodiu (trihidrat), acid acetic glacial, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 50 mg/5 ml 10 flacoane soluţie injectabilă/perfuzabilă 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 98 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1073/022 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 99 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Briviact 10 mg/ml injecţie/perfuzie brivaracetam IV 2. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg/5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 100 B. PROSPECTUL 101 Prospect: Informaţii pentru pacient Briviact 10 mg comprimate filmate Briviact 25 mg comprimate filmate Briviact 50 mg comprimate filmate Briviact 75 mg comprimate filmate Briviact 100 mg comprimate filmate brivaracetam Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Briviact şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Briviact 3. Cum să luaţi Briviact 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Briviact 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Briviact şi pentru ce se utilizează Ce este Briviact Briviact conţine substanţa activă brivaracetam. Face parte dintr-o clasă de medicamente denumite „anti-epileptice". Aceste medicamente sunt utilizate în tratamentul epilepsiei. Pentru ce se utilizează Briviact - - Briviact este utilizat la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 2 ani. Se utilizează pentru tratarea unei forme de epilepsie în care apar crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară. Crizele convulsive parţiale sunt crize care debutează afectând doar o parte a creierului. Aceste crize convulsive parţiale se pot răspândi şi extinde apoi pe zone mai mari în ambele jumătăţi ale creierului - sunt denumite crize convulsive parţiale cu „generalizare secundară". Acest medicament v-a fost prescris de către medicul dumneavoastră pentru a reduce numărul de crize convulsive manifestate. Briviact se utilizează împreună cu alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Briviact Nu luaţi Briviact dacă: - sunteţi alergic(ă) la brivaracetam, alţi compuși chimici asemănători precum levetiracetam sau piracetam sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi nelămuriri, discutaţi cu medicul sau farmacistul înainte de a lua Briviact. v-a apărut vreodată o erupție pe piele severă sau descuamare a pielii, vezicule și/sau leziuni la nivelul gurii după ce ați luat Briviact. Au fost raportate reacții adverse grave la nivelul pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, în asociere cu tratamentul cu Briviact. Opriți utilizarea Briviact și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții grave la nivelul pielii descrise la pct. 4. - - - - 102 Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Briviact, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: - Aveţi gânduri de autovătămare sau de sinucidere. La un număr mic de pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice precum Briviact s-a constatat apariţia unor gânduri de autovătămare sau de sinucidere. Dacă aveţi astfel de gânduri, adresaţi-vă imediat medicului. Aveţi probleme ale ficatului – doctorul dumneavoastră poate fi nevoit să ajusteze doza. - Copii Briviact nu este recomandat pentru a fi utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani. Briviact împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece doctorul dumneavoastră poate fi nevoit să ajusteze doza de Briviact: - - rifampicină – un medicament utilizat pentru tratamentul infecțiilor bacteriene. sunătoare (de asemenea, cunoscută sub numele de Hypericum perforatum) – un medicament pe bază de plante folosit pentru a trata depresia și anxietatea, precum și alte afecţiuni. Briviact împreună cu alcool - - Nu se recomandă asocierea acestui medicament cu alcool Dacă beţi alcool în timp ce luaţi Briviact, efectele alcoolului s-ar putea amplifica. Sarcina și alăptarea Femeile fertile trebuie să discute cu medicul despre utilizarea măsurilor contraceptive. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu este recomandat să luaţi Briviact dacă sunteţi gravidă, deoarece nu se cunosc efectele Briviact asupra sarcinii și a fătului. Nu este recomandat să vă alăptați bebelușul în timp ce luați Briviact, pentru că Briviact se excretă în laptele matern. Nu întrerupeţi tratamentul fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului ar putea conduce la intensificarea crizelor şi afecta copilul dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este posibil să manifestaţi somnolenţă, ameţeală sau stare de oboseală pe durata administrării Briviact. Este mai probabil ca aceste efecte să apară la începutul tratamentului sau după creşterea dozei. Nu conduceţi vehicule, nu mergeţi pe bicicletă şi nu utilizaţi unelte sau utilaje înainte să observaţi cum vă afectează medicamentul. - - Briviact conține lactoză și sodiu Briviact comprimate filmate conțin: - lactoză (un tip de zahăr) – Dacă vi s-a spus de către medicul dumneavoastră că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. sodiu – Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. - 3. Cum să luaţi Briviact 103 Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Alte forme ale acestui medicament pot fi mai adecvate pentru anumiți pacienți, de exemplu copii (dacă nu pot fi înghițite comprimate întregi, de exemplu); adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Veţi lua Briviact împreună cu alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei. Cât să luaţi Medicul dumneavoastră va stabili doza zilnică corectă pentru dumneavoastră. Luaţi doza zilnică împărțită în două doze egale, la interval de aproximativ 12 ore. Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și adulți - Doza recomandată este cuprinsă între 25 mg şi 100 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru dumneavoastră. Adolescenți și copii cu greutatea între 20 kg și mai puțin de 50 kg - Doza recomandată este cuprinsă între 0,5 mg și 2 mg pe kilogram greutate corporală, de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru dumneavoastră. Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg - Doza recomandată este de la 0,5 mg la 2,5 mg pe kg greutate corporală, de două ori pe zi. Medicul copilului dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru copilul dumneavoastră. Persoane cu probleme ale ficatului Dacă aveţi probleme cu ficatul: - La adolescent sau copil cu greutatea de 50 kg sau mai mult sau ca adult, doza maximă pe care trebuie să o luaţi este de 75 mg de două ori pe zi. La adolescent sau copil cu greutatea între 20 kg și mai puțin de 50 kg, doza maximă pe care trebuie să o luați este de 1,5 mg pe kilogram greutate corporală, de două ori pe zi. La copil cu greutatea între 10 kg și mai puțin de 20 kg, doza maximă pe care o va lua copilul dumneavoastră este de 2 mg pe kg greutate corporală, de două ori pe zi. - - - Cum să luaţi comprimatele de Briviact - - Înghițiți comprimatele întregi, cu un pahar de lichid. Medicamentul poate fi luat cu sau fără alimente. Cât timp să luaţi Briviact Briviact este folosit ca tratament de lungă durată – continuaţi să luaţi Briviact până când vă spune medicul dumneavoastră să întrerupeţi tratamentul. Dacă luaţi mai mult Briviact decât trebuie Dacă aţi luat mai mult Briviact decât trebuia, adresaţi-vă medicului. Este posibil să vă simţiţi ameţit(ă) şi somnoros (somnoroasă). Este posibil, de asemenea, să manifestați oricare dintre următoarele simptome: stare de rău, o senzație de „învârtire”, probleme de menținere a echilibrului, anxietate, senzație de oboseală foarte puternică, iritabilitate, agresivitate, incapacitate de a dormi, depresie, gânduri sau tentative de a vă face rău sau de a vă sinucide. Dacă uitaţi să luaţi Briviact - - - Dacă aţi uitat să vă luaţi doza, luaţi-o imediat ce vă aduceţi aminte. Luaţi apoi următoarea doză la ora la care aţi fi luat-o în mod normal. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 104 - Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul, dacă nu sunteţi sigur. Dacă încetaţi să luaţi Briviact - Nu întrerupeţi administrarea acestui medicament decât la recomandarea medicului. Întreruperea tratamentului ar putea creşte numărul de crize. Dacă medicul dumneavoastră decide să vă întrerupă tratamentul cu acest medicament, vă va instrui cum să reduceţi doza pas cu pas. Acest lucru previne revenirea sau agravarea crizelor. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - somnolenţă sau ameţeală Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - - - - - - gripă senzaţie accentuată de oboseală (fatigabilitate) convulsii, senzaţia că „se învârt toate în jur” (vertij) stare de rău, constipaţie depresie, anxietate, incapacitatea de a dormi (insomnie), iritabilitate infecţii ale nasului şi gâtului (cum este „răceala comună"), tuse scăderea apetitului Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 de persoane - - reacții alergice gândire anormală și/sau pierderea contactului cu realitatea (tulburare psihotică), agresivitate, excitaţie nervoasă (agitaţie) gânduri sau tentative de autovătămare sau de sinucidere: spuneți imediat medicului dumneavoastră scăderea numărului de celule albe din sânge (denumită „neutropenie") - indicată de analizele de sânge - - Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile - erupție extinsă cu vezicule şi descuamări ale pielii, în special în jurul gurii, nasului, ochilor şi organelor genitale (sindromul Stevens-Johnson) Reacții adverse suplimentare la copii Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - agitație și hiperactivitate (hiperactivitate psihomotorie) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin sistemul naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Briviact 105 - - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesitǎ condiţii speciale de pǎstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Briviact - Substanţa activă este brivaracetam.Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg sau 100 mg. Celelalte componente sunt: - Nucleu: croscarmeloză sodică, lactoză monohidrat, betadex, lactoză anhidră, stearat de magneziu Film: - 10 mg comprimate filmate: alcool (poli)vinilic, dioxid de titan (E171), macrogol (3350), talc. - 25 mg comprimate filmate: alcool (poli)vinilic, dioxid de titan (E171), macrogol (3350), talc, oxid galben de fer (E172), oxid negru de fer (E172). - 50 mg comprimate filmate: alcool (poli)vinilic, dioxid de titan (E171), macrogol (3350), talc, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172). - 75 mg comprimate filmate: alcool (poli)vinilic, dioxid de titan (E171), macrogol (3350), talc, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172). - 100 mg comprimate filmate: alcool (poli)vinilic, dioxid de titan (E171), macrogol (3350), talc, oxid galben de fer (E172), oxid negru de fer (E172). Cum arată Briviact şi conţinutul ambalajului Briviact 10 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, având diametru de 6,5 mm și sunt marcate cu "u 10" pe una dintre fețe. Briviact 25 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare gri, având dimensiunile de 8,9 mm x 5,0 mm și sunt marcate cu "u 25" pe una dintre fețe. Briviact 50 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, având dimensiunile de 11,7 mm x 6,6 mm și sunt marcate cu "u 50" pe una dintre fețe. Briviact 75 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare violet, având dimensiunile de 13,0 mm x 7,3 mm și sunt marcate cu "u 75" pe una dintre fețe. Briviact 100 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare verde-gri, având dimensiunile de 14,5 mm x 8,1 mm și sunt marcate cu "u 100" pe una dintre fețe. Comprimatele Briviact sunt ambalate în blistere furnizate în cutii de carton conținând fiecare 14, 56, 14 x 1 sau 100 x 1 comprimate filmate sau în ambalaje multiple conţinând 168 comprimate filmate (3 ambalaje de 56). Toate cutiile conțin blistere de PVC/PCTFE - aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgia Fabricantul UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Lietuva 106 UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija) България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49 Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411 Danmark UCB Nordic A/S Tlf.: + 45 / 32 46 24 00 Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000 España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35 Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Ísland Vistor hf. Simi: + 354 535 7000 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 05 63 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40 Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880 Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel: + 48 22 696 99 20 Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 107 Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija) Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: https://www.ema.europa.eu. 108 Prospect: Informaţii pentru pacient Briviact 10 mg/ml soluţie orală brivaracetam Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Briviact şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Briviact 3. Cum să luaţi Briviact 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Briviact 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Briviact şi pentru ce se utilizează Ce este Briviact Briviact conţine substanţa activă brivaracetam. Face parte dintr-o clasă de medicamente denumite „anti-epileptice". Aceste medicamente sunt utilizate în tratamentul epilepsiei. Pentru ce se utilizează Briviact - - Briviact este utilizat la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 2 ani. Se utilizează pentru tratarea unei forme de epilepsie în care apar de crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară. Crizele convulsive parţiale sunt crize care debutează afectând doar o parte a creierului. Aceste crize convulsive parţiale se pot răspândi şi extinde apoi pe zone mai mari în ambele jumătăţi ale creierului - sunt denumite crize convulsive parţiale cu „generalizare secundară". Acest medicament v-a fost de către medicul dumneavoastră pentru a reduce numărul de crize convulsive manifestate. Briviact se utilizează împreună cu alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Briviact Nu luaţi Briviact dacă: - sunteţi alergic(ă) la brivaracetam, alţi compuși chimici asemănători precum levetiracetam sau piracetam sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi nelămuriri, discutaţi cu medicul sau farmacistul înainte de a lua Briviact. v-a apărut vreodată o erupție pe piele severă sau descuamare a pielii, vezicule și/sau leziuni la nivelul gurii după ce ați luat Briviact. Au fost raportate reacții adverse grave la nivelul pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, în asociere cu tratamentul cu Briviact. Opriți utilizarea Briviact și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții grave la nivelul pielii descrise la pct. 4. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Briviact, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: - Aveţi gânduri de autovătămare sau de sinucidere. La un număr mic de pacienţi trataţi cu 109 - - - - medicamente antiepileptice precum Briviact s-a constatat apariţia unor gânduri de autovătămare sau de sinucidere. Dacă aveţi astfel de gânduri, adresaţi-vă imediat medicului. Aveţi probleme ale ficatului – doctorul dumneavoastră poate fi nevoit să ajusteze doza. - Copii Briviact nu este recomandat pentru a fi utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani. Briviact împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece doctorul dumneavoastră poate fi nevoit să ajusteze doza de Briviact: - - rifampicină - un medicament utilizat pentru tratamentul infecțiilor bacteriene. sunătoare (de asemenea, cunoscută sub numele de Hypericum perforatum) un medicament pe bază de plante folosit pentru a trata depresia și anxietatea, precum și alte afecţiuni. Briviact împreună cu alcool - - Nu se recomandă asocierea acestui medicament cu alcool Dacă beţi alcool în timp ce luaţi Briviact, efectele alcoolului s-ar putea amplifica. Sarcina și alăptarea Femeile fertile trebuie să discute cu medicul despre utilizarea măsurilor contraceptive. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu este recomandat să luaţi Briviact dacă sunteţi gravidă, deoarece nu se cunosc efectele Briviact asupra sarcinii și fătului. Nu este recomandat să vă alăptați bebelușul în timp ce luați Briviact, pentru că Briviact se excretă în laptele matern. Nu întrerupeţi tratamentul fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului ar putea conduce la intensificarea crizelor şi afecta copilul dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor - Este posibil să manifestaţi somnolenţă, ameţeală sau stare de oboseală pe durata administrării Briviact. Este mai probabil ca aceste efecte să apară la începutul tratamentului sau după creşterea dozei. Nu conduceţi vehicule, nu mergeţi pe bicicletă şi nu utilizaţi unelte sau utilaje înainte să observaţi cum vă afectează medicamentul. - - Briviact soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil, sodiu, sorbitol și propilenglicol - - Parahidroxibenzoat de metil (E218): Acesta poate provoca reacţii alergice (posibil întârziate). Sodiu: Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per mililitru, adică practic „nu conţine sodiu”. Sorbitol (E420) (un tip de zahăr): Acest medicament conține 168 mg sorbitol per fiecare ml. Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveți (sau copilul dumneavoastră are) intoleranță la unele tipuri de glucide sau ați fost diagnosticat cu intoleranță ereditară la fructoză, o boală genetică rară în cazul căreia fructoza nu poate fi metabolizată, adresați-vă medicului înainte să vi se administreze dumneavoastră (sau copilului dumneavoastră) sau să utilizați acest medicament. Propilenglicol (E1520): Acest medicament conține maximum 5,5 mg propilenglicol per fiecare mililitru. - - 3. Cum să luaţi Briviact 110 Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur(ă). Veţi lua Briviact împreună cu alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei. Cât să luaţi Medicul dumneavoastră va stabili doza zilnică potrivită pentru dumneavoastră. Luaţi doza zilnică împărțită în două doze egale, la interval de aproximativ 12 ore. Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și adulți - Doza recomandată este cuprinsă între 25 mg şi 100 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru dumneavoastră. Tabelul de mai jos prezintă numai exemple de doze care trebuie luate și ce seringă trebuie utilizată. Medicul dumneavoastră va stabili doza potrivită pentru dumneavoastră și ce seringă să utilizați, în funcție de greutatea dumneavoastră. Doza în ml care trebuie luată de două ori pe zi și ce seringă trebuie utilizată – pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult și adulți: Greutate Doza în ml (corespunzând cu 25 mg) Doza în ml (corespunzând cu 50 mg) Doza în ml (corespunzând cu 75 mg) Doza în ml (corespunzând cu 100 mg) 50 kg sau peste 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml Utilizați seringa de 5 ml Utilizați seringa de 10 ml (gradații albastre) (gradații negre) Adolescenți și copii cu greutatea între 20 kg și mai puțin de 50 kg - Doza recomandată este cuprinsă între 0,5 mg și 2 mg pe kilogram greutate corporală, de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru dumneavoastră. Tabelul de mai jos prezintă numai exemple de doze care trebuie luate și ce seringă trebuie utilizată. Medicul dumneavoastră va stabili doza potrivită pentru dumneavoastră și ce seringă trebuie să utilizați, în funcție de greutatea dumneavoastră. Doza în ml care trebuie luată de două ori pe zi și ce seringă trebuie utilizată – pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg: Greutate 20 kg 25 kg 30 kg 35 kg 40 kg 45 kg Doza în ml corespunzând cu 0,5 mg/kg = 0,05 ml/kg) 1 ml 1,25 ml 1,5 ml 1,75 ml 2 ml 2,25 ml Doza în ml (corespunzând cu 1 mg/kg = 0,1 ml/kg) 2 ml 2,5 ml 3 ml 3,5 ml 4 ml 4,5 ml Utilizați seringa de 5 ml (gradații albastre) 111 Doza în ml (corespunzând cu 1,5 mg/kg = 0,15 ml/kg) 3 ml 3,75 ml 4,5 ml 5,25 ml* 6 ml* 6,75 ml* Doza în ml (corespunzând cu 2 mg/kg = 0,2 ml/kg) 4 ml 5 ml 6 ml* 7 ml* 8 ml* 9 ml* Pentru un volum între 0,5 ml și 5 ml utilizați seringa pentru administrare orală de 5 ml (gradații albastre) * Pentru un volum peste 5 ml și până la 10 ml, utilizați seringa pentru administrare orală de 10 ml (gradații negre) Copii cu greutatea corporală de la 10 kg până la mai puțin de 20 kg - Doza recomandată este de la 0,5 mg la 2,5 mg pe kg greutate corporală, de două ori pe zi. Medicul copilului dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru copilul dumneavoastră. Tabelul de mai jos prezintă numai exemple de doze care trebuie luate și ce seringă trebuie utilizată. Medicul dumneavoastră va stabili doza potrivită pentru dumneavoastră și ce seringă trebuie să utilizați, în funcție de greutatea dumneavoastră. Doza în ml care trebuie administrată de două ori pe zi și ce seringă trebuie utilizată – pentru copii cu greutatea între 10 kg și mai puțin de 20 kg: Doza în ml corespunzând cu 0,5 mg/kg = 0,05 ml/kg) Doza în ml corespunzând cu 1,25 mg/kg = 0,125 ml/kg) Doza în ml corespunzând cu 1,5 mg/kg Doza în ml corespunzând cu 2 mg/kg Doza în ml corespunzând cu 2,5 mg/kg = 0,15 ml/kg) = 0,2 ml/kg) = 0,25 ml/kg) 0,5 ml 0,6 ml 0,7 ml 1,25 ml 1,5 ml 2 ml 1,5 ml 1,75 ml 1,8 ml 2,1 ml 2,4 ml 2,8 ml 2,5 ml 3,0 ml 3,5 ml 0,75 ml 1,9 ml 2,25 ml 3 ml 3,75 ml Greutate 10 kg 12 kg 14 kg 15 kg Utilizați seringa de 5 ml (gradații albastre) Persoane cu probleme ale ficatului Dacă aveţi probleme cu ficatul: - La adolescent sau copil cu greutatea de 50 kg sau mai mult, sau ca adult, doza maximă pe care trebuie să o luaţi este de 75 mg de două ori pe zi. La adolescent sau copil cu greutatea între 20 kg și mai puțin de 50 kg, doza maximă pe care trebuie să o luați este de 1,5 mg pe kilogram greutate corporală, de două ori pe zi. La copil cu greutatea între 10 kg și mai puțin de 20 kg, doza maximă pe care o va lua copilul dumneavoastră este de 2 mg pe kg greutate corporală, de două ori pe zi. Cum să luaţi Briviact soluţie orală - Puteţi lua Briviact soluţie orală aşa cum este sau diluată în apă sau suc cu puţin timp înainte de înghiţire. Medicamentul poate fi luat cu sau fără alimente. - - - 112 Instrucţiuni de utilizare pentru pacienţi/îngrijitori: Două seringi pentru administrare orală vor fi incluse în cutie. Discutați cu medicul dumneavoastră pe care trebuie să o utilizați. - Pentru un volum între 0,5 ml și 5 ml trebuie să utilizați seringa pentru administrare orală de 5 ml (gradații albastre) furnizată în cutie pentru a asigura o dozare precisă. Pentru un volum peste 5 ml și până la 10 ml, trebuie să utilizați seringa pentru administrare orală de 10 ml furnizată în cutie pentru a asigura o dozare precisă. - Seringă pentru administrare orală de 5 ml Seringa pentru administrare orală de 5 ml prezintă 2 gradații albastre suprapuse: în trepte de 0,25 ml și în trepte de 0,1 ml. Seringă pentru administrare orală de 10 ml Seringa pentru administrare orală de 10 ml prezintă gradații negre, în trepte de 0,25 ml. - Deschideţi flaconul: apăsaţi capacul şi rotiţi-l în sens invers acelor de ceasornic (figura 1) Parcurgeţi aceşti paşi prima dată când luaţi Briviact: - - Îndepărtaţi adaptorul de pe seringa pentru administrare orală (figura 2). Introduceţi adaptorul seringii în gâtul flaconului (figura 3). Asiguraţi-vă că este bine fixat. Nu este necesar să scoateţi adaptorul după utilizare. Parcurgeţi aceşti paşi de fiecare dată când luaţi Briviact: - - Introduceţi seringa în deschiderea adaptorului (figura 4). Răsturnaţi flaconul cu susul în jos (figura 5). 113 - - - - Ţineţi flaconul răsturnat într-o mână şi folosiţi cealaltă mână pentru a umple seringa. Trageți pistonul în jos pentru a umple seringa pentru administrare orală cu o cantitate mică de soluţie (figura 6). Împingeţi apoi pistonul în sus pentru a îndepărta orice bule de aer posibile (figura 7). Trageţi pistonul în jos până la marcajul în mililitri (ml) corespunzător dozei prescrisă de medicul dumneavoastră (figura 8). Pistonul se poate ridica înapoi în sus, la prima doză. Prin urmare, asigurați-vă că pistonul este menținut în poziție până când seringa pentru administrare orală este deconectată de la flacon. - - Întoarceţi la loc flaconul în poziţia normală (figura 9). Scoateţi seringa din adaptor (figura 10). - - - Există două moduri în care puteți alege să beți medicamentul: - vărsați conținutul seringii în apă (sau suc) prin apăsarea pistonului către baza seringii pentru administrare orală (figura 11) – va trebui apoi să beți toată apa (adăugați doar suficientă încât să fie ușor de băut) sau beți soluția direct din seringa pentru administrare orală, fără apă – beți tot conținutul seringii (figura 12). Închideţi flaconul cu ajutorul capacului filetat din plastic (nu este necesar să scoateți adaptorul). Pentru a curăța seringa pentru administrare orală, clătiți doar cu apă rece, mișcând pistonul de câteva ori în sus și în jos pentru a capta și elimina apa, fără a separa cele două componente ale seringii (figura 13). 114 - Păstrați flaconul, seringa pentru administrare orală și prospectul în cutie. Cât timp să luaţi Briviact Briviact este folosit ca tratament de lungă durată – continuaţi să luaţi Briviact până când vă spune medicul dumneavoastră să întrerupeţi tratamentul. Dacă luaţi mai mult Briviact decât trebuie Dacă aţi luat mai mult Briviact decât trebuia, adresaţi-vă medicului. Este posibil să vă simţiţi ameţit(ă) şi somnoros (ă). Este posibil, de asemenea, să manifestați oricare dintre următoarele simptome: stare de rău, o senzație de „învârtire”, probleme de menținere a echilibrului, anxietate, senzație de oboseală foarte puternică, iritabilitate, agresivitate, incapacitate de a dormi, depresie, gânduri sau tentative de a vă face rău sau de a vă sinucide. Dacă uitaţi să luaţi Briviact - - - - Dacă aţi uitat să vă luaţi doza, luaţi-o imediat ce vă aduceţi aminte. Luaţi apoi următoarea doză la ora la care aţi fi luat-o în mod normal. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul, dacă nu sunteţi sigur. Dacă încetaţi să luaţi Briviact - Nu întrerupeţi administrarea acestui medicament decât la recomandarea medicului. Întreruperea tratamentului ar putea creşte numărul de crize. Dacă medicul dumneavoastră decide să vă întrerupă tratamentul cu acest medicament, vă va instrui cum să reduceţi doza pas cu pas. Acest lucru previne revenirea sau agravarea crizelor. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - somnolenţă sau ameţeală Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - - - - - - gripă senzaţie accentuată de oboseală (fatigabilitate) convulsii,senzaţia că „se învârt toate în jur” (vertij) stare de rău, constipaţie depresie, anxietate, incapacitatea de a dormi (insomnie), iritabilitate infecţii ale nasului şi gâtului (cum este „răceala comună"), tuse scăderea apetitului 115 Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 de persoane - - reacții alergice gândire anormală și/sau pierderea contactului cu realitatea (tulburare psihotică), agresivitate, excitaţie nervoasă (agitaţie) gânduri sau tentative de autovătămare sau de sinucidere: spuneți imediat medicului dumneavoastră scăderea numărului de celule albe din sânge (denumită „neutropenie") - indicată de analizele de sânge - - Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile - erupție extinsă cu vezicule şi descuamări ale pielii, în special în jurul gurii, nasului, ochilor şi organelor genitale (sindromul Stevens-Johnson) Reacții adverse suplimentare la copii Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - agitație și hiperactivitate (hiperactivitate psihomotorie) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin sistemul naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Briviact - - - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se utiliza in maxim 8 luni de la prima deschidere a flaconului. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Briviact Substanţa activă este brivaracetam. Fiecare mililitru (ml) conţine brivaracetam 10 miligrane (mg). Celelalte componente sunt: citrat de sodiu, acid citric anhidru, parahidroxibenzoat de metil (E218), carmeloză sodică, sucraloză, sorbitol lichid (E420), glicerol (E422), aromă de zmeură (propilenglicol (E1520) 90% - 98%), apă purificată. Cum arată Briviact şi conţinutul ambalajului Briviact 10 mg/ml soluţie orală este un lichid uşor vâscos, limpede, incolor spre gălbui. Flaconul de sticlă de 300 ml Briviact este ambalat într-o cutie de carton care conţine o seringă pentru administrare orală din polipropilenă/polietilenă de 10 ml (gradații negre), o seringă pentru administrare orală din polipropilenă/polietilenă de 5 ml (gradații albastre) și adaptoare din polietilenă pentru seringi. 116 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgia. Fabricantul UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49 Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411 Danmark UCB Nordic A/S Tlf.: + 45 / 32 46 24 00 Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000 España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35 Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Ísland Vistor hf. Simi: + 354 535 7000 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija) Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40 Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880 Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel: + 48 22 696 99 20 Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020 117 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 05 63 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija) Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: https://www.ema.europa.eu. 118 Prospect: Informaţii pentru pacient Briviact 10 mg/ml soluţie injectabilă brivaracetam Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Briviact şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Briviact 3. Cum să luaţi Briviact 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Briviact 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce este Briviact şi pentru ce se utilizează 1. Ce este Briviact Briviact conţine substanţa activă brivaracetam. Face parte dintr-o clasă de medicamente denumite „anti-epileptice". Aceste medicamente sunt utilizate în tratamentul epilepsiei. Pentru ce se utilizează Briviact - - Briviact este utilizat la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 2 ani. Se utilizează pentru tratarea unei forme de epilepsie în care apar crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară. Crizele convulsive parţiale sunt crize care debutează afectând doar o parte a creierului. Aceste crize convulsive parţiale se pot răspândi şi extinde apoi pe zone mai mari în ambele jumătăţi ale creierului - sunt denumite crize convulsive parţiale cu „generalizare secundară". Acest medicament v-a fost de către medicul dumneavoastră pentru a reduce numărul de crize convulsive manifestate. Briviact se utilizează împreună cu alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Briviact Nu utilizaţi Briviact dacă: - sunteţi alergic(ă) la brivaracetam, alţi compuși chimici asemănători precum levetiracetam sau piracetam sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aveţi nelămuriri, discutaţi cu medicul sau farmacistul înainte de a lua Briviact. v-a apărut vreodată o erupție pe piele severă sau descuamare a pielii, vezicule și/sau leziuni la nivelul gurii după ce ați luat Briviact. Au fost raportate reacții adverse grave la nivelul pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, în asociere cu tratamentul cu Briviact. Opriți utilizarea Briviact și solicitați imediat asistență medicală dacă observați oricare dintre simptomele asociate acestor reacții grave la nivelul pielii descrise la pct. 4. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Briviact, adresaţi-vă medicului sau farmacistului dacă: - Aveţi gânduri de autovătămare sau de sinucidere. La un număr mic de pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice precum Briviact s-a constatat apariţia unor gânduri de autovătămare 119 - - - - sau de sinucidere. Dacă aveţi astfel de gânduri, adresaţi-vă imediat medicului. Aveţi probleme ale ficatului – doctorul dumneavoastră poate fi nevoit să ajusteze doza. - Copii Briviact nu este recomandat pentru a fi utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani. Briviact împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În special, spuneți medicului dumneavoastră dacă luați oricare dintre următoarele medicamente, deoarece doctorul dumneavoastră poate fi nevoit să ajusteze doza de Briviact: - - rifampicină - un medicament utilizat pentru tratamentul infecțiilor bacteriene. sunătoare (de asemenea, cunoscută sub numele de Hypericum perforatum) un medicament pe bază de plante folosit pentru a trata depresia și anxietatea, precum și alte afecţiuni. Briviact împreună cu alcool - - Nu se recomandă asocierea acestui medicament cu alcool Dacă beţi alcool în timp ce luaţi Briviact, efectele alcoolului s-ar putea amplifica. Sarcinași , alăptarea Femeile fertile trebuie să discute despre utilizarea măsurilor contraceptive cu medicul. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu este recomandat să luaţi Briviact dacă sunteţi gravidă, deoarece nu se cunosc efectele Briviact asupra sarcinii și a fătului. Nu este recomandat să vă alăptați bebelușul în timp ce luați Briviact, pentru că Briviact se excretă în laptele matern. Nu întrerupeţi tratamentul fără să discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului ar putea conduce la intensificarea crizelor şi afecta copilul dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor - Este posibil să manifestaţi somnolenţă, ameţeală sau stare de oboseală pe durata administrării Briviact. Este mai probabil ca aceste efecte să apară la începutul tratamentului sau după creşterea dozei. Nu conduceţi vehicule, nu mergeţi pe bicicletă şi nu utilizaţi unelte sau utilaje înainte să observaţi cum vă afectează medicamentul. - - Briviact conţine sodiu Acest medicament conține 19,1 mg sodiu (componenta principală din sarea de gătit/de masă) în fiecare flacon. Aceasta este echivalentă cu 1% din doza maximă zilnică recomandată pentru un adult. 3. Cum să luaţi Briviact Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Veţi lua Briviact împreună cu alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei. - - Tratamentul cu Briviact poate fi iniţiat prin administrare orală (sub formă de comprimate sau de soluție orală) sau injectabilă sau perfuzabilă. Soluția injectabilă/perfuzabilă de Briviact este utilizată pentru o perioadă scurtă de timp, atunci când Briviact nu poate fi luat pe cale orală. 120 - Conversia de la administrarea orală de Briviact la administrarea injectabilă/perfuzabilă şi invers, poate fi făcută direct. Cât să luaţi Medicul dumneavoastră va stabili doza zilnică corectă pentru dumneavoastră. Luaţi doza zilnică împărțită în două doze egale, la interval de aproximativ 12 ore. Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și adulți - Doza recomandată este cuprinsă între 25 mg şi 100 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru dumneavoastră. Adolescenți și copii și adolescenți cu greutatea de la 20 kg până la mai puțin de 50 kg - Medicul dumneavoastră poate prescrie injecția doar pentru câteva zile, dacă nu puteți lua medicamentul pe gură. Doza recomandată este cuprinsă între 0,5 mg și 2 mg pe kilogram greutate corporală, de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră poate decide apoi ajustarea dozei pentru a găsi doza optimă pentru dumneavoastră. - Copii cu greutatea de la 10 kg la mai puțin de 20 kg - Medicul copilului dumneavoastră poate prescrie injecția numai pentru câteva zile, în cazul în care copilul dumneavoastră nu poate lua medicamentul pe gură. - Doza recomandată este de la 0,5 mg la 2,5 mg pentru fiecare kg greutate corporală, administrată de două ori pe zi. Medicul copilului dumneavoastră poate decide apoi să ajusteze doza copilului dumneavoastră pentru a găsi doza optimă pentru copilul dumneavoastră.. Persoane cu probleme ale ficatului Dacă aveţi probleme cu ficatul: - La adolescent sau copil cu greutatea de 50 kg sau mai mult, sau ca adult, doza maximă ce va fi administrată este de 75 mg de două ori pe zi. La adolescent sau copil cu greutatea de la 20 kg la mai puțin de 50 kg, doza maximă ce va fi administrată este de 1,5 mg pe kilogram greutate corporală, de două ori pe zi. - La copil cu greutatea de la 10 kg la mai puțin de 20 kg, doza maximă pe care o va lua copilul dumneavoastră este de 2 mg pentru fiecare kg greutate corporală, de două ori pe zi. Cum se administrează Briviact Briviact este administrat sub formă de injecție sau perfuzie într-o venă de către un medic sau o asistentă medicală. Medicamentul este injectat lent în venă sau administrat sub formă de perfuzie (picurare) timp de 15 minute. Cât timp să luaţi Briviact - Medicul dumneavoastră va decide câte zile de administrare injectabilă sau perfuzabilă aveţi nevoie. În cazul tratamentului de lungă durată cu Briviact, medicul dumneavoastră vă va indica să luați Briviact sub formă de comprimate sau soluție orală. Dacă luaţi mai mult Briviact decât trebuie Dacă aţi luat mai mult Briviact decât trebuie, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă încetaţi să luaţi Briviact - Nu întrerupeţi administrarea acestui medicament decât la recomandarea medicului. Întreruperea tratamentului ar putea creşte numărul de crize. Dacă medicul dumneavoastră decide să vă întrerupă tratamentul cu acest medicament, vă va instrui cum să reduceţi doza pas cu pas. Acest lucru previne revenirea sau agravarea crizelor. - - - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 121 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane - somnolenţă sau ameţeală Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - - - - - - - - gripă senzaţie accentuată de oboseală (fatigabilitate) convulsii,senzaţia că „se învârt toate în jur” (vertij) stare de rău, constipaţie durere sau disconfort la locul de injectare sau perfuzare depresie, anxietate, incapacitatea de a dormi (insomnie), iritabilitate infecţii ale nasului şi gâtului (cum este „răceala comună"), tuse scăderea apetitului Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 de persoane - - reacții alergice gândire anormală și/sau pierderea contactului cu realitatea (tulburare psihotică), agresivitate, excitaţie nervoasă (agitaţie) gânduri sau tentative de autovătămare sau de sinucidere: spuneți imediat medicului dumneavoastră scăderea numărului de celule albe din sânge (denumită „neutropenie") - indicată de analizele de sânge - - Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile - erupție extinsă cu vezicule şi descuamări ale pielii, în special în jurul gurii, nasului, ochilor şi organelor genitale (sindromul Stevens-Johnson) Reacții adverse suplimentare la copii Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane - agitație și hiperactivitate (hiperactivitate psihomotorie) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin sistemul naţional de raportare menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Briviact - - - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesitǎ condiţii speciale de pǎstrare. Fiecare flacon de soluție injectabilă Briviact trebuie utilizat doar o singură dată (de unică folosință). Orice soluție neutilizată trebuie aruncată. Trebuie utilizată doar soluţia limpede, care nu prezintă particule şi modificări de culoare. 122 - Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Briviact Substanţa activă este brivaracetam. - - Fiecare ml conţine brivaracetam 10 mg. Fiecare flacon de 5 ml conţine brivaracetam 50 mg. Celelalte componente sunt: acetat de sodiu (trihidrat), acid acetic glacial, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Cum arată Briviact şi conţinutul ambalajului Briviact 10 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă este o soluție limpede, incoloră, sterilă. Briviact 10 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă, flacon a 5 ml, este ambalat într-o cutie de carton cu 10 flacoane. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgia. Fabricantul UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49 Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411 Danmark UCB Nordic A/S Tlf.: + 45 / 32 46 24 00 Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848 Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome) Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000 Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija) Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien) Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060 Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36 Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40 Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880 Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00 123 España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44 France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35 Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46 Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395 Ísland Vistor hf. Simi: + 354 535 7000 Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 05 63 00 Polska UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel: + 48 22 696 99 20 Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300 România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04 Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00 Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020 Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221 Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija) Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: https://www.ema.europa.eu. Urmǎtoarele informaţii sunt destinate doar medicilor şi personalului medical Soluţia injectabilă de Briviact poate fi administrată sub forma unei injecții în bolus sau în perfuzie. • • bolus intravenos: poate fi administrat direct, fără diluare perfuzie intravenoasă: poate fi administrată timp de 15 minute într-un solvent compatibil Briviact pot fi diluat cu următoarele soluții: clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) sau soluție Ringer lactat. Fiecare flacon de soluție injectabilă de Briviact trebuie să fie utilizat doar o singură dată (de unică folosință). Orice soluție neutilizată trebuie să fie aruncată (vezi pct. 3). 124 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 125 Concluzii științifice Luând în considerare raportul de evaluare al PRAC cu privire la RPAS(-uri) pentru brivaracetam, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile privind sindromul Stevens-Johnson reieșite din raportările spontane, inclusiv în 4 cazuri o relație temporală strânsă între remiterea simptomelor și întreruperea administrării medicamentului (dechallenge pozitiv) și având în vedere un mecanism de acțiune plauzibil, raportorul PRAC consideră că o relație cauzală între brivaracetam și sindromul Stevens- Johnson este cel puțin o posibilitate rezonabilă. Raportorul PRAC a concluzionat că informațiile despre produs referitoare la medicamentele care conțin brivaracetam trebuie modificate corespunzător. După ce a revizuit recomandarea PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și motivele PRAC pentru recomandare. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru brivaracetam, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul/medicamentele care conțin brivaracetam este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 126