ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Erelzi 50 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Erelzi 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Erelzi 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine etanercept (etanerceptum) 25 mg. Erelzi 50 mg soluție injectabilă în seringă preumplută Fiecare seringă preumplută conţine etanercept (etanerceptum) 50 mg. Erelzi 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept (etanerceptum) 50 mg. Etanercept este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecție) Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut (stilou SensoReady) Soluţia este limpede sau ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă În asociere cu metotrexatul, Erelzi este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide active în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepţia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Erelzi poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleranţă la metotrexat sau în situaţiile în care nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Erelzi este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrită reumatoidă severă, activă şi progresivă la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat. Singur sau în asociere cu metotrexatul, etanerceptul şi-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinată prin metode radiologice, şi de a îmbunătăţi funcţia fizică. 2 Artrita juvenilă idiopatică Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartritei extinse la copii şi adolescenţi cu vârste începând cu 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. Tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat sau intoleranţă la acest tratament. Tratamentul artritei asociate cu entezită la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul convențional sau intoleranţă la acest tratament. Artrita psoriazică Tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţii adulţi la care răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat. Etanerceptul şi-a demonstrat capacitatea de a îmbunătăţi funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaţiilor periferice, determinată prin radiografii efectuate la pacienţii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afecţiuni. Spondilartrita axială Spondilita anchilozantă (SA) Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă severă care au prezentat un răspuns inadecvat la tratamentele convenţionale. Spondilartrita axială fără semne radiologice Tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilartrită axială severă fără semne radiologice, cu semne obiective de inflamaţie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau dovezi prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Psoriazisul în plăci Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste începând cu 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. 4.2 Doze şi mod de administrare Iniţierea şi supravegherea tratamentului cu Erelzi vor fi făcute de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fără semne radiologice, psoriazisului în plăci sau formei de psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi. Pacienţilor cărora li se administrează Erelzi trebuie să li se furnizeze Cardul pacientului. Erelzi este disponibil în concentraţii de 25 mg şi 50 mg. 3 Doze Poliartrita reumatoidă Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, administrarea a 50 mg etanercept o dată pe săptămână s-a dovedit a fi sigură şi eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg etanercept administrată o dată pe săptămână. Pentru toate indicaţiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade. Psoriazisul în plăci Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală şi hepatică Ajustarea dozei nu este necesară. Vârstnici Ajustarea dozei nu este necesară. Dozele şi modul de administrare sunt aceleaşi ca şi în cazul adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 64 de ani. Copii şi adolescenţi Erelzi este disponibil numai în seringă preumplută de 25 mg, în seringă preumplută de 50 mg și în stilou injector (pen) preumplut. Astfel, nu este posibilă administrarea Erelzi la copii și adolescenți care necesită o doză mai mică decât o doză integrală de 25 mg sau 50 mg. Copiilor și adolescenților care necesită altă doză decât o doză integrală de 25 mg sau 50 mg nu trebuie să li se administreze Erelzi. Dacă este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte medicamente care conțin etanercept și care oferă o astfel de opțiune. La copii şi adolescenţi, doza de etanercept depinde de greutatea corporală a pacienţilor. În cazul pacienţilor având greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, doza trebuie stabilită cu acurateţe în mg/kg, utilizând formele de prezentare pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau formele de prezentare pulbere pentru soluţie injectabilă (pentru instrucțiuni specifice de dozare, vezi mai jos). În cazul pacienților având greutatea corporală de 62,5 kg sau mai mare poate fi administrată o doză fixă folosind o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut. Siguranţa şi eficacitatea Erelzi la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. 4 Artrita juvenilă idiopatică Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maxim de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze sau 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Flaconul cu concentraţia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI (artrită juvenilă idiopatică)cu greutatea sub 25 de kg. Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vârsta între 2 şi 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate privind siguranţa dintr-un registru de pacienţi sugerează că profilul de siguranţă la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 3 ani este similar cu cel observat la adulţi şi copii cu vârsta de 4 ani, când li s-a administrat săptămânal o doză de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1). În general, nu este aplicabilă utilizarea etanerceptului la copiii cu vârsta sub 2 ani în indicaţia artrită juvenilă idiopatică. Psoriazisul în plăci, la copii şi adolescenţi (la pacienţi cu vârste peste 6 ani) Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. În general, nu este aplicabilă utilizarea etanercept la copii cu vârsta sub 6 ani în indicaţia psoriazis în plăci. Mod de administrare Erelzi se administrează prin injectare subcutanată (vezi pct. 6.6). La punctul 7 al prospectului, „Instrucţiuni de utilizare a Erelzi seringă preumplută” sau „Instrucțiuni de utilizare a Erelzi stilou injector (pen) preumplut”, sunt date instrucţiuni detaliate privind administrarea. Instrucțiuni detaliate privind variații neintenționate în modul de administrare sau în intervalul de administrare, inclusiv dozele omise, sunt furnizate la punctul 3 al prospectului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie să fie iniţiat un tratament cu Erelzi la pacienţii cu infecţii active, inclusiv infecţiile cronice sau localizate. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. 5 Infecţii Înaintea, în timpul şi după tratamentul cu Erelzi, pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării infecţiilor, luându-se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaţii între 7 şi 300 ore). În cazul utilizării etanerceptului au fost raportate infecţii grave, stări de sepsis, tuberculoză şi infecţii oportuniste, incluzând infecţii fungice invazive, listerioză şi legioneloză (vezi pct. 4.8). Aceste infecţii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri şi paraziţi (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecţii fungice şi alte infecţii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrării tratamentului adecvat şi uneori la deces. Când se evaluează pacienţii pentru riscul de apariţie a infecţiilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecţii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie în timpul tratamentului cu Erelzi trebuie monitorizaţi îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie gravă, administrarea Erelzi trebuie să fie oprită. Siguranţa şi eficacitatea etanerceptului la pacienţii cu infecţii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută atunci când iau în considerare utilizarea Erelzi la pacienţii cu istoric de infecţii recurente sau cronice, sau care prezintă stări de fond ce îi pot predispune la infecţii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoză La pacienţii cărora li s-a administrat etanercept s-au raportat cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizări extra-pulmonare. Înaintea începerii tratamentului cu Erelzi, toţi pacienţii trebuie evaluaţi în vederea depistării atât a tuberculozei active cât şi a celei inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată cu privire la antecedente personale de tuberculoză sau posibile contacte anterioare cu pacienţi cu tuberculoză şi la tratamente imunosupresoare precedente şi/sau curente. La toţi pacienţii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în Cardul pacientului. Se aminteşte medicilor care prescriu Erelzi despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculină, în special la pacienţii care au afecţiuni grave sau sunt imunocompromişi. Tratamentul cu Erelzi nu trebuie iniţiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie iniţiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Erelzi şi în conformitate cu recomandările locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Erelzi. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de tuberculoză (de exemplu: tuse persistentă, caşexie sau scădere ponderală, subfebrilitate) în timpul sau după tratamentul cu Erelzi. Reactivarea hepatitei B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii infectaţi anterior cu virusul hepatitic B (VHB) şi cărora li s-au administrat simultan antagonişti de TNF, inclusiv etanercept. Acestea includ raportări ale reactivării hepatitei B la pacienţii care au fost depistaţi anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea infecţiei VHB înaintea iniţierii tratamentului cu Erelzi. Pacienţilor care au fost depistaţi pozitivi pentru infecţia cu VHB li se recomandă să se adreseze unui medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B. Se impune prudenţă când se administrează Erelzi la pacienţi infectaţi anterior cu VHB. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe durata tratamentului şi timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienţii infectaţi 6 cu VHB şi trataţi cu terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti de TNF. La pacienţii care dezvoltă infecţii cu VHB, administrarea Erelzi trebuie oprită şi trebuie iniţiată terapia antivirală eficientă, cu tratament de susţinere adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportări privind agravarea hepatitei C la pacienţii cărora li se administrează etanercept. Erelzi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de hepatită C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitentă a etanerceptului şi anakinra a fost asociată cu un risc crescut de infecţii grave şi de neutropenie, în comparaţie cu tratamentul numai cu etanercept. Această asociere terapeutică nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociată a Erelzi şi anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi etanercept a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Reacţii alergice Reacţiile alergice asociate administrării etanerceptului au fost raportate în mod frecvent. Reacţiile alergice au inclus edem angioneurotic şi urticarie; au existat cazuri de reacţii grave. În cazul apariţiei unei reacţii alergice grave sau anafilactice, administrarea Erelzi trebuie întreruptă imediat, cu iniţierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv Erelzi, să afecteze mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi malignităţilor, întrucât TNF mediază reacţia inflamatorie şi modulează răspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, trataţi cu etanercept, nu a apărut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilităţii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulină sau de modificare a numerelor populaţiilor de celule efectoare. Doi pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică au dezvoltat o infecţie cu varicelă însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele. În cazul pacienţilor care au suferit o expunere semnificativă la virusul varicelei trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu Erelzi şi trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulină specifică virusului varicelo-zosterian. La pacienţii cu imunosupresie nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu etanercept. Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative Malignităţi solide şi hematopoietice (cu excepţia cancerelor cutanate) În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.8). În secţiunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagoniştilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat antagonist de TNF decât în rândul pacienţilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariţia acestor cazuri a fost rară, iar perioada de urmărire a fost mai scurtă în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiţii ulterioare punerii 7 pe piaţă, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. În cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariţie a limfoamelor şi leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignităţi hematopoietice sau solide la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagonişti de TNF la pacienţii cu afecţiuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienţii care dezvoltă o afecţiune malignă. În condiţii ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârste sub 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (iniţierea tratamentului la vârste ≤ 18 ani), inclusiv etanercept. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti de TNF. Cancere cutanate Melanomul şi cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, incluzând etanercept. Cu o frecvenţă foarte mică, după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în special la cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat. Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, în special la pacienţii cu psoriazis. Vaccinări Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Erelzi. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează etanercept. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, 184 de pacienţi au primit, de asemenea, şi un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în săptămâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienţilor cu artrită psoriazică cărora li s-a administrat etanercept au fost capabili să producă un răspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai scăzute în mod moderat, un număr mic de pacienţi prezentând creşteri ale titrurilor de două ori comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat etanercept. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Erelzi poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacţii hematologice În cazul pacienţilor trataţi cu etanercept au fost raportate cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care unele cu sfârşit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienţilor trataţi cu Erelzi care prezintă antecedente de discrazie sanguină. Toţi pacienţii şi părinţii/aparţinătorii legali trebuie să fie avertizaţi asupra faptului că, în cazul în care pacientul dezvoltă semne şi simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecţie (de exemplu febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratamentului cu Erelzi, trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Acestor pacienţi trebuie să li se facă investigaţii de urgenţă, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu Erelzi trebuie oprit. 8 Tulburări neurologice Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare, la pacienţii trataţi cu etanercept (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportări rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatia demielinizantă şi neuropatia motorie multifocală). Deşi nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu etanercept la pacienţii cu scleroză multiplă, studiile clinice efectuate cu alţi antagonişti de TNF la pacienţi cu scleroză multiplă au indicat creşteri ale activităţii bolii. În cazul prescrierii Erelzi la pacienţii cu boală demielinizantă pre-existentă sau recentă, precum şi la pacienţii consideraţi ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică. Tratamentul asociat În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, asocierea terapeutică de etanercept şi metotrexat nu a furnizat rezultate neaşteptate privind siguranţa, iar profilul de siguranţă al etanerceptului atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat etanercept şi metotrexat în monoterapie. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua siguranţa utilizării acestei asocieri. Nu a fost stabilită siguranţa pe termen lung a utilizării etanerceptului în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Nu a fost studiată utilizarea etanerceptului în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficienţa renală şi hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; experienţa clinică privind aceşti pacienţi este limitată. Insuficienţa cardiacă congestivă Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută în cazul utilizării Erelzi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de agravare a ICC la pacienţi care utilizau etanercept, cu sau fără prezenţa unor factori precipitanţi identificabili. De asemenea, au existat raportări rare (< 0,1%) de apariție a ICC, inclusiv ICC la pacienţii fără boală cardiovasculară pre-existentă cunoscută. Unii dintre aceşti pacienți aveau vârsta sub 50 de ani. Două studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea etanerceptului în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorită lipsei de eficacitate. Deşi nu au o valoare concluzivă, datele furnizate de unul din aceste studii sugerează o posibilă tendinţă către agravarea ICC la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu etanercept. Hepatita alcoolică Într-un studiu de fază II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacienţi spitalizaţi cărora li s- a administrat etanercept sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderată până la severă, etanerceptul nu a fost eficace şi rata mortalităţii la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept a fost semnificativ mai mare după 6 luni. Prin urmare, Erelzi nu trebuie utilizat la pacienţi pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie să adopte o atitudine precaută când utilizează Erelzi la pacienţi care au, de asemenea, hepatită alcoolică de intensitate moderată până la severă. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacienţi adulţi au fost trataţi cu etanercept în plus faţă de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamidă sau metotrexat, şi glucocorticoizi), cu o durată mediană de 25 de luni, nu a indicat etanerceptul ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza 9 Wegener. Incidenţa afecţiunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu etanercept decât la cei din grupul de control. Erelzi nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienţii trataţi pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniţierii tratamentului cu etanercept la pacienţii care primeau medicamente anti-diabetice, necesitând o reducere a medicamentelor anti-diabetice la unii din aceşti pacienţi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile de fază 3 referitoare la poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă, nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte evenimentele adverse, evenimentele adverse grave şi infecţiile grave survenite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit etanercept, comparativ cu pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul tratării vârstnicilor şi trebuie acordată o atenţie deosebită în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor. Copii şi adolescenţi Vaccinări În măsura posibilului, în cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă actualizarea tuturor imunizărilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniţierea tratamentului cu Erelzi (vezi Vaccinări, mai sus). Conţinutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 25 mg sau 50 mg, adicǎ practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat că pacienţii adulţi trataţi cu etanercept şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave, în comparaţie cu pacienţii trataţi fie cu etanercept, fie cu anakinra, în monoterapie (date istorice). În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi cărora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienţii trataţi cu etanercept şi anakinra au prezentat o incidenţă mai mare a infecţiilor grave (7%) şi a neutropeniei, în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat etanercept (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Asocierea terapeutică dintre etanercept şi anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut şi, prin urmare, nu este recomandată. Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept şi etanercept a dus la creşterea incidenţei evenimentelor adverse grave. Această asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazină În cadrul unui studiu clinic la pacienţi adulţi cărora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazină, la care s-a asociat tratamentul cu etanercept, pacienţii din grupul care a primit asocierea terapeutică au prezentat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a numărului mediu de leucocite, în 10 comparaţie cu grupurile tratate numai cu etanercept sau numai cu sulfasalazină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Medicii trebuie să dea dovadă de precauţie atunci când iau în considerare terapia asociată cu sulfasalazină. Non-interacţiuni În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interacţiuni în cazul administrării etanerceptului împreună cu glucocorticoizi, salicilaţi (cu excepţia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaţii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxină sau warfarină, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă în vedere utilizarea de măsuri de contracepţie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Erelzi şi în următoarele trei săptămâni după întreruperea tratamentului. Sarcina Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat niciun efect dăunător asupra fetusului sau şobolanului nou-născut, datorat etanerceptului. Efectele etanercept asupra rezultatelor sarcinii au fost investigate în două studii observaţionale de cohortă. O rată mai mare de apariţie a defectelor congenitale majore s-a observat în cadrul unui studiu observaţional care a comparat sarcinile expuse la etanercept (n=370) în timpul primului trimestru cu sarcinile neexpuse la etanercept sau la alţi inhibitori de TNF (n=164) (raportul cotelor ajustat 2,4, IÎ 95%: 1,0-5,5). Tipurile de defecte congenitale majore au fost similare cu cele raportate cel mai frecvent la populaţia generală şi nu s-a identificat niciun tipar particular al anomaliilor. Nu s-a observat nicio modificare a ratei avorturilor spontane, a copiilor născuţi morţi sau a malformaţiilor minore. Într-un alt studiu observaţional, un registru multi-naţional, care a comparat riscul apariției de efecte nefavorabile ale sarcinii la femeile expuse la etanercept în timpul primelor 90 de zile de sarcină (n=425) cu cele expuse la medicamente non-biologice (n=3 497) a evidențiat că nu a existat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale majore (raportul cotelor [RC] neajustat = 1,22, IÎ 95%: 0,79-1,90, RC ajustat = 0,96, IÎ 95%: 0,58-1,60 după ajustarea pentru ţară, boală maternă, paritate, vârstă maternă şi fumat la începutul sarcinii). De asemenea, acest studiu nu a arătat creșterea riscului de apariție a defectelor congenitale minore, naşteri premature, copii născuţi morţi sau de infecţii în primul an de viaţă pentru sugarii născuţi de femei expuse la etanercept pe parcursul sarcinii. Erelzi trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar din punct de vedere clinic. Etanercept traversează placenta şi a fost detectat în serul sugarilor născuţi din paciente tratate cu etanercept în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totuşi, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecţii. În general, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima doză de Erelzi administrată mamei. Alăptarea La femelele de şobolan care alăptau, după administrare subcutanată, etanercept a fost excretat în lapte şi a fost detectat în serul puilor alăptaţi. Informațiile limitate din literatura de specialitate publicată indică faptul că etanercept a fost detectat în concentrații scăzute în laptele uman. Etanercept ar putea fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării, ținând cont atât de beneficiul alăptării pentru copil, cât și de beneficiul tratamentului pentru femeie. Deși este de așteptat ca expunerea sistemică a sugarului alăptat să fie scăzută, deoarece etanercept este în mare măsură metabolizat în tractul gastrointestinal, sunt disponibile date limitate cu privire la gradul 11 de expunere sistemică a sugarului alăptat. Prin urmare, administrarea vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, vaccinul BCG) la un sugar alăptat, în timp ce mama urmează tratament cu etanercept, poate fi avută în vedere la 16 săptămâni după întreruperea alăptării (sau mai devreme, în cazul în care concentrațiile serice de etanercept la sugar sunt nedetectabile). Fertilitatea Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- şi postnatală a etanerceptului, precum şi efectele acestuia asupra fertilităţii şi performanţei reproductive generale. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Erelzi nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţiile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul şi sângerările la locul injectării), infecţii (cum ar fi infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, infecţii ale vezicii urinare şi infecţii cutanate), cefalee, reacţii alergice, apariţia autoanticorpilor, pruritul şi febra. De asemenea, au fost raportate reacţii adverse severe în timpul tratamentului cu etanercept. Antagoniştii TNF, cum este etanerceptul, afectează sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de apărare ale organismului împotriva infecţiei şi a cancerului. Infecţiile severe afectează mai puţin de 1 din 100 pacienţi trataţi cu etanercept. Au fost raportate inclusiv infecţii fatale sau care pot pune viaţa în pericol şi septicemie. De asemenea, în timpul utilizării etanerceptului au fost raportate diferite malignităţi, printre care cancerul de sân, de plămân, cutanat şi ganglionar (limfom). Reacţii adverse severe hematologice, neurologice şi autoimune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ şi cazuri rare de pancitopenie şi cazuri foarte rare de anemie aplastică. Reacţii de demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar şi, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu etanercept. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afecţiuni asociate cu lupusul şi de vasculită. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Lista de reacţii adverse prezentată mai jos se bazează pe experienţa acumulată în cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi şi a experienţei ulterioare punerii pe piaţă. În cadrul grupării pe aparate, sisteme şi organe,reacţiile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenţelor de apariţie (numărul de pacienţi la care se aşteaptă să apară respectiva reacţie adversă), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 12 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Reactivarea hepatitei B, listeria Carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4), sarcom Kaposi Histiocitoză hemofagocitară (sindrom de activare macrofagică)* Agravarea simptomelor de dermatomiozită Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Cefalee Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1 000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000 Foarte rare < 1/ 10 000 Infecţie (incluzând infecţie a tractului respirator superior, bronşită, cistită, infecţie cutanată)* Infecţii grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită bacteriană, sepsis şi infecţie parazitară)* Cancere de piele non-melanom* (vezi pct. 4.4) Tuberculoză, infecţii oportuniste (incluzând infecţii invazive fungice, protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale şi Legionella)* Melanom malign (vezi pct. 4.4), limfom, leucemie Trombocitope- nie, anemie, leucopenie, neutropenie Vasculită (incluzând vasculită cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi) Reacţii alergice (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), formarea de autoanticorpi * 13 Pancitopenie* Anemie aplastică* Reacţii alergice grave/anafilactice (incluzând edem angioneurotic, bronhospasm), sarcoidoză Reacţii de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de demielinizare locală cum sunt nevrita optică şi mielita transversă (vezi pct. 4.4), evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré, polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie demielinizantă şi neuropatie motorie multifocală (vezi pct. 4.4), convulsie Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1 000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000 Foarte rare < 1/ 10 000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestin ale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Uveită, sclerită Agravarea insuficienţei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Boală inflamatorie intestinală Valori crescute ale enzimelor hepatice* Edem angioneurotic, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat şi cel pustular, în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii cutanate psoriaziforme Insuficienţă cardiacă congestivă nou instalată (vezi pct. 4.4) Boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară)* Hepatită autoimună* Sindrom Stevens- Johnson, vasculită cutanată (incluzând vasculită de hipersensibilitate), eritem poliform, reacții lichenoide Lupus eritematos cutanat, lupus eritematos cutanat subacut, sindrom lupoid Glomerulonefrită Necroliză epidermi- că toxică Prurit, erupţii cutanate Pirexie Reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* * Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate, mai jos. Descrierea reacţiilor adverse selectate Malignităţi şi alte tulburări limfoproliferative 14 Au fost observate o sută douăzeci şi nouă (129) de noi malignităţi de diferite tipuri, la 4 114 pacienţi cu poliartrită reumatoidă trataţi în cadrul studiilor clinice efectuate cu etanercept pentru un timp aproximativ de până la 6 ani, inclusiv 231 de pacienţi trataţi cu etanercept în asociere cu metotrexat în cadrul unui studiului de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă. Ratele şi incidenţele de apariţie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaţia studiată. Un număr total de 2 malignităţi a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativă de 2 ani, care au inclus 240 de pacienţi cu artrită psoriazică trataţi cu etanercept. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioadă mai mare de 2 ani, la 351 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, au fost raportate 6 malignităţi la pacienţii trataţi cu etanercept. La un grup de 2 711 pacienţi cu psoriazis în plăci trataţi cu etanercept în cadrul studiilor dublu-orb şi deschise cu durata de până la 2,5 ani au fost raportate 30 malignităţi şi 43 cancere cutanate, altele decât melanomul. La un grup de 7 416 pacienţi trataţi cu etanercept, incluşi în studii privind poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate, de asemenea, diverse malignităţi (incluzând carcinoame ale sânului şi pulmonare, precum şi limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacţii la locul de injectare Pacienţii cu boli reumatice trataţi cu etanercept au prezentat o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor apărute la locul de injectare, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (36% faţă de 9%). Reacţiile la locul de injectare au apărut, de obicei, în prima lună. Durata lor medie aproximativă a fost de 3 până la 5 zile. În grupurile de tratament cu etanercept, în majoritatea cazurilor de reacţii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienţilor care au primit totuşi un tratament acesta a constat în preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacienţi au dezvoltat o revenire a reacţiilor la locul de injectare caracterizată printr-o reacţie a pielii la locul ultimei injecţii, împreună cu apariţia simultană de reacţii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacţii au fost, în general, tranzitorii, şi nu au revenit pe durata tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţi cu psoriazis în plăci, aproximativ 13,6% dintre pacienţii trataţi cu etanercept au dezvoltat reacţii la locul de injectare, faţă de 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 săptămâni de tratament. Infecţii grave În studiile controlate cu placebo nu a fost observată nicio creştere a incidenţei infecţiilor grave (letale, care ameninţă supravieţuirea sau care necesită spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoasă). Infecţiile grave au apărut la 6,3% din pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu etanercept timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizări), bacteriemie, bronşită, bursită, celulită, colecistită, diaree, diverticulită, endocardită (suspectată), gastroenterită, hepatită B, herpes zoster, ulcer de gambă, infecţii bucale, osteomielită, otită, peritonită, pneumonie, pielonefrită, sepsis, artrită septică, sinuzită, infecţii cutanate, ulcere cutanate, infecţii ale tractului urinar, vasculită şi infectarea plăgilor. În cadrul unui studiu de 2 ani controlat faţă de medicaţie activă, în care pacienţii au fost trataţi fie cu etanercept în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu etanercept în asociere cu metotrexat, ratele de apariţie a infecţiilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totuşi, nu poate fi exclusă perspectiva ca asocierea dintre etanercept şi metotrexat să fie asociată cu o creştere a ratei infecţiilor. Nu au fost constatate diferenţe în ceea ce priveşte ratele de apariţie a infecţiilor între pacienţii trataţi cu etanercept şi cei cărora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plăci în cadrul studiilor placebo- controlate cu durata de până la 24 de săptămâni. Infecţiile grave apărute la pacienţii trataţi cu etanercept au inclus celulită, gastroenterită, pneumonie, colecistită, osteomielită, gastrită, apendicită, fasciită streptococică, miozită, şoc septic, diverticulită şi abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim dublu-orb şi în regim deschis la pacienţi cu artrită psoriazică, un pacient a raportat o infecţie gravă (pneumonie). 15 În cursul utilizării etanerceptului au fost raportate infecţii grave şi letale; agenţii patogeni raportaţi au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri şi fungi. Unele din aceste infecţii au intervenit în primele câteva săptămâni după iniţierea tratamentului cu etanercept, la pacienţii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente de infecţii active sau cronice), în plus faţă de poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu etanercept ar putea creşte rata mortalităţii la pacienţii cu stare de sepsis instalată. Infecţiile oportuniste au fost raportate în asociere cu etanercept, incluzând infecţii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria şi Legionella) şi infecţii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvenţa generală a infecţiilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15 402 subiecţi cărora li s-a administrat etanercept. Rata de expunere ajustată a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacienţi-ani. În experienţa după punerea medicamentului pe piaţă, aproximativ jumătate dintre toate raportările de caz privind infecţiile oportuniste la nivel mondial au fost infecţii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecţii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus şi Histoplasma. Infecţiile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumătate din cazurile letale la pacienţii care au prezentat infecţii oportuniste. Majoritatea raportărilor cu evoluţie letală au fost la pacienţi cu pneumonie cu Pneumocystis, infecţii fungice sistemice nespecificate şi aspergiloză (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienţii adulţi au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectării autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacienţi care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru AAN (1:40) a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu etanercept (11%) decât în rândul pacienţilor trataţi cu placebo (5%). Procentul pacienţilor care au dezvoltat o reacţie pozitivă nou-apărută pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologică (15% dintre pacienţii trataţi cu etanercept faţă de 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo), cât şi la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienţii trataţi cu etanercept faţă de niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). Proporţia pacienţilor trataţi cu etanercept care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipină a fost la fel de mare ca şi în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu etanercept asupra evoluţiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacienţi, incluzând pacienţi cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat alţi autoanticorpi în asociaţie cu un sindrom lupoid sau cu erupţii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic şi rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia şi anemia aplastică Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică, dintre care unele au avut sfârşit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiţiale În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicațiile, frecvența (proporția incidenței) bolii pulmonare interstițiale la pacienți cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicaţie concomitentă, a fost de 0,06% (rară). În studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept și metotrexat, frecvența (proporția incidenței) bolii pulmonare interstițiale a fost de 0,47% (mai puţin frecvent). Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de cazuri de boli pulmonare interstiţiale (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), dintre care unele au avut sfârşit letal. Tratamentul asociat cu anakinra În cadrul studiilor în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament concomitent cu etanercept şi anakinra, s-a observat o rată de apariţie a infecţiilor grave mai mare decât în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat numai etanercept, iar 2% dintre pacienţi (3/139) au dezvoltat neutropenie (numărul absolut al neutrofilelor  1 000/mm3). Aflat în condiţii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulită, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 16 Valori crescute ale enzimelor hepatice În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate cu etanercept pentru toate indicaţiile, frecvenţa (proporţia incidenţei) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice la pacienţi cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat ca medicaţie concomitentă a fost de 0,54% (mai puţin frecvent). În fazele dublu orb ale studiilor clinice controlate care permiteau tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvenţa (proporţia incidenţei) reacțiilor adverse constând în valori crescute ale enzimelor hepatice a fost de 4,18% (frecvent). Hepatita autoimună În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu etanercept pentru toate indicațiile, frecvența (proporția incidenței) hepatitei autoimune la pacienți cărora li s-a administrat etanercept fără metotrexat, ca medicaţie concomitentă, a fost de 0,02% (rară). În studiile clinice controlate care au permis tratamentul concomitent cu etanercept şi metotrexat, frecvența (proporția incidenței) hepatitei autoimune a fost de 0,24% (mai puţin frecvent). Copii şi adolescenţi Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În general, evenimentele adverse apărute la pacienţii copii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare, din punct de vedere al frecvenţei de apariţie şi tipului de reacţie, cu cele observate la pacienţii adulţi. Diferenţele faţă de pacienţii adulţi, împreună cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos. Tipurile de infecţii observate în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 2 şi 18 ani, au fost, în general, uşoare până la moderate şi concordante cu cele observate în mod obişnuit la populaţia de pacienţi copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoţită de semne şi simptome de meningită aseptică, care s-a remis fără sechele (vezi şi pct. 4.4), apendicită, gastroenterită, depresie/tulburări de personalitate, ulcer cutanat, esofagită/gastrită, şoc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum şi infecţii ale ţesuturilor moi şi infecţii ale plăgilor post-operatorii. În cadrul unui studiu la copii cu artrită juvenilă idiopatică, cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecţie pe durata tratamentului cu etanercept, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvenţa şi gravitatea infecţiilor a fost similară la cei 58 de pacienţi care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile şi proporţia evenimentelor adverse întâlnite la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu etanercept la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, majoritatea fiind uşoare. Au fost raportate câteva reacţii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică cărora li s-a administrat tratament cu etanercept timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă. Acestea includ cefalee (19% dintre pacienţi, 1,7 evenimente per pacient-an), greaţă (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominală (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) şi vărsături (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenilă idiopatică s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagică. Reacţii adverse la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni, la 211 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci, reacţiile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la adulţi cu psoriazis în plăci. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 17 domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu poliartrită reumatoidă nu s-a impus necesitatea limitării dozajului din cauza toxicităţii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încărcare intravenoasă de 32 mg/m2 urmată de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de două ori pe săptămână. Un pacient cu poliartrită reumatoidă şi-a auto-administrat din greşeală o doză subcutanată de 62 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, fără să înregistreze reacţii adverse. Nu există antidot cunoscut pentru etanercept. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01 Erelzi este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. Factorul de necroză tumorală (TNF) reprezintă o citokină dominantă în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regăsesc, de asemenea, în membrana sinovială şi în plăcile psoriazice ale pacienţilor cu artrită psoriazică, precum şi în serul şi în ţesutul sinovial al pacienţilor cu spondilită anchilozantă. În cazul psoriazisului în plăci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluzând celulele T conduce la o creştere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectată. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legării TNF pe receptorii săi de pe suprafaţa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leagă pe două tipuri distincte de receptori de pe suprafaţa celulară: receptorul factorului de necroză tumorală de 55-kilodaltoni (p55) şi cel de 75- kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori există în mod natural, atât în forma legată de membrană, cât şi în forma solubilă. Se consideră că tipul solubil de TNFR reglează activitatea biologică a TNF. TNF şi limfotoxina se găsesc în principal sub formă de homotrimeri, activitatea lor biologică fiind dependentă de legarea încrucişată cu TNFR de pe suprafaţa celulară. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posedă o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici şi reprezintă inhibitori competitivi ai legării TNF pe receptorii săi celulari cu un grad de potenţă semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcţia unui receptor dimeric este de natură să confere un timp de înjumătăţire serică mai lung. Mecanism de acţiune O mare parte din patologia articulară care intervine în poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă, precum şi din patologia cutanată care intervine în psoriazisul în plăci, este mediată de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reţea cinetică controlată de TNF. Se consideră că mecanismul de acţiune al etanerceptului constă în inhibarea competitivă a legării TNF la TNFR de pe suprafaţa celulelor, inhibând astfel răspunsurile celulare mediate de TNF şi conducând la inactivitatea biologică a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula răspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcţională (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a căror acţiune este indusă sau reglată de TNF. 18 Eficacitate şi siguranţă clinică Această secţiune prezintă date obţinute în cadrul a patru studii randomizate şi controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, un studiu la pacienţi adulţi cu artrită psoriazică, un studiu la pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă, două studii la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice, patru studii la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, trei studii asupra artritei juvenile idiopatice şi un studiu la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci. Pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă la care s-a înregistrat un eşec terapeutic cu cel puţin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de răspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Răspunsurile ACR 20 şi 50 au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu etanercept, la 3 şi la 6 luni, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ACR 20: etanercept 62% şi 59%, placebo 23% şi 11% respectiv la 3 şi 6 luni; ACR 50: etanercept 41% şi 40%, placebo 8% şi 5% respectiv la 3 şi 6 luni; p<0,01 etanercept faţă de placebo în toate momentele de referinţă, atât pentru răspunsul ACR 20 cât şi pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat etanercept au obţinut un răspuns ACR 70 la 3 şi 6 luni, faţă de mai puţin de 5% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat etanercept, răspunsurile clinice au apărut, în general, în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, ele fiind obţinute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observată o relaţie doză-răspuns; rezultatele obţinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obţinute cu placebo şi cele obţinute cu doza de 25 mg. Etanerceptul a obţinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum şi la alte măsurători ale activităţii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de răspuns ACR, precum redoarea matinală. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sănătăţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sănătatea mentală, starea generală de sănătate şi subdomeniile stării de sănătate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbunătăţite la pacienţii trataţi cu etanercept, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, la 3 şi 6 luni. După întreruperea tratamentului cu etanercept, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lună. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu etanercept după o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obţinerea unor răspunsuri de aceeaşi amploare ca cele înregistrate la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept fără întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate răspunsuri stabile şi durabile timp de până la 10 ani la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept fără întrerupere. Compararea eficacităţii etanerceptului cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat faţă de medicaţie activă, cu evaluări radiografice în regim orb, la 632 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă (durată <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe săptămână până la un maximum de 20 mg pe săptămână în primele 8 săptămâni ale studiului, apoi au fost menţinute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de etanercept, îmbunătăţirile clinice, inclusiv începutul acţiunii în decurs de 2 săptămâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind menţinute pe întreaga durată până la 24 de luni. La momentul iniţial pacienţii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 până la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de etanercept a condus la îmbunătăţiri substanţiale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacienţi au obţinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a menţinut în cel de-al doilea an de studiu. 19 În acest studiu, distrucţia structurală articulară a fost evaluată prin metode radiografice şi exprimată sub forma modificărilor scorului total Sharp (TSS) şi componentelor sale, scorului de eroziune şi scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene şi picioarelor a fost făcută la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. Doza de 10 mg de etanercept a avut un efect mai scăzut, în mod consistent, asupra distrucţiei structurale decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg de etanercept a fost semnificativ superioară metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât şi la 24 de luni. Diferenţele apărute în TSS şi JSN între metotrexat şi doza de 25 mg de etanercept nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos. Progresia radiografică: comparaţia etanercept vs. metotrexat la pacienţii cu PR cu vechime <3 ani Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de medicaţie activă, au fost comparate eficacitatea clinică, siguranţa de utilizare şi evoluţia PR înregistrată prin mijloace radiologice la pacienţii trataţi numai cu etanercept (25 mg de două ori pe săptămână), numai cu metotrexat (7,5 până la 20 mg pe săptămână, valoarea mediană a dozei fiind de 20 mg) şi cu o asociere de tratamente cu etanercept şi metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă cu vechime de 6 luni până la 20 de ani (valoarea mediană de 5 ani), care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la cel puţin un medicament antireumatic modificator al evoluţiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul. Pacienţii din grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat au prezentat răspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 şi îmbunătăţiri ale scorurilor SAB şi HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de săptămâni cât şi la 52 de săptămâni, faţă de pacienţii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept şi metotrexat, faţă de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. 20 Rezultatele privind eficacitatea clinică după 12 luni: comparația etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienți cu PR cu vechime între 6 luni și 20 de ani Obiectiv final Răspunsuri ACRa SAB HAQ ACR 20 ACR 50 ACR 70 Scorul la momentul iniţialb Scorul în săptămâna 52b Remisiec La momentul iniţial În săptămâna 52 Metotrexat (n = 228) 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 1,7 1,1 Etanercept (n = 223) 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 1,7 1,0 Etanercept +Metotrexat (n = 231) 74,5% †, 63,2% †, 39,8% †, 5,5 2,3†, 37%†, 1,8 0,8†, a: Pacienţii care nu au încheiat o perioadă de 12 luni de participare la studiu au fost consideraţi ca non- respondenţi. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definită ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate două câte două: † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat şi  = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Progresia radiografică la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu etanercept decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutică a celor două a fost semnificativ superioară fiecăreia dintre cele două monoterapii în ceea ce priveşte încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos). Progresia radiografică: comparaţia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacienţi cu PR cu vechime între 6 luni şi 20 de ani (rezultatele la 12 luni) Compararea valorilor p, luate două câte două: * = p < 0,05 la compararea etanercept vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat şi ϕ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. 21 Avantaje semnificative furnizate de terapia asociată cu etanercept şi metotrexat, faţă de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu etanercept faţă de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, după 24 de luni. În cadrul unei analize în care toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost consideraţi ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacienţi la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS ≤ 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu etanercept sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferenţa dintre grupul tratat cu etanercept în monoterapie şi grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativă (p<0,05). În rândul pacienţilor care au încheiat perioada completă, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporţia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecţii s.c. de câte 25 mg), administrată o dată pe săptămână, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacienţi cu PR activă. În acest studiu, la 53 de pacienţi s-a administrat placebo, 214 pacienţi au fost trataţi cu etanercept în doză de 50 mg o dată pe săptămână şi 153 de pacienţi au fost trataţi cu etanercept în doză de 25 mg de două ori pe săptămână. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale cele două regimuri de tratament cu etanercept au fost comparabile, în săptămâna 8, din punct de vedere al efectelor şi cel al semnelor şi simptomelor PR; datele obţinute în săptămâna 16 nu au indicat o situaţie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele două regimuri terapeutice. S-a constatat că o singură injecţie de 50 mg/ml cu etanercept prezintă bioechivalenţă cu două injecţii simultane de 25 mg/ml. Pacienţi adulţi cu artrită psoriazică Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacienţi cu artrită psoriazică. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi sufereau de artrită psoriazică activă ( 3 articulaţii tumefiate şi  3 articulaţii sensibile), în cel puţin una din următoarele forme: (1) interesare distală interfalangiană (DIF); (2) artrită poliarticulară (absenţa nodulilor reumatoizi şi prezenţa psoriazisului); (3) artrită mutilantă; (4) artrită psoriazică asimetrică; sau (5) anchiloză spondiliformă. Pacienţii prezentau, de asemenea, psoriazis în plăci, cu o leziune-ţintă minimă de  2 cm în diametru. Pacienţii au fost trataţi anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), şi corticosteroizi (24%). Pacienţii aflaţi pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de  2 luni) şi-au putut continua tratamentul cu o doză stabilă de  25 mg pe săptămână de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni. La sfârşitul studiului dublu-orb, pacienţii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durată totală de până la 2 ani. Răspunsurile clinice au fost exprimate sub formă de procente din pacienţii care au obţinut răspunsurile ACR 20, 50, şi 70, precum şi procente de îmbunătăţire în ceea ce priveşte criteriile de răspuns în artrita psoriazică (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos. 22 Răspunsurile pacienților cu artrită psoriazică în cadrul unui studiu controlat cu placebo Răspuns în artrita psoriazică ACR 20 ACR 50 ACR 70 CRAP Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 Luna 3 Luna 6 a: 25 mg etanercept s.c., de două ori pe săptămână b: p < 0,001, etanercept vs. placebo c: p < 0,01, etanercept vs. placebo Procentaj de pacienți Placebo n = 104 Etanercepta n = 101 15 13 4 4 0 1 31 23 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b În rândul pacienţilor cu artrită psoriazică aflaţi pe tratament cu etanercept răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Etanerceptul s-a dovedit superior faţă de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de măsurare a activităţii bolii (p < 0,001), iar răspunsurile obţinute cu sau fără tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieţii la pacienţii cu artrită psoriazică a fost evaluată la fiecare moment de referinţă, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbunătăţit, în toate momentele de referinţă, la pacienţii trataţi cu etanercept în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificările radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazică. S-au efectuat radiografii ale mâinilor şi zonelor carpiene la momentul iniţial şi după 6, 12 şi 24 de luni. TSS modificat după 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiză în care s-a considerat că toţi pacienţii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienţilor fără progresie (modificarea TSS ≤ 0,5) după 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat etanercept comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p ≤ 0,001). Efectul etanerceptului asupra progresiei radiografice a fost menţinut la pacienţii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienţii cu implicare poliarticulară simetrică. Modificarea medie anuală (ES) de la valoarea iniţială în scorul total Sharp Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. Placebo (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a Tratamentul cu etanercept a produs o îmbunătăţire a funcţiei fizice în timpul perioadei în regim dublu- orb şi acest efect benefic s-a menţinut în timpul expunerii pe termen lung, de până la 2 ani. Există dovezi insuficiente privind eficacitatea etanerceptului la pacienţii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante şi artritei psoriazice mutilante, datorită numărului mic de pacienţi studiaţi. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită psoriazică la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dată pe săptămână. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singură doză pe săptămână la această populaţie de pacienţi se bazează pe datele furnizate de studiile la pacienţii cu spondilită anchilozantă. Pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă Eficacitatea etanerceptului în tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluată în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de etanercept, administrată de două ori săptămână, cu placebo. Numărul total de pacienţi înrolaţi a fost de 401, dintre care 203 au fost trataţi cu etanercept. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n = 277) a înrolat pacienţi cu vârste 23 cuprinse între 18 şi 70 de ani, care aveau spondilită anchilozantă activă, definită pe scala vizuală analogică (SVA) prin scoruri  30 pentru media duratei şi intensităţii redorii matinale, plus scoruri SVA  30 pentru cel puţin 2 din următorii 3 parametri: evaluarea globală a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturnă de spate şi durerea totală de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcţional Bath pentru spondilita anchilozantă (BASFI). Pacienţii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi şi-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienţii cu anchiloză completă a coloanei vertebrale nu au fost incluşi în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă) sau placebo, subcutanat, de două ori pe săptămână timp de 6 luni, la 138 de pacienţi. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 20) a fost o îmbunătăţire de 20% la cel puţin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozantă (ASAS) (evaluarea globală a pacientului, durerea de spate, BASFI şi inflamaţia), împreună cu absenţa deteriorării pe domeniul rămas. Răspunsurile ASAS 50 şi 70 au utilizat aceleaşi criterii, cu o îmbunătăţire de 50%, respectiv 70%. În comparaţie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătăţiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 şi ASAS 70, începând de la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului. Răspunsurile pacienţilor cu spondilită anchilozantă în cadrul unui studiu controlat cu placebo Răspuns în spondilita anchilozantă ASAS 20 Procentaj de pacienţi Placebo N = 139 Etanercept N = 138 2 săptămâni 3 luni 6 luni ASAS 50 2 săptămâni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 săptămâni 3 luni 6 luni 22 27 23 7 13 10 2 7 5 46a 60a 58a 24a 45a 42a 12b 29b 28b a: p<0,001, etanercept vs. Placebo b: p = 0,002, etanercept vs. Placebo În rândul pacienţilor cu spondilită anchilozantă aflaţi pe tratament cu etanercept, răspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 6 luni de tratament. Răspunsurile au fost similare în cazul pacienţilor care au primit şi al celor care nu au primit, în momentul iniţial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obţinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. Într-un al patrulea studiu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (două injecţii s.c. de câte 25 mg) administrată o dată pe săptămână, în comparaţie cu doza de 25 mg de etanercept administrată de două ori pe săptămână în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacienţi cu spondilită anchilozantă. Profilele de siguranţă şi eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dată pe săptămână şi 25 mg de două ori pe săptămână au fost similare. 24 Pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără semne radiologice Studiul 1 Eficacitatea etanerceptului în tratarea pacienţilor cu spondilartrită axială fără semne radiologice (nr- AxSpa) a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 săptămâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacienţi adulţi (populaţie în intenţie de tratament modificată) cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca pacienţii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrită axială, dar nu şi criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau o intoleranţă la două sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal etanercept 50 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni. Măsura principală a eficacităţii (ASAS 40) a fost o îmbunătăţire cu 40% a cel puţin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreună cu absenţa deteriorării pentru domeniul rămas. Perioada de regim dublu-orb a fost urmată de o perioadă de studiu deschis, în decursul căreia tuturor pacienţilor li s-a administrat săptămânal etanercept 50 mg săptămânal timp de încă 92 de săptămâni. Au fost realizate evaluări RMN ale articulaţiei sacroiliace şi ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaţia în momentul iniţial şi în săptămânile 12 şi 104. În comparaţie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbunătăţiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 şi ASAS 5/6. O îmbunătăţire semnificativă a fost observată, de asemenea, în cazul remisiei parţiale ASAS şi BASDAI 50. Rezultatele din săptămâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos. Eficacitatea răspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: procentaj de pacienţi care au atins obiectivele finale Placebo N=106 până la 109* Etanercept N=103 până la 105* Răspunsurile clinice în perioada dublu-oarbă a studiului, în săptămâna 12 ASAS** 40 ASAS 20 ASAS 5/6 Remisie parţială ASAS BASDAI***50 *Unii pacienţi nu au oferit informaţii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS = Evaluări recomandate de Societatea Internaţională de Spondilartrită ***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease 32,4b 52,4c 33,0a 24,8c 43,8b 15,7 36,1 10,4 11,9 23,9 Activity Index) a: p < 0,001, b: < 0,01, respectiv c: < 0,05, între etanercept şi placebo În săptămâna 12, s-a constatat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaţia sacroiliacă (ASI), măsurat prin RMN la pacienţii cărora li s-a administrat etanercept. Modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial a fost 3,8 în cazul pacienţilor trataţi cu etanercept (n=95) versus 0,8 în cazul pacienţilor trataţi cu placebo (n=105) (p<0,001). În săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial în scorul SPARCC măsurat prin RMN pentru toţi subiecţii trataţi cu etanercept a fost 4,64 pentru ASI (n=153) şi 1,40 pentru coloana vertebrală (n=154). Etanerceptul a demonstrat o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, în comparaţie cu placebo, la majoritatea evaluărilor legate de calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate şi funcţia fizică, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Indicele funcţional în spondilita anchilozantă Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score (Scorul global al stării de sănătate EuroQol 5D) şi SF-36 Physical Component Score (Scorul componentei fizice SF-36). Răspunsurile clinice la pacienţii din studiul nr-AxSpa cărora li s-a administrat etanercept au fost evidente în momentul primei vizite (la 2 săptămâni) şi s-au menţinut pe parcursul celor 2 ani de 25 tratament. Îmbunătăţirile în ceea ce priveşte calitatea vieții asociată stării de sănătate, respectiv funcţia fizică s-au menţinut, de asemenea, pe parcursul celor 2 ani de tratament. Datele obţinute pe parcursul celor 2 ani nu au furnizat rezultate noi privind siguranţa. În săptămâna 104, 8 subiecţi au progresat până la un scor de grad 2 bilateral la radiografia coloanei vertebrale conform gradului radiologic modificat New York, indicativ pentru spondilartropatia axială. Studiul 2 Acest studiu multicentric, în regim deschis, de fază 4, cu 3 perioade de studiu, a evaluat oprirea şi reluarea tratamentului cu etanercept la pacienţi cu nr-AxSpa activă, care au obţinut un răspuns adecvat (boală inactivă, definită ca Scorul de activitate a bolii spondilită anchilozantă (ASDAS), incluzând proteina C reactivă (CRP), mai mic de 1,3) după 24 de săptămâni de tratament. 209 pacienţi adulţi cu nr-AxSpa activă (cu vârsta între 18 şi 49 de ani), definiţi ca acei pacienţi care au îndeplinit criteriile de clasificare ale Societăţii Internaţionale de Evaluare a Spondiloartritei (ASAS) pentru spondiloartrita axială (dar nu îndeplinesc criteriile New York modificate pentru SA), având rezultate pozitive la RMN (inflamaţie activă evidenţiată prin RMN, înalt sugestivă pentru sacroiliita asociată cu SpA) şi/sau hsCRP pozitivă (definită ca proteina C reactivă de mare sensibilitate [hsCRP] >3 mg/l) şi simptome active definite prin ASDAS CRP mai mare sau egal cu 2,1 la vizita de screening, au primit în regim deschis etanercept 50 mg săptămânal, plus terapie de fond stabilă cu AINS, în doza antiinflamatorie optimă tolerată, timp de 24 de săptămâni în Perioada 1. A fost necesar, de asemenea, ca pacienţii să prezinte un răspuns inadecvat sau intoleranţă la două sau mai multe AINS. În săptămâna 24, 119 pacienţi (57%) au atins statusul de boală inactivă şi au intrat în Perioada 2, de 40 de săptămâni a fazei de oprire a tratamentului în care subiecţii au întrerupt tratamentul cu etanercept, dar au menţinut terapia de fond cu AINS. Măsura primară pentru eficienţă a fost apariţia unui puseu evolutiv de boală (definit ca ASDAS, incluzând viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH), mai mare sau egal cu 2,1) în interval de 40 de săptămâni după oprirea tratamentului cu etanercept. Pacienţii care au avut puseu evolutiv de boală, au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal, timp de 12 săptămâni (Perioada 3). În Perioada 2, proporţia de pacienţi care au prezentat ≥1 puseu evolutiv de boală, a crescut de la 22% (25/112) în săptămâna 4 la 67% (77/115) în săptămâna 40. În total, 75% (86/115) dintre pacienţi au prezentat un puseu evolutiv de boală, în orice moment de timp, în intervalul celor 40 de săptămâni care au urmat opririi tratamentului cu etanercept. Obiectivul secundar prioritar al Studiului 2 a fost să estimeze timpul până la un nou puseu evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept şi în plus, să compare timpul până la un nou puseu evolutiv la pacienţii din Studiul 1 care au îndeplinit criteriile de includere în Studiul 2, faza de oprire a tratamentului şi au continuat tratamentul cu etanercept. Timpul median până la puseul evolutiv de boală după oprirea tratamentului cu etanercept a fost de 16 săptămâni (IÎ 95%: 13-24 săptămâni). Mai puţin de 25% dintre pacienţii din Studiul 1, la care nu s- a oprit tratamentul, au prezentat un puseu evolutiv de boală pe parcursul celor 40 de săptămâni echivalente ca în Perioada 2 a Studiului 2. Timpul până la puseul evolutiv de boală a fost în mod semnificativ statistic mai scurt la subiecţii care au întrerupt tratamentul cu etanercept (Studiul 2) comparativ cu subiecţii care au primit tratament continuu cu etanercept (Studiul 1), p<0,0001. Din cei 87 de pacienţi care au intrat în Perioada 3 şi au reluat tratamentul cu etanercept 50 mg săptămânal, timp de 12 săptămâni, 62% (54/87) au obţinut din nou răspuns clinic de boală inactivă, iar 50% dintre aceştia au atins acest răspuns în interval de 5 săptămâni (IÎ 95%: 4-8 săptămâni). Pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci Recomandările de utilizare terapeutică ale etanerceptului la pacienţi sunt date la pct. 4.1. Acei pacienţi din populaţia-ţintă care „au înregistrat un eşec de tratament” sunt definiţi printr-un răspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puţin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiţiile în care au primit un tratament în doză adecvată pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea răspunsului cu cel puţin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, după disponibilităţi. 26 Nu a fost evaluată eficacitatea etanerceptului faţă de alte tratamente sistemice la pacienţii cu psoriazis în stadii moderate până la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care să compare direct etanerceptul cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea etanerceptului în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporţia de pacienţi din fiecare grup de tratament care au obţinut PASI 75 (adică o îmbunătăţire de cel puţin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanată afectată de psoriazis şi indicele de severitate - faţă de momentul iniţial), după 12 săptămâni. Primul studiu a fost un studiu de fază 2 la pacienţi cu psoriazis în plăci activ, dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa  10% din suprafaţa corporală şi care aveau vârste  18 ani. O sută doisprezece (112) pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi o doză de 25 mg de etanercept (n=57) sau placebo (n=55), de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacienţi cu psoriazis în plăci utilizând aceleaşi criterii de includere ca şi primul studiu, dar cu adăugarea, la selecţie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis şi a unui index de severitate (PASI) de 10. Etanerceptul a fost administrat în doze de 25 mg o dată pe săptămână, 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienţilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de etanercept de mai sus. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu etanercept (25 mg de două ori pe săptămână); pacienţii din grupurile cu tratament activ şi-au continuat tratamentul până în săptămâna 24, la doza care le-a fost atribuită iniţial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacienţi, având aceleaşi criterii de includere ca şi cel de-al doilea studiu. Pacienţii incluşi în acest studiu au primit o doză de 25 mg sau 50 mg de etanercept sau placebo, de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi toţi pacienţii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de etanercept, de două ori pe săptămână, pentru încă 24 de săptămâni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacienţi, având criterii de includere similare cu studiile al doilea şi al treilea. Pacienţilor incluşi în acest studiu li s-a administrat o doză de 50 mg de etanercept sau placebo, o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de etanercept, o dată pe săptămână, pentru încă 12 săptămâni. În primul studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi cu un răspuns PASI 75 în săptămâna 12 (30%) faţă de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). După 24 de săptămâni, 56% dintre pacienţii din grupul tratat cu etanercept au obţinut PASI 75, faţă de 5% pacienţii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obţinute în cel de-al doilea, al treilea şi al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. 27 Răspunsurile pacienţilor cu psoriazis în studiile 2, 3 şi 4 Studiul 2 Studiul 3 Studiul 4 --------Etanercept------ 25 mg de 2 ori pe săpt. n = 162 săpt. 12 n = 162 săpt. 24a 50 mg de 2 ori pe săpt. n = 164 săpt. 12 n = 164 săpt. 24a Placebo n = 166 săpt. 12 -----Etanercept---- 50 mg de 2 o ri pe săpt. n = 196 25 mg de 2 ori pe săpt. n = 196 Placebo n = 193 săpt. 12 săpt. 12 14 4 58* 34* 70 44 74* 49* 77 59 9 3 64* 34* -----Etanercept---- 50 mg 1 dată pe săpt. n = 96 50 mg 1 dată pe săpt. n = 90 săpt. 12 săpt. 24a Placeb o n = 46 săpt. 12 9 2 69* 38* 83 71 săpt. 12 77* 49* Răspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente 5 *p  0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost făcute comparaţii statistice cu placebo în săptămâna 24 în studiile 2 şi 4 deoarece grupul tratat iniţial cu placebo a primit etanercept 25 mg, de două ori pe săptămână, sau 50 mg, o dată pe săptămână, din săptămâna 13 până în săptămâna 24. b. „Dermatologist Static Global Assessment”. Fără leziuni aparente sau aproape fără leziuni aparente, 57* 49* 34* 39* 55 39 4 4 39* 64 definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scală de la 0 la 5. În rândul pacienţilor cu psoriazis în plăci aflaţi pe tratament cu etanercept, răspunsurile clinice semnificative în comparaţie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 săptămâni) şi s-au menţinut pe durata celor 24 de săptămâni de tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevăzut şi o perioadă de întrerupere a medicaţiei, în care pacienţii care au obţinut îmbunătăţiri ale PASI de cel puţin 50% în săptămâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienţii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizaţi pentru apariţia episoadelor de rebound (PASI 150% faţă de momentul iniţial) şi pentru stabilirea intervalului de timp până la recidivă (definită ca pierderea a cel puţin jumătate din îmbunătăţirea obţinută între momentul iniţial şi săptămâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaţiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare mediană a timpului până la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound şi nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind să indice ca benefică reluarea tratamentului cu etanercept la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament. În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienţilor (77%), care au fost iniţial atribuiţi prin randomizare pentru doza de 50 mg de etanercept de două ori pe săptămână, şi la care, în săptămâna 12, s-a operat o micşorare a dozei la 25 mg de două ori pe săptămână, au menţinut un răspuns PASI 75 până în săptămâna 36. La pacienţii care au primit doza de 25 mg de două ori pe săptămână pe întreaga durată a studiului, răspunsul PASI 75 a continuat să se îmbunătăţească între săptămânile 12 şi 36. În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi cu PASI 75 în săptămâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p< 0,0001). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat 50 mg o dată pe săptămână pe parcursul studiului, eficacitatea răspunsurilor a continuat să se îmbunătăţească, o proporţie de 71% ajungând la PASI 75 în săptămâna 24. În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care etanerceptul a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt. 28 O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Anticorpi împotriva etanercept În serul câtorva subiecţi trataţi cu etanercept au fost detectaţi anticorpi la etanercept. Toţi aceşti anticorpi au fost non-neutralizanţi, iar prezenţa lor a fost în general tranzitorie.Nu pare să existe nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse. Copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică Siguranţa şi eficacitatea etanerceptului au fost evaluate în cadrul unui studiu efectuat în două părţi, la 69 de copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrită, pauciartrită, instalare sistemică). Au fost înrolaţi pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară în stadiu moderat până la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleranţă faţă de acesta; pacienţilor le-a fost menţinut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian în doză stabilă şi/sau prednison (< 0,2 mg/kg şi zi sau 10 mg maximum). În prima parte toţi pacienţii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doză) de etanercept pe cale subcutanată, de două ori pe săptămână. În cea de-a doua parte, pacienţii care au prezentat un răspuns clinic în ziua 90 au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu etanercept sau a primi placebo timp de patru luni, şi au fost evaluaţi pentru detectarea episoadelor de recurenţă. Răspunsurile au fost măsurate prin utilizarea ACR Pedi 30, definit ca  30% îmbunătăţire în cel puţin trei din şase şi  30% agravare în nu mai mult de unul din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ, acestea incluzând numărul articulaţiilor active, limitarea mişcării, evaluările globale efectuate de medic şi pacient/părinte, evaluarea funcţională şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenţele bolii au fost definite ca  30% agravare în trei din şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi  30% îmbunătăţire în cel mult unul din cele şase criterii de bază pentru evaluarea ARJ şi minimum două articulaţii active. În prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacienţi au prezentat un răspuns clinic şi au fost incluşi în partea a doua a studiului. În cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacienţi care au rămas pe tratamentul cu etanercept au înregistrat o recurenţă a bolii, în comparaţie cu 20 din 26 (77%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la începerea celei de-a doua părţi a studiului, valoarea mediană a intervalului de timp până la recurenţa bolii a fost de  116 zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat etanercept şi de 28 de zile pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În rândul pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după 90 de zile şi au fost incluşi în partea a doua a studiului, unii dintre cei cărora li s-a administrat etanercept au continuat să înregistreze ameliorări din luna a 3-a până în luna a 7-a, în timp ce aceia cărora li s-a administrat placebo nu au înregistrat ameliorări. Într-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranţei, 58 pacienţi copii şi adolescenţi din studiul de mai sus (de la vârsta de 4 ani la momentul înrolării în studiu) au continuat să utilizeze etanercept pe o perioadă de până la 10 ani. Proporţia evenimentelor adverse grave şi a infecţiilor grave nu a crescut cu expunerea pe termen lung. Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu etanercept în monoterapie (n=103), etanercept plus metotrexat (n=294) sau metotrexat în monoterapie (n=197) a fost evaluată timp de până la 3 ani, într- un registru cu 594 copii cu vârsta între 2 şi 18 ani cu artrită juvenilă idiopatică, dintre care 39 aveau vârsta între 2 şi 3 ani. În general, infecţiile au fost mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu etanercept comparativ cu metotrexat în monoterapie (3,8 faţă de 2%), iar infecţiile asociate cu utilizarea etanercept au fost de natură mai severă. 29 Într-un alt studiu deschis, cu un singur grup (n = 127), 60 pacienţi cu oligoartrită extinsă (OE) (15 pacienţi cu vârsta între 2 şi 4 ani, 23 pacienţi cu vârsta între 5 şi 11 ani şi 22 pacienţi cu vârsta între 12 şi 17 ani), 38 pacienţi cu artrită asociată entezitei (cu vârsta între 12 şi 17 ani) şi 29 pacienţi cu artrită psoriazică (cu vârsta între 12 şi 17 ani) au fost trataţi cu etanercept, în doză de 0,8 mg/kg (până la maximum 50 mg pe doză), administrat săptămânal, timp de 12 săptămâni. În fiecare din subtipurile AJI, majoritatea pacienţilor au îndeplinit criteriile ACR Pedi 30 şi au demonstrat îmbunătăţire clinică în criteriile finale secundare cum sunt numărul articulaţiilor dureroase şi evaluarea globală efectuată de medic. Profilul de siguranţă a fost consistent cu cel observat în alte studii pentru AJI. Din cei 127 pacienţi din studiul principal, 109 au participat la studiul de extensie în regim deschis şi au fost monitorizaţi pentru o perioadă suplimentară de 8 ani, pentru un total de până la 10 ani. La sfârşitul studiului de extensie, 84/109 (77%) pacienţi au terminat studiul; 27 (25%) luau etanercept în mod activ, la 7 (6%) s-a oprit tratamentul datorită bolii scăzute/inactive; 5 (5%) au reînceput etanercept după o retragere anterioară de la tratament; şi 45 (41%) au oprit etanercept (dar au rămas în observaţie); 25/109 (23%) pacienţi au întrerupt permanent studiul. Ameliorările stării clinice obţinute în studiul principal au fost, în general, menţinute pentru toate criteriile finale de eficienţă în timpul întregii perioade de monitorizare. Pacienții în tratament cu etanercept au putut să fie incluşi într-o perioadă opțională de retragere din tratatament - reluare a tratamentului, o singură dată în timpul studiului de extensie, pe baza aprecierii făcute de investigator asupra răspunsului clinic. 30 pacienţi au intrat în perioada de retragere. La 17 pacienţi a fost raportat un puseu evolutiv de boală (definit ca înrăutăţire ≥ 30% la cel puţin 3 din cele 6 componente ale ACR Pedi cu ameliorare ≥ 30% la nu mai mult de 1 dintre cele 6 componente rămase şi un minim de 2 articulaţii active); timpul median până la puseul evolutiv de boală după retragerea etanercept a fost de 190 zile. La 13 pacienţi s-a reluat tratamentul şi timpul median de la retragere până la reluare a fost estimat la 274 zile. Din cauza numărului mic de înregistrări de date, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie. Profilul de siguranţă a fost concordant cu cel observat în studiul principal. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică în scopul evaluării efectelor tratamentului neîntrerupt cu etanercept la pacienţii care nu au prezentat un răspuns la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu etanercept. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor reducerii dozei recomandate de etanercept după utilizarea sa pe termen lung la pacienţi cu AJI. Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Eficacitatea etanerceptului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani, cu psoriazis în plăci în formă moderată sau severă (definită printr-un scor sPGA ≥ 3, cu o implicare ≥ 10% din SC şi cu PASI ≥ 12). Pacienţii eligibili primiseră în trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlaţi prin tratament topic. Pacienţilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni. În săptămâna 12, numărul pacienţilor care au înregistrat răspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacităţii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra etanercept decât în cazul celor care au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci PASI 75, n (%) PASI 50, n (%) Etanercept 0,8 mg/kg o dată pe săptămână (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a sPGA „fără leziuni aparente” sau „cu leziuni aparente minime”, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment 56 (53%)a 30 Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%) a. p < 0,0001 comparativ cu placebo După perioada de 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, tuturor pacienţilor li s-a administrat etanercept 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dată pe săptămână timp de încă 24 de săptămâni. Răspunsurile observate în timpul perioadei de studiu în regim deschis au fost similare cu cele observate în perioada de studiu în regim dublu-orb. În cursul unei perioade de oprire randomizată a tratamentului, au suferit o recădere a bolii (pierderea răspunsului PASI 75) un număr semnificativ mai mare dintre pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra placebo decât dintre cei care au fost re-randomizaţi pentru a li se administra etanercept. Prin continuarea tratamentului, răspunsurile au fost menţinute timp de 48 de săptămâni. Eficienţa şi siguranţa pe termen lung a administrării etanercept 0,8 mg/kg (până la 50 mg) o dată pe săptămână a fost evaluată într-un studiu de extensie, deschis, la 181 subiecţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci, până la 2 ani după cele 48 de săptămâni ale studiului discutat mai sus. Experienţa pe termen lung cu etanercept a fost, în general, comparabilă cu studiul original de 48 de săptămâni şi nu a demonstrat niciun rezultat nou privind siguranţa. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbenţi şi enzime (ELISA), care pot detecta produşii de degradare reactivi la ELISA, precum şi compusul de origine. Absorbţie Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectării subcutanate, atingând o concentraţie maximă după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este de 76%. Este de aşteptat ca, în condiţiile administrării a două doze săptămânale, concentraţiile stabile să fie de aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. După o injecţie subcutanată unică de 25 mg de etanercept, valoarea medie a concentraţiei serice maxime observate la voluntarii sănătoşi a fost de 1,65  0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curbă de 235  96,6 ghr/ml. La starea de echilibru, la pacienţii cu PR trataţi, profilele concentraţiei plasmatice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, şi ASC parţială de 297 mg  h/l vs. 316 mg  h/l pentru 50 mg etanercept administrat o dată pe săptămână (n=21) vs. 25 mg etanercept administrat de două ori pe săptămână (n=16), respectiv. În cadrul unui studiu deschis, cu doză unică, încrucişat, cu administrarea a două tratamente, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unei singure injecţii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea a două injecţii simultane de 25 mg/ml. În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu spondilită anchilozantă, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μgh/ml şi 474 μgh/ml pentru 50 mg etanercept administrat o dată pe săptămână (n = 154) şi, respectiv, 25 mg administrat de două ori pe săptămână (n = 148). Distribuţie Graficul concentraţiei în funcţie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponenţiale. Volumul de distribuţie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 10,4 l. Eliminare Epurarea etanerceptului din organism este lentă. Timpul de înjumătăţire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, o valoare puţin mai mică decât cea de 0,11 l/h observată la voluntarii sănătoşi. În plus, datele farmacocinetice ale etanerceptului la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, la cei cu spondilită anchilozantă şi la cei cu psoriazis în plăci sunt similare. 31 Nu există nicio diferenţă farmacocinetică evidentă între sexe. Linearitate Proporţionalitatea cu dozele nu a fost evaluată în mod special, dar nu există o saturare evidentă a clearance-ului în intervalul de doze. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Cu toate că la pacienţii şi voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatată eliminarea de material radioactiv prin urină, nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă renală acută. Prezenţa insuficienţei renale nu solicită o modificare a dozelor. Insuficienţă hepatică Nu au fost observate concentraţii crescute de etanercept la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută. Prezenţa insuficienţei hepatice nu solicită o modificare a dozelor. Vârstnici Rolul jucat de vârsta înaintată a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale privind concentraţiile serice ale etanerceptului. Estimările de clearance şi volum la pacienţii cu vârste cuprinse între 65 şi 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienţilor cu vârste mai mici de 65 de ani. Copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită juvenilă idiopatică În cadrul unui studiu privind tratamentul cu etanercept al artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, 69 de pacienţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) au primit 0,4 mg etanercept/kg, de două ori pe săptămână timp de trei luni. Profilele concentraţiei serice au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă. Copiii cu vârstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redusă a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea în funcţie de greutate), faţă de copiii cu vârste mai mari (12 ani) şi de adulţi. Simularea dozării sugerează faptul că, în timp ce copiii de vârste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraţii serice apropiate de cele de la adulţi, copiii de vârste mai mici vor prezenta concentraţii semnificativ mai mici. Pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci Pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg pe săptămână) etanercept o dată pe săptămână timp de până la 48 de săptămâni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraţiilor serice au variat între 1,6 şi 2,1 mcg/ml în săptămânile 12, 24 şi 48. Aceste valori medii ale concentraţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraţiilor observate la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă (tratată cu 0,4 mg/kg etanercept de două ori pe săptămână, până la doza maximă de 50 mg pe săptămână). Aceste valori medii ale concentraţiilor au fost similare cu cele constatate la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, trataţi cu 25 mg etanercept de două ori pe săptămână. 5.3 Date preclinice de siguranţă În cadrul studiilor de toxicitate cu etanercept nu au fost evidenţiate limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă. Conform unui set de studii in vitro şi in vivo, etanerceptul este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate şi evaluări standard ale fertilităţii şi toxicităţii post-natale cu etanercept, datorită dezvoltării de anticorpi neutralizanţi la rozătoare. 32 Etanerceptul nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la şoareci sau şobolani în urma unei doze unice subcutanate de 2 000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1 000 mg/kg. Etanerceptul nu a provocat limitări ale dozajului impuse de toxicitate şi nici toxicităţi de organ-ţintă la maimuţele cynomolgus, ca urmare a administrării subcutanate, de două ori pe săptămână, timp de 4 sau 26 de săptămâni consecutive, la o doză (15 mg/kg) care a generat obţinerea unor concentraţii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obţinută la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric anhidru Citrat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Zahăr Clorhidrat de L-lizină Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C – 8 C). A nu se congela. A se păstra seringile preumplute și stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea seringii din frigider, aşteptaţi aproximativ 15-30 minute pentru ca soluţia de Erelzi din seringă să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Erelzi poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25 C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider, Erelzi trebuie eliminat. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Erelzi soluție injectabilă în seringă preumplută Seringă din sticlă transparentă de tip I cu ac din oţel inoxidabil cu diametrul 29, 12,7 mm, cu protecție a acului cu suport pentru degete, un capac fără filet din cauciuc pentru ac (elastomer termoplastic) şi un dop al pistonului din cauciuc (cauciuc bromobutilic), conținând 0,5 ml sau 1,0 ml de soluție. Cutiile conţin 1, 2 sau 4 seringi preumplute. Ambalaje colective conţinând 12 (3 ambalaje a câte 4) seringi preumplute de 25 mg sau 50 mg sau 8 (2 ambalaje a câte 4) sau 24 (6 ambalaje a câte 4) seringi preumplute de 25 mg de Erelzi. 33 Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Erelzi 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut Erelzi este furnizat în seringă preumplută, de unică folosință, asamblată într-un stilou de formă triunghiulară, cu fereastră transparentă și etichetă. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricată din sticlă transparentă de tip I cu ac din oțel inoxidabil cu diametrul 29, 12,7 mm, capac interior fără filet din cauciuc pentru ac (elastomer termoplastic) și un dop al pistonului din cauciuc (cauciuc bromobutilic), conținând 1,0 ml de soluție. Cutii cu 1, 2 sau 4 stilouri injectoare (pen) preumplute. Ambalaje colective conținând 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucțiuni privind utilizarea și manipularea seringii preumplute Erelzi Înainte de injectare, seringile preumplute de Erelzi, de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 15 până la 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndepărtat în timpul cât seringa preumplută este lăsată să ajungă la temperatura camerei. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie şi poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă. La pct. 7 al prospectului „Instrucțiuni de utilizare a Erelzi seringă preumplută” sunt date instrucțiuni detaliate privind administrarea. Instrucțiuni privind utilizarea și manipularea stiloului injector (pen) preumplut Erelzi Înainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute de Erelzi, de unică folosinţă, trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 15 până la 30 minute). Capacul fără filet al acului nu trebuie îndepărtat în timpul cât stiloul injector (pen) preumplut este lăsat să ajungă la temperatura camerei. Când se privește prin fereastra de inspectare, soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie şi poate să conţină particule mici de proteine, translucide sau de culoare albă. La pct. 7 al prospectului „Instrucțiuni de utilizare a Erelzi stilou injector (pen) preumplut” sunt date instrucțiuni detaliate privind administrarea. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 34 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Erelzi 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută EU/1/17/1195/001 EU/1/17/1195/002 EU/1/17/1195/003 EU/1/17/1195/004 EU/1/17/1195/013 EU/1/17/1195/014 Erelzi 50 mg soluție injectabilă în seringă preumplută EU/1/17/1195/005 EU/1/17/1195/006 EU/1/17/1195/007 EU/1/17/1195/008 Erelzi 50 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1195/009 EU/1/17/1195/010 EU/1/17/1195/011 EU/1/17/1195/012 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 23 iunie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 04 aprilie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente .https://www.ema.europa.eu. 35 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 36 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului (fabricanților) substanţei(lor) biologic active Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd. BioProduction Operations 8 Tuas Bay Lane Singapore 636986 Numele şi adresa fabricantului (fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Sandoz GmbH Schaftenau Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 37 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului).  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de utilizarea etanercept în fiecare Stat Membru, Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să agreeze cu autoritatea competentă de la nivel naţional, referitor la conţinutul şi formatul programului educaţional, inclusiv mijloacele de comunicare, modalităţile de distribuţie şi orice alte aspecte ale programului. Programul educaţional are drept obiectiv reducerea riscului de infecţii grave şi de insuficienţă cardiacă congestivă şi asigurarea trasabilităţii produsului etanercept. DAPP se va asigura că, în fiecare Stat Membru unde se comercializează etanercept, toţi profesioniştii din domeniul sănătăţii despre care se preconizează că vor prescrie etanercept şi toţi pacienţii despre care se preconizează că vor utiliza etanercept au acces la/primesc următoarele materiale educaţionale:  Cardul pacientului o Cardurile pentru pacienţi sunt furnizate medicilor care prescriu etanercept pentru a fi distribuite pacienţilor care primesc etanercept. Acest card furnizează pacienţilor următoarele informaţii importante privind profilul de siguranţă: ▪ Tratamentul cu etanercept poate creşte riscul de infecţii şi de insuficienţă cardiacă congestivă la adulţi Semne sau simptome ale acestor probleme legate de profilul de siguranţă şi când trebuie să solicite asistenţa unui profesionist din domeniul sănătăţii Instrucţiuni pentru înregistrarea numelui mărcii şi numărului seriei medicamentului pentru a asigura trasabilitatea Detaliile de contact ale medicului care a prescris etanercept ▪ ▪ ▪ 38 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 39 A. ETICHETAREA 40 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI UNITAR – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 1 seringă preumplută 2 seringi preumplute 4 seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 41 A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/001 1 seringă preumplută EU/1/17/1195/002 2 seringi preumplute EU/1/17/1195/003 4 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN 42 NN 43 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (INCLUDE CHENAR ALBASTRU) – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă Ambalaj colectiv: 8 (2 ambalaje a câte 4) seringi preumplute Ambalaj colectiv: 12 (3 ambalaje a câte 4) seringi preumplute Ambalaj colectiv: 24 (6 ambalaje a câte 4) seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 44 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/003 8 seringi preumplute EU/1/17/1195/004 12 seringi preumplute EU/1/17/1195/014 24 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 45 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 4 seringi preumplute. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu poate fi comercializată separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 47 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/013 8 seringi preumplute EU/1/17/1195/004 12 seringi preumplute EU/1/17/1195/014 24 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Nu este cazul 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Nu este cazul 48 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ TEXTUL DE PE SPATELE TĂVIŢEI – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 25 mg injecţie etanercept 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII s.c. 25 mg/0,5 ml 49 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 25 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Erelzi 25 mg injecție etanercept (etanerceptum) s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI UNITAR – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 1 seringă preumplută 2 seringi preumplute 4 seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. NULL 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 51 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/005 1 seringă preumplută EU/1/17/1195/006 2 seringi preumplute EU/1/17/1195/007 4 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 52 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 53 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (INCLUDE CHENAR ALBASTRU) – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă Ambalaj colectiv: 12 (3 ambalaje a câte 4) seringi preumplute 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 54 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/008 12 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 4 seringi preumplute. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu poate fi comercializată separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 56 A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/008 12 seringi preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Nu este cazul 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Nu este cazul 57 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ TEXTUL DE PE SPATELE TĂVIŢEI – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg injecţie etanercept 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII s.c. 50 mg/1,0 ml 58 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE – SERINGĂ PREUMPLUTĂ DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Erelzi 50 mg injecţie etanercept (etanerceptum) s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII 59 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI UNITAR – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 stilou injector (pen) preumplut (SensoReady) 2 stilouri injectoare (pen) preumplute (SensoReady) 4 stilouri injectoare (pen) preumplute (SensoReady) 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 60 A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/009 1 stilou injector (pen) preumplut EU/1/17/1195/010 2 stilouri injectoare (pen) preumplute EU/1/17/1195/011 4 stilouri injectoare (pen) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 61 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 62 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (INCLUDE CHENAR ALBASTRU) – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă Ambalaj colectiv: 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (pen) preumplute (SensoReady) 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 63 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/012 12 stilouri injectoare (pen) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI COLECTIV (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept (etanerceptum) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluție injectabilă 4 stilouri injectoare (pen) preumplute (SensoReady). Componentă a unui ambalaj colectiv, nu poate fi comercializată separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare unică. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 65 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. Vezi prospectul pentru detalii privind condiţii de păstrare alternative. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1195/012 12 stilouri injectoare (pen) preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Erelzi 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Nu este cazul 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Nu este cazul 66 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT – STILOU INJECTOR (PEN) PREUMPLUT DE 50 MG 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Erelzi 50 mg injecţie etanercept s.c. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 50 mg/1,0 ml 6. ALTE INFORMAŢII 67 B. PROSPECTUL 68 Prospect: Informații pentru utilizator Erelzi 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută etanercept (etanerceptum) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.   Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea, Cardul pacientului, care conţine informaţii importante privind siguranţa, despre care trebuie să fiţi avertizat înaintea şi în timpul tratamentului cu Erelzi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră sau pentru copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră sau ca ale copilului aflat în îngrijirea dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.    Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Erelzi şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Erelzi Cum să utilizaţi Erelzi Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Erelzi Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucţiuni de utilizare a Erelzi seringă preumplută 1. Ce este Erelzi şi pentru ce se utilizează Erelzi este un medicament care conţine două proteine umane. El blochează activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzează inflamaţie. Erelzi acţionează prin reducerea inflamaţiei care apare în anumite boli. La adulţi (cu vârsta de 18 ani sau peste), Erelzi poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoidă moderată sau severă, artrita psoriazică, spondilartrita axială severă inclusiv spondilita anchilozantă şi psoriazisul moderat sau sever – în fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastră. În poliartrita reumatoidă, Erelzi este utilizat de obicei în asociere cu metotrexatul, deşi poate fi utilizat şi singur în cazul în care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastră. Fie că este utilizat singur sau în asociere cu metotrexatul, Erelzi poate încetini deteriorarea articulaţiilor dumneavoastră, cauzată de poliartrita reumatoidă, şi vă poate îmbunătăţi capacitatea de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu artrită psoriazică cu implicare articulară multiplă, Erelzi poate îmbunătăţi capacitatea dumneavoastră de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu articulaţii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mâini, încheieturi sau picioare), Erelzi poate încetini deteriorarea structurală a acelor articulaţii, produsă de boală. 69 Erelzi este, de asemenea, prescris pentru tratamentul următoarelor boli, la copii şi adolescenţi:  Pentru următoarele tipuri de artrită juvenilă idiopatică, când tratamentul cu metotrexat nu a funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia:  Poliartrită (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste.• Artrită psoriazică, la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste.    Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia Psoriazis sever la pacienţi cu vârste egale sau mai mari de 6 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, care au avut un răspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Erelzi Nu utilizaţi Erelzi    dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră sunteţi alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Erelzi (enumerate la pct. 6). În cazul în care dumneavoastră sau copilul aveţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii, nu mai injectaţi nicio cantitate de Erelzi şi contactaţi-vă medicul imediat. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau prezentaţi riscul de a face o infecţie gravă a sângelui denumită sepsis. Dacă sunteţi nesigur, vă rugăm să vă contactaţi medicul. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi o infecţie de orice fel. Vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Erelzi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.      Reacţii alergice: Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi reacţii alergice precum constricţie toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii pe piele, nu mai injectaţi Erelzi şi contactaţi- vă imediat medicul. Infecţii/intervenţii chirurgicale: Dacă dumneavoastră sau copilul faceţi o nouă infecţie sau urmează să vi se facă o intervenţie chirurgicală majoră, medicul dumneavoastră ar putea dori să monitorizeze tratamentul cu Erelzi. Infecţii/diabet zaharat: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de infecţii recurente, sau dacă suferiţi de diabet zaharat sau alte stări care cresc riscul de infecţie. Infecţii/supraveghere: Spuneţi medicului dumneavoastră despre orice călătorie recentă în afara regiunii europene. Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi simptome de infecţie cum sunt febră, frisoane sau tuse, anunţaţi-vă imediat medicul. Medicul dumneavoastră poate decide să continue supravegherea dumneavoastră sau a copilului dumneavoastră în vederea depistării infecţiilor, după ce dumneavoastră sau copilul aţi încetat să utilizaţi Erelzi. Tuberculoză: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii cărora li s-a administrat Erelzi, medicul dumneavoastră va verifica prezenţa semnelor şi simptomelor de tuberculoză înaintea iniţierii tratamentului cu Erelzi. Această verificare poate include o anamneză medicală completă, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor examene trebuie înregistrată în Cardul pacientului. Este foarte important să-i spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact strâns cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă apar simptome de tuberculoză (cum sunt tuse persistentă, scădere în greutate, apatie, febră uşoară) sau orice altă infecţie în timpul sau după tratament, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. 70       Hepatită B: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi sau aţi avut vreodată hepatită B. Înainte ca dumneavoastră sau copilul să începeţi tratamentul cu Erelzi, medicul trebuie să efectueze un test pentru depistarea infecţiei cu virusul hepatitei B. Tratamentul cu Erelzi poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienţii care au fost infectaţi anterior cu virusul hepatitei B. În acest caz, trebuie să opriţi utilizarea Erelzi. Hepatită C: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi hepatită de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastră să supravegheze tratamentul cu Erelzi în cazul în care infecţia se agravează. Tulburări ale sângelui: Solicitaţi imediat asistenţă medicală în cazul în care dumneavoastră sau copilul prezentaţi semne sau simptome cum sunt febră persistentă, dureri în gât, învineţire, sângerări sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existenţa unor tulburări ale sângelui care au potenţialul de a ameninţa supravieţuirea, ceea ce ar putea face necesară întreruperea tratamentului cu Erelzi. Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări oculare: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi scleroză multiplă, nevrită optică (inflamaţia nervilor oculari) sau mielită transversă (inflamaţia măduvei spinării). Medicul dumneavoastră va stabili dacă Erelzi reprezintă un tratament potrivit. Insuficienţa cardiacă congestivă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece Erelzi trebuie utilizat cu precauţie în asemenea împrejurări. Cancer: Înainte de a vi se administra Erelzi, spuneţi medicului dacă aveţi sau aţi avut vreodată limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu artrită reumatoidă severă, care au avut boala timp îndelungat, pot prezenta un risc de dezvoltare a limfomului mai mare decât media. Copiii şi adulţii care iau Erelzi pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii copii şi adolescenţi care au primit Erelzi sau alte medicamente care acţionează în acelaşi fel ca şi Erelzi au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobişnuite, care uneori au condus la deces. Unii pacienţi cărora li s-a administrat Erelzi au dezvoltat cancere ale pielii. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi orice modificări ale aspectului pielii sau umflături ale pielii.  Varicelă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aţi fost expuşi la infecţia cu varicelă în timpul tratamentului cu Erelzi. Medicul dumneavoastră va stabili dacă este necesar un tratament preventiv împotriva varicelei. Abuzul de alcool: Erelzi nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. Vă rugăm să spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Erelzi nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boală inflamatorie rară. Dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră suferiţi de granulomatoză Wegener, discutaţi cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi diabet sau luaţi medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastră ar putea decide ca dumneavoastră sau copilul să luaţi o doză mai mică de medicament antidiabetic cât timp utilizați Erelzi.    Copii şi adolescenţi Erelzi nu este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg.  Vaccinări: Pe cât posibil, copiii trebuie să fie la zi cu toate vaccinările înainte de a utiliza Erelzi. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul utilizării Erelzi. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin. Erelzi nu trebuie utilizat în mod normal la copiii cu poliartrită sau oligoartrită extinsă cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, la copiii cu artrită asociată entezitei sau 71 artrită psoriazică cu vârsta sub 12 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, sau la copiii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg. Erelzi împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazină), inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Nici dumneavoastră şi nici copilul nu trebuie să utilizaţi Erelzi cu medicamente care conţin substanţele active anakinra sau abatacept. Sarcina şi alăptarea Erelzi trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar. Trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră în cazul în care rămâneţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Dacă vi s-a administrat Erelzi în timpul sarcinii, sugarul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii. În plus, un studiu a constatat că s-au înregistrat mai multe defecte congenitale la mamele cărora li s-a administrat etanercept în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cărora nu li s-au administrat etanercept sau alte medicamente similare (inhibitori de TNF), dar nu a existat un tipar anume al tipurilor de defecte congenitale raportate. Un alt studiu nu a evidențiat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale atunci când mamei i se administrase etanercept în timpul sarcinii. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscul potenţial pentru copilul dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră dacă doriți să alăptați în timpul tratamentului cu Erelzi. Este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Erelzi în timpul sarcinii și alăptării, înainte de a i se administra orice vaccin copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu este de aşteptat ca Erelzi să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Erelzi conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 25 mg sau 50 mg, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Erelzi Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Dacă aveţi impresia că efectul Erelzi este prea puternic sau prea slab, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Erelzi este disponibil în concentrații de 25 mg și 50 mg. Utilizarea la pacienţii adulţi (cu vârste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă 72 Doza uzuală este de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, sub forma unei injecţii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră ar putea stabili o altă frecvenţă la care să vă injectaţi Erelzi. Psoriazisul în plăci Doza uzuală este de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Ca alternativă, este posibil să se administreze 50 mg de două ori pe săptămână timp de până la 12 săptămâni, urmate de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să utilizaţi Erelzi şi dacă este necesară reluarea tratamentului, în funcţie de răspunsul la tratamentul pe care l-aţi avut. Dacă Erelzi nu va avea niciun efect asupra stării dumneavoastră după 12 săptămâni, s-ar putea ca medicul să vă indice să încetaţi să mai utilizaţi acest medicament. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza şi frecvenţa de administrare corespunzătoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporală şi de boală. Medicul dumneavoastră va determina doza corectă pentru copil şi va prescrie o concentraţie adecvată de etanercept. Pacienților copii și adolescenți cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste li se poate administra o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau o doză de 50 mg administrată o dată pe săptămână utilizându-se o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut cu doză fixă. Sunt disponibile alte medicamente care conțin etanercept cu forme de administrare a dozelor adecvate pentru copii. Doza uzuală pentru poliartrită sau oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, este de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau 50 mg administrată o dată pe săptămână. Pentru psoriazisul la pacienţi cu vârste egale sau mai mari de 6 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, doza uzuală este de 50 mg şi trebuie administrată o dată pe săptămână. Dacă Erelzi nu va avea niciun efect asupra stării copilului după 12 săptămâni, medicul v-ar putea indica să încetaţi utilizarea acestui medicament. Medicul vă va da indicaţii detaliate privind prepararea şi măsurarea dozei corespunzătoare. Modul şi calea de administrare Administrarea Erelzi se face printr-o injecţie sub piele (injecție subcutanată). Instrucţiuni detaliate asupra modului de injectare a Erelzi sunt furnizate la punctul 7, „Instrucțiuni de utilizare a Erelzi seringă preumplută”. Nu amestecaţi soluţia de Erelzi cu niciun alt medicament. Pentru a vă aduce aminte mai uşor, ar putea fi util să notaţi într-un jurnal ziua(zilele) din săptămână în care trebuie să fie utilizat Erelzi. Dacă utilizaţi mai mult Erelzi decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Erelzi decât trebuie (fie injectându-vă prea mult o singură dată, fie utilizându-l prea frecvent), spuneţi imediat unui medic sau farmacist. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră cutia medicamentului, chiar dacă este goală. 73 Dacă uitați să injectați Erelzi Dacă uitaţi să administraţi o doză, trebuie să o injectaţi de îndată ce vă aduceţi aminte, cu excepţia cazului în care următoarea doză este programată pentru a doua zi, caz în care trebuie să săriţi doza uitată. Apoi continuaţi să injectaţi medicamentul în ziua(zilele) obişnuită(e). Dacă nu vă aduceţi aminte până în ziua în care este programată următoarea doză, nu injectaţi o doză dublă (două doze în aceeaşi zi) pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Erelzi Simptomele dumneavoastră pot reveni la întreruperea tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii alergice În cazul în care se întâmplă vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectaţi nicio cantitate de Erelzi. Spuneţi imediat medicului sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital.     Dificultăţi de înghiţire sau de respiraţie Tumefierea feţei, gâtului, mâinilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaţie de palpitaţii, înroşire bruscă a pielii şi/sau senzaţie de încălzire Erupţii cutanate severe, mâncărime sau papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime) Reacţiile alergice grave sunt rar întâlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacţie alergică la Erelzi, de aceea trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală. Reacţii adverse grave Dacă observaţi una dintre următoarele reacţii, dumneavoastră sau copilul aţi putea avea nevoie de asistenţă medicală de urgenţă.      Semne de infecţie gravă, cum sunt febra înaltă posibil însoţită de tuse, respiraţie greoaie, frisoane, stare de slăbiciune sau o zonă fierbinte, roşie, sensibilă şi dureroasă apărută pe piele sau încheieturi; Semne de tulburări sanguine cum sunt sângerarea, învineţirea sau paloarea; Semne de tulburări ale nervilor, cum sunt senzaţia de amorţeală sau furnicături, modificările de vedere, durerea oculară sau instalarea unei stări de slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; Semne de insuficienţă cardiacă sau înrăutăţire a insuficienţei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraţia greoaie care apar atunci când faceţi o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaţie de plenitudine în gât şi abdomen, respiraţie greoaie sau tuse pe timpul nopţii, coloraţie albăstruie a unghiilor sau buzelor; Semne de cancer: cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea şi sângele, iar semnele posibile vor depinde de tipul şi localizarea cancerului. Aceste semne pot include scădere a greutăţii corporale, febră, tumefiere (cu sau fără durere), tuse persistentă, prezenţa umflăturilor sau creşteri pe piele; 74    Semne de reacţii autoimune (când anticorpii care se formează pot dăuna ţesuturilor normale ale organismului) cum sunt dureri, mâncărime, slăbiciune, precum şi respiraţie, gândire, senzaţii sau vedere anormale; Semne de lupus sau sindrom asemănător lupusului, cum sunt modificări ale greutăţii corporale, erupţii pe piele persistente, febră, dureri musculare sau articulare, sau oboseală; Semne de inflamaţie a vaselor de sânge cum sunt durere, febră, înroşire sau încălzire a pielii, sau mâncărime. Acestea sunt reacţii adverse rare sau mai puţin frecvente, însă reprezintă stări grave (rareori, unele dintre ele pot fi letale). În cazul în care apar aceste semne, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital. Reacţiile adverse cunoscute ale Erelzi includ următoarele, în grupe cu frecvenţă descrescătoare:     Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecţii (incluzând răceli, sinuzite, bronşite, infecţii ale tractului urinar şi infecţii ale pielii); reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, învineţire, înroşire, mâncărimi, durere şi tumefiere) (acestea nu apar la fel de frecvent după prima lună de tratament;unii pacienţi au făcut o reacţie la un loc de injectare care a fost utilizat recent); şi durere de cap. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Reacţii alergice; febră; erupție trecătoare pe piele, mâncărime; anticorpi îndreptaţi împotriva ţesutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Infecţii grave (incluzând pneumonia, infecţiile profunde ale pielii, infecţii ale încheieturilor, infectarea sângelui şi infecţii cu diverse localizări); agravarea insuficienței cardiace congestive, scăderea numărului de celule sanguine roşii, scăderea numărului de celule sanguine albe, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); scăderea numărului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepţia melanomului); tumefierea localizată a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime); inflamaţie oculară; psoriazis (nou sau agravat); inflamaţia vaselor de sânge care afectează mai multe organe; valori crescute la testele ficatului (la pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu metotrexat, proporția valorilor crescute la testele ficatului este frecventă); crampe şi dureri la nivelul abdomenului, diaree, scădere în greutate sau sânge în scaun (semne de probleme ale intestinului). Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) Reacţii alergice grave (incluzând tumefieri severe, localizate, ale pielii, şi respiraţie şuierătoare); limfom (un tip de cancer al sângelui); leucemie (un cancer care afectează sângele și măduva osoasă); melanom (un tip de cancer de piele); scăderea concomitentă a numărului de plachete sanguine şi celule sanguine albe şi roşii; tulburări ale sistemului nervos (cu slăbiciune musculară severă şi semne şi simptome similare cu cele întâlnite în scleroza multiplă sau în inflamaţia nervilor oculari sau măduvei spinării); tuberculoză; insuficienţă cardiacă congestivă nou instalată; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupţii persistente pe piele, febră, dureri ale încheieturilor şi oboseală); erupţii pe piele care pot duce la apariţia de băşici şi descuamarea severă a pielii; reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie- purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase); inflamaţia ficatului determinată de propriul sistem imunitar al organismului (hepatită autoimună; la pacienții care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, grupa de frecvenţă este „mai puțin frecventă”); boală imună care poate afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (sarcoidoză); inflamaţia sau fibrozarea plămânilor (la pacienții care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, frecvența inflamaţiei sau fibrozării plămânilor este „mai puțin frecventă”); deteriorarea celor mai mici filtre din rinichii dumneavoastră, conducând la afectarea funcţiei rinichilor (glomerulonefrită)  Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane) 75 Insuficienţa funcţiei măduvei osoase de a produce celule sanguine de importanţă crucială.  Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele); activarea excesivă a globulelor albe din sânge, asociată cu inflamaţii (sindrom de activare macrofagică); reactivarea hepatitei B (o infecţie hepatică); agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (inflamaţie musculară şi slăbiciune asociată cu erupţie trecătoare pe piele). Reacţii adverse suplimentare la copii şi adolescenţi Reacţiile adverse şi frecvenţele lor observate la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele descrise mai sus. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Erelzi Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare, înscrisă pe cutie şi pe eticheta seringii preumplute, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se păstra seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea seringii din frigider, aşteptaţi aproximativ 15-30 minute pentru ca soluţia de Erelzi din seringă să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Erelzi poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de până la maximum 25 °C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Erelzi trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider. Se recomandă să înregistraţi data la care Erelzi este scos din frigider şi data după care Erelzi trebuie eliminat (nu mai mult de 4 săptămâni după scoaterea din frigider). Inspectaţi soluţia din seringă. Aceasta trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape translucide. Acest aspect este normal pentru Erelzi. Nu utilizaţi soluţia dacă există modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. Dacă sunteţi îngrijorat(ă) de aspectul soluţiei, contactaţi farmacistul dumneavoastră pentru ajutor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 76 Ce conţine Erelzi Substanţa activă este etanercept. Fiecare seringă preumplută conţine 25 mg etanercept sau 50 mg etanercept. Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Erelzi şi conţinutul ambalajului Erelzi este furnizat sub formă seringă preumplută conţinând o soluţie injectabilă (injecție) limpede sau ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Seringile preumplute sunt fabricate din sticlă de tip I, un dop al pistonului din cauciuc (cauciuc bromobutilic), o tijă a pistonului, un ac de diametrul 29 din oțel inoxidabil atașat și un capac al acului (elastomer termoplastic). Seringile sunt prevăzute cu o protecție automată a acului. Fiecare cutie conţine 1, 2 sau 4 seringi preumplute cu protecție a acului, ambalajele multiple conțin 12 (3 ambalaje a câte 4) seringi preumplute de 25 mg sau 50 mg cu protecție a acului sau 8 (2 ambalaje a câte 4) sau 24 (6 ambalaje a câte 4) seringi preumplute de 25 mg cu protecție a acului. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinǎtorul autorizaţiei de punere pe piaţǎ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria Fabricantul Sandoz GmbH Schaftenau Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa Tél/Tel: +32 2 722 97 97 България Сандоз България КЧТ Тел.: +359 2 970 47 47 Česká republika Sandoz s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S Tlf/Sími/Tel: +45 63 95 10 00 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037 Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa Tél/Tel.: +32 2 722 97 97 Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890 Malta Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +35699644126 77 Deutschland Hexal AG Tel: +49 8024 908 0 Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400 Nederland Sandoz B.V. Tel: +31 36 52 41 600 Österreich Sandoz GmbH Tel: +43 5338 2000 Ελλάδα SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000 Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00 España Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856 France Sandoz SAS Tél: +33 1 49 64 48 00 Hrvatska Sandoz d.o.o. Tel: +385 1 23 53 111 Ireland Rowex Ltd. Tel: + 353 27 50077 Italia Sandoz S.p.A. Tel: +39 02 96541 Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00 România Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60 Slovenija Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02 Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48 20 0600 Suomi/Finland Sandoz A/S Puh/Tel: +358 10 6133 400 Κύπρος SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε Τηλ: +30 216 600 5000 United Kingdom (Northern Ireland) Sandoz GmbH Tel: +43 5338 2000 Latvija Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 7. Instrucțiuni de utilizare a Erelzi seringă preumplută Citiţi INTEGRAL aceste instrucţiuni înainte de injectare. Este important să nu încercaţi să vă administraţi singur injecţia înainte de a fi instruit de medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacist. Cutia conţine Erelzi seringă(i) preumplută(e), sigilat(e) individual într-un blister de plastic. A NU SE UTILIZA În această configurație protecția acului este ACTIVATĂ – NU UTILIZAȚI seringa preumplută 78 GATA DE UTILIZARE În această configurație protecția acului NU este ACTIVATĂ iar seringa preumplută este gata de utilizare Seringa preumplută Erelzi cu protecția acului și suportul pentru degete Protecția acului Suport pentru degete Piston Capacul fără filet al acului Fereastră de inspectare, etichetă și data de expirare Piciorușe protecție ac Capătul pistonului După injectarea medicamentului, protecţia acului va fi activată pentru a acoperi acul. Aceasta este menită să protejeze împotriva înţepăturilor accidentale de ac profesioniştii din domeniul sănătăţii, pacienţii care îşi autoinjectează medicamente prescrise de medic şi persoanelor care ajută pacienţii să-şi autoinjecteze medicamentul. De ce mai aveţi nevoie pentru injectare: Tampon de alcool medicinal  Vată sau pansament  Recipient de eliminare a obiectelor  ascuțite Informaţii importante privind siguranţa 3. 4. 5. Atenţie: Nu lăsaţi seringa la vederea şi îndemâna copiilor. 1. 2. Nu deschideţi cutia exterioară înainte de a fi gata să utilizaţi acest medicament. Nu utilizaţi acest medicament dacă sigiliul blisterului este rupt deoarece este posibil ca utilizarea seringii să nu fie sigură pentru dumneavoastră. Nu agitaţi seringa. Nu lăsaţi niciodată seringa nesupravegheată pentru că este posibil ca alte persoane să umble cu ea. După injectarea medicamentului, protecția acului va fi activată pentru a acoperi acul. Aceasta este menită să protejeze împotriva înțepăturilor accidentale de ac orice persoană care manipulează seringa preumplută. Nu atingeţi picioruşele de protecţie ale acului înainte de utilizare. Dacă le atingeţi, este posibil ca protecţia acului să se activeze prea devreme. 79 6. 7. 8. Nu scoateţi capacul fără filet al acului înainte de a administra injecţia. Seringa nu trebuie reutilizată. Eliminaţi seringa folosită imediat după utilizare în recipientul pentru obiecte ascuțite. Nu utilizați seringa dacă a fost scăpată pe o suprafaţă dură sau scăpată pe jos după scoaterea capacului. Păstrarea seringii preumplute Erelzi 1. 2. 3. Păstraţi acest medicament sigilat în cutia exterioară pentru a fi protejat împotriva luminii. Păstraţi la frigider, la temperaturi între 2 °C şi 8 °C. NU CONGELAŢI. Nu uitaţi să scoateţi blisterul din frigider şi să o lăsaţi să ajungă la temperatura camerei înainte de a o pregăti pentru injectare (15-30 minute). Nu utilizaţi seringa după data de expirare înscrisă pe cutia exterioară sau pe eticheta seringii după „EXP”. Dacă a expirat, restituiţi ambalajul întreg la farmacie. Locul de administrare a injecţiei Locul de administrare a injecţiei este locul unde veţi utiliza seringa preumplută.  Locul recomandat este în partea din faţă a coapselor dumneavoastră. De asemenea, puteţi administra injecţia în partea inferioară a abdomenului, dar nu în zona de 5 centimetri din jurul ombilicului (buricului).  De fiecare dată alegeţi un alt loc pentru administrarea injecţiei.  Nu injectaţi în zonele unde pielea este sensibilă, învineţită, înroşită, descuamată sau dură. Evitaţi zonele cu cicatrice sau vergeturi. Dacă aveți psoriazis, NU trebuie să administrați injecția direct în zone de piele care prezintă protuberanțe, îngroșări, înroșiri sau descuamări („leziuni de psoriazis pe piele”). Dacă injecţia vă este administrată de un aparţinător, administrarea se poate face şi în partea superioară, exterioară, a braţelor. Pregătirea seringii preumplute Erelzi 1. 2. 3. 4. 5. Scoateţi din frigider blisterul şi lăsaţi-l nedeschis timp de aproximativ 15-30 minute pentru a ajunge la temperatura camerei. Când sunteţi gata să utilizaţi seringa, deschideți blisterul și spălaţi-vă bine pe mâini cu apă şi săpun. Curăţaţi locul unde veţi administra injecţia cu un tampon cu alcool. Scoateţi seringa din blister. Verificaţi seringa. Soluţia trebuie să fie limpede sau ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie și poate conține particule mici de proteine, albe sau aproape translucide. Acest aspect este normal pentru Erelzi. Nu utilizați dacă soluţia este tulbure, dacă există modificări de culoare sau dacă sunt prezente aglomerări mari, fulgi sau particule colorate. Nu utilizați dacă seringa este defectă sau dacă protecția acului este activată. În toate aceste cazuri, restituiţi ambalajul întreg la farmacie. 80 Cum să utilizaţi seringa preumplută Erelzi Scoateţi cu atenţie capacul fără filet al acului de pe seringa. Aruncaţi capacul fără filet al acului. Este posibil să observaţi o picătură de soluţie la capătul acului. Acest lucru este normal. Prindeţi uşor între degete locul unde veţi administra injecţia şi introduceţi acul ca în ilustraţie. Introduceţi acul complet pentru a vă asigura că medicamentul poate fi administrat complet. Ţineţi suportul pentru degete al seringii ca în ilustraţie. Apăsaţi lent pistonul cât mai mult posibil astfel încât capul pistonului să ajungă complet între cele două picioruşe de protecţie ale acului. Ţineţi pistonul apăsat complet şi menţineţi seringa în această poziţie timp de 5 secunde. Ţineţi pistonul apăsat complet în timp ce scoateţi cu atenţie acul din locul de administrare. Eliberaţi lent pistonul şi lăsaţi protecţia acului să acopere automat acul expus. Este posibil să apară o cantitate mică de sânge la locul de administrare. Puteţi apăsa un tampon de vată sau pansament este locul de administrare timp de 10 secunde. Nu frecaţi locul de administrare. Puteţi acoperi locul de administrare cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. 81 Instrucţiuni de eliminare a deşeurilor medicale Eliminaţi seringa folosită în recipientul pentru obiecte ascuțite (recipient sigilabil, rezistent la perforare).Pentru siguranţa şi sănătatea dumneavoastră şi a celorlalţi, acele şi seringile utilizate nu trebuie refolosite. Dacă aveți întrebări, vă rugăm să vă adresați unui medic, unei asistente medicale sau unui farmacist familiarizat cu Erelzi. 82 Prospect: Informații pentru utilizator Erelzi 50 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut etanercept (etanerceptum) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.   Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Medicul dumneavoastră vă va da, de asemenea, Cardul pacientului, care conţine informaţii importante privind siguranţa, despre care trebuie să fiţi avertizat înaintea şi în timpul tratamentului cu Erelzi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră sau pentru copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră sau ca ale copilului aflat în îngrijirea dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.    Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Erelzi şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Erelzi Cum să utilizaţi Erelzi Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Erelzi Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare a Erelzi stilou injector (pen) preumplut 1. Ce este Erelzi şi pentru ce se utilizează Erelzi este un medicament care conţine două proteine umane. El blochează activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzează inflamaţie. Erelzi acţionează prin reducerea inflamaţiei care apare în anumite boli. La adulţi (cu vârsta de 18 ani sau peste), Erelzi poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoidă moderată sau severă, artrita psoriazică, spondilartrita axială severă inclusiv spondilita anchilozantă și psoriazisul moderat sau sever - în fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastră. În poliartrita reumatoidă, Erelzi este utilizat de obicei în asociere cu metotrexatul, deşi poate fi utilizat şi singur în cazul în care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastră. Fie că este utilizat singur sau în asociere cu metotrexatul, Erelzi poate încetini deteriorarea articulaţiilor dumneavoastră, cauzată de poliartrita reumatoidă, şi vă poate îmbunătăţi capacitatea de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu artrită psoriazică cu implicare articulară multiplă, Erelzi poate îmbunătăţi capacitatea dumneavoastră de a vă desfăşura activităţile zilnice normale. Pentru pacienţii cu articulaţii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mâini, încheieturi sau picioare), Erelzi poate încetini deteriorarea structurală a acelor articulaţii, produsă de boală. Erelzi este, de asemenea, prescris pentru tratamentul următoarelor boli, la copii şi adolescenţi: 83    Pentru următoarele tipuri de artrită juvenilă idiopatică, când tratamentul cu metotrexat nu a funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia:  Poliartrită (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligoartrită extinsă, la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste. Artrită psoriazică, la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste.  Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, când alte tratamente utilizate pe scară largă nu au funcţionat destul de bine sau nu este adecvat pentru aceştia Psoriazis sever la pacienţi cu vârste egale sau mai mari de 6 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, care au avut un răspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Erelzi Nu utilizaţi Erelzi    dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră sunteţi alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Erelzi (enumerate la pct. 6). În cazul în care dumneavoastră sau copilul aveţi reacţii alergice cum sunt senzaţia de apăsare în piept, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii, nu mai injectaţi nicio cantitate de Erelzi şi contactaţi-vă medicul imediat. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi sau prezentaţi riscul de a face o infecţie gravă a sângelui denumită sepsis. Dacă sunteţi nesigur, vă rugăm să vă contactaţi medicul. dacă dumneavoastră sau copilul aveţi o infecţie de orice fel.Vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Erelzi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.       Reacţii alergice: Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi reacţii alergice precum constricţie toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeală sau erupţii pe piele, nu mai injectaţi Erelzi şi contactaţi- vă imediat medicul. Infecţii/intervenţii chirurgicale: Dacă dumneavoastră sau copilul faceţi o nouă infecţie sau urmează să vi se facă o intervenţie chirurgicală majoră, medicul dumneavoastră ar putea dori să monitorizeze tratamentul cu Erelzi. Infecţii/diabet zaharat: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de infecţii recurente, sau dacă suferiţi de diabet zaharat sau alte stări care cresc riscul de infecţie. Infecţii/supraveghere: Spuneţi medicului dumneavoastră despre orice călătorie recentă în afara regiunii europene. Dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi simptome de infecţie cum sunt febră, frisoane sau tuse, anunţaţi-vă imediat medicul. Medicul dumneavoastră poate decide să continue supravegherea dumneavoastră sau a copilului dumneavoastră în vederea depistării infecţiilor, după ce dumneavoastră sau copilul aţi încetat să utilizaţi Erelzi. Tuberculoză: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii cărora li s-a administrat Erelzi, medicul dumneavoastră va verifica prezenţa semnelor şi simptomelor de tuberculoză înaintea iniţierii tratamentului cu Erelzi. Această verificare poate include o anamneză medicală completă, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor examene trebuie înregistrată în Cardul pacientului. Este foarte important să-i spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact strâns cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă apar simptome de tuberculoză (cum sunt tuse persistentă, scădere în greutate, apatie, febră uşoară) sau orice altă infecţie în timpul sau după tratament, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Hepatită B: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi sau aţi avut vreodată hepatită B. Înainte ca dumneavoastră sau copilul să începeţi 84          tratamentul cu Erelzi, medicul trebuie să efectueze un test pentru depistarea infecţiei cu virusul hepatitei B. Tratamentul cu Erelzi poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienţii care au fost infectaţi anterior cu virusul hepatitei B. În acest caz, trebuie să opriţi utilizarea Erelzi. Hepatită C: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi hepatită de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastră să supravegheze tratamentul cu Erelzi în cazul în care infecţia se agravează. Tulburări ale sângelui: Solicitaţi imediat asistenţă medicală în cazul în care dumneavoastră sau copilul prezentaţi semne sau simptome cum sunt febră persistentă, dureri în gât, învineţire, sângerări sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existenţa unor tulburări ale sângelui care au potenţialul de a ameninţa supravieţuirea, ceea ce ar putea face necesară întreruperea tratamentului cu Erelzi. Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări oculare: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi scleroză multiplă, nevrită optică (inflamaţia nervilor oculari) sau mielită transversă (inflamaţia măduvei spinării). Medicul dumneavoastră va stabili dacă Erelzi reprezintă un tratament potrivit. Insuficienţa cardiacă congestivă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aveţi antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece Erelzi trebuie utilizat cu precauţie în asemenea împrejurări. Cancer: Înainte de a vi se administra Erelzi, spuneţi medicului dacă aveţi sau aţi avut vreodată limfom (un tip de cancer al sângelui) sau orice alt tip de cancer. Pacienţii cu artrită reumatoidă severă, care au avut boala timp îndelungat, pot prezenta un risc de dezvoltare a limfomului mai mare decât media. Copiii şi adulţii care iau Erelzi pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a unui alt tip de cancer. Unii copii şi adolescenţi care au primit Erelzi sau alte medicamente care acţionează în acelaşi fel ca şi Erelzi au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobişnuite, care uneori au condus la deces. Unii pacienţi cărora li s-a administrat Erelzi au dezvoltat cancere ale pielii. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul prezentaţi orice modificări ale aspectului pielii sau umflături ale pielii. Varicelă: Spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aţi fost expuşi la infecţia cu varicelă în timpul tratamentului cu Erelzi. Medicul dumneavoastră va stabili dacă este necesar un tratament preventiv împotriva varicelei. Abuzul de alcool: Erelzi nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. Vă rugăm să spuneţi medicului dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră aveţi antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Erelzi nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boală inflamatorie rară. Dacă dumneavoastră sau copilul aflat în îngrijirea dumneavoastră suferiţi de granulomatoză Wegener, discutaţi cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră sau copilul aveţi diabet sau luaţi medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastră ar putea decide ca dumneavoastră sau copilul să luaţi o doză mai mică de medicament antidiabetic cât timp utilizați Erelzi. Copii şi adolescenţi Erelzi nu este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg.  Vaccinări: Pe cât posibil, copiii trebuie să fie la zi cu toate vaccinările înainte de a utiliza Erelzi. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate în timpul utilizării Erelzi. Vă rugăm să discutaţi cu medicul înainte ca dumneavoastră sau copilul să primiţi vreun vaccin. Erelzi nu trebuie utilizat în mod normal la copiii cu poliartrită sau oligoartrită extinsă cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, la copiii cu artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică cu vârsta sub 12 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg, sau la copiii cu psoriazis cu vârsta sub 6 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 62,5 kg. 85 Erelzi împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă dumneavoastră sau copilul luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazină), inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Nici dumneavoastră şi nici copilul nu trebuie să utilizaţi Erelzi cu medicamente care conţin substanţele active anakinra sau abatacept. Sarcina şi alăptarea Erelzi trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar. Trebuie să vă adresaţi medicului dumneavoastră în cazul în care rămâneţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Dacă vi s-a administrat Erelzi în timpul sarcinii, sugarul dumneavoastră poate avea un risc crescut de infecţii. În plus, un studiu a constatat că s-au înregistrat mai multe defecte congenitale la mamele cărora li s-a administrat etanercept în timpul sarcinii, comparativ cu mamele cărora nu li s-au administrat etanercept sau alte medicamente similare (inhibitori de TNF), dar nu a existat un tipar anume al tipurilor de defecte congenitale raportate. Un alt studiu nu a evidențiat un risc crescut de apariție a defectelor congenitale atunci când mamei i se administrase etanercept în timpul sarcinii. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscul potenţial pentru copilul dumneavoastră. Spuneți medicului dumneavoastră dacă doriți să alăptați în timpul tratamentului cu Erelzi. Este important să spuneți medicului copilului dumneavoastră și altor profesioniști din domeniul sănătății despre utilizarea Erelzi în timpul sarcinii și alăptării, înainte de a i se administra orice vaccin copilului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu este de aşteptat ca Erelzi să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Erelzi conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 50 mg, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să utilizaţi Erelzi Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Dacă aveţi impresia că efectul Erelzi este prea puternic sau prea slab, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Vi s-a prescris Erelzi în concentrație de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg este disponibilă o concentrație de 25 mg de Erelzi. Utilizarea la pacienţii adulţi (cu vârste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă 86 Doza uzuală este de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, sub forma unei injecţii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastră ar putea stabili o altă frecvenţă la care să vă injectaţi Erelzi. Psoriazisul în plăci Doza uzuală este de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Ca alternativă, este posibil să se administreze 50 mg de două ori pe săptămână timp de până la 12 săptămâni, urmate de 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână. Medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să utilizaţi Erelzi şi dacă este necesară reluarea tratamentului, în funcţie de răspunsul la tratamentul pe care l-aţi avut. Dacă Erelzi nu va avea niciun efect asupra stării dumneavoastră după 12 săptămâni, s-ar putea ca medicul să vă indice să încetaţi să mai utilizaţi acest medicament. Utilizarea la copii şi adolescenţi Doza şi frecvenţa de administrare corespunzătoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporală şi de boală. Medicul dumneavoastră va determina doza corectă pentru copil şi va prescrie o concentraţie adecvată de etanercept. Pacienților copii și adolescenți cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste li se poate administra o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau o doză de 50 mg administrată o dată pe săptămână utilizându-se o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut cu doză fixă. Sunt disponibile alte medicamente care conțin etanercept cu forme de administrare a dozelor adecvate pentru copii. Doza uzuală pentru poliartrită sau oligoartrită extinsă la pacienţi începând cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, artrită asociată entezitei sau artrită psoriazică la pacienţi începând cu vârsta de 12 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, este de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau 50 mg administrată o dată pe săptămână. Pentru psoriazisul la pacienţi cu vârste egale sau mai mari de 6 ani și cu greutatea corporală de 62,5 kg sau peste, doza uzuală este de 50 mg şi trebuie administrată o dată pe săptămână. Dacă Erelzi nu va avea nici un efect asupra stării copilului după 12 săptămâni, medicul v-ar putea indica să încetaţi utilizarea acestui medicament. Medicul vă va da indicaţii detaliate privind prepararea şi măsurarea dozei corespunzătoare. Modul şi calea de administrare Administrarea Erelzi se face printr-o injecţie sub piele (injecţie subcutanată). Instrucţiuni detaliate asupra modului de injectare a Erelzi sunt furnizate la punctul 7, „Instrucțiuni de utilizare a Erelzi stilou injector (pen) preumplut”. Nu amestecaţi soluţia de Erelzi cu niciun alt medicament. Pentru a vă aduce aminte mai uşor, ar putea fi util să notaţi într-un jurnal ziua(zilele) din săptămână în care trebuie să fie utilizat Erelzi. Dacă utilizaţi mai mult Erelzi decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Erelzi decât trebuie (fie injectându-vă prea mult o singură dată, fie utilizându-l prea frecvent), spuneţi imediat unui medic sau farmacist. Luaţi întotdeauna cu dumneavoastră cutia medicamentului, chiar dacă este goală. 87 Dacă uitați să injectați Erelzi Dacă uitaţi să administraţi o doză, trebuie să o injectaţi de îndată ce vă aduceţi aminte, cu excepţia cazului în care următoarea doză este programată pentru a doua zi, caz în care trebuie să săriţi doza uitată. Apoi continuaţi să injectaţi medicamentul în ziua(zilele) obişnuită(e). Dacă nu vă aduceţi aminte până în ziua în care este programată următoarea doză, nu injectaţi o doză dublă (două doze în aceeaşi zi) pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi Erelzi Simptomele dumneavoastră pot reveni la întreruperea tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacţii alergice În cazul în care se întâmplă vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectaţi nicio cantitate de Erelzi. Spuneţi imediat medicului sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital.     Dificultăţi de înghiţire sau de respiraţie Tumefierea feţei, gâtului, mâinilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaţie de palpitaţii, înroşire bruscă a pielii şi/sau senzaţie de încălzire Erupţii cutanate severe, mâncărime sau papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime) Reacţiile alergice grave sunt rar întâlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacţie alergică la Erelzi, de aceea trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală. Reacţii adverse grave Dacă observaţi una dintre următoarele reacţii, dumneavoastră sau copilul aţi putea avea nevoie de asistenţă medicală de urgenţă.      Semne de infecţie gravă, cum sunt febra înaltă posibil însoţită de tuse, respiraţie greoaie, frisoane, stare de slăbiciune sau o zonă fierbinte, roşie, sensibilă şi dureroasă apărută pe piele sau încheieturi Semne de tulburări sanguine cum sunt sângerarea, învineţirea sau paloarea Semne de tulburări ale nervilor, cum sunt senzaţia de amorţeală sau furnicături, modificările de vedere, durerea oculară sau instalarea unei stări de slăbiciune a mâinilor sau picioarelor; Semne de insuficienţă cardiacă sau înrăutăţire a insuficienţei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraţia greoaie care apar atunci când faceţi o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaţie de plenitudine în gât şi abdomen, respiraţie greoaie sau tuse pe timpul nopţii, coloraţie albăstruie a unghiilor sau buzelor Semne de cancer: cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea şi sângele, iar semnele posibile vor depinde de tipul şi localizarea cancerului. Aceste semne pot include scădere a greutăţii corporale, febră, tumefiere (cu sau fără durere), tuse persistentă, prezenţa umflăturilor sau creşteri pe piele 88    Semne de reacţii autoimune (când anticorpii care se formează pot dăuna ţesuturilor normale ale organismului) cum sunt dureri, mâncărime, slăbiciune, precum şi respiraţie, gândire, senzaţii sau vedere anormale Semne de lupus sau sindrom asemănător lupusului, cum sunt modificări ale greutăţii corporale, erupţii pe piele persistente, febră, dureri musculare sau articulare, sau oboseală Semne de inflamaţie a vaselor de sânge cum sunt durere, febră, înroşire sau încălzire a pielii, sau mâncărime. Acestea sunt reacţii adverse rare sau mai puţin frecvente, însă reprezintă stări grave (rareori, unele dintre ele pot fi letale). În cazul în care apar aceste semne, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau mergeţi la serviciul de urgenţă al celui mai apropiat spital. Reacţiile adverse cunoscute ale Erelzi includ următoarele, în grupe cu frecvenţă descrescătoare:     Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecţii (incluzând răceli, sinuzite, bronşite, infecţii ale tractului urinar şi infecţii ale pielii); reacţii la locul de injectare (incluzând sângerare, învineţire, înroşire, mâncărimi, durere şi tumefiere (acestea nu apar la fel de frecvent după prima lună de tratament; unii pacienţi au făcut o reacţie la un loc de injectare care a fost utilizat recent);şi durere de cap. Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Reacţii alergice; febră; erupţii trecătoare pe piele; mâncărime; anticorpi îndreptaţi împotriva ţesutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Infecţii grave (incluzând pneumonia, infecţiile profunde ale pielii, infecţii ale încheieturilor, infectarea sângelui şi infecţii cu diverse localizări); agravarea insuficienţei cardiace congestive, scăderea numărului de celule sanguine roşii, scăderea numărului de celule sanguine albe, scăderea numărului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine), scăderea numărului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepţia melanomului); tumefierea localizată a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, înroşite sau palide, care provoacă adeseori o senzaţie de mâncărime); inflamaţie oculară; psoriazis (nou sau agravat); inflamaţia vaselor de sânge care afectează mai multe organe; valori crescute la testele ficatului (la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu metotrexat, proporţia valorilor crescute la testele ficatului este frecventă); crampe şi dureri la nivelul abdomenului, diaree, scădere în greutate sau sânge în scaun (semne de probleme ale intestinului). Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) Reacţii alergice grave (incluzând tumefieri severe, localizate, ale pielii, şi respiraţie şuierătoare); limfom (un tip de cancer al sângelui); leucemie (un cancer care afectează sângele şi măduva osoasă); melanom (un tip de cancer de piele); scăderea concomitentă a numărului de plachete sanguine şi celule sanguine albe şi roşii; tulburări ale sistemului nervos (cu slăbiciune musculară severă şi semne şi simptome similare cu cele întâlnite în scleroza multiplă sau în inflamaţia nervilor oculari sau măduvei spinării); tuberculoză; insuficienţă cardiacă congestivă nou instalată; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupţii persistente pe piele, febră, dureri ale încheieturilor şi oboseală); erupţii pe piele care pot duce la apariţia de băşici şi descuamarea severă a pielii; reacții lichenoide (erupție pe piele de culoare roșie- purpurie, însoțită de mâncărimi și/sau linii întretăiate de culoare albă-gri pe mucoase); inflamaţia ficatului determinată de propriul sistem imunitar al organismului (hepatită autoimună; la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, grupa de frecvenţă este „mai puţin frecventă”); boală imună care poate afecta plămânii, pielea şi nodulii limfatici (sarcoidoză); inflamația sau fibrozarea plămânilor (la pacienţii care primesc, de asemenea şi tratament cu metotrexat, frecvenţa inflamației sau fibrozării plămânilor este „mai puţin frecventă”); deteriorarea celor mai mici filtre din rinichii dumneavoastră, conducând la afectarea funcţiei rinichilor (glomerulonefrită). 89   Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane) Insuficienţa funcţiei măduvei osoase de a produce celule sanguine de importanţă crucială. Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele); Sarcom Kaposi, un cancer rar asociat infecției cu virusul herpetic uman 8. Sarcomul Kaposi se manifestă cel mai frecvent sub formă de leziuni vineții pe piele); activarea excesivă a globulelor albe din sânge, asociată cu inflamaţii (sindrom de activare macrofagică); reactivarea hepatitei B (o infecţie hepatică); agravarea unei afecţiuni numită dermatomiozită (inflamaţie musculară şi slăbiciune asociată cu erupţie trecătoare pe piele). Reacţii adverse suplimentare la copii şi adolescenţi Reacţiile adverse şi frecvenţele lor observate la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele descrise mai sus. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Erelzi Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare, înscrisă pe cutie şi pe eticheta stiloului injector (pen) preumplut, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 C – 8 C). A nu se congela. A se păstra stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină. După scoaterea stiloului injector (pen) preumplut din frigider, aşteptaţi aproximativ 15-30 minute pentru ca soluţia de Erelzi din stiloul injector (pen) să ajungă la temperatura camerei. Nu încălziţi soluţia în niciun alt mod. Apoi, se recomandă utilizarea imediată. Erelzi poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de până la maximum 25 C pentru o singură perioadă de până la patru săptămâni; după care, el nu trebuie păstrat din nou la frigider. Erelzi trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de patru săptămâni de la scoaterea din frigider. Se recomandă să înregistraţi data la care Erelzi este scos din frigider şi data după care Erelzi trebuie eliminat (nu mai mult de 4 săptămâni după scoaterea din frigider). Inspectaţi soluţia din stiloul injector (pen), privind prin fereastra transparentă de inspectare. Soluția trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie şi poate conţine particule mici de proteine, albe sau aproape translucide. Acest aspect este normal pentru Erelzi. Nu utilizaţi soluţia dacă există modificări de culoare, dacă este tulbure sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus. Dacă sunteţi îngrijorat(ă) de aspectul soluţiei, contactaţi farmacistul dumneavoastră pentru ajutor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 90 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Erelzi Substanţa activă este etanercept. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține etanercept 50 mg. Celelalte componente sunt: acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, zahăr, clorhidrat de L-lizină, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Erelzi şi conţinutul ambalajului Erelzi este furnizat sub formă de soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. Stiloul injector (pen) preumplut conține o soluţie injectabilă (injecție) limpede sau ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Seringile preumplute sunt fabricate din sticlă de tip I, un dop al pistonului din cauciuc (cauciuc bromobutilic), o tijă a pistonului, un ac de diametrul 29 din oțel inoxidabil atașat și un capac al acului (elastomer termoplastic). Fiecare cutie conţine 1, 2 sau 4 stilouri injectoare (pen) preumplute, ambalajele multiple conțin 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare (pen). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinǎtorul autorizaţiei de punere pe piaţǎ Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria Fabricantul Sandoz GmbH Schaftenau Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa Tél/Tel: +32 2 722 97 97 България Сандоз България КЧТ Тел.: +359 2 970 47 47 Česká republika Sandoz s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037 Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa Tél/Tel.: +32 2 722 97 97 Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890 91 Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S Tlf/Sími/Tel: +45 63 95 10 00 Malta Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +35699644126 Deutschland Hexal AG Tel: +49 8024 908 0 Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400 Nederland Sandoz B.V. Tel: +31 36 52 41 600 Österreich Sandoz GmbH Tel: +43 5338 2000 Ελλάδα SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000 Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00 España Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856 France Sandoz SAS Tél: +33 1 49 64 48 00 Hrvatska Sandoz d.o.o. Tel: +385 1 23 53 111 Ireland Rowex Ltd. Tel: + 353 27 50077 Italia Sandoz S.p.A. Tel: +39 02 96541 Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00 România Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60 Slovenija Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02 Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48 20 0600 Suomi/Finland Sandoz A/S Puh/Tel: +358 10 6133 400 Κύπρος SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000 United Kingdom (Northern Ireland) Sandoz GmbH Tel: +43 5338 2000 Latvija Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 7. Instrucțiuni de utilizare a Erelzi stilou injector (pen) preumplut 92 Citiţi INTEGRAL aceste instrucţiuni înainte de injectare. Aceste instrucţiuni sunt menite să vă ajute să injectaţi corect medicamentul cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut Erelzi. Este important să nu încercaţi să vă administraţi singur injecţia înainte de a fi instruit de medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacist. Stiloul injector (pen) preumplut Erelzi: Ac Protecţie ac Capac Fereastră inspectare Capac intern ac Stiloul injector (pen) preumplut Erelzi, cu capacul scos. Nu scoateţi capacul înainte să fiţi gata să administraţi injecţia. Păstraţi stiloul în cutie, la frigider, la temperaturi între 2 °C şi 8 °C, şi nu l lăsaţi la vederea și îndemâna copiilor.  Nu congelaţi stiloul.  Nu agitaţi stiloul.  Nu utilizaţi stiloul dacă a fost scăpat pe sol cu capacul scos. Pentru o injectare nedureroasă, scoateţi stiloul din frigider cu 15-30 minute înainte de injectare pentru a ajunge la temperatura camerei. De ce aveţi nevoie pentru injectare: Incluse în cutie: Neincluse în cutie: Un stilou injector (pen) preumplut nou şi neutilizat Erelzi  Tampon cu alcool medicinal  Vată sau pansament Recipient de eliminare a obiectelor ascuțite 93 ÎnainteError! Hyperlink reference not valid. de injectare: Fereastră de inspectare 1. Verificări importante de siguranţă înainte de injectare: Soluţia trebuie să fie limpede sau ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie și poate conține particule mici de proteine, albe sau aproape translucide. Acest aspect este normal pentru Erelzi. Nu utilizați dacă soluţia este tulbure, dacă există modificări de culoare sau dacă sunt prezente aglomerări mari, fulgi sau particule colorate. Nu utilizaţi stiloul dacă data de expirare a trecut. Nu utilizaţi dacă sigiliul de siguranţă este rupt. Contactaţi farmacistul dacă stiloul nu îndeplineşte cerinţele acestor verificări. 2a. Alegeţi locul de administrare a injecţiei:  Locul recomandat este în partea din faţă a coapselor. De asemenea, puteţi administra injecţia în partea inferioară a abdomenului, dar nu în zona de 5 centimetri din jurul ombilicului (buricului).  De fiecare dată alegeţi un alt loc pentru administrarea injecţiei.  Nu injectaţi în zonele unde pielea este sensibilă, învineţită, înroşită, descuamată sau dură. Evitaţi zonele cu cicatrice sau vergeturi. Dacă aveți psoriazis, NU trebuie să administrați injecția direct în zone de piele care prezintă protuberanțe, îngroșări, înroșiri sau descuamări („leziuni de psoriazis pe piele”). 2b. Numai pentru aparţinători şi profesionişti din domeniul sănătăţii:  Dacă injecţia vă este administrată de un aparţinător sau un profesionist din domeniul sănătăţii, administrarea se poate face şi în partea superioară, exterioară, a braţelor. Spălaţi-vă pe mâini cu apă fierbinte şi săpun. 3. Curăţarea locului de administrare:   Curăţaţi locul de administrare a injecţiei cu mişcări circulare şi un tampon cu alcool. Lăsaţi să se usuce înainte de a administra injecţia.  Nu atingeţi zona curăţată înainte de a administra injecţia. 94 Injectarea: Scoateţi capacul numai când sunteţi gata să utilizaţi stiloul. 4. Scoaterea capacului:   Răsuciţi capacul în direcţia indicată de săgeţi.  Aruncaţi capacul. Nu îl puneţi la loc.  Utilizaţi stiloul în interval de 5 minute de la scoaterea capacului. 5. Ţinerea stiloului:  Ţineţi stiloul la 90 de grade faţă de locul de administrate curăţat. Corect Incorect TREBUIE SĂ CITIŢI ACESTE INSTRUCŢIUNI ÎNAINTE DE ADMINISTRAREA INJECŢIEI. În timpul administrării injecţiei, veţi auzi 2 clicuri sonore. Primul clic indică faptul că injectarea a început. Câteva secunde mai târziu, al doilea clic va indica faptul că injectarea este aproape finalizată. Trebuie să ţineţi stiloul ferm apăsat pe piele până când vedeţi indicatorul verde că a umplut fereastra şi s-a oprit. 6. Începerea administrării:  Apăsaţi stiloul ferm pe piele pentru a începe injectarea.  Primul clic indică faptul că injectarea a început.  Continuaţi să ţineţi stiloul ferm apăsat pe piele. Indicatorul verde arată administrarea injecţiei.  7. Finalizarea injecţiei:  Aşteptaţi cel de-al doilea clic. Acesta indică faptul că injectarea este aproape finalizată.  Verificaţi că indicatorul verde a umplut fereastra şi s-a oprit.  Stiloul poate fi acum îndepărtat. 95 După injectare: 8. Verificaţi dacă indicatorul verde umple fereastra:  Acest lucru înseamnă că medicamentul a fost administrat. Contactaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă indicatorul verde nu este vizibil.  Este posibil să apară o cantitate mică de sânge la locul de administrare. Puteţi apăsa un tampon de vată sau pansament pe locul de administrare timp de 10 secunde. Nu frecaţi locul de administrare. Puteţi acoperi locul de administrare cu un mic bandaj adeziv, dacă este necesar. 9. Eliminarea stiloului injector (pen) preumplut Erelzi:  Eliminaţi stiloul utilizat în recipientul pentru obiecte ascuțite (şi anume recipient rezistent la perforare, sigilabil sau similar).  Nu încercaţi niciodată să reutilizaţi stiloul. Dacă aveți întrebări, vă rugăm să vă adresați unui medic, unei asistente medicale sau unui farmacist familiarizat cu Erelzi. 96