ANEXA I 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 

1 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg comprimate filmate 
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg comprimate filmate 

2. 

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate 
Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 15 mg și tipiracil 6,14 mg (sub formă de clorhidrat). 

Excipient cu efect cunoscut  
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 90,735 mg. 

Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimate filmate 
Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 20 mg și tipiracil 8,19 mg (sub formă de clorhidrat).  

Excipient cu efect cunoscut 
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 120,980 mg. 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Comprimat filmat (comprimat)  

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate 
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametru de 7,1 mm și grosime de 
2,7 mm, marcate cu “15” pe o față și cu “102” și “15 mg” pe cealaltă față, cu cerneală de culoare gri.  

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg comprimate filmate 
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roșu deschis, cu diametru de 7,6 mm și grosime 
de 3,2 mm, marcate cu “20” pe o față și cu “102” și “20 mg” pe cealaltă față, cu cerneală de culoare 
gri. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicații terapeutice 

Neoplasm colorectal 

Lonsurf este indicat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm 
colorectal metastazat (CCR), cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament 
antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, 
tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și/sau anti-EGFR (Epidermal Growth 
Factor Receptor). 

Lonsurf este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal 
metastazat, cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi 
candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, 
oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și anti-EGFR 
(Epidermal Growth Factor Receptor). 

Neoplasm gastric 

2 

  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lonsurf este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric 
metastazat, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel 
puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată (vezi pct.5.1). 

4.2  Doze și mod de administrare 

Lonsurf trebuie prescris de către medici cu experienţă în administrarea tratamentului anti-neoplazic. 

Doze 
Doza recomandată de Lonsurf pentru adulți, în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab este de  
35 mg/m2/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1-5 și în zilele 8-12 ale fiecărui ciclu de 
28 de zile, până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4). 

Atunci când Lonsurf este administrat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul neoplasmului 
colorectal metastazat (CCR), doza de bevacizumab este de 5 mg/kg greutate corporală, administrată la 
interval de două săptămâni. Vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru 
bevacizumab. 

Doza se calculează în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să 
depășească 80 mg/doză.   

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată. 

Tabelul 1 – Calculul dozei în funcție de SC 

Doza de 
inițiere  

SC 
(m2) 

Doza în mg 
(administrată 
de 2 ori pe zi) 

Comprimate pe doză  
(administrate de 2 ori pe zi) 

15 mg/6,14 mg 

20 mg/8,19 mg 

35 mg/m2 

< 1,07 
1,07 - 1,22 
1,23 - 1,37 
1,38 - 1,52 
1,53 - 1,68 
1,69 - 1,83 
1,84 - 1,98 
1,99 - 2,14 
2,15 - 2,29 
≥ 2,30 

35 
40 
45 
50 
55 
60 
65 
70 
75 
80 

Ajustări ale dozelor recomandate 

1 
0 
3 
2 
1 
0 
3 
2 
1 
0 

1 
2 
0 
1 
2 
3 
1 
2 
3 
4 

Doza 
zilnică 
totală 
(mg) 

70 
80 
90 
100 
110 
120 
130 
140 
150 
160 

Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranței și tolerabilității individuale. 

Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/m2 de două ori pe zi. După 
scădere, creșterea dozei nu mai este permisă. 

În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte 
criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 4. 

3 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 2: Criterii de întrerupere și reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată 
cu mielosupresie 

Parametru 

Criterii de întrerupere 

Neutrofile 

< 0,5 × 109/l 

Criterii de reluarea 

≥ 1,5 × 109/l 

Trombocite 
a Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toți pacienții, 

< 50 × 109/l 

≥ 75 × 109/l 

indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere. 

Tabelul 3 – Recomandări privind ajustarea dozei de Lonsurf în caz de apariție a reacțiilor 
adverse hematologice și non-hematologice 

Reacție adversă 

•  Neutropenie febrilă 
•  CTCAE* Neutropenie de Gradul 4  

(< 0,5 x 109/l) sau trombocitopenie (< 
25 × 109/l), care au ca rezultat mai mult de 
1 săptămână întârziere în începerea 
următorului ciclu de tratament 
•  CTCAE* Reacții adverse non-

hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; 
cu excepția grețurilor și/sau vărsăturilor 
de Gradul 3 controlate cu tratament 
antiemetic sau a diareei sensibile la 
tratamentul cu medicamente antidiareice 

Recomandări privind ajustarea dozei 
•  Se întrerup dozele până când toxicitatea 
revine la Gradul 1 sau la valoarea de 
referință. 

•  La reluarea dozelor, se reduce valoarea 

dozei cu 5 mg/m2/doză din valoarea dozei 
anterioare (Tabelul 4). 

•  Reducerea dozelor este permisă până la o 

doză minimă de 20 mg/m2/doză, 
administrată de două ori pe zi (sau 
15 mg/m2/doză, administrată de două ori 
pe zi, în insuficiență renală severă).  
•  Nu creșteți doza după ce aceasta a fost 

redusă. 

* Criterii utilizate pentru terminologia reacțiilor adverse  

Tabelul 4 – Reducerea dozei în funcție de SC 

Doza redusă  

SC 
(m2) 

Doza în mg 
(administrată 
de 2 ori pe zi) 

Comprimate pe doză 
(administrate de 2 ori pe zi) 

15 mg/6,14 mg  20 mg/8,19 mg 

Doza 
zilnică 
totală 
(mg) 

Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/m2 la 30 mg/m2 

30 mg/m2 

< 1,09 
1,09 - 1,24 
1,25 - 1,39 
1,40 - 1,54 
1,55 - 1,69 
1,70 - 1,94 
1,95 - 2,09 
2,10 - 2,28 
≥ 2,29 

30 
35 
40 
45 
50 
55 
60 
65 
70 

2 
1 
0 
3 
2 
1 
0 
3 
2 

Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/m2 la 25 mg/m2 

25 mg/m2 

< 1,10 
1,10 - 1,29 
1,30 - 1,49 

25a 
30 
35 

4 

2a 
2 
1 

0 
1 
2 
0 
1 
2 
3 
1 
2 

1a 
0 
1 

60 
70 
80 
90 
100 
110 
120 
130 
140 

50a 
60 
70 

 
 
 
 
 
 
1,50 - 1,69 
1,70 - 1,89 
1,90 - 2,09 
2,10 - 2,29 
≥ 2,30 

40 
45 
50 
55 
60 

0 
3 
2 
1 
0 

Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 

20 mg/m2 

< 1,14 
1,14 – 1,34 
1,35 – 1,59 
1,60 – 1,94 
1,95 – 2,09 
2,10 – 2,34 
≥ 2,35 

20 
25a 
30 
35 
40 
45 
50 

0 
2a 
2 
1 
0 
3 
2 

2 
0 
1 
2 
3 

1 
1a 
0 
1 
2 
0 
1 

80 
90 
100 
110 
120 

40 
50a 
60 
70 
80 
90 
100 

a Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg 
dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. 

Grupe speciale de pacienți  

Insuficiență renală 

• 

Insuficiență renală ușoară (ClCr între 60 și 89 ml/min) sau insuficiență renală moderată (ClCr între 
30 și 59 ml/min) 

Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată 
(vezi pct. 4.4 și 5.2). 

Insuficiență renală severă (ClCr între 15 și 29 ml/min) 

• 
La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă o doză de inițiere de 20 mg/m2, administrată de 
două ori pe zi (vezi pct.4.4 și 5.2). Este permisă o reducere a dozei până la o doză minimă de 
15 mg/m2, administrată de două ori pe zi, pe baza siguranței individuale și a tolerabilității (vezi 
Tabelul 5). Nu este permisă creșterea dozei după ce aceasta a fost redusă. 
În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte 
criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 5. 

Tabelul 5 –Inițierea și reducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală severă în funcție de SC 

Doza redusă  

Inițierea dozei 
20 mg/m2 

SC 
(m2) 

Doza în mg 
(administrată 
de 2 ori pe zi) 

Comprimate pe doză 
(administrate de 2 ori pe zi) 

15 mg/6,14 mg 

20 mg/8,19 mg 

< 1,14  
1,14 – 1,34  

1,35 – 1,59  
1,60 – 1,94  
1,95 – 2,09  
2,10 – 2,34  
≥ 2,35  

20  
a 

25
30  
35  
40  
45  
50  

0  
a 

2
2  
1  
0  
3  
2  

1  
a 

1
0  
1  
2  
0  
1  

Doza 
zilnică 
totală 
(mg) 

40  
a 

50
60  
70  
80  
90  
100  

 Reducerea dozei: de la 20 mg/m2 la 15 mg/m2 

5 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 mg/m2 

< 1,15  
1,15 – 1,49  
1,50 – 1,84  

1,85 – 2,09  
2,10 – 2,34  
≥ 2,35  

15  
20  
a 

25
30  
35  
40  

1  
0  
a 

2
2  
1  
0  

0  
1  
a 

1
0  
1  
2  

30  
40  
a 

50
60  
70  
80  

a Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg 
dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. 

•  Boală renală în stadiu terminal (ClCr sub 15 ml/min sau necesitatea dializei) 
Nu se recomandă administrarea la pacienții cu boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date 
disponibile pentru acești pacienți (vezi pct. 4.4). 

Insuficiență hepatică 

Insuficiență hepatică ușoară 

• 
Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). 

Insuficiență hepatică moderată sau severă 

• 
Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă 
(Grupele C și D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 
1,5 x LSN), deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la 
pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte 
limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2). 

Vârstnici 

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). 
Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu vârsta peste 75 ani sunt limitate. 

Copii și adolescenți 

Lonsurf nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de neoplasm colorectal 
metastazat și neoplasm gastric metastazat. 

Diferențe etnice   

Nu este necesară ajustarea dozei de inițiere în funcție de apartenența etnică a pacientului (vezi pct. 5.1 
și 5.2).  Datele privind utilizarea Lonsurf la populația neagră/afro-americană sunt limitate, dar nu există 
argumente biologice care să poată susține diferențe între această grupă de pacienți și populația 
generală.  

Mod de administrare  

Lonsurf se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă, în decurs 
de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară.   

4.3  Contraindicații 

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 

4.4  Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 

Supresia măduvei osoase 

6 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lonsurf a produs o creștere a incidenței mielosupresiei, incluzând anemie, neutropenie, leucopenie și 
trombocitopenie.  

Statusul hematologic complet trebuie obținut anterior inițierii terapiei, precum și un nivel minim al 
acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicității.  

Tratamentul nu trebuie început dacă numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1,5 × 109/l, dacă 
valoarea trombocitelor este < 75 × 109/, sau dacă pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 
3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.  

În urma tratamentului cu Lonsurf au fost raportate infecții grave (vezi pct. 4.8). Deoarece majoritatea 
au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent și, 
dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt 
medicamentele antibiotice și G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). În studiile RECOURSE, 
TAGS și SUNLIGHT, la 9,4%, 17,3% și respectiv, 19,5% dintre pacienții tratați cu Lonsurf s-a 
administrat terapie cu G-CSF în scop terapeutic. În studiul SUNLIGHT, la 29,3% dintre pacienții 
tratați cu Lonsurf și bevacizumab s-a administrat G-CSF, dintre care la 16,3% în scop terapeutic. 

Toxicitate gastro-intestinală 

Lonsurf a produs o creștere a incidenței toxicității gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și 
diaree. 

Pacienții care prezintă greață, vărsături, diaree și alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie 
monitorizați atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente 
antiemetice, antidiareice, precum și alte măsuri cum este tratamentul de substituție hidroelectrolitic. 
Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea și/sau reducerea) (vezi pct 4.2). 

Insuficiență renală 

Nu se recomandă utilizarea Lonsurf la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (clearance-ul 
creatininei [ClCr] < 15 ml/min sau necesitatea dializei), deoarece Lonsurf nu a fost studiat la această 
categorie de pacienți (vezi pct. 5.2). 
Incidența globală a evenimentelor adverse (EA) este similară la subgrupurile de pacienți cu funcție 
renală normală (ClCr ≥ 90 ml/min), ușoară (ClCr = 60 până la 89 ml/min) sau moderată (ClCr = 30 până 
la 59 ml/min). Cu toate acestea, incidența EA severe, grave și a EA care conduc la modificarea dozei 
tinde să crească odată cu creșterea gradului de insuficiență renală. 
În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină 
și clorhidrat de tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu 
insuficiență renală ușoară (vezi pct. 5.2).  
Pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr = 15-29 ml/min) și cu o doză de inițiere ajustată de 
20 mg/m2, administrată de două ori pe zi, au prezentat un profil de siguranță comparabil cu profilul de 
siguranță al Lonsurf la pacienții cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară. Expunerea 
lor la trifluridină a fost similară cu cea a pacienților cu funcție renală normală, iar expunerea lor la 
clorhidrat de tipiracil a fost crescută comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, insuficiență 
renală ușoară și moderată (vezi pct. 4.2 și 5.2). 
Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați atent în timpul administrării Lonsurf; pacienții cu 
insuficiență renală moderată sau severă trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității 
hematologice. 

Insuficiență hepatică 

Nu se recomandă utilizarea Lonsurf la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă 
(Grupele C și D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 
1,5 LSN) deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la 

7 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte 
limitate (vezi pct. 5.2). 

Proteinurie 

Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul 
tratamentului (vezi pct. 4.8). 

Intoleranța la lactoză 

Lonsurf conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de 
lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 

4.5 

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

Studiile in vitro au indicat că trifluridina, clorhidratul de tipiracil și 5-[trifluorometil] uracilul (FTY) 
nu inhibă activitatea izoformelor citocromului P450 (CYP) uman. Evaluarea in vitro a indicat că 
trifluridina, clorhidratul de tipiracil și FTY nu au efect inductor asupra izoformelor CYP uman (vezi 
pct. 5.2). 

Studiile in vitro au indicat că trifluridina este un substrat pentru transportorii nucleozidici CNT1, 
ENT1 si ENT2. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează medicamente care 
interacționează cu acești transportori. Clorhidratul de tipiracil a fost un substrat pentru OCT2 și 
MATE1, prin urmare, concentrația poate fi crescută atunci când Lonsurf este administrat concomitent 
cu inhibitori de OCT2 sau MATE1.  

Se recomandă precauție la utilizarea medicamentelor care sunt substrat pentru timidin-kinaza umană, 
de exemplu, zidovudina.  Dacă se utilizează în asociere cu Lonsurf, aceste medicamente pot concura 
cu trifluridina, efectorul, pentru activarea prin intermediul timidin-kinazei. Prin urmare, atunci când se 
utilizează medicamente care sunt substrat pentru timidin-kinaza umană, se recomandă monitorizarea 
posibilei scăderi a eficacității medicamentului antiviral și luarea în considerare a schimbării pe un 
tratament antiviral alternativ care nu este substrat pentru timidin-kinaza umană, cum sunt lamivudina, 
didanozida și abacavirul (vezi pct. 5.1). 

Nu se cunoaște dacă Lonsurf poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, 
femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze, de asemenea, o metodă 
contraceptivă tip barieră. 

4.6  Fertilitatea, sarcina și alăptarea 

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei 

Pe baza rezultatelor la animale, trifluridina poate dăuna fătului atunci când este administrată la femeile 
gravide. Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Lonsurf și până la 6 luni 
după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive 
extrem de eficace în timp ce utilizează Lonsurf și până la 6 luni după tratament. În prezent nu se 
cunoaște dacă Lonsurf poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile 
care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă tip barieră. 
Bărbații care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în 
timpul tratamentului și până la 6 luni tratament. 

Sarcina 

Datele provenite din utilizarea Lonsurf la femeile gravide sunt inexistente. Pe baza mecanismului de 
acțiune, trifluridina este suspectată a provoca malformații congenitale, atunci când este administrată în 
timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 

8 

 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
5.3). Lonsurf nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii 
necesită tratament cu Lonsurf. 

Alăptarea  

Nu se cunoaște dacă Lonsurf sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Studiile  la animale au 
demonstrat excreția trifluridinei, clorhidratului de tipiracil și/sau a metaboliților acestora în lapte (vezi 
pct. 5.3). Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului 
cu Lonsurf . 

Fertilitatea 

Nu sunt disponibile date privind efectul Lonsurf asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor  la 
animale nu au indicat un efect al Lonsurf asupra fertilității feminine sau masculine (vezi pct. 5.3). 
Pacienții care doresc să conceapă un copil trebuie sfătuiți să solicite consiliere privind reproducerea și 
crio-conservarea, fie a ovulului, fie a spermei înainte de a începe tratamentul cu Lonsurf. 

4.7  Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 

Lonsurf are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În 
timpul tratamentului pot apărea stări de oboseală, amețeli sau indispoziție (vezi pct. 4.8.) 

4.8  Reacții adverse 

Rezumatul profilului de siguranță 

Cele mai grave reacţii adverse observate la pacienţii cărora li s-a administrat Lonsurf sunt supresia 
măduvei spinării și toxicitatea gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). 

Lonsurf în monoterapie 
Profilul de siguranță al Lonsurf în monoterapie se bazează pe datele combinate de la 1114 pacienți cu 
neoplasm colorectal metastazat sau neoplasm gastric din studiile clinice controlate de fază III.  
Reacţiile adverse cele mai frecvente (≥ 30%) sunt: neutropenie (53% [34% ≥ Gradul 3]), greață (31% 
[1% ≥ Gradul 3]), fatigabilitate (31% [4% ≥ Gradul 3]) și anemie (30% [11% ≥ Gradul 3]). 

Cele mai frecvente reacții adverse (≥2%) care au avut ca rezultat oprirea tratamentului, reducerea 
dozelor, întârzierea administrării dozelor sau întreruperea dozelor au fost: neutropenie, anemie, 
fatigabilitate, leucopenie, trombocitopenie, diaree și greață. 

Lonsurf în asociere cu bevacizumab 
Profilul de siguranță al Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab este bazat pe datele provenite 
de la 246 pacienți cu neoplasm colorectal metastazat din studiul clinic controlat de fază III 
(SUNLIGHT). 
Cele mai frecvente reacții adverse (≥30%) sunt: neutropenie (69% [48% ≥ Gradul 3]), fatigabilitate 
(35% [3% ≥ Gradul 3]) și greață (33% [1% ≥ Gradul 3]).  
Cele mai frecvente reacții adverse (≥2%) care au avut ca rezultat oprirea tratamentului, reducerea 
dozei, amânarea administrării dozei sau întreruperea administrării dozelor de Lonsurf utilizat în 
asociere cu bevacizumab au fost: neutropenie, fatigabilitate, trombocitopenie, greață și anemie.  
Când Lonsurf este administrat în asociere cu bevacizumab, frecvența următoarelor reacții adverse a 
fost crescută în comparație cu Lonsurf administrat în monoterapie: neutropenie (69% comparativ cu 
53%), neutropenie severă (48% comparativ cu 34%), trombocitopenie (24% comparativ cu 16%), 
stomatită (11% comparativ cu 6%).  

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse 

Reacțiile adverse observate la 533 pacienți cu neoplasm colorectal metastazat, tratați în studiul de Fază 
III controlat cu placebo (RECOURSE), la 335 pacienți cu neoplasm gastric metastazat, tratați în 

9 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
studiul de Fază III controlat cu placebo (TAGS), la 246 pacienți tratați cu Lonsurf în monoterapie și la 
246 pacienți tratați cu Lonsurf în asociere cu bevacizumab pentru neoplasm colorectal metastazat în 
studiul controlat de fază III (SUNLIGHT) sunt prezentate în Tabelul 6. Acestea sunt clasificate 
conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi termenul MedDRA cel mai adecvat este utilizat 
pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele acesteia şi condiţiile patologice asociate. 
Reacțiile adverse cunoscute că apar în urma tratamentului cu Lonsurf administrat în monoterapie sau 
în asociere cu bevacizumab pot surveni în timpul tratamentului cu aceste medicamente, chiar dacă 
aceste reacții nu au fost raportate în studiile clinice cu terapie în asociere. 
Reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţele acestora. Grupele de frecvenţă sunt definite 
prin următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente 
(≥1/1000 și < 1/100) și rare (≥ 1/10000 și < 1/1000).  

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a 
gravităţii. 

Tabelul 6: Reacțiile adverse raportate în studiile clinice la pacienții tratați cu Lonsurf  

Clasificare pe aparate, 
sisteme și organe  
(MedDRA)a 

Infecții și infestări 

Tumori benigne, maligne și 
nespecificate (incluzând 
chisturi și polipi) 
Tumori hematologice și 
limfatice 

Tulburări metabolice și de 
nutriție 

Reacții adverse 

Frecvență 

Monoterapie 

Asociere cu 
bevacizumab 
- 

Frecvente 

- 
- 
Frecvente 

Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 

Infecții ale tractului respirator 
inferior 
Sepsis neutropenic 
Infecții ale tractului biliar 
Infecții 
Infecții ale tractului urinar  Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Infecții bacteriene 
Infecții cu Candida 
Conjunctivită 
Herpes zoster 
Gripă 
Infecții ale tractului respirator 
superior 
Enterită infecțioasă 
Șoc septicb 
Gingivită 
Tinea pedis 
Durere neoplazică 

Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 

- 
- 
Mai putin frecvente 
- 
- 

Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Mai puțin frecvente 

- 
- 
- 
- 
- 
- 

Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Frecvente 
Foarte frecvente 
Mai puțin frecvente 
Frecvente 

Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Frecvente 
Frecvente 

Anemie 
Neutropenie 
Leucopenie 
Trombocitopenie 
Neutropenie febrilă 
Limfopenie 
Pancitopenie 
Eritropenie 
Leucocitoză 
Monocitopenie 
Monocitoză 
Granulocitopenie 
Scădere a apetitului alimentar  Foarte frecvente 
Hipoalbuminemie 
Deshidratare 

Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Rare 

- 
- 
- 
- 
- 
Foarte frecvente 
Mai puțin frecvente 
- 

Frecvente 
Mai puțin frecvente 

10 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasificare pe aparate, 
sisteme și organe  
(MedDRA)a 

Reacții adverse 

Frecvență 

Hiperglicemie 
Hiperkaliemie 
Hipocalcemie 
Hipokaliemie 
Hiponatremie 
Hipofosfatemie 
Gută 
Hipernatremie 
Anxietate 
Insomnie 
Disgeuzie 

Amețeli 
Cefalee 
Neuropatie periferică 
Parestezii 
Letargie 
Neurotoxicitate 
Senzație de arsură 
Disestezii 
Hiperestezii 
Hipoestezii 
Sincopă 
Cataractă 
Diplopie 
Xeroftalmie 
Vedere încețoșată 
Scădere a acuității vizuale 
Vertij 

Monoterapie 

Asociere cu 
bevacizumab 

Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Rare 
Rare 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Frecvente 

- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Frecvente 

Frecvente 
Frecvente 

Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Mai puțin frecvente 

- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 

- 

Rare 

- 
- 
- 
Frecvente 
- 
- 
- 
Frecvente 
- 

Senzație de disconfort la 
nivelul urechii 
Mai puțin frecvente 
Angină pectorală 
Mai puțin frecvente 
Aritmii 
Mai puțin frecvente 
Palpitații 
Mai puțin frecvente 
Hipertensiune arterială 
Hiperemie facială tranzitorie  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Hipotensiune 
Rare 
Embolism 
Frecvente 
Dispnee 
Embolism pulmonarb 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Disfonie 
Mai puțin frecvente 
Tuse 
Mai puțin frecvente 
Epistaxis 
Rare 
Rinoree 
Rare 
Durere orofaringiană 
Rare 
Pleurezie 
Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Frecvente 
Frecvente 

- 
- 
Mai puțin frecvente 
- 
- 
Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Foarte frecvente 
Frecvente 
Foarte frecvente 

Vărsături 
Greață 
Dureri abdominale 
Stomatită 

11 

Tulburări psihice 

Tulburări ale sistemului 
nervos 

Tulburări oculare 

Tulburări acustice și 
vestibulare 

Tulburări cardiace 

Tulburări vasculare 

Tulburări respiratorii, 
toracice și mediastinale 

Tulburări gastro-intestinale  Diaree 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasificare pe aparate, 
sisteme și organe  
(MedDRA)a 

Reacții adverse 

Frecvență 

Monoterapie 

Asociere cu 
bevacizumab 
Frecvente 
- 
- 

- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 

Frecvente 
Frecvente 

Frecvente 
Constipație 
Obstrucție intestinală 
Mai puțin frecvente 
Hemoragie gastro-intestinală  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Colită 
Mai puțin frecvente 
Ulcerații bucale 
Mai puțin frecvente 
Tulburări bucale 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Distensie abdominală 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Inflamare anală 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Dispepsie 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Flatulență 
Mai puțin frecvente 
Gastrită 
Mai puțin frecvente 
Reflux gastro-esofagian 
Mai puțin frecvente 
Glosită 
Afectare a golirii stomacului  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Eructație 
Mai puțin frecvente 
Tulburări dentare 
Rare 
Ascită 
Rare 
Pancreatită acută 
Rare 
Funcționarea anormală a 
intestinului 
Halenă 
Polipi bucali 
Enterocolită hemoragică 
Sângerări gingivale 
Esofagită 
Boală periodontală 
Proctalgii 
Gastrită de reflux 
Hiperbilirubinemie 
Hepatotoxicitate 
Dilatare biliară 
Alopecie 
Xerodermie 
Prurit 
Erupții 
Afecțiuni ale unghiilor 
Sindrom de eritrodisestezie 
palmo-plantarăc 
Acnee 
Hiperhidroză 
Urticarie 
Flictene 
Eritem 
Reacții de fotosensibilitate 
Exfoliere cutanată 
Artralgii 
Mialgii 

- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Frecvente 
- 
- 
Frecvente 
Frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 

Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Frecvente 
Mai puțin frecvente 
Rare 
Frecvente 
Frecvente 
Frecvente 
Frecvente 

Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Rare 
Rare 
Rare 
Rare 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 

- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Frecvente 
Frecvente 

Slăbiciune musculară 
Dureri la nivelul 
extremităților 
Dureri osoase 

12 

Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 

Mai puțin frecvente 

- 

Tulburări hepatobiliare 

Afecţiuni cutanate şi ale 
ţesutului subcutanat 

Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului 
conjunctiv 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clasificare pe aparate, 
sisteme și organe  
(MedDRA)a 

Tulburări renale şi ale căilor 
urinare 

Tulburări ale sistemului 
reproducător și sânului 
Tulburări generale şi la 
nivelul locului de 
administrare 

Reacții adverse 

Frecvență 

Monoterapie 

Dureri musculo-scheletice  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Spasme musculare 
Rare 
Umflare a articulațiilor 
Frecvente 
Proteinurie 

Asociere cu 
bevacizumab 
- 
- 
- 
Mai puțin frecvente 

Insuficiență renală 
Hematurie 
Tulburări de micțiune 
Cistită non-infecțioasă 
Leucociturie 
Tulburări menstruale 

Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Rare 
Rare 
Rare 

- 
- 
- 
- 
- 
Mai puțin frecvente 

Fatigabilitate 
Pirexie 

Foarte frecvente 
Frecvente 

Foarte frecvente 
Mai puțin frecvente 

Investigații diagnostice 

Mai puțin frecvente  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 

- 

Frecvente 

Rare 
Frecvente 
Frecvente 

Frecvente 
Frecvente 
Frecvente 
Mai puțin frecvente 

Inflamarea mucoaselor 
Stare generală de rău 
Edem 
Deteriorare generală a 
sănătății fizice 
Dureri 
Senzație de schimbare a 
temperaturii corporale 
Xeroză 
Scădere a greutății corporale 
Creșteri ale valorilor 
enzimelor hepatice 
Creșteri ale valorilor 
fosfatazei alcaline 
Creșteri ale valorilor lactat-
dehidrogenazei 
Creșteri ale valorilor proteinei 
C-reactive 
Creșteri ale creatininemiei  Mai puțin frecvente 
Mai puțin frecvente 
Creșteri ale uremiei 
Mai puțin frecvente 
Scăderi ale valorilor 
hematocritului 
Creșteri ale valorilor 
raportului international 
normalizat (INR) 
Timp de tromboplastină 
parțial activată prelungit 
Prelungire a intervalului QT 
pe electrocardiogramă 
Scăderi ale valorilor 
proteinelor totale 

Mai puțin frecvente 

Mai puțin frecvente 

Mai puțin frecvente 

Rare 

Rare 

Rare 

Mai puțin frecvente 
- 
- 
- 

- 
Frecvente 
Frecvente 

Mai puțin frecvente 

- 

- 

- 
- 
- 

- 

- 

- 

- 

a.  Diferiții termeni MedDRA care au fost considerați similari din punct de vedere clinic au fost 

grupați într-un singur termen.  
b.  Au fost raportate cazuri letale. 
c.  Reacție cutanată mână-picior. 

13 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vârstnici 

Pacienții cu vârsta de 65 ani sau mai mare, care au utilizat Lonsurf în monoterapie, au avut o incidență 
mai mare (≥ 5%) a următoarelor evenimente adverse legate de tratament, comparativ cu pacienții cu 
vârsta mai mică de 65 ani: neutropenie (58,9% comparativ cu 48,2%), neutropenie severă (41,3% 
comparativ cu 27,9%), anemie (36,5% comparativ cu 25,2%), anemie severă (14,1% comparativ cu 
8,9%), scădere a apetitului (22,6% comparativ cu 17,4%) și trombocitopenie (21,4% comparativ cu 
12,1%). 

Atunci când Lonsurf a fost administrat în asociere cu bevacizumab, pacienții cu vârsta de 65 ani sau 
mai mare au avut o incidență mai mare (≥ 5%) a următoarelor evenimente adverse legate de tratament, 
comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 ani: neutropenie (75,0% comparativ cu 65,1%), neutropenie 
severă  (57,0%  comparativ  cu  41,8%),  fatigabilitate  (39,0%  comparativ  cu  32,2%),  trombocitopenie 
(28,0% comparativ cu 20,5%) și stomatită (14,0% comparativ cu 8,9%). 

Infecții 

În studiile clinice de fază III controlate cu placebo, infecțiile legate de tratament au apărut mai frecvent 
la pacienții tratați cu Lonsurf (5,8%), comparativ cu cei care au utilizat placebo (1,8 %). 
În studiul clinic realizat în asociere cu bevacizumab, infecțiile în cursul tratamentului au apărut în mod 
similar la pacienții cărora li s-au administrat Lonsurf în asociere cu bevacizumab (2,8%), comparativ 
cu pacienții cărora li s-a administrat doar Lonsurf (2,4%). 

Proteinurie 

În studiile clinice de fază III controlate cu placebo, proteinuria indusă de tratament a avut o incidență 
mai mare la  pacienții  tratați  cu  Lonsurf (1,8  %), comparativ  cu  cei  care  au utilizat  placebo (0,9 %), 
aceste cazuri având o severitate de Grad 1-2 (vezi pct. 4.4)  
În  studiul  clinic  realizat  în  asociere  cu  bevacizumab,  un  pacient  tratat  cu  Lonsurf  în  asociere  cu 
bevacizumab  (0,4%)  a  raportat  proteinurie  de  grad  2  indusă  de  tratament,  în  timp  ce  niciun  pacient 
tratat cu Lonsurf în monoterapie nu a raportat acest efect advers (vezi pct. 4.4). 

Radioterapie 

S-a înregistrat o incidență ușor crescută a reacțiilor adverse generale hematologice și a celor legate de 
mielosupresie pentru pacienții cărora li s-a efectuat anterior radioterapie, comparativ cu pacienții fără 
radioterapie în RECOURSE (54,6 %, comparativ cu 49,2%); de notat faptul că neutropenia febrilă a 
fost mai frecventă la pacieții tratați cu Lonsurf cărora li s-a efectuat anterior radioterapie, comparativ 
cu cei cărora nu li s-a efectuat. 
În studiul clinic realizat în asociere cu bevacizumab nu s-a observat o creștere a incidenței reacțiilor 
adverse hematologice generale și a celor legate de mielosupresie, la pacienții cărora li s-a administrat 
anterior  radioterapie,  comparativ  cu  pacienții  fără  radioterapie,  în  ambele  grupuri  din  studiul 
SUNLIGHT:  Lonsurf  administrat  în  asociere  cu  bevacizumab  (73,7%  comparativ  cu  77,4%)  și 
Lonsurf administrat în monoterapie (64,7% comparativ cu 67,7%). 

Experiența după punerea pe piață la pacienți cu neoplasm colorectal avansat inoperabil sau recurent 

La pacienții care au utilizat Lonsurf după autorizarea de punere pe piață au fost raportate cazuri de 
boală pulmonară interstițială.  

Raportarea reacţiilor adverse suspectate 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului 
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.*. 

14 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.9  Supradozaj 

Doza maximă de Lonsurf administrată în cadrul studiilor clinice a fost de 180 mg/m2 pe zi. 

Reacțiile adverse la medicament raportate în corelație cu supradozajul au fost în concordanță cu 
profilul de siguranță stabilit. 

Principala complicație anticipată în urma supradozajului este supresia măduvei osoase. 

Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu Lonsurf.  

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă măsurile terapeutice uzuale și intervențiile 
medicale suportive necesare pentru corectarea manifestărilor clinice și pentru prevenirea posibilelor 
complicații. 

5. 

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 

5.1   Proprietăţi farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-neoplazice, anti-metaboliți, codul ATC: L01BC59 

Mecanism de acțiune 

Lonsurf este format dintr-un analog nucleozidic pe bază de timidină cu acțiune antineoplazică, 
trifluridina, și un inhibitor al timidin-fosforilazei (ThyPase), clorhidratul de tipiracil, în raport molar de 
1:0,5 (raport în greutate 1:0,471).  

În urma captării în celulele neoplazice, trifluridina este fosforilată de către timidin-kinază, 
metabolizată mai departe în celule ca substrat pentru ADN și încorporată direct în ADN, interferând 
astfel cu funcția ADN pentru a preveni proliferarea celulară.  

Cu toate acestea, trifluridina este degradată rapid de către ThyPase și metabolizată cu ușurință prin 
efectul de prim-pasaj în urma administrării orale, acesta fiind motivul includerii inhibitorului de 
ThyPase, clorhidratul de tipiracil.  

În studiile preclinice, trifluridina/clorhidratul de tipiracil au demonstrat activitate anti-tumorală 
împotriva liniilor celulare de cancer colorectal sensibile și rezistente la 5-fluorouracil (5-FU).   

Activitatea citotoxică a trifluridinei/clorhidratului de tipiracil asupra mai multor xenogrefe de tumori 
umane a fost puternic corelată cu cantitatea de trifluridină încorporată în ADN, sugerând acesta ca 
principalul mecanism de acțiune. 

Efecte farmacodinamice 

Într-un studiu deschis efectuat la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat, Lonsurf nu a avut efect 
clinic relevant asupra prelungirii intervalelor QT/QTc comparativ cu placebo. 

Eficacitate și siguranță clinică 

Neoplasm colorectal metastazat 

Studiu randomizat de fază III cu Lonsurf în monoterapie comparativ cu placebo 
Eficacitatea şi siguranţa clinică a Lonsurf au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, 
controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, internaţional (RECOURSE) la pacienţii cu neoplasm 
colorectal metastazat tratat anterior. Obiectivul final principal de eficacitate a fost Supravieţuirea  

15 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
Generală (SG), iar obiectivele finale secundare au fost Supravieţuirea în Absenţa Progresiei Bolii 
(SFP) (PFS – Progression Free Survival), rata răspunsului global şi rata de control a bolii.  

În total, 800 patients au fost randomizați în proporție de 2:1 pentru a li se administra Lonsurf (N = 
534) plus cel mai bun tratament de susținere (BSC - Best Supportive Care), sau placebo corespunzător 
(N = 266) plus BSC. Doza de Lonsurf a fost bazată pe suprafața corporală totală (BSA – Body Surface 
Area), cu o doză inițială de 35 mg/m2/doză. Tratamentul de studiu a fost administrat pe cale orală, de 
două ori pe zi, după masa de dimineață și masa de seară, 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză, timp de 2 
săptămâni, urmate de 14 zile fără tratament, ciclu repetat la fiecare 4 săptămâni. Pacienţii au continuat 
tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariţiei unor efecte toxice inacceptabile (vezi 
pct. 4.2). 

Dintre cei 800 pacienți randomizați, vârsta medie a fost de 63 ani, 61% au fost bărbați, 58% au fost de 
rasă caucaziană, 35% au fost de rasă galbenă, 1% au fost de rasă neagră, și toți pacienții au avut la 
momentul inițial un indice de performanță (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 
sau 1. Localizarea principală a bolii a fost colonul (62%) sau rectul (38%). La includerea în studiu, 
statusul KRAS a fost de tip sălbatic (49%) sau de tip mutant (51%). Numărul mediu de linii anterioare 
de tratament administrate pentru boala metastazată a fost 3. Tuturor pacienților li s-a administrat 
anterior tratament ce a inclus chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan. Cu 
excepția unui pacient, toți pacienții au utilizat bevacizumab și, cu excepția a 2 pacienți cu tumori de tip 
KRAS sălbatic, toți pacienții au utilizat panitumumab sau cetuximab. Cele 2 grupuri de tratament au 
fost comparabile din punct de vedere demografic și al caracteristicilor bolii la momentul inițial. 

O analiză a supraviețuirii generale (SG) medii în studiu, efectuată conform planificării pentru 72% (N 
= 574) dintre evenimente, a demonstrat un beneficiu privind supraviețuirea semnificativ clinic și 
statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc: 0,68; IÎ 95% [0,58-
0,81]; p < 0,0001) și, respectiv, o supraviețuire mediană de 7,1 luni comparativ cu 5,3 luni, cu rate de 
supraviețuire la 1 an de 26,6% și, respectiv, 17,6%. Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) a 
fost îmbunătățită semnificativ la pacienții tratați cu Lonsurf plus BSC (indice de risc: 0,48; IÎ 95% 
[0,41-0,57]; p < 0,0001 (vezi Tabelul 7, Figura 1 și Figura 2). 

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de fază III RECOURSE la 

pacienții cu neoplasm colorectal metastazat 

Lonsurf plus BSC 
(N=534) 

Placebo plus BSC 
(N=266) 

210 (78,9) 
5,3 [4,6, 6,0] 

364 (68,2) 
7,1 [6,5, 7,8] 
0,68 [0,58, 0,81] 
< 0,0001 (1-sided and 2-sided) 

Supraviețuire generală (SG) 
Număr decese, N (%) 
SG medie (luni)a [IÎ 95%]b 
Indice de risc [IÎ 95%] 
Valoarea pc 
Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) 
472 (88,4) 
Număr progresii sau decese, N (%) 
SFP medie (luni)a [IÎ 95%]b 
2,0 [1,9, 2,1] 
0,48 [0,41, 0,57] 
Indice de risc [IÎ 95%] 
Valoarea Pc 
<0,0001 (1-sided and 2-sided) 
a  Estimate Kaplan-Meier 
b Metodologia lui Brookmeyer și Crowley 
c  Testul log-rank stratificat (stratificare: status KRAS, timpul de la diagnosticul primei metastaze, 

251 (94,4) 
1,7 [1,7, 1,8] 

regiune) 

16 

 
 
 
 
 
 
Figura 1: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea generală la pacienții cu neoplasm 
colorectal metastazat (RECOURSE) 

Lonsurf 
Placebo 

Rata riscului pentru deces, 0,68 (IÎ 95%, 0,58-0,81) 
P<0,0001 

)

%

(

e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

e
d

a
e
t
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Număr pentru risc: 
Lonsurf 
Placebo 

Timpul de la randomizare (luni) 

17 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii la 
pacienții cu neoplasm colorectal metastazat (RECOURSE) 

Lonsurf 
Placebo 

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,48 (IÎ 95%, 0,41-0,57) 
P<0,0001 prin testul log-rank 

)

%

(

i
i
l
o
b

a
i
s
e
r
g
o
r
p

ă
r
ă
f

e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

e
d

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Număr pentru risc 

Lonsurf 
Placebo 

Timpul de la randomizare (luni) 

O analiză actualizată a SG, efectuată pentru 89% (N = 712) dintre evenimente, a confirmat beneficiul 
privind supraviețuirea semnificativ clinic și statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo 
plus BSC (indice de risc: 0,69; IÎ 95% [0,59-0,81]; p < 0,0001) și o SG medie de 7,2 luni comparativ 
cu 5,2 luni, cu rate de supraviețuire la 1 an de 27,1% și, respectiv, 16.6%.  

Beneficiul asupra SG și SFP a fost observat în mod sistematic, pentru toate grupurile prestabilite 
relevante, inclusiv rasa, zona geografică, vârsta (< 65; ≥ 65), sexul, (IP) ECOG, statusul KRAS, timpul 
de la diagnosticul primei metastaze, numărul de localizări metastatice și localizarea tumorii primare. 
Beneficiul Lonsurf în ceea ce privește supraviețuirea s-a menținut și după ajustarea tuturor factorilor 
prognostici semnificativi, și anume, timpul de la diagnosticul primei metastaze, (IP) ECOG și numărul 
localizărilor metastatice (indice de risc: 0,69; IÎ 95% [0,58-0,81]). 

Șaizeci și unu de procente (61%, N = 485) dintre toți pacienții randomizați au utilizat fluoropirimidină 
ca parte a ultimului lor tratament înainte de randomizare, dintre care 455 (94%) au fost refractari la 
fluoropirimidină la momentul respectiv. La acești pacienți, beneficiul Lonsurf asupra SG a fost 
menținut (indice de risc: 0,75, IÎ 95% [0,59-0,94]).  

Optsprezece procente (18%, N = 144) dintre toți pacienții randomizați au utilizat regorafenib anterior 
randomizării. La acești pacienți, beneficiul Lonsurf asupra SG a fost menținut (indice de risc: 0,69, IÎ 
95% [0,45-1,05]). Efectul a fost menținut, de asemenea, la pacienții fără tratament anterior cu 
regorafenib (indice de risc: 0,69, IÎ 95% [0,57-0,83]). 

Rata de control a bolii (răspuns complet, răspuns partial sau boală stabilă) a fost semnificativ mai 
crescută la pacienții tratați cu Lonsurf (44% comparativ cu 16%, p < 0,0001). 

Treatmentul cu Lonsurf plus BSC a determinat prelungirea semnificativă statistic a IP <2 comparativ 
cu placebo plus BSC. Timpul mediu până la valoarea IP ≥ 2 pentru grupul tratat cu Lonsurf și grupul 
care a utilizat placebo a fost de 5,7 luni și, respectiv, 4,0 luni, cu un indice de risc de 0,66 (IÎ 95%: 
[0,56-0,78]), p < 0,0001. 

Studiu randomizat de fază III cu Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab comparativ cu 
Lonsurf în monoterapie 

Eficacitatea și siguranța clinică ale Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab, comparativ cu 
Lonsurf administrat în monoterapie, au fost evaluate într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, 
internațional (SUNLIGHT) la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat care au fost tratați anterior 

18 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cu maximum două scheme de tratament sistemic pentru boală avansată, inclusiv fluoropirimidină, 
irinotecan, oxaliplatină, un anticorp monoclonal anti-VEGF și/sau un anticorp monoclonal anti-EGFR 
pentru pacienții cu o tumoră de tip KRAS sălbatic. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a 
fost Supraviețuirea Generală (SG), iar criteriul final secundar de evaluare a eficacității a fost 
Supraviețuirea în Absența Progresiei Bolii (SFP). 

În total, 492 pacienți au fost randomizați în proporție de 1:1 pentru a li se administra Lonsurf în 
asociere cu bevacizumab (N=246) sau Lonsurf în monoterapie (N=246). 
Pacienților li s-a administrat oral de două ori pe zi Lonsurf (doza inițială de 35 mg/m2), în zilele 1-5 și 
8-12 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab (5 mg/kg) 
administrat intravenos la fiecare două săptămâni (în zilele 1 și 15) ale fiecărui ciclu de 4 săptămâni. 
Pacienții au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariției unor efecte toxice 
inacceptabile (vezi pct. 4.2). Administrarea bevacizumab în monoterapie nu a fost permisă. 
Caracteristicile inițiale au fost, în general, echilibrate în cele două grupuri. Vârsta medie a fost de 63 
ani (intervalul 20-90), 44% dintre pacienți cu vârsta ≥ 65 ani și 12% cu vârsta ≥ 75 ani, 52% dintre 
pacienți au fost bărbați, 95% au fost de rasă albă, 46% aveau un indice de performanță (IP) ECOG 
(Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, iar 54% aveau un indice de performanță IP ECOG de 1. 
Localizarea principală a bolii a fost colonul (73%) sau rectul (27%). În total, 71% dintre pacienți 
aveau tumoră de tip KRAS sălbatic. Durata medie a tratamentului a fost de 5 luni pentru pacienții din 
grupul Lonsurf-bevacizumab și 2 luni pentru pacienții din grupul Lonsurf. Un total de 92% dintre 
pacienți au utilizat anterior două scheme de tratament antineoplazic pentru neoplasm colorectal 
metastazat avansat, 5% au utilizat o schemă de tratament și 3% au utilizat mai mult de două scheme de 
tratament. Toți pacienții au utilizat anterior fluoropirimidină, irinotecan și oxaliplatină, 72% au utilizat 
anterior anticorp monoclonal anti-VEGF, iar 94% dintre pacienții cu o tumoră tip KRAS sălbatic au 
utilizat anterior anticorp monoclonal anti-EGFR. 

Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab a condus la o îmbunătățire semnificativă statistic a SG 
și a SFP, comparativ cu Lonsurf administrat în monoterapie (vezi Tabelul 8 și Figurile 3 și 4). 

Tabelul 8 – Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de fază III (SUNLIGHT) la 
pacienții cu neoplasm colorectal metastazat 

Lonsurf plus bevacizumab 
(N=246) 

Lonsurf 
(N=246) 

183 (74,4) 
7,5 [6,3, 8,6] 

148 (60,2) 
10,8 [9,4, 11,8] 

Supraviețuire generală (SG) 
Număr de decese, N (%) 
SG medie (luni)a [IÎ 95%]b 
Indice de risc [IÎ 95%] 
Valoarea pc 
Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) (per investigator) 
Număr de progresii sau decese, N (%) 
SFP medie (luni)a [IÎ 95%]b 
Indice de risc [IÎ 95%] 
Valoarea pc 
a  Estimate Kaplan-Meier 
b Metodologia lui Brookmeyer și Crowley 
c  Testul log-rank stratificat (stratificare: regiune, timpul de la diagnosticul primei metastaze, status 

0,44 [0,36, 0,54] 
< 0,001 (1-sided) 

0,61 [0,49, 0,77] 
< 0,001 (1-sided) 

236 (95,9) 
2,4 [2,1, 3,2] 

206 (83,7) 
5,6 [4,5, 5,9] 

KRAS) 

19 

 
 
 
 
 
Figura 3- Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea generală la pacienții cu neoplasm 
colorectal metastazat (SUNLIGHT) 

Lonsurf+bevacizumab 

Lonsurf 

Rata riscului pentru deces, 0,61 (IÎ 95%, 0,49-0,77) 
P<0,001 (1-sided) 

)

%

(

e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

e
d

e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Numărul pacienților la risc 

Lonsurf+bevacizumab 

Lonsurf 

SG (timpul de la randomizare) (luni) 

Figura 4 – Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii la 
pacienții cu neoplasm colorectal metastazat (SUNLIGHT) 

Lonsurf+bevacizumab 

Lonsurf 

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,44 (IÎ 95%, 0,36-0,54) 
P<0,001 (1-sided) 

)

%

(

i
i
l
o
b

a
i
s
e
r
g
o
r
p

ă
r
ă
f

e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

e
d

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Numărul pacientilor la risc 

Lonsurf+bevacizumab 
Lonsurf 

SFP (timpul de la randomizare) (luni) 

20 

 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Beneficiul privind supraviețuirea generală (SG) și supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) a 
fost observat în mod sistematic în toate straturile de randomizare și subgrupurile predefinite, inclusiv 
sexul, vârsta (< 65, ≥ 65 ani), localizarea tumorii primare (dreapta, stânga), (IP) ECOG (0, ≥1), 
rezecția chirurgicală anterioară, numărul localizărilor metastazelor (1-2, ≥3), raportul 
neutrofile/limfocite (RNL <3, RNL ≥3), numărul schemelor de tratament utilizate anterior în stadiul 
metastazat (1, ≥2), statusul BRAF, statusul MSI, administrarea anterioară de bevacizumab și 
administrarea ulterioară de regorafenib. 

Neoplasm gastric metastazat 

Eficacitatea și siguranța clinică a Lonsurf au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, 
controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, internațional (TAGS) la pacienții cu neoplasm gastric 
metastazat (inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică), tratați anterior cu cel puțin două 
regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată, incluzând chimioterapie pe bază de 
fluoropirimidină, săruri de platină, taxan sau irinotecan, plus terapia țintită asupra receptorului 2 al 
factorului de creștere epidermal uman (HER2), dacă a fost necesar. Criteriul final principal de evaluare 
a eficacității a fost Supraviețuirea Generală (SG) (OS – Overall Survival), iar criteriile finale 
secundare de evaluare a eficacității au fost Supraviețuirea în Absența Progresiei Bolii (SFP) (PFS – 
Progression Free Survival), rata răspunsului global (ORR – Overall Response Rate), rata de control a 
bolii (DCR – Disease Control Rate ), timpul până la apariția unei deteriorări a indicelui de performanță 
ECOG ≥2 și calitatea vieții (QoL– Quality of Life). Au fost efectuate evaluări ale tumorii de către 
investigator/radiolog local la interval de 8 săptămâni, în conformitate cu criteriile de evaluare a 
răspunsului pentru tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. 

În total, 507 pacienți au fost randomizați în proporție de 2:1 pentru a li se administra Lonsurf (N=337) 
plus cel mai bun tratament de susținere (BSC – Best Supportive Care) sau placebo (N=170) plus BSC. 
Doza de Lonsurf a fost bazată pe suprafața corporală totală (BSA – Body Surface Area), cu o doză 
inițială de 35 mg/m2/doză. Tratamentul de studiu a fost administrat pe cale orală, de două ori pe zi, 
după masa de dimineață și masa de seară, 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză, timp de 2 săptămâni, 
urmate de 14 zile fără tratament, ciclu repetat la interval de 4 săptămâni. Pacienţii au continuat 
tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariţiei unor efecte toxice inacceptabile (vezi 
pct. 4.2). 

Dintre cei 507 de pacienți randomizați, vârsta medie a fost de 63 ani, 73% au fost bărbați, 70% au fost 
de rasă caucaziană, 16% au fost de rasă galbenă, iar <1% au fost de rasă neagră/afro-americană, și toți 
pacienții au avut la momentul inițial un indice de performanță (IP) ECOG (Eastern Cooperative 
Oncology Group) de 0 sau 1. Neoplasmul primar a fost gastric (71,0%) sau neoplasm de joncțiune eso-
gastrică (28,6%) sau ambele (0,4%). Numărul mediu de linii de tratament administrate anterior pentru 
boala metastazată a fost 3. Aproape toți pacienții (99,8%) au fost tratați anterior cu fluoropirimidină, 
100% au fost tratați anterior cu săruri de platină și 90,5% au fost tratați anterior cu taxan. Aproximativ 
jumătate dintre pacienți (55,4%) au fost tratați anterior cu irinotecan, 33,3% au fost tratați anterior cu 
ramucirumab și 16,6% au fost tratați anterior cu terapie țintită asupra HER2. Cele 2 grupuri de 
tratament au fost comparabile din punct de vedere demografic și al caracteristicilor bolii la momentul 
inițial. 

O analiză a SG în studiu, efectuată conform planificării la 76% (N=384) dintre evenimente, a 
demonstrat beneficiul privind supraviețuirea semnificativ clinic și statistic pentru Lonsurf plus BSC, 
comparativ cu placebo plus BSC cu un indice de risc (HR – Hazard Ratio) de 0,69 (IÎ 95% [0,56-
0,85] ; p1=0,0003 și p2=0,0006), corespunzând unei reduceri de 31% a riscului de deces în grupul de 
tratament cu Lonsurf. Media SG a fost de 5,7 luni (IÎ 95% [4,8 - 6,2]) pentru grupul de tratament cu 
Lonsurf, comparativ cu 3,6 luni (IÎ 95% [3,1 - 4,1]) pentru grupul la care s-a administrat placebo; cu o 
rată de supraviețuire la 1 an de 21,2% și, respectiv, 13,0%. SFP a fost semnificativ îmbunătățită la 
pacienții tratați cu Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc de 0,57; IÎ 95% 
[0,47 - 0,70]; p <0,0001 (vezi Tabelul 9, Figura 5 și Figura 6). 

21 

 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de fază III TAGS la pacienții cu 

neoplasm gastric metastazat 

Lonsurf plus BSC 
(N=337) 

Placebo plus BSC 
(N=170) 

244 (72,4) 
5,7 [4,8, 6,2] 
0,69 [0,56, 0,85] 
0,0003 (p1) și 0,0006 (p2)  

Supraviețuire generală (SG) 
Număr decese, N (%) 
SG medie (luni)a [IÎ 95%]b 
Indice de risc [IÎ 95%] 
Valoarea pc 
Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) 
287 (85,2) 
Număr progresii sau decese, N (%) 
SFP medie (luni)a [IÎ 95%]b 
2,0 [1,9, 2,3] 
0,57 [0,47, 0,70] 
Indice de risc [IÎ 95%] 
Valoarea Pc 
<0,0001 (p1 și p2) 

140 (82,4) 
3,6 [3,1, 4,1] 

156 (91,8) 
1,8 [1,7, 1,9] 

a  Estimate Kaplan-Meier 
b Metodologia lui Brookmeyer și Crowley 
c  Testul log-rank stratificat (stratificare: regiune, statusul ECOG la momentul inițial, tratament anterior 
cu ramucirumab) 

Figura 5: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea generală la pacienții cu neoplasm 
gastric metastazat (TAGS) 

Lonsurf 
Placebo 

Rata riscului pentru deces, 0,69 (IÎ 95%, 0,56-0,85) 
P=0,0003 (1-sided); p =0,0006 (2-sided) 

)

%

(

e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

e
d

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Număr pentru risc: 
Lonsurf 
Placebo 

Timpul de la randomizare (luni) 

22 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii la 
pacienții cu neoplasm gastric metastazat (TAGS) 

Lonsurf 
Placebo 

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,57 (IÎ 95%, 0,47-0,70) 
P<0,0001 (1-sided and 2-sided) 

)

%

(

i
i
l
o
b

a
i
s
e
r
g
o
r
p

ă
r
ă
f

e
r
i
u
ț
e
i
v
a
r
p
u
s

e
d

a
e
t
a
t
i
l
i
b
a
b
o
r
P

Număr pentru risc: 

Lonsurf 
Placebo 

Timpul de la randomizare (luni) 

Beneficiul asupra SG și SFP a fost observat în mod sistematic, pentru toate grupurile prestabilite 
relevante, inclusiv sex, vârstă (< 65; ≥ 65 ani), rasă, (IP) ECOG, tratament anterior cu ramucirumab, 
tratament anterior cu irinotecan, număr de linii de tratament anterioare (2; 3; ≥ 4); gastrectomie 
anterioară, localizarea tumorii primare (gastrică; la nivelul joncțiunii eso-gastrice) și statusul HER2. 
ORR (răspuns complet + răspuns parțial) nu a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu Lonsurf 
(4,5% comparativ cu 2,1%, p = 0,2833), dar DCR (răspuns complet sau răspuns parțial sau boală 
stabilă) a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu Lonsurf (44,1% comparativ 14,5%, p 
<0,0001). Timpul mediu până la apariția unei deteriorări a indicelui de performanță (IP) ECOG ≥2 a 
fost de 4,3 luni la grupul de tratament cu Lonsurf, comparativ cu 2,3 luni la grupul la care s-a 
administrat placebo, cu indice de risc de 0,69 (IÎ 95% [0,562- 0,854]), valoarea p = 0,0005. 

Copii și adolescenți 
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu Lonsurf la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul neoplasmului 
colorectal metastazat refractar și în tratamentul neoplasmului gastric refractar (vezi pct. 4.2 pentru 
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 

Vârstnici  

Sunt disponibile date limitate privind pacienții tratați cu Lonsurf cu vârsta mai mare de 75 ani: 
- 87 pacienți (10%) din datele colectate din studiile RECOURSE și TAGS, dintre care 2 pacienți cu 
vârsta de 85 ani sau mai mare). Efectul Lonsurf asupra supraviețuirii generale a fost similar la 
pacienții cu vârsta < 65 ani și la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. 
- 58 pacienți (12%) cu vârsta de 75 ani sau mai mare, dintre care un pacient cu vârsta de 85 ani sau 
mai mare în studiul SUNLIGHT. Efectul Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab asupra 
supraviețuirii generale a fost similar la pacienții cu vârsta < 65 ani și la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.   

5.2  Proprietăți farmacocinetice 

Absorbție 
După administrarea orală a Lonsurf cu [14C]-trifluridină, cel puțin 57% din doza de trifluridină 
administrată a fost absorbită și doar 3% din doza administrată a fost eliminată în materiile fecale. După 
administrarea orală a Lonsurf cu [14C]-clorhidrat de tipiracil, cel puțin 27% din doza administrată de 
clorhidrat de tipiracil a fost absorbită și 50% din doză a fost măsurată în materiile fecale, sugerând 
absorbția gastro-intestinală moderată a clorhidratului de tipiracil. 

În urma administrării unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienți cu tumori solide în stadiu 

23 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
avansat, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) pentru trifluridină și 
clorhidrat de tipiracil a fost de aproximativ 2 ore și, respectiv, 3 ore. 

În analizele farmacocinetice (FC) ale administrării de doze repetate de Lonsurf (35 mg/m2/doză, de 
două ori pe zi 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză, timp de 2 săptămâni, urmate de 14 zile fără 
tratament, ciclu repetat la fiecare 4 săptămâni), aria de sub curba concentrației în funcție de timp de la 
momentul 0 până la ultima concentrație măsurată (ASC0-last) pentru trifluridină a fost de aproximativ 3 
ori mai mare, iar concentrația maximă (Cmax) a fost de aproximativ 2 ori mai mare după administrarea 
de doze repetate de Lonsurf (ziua 12 a ciclului 1) decât după administrarea unei doze unice (ziua 1 a 
ciclului 1). 

Cu toate acestea, nu s-a înregistrat o acumulare a clorhidratului de tipiracil și nici acumularea 
suplimentară a trifluridinei după cicluri succesive de administrare a Lonsurf (ziua 12 a ciclurilor 2 și 
3). Ca urmare a administrării de doze repetate de Lonsurf (35 mg/m2/doză, de două ori pe zi) la 
pacienți cu tumori solide în stadiu avansat, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice 
maxime (tmax) pentru trifluridină și clorhidrat de tipiracil a fost de aproximativ 2 ore și, respectiv, 3 
ore. 

Contribuția clorhidratului de tipiracil 

Administrarea unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2/doză) a crescut valoarea medie a ASC0-last pentru 
trifluridină de 37 ori și Cmax de 22 ori, cu variabilitate scăzută, comparativ cu trifluridina administrată 
în monoterapie (35 mg/m2/doză). 

Efectul alimentelor 

Atunci când Lonsurf a fost administrat în doză unică de 35 mg/m2 la 14 pacienți cu tumori solide după 
o masă standard cu conținut lipidic crescut și conținut caloric crescut, aria de sub curba concentrației 
în funcție de timp (ASC) pentru trifluridină nu s-a modificat, dar Cmax pentru trifluridină, Cmax și ASC 
pentru clorhidratul de tipiracil au scăzut cu aproximativ 40% comparativ cu valorile în condiții de 
repaus alimentar. În studiile clinice, Lonsurf a fost administrat în decurs de 1 oră de la încheierea 
micului dejun și a cinei (vezi pct. 4.2). 

Distribuție 
Legarea trifluridinei de proteine în plasma umană a fost de peste 96%, iar trifluridina se leagă în 
principal de albumina serică. Legarea clorhidratului de tipiracil de proteinele plasmatice a fost sub 8%. 
În urma administrării unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienți cu tumori solide în stadiu 
avansat, volumul aparent de distribuție pentru trifluridină și clorhidratul de tipiracil a fost de 21 l și, 
respectiv, 333 l.  

Metabolizare 
Trifluridina a fost eliminată în principal prin metabolizare prin intermediul ThyPase sub forma 
metabolitului inactiv, FTY. Trifluridina absorbită a fost metabolizată și eliminată prin urină sub formă 
de FTY și izomeri ai glucuronatului de trifluridină. Au fost detectați și alți metaboliți minori, 
5-carboxiuracil și 5-carboxi-2’-dezoxiuridină, dar valorile acestora în plasmă și urină au fost mici sau 
sub formă de urme. 

Clorhidratul de tipiracil nu a fost metabolizat în ficatul uman S9 sau în hepatocitele umane 
crioconservate. Clorhidratul de tipiracil a fost componenta majoră, iar 6-hidroximetiluracilul a fost 
metabolitul principal regăsit sistematic în plasma umană, urină și materiile fecale. 

Eliminare 
În urma administrării de doze repetate de Lonsurf conform schemei de tratament recomandate, timpul 
mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru trifluridină în ziua 1 a ciclului 1 și în ziua 
12 a ciclului 1 a fost de 1,4 ore și, respectiv, 2,1 ore. Valoarea medie a t1/2 pentru clorhidratul de 
tipiracil în ziua 1 a ciclului 1 și în ziua 12 a ciclului 1 a fost de 2,1 ore și, respectiv, 2,4 ore. 

24 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
În urma administrării unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienți cu tumori solide în stadiu 
avansat, clearance-ul oral al trifluridinei și clorhidratului de tipiracil a fost de 10,5 l/oră și, respectiv, 
109 l/oră. 
După administrarea orală a unei doze unice de Lonsurf cu [14C]-trifluridină, eliminarea cumulată totală 
a dozei radioactive a fost de 60% din doza administrată. Cea mai mare parte a dozei radioactive a fost 
eliminată prin urină (55% din doză) în decurs de 24 ore, iar eliminarea prin materiile fecale și aerul 
expirat a fost mai mică de 3% pentru ambele. După administrarea orală a unei doze unice de Lonsurf 
cu [14C]-clorhidrat de tipiracil, doza radioactivă a fost regasită în proporție de 77% din doză, 27% fiind 
excretată în urină și 50% în materiile fecale. 

Linearitate/non-linearitate 
Într-un studiu de stabilire a dozei (15-35 mg/m2, de două ori pe zi), ASC de la momentul 0 până la 10 
ore (ASC0-10) pentru trifluridină a avut tendință de creștere mai mare decât cea anticipată bazat pe 
creșterea dozei; cu toate acestea, clearance-ul oral și volumul apparent de distribuție pentru trifluridină 
au fost în general constante în intervalul de dozare 20 – 35 mg/m2. Ca și în cazul altor parametri pentru 
trifluridină și clorhidrat de tipiracil, aceste valori par să fie proporționale cu doza. 

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți 

Vârstă, sex și rasă 

Pe baza analizei FC a populației, nu există efecte clinice relevante ale vârstei, sexului sau rasei asupra 
FC trifluridine sau clorhidratului de tipiracil. 

Insuficiență renală 

Dintre cei 533 pacienți din studiul RECOURSE care au primit Lonsurf, 306 (57%) pacienți au avut 
funcția renală normală (ClCr ≥90 ml/min), 178 (33%) pacienți au avut insuficiență renală ușoară (ClCr 
60-89 ml/min), iar 47 (9%) pacienți au avut insuficiență renală moderată (ClCr 30-59 ml/min), fiind 
absente datele pentru 2 pacienți. Pacienții cu insuficiență renală severă nu au fost incluși în studiu.  

Pe baza unei analize FC a populației, expunerea la Lonsurf a pacienților cu insuficiență renală ușoară 
(ClCr = 60-89 ml/min) a fost similară cu cea a pacienților cu funcție renală normală (ClCr ≥ 90 ml/min). 
O expunere mai mare la Lonsurf a fost observată în insuficiența renală moderată (ClCr = 30-59 
ml/min). ClCr estimat a fost o covariantă semnficativă pentru clearance-ul oral al ambelor modele 
finale pentru trifluridină și clorhidratul de tipiracil. Raportul relativ mediu a ASC la pacienții cu 
insuficiență renală ușoară (n=38) și insuficiență renală moderată (n=16) comparativ cu pacienții cu 
funcție renală normală (n=84) a fost de 1,31 și, respectiv, 1,43 pentru trifluridină și 1,34 și, respectiv, 
1,65 pentru clorhidratul de tipiracil.   

Într-un studiu dedicat a fost evaluată farmacocinetica trifluridinei și a clorhidratului de tipiracil la 
pacienții cu cancer cu funcție renală normală (ClCr ≥90 ml/min, N=12), insuficiență renală ușoară (ClCr 
= 60-89 ml/min, N = 12), insuficiență renală moderată (ClCr = 30-59 ml/min, N = 11) sau insuficiență 
renală reveră (ClCr = 15-29 ml/min, N = 8). La pacienții cu insuficiență renală severă s-a administrat o 
doză de inițiere ajustată de 20 mg/m2, de două ori pe zi (redusă la 15 mg/m2, cu administrare  de două 
ori pe zi, pe baza siguranței individuale și a tolerabilității). Efectul insuficienței renale după 
administrare repetată a fost o creștere de 1,6 ori a expunerii totale la trifluridină la pacienții cu 
insuficiență renală moderată și, respectiv, de 1,4 ori la pacienții cu insuficiență renală severă, 
comparativ cu pacienții cu funcție renală normală; Cmax a rămas aceeași. Expunerea totală la clorhidrat 
de tipiracil după administrare repetată a fost de 2,3 ori mai mare la pacienții cu insuficiență renală 
moderată și, respectiv, de 4,1 ori mai mare la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu 
pacienții cu funcție renală normală; acest aspect a fost corelat cu scăderea clearance-ului și creșterea 
gradului de insuficiență renală. FC trifluridinei și a clorhidratului de tipiracil nu a fost studiată la 
pacienți cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15ml/min sau necesitate de dializă) (vezi pct. 4.2 și 
4.4). 

Insuficiență hepatică 

25 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pe baza analizei FC a populației, parametrii funcției hepatice incluzând fosfataza alcalină (ALP, 36-
2322 U/L), aspartat-aminotransferaza (AST, 11-197 U/L), alanin-aminotransferaza (ALT, 5-182 U/L) 
și bilirubina totală (0,17-3,20 mg/dl) nu au fost covariante semnificative pentru parametrii FC ai 
trifluridinei sau clorhidratului de tipiracil. S-a descoperit că albumina plasmatică afectează 
semnificativ clearance-ul trifluridinei, cu o corelație negativă. Pentru o valoare scăzută variind între 
2,2 și 3,5 g/dL, valorile clearance-ului corespund intervalului 4,2 - 3,1 L/h.   
Într-un studiu dedicat, FC trifluridinei și a clorhidratului de tipiracil a fost evaluată la pacienți cu 
cancer și insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Grupele B și C conform criteriilor National 
Cancer Institute [NCI]) și la pacienți cu funcție hepatică normală. Pe baza datelor limitate cu o 
variabilitate considerabilă, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește 
farmacocinetica la pacienții cu funcție hepatică normală, comparativ cu pacienții cu insuficiență 
hepatică ușoară sau moderată. Nu a fost observată nici o corelație între parametri farmacocinetici și 
AST și/sau bilirubina serică totală, nici pentru trifluridină, nici pentru clorhidratul de tipiracil. Timpul 
de înjumătățire plasmatică (t 1/2) și rata de acumulare a trifluridinei și clorhidratului de tipiracil au fost 
similare la pacienții cu funcție hepatică moderată, ușoară și normală. 
Nu este necesară o ajustare a dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct 4.2). 

Gastrectomie 

Influența gastrectomiei asupra parametrilor FC nu a putut fi studiată în cadrul analizei FC 
populaționale deoarece au fost puțini pacienți cu gastrectomie (1% din total). 

Studii de interacțiune in vitro  

Trifluridina este substrat pentru ThyPase, dar nu este metabolizată de citocromul P450 (CYP). 
Clorhidratul de tipiracil nu este metabolizat de fracțiunea S9 de ficat uman și de hepatocite 
crioconservate. 

Studiile in vitro au indicat că trifluridina, clorhidratul de tipiracil și FTY (metabolitul inactiv al 
trifluridinei) nu au inhibat izoformele CYP testate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, 
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4/5). Evaluarea in vitro a indicat că trifluridina, clorhidratul 
de tipiracil și FTY nu au avut efect inductor asupra izoformelor umane CYP1A2, CYP2B6 sau 
CYP3A4/5. Prin urmare, nu se anticipează ca trifluridina și clorhidratul de tipiracil să producă sau să 
facă obiectul unor interacțiuni medicamentoase semnificative mediate de CYP.  

Evaluarea in vitro a trifluridinei și clorhidratului de tipiracil hydrochloride a fost efectuată utilizând 
transportori umani de captare și eflux (trifluridina cu MDR1, OATP1B1, OATP1B3 și BCRP; 
clorhidratul de tipiracil cu OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 și BCRP). Pe baza studiilor in vitro, 
nici trifluridina și nici clorhidratul de tipiracil nu a fost inhibitor sau substrat pentru transportorii 
umani de captare sau eflux, cu excepția OCT2 și MATE1. Clorhdratul de tipiracil a fost inhibitor al 
OCT2 și MATE1 in vitro, dar la concentrații substantial mai mari decât Cmax plasmatică umană la 
starea de echilibru. Prin urmare, este puțin probabil ca acesta să determine interacțiuni cu alte 
medicamente la dozele recomandate, din cauza inhibiției OCT2 și MATE1. Transportul clorhidratului 
de tipiracil de către OCT2 și MATE1 poate fi afectat atunci cînd Lonsurf se administrează în asociere 
cu inhibitori ai OCT2 și MATE1. 

Relația farmacocinetică/farmacodinamică 

Eficacitatea și siguranța Lonsurf în neoplasmul colorectal metastazat au fost comparate între un grup 
cu expunere înaltă (>median) și un grup cu expunere scăzută (≤median), bazate pe valoarea medie a 
ASC a trifluridinei. SG a fost în favoarea celor din grupul cu ASC mare, comparativ cu cei din grupul 
cu ASC mic (valoarea medie a SG de 9,3 comparativ cu 8,1 luni). Toate grupurile ASC au avut 
rezultate mai bune comparativ cu placebo de-a lungul perioadei de follow-up. Incidența neutropeniei 
de Grad ≥ 3 a fost mai mare în grupul cu valoare mare a ASC de trifluridină (47,8%), comparativ cu 
grupul cu valoare mică (30,4%). 

26 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5.3  Date preclinice de siguranță 

Toxicitatea la doze repetate 
Evaluarea toxicologică a trifluridinei/clorhidratului de tipiracil s-a efectuat la șobolani, câini și 
maimuțe. Organele țintă identificate au fost sistemele limfatic și hematopoietic și tractul gastro-
intestinal. Toate modificările, cum sunt leucopenia, anemia, hipoplazia măduvei osoase, modificările 
atrofice la nivelul țesuturilor limfatice și hematopoietice și ale tractului gastro-intestinal, au fost 
reversibile în decurs de 9 săptămâni de la oprirea tratamentului. Albirea, ruperea și malocluzia dinților 
au fost observate la șobolanii tratați cu trifluridină/clorhidrat de tipiracil, dar sunt considerate specifice 
rozătoarelor și irelevante pentru om. 

Carcinogenitate și mutagenitate 
Nu au fost efectuate studii pe termen lung pentru evaluarea potențialului carcinogen la animale al 
trifluridinei/clorhidratului de tipiracil. Trifluridina s-a dovedit a fi genotoxică într-un test de mutație 
inversă la bacterii, un test de aberație cromozomială pe culturi de celule de mamifere și testul 
micronucleilor la șoareci. Prin urmare, Lonsurf trebuie tratat ca având potențial carcinogen. 

Toxicitatea asupra funcției de reproducere 
Rezultatele studiilor la animale nu au indicat efecte ale trifluridinei și clorhidratului de tipiracil asupra 
fertilității masculilor și femelelor de șobolan. Creșterea numărului de corpi luteali și a numărului de 
embrioni implantați observată la femelele de șobolan la doze mari nu a fost considerată adversă (vezi 
pct. 4.6). S-a demonstrat că Lonsurf produce letalitate embrio-fetală și toxicitate embrio-fetală la 
femelele gestante de șobolan atunci când este administrat la doze mai mici decât în cazul expunerii 
clinice. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării peri- și pot-natale. 

6. 

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienților 

Nucleul comprimatului 

Lactoză monohidrat 
Amidon pregelatinizat (porumb) 
Acid stearic 

Film 

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate 
Hipromeloză 
Macrogol (8000) 
Dioxid de titan (E171) 
Stearat de magneziu 

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg comprimate filmate 
Hipromeloză 
Macrogol (8000) 
Dioxid de titan (E171) 
Oxid roșu de fer (E172) 
Stearat de magneziu 

Cerneala de imprimare 

Șelac 
Oxid roșu de fer (E172) 
Oxid galben de fer (E172) 
Dioxid de titan (E171) 

27 

 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
Lac de aluminiu indigo carmin (E132) 
Ceară de Carnauba   
Talc 

6.2 

Incompatibilități 

Nu este cazul. 

6.3  Perioada de valabilitate  

3 ani. 

6.4  Precauții speciale pentru păstrare 

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare. 

6.5  Natura şi conţinutul ambalajului  

Blister Al/Al cu desicant laminat (oxid de calciu) ce conține 10 comprimate. 

Fiecare ambalaj conține 20, 40 sau 60 comprimate filmate.  

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

6.6  Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 

Mâinile trebuie spălate după manipularea comprimatelor.  

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 

7. 

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

Les Laboratoires Servier  
50 rue Carnot 
92284 Suresnes Cedex 
Franța 

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 

EU/1/16/1096/001-006 

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 

Data primei autorizări: 25 Aprilie 2016 
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 Decembrie 2020 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

28 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
Informații detaliate despre acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru 
Medicamente http://www.ema.europa.eu.   

29 

ANEXA II 

A. 

B. 

C. 

D. 

FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI 

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA 

ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE 
PIAŢĂ 

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA 
SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 

30 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. 

FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI 

Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei 

Les Laboratoires Servier Industrie 
905, route de Saran 
45520 Gidy 
Franţa 

Sevier (Ireland) Industries Limited 
Gorey Road, 
Arklow, 
Co. Wicklow, 
Y14 E284, 
Ireland 

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil 
pentru eliberarea seriei respective. 

B.  CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA 

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul 
caracteristicilor produsului, pct. 4.2). 

C.  ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

•  Rapoarte periodice actualizate privind siguranța (RPAS) 

Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă 
şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) 
din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european 
privind medicamentele. 

D.  CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A 
MEDICAMENTULUI   

•  Planul de management al riscului (PMR) 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile 
de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei 
de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. 

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 

•  la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; 
•  la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de 

informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca 
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a 
riscului).  

31 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
ANEXA III 

ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 

32 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A. ETICHETAREA 

33 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR  

CUTIE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate 
trifluridină/tipiracil  

2. 

DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 15 mg și tipiracil 6,14 mg (sub formă de clorhidrat). 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

Conține lactoză monohidrat, a se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 

20 comprimate filmate 
40 comprimate filmate  
60 comprimate filmate  

5.  MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare orală 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

Citotoxic 

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 

34 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

Les Laboratoires Servier  
50 rue Carnot 
92284 Suresnes Cedex 
Franța  

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

EU/1/16/1096/001 20 comprimate filmate 
EU/1/16/1096/002 40 comprimate filmate 
EU/1/16/1096/003 60 comprimate filmate 

13.  SERIA DE FABRICAŢIE  

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAŢII ÎN BRAILLE 

Lonsurf 15 mg/6,14 mg 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC  
SN  
NN 

35 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 
TERMOSUDATĂ 

BLISTER 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate   
trifluridină/tipiracil  

2. 

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

Les Laboratoires Servier  

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

5. 

ALTE INFORMAŢII 

36 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 

CUTIE 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  

Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimate filmate 
trifluridină/tipiracil  

2. 

DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 

Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 20 mg și tipiracil 8,19 mg (sub formă de clorhidrat). 

3. 

LISTA EXCIPIENȚILOR 

Conține lactoză monohidrat, a se vedea prospectul pentru informații suplimentare. 

4. 

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 

20 comprimate filmate 
40 comprimate filmate  
60 comprimate filmate  

5.  MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE 

Administrare orală. 
A se citi prospectul înainte de utilizare. 

6. 

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 
PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR 

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 

7. 

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 

Citotoxic  

8. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

9. 

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 

37 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.  PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL 
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 

11.  NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

Les Laboratoires Servier  
50 rue Carnot 
92284 Suresnes Cedex 
Franța 

12.  NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

EU/1/16/1096/004 20 comprimate filmate 
EU/1/16/1096/005 40 comprimate filmate 
EU/1/16/1096/006 60 comprimate filmate 

13.  SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

14.  CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 

15. 

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 

16. 

INFORMAŢII ÎN BRAILLE 

Lonsurf 20 mg/8,19 mg 

17. 

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 

Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 

18. 

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 

PC  
SN  
NN 

38 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE 
TERMOSUDATĂ  

BLISTER 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimate  
trifluridină/tipiracil  

2. 

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

Les Laboratoires Servier  

3. 

DATA DE EXPIRARE 

EXP 

4. 

SERIA DE FABRICAŢIE 

Lot 

5. 

ALTE INFORMAȚII 

39 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. PROSPECTUL 

40 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Prospect: Informaţii pentru pacient 

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate 
Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimate filmate 
trifluridină /tipiracil 

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament 
deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. 
•  Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. 
•  Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.  
•  Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le 

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. 

•  Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 
Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi punctul 4.   

Ce găsiţi în acest prospect  

1.  Ce este Lonsurf şi pentru ce se utilizează 
2.  Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Lonsurf  
3.  Cum să luaţi Lonsurf 
4.  Reacţii adverse posibile  
5.  Cum se păstrează Lonsurf 
6.  Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 

1. 

Ce este Lonsurf şi pentru ce se utilizează  

Lonsurf este un tip de chimioterapie a cancerului care aparține grupului de medicamente denumite 
”medicamente citostatice antimetabolice”. 

Lonsurf conține două substanțe active diferite: trifluridină și tipiracil. 
•  Trifluridina oprește creșterea celulelor canceroase 
•  Tipiracil împiedică degradarea trifluridinei de către organism, prelungind acțiunea trifluridinei. 

Lonsurf este folosit pentru tratamentul adulților cu cancer de colon sau rectal – uneori denumit cancer 
”colorectal” și în tratamentul cancerului de stomac (inclusiv cancer al zonei care face legătura dintre 
esofag și stomac. 

• Este folosit atunci când cancerul s-a extins în alte zone ale corpului (metastaze). 
• Este folosit atunci când alte tratamente nu au funcționat – sau atunci când alte tratamente nu sunt 

potrivite pentru dumneavoastră. 

Lonsurf  poate  fi  administrat  în  asociere  cu  bevacizumab.  Este  important  să  citiți  și  prospectul 
medicamentului  bevacizumab.  Dacă  aveți  întrebări  despre  acest  medicament,  adresați-vă  medicului 
dumneavoastră.  

2. 

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Lonsurf 

Nu luaţi Lonsurf 

•  dacă sunteţi alergic la trifluridină sau tipiracil sau la oricare dintre celelalte componente ale 

acestui medicament (enumerate la punctul 6).  

Nu utilizați Lonsurf dacă cele de mai sus se aplică pentru dumneavoastră. Dacă nu sunteți sigur, 
adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a utiliza Lonsurf. 

41 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenţionări şi precauţii 
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Lonsurf: 
•  dacă aveți probleme ale rinichilor 
•  dacă aveți probleme ale ficatului 
Dacă nu sunteți siguri, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua 
Lonsurf. 

Tratamentul poate provoca urmatoarele reacții adverse (vezi pct. 4): 

•  reducerea unui anumit tip de celule albe ale sângelui (neutropenie) importante pentru apărarea 
organismului împotriva infecților bacteriene și fungice. Ca o consecință a neutropeniei, pot 
apărea febra (neutropenie febrilă) și infecția sângelui (șoc septic) 

•  reducerea numărului de celule roșii (anemie) 
•  reducerea numărului de trombocite (trombocitopenie), importante în oprirea sângerării și 

acționează prin agregarea și coagularea leziunilor vaselor de sânge 

•  probleme gastrointestinale 

Analize medicale 
•  Medicul dumneavoastră va efectua analize de sânge înaintea fiecărui ciclu de tratament cu 

Lonsurf. Puteți începe un nou ciclu la fiecare 4 săptămâni. Analizele sunt necesare deoarece 
Lonsurf vă poate afecta cîteodată celulele din sânge. 

Copii şi adolescenţi 
•  Acest medicament nu este recomandat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani. Aceasta din 

cauza faptului că nu va funcționa sau nu va fi sigur. 

Lonsurf împreună cu alte medicamente 
Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă  luaţi, aţi luat recent sau s-ar 
putea să luați orice alte medicamente. Acestea includ medicamente eliberate fără prescripție medicală 
sau medicamente pe bază de plante, deoarece Lonsurf poate influența acțiunea altor medicamente sau 
de asemenea, alte medicamente pot influența modul în care acțiunează Lonsurf. 
În mod special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente utilizate pentru tratamentul 
HIV, cum este zidovudina. Deoarece este posibil ca zidovudina să nu acționeze la fel de bine dacă 
luați Lonsurf. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă este necesar să schimbați tratamentul pentru 
HIV. 
Dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică pentru dumneavoastră (sau nu sunteți sigur), adresați-vă 
medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua Lonsurf. 

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea 
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, sau dacă credeți că sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi 
gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament. 
Lonsurf poate dăuna fătului.  
Dacă rămâneți gravidă, va trebui să decideți împreună cu medicul dumneavoastră dacă beneficiile 
tratamentului cu Lonsurf sunt mai mari decât riscul de afectare a copilului.  
Nu alăptați dacă luați Lonsurf deoarece nu se cunoaște dacă Lonsurf trece în laptele matern. 

Contracepția 
Evitaţi să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, deoarece acest medicament 
poate afecta fătul.  
Împreună cu partenerul dumneavoastră trebuie să utilizaţi măsuri contraceptive adecvate atunci când vi 
se administrează acest medicament, precum şi pe o durată de 6 luni după oprirea tratamentului. Dacă 
dumneavoastră rămâneți gravidă sau partenera dumneavoastră rămâne gravidă în această perioadă, 
trebuie să discutați imediat cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. 

Fertilitatea 
Lonsurf vă poate afecta capacitatea de a avea copii. Discutați cu medicul dumneavoastră pentru 
recomandări înainte de a utiliza acest medicament. 

42 

  
 
 
 
 
 
 
Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor   
Nu se cunoaşte dacă Lonsurf are efect asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a 
folosi utilaje. Dacă prezentaţi simptome care vă afectează capacitatea de concentrare şi de reacţie, nu 
conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje.  

Lonsurf conține lactoză 
Dacă vi s-a spus de către medic că aveți o intoleranță la unele tipuri de glucide, contactați medicul 
înainte de a lua acest medicament. 

3. 

Cum să utilizaţi Lonsurf 

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medical dumneavoastră sau farmacistul. 
Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.  

Ce cantitate se administrează 
•  Medicul dumneavoastră va decide doza potrivită pentru dumneavoastră – doza este determinată de 

înălţimea şi greutatea dumneavoastră și dacă aveți probleme ale rinichilor.  

•  Pentru Lonsurf sunt disponibile două concentrații. Medicul dumneavoastră poate prescrie ambele 
concentrații pentru doza recomandată.Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate să 
luați de fiecare dată. 

•  Veți lua o doză de două ori pe zi.  

Cât de des se administrează 
Lonsurf se administrează timp de 10 zile pe perioada primelor 2 săptămâni, urmate de o pauză de 2 
săptămâni. Această perioadă de 4 săptămâni reprezintă 1 ciclu de tratament. Administrarea exactă a 
dozelor se realizează după următorul grafic: 
•  Săptămâna 1  

-  Luați doza de 2 ori pe zi timp de 5 zile  
-  Urmează 2 zile de pauză – fără tratament 

•  Săptămâna 2  

-  Luați doza de 2 ori pe zi timp de 5 zile  
-  Urmează 2 zile de pauză – fără tratament 

•  Săptămâna 3 

- 

fără tratament 

•  Săptămâna 4 

- 

fără tratament 

Ulterior, veți începe un nou ciclu de 4 săptămâni urmărind schema de mai sus. 

Cum se administrează 
•  Acest medicament se administrează pe cale orală. 
• 
Înghițiți comprimatele întregi, cu un pahar cu apă. 
•  Luați acest medicament în prima oră după micul dejun sau cină. 
•  Spălați-vă mâinile după ce administrați acest medicament. 

Dacă luaţi mai mult Lonsurf decât trebuie 
Dacă luați mai mult Lonsurf decât trebuie, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau mergeți 
direct la spital, imediat. Luați cu dumneavoastră cutia acestui medicament.  

Dacă uitaţi să luaţi Lonsurf 
•  Dacă uitați o doză, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. 
•  Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului 
dumneavoastră sau farmacistului. 

43 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. 

Reacţii adverse posibile 

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate 
persoanele.  

Următoarele reacții adverse pot apărea în urma utilizării acestui medicament atunci când este 
administrat în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab: 

Reacții advese grave 
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele reacții 
adverse grave (multe dintre reacțiile adverse sunt evidențiate în analizele de laborator – de exemplu, 
cele care afectează celulele din sânge): 

•  Neutropenie (foarte frecventă), neutropenie febrilă (frecventă) și șoc septic (rară). Simptomele 
includ frisoane, febră, transpirație sau alte semne de infecție bacteriană sau fungică (vezi pct. 2) 

•  Anemie (foarte frecventă). Semnele includ senzație de scurtare a respirației, oboseală sau 

paloare a pielii (vezi pct. 2) 

•  Vărsături (foarte frecvente) și diaree (foarte frecventă), care pot duce la deshidratare dacă 

acestea sunt severe sau presistente 

•  Probleme gastro-intestinale severe: durere abdominală (frecventă), ascită (rară), colită (mai 
puțin frecventă), pancreatită acută (rară), obstrucție intestinală (mai puțin frecventă) și 
funcționare anormală a intestinului (rară). Semnele includ dureri de stomac sau abdominale 
intense care pot fi asociate cu vărsături, intestin blocat parțial sau total, febră sau inflamare a 
abdomenului 

•  Trombocitopenie (foarte frecventă). Semnele includ leziuni neobișnuite ale pielii sau sângerare 

(vezi pct. 2) 

•  Embolism pulmonar (mai puțin frecvent): cheaguri de sânge la nivelul plămânilor. Semnele 
includ scurtare a respirației și durere la nivelul pieptului sau la nivelul picioarelor.  
•  A fost raportată pneumonie interstițială la pacienții care au utilizat medicamentul. Semnele 
includ dificultate la respirație, scurtare a respirației, cu tuse sau febră. 

Unele dintre aceste reacții adverse grave pot determina decesul. 

Alte reacții adverse 
Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele reacţii adverse. Multe 
dintre aceste reacții adverse sunt evidențiate în rezultatele analizelor de laborator – de exemplu, acelea 
care afectează numărul celulelor sângelui. Medicul dumneavoastră va căuta aceste reacții adverse în 
rezultatele analizelor dumneavoastră. 

scădere a poftei de mâncare  
senzație pronunțată de oboseală (epuizare) 
senzație de rău (greață)  

Reacţii adverse foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: 
• 
• 
• 
•  număr mic de celule ale sângelui numite „leucocite” – poate crește riscul de infecții  
•  umflare a mucoasei din interiorul gurii 

Reacţii adverse frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane: 
• 
febră 
• 
cădere a părului 
• 
scădere în greutate 
•  modificări ale gustului 
• 
• 
•  valoare scăzută de ”albumină” în sânge 
•  valori crescute ale ”bilirubinei” în sânge – poate produce colorația în galben a pielii sau a albului 

constipație 
senzație generală de indispoziție 

ochilor  
reducere a numărului celulelor albe ale sângelui, numite ‘limfocite’ – poate crește riscul de infecții  

• 

44 

 
 
 
 
 
 
 
•  umflare a mâinilor, picioarelor sau a tălpilor 
• 
•  umflare a ‘membranei mucoase’ – aceasta poate fi în interiorul nasului, gîtului, ochilor, vaginului, 

senzație de durere sau probleme la nivelul gurii  

plămânilor sau stomacului 

erupție tranzitorie la nivelul feței și gâtului, mâncărime sau uscăciune la nivelul pielii 
senzație de scurtare a respirației, căilor respiratorii sau plămânilor, infecții la nivelul pieptului 
infecții virale 

•  valori crescute ale enzimelor ficatului 
•  prezență a proteinelor în urină 
• 
• 
• 
•  durere la nivelul articulațiilor 
• 
senzație de amețeală, durere de cap 
• 
tensiune arterială mare 
• 
leziuni la nivelul gurii 
•  durere la nivelul mușchilor 

Reacţii adverse mai puțin frecvente: pot afecta până la 1 din 100 persoane  
• 
• 

tensiune arterială scăzută   
rezultate ale analizelor de sânge ce indică probleme legate de coagularea sângelui, ceea va 
determina sângerare mai  ușoară 

•  percepție mai pronunțată a bătăilor inimii, durere în piept 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

creștere sau scădere anormală a bătăilor inimii 
creștere a numărului celulelor albe ale sângelui  
creștere a numărului celulelor albe ale sângelui, numite “monocite” 
creștere a cantității de ‘lactat dehidrogenază’ din sînge 
cantități scăzute ale fosfaților, sodiului, potasiului sau calciului din sânge 
reducere a numărului de celule albe numite ‘monocite’ – poate crește riscul de infecții 
cantități crescute ale zahărului în sânge (hiperglicemie), creștere a ureei, creatininei și potasiului 
din sânge 
teste de sânge ce indică inflamație (valori crescute ale proteinei C reactive)  
senzație de ‘rotire’ (vertij) 
creștere a secrețiilor sau a sângerării nazale, probleme la nivelul sinusului 

roșeață, senzație de mâncărime la nivelul ochilor, infecții ale ochilor, ochi umezi 

inflamație în segmentul inferior al tractului digestiv 

• 
• 
• 
•  durere la nivelul gâtului, răgușeală, probleme ale vocii  
• 
•  deshidratare 
•  balonare, flatulență, indigestie 
• 
•  umflare sau sângerare a intestinelor  
• 
• 
• 
• 
•  durere sau disconfort la nivelul brațelor sau picioarelor 
•  durere, inclusiv durere din cauza cancerului  
•  durere la nivelul oaselor, slăbiciune sau spasme musculare 
• 
• 

inflamație sau creștere a acidității la nivelul stomacului sau esofagului, reflux 
limbă dureroasă, eructații 
carii dentare, probleme la nivelul dinților, infecții ale gingiilor 
roșeață a pielii 

senzație de frig  
zona zoster (durere sau erupții veziculare pe piele de-a lungul traseelor nervoase afectate de 
inflamația nervilor cauzate de virusul herpes zoster) 
• 
tulburări ale ficatului 
• 
inflamație sau infecție a canalelor biliare 
• 
insuficiență renală 
• 
tuse, infecție a sinusurilor, infecție a gâtului 
• 
infecție a vezicii urinare  
•  prezență a sângelui în urină 

45 

 
•  probleme de eliminare a apei (retenție de urină), pierdere a controlului asupra vezicii urinare 

(incontinență urinară)  

anxietate 

•  modificări ale ciclului menstrual 
• 
•  probleme neurologice non-grave 
• 
• 
•  probleme în timpul somnului sau incapacitate de a adormi 
• 
• 

senzație crescută de mâncărime, urticarie, acnee 
transpirație mai crescută decât în mod normal, probleme ale unghiilor 

senzația de furnicături sau amorțeală la nivelul mâinilor sau picioarelor 
roșeață, umflături, durere la nivelul palmelor și tălpilor (sindromul mână-picior) 

Reacții adverse rare: pot afecta până la 1 din 1000 persoane 

•  inflamație și infecție a intestinelor 
•  piciorul de atlet – infecție a picioarelor provocată de o ciupercă, infecții produse de ciuperci 
•  reducere a numărului de celule albe numite ‘granulocite’– poate crește riscul de infecții 
•  umflături sau durere la nivelul degetelor mari de la picioare 
•  umflături la nivelul articulațiilor 
•  creștere a concentrațiilor de săruri din sânge 
•  senzație de arsură, senzație neplăcută, de creștere sau absență a senzației tactile 
•  leșin (sincopă) 
•  probleme de vedere, ca vedere încețoșată, vedere dublă, scădere a acuității vizuale, cataracte 
•  ochi uscați 
•  durere la nivelul urechii 
•  inflamație în segmentul superior al tractului digestiv 
•  durere în partea superioară sau inferioară a tractului digestiv 
•  acumulare de lichid în plămâni 
•  respirație urât-mirositoare, probleme la nivelul gingiilor, sângerare la nivelul gingiilor 
•  polipi în interiorul gurii 
•  inflamație sau sângerare a intestinelor 
•  creștere a diametrului canalului biliar 
•  roșeață a pielii, vezicule, descuamare a pielii 
•  sensibilitate la lumină 
•  inflamație a vezicii urinare 
•  modificări ale analizelor de urină 
•  cheaguri de sânge, de exemplu la nivelul creierului, picioarelor 
•  schimbări pe înregistrarea activității inimii dumneavoastră (ECG - electrocardiogramă) 
•  valori scăzute ale proteinelor totale în sânge 

Raportarea reacţiilor adverse  
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea 
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile 
adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa 
acestui medicament. 

5. 

Cum se păstrează Lonsurf 

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. 

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister după „EXP”. Data de 
expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 

46 

 
 
 
 
 
 
 
 
Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să 
aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 

6. 

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 

Ce conţine Lonsurf  
Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate 
•  Substanţele active sunt trifluridină și tipiracil. Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 15 mg 

și tipiracil 6,14 mg.  

•  Celelalte componente sunt:  

-  Nucleul comprimatului – lactoză monohidrat, amidon pregelatinizat (porumb) și acid stearic 

(vezi pct. 2 “Lonsurf conține lactoză”). 

-  Film – hipromeloză, macrogoli (8000), dioxid de titan (E171), și stearat de magneziu. 
-  Cerneală pentru imprimare – șelac, oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), dioxid 

de titan (E171), lac de aluminiu indigo carmin (E132), ceară de carnauba și talc. 

Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimate filmate 
• 

Substanțele active sunt trifluridină și tipiracil. Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 20 mg 
și tipiracil 8,19 mg  
•  Celelalte componente sunt: 

-  Nucleul comprimatului – lactoză monohidrat, amidon pregelatinizat (porumb) și acid stearic 

(vezi pct. 2 “Lonsurf conține lactoză”). 

-  Film – hipromeloză, macrogoli (8000), dioxid de titan (E171), oxid roșu de fer (E 172) și 

stearat de magneziu. 

-  Cerneală pentru imprimare – șelac, oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), dioxid 

de titan (E171), lac de aluminiu indigo carmin (E132), ceară de carnauba și talc. 

Cum arată Lonsurf şi conţinutul ambalajului 

•  Lonsurf 15 mg/6,14 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate 

cu “15” pe o față și cu “102” și “15 mg” pe cealaltă față, cu cerneală gri. 

•  Lonsurf 20 mg/8,19 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu deschis, 

marcate cu “20” pe o față și cu “102” și “20 mg” pe cealaltă față, cu cerneală gri. 

Fiecare cutie conține 20 comprimate filmate (2 blistere a câte 10 comprimate fiecare), 40 comprimate 
filmate (4 blistere a câte 10 comprimate fiecare) sau 60 comprimate filmate (6 blistere a câte 10 
comprimate fiecare). Un desicant este încorporat în fiecare blister. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă  
Les Laboratoires Servier  
50 rue Carnot 
92284 Suresnes Cedex 
Franța  

Fabricantul  
Les Laboratoires Servier Industrie 
905, route de Saran 
45520 Gidy 
Franţa 

Sevier (Ireland) Industries Limited 
Gorey Road, 
Arklow, 
Co. Wicklow, 

47 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Y14 E284, 
Ireland 

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a 
deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:  

België/Belgique/Belgien 
S.A. Servier Benelux N.V. 
Tel: +32 (0)2 529 43 11 

България 
Сервие Медикал ЕООД 
Тел.: +359 2 921 57 00 

Česká republika 
Servier s.r.o. 
Tel: +420 222 118 111 

Danmark 
Servier Danmark A/S 
Tlf: +45 36 44 22 60 

Deutschland 
Servier Deutschland GmbH 
Tel: +49 (0)89 57095 01 

Eesti 
Servier Laboratories OÜ  
Tel:+ 372 664 5040 

Lietuva 
UAB “SERVIER PHARMA” 
Tel: +370 (5) 2 63 86 28 

Luxembourg/Luxemburg 
S.A. Servier Benelux N.V. 
Tel: +32 (0)2 529 43 11 

Magyarország 
Servier Hungaria Kft. 
Tel: +36 1 238 7799 

Malta 
V.J. Salomone Pharma Ltd 
Tel: + 356 21 22 01 74 

Nederland 
Servier Nederland Farma B.V. 
Tel: +31 (0)71 5246700 

Norge 
Servier Danmark A/S 
Tlf: +45 36 44 22 60 

Eλλάδα 
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ 
Τηλ: +30 210 939 1000 

Österreich 
Servier Austria GmbH 
Tel: +43 (1) 524 39 99 

España 
Laboratorios Servier S.L. 
Tel: +34 91 748 96 30 

France 
Les Laboratoires Servier 
Tel: +33 (0)1 55 72 60 00 

Hrvatska 
Servier Pharma, d. o. o. 
Tel.: +385 (0)1 3016 222 

Ireland 
Servier Laboratories (Ireland) Ltd. 
Tel: +353 (0)1 663 8110 

Ísland 
Servier Laboratories 
c/o Icepharma hf 
Sími: +354 540 8000 

Italia 
Servier Italia S.p.A. 

Polska 
Servier Polska Sp. z o.o. 
Tel: +48 (0) 22 594 90 00 

Portugal 
Servier Portugal, Lda 
Tel.: +351 21 312 20 00 

România 
Servier Pharma SRL 
Tel: +4 021 528 52 80 

Slovenija 
Servier Pharma d. o. o.  
Tel.: +386 (0)1 563 48 11 

Slovenská republika 
Servier Slovensko spol. s r.o. 
Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11 

Suomi/Finland 
Servier Finland Oy 

48 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tel: +39 06 669081 

Κύπρος 
C.A. Papaellinas Ltd. 
Τηλ: +357 22741741 

Latvija 
SIA Servier Latvia 
Tel: +371 67502039 

P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80 

Sverige 
Servier Sverige AB 
Tel : +46 (0)8 522 508 00 

United Kingdom (Northern Ireland) 
Servier Laboratories (Ireland) Ltd. 
Tel: +44 (0)1753 666409 

Acest prospect a fost revizuit în  

Alte surse de informaţii 
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru 
Medicamente: http://www.ema.europa.eu  

49