ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 1,5 mg capsule Reagila 3 mg capsule Reagila 4,5 mg capsule Reagila 6 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Reagila 1,5 mg capsule Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 1,5 mg. Reagila 3 mg capsule Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 3 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă conţine Roșu Allura AC (E129) 0,0003 mg. Reagila 4,5 mg capsule Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 4,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă conţine Roșu Allura AC (E129) 0,0008 mg. Reagila 6 mg capsule Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 6 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă conţine Roșu Allura AC (E129) 0,0096 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Reagila 1,5 mg capsule Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm), cu capac de culoare alb opac și corp de culoare alb opac, gravate cu „GR 1.5” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. Reagila 3 mg capsule Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm), cu capac de culoare verde opac și corp de culoare alb opac, gravate cu „GR 3” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră. 2 Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. Reagila 4,5 mg capsule Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm), cu capac de culoare verde opac și corp de culoare verde opac, gravate cu „GR 4.5” pe corpul capsulei, cu cerneală albă. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. Reagila 6 mg capsule Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 3 (lungime de aproximativ 15,9 mm), cu capac de culoare violet opac și corp de culoare alb opac, gravate cu „GR 6” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reagila este indicat pentru tratamentul schizofreniei la pacienți adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza inițială recomandată de cariprazină este de 1,5 mg, administrată o dată pe zi. Ulterior, doza poate fi crescută lent, cu câte 1,5 mg, la nevoie, până la o doză maximă de 6 mg pe zi. Doza minimă eficace trebuie menținută conform raționamentului clinic al medicului curant. Din cauza timpului de înjumătățire plasmatică lung al cariprazinei și al metaboliților săi activi, modificările dozei nu vor fi reflectate pe deplin în plasmă timp de câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați în privința reacțiilor adverse și a răspunsului la tratament timp de câteva săptămâni de la inițierea tratamentului cu cariprazină și după fiecare modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Trecerea de la un alt antipsihotic la cariprazină Atunci când se trece de la un alt antipsihotic la cariprazină trebuie luată în considerare stabilirea treptată, încrucișată, a dozei, cu întreruperea treptată a tratamentului anterior în timpul inițierii tratamentului cu cariprazină. Trecerea de la cariprazină la un alt antipsihotic Atunci când se trece de la cariprazină la un alt antipsihotic nu este necesară stabilirea treptată, încrucișată, a dozei, tratamentul cu noul antipsihotic trebuie inițiat cu doza cea mai mică în timp ce tratamentul cu cariprazină este întrerupt. Trebuie luată în considerare reducerea concentrațiilor plasmatice ale cariprazinei și metaboliților săi activi cu 50% în aproximativ o săptămână (vezi pct. 5.2). Doză omisă Dacă omite o doză, pacientul trebuie să își administreze doza omisă cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă se apropie ora administrării următoarei doze, doza uitată trebuie omisă, iar doza următoare trebuie administrată conform orarului obișnuit. Nu este recomandată administrarea unei doze duble pentru a compensa doza uitată. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/min și < 89 ml/min). Nu au fost evaluate siguranța și eficacitatea administrării cariprazinei la pacienții cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min). Nu se recomandă utilizarea cariprazinei la pacienții cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2). 3 Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată (scor Child-Pugh între 5-9). Nu au fost evaluate siguranța și eficacitatea administrării cariprazinei la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh între 10-15). Nu se recomandă utilizarea cariprazinei la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Vârstnici Datele disponibile privind pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani tratați cu cariprazină nu sunt suficiente pentru a stabili dacă răspunsul lor la tratament diferă de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Stabilirea dozei la un pacient în vârstă trebuie făcută cu mai multă prudență. Copii și adolescenți Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării cariprazinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt date disponibile. Mod de administrare Reagila se administrează pe cale orală, o dată pe zi, la aceeași oră, împreună cu sau fără alimente. La pacienții cu dificultăți la înghițirea capsulelor sau care preferă să utilizeze comprimate orodispersabile, Reagila sub formă de comprimate orodispersabile poate fi utilizat ca alternativă la Reagila sub formă de capsule. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul administrării cariprazinei (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Idei și comportament suicidar Posibilitatea comportamentului suicidar (idei suicidare, tentativă de suicid și suicid finalizat) este inerentă în afecțiunile psihotice și, în general, acest tip de comportament este raportat la scurt timp după inițierea sau modificarea tratamentului antipsihotic. Tratamentul cu medicamente antipsihotice trebuie însoțit de supravegherea atentă a pacienților cu risc crescut. Acatizie, neliniște Acatizia și neliniștea sunt reacții adverse care apar frecvent la administrarea medicamentelor antipsihotice. Acatizia este o tulburare de mișcare caracterizată printr-o senzație de neliniște interioară și necesitate imperioasă de a fi în continuă mișcare, precum și prin acțiuni cum sunt balansare în timpul ortostatismului sau în poziție șezândă, ridicare a picioarelor ca și cum ar merge pe loc și încrucișare și descrucișare a picioarelor în poziție șezândă. Deoarece cariprazina cauzează acatizie însoțită de neliniște, trebuie utilizată cu prudență la pacienții care prezintă predispoziție sau prezintă deja simptome de acatizie. Acatizia apare precoce în timpul tratamentului. Ca urmare, este importantă monitorizarea cu atenție în prima etapă a tratamentului. Prevenția include creșterea treptată și lentă a dozei; măsurile de tratament includ scăderea treptată lentă a dozei de cariprazină sau tratamentul simptomelor extrapiramidale. Doza poate fi modificată pe baza răspunsului individual și a tolerabilității (vezi pct. 4.8). 4 Diskinezie tardivă Diskinezia tardivă este un sindrom care constă în mișcări involuntare, potențial ireversibile, ritmice, predominant la nivelul limbii și/sau feței, care pot apare la pacienții care urmează tratament cu antipsihotice. Dacă la un pacient tratat cu cariprazină apar semne și simptome de diskinezie, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Boala Parkinson Dacă sunt prescrise la pacienții cu boala Parkinson, medicamentele antipsihotice pot exacerba afecțiunea de bază și agrava simptomele bolii Parkinson. Ca urmare, medicii trebuie să pună în balanță riscurile și beneficiile prescrierii cariprazinei la pacienții cu boala Parkinson. Simptome oculare/cataractă În cadrul studiilor preclinice efectuate cu cariprazină a fost observată apariția de opacități lenticulare/cataractă la câini (vezi pct. 4.8 și 5.3). Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice efectuate la om, nu a fost stabilită o legătură cauzală între modificările lenticulare/cataractă observate și administrarea de cariprazină. Totuși, la pacienții care prezintă simptome posibil în legătură cu cataracta trebuie recomandat consult oftalmologic și trebuie efectuată re-evaluarea în privința continuării tratamentului. Sindrom neuroleptic malign (SNM) Un complex de simptome cu potențial letal, denumit SNM a fost raportat în asociere cu tratamentul antipsihotic. Manifestările clinice ale SNM sunt: hiperpirexie, rigiditate musculară, concentrații crescute ale creatinfosfokinazei plasmatice, status mintal modificat și dovezi de distonie neurovegetativă (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză și aritmie cardiacă). Semnele adiționale pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă la un pacient apar semne și simptome care ridică suspiciunea de SNM, sau febră mare fără o cauză evidentă, fără manifestări clinice adiționale de SNM, administrarea cariprazinei trebuie întreruptă imediat. Crize epileptice și convulsii Cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu antecedente de crize epileptice sau cu afecțiuni care pot să scadă pragul convulsivant. Pacienți vârstnici cu demență Nu au fost efectuate studii privind administrarea cariprazinei la pacienți vârstnici cu demență și nu se recomandă tratamentul la pacienții vârstnici cu demență din cauza unui risc crescut de mortalitate generală. Riscul de accidente vasculare cerebrale (AVC) În cadrul studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, efectuate la pacienți cu demență a fost observat un risc crescut de aproximativ 3 ori de apariție a AVC în cazul unor antipsihotice atipice. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un risc crescut pentru alte antipsihotice sau alte populații de pacienți. Cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu factori de risc pentru accident vascular cerebral. Tulburări cardiovasculare Modificări ale tensiunii arteriale Cariprazina poate cauza hipotensiune arterială ortostatică, precum și hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8). Cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu afecțiune cardiovasculară cunoscută, care prezintă predispoziție pentru modificări ale tensiunii arteriale. Tensiunea arterială trebuie 5 monitorizată. Modificări ale electrocardiogramei (ECG) La pacienții tratați cu antipsihotice poate să apară prelungirea intervalului QT. În cadrul unui studiu clinic conceput pentru a evalua prelungirea intervalului QT nu a fost detectată prelungirea intervalului QT în cazul administrării de cariprazină, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). În cadrul studiilor clinice au fost raportate numai câteva cazuri ușoare de prelungire a intervalului QT, ca urmare a administrării de cariprazină (vezi pct. 4.8). Ca urmare, cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu afecțiune cardiovasculară cunoscută sau la pacienții cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT și la pacienții tratați cu medicamente care ar putea cauza prelungirea intervalului QT (vezi pct. 5.1). Tromboembolism venos (TEV) Au fost raportate cazuri de TEV în asociere cu administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, trebuie identificați toți factorii de risc posibili pentru TEV înaintea și în timpul tratamentului cu cariprazină și trebuie luate măsuri de prevenție. Hiperglicemie și diabet zaharat La pacienții cu diagnostic stabilit de diabet zaharat sau la pacienții cu factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu obezitate, antecedente familiale de diabet zaharat) la care se inițiază tratament cu antipsihotice atipice trebuie monitorizată glicemia. În cadrul studiilor clinice, în asociere cu utilizarea cariprazinei au fost raportate reacții adverse legate de metabolizarea glucozei (vezi pct. 5.1). Modificări ale greutății corporale În cazul utilizării cariprazinei a fost observată creștere ponderală semnificativă. Trebuie monitorizată în mod regulat greutatea corporală a pacienților (vezi pct. 4.8). Tratamentul concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a cariprazinei cu inhibitori moderați ai CYP3A4 poate duce la creșterea expunerii totale la cariprazină. Se recomandă monitorizarea răspunsului individual și a tolerabilității și, dacă este necesar, doza de cariprazină trebuie redusă (temporar) pentru a ține cont de creșterea potențială a expunerii (vezi pct. 4.5). Excipienți cu efect cunoscut Reagila 3 mg capsule, Reagila 4,5 mg capsule și Reagila 6 mg capsule conțin Roșu Allura AC (E 129), care poate provoca reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Potențialul altor medicamente de a influența efectul cariprazinei Metabolizarea cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi, desmetil cariprazina (DCAR) și didesmetil cariprazina (DDCAR), este mediată în principal de CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2D6. Inhibitori ai CYP3A4 Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, a cauzat creșterea de două ori a expunerii plasmatice la cariprazina totală (suma concentrațiilor plasmatice ale cariprazinei și metaboliților săi activi) în timpul administrării concomitente pe termen scurt (4 zile), indiferent dacă au fost luați în considerare metaboliții nelegați sau metaboliții nelegați împreună cu cei legați. Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică prin eliminare al metaboliților cariprazinei, pe parcursul administrării concomitente un timp mai îndelungat poate fi așteptată o creștere suplimentară a 6 expunerii plasmatice la cariprazina totală. Ca urmare, este contraindicată administrarea cariprazinei concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromcină, voriconazol), (vezi pct. 4.3). Eritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat în medie o creștere de 1,4 ori (interval 1,03-2,32 ori) a expunerii plasmatice a cariprazinei totale după 3 săptămâni de coadministrare. Prin urmare, în timpul unei perioade de coadministrare a cariprazinei cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, fluconazol, diltiazem, verapamil), se recomandă monitorizarea răspunsului individual și a tolerabilității și, dacă este necesar, doza de cariprazină trebuie redusă (temporar) pentru a ține cont de creșterea potențială a expunerii. Din cauza timpului de înjumătățire lung al cariprazinei și al metaboliților săi activi, începerea sau întreruperea unui tratament cu un inhibitor moderat al CYP3A4 sau modificarea dozei nu se va reflecta pe deplin în nivelurile plasmatice ale medicamentului decât după câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și răspunsul la tratament timp de câteva săptămâni după inițierea sau întreruperea administrării unui medicament cu proprietăți interactive sau după fiecare modificare a dozei de cariprazină. Trebuie evitat consumul de suc de grapefruit. Inductori CYP3A4 Administrarea cariprazinei concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 poate avea ca rezultat o scădere semnificativă a expunerii totale la cariprazină. Ca urmare, este contraindicată administrarea cariprazinei concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină), (vezi pct. 4.3). Inhibitori CYP2D6 Calea mediată de CYP2D6 are un rol minor în metabolizarea cariprazinei, principala cale fiind prin intermediul CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Ca urmare, este improbabil ca inhibitorii CYP2D6 să aibă un efect relevant clinic asupra metabolismului cariprazinei. Potențialul cariprazinei de a influența efectul altor medicamente Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P) Cariprazina este un inhibitor al gp-P in vitro, la concentrația sa maximă teoretică la nivel intestinal. Consecințele clinice ale acestui efect nu sunt înțelese pe deplin; cu toate acestea, utilizarea concomitentă cu substraturi gp-P cu indice terapeutic îngust, cum sunt dabigatran și digoxină, poate necesita monitorizarea suplimentară și ajustarea dozei. Contraceptive hormonale Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă, administrarea zilnică a tratamentului cu doza de cariprazină 6 mg timp de 28 zile nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel). Interacțiuni famacodinamice Având în vedere efectele cariprazinei, în principal asupra sistemului nervos central, Reagila trebuie utilizat cu prudență în asociere cu alte medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos central și alcool. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul utilizării Reagila. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficacitate foarte mare în timpul 7 tratamentului și timp de cel puțin 10 săptămâni după administrarea ultimei doze de Reagila. Sarcină Nu sunt disponibile date sau datele privind utilizarea cariprazinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, incluzând malformații de dezvoltare la șobolani (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea Reagila în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace. Din cauza eliminării lente a metaboliților activi, după întreruperea tratamentului cu cariprazină trebuie utilizată o metodă contraceptivă timp de cel puțin 10 săptămâni. Nou-născuții expuși la antipsihotice (incluzând cariprazină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de apariție a reacțiilor adverse după naștere, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de întrerupere, a căror severitate și durată poate varia. Au fost raportate agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, deprimare respiratorie sau tulburări de alimentare. Aceste complicații au variat ca severitate; în timp ce în unele cazuri simptomele au fost auto-limitate, în alte cazuri nou- născuții au necesitat terapie intensivă și spitalizare prelungită. Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție. Alăptarea Nu se cunoaște dacă cariprazina sau principalii săi metaboliți activi sunt excretați în laptele uman. Cariprazina și metaboliții săi sunt excretați în lapte la femelele de șobolani (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu cariprazină. Fertilitatea Nu au fost evaluate efectele cariprazinei asupra fertilității la om. În cadrul studiilor efectuate la șobolani au fost observate fertilitate și indici ai concepției mai mici la femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cariprazina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizați cu privire la manevrarea de utilaje periculoase, incluzând vehicule cu motor, până când sunt suficient de siguri că nu prezintă reacții adverse la tratamentul cu Reagila. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu cariprazină în intervalul de doze (1,5-6 mg) au fost acatizie (19%) și parkinsonism (17,5%). Majoritatea evenimentelor au fost de severitate ușoară până la moderată. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Pe baza datelor extrase din studiile privind utilizarea cariprazinei în schizofrenie, RAM sunt prezentate în funcție de aparate, sisteme și organe și de termenul preferat în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de frecvență, primele fiind cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 8 Tabelul 1 Reacțiile adverse care au apărut la pacienți cu schizofrenie Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Acatizie2 Parkinsonism3 Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvență necunoscută Neutropenie Hipersensibilitate Hipotiroidism Crize epileptice/ Convulsii Amnezie Afazie Sindrom neuroleptic malign Cataractă Fotofobie Mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Anemie Eozinofilie Concentrații scăzute de TSH în sânge Concentrații anormale ale sodiului în sânge Diabet zaharat Hiperglicemie Comportament suicidar Delir Depresie Libido scăzut Libido crescut Disfuncție erectilă Diskinezie tardivă Diskinezie6 Disestezie Letargie Creștere a presiunii intraoculare Tulburare de acomodare Acuitate vizuală redusă Iritație la nivelul ochilor Vertij Tulburări de conducere la nivelul inimii Bradiaritmie Interval QT prelungit pe ECG Dislipidemie Creștere ponderală Apetit alimentar scăzut Apetit alimentar crescut Tulburări de somn1 Anxietate Sedare Ameţeli Distonie4 Alte afecțiuni extrapiramidale și tulburări cu mișcări anormale5 Vedere încețoșată Tahiaritmie 9 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Undă T anormală pe ECG Hipotensiune arterială Sughiț Hipertensiune arterială Disfagie Vărsături Greaţă Constipație Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice Boală de reflux gastro- esofagian Hiperbilirubine mie Hepatită toxică Rabdomioliză Disurie Polakiurie Prurit Erupție cutanată tranzitorie Creștere a concentrațiilor creatinfosfokinazei în sânge Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală și perinatală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 Tulburări de somn: insomnie, vise anormale/coșmaruri, tulburări de somn cu modificări ale ritmului circadian, perturbări ale somnului, hipersomnie, insomnie inițială, insomnie în faza de mijloc a somnului, coșmaruri, tulburări de somn, somnambulism, insomnie în faza terminală a somnului 2 Acatizie: acatizie, hiperactivitate psihomotorie, neliniște 3 Parkinsonism: akinezie, bradikinezie, bradifrenie, rigiditate în roată dințată, tulburări extrapiramidale, tulburări de mers, hipokinezie, rigiditate articulară, tremor, mască facială, rigiditate musculară, rigiditate musculo-scheletală, rigiditate nucală, parkinsonism 4 Distonie: blefarospasm, distonie, tensiune musculară, distonie oro-mandibulară, torticolis, trismus 5 Alte afecțiuni extrapiramidale și tulburări cu mișcări anormale: tulburări de echilibru, bruxism, salivație, disartrie, deviații ale mersului, reflex anormal al vezicii biliare, hiporeflexie, tulburări de mișcare, sindromul picioarelor neliniștite, hipersecreție salivară, tulburări de mișcare a limbii 6 Diskinezie: coreoatetoză, diskinezie, grimase, crize oculogire, protruzie a limbii Fatigabilitate Sete Sindrom neonatal de întrerupere la medicament (vezi pct. 4.6) 10 Descrierea reacţiilor adverse selectate Opacitate lenticulară/cataractă În cadrul studiilor non-clinice efectuate cu cariprazină (vezi pct. 5.3) a fost observată apariția cataractei. Ca urmare, în cadrul studiilor clinice a fost monitorizată cu atenție apariția cataractei prin examinări cu lampa cu fantă, iar pacienții cu cataracte existente au fost excluși din studiu. În timpul programului de dezvoltare clinică privind utilizarea cariprazinei în schizofrenie au fost raportate câteva cazuri de cataractă, caracterizate prin opacități lenticulare minore, fără afectare a vederii (13/3192; 0,4%). Unii dintre acești pacienți au prezentat factori de confuzie. Reacția adversă oculară raportată cel mai frecvent a fost vedere încețoșată (placebo: 1/683; 0,1%, cariprazină: 22/2048; 1,1%). Simptome extrapiramidale (SEP) În cadrul studiilor pe termen scurt au fost observate SEP la 27%, 11,5%, 30,7% și 15,1% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. Acatizia a fost raportată la 13,6%, 5,1%, 9,3% și 9,9% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. Parkinsonismul a fost prezent la 13,6%, 5,7%, 22,1% și 5,3% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. Distonia a fost observată la 1,8%, 0,2%, 3,6% și 0,7% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. În cadrul părții controlate cu placebo a studiului privind menținerea pe termen lung a efectului, SEP au fost prezente la 13,7% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat cariprazină, comparativ cu 3% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Acatizia a fost raportată la 3,9% dintre pacienții tratați cu cariprazină, comparativ cu 2% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Parkinsonismul a fost prezent la 7,8% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat cariprazină, comparativ cu 1% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. În cadrul studiului privind simptomele negative, au fost raportate SEP la 14,3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat cariprazină și, respectiv, la 11,7% dintre pacienții tratați cu risperidonă. Acatizia a fost raportată la 10% dintre pacienții tratați cu cariprazină și la 5,2% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat risperidonă. Parkinsonismul a fost prezent la 5,2% dintre pacienții tratați cu cariprazină și la 7,4% dintre pacienții tratați cu risperidonă. Majoritatea cazurilor de SEP au fost de intensitate ușoară până la moderată și s-au remis după administrarea de medicamente anti-SEP obișnuite. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse legate de SEP a fost scăzută. Tromboembolism venos (TEV) La administrarea de antipsihotice au fost raportate cazuri de TEV, inclusiv cazuri de embolism pulmonar și cazuri de tromboză venoasă profundă – cu frecvență necunoscută. Valori serice crescute ale transaminazelor hepatice În timpul tratamentului antipsihotic sunt observate frecvent valori serice crescute ale transaminazelor (alaninaminotransferaza [ALAT], aspartataminotransferaza [ASAT]). În cadrul studiilor clinice efectuate cu cariprazină, reacțiile adverse privind creșterea valorilor serice ale ALAT și ASAT au apărut la 2,2% dintre pacienții tratați cu cariprazină, 1,6% dintre pacienții la care s-a administrat risperidonă și 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Niciunul dintre pacienții tratați cu cariprazină nu a fost diagnosticat cu afectare a ficatului. Modificări ale greutății corporale În cadrul studiilor pe termen scurt, au fost creșteri medii ușor mai mari ale greutății corporale în grupul tratat cu cariprazină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo: 1 kg și, respectiv 0,3 kg. În cadrul studiului privind menținerea pe termen lung a efectului nu a fost nicio diferență relevantă clinic privind modificarea greutății corporale de la inițierea tratamentului până la terminarea lui (1,1 kg în cazul administrării de cariprazină și 0,9 kg în cazul placebo). În faza deschisă a studiului, în cele 20 de săptămâni de tratament cu cariprazină, la 9% dintre pacienți a apărut creștere ponderală posibil semnificativă clinic (definită prin creștere ≥7%), în timp ce pe parcursul fazei în dublu orb 9,8% dintre pacienții care au continuat tratamentul cu cariprazină au prezentat creștere ponderală posibil semnificativă clinic, comparativ cu 7,1% dintre pacienții repartizați aleatoriu pentru a li se administra 11 placebo după 20 de săptămâni de tratament deschis cu cariprazină. În cadrul studiului privind simptomele negative, modificarea medie a greutății corporale a fost de -0,3 kg pentru cariprazină și de +0,6 kg pentru risperidonă, iar creșterea ponderală posibil semnificativă clinic a fost observată la 6% dintre pacienții din grupul de tratament cu cariprazină, comparativ cu 7,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu risperidonă. Prelungire a intervalului QT În cadrul unui studiu clinic conceput pentru a evalua prelungirea intervalului QT nu a fost detectată prelungirea intervalului QT în cazul administrării de cariprazină, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). În cadrul altor studii clinice au fost raportate numai câteva cazuri ușoare de prelungire a intervalului QT, ca urmare a administrării de cariprazină. În timpul perioadei de tratament deschis, de lungă durată, 3 pacienți (0,4%) au prezentat QTcB>500 msec, dintre care un pacient avea și QTcF>500 msec. O creștere cu >60 msec față de valoarea dinaintea inițierii tratamentului a fost observată la 7 pacienți (1%) pentru QTcB și la 2 pacienți (0,3%) pentru QTcF. În cadrul studiului privind menținerea efectului pe termen lung, în timpul fazei deschise, a fost observată creștere cu >60 msec față de valoarea dinaintea inițierii tratamentului la 12 pacienți (1,6%) pentru QTcB și la 4 pacienți (0,5%) pentru QTcF. În perioada de tratament în dublu orb a fost observată creștere QTcB cu >60 msec față de valoarea dinaintea inițierii tratamentului la 3 pacienți tratați cu cariprazină (3,1%) și la 2 pacienți la care s-a administrat placebo (2%). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome La un pacient a fost raportat supradozaj acut accidental (48 mg/zi). Acest pacient a prezentat ortostazie și sedare. Pacientul și-a revenit complet în aceeași zi. Abordarea terapeutică a supradozajului Abordarea terapeutică trebuie să se concentreze pe tratamentul de susținere a funcțiilor vitale, incluzând menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenare și ventilație și tratamentul simptomelor. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat, incluzând monitorizare electrocardiografică continuă pentru a depista aritmiile posibile. În cazul simptomelor extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Deoarece cariprazina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este improbabil ca hemodializa să fie utilă în abordarea terapeutică a supradozajului. Supravegherea și monitorizarea medicală atentă trebuie să continue până când pacientul este stabilizat. Nu există un antidot specific pentru cariprazină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX15 Mecanism de acţiune Nu se cunoaște pe deplin mecanismul de acțiune al cariprazinei. Cu toate acestea, efectul terapeutic al cariprazinei poate fi mediat de o combinație a activității agoniste parțiale la nivelul receptorilor 12 dopaminergici D3, D2 (valori Ki de 0,085-0,3 nM și, respectiv, 0,49-0,71 nM) și serotoninergici 5-HT1A (valori Ki de 1,4-2,6 nM) și a activității antagoniste la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2B, 5-HT2A și histaminergici H1 (valori Ki de 0,58-1,1 nM, 18,8 nM și, respectiv, 23,3 nM). Cariprazina prezintă afinitate redusă pentru receptorii serotoninergici 5-HT2C și adrenergici α1 (valori Ki de 134 nM și, respectiv, 155 nM). Cariprazina nu are o afinitate apreciabilă pentru receptorii muscarinici colinergici (CI50 > 1000 nM). Cei doi metaboliți activi principali, desmetil cariprazina și didesmetil cariprazina au un profil funcțional al activității și de legare de receptori in vitro similar cu substanța activă din care derivă. Efecte farmacodinamice Studiile non-clinice efectuate in vivo au demonstrat că în cazul administrării în doze eficace din punct de vedere farmacologic, cariprazina ocupă într-un grad similar receptorii D3 și receptorii D2. La pacienții cu schizofrenie, a existat un grad de ocupare dependent de doză a receptorilor dopaminergici D3 și D2 de la nivelul creierului ( cu grad de ocupare preferențial în regiunile cu exprimare D3 mai mare) în cazul administrării cariprazinei în doze cuprinse în intervalul de doze terapeutice, timp de 15 zile. Efectele cariprazinei asupra intervalului QT au fost evaluate la pacienții cu schizofrenie sau tulburări schizo-afective. La 129 pacienți au fost obținute evaluări electrocardiografice cu monitor Holter timp de 12 ore, efectuate înaintea inițierii tratamentului și la momentul atingerii stării de echilibru. După administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (9 mg pe zi sau 18 mg pe zi) nu a fost depistată nicio prelungire a intervalului QT. Niciunul dintre pacienții tratați cu cariprazină nu au prezentat prelungiri ale QTc ≥ 60 msec, comparativ cu ECG efectuat înaintea inițierii tratamentului și niciun pacient inclus în studiu nu a prezentat valori ale intervalului QTc ≥ 500 msec. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea în cazul utilizării pe termen scurt Eficacitatea cariprazinei în tratamentul schizofreniei acute a fost evaluată în cadrul a 3 studii multicentrice, multinaționale, randomizate, cu protocol dublu orb, controlate cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care au inclus 1754 pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani. În cadrul tuturor studiilor privind schizofrenia acută, principalul criteriu final de evaluare s-a modificat de la momentul includerii în studiu până la săptămâna 6 în privința scorului total Scala Sindromului Pozitiv și Negativ (Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)) și criteriul secundar final de evaluare s-a modificat de la momentul includerii în studiu până la săptămâna 6 în privința scorului Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). În cadrul unui studiu multinațional, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-au utilizat doze fixe de cariprazină de 1,5 mg, 3 mg și 4,5 mg și risperidonă 4 mg pentru sensibilitatea analizei, toate dozele de cariprazină și de medicament pentru control activ au demonstrat ameliorare semnificativă statistic, atât în privința criteriului principal de evaluare, cât și a criteriului secundar final de evaluare, comparativ cu placebo. În cadrul altui studiu multinațional, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-au utilizat doze fixe de cariprazină de 3 mg și 6 mg și aripiprazol 10 mg pentru sensibilitatea analizei, atât dozele de cariprazină, cât și cele de medicament pentru control activ au demonstrat ameliorare semnificativă statistic, atât în privința criteriului principal de evaluare, cât și a criteriului secundar final de evaluare, comparativ cu placebo. În cadrul unui al treilea studiu multinațional, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-au utilizat doze fixe/flexibile de cariprazină de 3-6 mg și 6-9 mg, ambele grupe de doze de cariprazină au demonstrat ameliorare semnificativă statistic atât în privința criteriului principal de evaluare, cât și a criteriului secundar final de evaluare, comparativ cu placebo. Rezultatele în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare sunt prezentate mai jos în Tabelul 2. Rezultatele în ceea ce privește criteriul secundar final de evaluare (CGI) și criteriile suplimentare de evaluare au susținut criteriul principal final de evaluare. Tabelul 2. Modificări ale scorului total PANSS de la momentul dinaintea inițierii tratamentului până la săptămâna 6 în cadrul studiilor privind exacerbările acute ale schizofreniei – 13 Populația conform ITT Media la momentul dinaintea inițierii tratamentului ± DS Modificarea LS mean (SE) Diferența dintre tratament și placebo (IÎ 95%) Valoarea p — 0,0017 0,0013 –7,97 (–12,94, –3,01) –8,16 (–13,09, –3,22) –10,48 (–15,41, –5,55) <0,0001 –15,98 (–20,91, –11,04) < 0,0001* –13,29 (1,82) — –21,27 (1,77) –21,45 (1,74) –23,77 (1,74) –29,27 (1,74) PANSS total (MMRM) RGH-MD-16 (n=711) 97,3 ± 9,22 Placebo Cariprazină 1,5 mg/zi 97,1 ± 9,13 Cariprazină 3 mg/zi 97,2 ± 8,66 Cariprazină 4,5 mg/zi 96,7 ± 9,01 Risperidonă 4 mg/zi 98,1 ± 9,50 RGH-MD-04 (n=604) Placebo Cariprazină 3 mg/zi Cariprazină 6 mg/zi Aripiprazol 10 mg/zi RGH-MD-05 (n=439) Placebo Cariprazină 3 până la 6 mg/zi Cariprazină 6 până la 9 mg/zi IÎ = Interval de încredere; ITT = Intenția de a trata; LS mean = media celor mai mici pătrate (least squares mean); PANSS = Scala Sindromului Pozitiv și Negativ. *comparativ cu placebo — –6,0 (–10,1, –1,9) –8,8 (–12,9, –4,7) –7,0 (–11,0, –2,9) –14,3 (1,5) –20,2 (1,5) –23,0 (1,5) –21,2 (1,4) 96,5 ± 9,1 96,1 ± 8,7 95,7 ± 9,4 95,6 ± 9,0 — 0,0044 <0,0001 0,0008* –9,9 (–14,5, –5,3) –6,8 (–11,3, –2,4) –16,0 (1,6) –25,9 (1,7) –22,8 (1,6) 96,3 ± 9,0 96,3 ± 9,3 96,6 ± 9,3 <0,0001 0,0029 — — Eficacitatea în cazul utilizării pe termen lung Eficacitatea cariprazinei în menținerea efectului antipsihotic a fost investigată în cadrul unui studiu clinic de lungă durată, randomizat în privința întreruperii tratamentului. În total, la 751 pacienți cu simptome acute de schizofrenie s-a administrat cariprazină 3-9 mg pe zi, timp de 20 de săptămâni, dintre care la 337 s-a administrat cariprazină în doze cuprinse între 3 și 6 mg pe zi. Ulterior, pacienții stabilizați au fost repartizați aleatoriu, în dublu orb, pentru a li se administra doze fixe de cariprazină de 3 mg sau 6 mg (n=51) sau placebo (n=51), timp de până la 72 săptămâni. Principalul criteriu de evaluare al studiului a fost timpul până la recădere. Până la terminarea studiului, 49% dintre pacienții la care s-a administrat placebo, comparativ cu 21,6% dintre pacienții tratați cu cariprazină au avut o recădere în ceea ce privește simptomelor de schizofrenie. Prin urmare, timpul până la recădere (92 zile, comparativ cu 326 zile – pe baza percentilei 25) a fost semnificativ mai lung în grupul tratat cu cariprazină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (p=0,009). Eficacitatea în privința simptomelor de schizofrenie predominant negative Eficacitatea cariprazinei în tratamentul simptomelor de schizofrenie predominant negative a fost investigată în cadrul unui studiu clinic multicentric, cu durata de 26 săptămâni, în dublu orb și controlat cu substanță activă. Cariprazina (interval de doze 3-6 mg, doza țintă 4,5 mg) a fost investigată comparativ cu risperidonă (interval de doze 3-6 mg, doza țintă 4 mg) la pacienți cu simptome persistente de schizofrenie predominant negative (n=461). 86% dintre pacienți aveau vârsta sub 55 ani, iar 54% din ei erau de sex masculin. Simptomele persistente predominant negative au fost definite ca simptome cu durata de cel puțin 6 luni, cu un nivel înalt de simptome negative și un nivel scăzut de simptome pozitive [(scor PANSS pentru simptome negative ≥24, un scor ≥4 la cel puțin 2 din cei 3 termeni PANSS (N1: interes plat, N4: lipsa 14 motivației și N6: vorbire săracă) și scor PANSS pentru simptome pozitive ≤ 19]. Au fost excluși pacienții cu simptome negative secundare, cum sunt simptome depresive moderate până la severe și parkinsonism (SEP) relevant clinic. Ambele grupe de pacienți, atât cei tratați cu cariprazină, cât și cei tratați cu risperidonă, au prezentat o ameliorare statistic semnificativă în privința modificării principalului parametru de evaluare a eficacității, scorul PANSS pentru simptome negative, de la momentul dinaintea inițierii tratamentului (PANSS-FSNS), (p < 0,001). Cu toate acestea, a fost observată o diferență semnificativă statistic (p=0,002) în favoarea cariprazinei, comparativ cu risperidona, începând din săptămâna 14 (Tabelul 3). Pacienții din ambele grupuri, atât cei tratați cu cariprazină, cât și cei tratați cu risperidonă, au prezentat o ameliorare semnificativă statistic în privința modificării parametrului secundar de evaluare a eficacității, scorul total privind Performanța Personală și Socială (PPS), de la momentul dinaintea inițierii tratamentului (p < 0,001). Cu toate acestea, a fost observată o diferență semnificativă statistic (p < 0,001) în favoarea cariprazinei, comparativ cu risperidona, începând din săptămâna 10 (Tabelul 3). Diferențele scalelor Clinical Global Impressions-Severity (p=0,005) și Clinical Global Impressions- Improvement (p < 0,001), precum și ratele de răspuns PANSS-FSNS (ameliorare PANSS-FSNS≥30% la săptămâna 26; p=0,003) au susținut rezultatele criteriilor principal și secundar final de evaluare. Tabelul 3. Rezumatul rezultatelor studiului RGH-188-005 Parametrul de evaluare a eficacității cariprazină LS mean risperidonă LS mean IÎ 95% valoarea p Diferența estimată între tratamente PANSS-FSNS la momentul dinaintea inițierii tratamentului PANSS-FSNS la săptămâna 26 Modificarea scorului PANSS- FSNS de la momentul dinaintea inițierii tratamentului la săptămâna 26 PSP total la momentul dinaintea inițierii tratamentului PSP total la săptămâna 26 Modificarea PSP total de la momentul dinaintea inițierii tratamentului la săptămâna 26 27,8 18,5 -8,9 48,8 64,0 14,3 27,5 19,6 - - - - - - -7,4 -1,5 -2,4; - 0,5 0,002 48,2 59,7 9,7 - - - - - - 4,6 2,7; 6,6 <0,001 Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cariprazină la una sau mai multe categorii de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei. Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Cariprazina are doi metaboliți activi farmacologic cu activități similare cariprazinei, desmetil cariprazina (DCAR) și didesmetil cariprazina (DDCAR). Expunerea la cariprazina totală (suma concentrațiilor plasmatice ale cariprazinei + DCAR și DDCAR) atinge 50% din expunerea la momentul atingerii concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru în aproximativ o săptămână în cazul administrării zilnice a dozei, iar în 3 săptămâni se atinge 90% din concentrația plasmatică la starea de echilibru. La momentul atingerii concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru, expunerea la DDCAR este de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare decât la cariprazină, iar expunerea la DCAR este de aproximativ 30% din expunerea la cariprazină. 15 Absorbție Nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a cariprazinei. După administrarea pe cale orală, cariprazina este bine absorbită. Ca urmare a administrării de doze repetate, concentrațiile plasmatice maxime ale cariprazinei și principalilor metaboliți activi sunt atinse, în general, după 3-8 ore de la administrarea dozei. Administrarea unei doze unice de cariprazină 1,5 mg concomitent cu o masă cu conținut crescut de grăsimi (900 până la 1000 calorii) nu a influențat semnificativ Cmax sau ASC ale cariprazinei (ASC0-∞ a crescut cu 12%, Cmax a scăzut cu <5% în condițiile administrării în prezența alimentelor, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar). De asemenea, efectul alimentelor asupra expunerii la metaboliții DCAR și DDCAR a fost minimă. Cariprazina poate fi administrată împreună cu sau fără alimente. Distribuţie Pe baza unei analize privind farmacocinetica efectuată la nivelul populației, volumul aparent de distribuție (V/F) a fost de 916 l pentru cariprazină, 475 l pentru DCAR și 1568 l pentru DDCAR, indicând distribuția extensivă a cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi. Cariprazina și principalii săi metaboliți activi se leagă în proporție mare (96-97% pentru CAR, 94-97% pentru DCAR și 92-97% pentru DDCAR) de proteinele plasmatice. Metabolizare Metbolizarea cariprazinei implică demetilare (DCAR și DDCAR), hidroxilare (hidroxi cariprazina, HCAR) și o combinație a demetilării și hidroxilării (hidroxi desmetil cariprazina, HDCAR, și hidroxi didesmetil cariprazina, HDDCAR). Ulterior, metaboliții HCAR, HDCAR și HDDCAR sunt metabolizați în conjugații lor cu sulfat și glucuronid. Un metabolit suplimentar, acid desdiclorofenil piperazin cariprazinic (DDCPPCAR), este produs prin dealkilarea și oxidarea ulterioară a cariprazinei. Cariprazina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 și, într-un grad mai mic, prin intermediul CYP2D6, la DCAR și HCAR. Ulterior, DCAR este metabolizat prin intermediul CYP3A4 și, într-un grad mai mic, prin intermediul CYP2D6 la DDCAR și HDCAR. Ulterior, DDCAR este metabolizat la HDDCAR prin intermediul CYP3A4. Cariprazina și principalii săi metaboliți activi nu sunt substraturi ale glicoproteinei P (gp-P), polipeptidei de transport anionic organic 1B1 și 1B3 (OATP1B1 și OATP1B3), și proteinei de rezistență la cancerul de sân (breast cancer resistance protein (BCRP)). Acest lucru sugerează că este improbabilă o interacțiune a cariprazinei cu gp-P, OATP1B1, OATP1B3 și BCRP. Eliminare Eliminarea cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi este în principal prin metabolizare hepatică. După administrarea dozei de cariprazină 12,5 mg pe zi la pacienții cu schizofrenie, 20,8% din doză a fost excretată în urină sub formă de cariprazină și metaboliții săi. Cariprazină nemodificată este excretată în proporție de 1,2% din doză în urină și în proporție de 3,7% din doză în materiile fecale. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (1-3 zile pentru cariprazină și DCAR și 13-19 zile pentru DDCAR) nu este predictiv pentru timpul până la atingerea concentrației plasmatice la starea de echilibru sau pentru scăderea concentrației plasmatice după întreruperea tratamentului. Pentru abordarea terapeutică a pacienților tratați cu cariprazină, timpul de înjumătățire plasmatică efectiv este mai relevant decât timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv (funcțional) este de aproximativ 2 zile pentru cariprazină și DCAR, de 8 zile pentru DDCAR și de aproximativ o săptămână pentru cariprazina totală. Concentrația plasmatică a cariprazinei totale va scădea treptat după întreruperea sau oprirea administrării. 16 Concentrația plasmatică a cariprazinei totale scade cu 50% în aproximativ o săptămână și o scădere mai mare de 90% a concentrației plasmatice de cariprazină totală apare la aproximativ 3 săptămâni. Liniaritate După administrarea repetată, expunerea plasmatică la cariprazină și cei doi principali metaboliți activi ai săi, desmetil cariprazina (DCAR) și didesmetil cariprazina (DDCAR), crește proporțional în intervalul de doze terapeutice de 1,5-6 mg. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală A fost realizat modelul farmacocinetic populațional, utilizând date obținute de la pacienți incluși în programul clinic privind administrarea cariprazinei la pacienți cu schizofrenie și grade diferite ale funcției renale, incluzând funcție renală normală (clearance-ul creatininei (ClCr) ≥90 ml/min), precum și insuficiență renală ușoară (ClCr cuprins între 60 și 89 ml/min) și moderată (ClCr cuprins între 30 și 59 ml/min). Nu a fost găsită o relație semnificativă între clearance-ul plasmatic al cariprazinei și clearance-ul creatininei. Nu a fost evaluată administrarea cariprazinei la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/min), (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică A fost efectuat un studiu din două părți (o doză unică de cariprazină 1 mg [Partea A] și o doză zilnică de cariprazină 0,5 mg timp de 14 zile [Partea B]) la pacienți cu diferite grade de insuficiență hepatică (Clasele Child-Pugh A și B). Comparativ cu subiecții sănătoși, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată au avut o expunere cu până la aproximativ 25% mai mare (Cmax și ASC) la cariprazină și o expunere cu până la aproximativ 45% mai mică la principalii metaboliți activi, desmetil cariprazina și didesmetil cariprazina, după administrarea dozei unice de cariprazină 1 mg sau a dozei zilnice de cariprazină 0,5 mg timp de 14 zile. Expunerea totală (ASC și Cmax) la metaboliții activi (CAR+DCAR+DDCAR) a scăzut cu 21-22% și cu 13-15% în caz de insuficiență hepatică ușoară, respectiv insuficiență hepatică moderată, comparativ cu subiecții sănătoși, dacă au fost luate în considerare concentrațiile de cariprazină nelegată + legată, în timp ce pentru metaboliții totali nelegați au fost calculate o scădere cu 12-13% și o creștere cu 20-25% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, respectiv insuficiență hepatică moderată, după administrarea de doze repetate de cariprazină. Nu a fost evaluată administrarea cariprazinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C), (vezi pct. 4.2). Vârstă, sex și rasă Nu au fost diferențe relevante clinic ale parametrilor farmacocinetici (ASC și Cmax ale sumei dintre cariprazină și principalii săi metaboliți activi) în funcție de vârstă, sex și rasă, în cadrul analizei privind farmacocinetica efectuată la nivelul populației. Această analiză a inclus 2844 pacienți aparținând diverselor rase, incluzând 536 pacienți cu vârsta cuprinsă între 50 și 65 de ani. 933 dintre cei 2844 pacienți erau de sex feminin (vezi pct. 4.2). Datele privind pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate. Status de fumător Deoarece cariprazina nu este un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu este de așteptat ca fumatul să aibă un efect asupra farmacocineticii cariprazinei. Potențialul cariprazinei de a influența efectele altor medicamente Cariprazina și principalii săi metaboliți activi nu au indus izoenzimele CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4 și nu au fost inhibitori ai CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, 17 CYP2E1 și CYP3A4 in vitro. Cariprazina și principalii săi metaboliți activi nu sunt inhibitori ai transportorilor OATP1B1, OATP1B3, BCRP, al transportorului 2 cationic organic (organic cation transporter 2 (OCT2)), și al transportorilor 1 și 3 anionici organici (OAT1 și OAT3) in vitro. DCAR și DDCAR nu au fost inhibitori ai transportorului gp-P, deși cariprazina a fost un inhibitor al gp-P la nivelul intestinului (vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă La câini, cariprazina a cauzat cataractă bilaterală și modificări retiniene secundare (dezlipire a retinei și degenerescență chistică). Expunerea (ASC a cariprazinei totale) la valoarea dozei la care nu se observă nicio reacție adversă (no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)) privind toxicitatea oculară este de 4,2 ori mai mare decât expunerea clinică exprimată prin ASC la doza maximă recomandată la om (maximal recommended human dose (MRHD)) de 6 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 2 ani a fost observată o incidență crescută a degenerescenței/atrofiei retiniene la șobolanii albinoși, la expuneri relevante clinic. La expuneri relevante clinic a fost observată fosfolipidoză la nivelul plămânilor la șobolani, câini și șoareci (cu sau fără inflamație) și la nivelul glandelor corticosuprarenale la câini. A fost observată inflamație la nivelul plămânilor la câini la care cariprazina s-a administrat timp de 1 an, cu o NOAEL la expuneri exprimate prin ASC de 2,7 ori (la masculi) și de 1,7 ori (la femele) mai mari decât expunerea clinică la MRHD . La sfârșitul perioadei de 2 luni fără niciun medicament nu a fost observată nicio inflamație, la o expunere de 4,2 ori mai mare decât expunerea clinică la MRHD; totuși, la administrarea de doze mai mari, inflamația era prezentă. La șobolani (numai femele) și la concentrații plasmatice relevante clinic ale caripriazinei totale la șoareci a fost observată hipertrofia glandelor corticosuprarenale la expuneri de 4,1 ori mai mari decât expunerea clinică la MRHD. La câini au fost observate hipertrofie/hiperplazie reversibile și formarea de vacuole/vezicule la nivelul glandelor corticosuprarenale cu o NOAEL de 4,2 ori mai mare decât expunerea clinică la MRHD. La femelele de șobolani au fost observați indici mai mici ai fertilității și concepției la expuneri relevante clinic, ajustate în funcție de mg/m2 de suprafață corporală. La expuneri până la 4,3 ori mai mare decât expunerea clinică la MRHD nu au fost observate efecte asupra fertilității la masculi. Administrarea cariprazinei la șobolani în timpul perioadei de organogeneză a cauzat malformații, supraviețuire redusă a puilor și întârzieri în dezvoltare la expuneri la medicament mai mici decât expunerea la om, la MRHD de 6 mg/kg și zi. La iepuri, cariprazina a cauzat toxicitate maternă, dar nu a cauzat toxicitate fetală la expuneri de 5,8 ori mai mari decât expunerea clinică la MRHD. Administrarea cariprazinei la femele de șobolan gestante în timpul perioadei de organogeneză, sarcinii și alăptării, la expuneri relevante clinic a cauzat scăderea supraviețuirii postnatale, a greutății la naștere și greutății corporale după înțărcare la prima generație de pui. În plus, au fost observate paliditate și răceală la nivelul corpului și întârzieri ale creșterii (papile renale nedezvoltate/slab dezvoltate și scădere a răspunsului auditiv de tresărire la masculi) în absența toxicității materne. Nu a fost afectată performanța de reproducere a primei generații de pui; cu toate acestea, și puii din a doua generație au avut semne clinice similare și greutate corporală mai mică. La șobolani, cariprazina și metaboliții săi au fost excretați în lapte. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Amidon de porumb pregelatinizat Stearat de magneziu 18 Capsula (capsulă de 1,5 mg) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Capsula (capsulă de 3 mg) Roșu Allura AC (E 129) Albastru strălucitor FCF (E 133) Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Gelatină Capsula (capsulă de 4,5 mg) Roșu Allura AC (E 129) Albastru strălucitor FCF (E 133) Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Gelatină Capsula (capsulă de 6 mg) Albastru strălucitor FCF (E 133) Roșu Allura AC (E 129) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Cerneală pentru gravare (neagră: capsule de 1,5 mg, 3 mg și 6 mg) Shellac Oxid negru de fer (E 172) Propilenglicol Hidroxid de potasiu Cerneală pentru gravare (albă: capsule de 4,5 mg) Shellac Dioxid de titan (E 171) Propilenglicol Simeticonă 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere rigide, transparente, din PVC/PE/PVdC, sigilate termic cu folie din aluminiu. Reagila 1,5 mg și Reagila 3 mg capsule Cutii care conțin 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 sau 98 capsule. 19 Reagila 4,5 mg și Reagila 6 mg capsule Cutii care conțin 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 sau 98 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/001-042 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 aprilie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe pagina web a Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/. 20 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile Reagila 3 mg comprimate orodispersabile Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile Reagila 6 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 1,5 mg. Reagila 3 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 3 mg. Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 4,5 mg. Reagila 6 mg comprimate orodispersabile Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 6 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile Comprimat de culoare albă până la aproape albă, triunghiular, biconvex. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm, iar grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Pe o față este gravat cu "C2", iar pe cealaltă față este fără gravură. Reagila 3 mg comprimate orodispersabile Comprimat de culoare albă până laaproape albă, rotund, biconvex. Diametrul comprimatului este de aproximativ 7 mm, iar grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Pe o față este gravat cu "C3", iar pe cealaltă față este fără gravură. Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile Comprimat de culoare albă până laaproape albă, pătrat, biconvex. Diametrul comprimatului este de aproximativ 7 mm, iar grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Pe o față este gravat cu "C4", iar pe cealaltă față este fără gravură. Reagila 6 mg comprimate orodispersabile Comprimat de culoare albă până la aproape albă, oval, biconvex. Lățimea comprimatului este de 5 mm, lungimea este de 8,5 mm iar grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Pe o față este gravat cu "CI", iar pe cealaltă față este fără gravură. 21 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reagila este indicat pentru tratamentul schizofreniei la pacienți adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza inițială recomandată de cariprazină este de 1,5 mg, administrată o dată pe zi. Ulterior, doza poate fi crescută lent, cu câte 1,5 mg, la nevoie, până la o doză maximă de 6 mg pe zi. Doza minimă eficace trebuie menținută conform raționamentului clinic al medicului curant. Din cauza timpului de înjumătățire plasmatică lung al cariprazinei și al metaboliților săi activi, modificările dozei nu vor fi reflectate pe deplin în plasmă timp de câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați în privința reacțiilor adverse și a răspunsului la tratament timp de câteva săptămâni de la inițierea tratamentului cu cariprazină și după fiecare modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Trecerea de la un alt antipsihotic la cariprazină Atunci când se trece de la un alt antipsihotic la cariprazină trebuie luată în considerare stabilirea treptată, încrucișată, a dozei, cu întreruperea treptată a tratamentului anterior în timpul inițierii tratamentului cu cariprazină. Trecerea de la cariprazină la un alt antipsihotic Atunci când se trece de la cariprazină la un alt antipsihotic nu este necesară stabilirea treptată, încrucișată, a dozei, tratamentul cu noul antipsihotic trebuie inițiat cu doza cea mai mică în timp ce tratamentul cu cariprazină este întrerupt. Trebuie luată în considerare reducerea concentrațiilor plasmatice ale cariprazinei și metaboliților săi activi cu 50% în aproximativ o săptămână (vezi pct. 5.2). Doză omisă Dacă omite o doză, pacientul trebuie să își administreze doza omisă cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă se apropie ora administrării următoarei doze, doza uitată trebuie omisă, iar doza următoare trebuie administrată conform orarului obișnuit. Nu este recomandată administrarea unei doze duble pentru a compensa doza uitată. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/min și < 89 ml/min). Nu au fost evaluate siguranța și eficacitatea administrării cariprazinei la pacienții cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min). Nu se recomandă utilizarea cariprazinei la pacienții cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată (scor Child-Pugh între 5-9). Nu au fost evaluate siguranța și eficacitatea administrării cariprazinei la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh între 10-15). Nu se recomandă utilizarea cariprazinei la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Vârstnici Datele disponibile privind pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani tratați cu cariprazină nu sunt suficiente pentru a stabili dacă răspunsul lor la tratament diferă de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Stabilirea dozei la un pacient în vârstă trebuie făcută cu mai multă prudență. 22 Copii și adolescenți Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării cariprazinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt date disponibile. Mod de administrare Reagila se administrează pe cale orală, o dată pe zi, la aceeași oră, împreună cu sau fără alimente. La pacienții care au dificultăți la înghițirea capsulelor sau care preferă utilizarea comprimatelor orodispersabile, Reagila sub formă de comprimate orodispersabile poate fi utilizat ca alternativă la Reagila sub formă de capsule. Comprimatul orodispersabil trebuie îndepărtat cu grijă din blister, cu mâinile uscate și pus imediat pe limbă, unde se va dizolva și poate fi înghițit cu sau fără apă. Alternativ, comprimatul poate fi dispersat în apă și pacientul trebuie să bea suspensia rezultată. În acest caz, conținutul paharului trebuie să fie bine agitat, pentru a evita sedimentarea reziduurilor nedizolvate. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul administrării cariprazinei (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Idei și comportament suicidar Posibilitatea comportamentului suicidar (idei suicidare, tentativă de suicid și suicid finalizat) este inerentă în afecțiunile psihotice și, în general, acest tip de comportament este raportat la scurt timp după inițierea sau modificarea tratamentului antipsihotic. Tratamentul cu medicamente antipsihotice trebuie însoțit de supravegherea atentă a pacienților cu risc crescut. Acatizie, neliniște Acatizia și neliniștea sunt reacții adverse care apar frecvent la administrarea medicamentelor antipsihotice. Acatizia este o tulburare de mișcare caracterizată printr-o senzație de neliniște interioară și necesitate imperioasă de a fi în continuă mișcare, precum și prin acțiuni cum sunt balansare în timpul ortostatismului sau în poziție șezândă, ridicare a picioarelor ca și cum ar merge pe loc și încrucișare și descrucișare a picioarelor în poziție șezândă. Deoarece cariprazina cauzează acatizie însoțită de neliniște, trebuie utilizată cu prudență la pacienții care prezintă predispoziție sau prezintă deja simptome de acatizie. Acatizia apare precoce în timpul tratamentului. Ca urmare, este importantă monitorizarea cu atenție în prima etapă a tratamentului. Prevenția include creșterea treptată și lentă a dozei; măsurile de tratament includ scăderea treptată lentă a dozei de cariprazină sau tratamentul simptomelor extrapiramidale. Doza poate fi modificată pe baza răspunsului individual și a tolerabilității (vezi pct. 4.8). Diskinezie tardivă Diskinezia tardivă este un sindrom care constă în mișcări involuntare, potențial ireversibile, ritmice, predominant la nivelul limbii și/sau feței, care pot apare la pacienții care urmează tratament cu antipsihotice. Dacă la un pacient tratat cu cariprazină apar semne și simptome de diskinezie, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Boala Parkinson Dacă sunt prescrise la pacienții cu boala Parkinson, medicamentele antipsihotice pot exacerba 23 afecțiunea de bază și agrava simptomele bolii Parkinson. Ca urmare, medicii trebuie să pună în balanță riscurile și beneficiile prescrierii cariprazinei la pacienții cu boala Parkinson. Simptome oculare/cataractă În cadrul studiilor preclinice efectuate cu cariprazină a fost observată apariția de opacități lenticulare/cataractă la câini (vezi pct. 4.8 și 5.3). Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice efectuate la om, nu a fost stabilită o legătură cauzală între modificările lenticulare/cataractă observate și administrarea de cariprazină. Totuși, la pacienții care prezintă simptome posibil în legătură cu cataracta trebuie recomandat consult oftalmologic și trebuie efectuată re-evaluarea în privința continuării tratamentului. Sindrom neuroleptic malign (SNM) Un complex de simptome cu potențial letal, denumit SNM a fost raportat în asociere cu tratamentul antipsihotic. Manifestările clinice ale SNM sunt: hiperpirexie, rigiditate musculară, concentrații crescute ale creatinfosfokinazei plasmatice, status mintal modificat și dovezi de distonie neurovegetativă (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză și aritmie cardiacă). Semnele adiționale pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă la un pacient apar semne și simptome care ridică suspiciunea de SNM, sau febră mare fără o cauză evidentă, fără manifestări clinice adiționale de SNM, administrarea cariprazinei trebuie întreruptă imediat. Crize epileptice și convulsii Cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu antecedente de crize epileptice sau cu afecțiuni care pot să scadă pragul convulsivant. Pacienți vârstnici cu demență Nu au fost efectuate studii privind administrarea cariprazinei la pacienți vârstnici cu demență și nu se recomandă tratamentul la pacienții vârstnici cu demență din cauza unui risc crescut de mortalitate generală. Riscul de accidente vasculare cerebrale (AVC) În cadrul studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, efectuate la pacienți cu demență a fost observat un risc crescut de aproximativ 3 ori de apariție a AVC în cazul unor antipsihotice atipice. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un risc crescut pentru alte antipsihotice sau alte populații de pacienți. Cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu factori de risc pentru accident vascular cerebral. Tulburări cardiovasculare Modificări ale tensiunii arteriale Cariprazina poate cauza hipotensiune arterială ortostatică, precum și hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8). Cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu afecțiune cardiovasculară cunoscută, care prezintă predispoziție pentru modificări ale tensiunii arteriale. Tensiunea arterială trebuie monitorizată. Modificări ale electrocardiogramei (ECG) La pacienții tratați cu antipsihotice poate să apară prelungirea intervalului QT. În cadrul unui studiu clinic conceput pentru a evalua prelungirea intervalului QT nu a fost detectată prelungirea intervalului QT în cazul administrării de cariprazină, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). În cadrul studiilor clinice au fost raportate numai câteva cazuri ușoare de prelungire a intervalului QT, ca urmare a administrării de cariprazină (vezi pct. 4.8). Ca urmare, cariprazina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu afecțiune cardiovasculară cunoscută sau la pacienții cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT și la pacienții tratați cu medicamente care ar putea cauza prelungirea 24 intervalului QT (vezi pct. 5.1). Tromboembolism venos (TEV) Au fost raportate cazuri de TEV în asociere cu administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, trebuie identificați toți factorii de risc posibili pentru TEV înaintea și în timpul tratamentului cu cariprazină și trebuie luate măsuri de prevenție. Hiperglicemie și diabet zaharat La pacienții cu diagnostic stabilit de diabet zaharat sau la pacienții cu factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu obezitate, antecedente familiale de diabet zaharat) la care se inițiază tratament cu antipsihotice atipice trebuie monitorizată glicemia. În cadrul studiilor clinice, în asociere cu utilizarea cariprazinei au fost raportate reacții adverse legate de metabolizarea glucozei (vezi pct. 5.1). Modificări ale greutății corporale În cazul utilizării cariprazinei a fost observată creștere ponderală semnificativă. Trebuie monitorizată în mod regulat greutatea corporală a pacienților (vezi pct. 4.8). Tratamentul concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a cariprazinei cu inhibitori moderați ai CYP3A4 poate duce la creșterea expunerii totale la cariprazină. Se recomandă monitorizarea răspunsului individual și a tolerabilității și, dacă este necesar, doza de cariprazină trebuie redusă (temporar) pentru a ține cont de creșterea potențială a expunerii (vezi pct. 4.5). Excipienți cu efecte cunoscute Acest medicament conține amidon glicolat de sodiu de tip A și stearil fumarat de sodiu. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe comprimat orodispersabil, adică în esență "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Potențialul altor medicamente de a influența efectul cariprazinei Metabolizarea cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi, desmetil cariprazina (DCAR) și didesmetil cariprazina (DDCAR), este mediată în principal de CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2D6. Inhibitori ai CYP3A4 Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, a cauzat creșterea de două ori a expunerii plasmatice la cariprazina totală (suma concentrațiilor plasmatice ale cariprazinei și metaboliților săi activi) în timpul administrării concomitente pe termen scurt (4 zile), indiferent dacă au fost luați în considerare metaboliții nelegați sau metaboliții nelegați împreună cu cei legați. Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică prin eliminare al metaboliților cariprazinei, pe parcursul administrării concomitente un timp mai îndelungat poate fi așteptată o creștere suplimentară a expunerii plasmatice la cariprazina totală. Ca urmare, este contraindicată administrarea cariprazinei concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromcină, voriconazol), (vezi pct. 4.3). Eritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat în medie o creștere de 1,4 ori (interval 1,03-2,32 ori) a expunerii plasmatice a cariprazinei totale după 3 săptămâni de coadministrare. Prin urmare, în timpul unei perioade de coadministrare a cariprazinei cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, fluconazol, diltiazem, verapamil), se recomandă 25 monitorizarea răspunsului individual și a tolerabilității și, dacă este necesar, doza de cariprazină trebuie redusă (temporar) pentru a ține cont de creșterea potențială a expunerii. Din cauza timpului de înjumătățire lung al cariprazinei și al metaboliților săi activi, începerea sau întreruperea unui tratament cu un inhibitor moderat al CYP3A4 sau modificarea dozei nu se va reflecta pe deplin în nivelurile plasmatice ale medicamentului decât după câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și răspunsul la tratament timp de câteva săptămâni după inițierea sau întreruperea administrării unui medicament cu proprietăți interactive sau după fiecare modificare a dozei de cariprazină. Trebuie evitat consumul de suc de grapefruit. Inductori CYP3A4 Administrarea cariprazinei concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 poate avea ca rezultat o scădere semnificativă a expunerii totale la cariprazină. Ca urmare, este contraindicată administrarea cariprazinei concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină), (vezi pct. 4.3). Inhibitori CYP2D6 Calea mediată de CYP2D6 are un rol minor în metabolizarea cariprazinei, principala cale fiind prin intermediul CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Ca urmare, este improbabil ca inhibitorii CYP2D6 să aibă un efect relevant clinic asupra metabolismului cariprazinei. Potențialul cariprazinei de a influența efectul altor medicamente Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P) Cariprazina este un inhibitor al gp-P in vitro, la concentrația sa maximă teoretică la nivel intestinal. Consecințele clinice ale acestui efect nu sunt înțelese pe deplin; cu toate acestea, utilizarea concomitentă cu substraturi gp-P cu indice terapeutic îngust, cum sunt dabigatran și digoxină, poate necesita monitorizarea suplimentară și ajustarea dozei. Contraceptive hormonale Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă, administrarea zilnică a tratamentului cu doza de cariprazină 6 mg timp de 28 zile nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel). Interacțiuni famacodinamice Având în vedere efectele cariprazinei, în principal asupra sistemului nervos central, Reagila trebuie utilizat cu prudență în asociere cu alte medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos central și alcool. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul utilizării Reagila. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficacitate foarte mare în timpul tratamentului și timp de cel puțin 10 săptămâni după administrarea ultimei doze de Reagila. Sarcină Nu sunt disponibile date sau datele privind utilizarea cariprazinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, incluzând malformații de dezvoltare la șobolani (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea Reagila în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu 26 utilizează o metodă contraceptivă eficace. Din cauza eliminării lente a metaboliților activi, după întreruperea tratamentului cu cariprazină trebuie utilizată o metodă contraceptivă timp de cel puțin 10 săptămâni. Nou-născuții expuși la antipsihotice (incluzând cariprazină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de apariție a reacțiilor adverse după naștere, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de întrerupere, a căror severitate și durată poate varia. Au fost raportate agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, deprimare respiratorie sau tulburări de alimentare. Aceste complicații au variat ca severitate; în timp ce în unele cazuri simptomele au fost auto-limitate, în alte cazuri nou- născuții au necesitat terapie intensivă și spitalizare prelungită. Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție. Alăptarea Nu se cunoaște dacă cariprazina sau principalii săi metaboliți activi sunt excretați în laptele uman. Cariprazina și metaboliții săi sunt excretați în lapte la femelele de șobolani (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu cariprazină. Fertilitatea Nu au fost evaluate efectele cariprazinei asupra fertilității la om. În cadrul studiilor efectuate la șobolani au fost observate fertilitate și indici ai concepției mai mici la femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cariprazina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizați cu privire la manevrarea de utilaje periculoase, incluzând vehicule cu motor, până când sunt suficient de siguri că nu prezintă reacții adverse la tratamentul cu Reagila. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu cariprazină în intervalul de doze (1,5-6 mg) au fost acatizie (19%) și parkinsonism (17,5%). Majoritatea evenimentelor au fost de severitate ușoară până la moderată. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Pe baza datelor extrase din studiile privind utilizarea cariprazinei în schizofrenie, RAM sunt prezentate în funcție de aparate, sisteme și organe și de termenul preferat în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și de frecvență, primele fiind cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1 Reacțiile adverse care au apărut la pacienți cu schizofrenie Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice Mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Anemie Eozinofilie Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvență necunoscută Neutropenie 27 Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvență necunoscută Clasificare pe aparate, sisteme şi organe și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Acatizie2 Parkinsonism3 Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări Hipersensibilitate Hipotiroidism Crize epileptice/ Convulsii Amnezie Afazie Sindrom neuroleptic malign Cataractă Fotofobie Concentrații scăzute de TSH în sânge Concentrații anormale ale sodiului în sânge Diabet zaharat Hiperglicemie Comportament suicidar Delir Depresie Libido scăzut Libido crescut Disfuncție erectilă Diskinezie tardivă Diskinezie6 Disestezie Letargie Creștere a presiunii intraoculare Tulburare de acomodare Acuitate vizuală redusă Iritație la nivelul ochilor Vertij Tulburări de conducere la nivelul inimii Bradiaritmie Interval QT prelungit pe ECG Undă T anormală pe ECG Hipotensiune arterială Sughiț Dislipidemie Creștere ponderală Apetit alimentar scăzut Apetit alimentar crescut Tulburări de somn1 Anxietate Sedare Ameţeli Distonie4 Alte afecțiuni extrapiramidale și tulburări cu mișcări anormale5 Vedere încețoșată Tahiaritmie Hipertensiune arterială 28 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvență necunoscută Disfagie Vărsături Greaţă Constipație Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice Boală de reflux gastro- esofagian Hiperbilirubine mie Hepatită toxică Rabdomioliză Disurie Polakiurie Prurit Erupție cutanată tranzitorie Creștere a concentrațiilor creatinfosfokinazei în sânge Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală și perinatală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 Tulburări de somn: insomnie, vise anormale/coșmaruri, tulburări de somn cu modificări ale ritmului circadian, perturbări ale somnului, hipersomnie, insomnie inițială, insomnie în faza de mijloc a somnului, coșmaruri, tulburări de somn, somnambulism, insomnie în faza terminală a somnului 2 Acatizie: acatizie, hiperactivitate psihomotorie, neliniște 3 Parkinsonism: akinezie, bradikinezie, bradifrenie, rigiditate în roată dințată, tulburări extrapiramidale, tulburări de mers, hipokinezie, rigiditate articulară, tremor, mască facială, rigiditate musculară, rigiditate musculo-scheletală, rigiditate nucală, parkinsonism 4 Distonie: blefarospasm, distonie, tensiune musculară, distonie oro-mandibulară, torticolis, trismus 5 Alte afecțiuni extrapiramidale și tulburări cu mișcări anormale: tulburări de echilibru, bruxism, salivație, disartrie, deviații ale mersului, reflex anormal al vezicii biliare, hiporeflexie, tulburări de mișcare, sindromul picioarelor neliniștite, hipersecreție salivară, tulburări de mișcare a limbii 6 Diskinezie: coreoatetoză, diskinezie, grimase, crize oculogire, protruzie a limbii Fatigabilitate Sete Sindrom neonatal de întrerupere la medicament (vezi pct. 4.6) Descrierea reacţiilor adverse selectate Opacitate lenticulară/cataractă În cadrul studiilor non-clinice efectuate cu cariprazină (vezi pct. 5.3) a fost observată apariția cataractei. Ca urmare, în cadrul studiilor clinice a fost monitorizată cu atenție apariția cataractei prin examinări cu lampa cu fantă, iar pacienții cu cataracte existente au fost excluși din studiu. În timpul programului de dezvoltare clinică privind utilizarea cariprazinei în schizofrenie au fost raportate câteva cazuri de cataractă, caracterizate prin opacități lenticulare minore, fără afectare a vederii (13/3 192; 0,4%). Unii 29 dintre acești pacienți au prezentat factori de confuzie. Reacția adversă oculară raportată cel mai frecvent a fost vedere încețoșată (placebo: 1/683; 0,1%, cariprazină: 22/2 048; 1,1%). Simptome extrapiramidale (SEP) În cadrul studiilor pe termen scurt au fost observate SEP la 27%, 11,5%, 30,7% și 15,1% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. Acatizia a fost raportată la 13,6%, 5,1%, 9,3% și 9,9% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. Parkinsonismul a fost prezent la 13,6%, 5,7%, 22,1% și 5,3% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. Distonia a fost observată la 1,8%, 0,2%, 3,6% și 0,7% dintre pacienții cărora li s-au administrat cariprazină, placebo, risperidonă și, respectiv, aripiprazol. În cadrul părții controlate cu placebo a studiului privind menținerea pe termen lung a efectului, SEP au fost prezente la 13,7% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat cariprazină, comparativ cu 3% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Acatizia a fost raportată la 3,9% dintre pacienții tratați cu cariprazină, comparativ cu 2% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Parkinsonismul a fost prezent la 7,8% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat cariprazină, comparativ cu 1% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. În cadrul studiului privind simptomele negative, au fost raportate SEP la 14,3% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat cariprazină și, respectiv, la 11,7% dintre pacienții tratați cu risperidonă. Acatizia a fost raportată la 10% dintre pacienții tratați cu cariprazină și la 5,2% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat risperidonă. Parkinsonismul a fost prezent la 5,2% dintre pacienții tratați cu cariprazină și la 7,4% dintre pacienții tratați cu risperidonă. Majoritatea cazurilor de SEP au fost de intensitate ușoară până la moderată și s-au remis după administrarea de medicamente anti-SEP obișnuite. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse legate de SEP a fost scăzută. Tromboembolism venos (TEV) La administrarea de antipsihotice au fost raportate cazuri de TEV, inclusiv cazuri de embolism pulmonar și cazuri de tromboză venoasă profundă – cu frecvență necunoscută. Valori serice crescute ale transaminazelor hepatice În timpul tratamentului antipsihotic sunt observate frecvent valori serice crescute ale transaminazelor (alaninaminotransferaza [ALAT], aspartataminotransferaza [ASAT]). În cadrul studiilor clinice efectuate cu cariprazină, reacțiile adverse privind creșterea valorilor serice ale ALAT și ASAT au apărut la 2,2% dintre pacienții tratați cu cariprazină, 1,6% dintre pacienții la care s-a administrat risperidonă și 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Niciunul dintre pacienții tratați cu cariprazină nu a fost diagnosticat cu afectare a ficatului. Modificări ale greutății corporale În cadrul studiilor pe termen scurt, au fost creșteri medii ușor mai mari ale greutății corporale în grupul tratat cu cariprazină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo: 1 kg și, respectiv 0,3 kg. În cadrul studiului privind menținerea pe termen lung a efectului nu a fost nicio diferență relevantă clinic privind modificarea greutății corporale de la inițierea tratamentului până la terminarea lui (1,1 kg în cazul administrării de cariprazină și 0,9 kg în cazul placebo). În faza deschisă a studiului, în cele 20 de săptămâni de tratament cu cariprazină, la 9% dintre pacienți a apărut creștere ponderală posibil semnificativă clinic (definită prin creștere ≥7%), în timp ce pe parcursul fazei în dublu orb 9,8% dintre pacienții care au continuat tratamentul cu cariprazină au prezentat creștere ponderală posibil semnificativă clinic, comparativ cu 7,1% dintre pacienții repartizați aleatoriu pentru a li se administra placebo după 20 de săptămâni de tratament deschis cu cariprazină. În cadrul studiului privind simptomele negative, modificarea medie a greutății corporale a fost de -0,3 kg pentru cariprazină și de +0,6 kg pentru risperidonă, iar creșterea ponderală posibil semnificativă clinic a fost observată la 6% dintre pacienții din grupul de tratament cu cariprazină, comparativ cu 7,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu risperidonă. Prelungire a intervalului QT În cadrul unui studiu clinic conceput pentru a evalua prelungirea intervalului QT nu a fost detectată 30 prelungirea intervalului QT în cazul administrării de cariprazină, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). În cadrul altor studii clinice au fost raportate numai câteva cazuri ușoare de prelungire a intervalului QT, ca urmare a administrării de cariprazină. În timpul perioadei de tratament deschis, de lungă durată, 3 pacienți (0,4%) au prezentat QTcB>500 msec, dintre care un pacient avea și QTcF>500 msec. O creștere cu >60 msec față de valoarea dinaintea inițierii tratamentului a fost observată la 7 pacienți (1%) pentru QTcB și la 2 pacienți (0,3%) pentru QTcF. În cadrul studiului privind menținerea efectului pe termen lung, în timpul fazei deschise, a fost observată creștere cu >60 msec față de valoarea dinaintea inițierii tratamentului la 12 pacienți (1,6%) pentru QTcB și la 4 pacienți (0,5%) pentru QTcF. În perioada de tratament în dublu orb a fost observată creștere QTcB cu >60 msec față de valoarea dinaintea inițierii tratamentului la 3 pacienți tratați cu cariprazină (3,1%) și la 2 pacienți la care s-a administrat placebo (2%). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome La un pacient a fost raportat supradozaj acut accidental (48 mg/zi). Acest pacient a prezentat ortostazie și sedare. Pacientul și-a revenit complet în aceeași zi. Abordarea terapeutică a supradozajului Abordarea terapeutică trebuie să se concentreze pe tratamentul de susținere a funcțiilor vitale, incluzând menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenare și ventilație și tratamentul simptomelor. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat, incluzând monitorizare electrocardiografică continuă pentru a depista aritmiile posibile. În cazul simptomelor extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Deoarece cariprazina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este improbabil ca hemodializa să fie utilă în abordarea terapeutică a supradozajului. Supravegherea și monitorizarea medicală atentă trebuie să continue până când pacientul este stabilizat. Nu există un antidot specific pentru cariprazină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX15 Mecanism de acţiune Nu se cunoaște pe deplin mecanismul de acțiune al cariprazinei. Cu toate acestea, efectul terapeutic al cariprazinei poate fi mediat de o combinație a activității agoniste parțiale la nivelul receptorilor dopaminergici D3, D2 (valori Ki de 0,085-0,3 nM și, respectiv, 0,49-0,71 nM) și serotoninergici 5-HT1A (valori Ki de 1,4-2,6 nM) și a activității antagoniste la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2B, 5-HT2A și histaminergici H1 (valori Ki de 0,58-1,1 nM, 18,8 nM și, respectiv, 23,3 nM). Cariprazina prezintă afinitate redusă pentru receptorii serotoninergici 5-HT2C și adrenergici α1 (valori Ki de 134 nM și, respectiv, 155 nM). Cariprazina nu are o afinitate apreciabilă pentru receptorii muscarinici colinergici (CI50 > 1 000 nM). Cei doi metaboliți activi principali, desmetil cariprazina și didesmetil cariprazina au un profil funcțional al activității și de legare de receptori in vitro similar cu substanța activă din care derivă. 31 Efecte farmacodinamice Studiile non-clinice efectuate in vivo au demonstrat că în cazul administrării în doze eficace din punct de vedere farmacologic, cariprazina ocupă într-un grad similar receptorii D3 și receptorii D2. La pacienții cu schizofrenie, a existat un grad de ocupare dependent de doză a receptorilor dopaminergici D3 și D2 de la nivelul creierului ( cu grad de ocupare preferențial în regiunile cu exprimare D3 mai mare) în cazul administrării cariprazinei în doze cuprinse în intervalul de doze terapeutice, timp de 15 zile. Efectele cariprazinei asupra intervalului QT au fost evaluate la pacienții cu schizofrenie sau tulburări schizo-afective. La 129 pacienți au fost obținute evaluări electrocardiografice cu monitor Holter timp de 12 ore, efectuate înaintea inițierii tratamentului și la momentul atingerii stării de echilibru. După administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (9 mg pe zi sau 18 mg pe zi) nu a fost depistată nicio prelungire a intervalului QT. Niciunul dintre pacienții tratați cu cariprazină nu au prezentat prelungiri ale QTc ≥ 60 msec, comparativ cu ECG efectuat înaintea inițierii tratamentului și niciun pacient inclus în studiu nu a prezentat valori ale intervalului QTc ≥ 500 msec. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea în cazul utilizării pe termen scurt Eficacitatea cariprazinei în tratamentul schizofreniei acute a fost evaluată în cadrul a 3 studii multicentrice, multinaționale, randomizate, cu protocol dublu orb, controlate cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care au inclus 1754 pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani. În cadrul tuturor studiilor privind schizofrenia acută, principalul criteriu final de evaluare s-a modificat de la momentul includerii în studiu până la săptămâna 6 în privința scorului total Scala Sindromului Pozitiv și Negativ (Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)) și criteriul secundar final de evaluare s-a modificat de la momentul includerii în studiu până la săptămâna 6 în privința scorului Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). În cadrul unui studiu multinațional, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-au utilizat doze fixe de cariprazină de 1,5 mg, 3 mg și 4,5 mg și risperidonă 4 mg pentru sensibilitatea analizei, toate dozele de cariprazină și de medicament pentru control activ au demonstrat ameliorare semnificativă statistic, atât în privința criteriului principal de evaluare, cât și a criteriului secundar final de evaluare, comparativ cu placebo. În cadrul altui studiu multinațional, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-au utilizat doze fixe de cariprazină de 3 mg și 6 mg și aripiprazol 10 mg pentru sensibilitatea analizei, atât dozele de cariprazină, cât și cele de medicament pentru control activ au demonstrat ameliorare semnificativă statistic, atât în privința criteriului principal de evaluare, cât și a criteriului secundar final de evaluare, comparativ cu placebo. În cadrul unui al treilea studiu multinațional, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-au utilizat doze fixe/flexibile de cariprazină de 3-6 mg și 6-9 mg, ambele grupe de doze de cariprazină au demonstrat ameliorare semnificativă statistic atât în privința criteriului principal de evaluare, cât și a criteriului secundar final de evaluare, comparativ cu placebo. Rezultatele în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare sunt prezentate mai jos în Tabelul 2. Rezultatele în ceea ce privește criteriul secundar final de evaluare (CGI) și criteriile suplimentare de evaluare au susținut criteriul principal final de evaluare. Tabelul 2. Modificări ale scorului total PANSS de la momentul dinaintea inițierii tratamentului până la săptămâna 6 în cadrul studiilor privind exacerbările acute ale schizofreniei – Populația conform ITT Media la momentul dinaintea inițierii tratamentului ± DS Modificarea LS mean (SE) Diferența dintre tratament și placebo (IÎ 95%) Valoarea p PANSS total (MMRM) RGH-MD-16 (n=711) Placebo 97,3 ± 9,22 –13,29 (1,82) — — 32 0,0017 0,0013 96,5 ± 9,1 96,1 ± 8,7 95,7 ± 9,4 95,6 ± 9,0 –21,27 (1,77) –21,45 (1,74) –23,77 (1,74) –29,27 (1,74) –7,97 (–12,94, –3,01) –8,16 (–13,09, –3,22) –10,48 (–15,41, –5,55) <0,0001 –15,98 (–20,91, –11,04) < 0,0001* Cariprazină 1,5 mg/zi 97,1 ± 9,13 97,2 ± 8,66 Cariprazină 3 mg/zi Cariprazină 4,5 mg/zi 96,7 ± 9,01 Risperidonă 4 mg/zi 98,1 ± 9,50 RGH-MD-04 (n=604) Placebo Cariprazină 3 mg/zi Cariprazină 6 mg/zi Aripiprazol 10 mg/zi RGH-MD-05 (n=439) Placebo Cariprazină 3 până la 6 mg/zi Cariprazină 6 până la 9 mg/zi IÎ = Interval de încredere; ITT = Intenția de a trata; LS mean = media celor mai mici pătrate (least squares mean); PANSS = Scala Sindromului Pozitiv și Negativ. *comparativ cu placebo — –6,0 (–10,1, –1,9) –8,8 (–12,9, –4,7) –7,0 (–11,0, –2,9) –14,3 (1,5) –20,2 (1,5) –23,0 (1,5) –21,2 (1,4) — 0,0044 <0,0001 0,0008* –6,8 (–11,3, –2,4) –9,9 (–14,5, –5,3) –16,0 (1,6) –25,9 (1,7) –22,8 (1,6) 96,3 ± 9,3 96,3 ± 9,0 96,6 ± 9,3 <0,0001 0,0029 — — Eficacitatea în cazul utilizării pe termen lung Eficacitatea cariprazinei în menținerea efectului antipsihotic a fost investigată în cadrul unui studiu clinic de lungă durată, randomizat în privința întreruperii tratamentului. În total, la 751 pacienți cu simptome acute de schizofrenie s-a administrat cariprazină 3-9 mg pe zi, timp de 20 de săptămâni, dintre care la 337 s-a administrat cariprazină în doze cuprinse între 3 și 6 mg pe zi. Ulterior, pacienții stabilizați au fost repartizați aleatoriu, în dublu orb, pentru a li se administra doze fixe de cariprazină de 3 mg sau 6 mg (n=51) sau placebo (n=51), timp de până la 72 săptămâni. Principalul criteriu de evaluare al studiului a fost timpul până la recădere. Până la terminarea studiului, 49% dintre pacienții la care s-a administrat placebo, comparativ cu 21,6% dintre pacienții tratați cu cariprazină au avut o recădere în ceea ce privește simptomelor de schizofrenie. Prin urmare, timpul până la recădere (92 zile, comparativ cu 326 zile – pe baza percentilei 25) a fost semnificativ mai lung în grupul tratat cu cariprazină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (p=0,009). Eficacitatea în privința simptomelor de schizofrenie predominant negative Eficacitatea cariprazinei în tratamentul simptomelor de schizofrenie predominant negative a fost investigată în cadrul unui studiu clinic multicentric, cu durata de 26 săptămâni, în dublu orb și controlat cu substanță activă. Cariprazina (interval de doze 3-6 mg, doza țintă 4,5 mg) a fost investigată comparativ cu risperidonă (interval de doze 3-6 mg, doza țintă 4 mg) la pacienți cu simptome persistente de schizofrenie predominant negative (n=461). 86% dintre pacienți aveau vârsta sub 55 ani, iar 54% din ei erau de sex masculin. Simptomele persistente predominant negative au fost definite ca simptome cu durata de cel puțin 6 luni, cu un nivel înalt de simptome negative și un nivel scăzut de simptome pozitive [(scor PANSS pentru simptome negative ≥24, un scor ≥4 la cel puțin 2 din cei 3 termeni PANSS (N1: interes plat, N4: lipsa motivației și N6: vorbire săracă) și scor PANSS pentru simptome pozitive ≤ 19]. Au fost excluși pacienții cu simptome negative secundare, cum sunt simptome depresive moderate până la severe și parkinsonism (SEP) relevant clinic. Ambele grupe de pacienți, atât cei tratați cu cariprazină, cât și cei tratați cu risperidonă, au prezentat o ameliorare statistic semnificativă în privința modificării principalului parametru de evaluare a eficacității, scorul PANSS pentru simptome negative, de la momentul dinaintea inițierii tratamentului (PANSS-FSNS), (p < 0,001). Cu toate acestea, a fost observată o diferență semnificativă statistic (p=0,002) în favoarea cariprazinei, comparativ cu risperidona, începând din săptămâna 14 (Tabelul 3). Pacienții din ambele grupuri, atât cei tratați cu cariprazină, cât și cei tratați cu risperidonă, au prezentat o ameliorare semnificativă statistic în privința modificării parametrului secundar de evaluare a 33 eficacității, scorul total privind Performanța Personală și Socială (PPS), de la momentul dinaintea inițierii tratamentului (p < 0,001). Cu toate acestea, a fost observată o diferență semnificativă statistic (p < 0,001) în favoarea cariprazinei, comparativ cu risperidona, începând din săptămâna 10 (Tabelul 3). Diferențele scalelor Clinical Global Impressions-Severity (p=0,005) și Clinical Global Impressions- Improvement (p < 0,001), precum și ratele de răspuns PANSS-FSNS (ameliorare PANSS-FSNS≥30% la săptămâna 26; p=0,003) au susținut rezultatele criteriilor principal și secundar final de evaluare. Tabelul 3. Rezumatul rezultatelor studiului RGH-188-005 Parametrul de evaluare a eficacității cariprazină LS mean risperidonă LS mean IÎ 95% valoarea p Diferența estimată între tratamente PANSS-FSNS la momentul dinaintea inițierii tratamentului PANSS-FSNS la săptămâna 26 Modificarea scorului PANSS- FSNS de la momentul dinaintea inițierii tratamentului la săptămâna 26 PSP total la momentul dinaintea inițierii tratamentului PSP total la săptămâna 26 Modificarea PSP total de la momentul dinaintea inițierii tratamentului la săptămâna 26 27,8 18,5 -8,9 48,8 64,0 14,3 27,5 19,6 - - - - - - -7,4 -1,5 -2,4; - 0,5 0,002 48,2 59,7 9,7 - - - - - - 4,6 2,7; 6,6 <0,001 Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cariprazină la una sau mai multe categorii de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei. Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Cariprazina are doi metaboliți activi farmacologic cu activități similare cariprazinei, desmetil cariprazina (DCAR) și didesmetil cariprazina (DDCAR). Expunerea la cariprazina totală (suma concentrațiilor plasmatice ale cariprazinei + DCAR și DDCAR) atinge 50% din expunerea la momentul atingerii concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru în aproximativ o săptămână în cazul administrării zilnice a dozei, iar în 3 săptămâni se atinge 90% din concentrația plasmatică la starea de echilibru. La momentul atingerii concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru, expunerea la DDCAR este de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare decât la cariprazină, iar expunerea la DCAR este de aproximativ 30% din expunerea la cariprazină. Absorbție Nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a cariprazinei. După administrarea pe cale orală, cariprazina este bine absorbită. Ca urmare a administrării de doze repetate, concentrațiile plasmatice maxime ale cariprazinei și principalilor metaboliți activi sunt atinse, în general, după 3-8 ore de la administrarea dozei. Administrarea unei doze unice de cariprazină 1,5 mg concomitent cu o masă cu conținut crescut de grăsimi (900 până la 1000 calorii) nu a influențat semnificativ Cmax sau ASC ale cariprazinei (ASC0-∞ a crescut cu 12%, Cmax a scăzut cu <5% în condițiile administrării în prezența alimentelor, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar). De asemenea, efectul alimentelor asupra expunerii la metaboliții DCAR și DDCAR a fost minimă. Comprimatele orodispersabile pot fi considerate bioechivalente cu capsulele. 34 Cariprazina poate fi administrată împreună cu sau fără alimente. Distribuţie Pe baza unei analize privind farmacocinetica efectuată la nivelul populației, volumul aparent de distribuție (V/F) a fost de 916 l pentru cariprazină, 475 l pentru DCAR și 1568 l pentru DDCAR, indicând distribuția extensivă a cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi. Cariprazina și principalii săi metaboliți activi se leagă în proporție mare (96-97% pentru CAR, 94-97% pentru DCAR și 92-97% pentru DDCAR) de proteinele plasmatice. Metabolizare Metbolizarea cariprazinei implică demetilare (DCAR și DDCAR), hidroxilare (hidroxi cariprazina, HCAR) și o combinație a demetilării și hidroxilării (hidroxi desmetil cariprazina, HDCAR, și hidroxi didesmetil cariprazina, HDDCAR). Ulterior, metaboliții HCAR, HDCAR și HDDCAR sunt metabolizați în conjugații lor cu sulfat și glucuronid. Un metabolit suplimentar, acid desdiclorofenil piperazin cariprazinic (DDCPPCAR), este produs prin dealkilarea și oxidarea ulterioară a cariprazinei. Cariprazina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 și, într-un grad mai mic, prin intermediul CYP2D6, la DCAR și HCAR. Ulterior, DCAR este metabolizat prin intermediul CYP3A4 și, într-un grad mai mic, prin intermediul CYP2D6 la DDCAR și HDCAR. Ulterior, DDCAR este metabolizat la HDDCAR prin intermediul CYP3A4. Cariprazina și principalii săi metaboliți activi nu sunt substraturi ale glicoproteinei P (gp-P), polipeptidei de transport anionic organic 1B1 și 1B3 (OATP1B1 și OATP1B3), și proteinei de rezistență la cancerul de sân (breast cancer resistance protein (BCRP)). Acest lucru sugerează că este improbabilă o interacțiune a cariprazinei cu gp-P, OATP1B1, OATP1B3 și BCRP. Eliminare Eliminarea cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi este în principal prin metabolizare hepatică. După administrarea dozei de cariprazină 12,5 mg pe zi la pacienții cu schizofrenie, 20,8% din doză a fost excretată în urină sub formă de cariprazină și metaboliții săi. Cariprazină nemodificată este excretată în proporție de 1,2% din doză în urină și în proporție de 3,7% din doză în materiile fecale. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (1-3 zile pentru cariprazină și DCAR și 13-19 zile pentru DDCAR) nu este predictiv pentru timpul până la atingerea concentrației plasmatice la starea de echilibru sau pentru scăderea concentrației plasmatice după întreruperea tratamentului. Pentru abordarea terapeutică a pacienților tratați cu cariprazină, timpul de înjumătățire plasmatică efectiv este mai relevant decât timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv (funcțional) este de aproximativ 2 zile pentru cariprazină și DCAR, de 8 zile pentru DDCAR și de aproximativ o săptămână pentru cariprazina totală. Concentrația plasmatică a cariprazinei totale va scădea treptat după întreruperea sau oprirea administrării. Concentrația plasmatică a cariprazinei totale scade cu 50% în aproximativ o săptămână și o scădere mai mare de 90% a concentrației plasmatice de cariprazină totală apare la aproximativ 3 săptămâni. Liniaritate După administrarea repetată, expunerea plasmatică la cariprazină și cei doi principali metaboliți activi ai săi, desmetil cariprazina (DCAR) și didesmetil cariprazina (DDCAR), crește proporțional în intervalul de doze terapeutice de 1,5-6 mg. 35 Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală A fost realizat modelul farmacocinetic populațional, utilizând date obținute de la pacienți incluși în programul clinic privind administrarea cariprazinei la pacienți cu schizofrenie și grade diferite ale funcției renale, incluzând funcție renală normală (clearance-ul creatininei (ClCr) ≥90 ml/min), precum și insuficiență renală ușoară (ClCr cuprins între 60 și 89 ml/min) și moderată (ClCr cuprins între 30 și 59 ml/min). Nu a fost găsită o relație semnificativă între clearance-ul plasmatic al cariprazinei și clearance-ul creatininei. Nu a fost evaluată administrarea cariprazinei la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/min), (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică A fost efectuat un studiu din două părți (o doză unică de cariprazină 1 mg [Partea A] și o doză zilnică de cariprazină 0,5 mg timp de 14 zile [Partea B]) la pacienți cu diferite grade de insuficiență hepatică (Clasele Child-Pugh A și B). Comparativ cu subiecții sănătoși, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată au avut o expunere cu până la aproximativ 25% mai mare (Cmax și ASC) la cariprazină și o expunere cu până la aproximativ 45% mai mică la principalii metaboliți activi, desmetil cariprazina și didesmetil cariprazina, după administrarea dozei unice de cariprazină 1 mg sau a dozei zilnice de cariprazină 0,5 mg timp de 14 zile. Expunerea totală (ASC și Cmax) la metaboliții activi (CAR+DCAR+DDCAR) a scăzut cu 21-22% și cu 13-15% în caz de insuficiență hepatică ușoară, respectiv insuficiență hepatică moderată, comparativ cu subiecții sănătoși, dacă au fost luate în considerare concentrațiile de cariprazină nelegată + legată, în timp ce pentru metaboliții totali nelegați au fost calculate o scădere cu 12-13% și o creștere cu 20-25% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, respectiv insuficiență hepatică moderată, după administrarea de doze repetate de cariprazină. Nu a fost evaluată administrarea cariprazinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C), (vezi pct. 4.2). Vârstă, sex și rasă Nu au fost diferențe relevante clinic ale parametrilor farmacocinetici (ASC și Cmax ale sumei dintre cariprazină și principalii săi metaboliți activi) în funcție de vârstă, sex și rasă, în cadrul analizei privind farmacocinetica efectuată la nivelul populației. Această analiză a inclus 2844 pacienți aparținând diverselor rase, incluzând 536 pacienți cu vârsta cuprinsă între 50 și 65 de ani. 933 dintre cei 2844 pacienți erau de sex feminin (vezi pct. 4.2). Datele privind pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate. Status de fumător Deoarece cariprazina nu este un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu este de așteptat ca fumatul să aibă un efect asupra farmacocineticii cariprazinei. Potențialul cariprazinei de a influența efectele altor medicamente Cariprazina și principalii săi metaboliți activi nu au indus izoenzimele CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4 și nu au fost inhibitori ai CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4 in vitro. Cariprazina și principalii săi metaboliți activi nu sunt inhibitori ai transportorilor OATP1B1, OATP1B3, BCRP, al transportorului 2 cationic organic (organic cation transporter 2 (OCT2)), și al transportorilor 1 și 3 anionici organici (OAT1 și OAT3) in vitro. DCAR și DDCAR nu au fost inhibitori ai transportorului gp-P, deși cariprazina a fost un inhibitor al gp-P la nivelul intestinului (vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă La câini, cariprazina a cauzat cataractă bilaterală și modificări retiniene secundare (dezlipire a retinei 36 și degenerescență chistică). Expunerea (ASC a cariprazinei totale) la valoarea dozei la care nu se observă nicio reacție adversă (no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)) privind toxicitatea oculară este de 4,2 ori mai mare decât expunerea clinică exprimată prin ASC la doza maximă recomandată la om (maximal recommended human dose (MRHD)) de 6 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 2 ani a fost observată o incidență crescută a degenerescenței/atrofiei retiniene la șobolanii albinoși, la expuneri relevante clinic. La expuneri relevante clinic a fost observată fosfolipidoză la nivelul plămânilor la șobolani, câini și șoareci (cu sau fără inflamație) și la nivelul glandelor corticosuprarenale la câini. A fost observată inflamație la nivelul plămânilor la câini la care cariprazina s-a administrat timp de 1 an, cu o NOAEL la expuneri exprimate prin ASC de 2,7 ori (la masculi) și de 1,7 ori (la femele) mai mari decât expunerea clinică la MRHD . La sfârșitul perioadei de 2 luni fără niciun medicament nu a fost observată nicio inflamație, la o expunere de 4,2 ori mai mare decât expunerea clinică la MRHD; totuși, la administrarea de doze mai mari, inflamația era prezentă. La șobolani (numai femele) și la concentrații plasmatice relevante clinic ale caripriazinei totale la șoareci a fost observată hipertrofia glandelor corticosuprarenale la expuneri de 4,1 ori mai mari decât expunerea clinică la MRHD. La câini au fost observate hipertrofie/hiperplazie reversibile și formarea de vacuole/vezicule la nivelul glandelor corticosuprarenale cu o NOAEL de 4,2 ori mai mare decât expunerea clinică la MRHD. La femelele de șobolani au fost observați indici mai mici ai fertilității și concepției la expuneri relevante clinic, ajustate în funcție de mg/m2 de suprafață corporală. La expuneri până la 4,3 ori mai mare decât expunerea clinică la MRHD nu au fost observate efecte asupra fertilității la masculi. Administrarea cariprazinei la șobolani în timpul perioadei de organogeneză a cauzat malformații, supraviețuire redusă a puilor și întârzieri în dezvoltare la expuneri la medicament mai mici decât expunerea la om, la MRHD de 6 mg/kg și zi. La iepuri, cariprazina a cauzat toxicitate maternă, dar nu a cauzat toxicitate fetală la expuneri de 5,8 ori mai mari decât expunerea clinică la MRHD. Administrarea cariprazinei la femele de șobolan gestante în timpul perioadei de organogeneză, sarcinii și alăptării, la expuneri relevante clinic a cauzat scăderea supraviețuirii postnatale, a greutății la naștere și greutății corporale după înțărcare la prima generație de pui. În plus, au fost observate paliditate și răceală la nivelul corpului și întârzieri ale creșterii (papile renale nedezvoltate/slab dezvoltate și scădere a răspunsului auditiv de tresărire la masculi) în absența toxicității materne. Nu a fost afectată performanța de reproducere a primei generații de pui; cu toate acestea, și puii din a doua generație au avut semne clinice similare și greutate corporală mai mică. La șobolani, cariprazina și metaboliții săi au fost excretați în lapte. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Amidon de porumb Amidon glicolat de sodiu de tip A Acid malic (E 296) Stearil fumarat de sodiu (E 485) Dioxid de siliciu (E 551) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 37 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra comprimatele în ambalajul original pentru a fi protejate de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blisterele sunt confecționate din folie de PA-Al-PVC (folie de formare) și folie de acoperire a blisterelor din hârtie-PET-Al cu funcționalitate detașabilă (folie de sigilare) și sunt ambalate în cutii de carton pliate. Reagila 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg și 6 mg comprimate orodispersabile Cutiile de carton conțin 28 sau 30 comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/043-050 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 13 iulie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 aprilie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe pagina web a Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/. 38 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 39 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta UNGARIA B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de Management al Riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR-ul aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 40 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 41 A. ETICHETAREA 42 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 1,5 mg capsule cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 1,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 7 capsule 14 capsule 21 capsule 28 capsule 30 capsule 49 capsule 56 capsule 60 capsule 84 capsule 90 capsule 98 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 43 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/001-010 EU/1/17/1209/037 {7×,14×,28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} {21×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 1,5 mg capsule 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC 44 NS NN 45 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 1,5 mg capsule cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 3 mg capsule cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și Roșu Allura AC (E 129). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 7 capsule 14 capsule 21 capsule 28 capsule 30 capsule 49 capsule 56 capsule 60 capsule 84 capsule 90 capsule 98 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 47 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/011-020 EU/1/17/1209/038 {7×,14×,28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} {21×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 3 mg capsule 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 48 PC NS NN 49 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 3 mg capsule cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 4,5 mg capsule cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 4,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și Roșu Allura AC (E 129). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 7 capsule 21 capsule 28 capsule 30 capsule 49 capsule 56 capsule 60 capsule 84 capsule 90 capsule 98 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 51 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/021-028 EU/1/17/1209/039 EU/1/17/1209/041 {28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} {21×} {7×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 4,5 mg capsule 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 52 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 53 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 4,5 mg capsule cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 54 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 6 mg capsule cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 6 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine și Roșu Allura AC (E 129). Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 7 capsule 21 capsule 28 capsule 30 capsule 49 capsule 56 capsule 60 capsule 84 capsule 90 capsule 98 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 55 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/029-036 EU/1/17/1209/040 EU/1/17/1209/042 {28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} {21×} {7×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 6 mg capsule 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 56 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 57 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 6 mg capsule cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 1,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 comprimate orodispersabile 30 comprimate orodispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Păstrați comprimatele în ambalajul original pentru a le proteja de umiditate. 59 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/043-044 {28×,30×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 60 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 3 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 comprimate orodispersabile 30 comprimate orodispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 62 Păstrați comprimatele în ambalajul original pentru a le proteja de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/045-046 {28×,30×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 3 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 63 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 3 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 4,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 comprimate orodispersabile 30 comprimate orodispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 65 Păstrați comprimatele în ambalajul original pentru a le proteja de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/047-048 {28×,30×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 66 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 67 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 6 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 6 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat orodispersabil 28 comprimate orodispersabile 30 comprimate orodispersabile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Cod QR de inclus www.reagila.com 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 68 Păstrați comprimatele în ambalajul original pentru a le proteja de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1209/049-050 {28×,30×} 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE reagila 6 mg comprimate orodispersabile 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC NS NN 69 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reagila 6 mg comprimate orodispersabile cariprazină 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter Plc. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 70 B. PROSPECTUL 71 Prospect: Informaţii pentru utilizator Reagila 1,5 mg capsule Reagila 3 mg capsule Reagila 4,5 mg capsule Reagila 6 mg capsule cariprazină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. − Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. − Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. − Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. − Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Reagila şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Reagila Cum să utilizaţi Reagila Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Reagila Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Reagila şi pentru ce se utilizează Reagila conţine substanţa activă cariprazină și aparține unui grup de medicamente numite antipsihotice. Este utilizată pentru tratamentul adulților cu schizofrenie. Schizofrenia este o afecțiune caracterizată prin simptome cum sunt: să auziți, să vedeți sau să simțiți lucruri care nu există în realitate (halucinații), neîncredere, convingeri greșite, vorbire de neînțeles și aplatizare comportamentală și emoțională. Oamenii care au această afecțiune se pot simți și deprimați, vinovați, neliniștiți, tensionați sau să nu fie capabili să înceapă sau să continue activitățile planificate, să nu dorească să vorbească, pot prezenta lipsa răspunsului emoțional la o situație care, în mod normal, ar stimula sentimente la alte persoane. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Reagila Nu utilizaţi Reagila − − dacă sunteţi alergic la cariprazină sau la oricare dintre componentele acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă luați medicamente utilizate pentru tratamentul: − hepatitei cauzate de virusul hepatitei C (medicamente care conțin boceprevir și telaprevir) − infecțiilor cu bacterii (medicamente care conțin claritromicină, telitromicină și nafcilină) − tuberculozei (medicamente care conțin rifampicină) − infecțiilor cu HIV (medicamente care conțin cobicistat, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, efavirenz și etravirină) − infecțiilor cu ciuperci (medicamente care conțin itraconazol, posaconazol și voriconazol) − sindromului Cushing – atunci când corpul produce un exces de cortizol (medicamente care conțin ketoconazol) − depresiei (remedii pe bază de plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum și 72 medicamente care conțin nefazodonă) − epilepsiei și convulsiilor (medicamente care conțin carbamazepină, fenobarbital și fenitoină) − somnolenței (medicamente care conțin modafinil) − tensiunii arteriale crescute la nivelul vaselor de sânge din plămâni (medicamente care conțin bosentan). Atenţionări şi precauţii Spuneți imediat medicului dumneavoastră: − dacă aveţi orice gânduri sau simțiți că trebuie să vă faceți rău sau să vă sinucideți. Probabilitatea de apariție a gândurilor și comportamentelor suicidare este mai mare la începutul tratamentului. dacă aveți o combinație de febră, transpirații, respirație mai rapidă, rigiditate musculară și moleșeală sau somnolență (pot fi semne ale sindromului neuroleptic malign). Înainte să luați Reagila, sau în timpul tratamentului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: − ați avut vreodată sau începeți să aveți neliniște și incapacitate de a sta liniștit. Aceste simptome pot să apară devreme în timpul tratamentului cu Reagila. Dacă se întâmplă așa, spuneți medicului dumneavoastră. ați avut vreodată sau începeți să aveți mișcări involuntare, anormale, cel mai frecvent la nivelul limbii sau feței. Dacă se întâmplă așa, spuneți medicului dumneavoastră. afectare a vederii. Medicul dumneavoastră vă va recomanda să mergeți la oftalmolog. aveți bătăi neregulate ale inimii sau altcineva din familia dumneavoastră are istoric de bătăi neregulate ale inimii (incluzând așa-numita prelungire a intervalului QT observată pe monitorizarea electrocardiogramei (ECG)), și spuneți medicului dumneavoastră dacă luați alte medicamente, deoarece aceste lucruri pot cauza sau agrava această modificare ECG. aveți tensiune arterială mare sau mică, o boală cardiovasculară. Va fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă verifice tensiunea arterială în mod regulat. aveți amețeli când vă ridicați în picioare din cauza unei scăderi bruște a tensiunii arteriale, care poate cauza leșin. ați avut vreodată cheaguri de sânge, sau cineva din familia dumneavoastră a avut vreodată cheaguri de sânge, deoarece medicamentele pentru tratamentul schizofreniei au fost asociate cu formarea de cheaguri de sânge. ați avut vreodată accident vascular cerebral, în special dacă sunteți mai în vârstă sau știți că aveți alți factori de risc pentru accident vascular cerebral. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați orice semne de accident vascular cerebral. aveți demență (pierdere a memoriei și a altor abilități mentale), în special dacă sunteți în vârstă. aveți boală Parkinson. aveți diabet zaharat sau factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu: obezitate, sau dacă un membru al familie dumneavoastră are diabet zaharat). Va fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă verifice concentrația zahărului în sânge, în mod regulat, deoarece Reagila poate cauza creșterea acesteia. Semnele unei concentrații crescute a zahărului în sânge sunt sete excesivă, eliminarea unei cantități mari de urină, creștere a poftei de mâncare și senzație de slăbiciune. ați avut vreodată convulsii (crize epileptice) sau epilepsie. − − − − − − − − − − − − Creștere în greutate Reagila poate cauza creștere semnificativă în greutate, ceea ce va poate afecta sănătatea. Ca urmare, medicul dumneavoastră vă va verifica greutatea corporală în mod regulat. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă administrarea acestui medicament la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor referitoare la acești pacienți. 73 Reagila împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Nu puteți lua anumite medicamente împreună cu Reagila (vezi secțiunea Nu utilizați Reagila). Utilizarea Reagila împreună cu unele medicamente poate necesita modificarea dozei de Reagila sau a celuilalt medicament. Acestea includ medicamente utilizate pentru tratarea: - - bolilor inimii (de exemplu: digoxină, verapamil, diltiazem), cheagurilor de sânge (anticoagulante (medicamente care împiedică coagularea sângelui), de exemplu: dabigatran), infecțiilor bacteriene (de exemplu: eritromicina) infecțiilor fungice (de exemplu: fluconazol). - - Reagila trebuie utilizat cu prudență în combinație cu alte medicamente care vă afectează funcțiile mentale. Reagila împreună cu alimente, băuturi și alcool Nu trebuie să beți suc de grepfrut în timpul tratamentului cu Reagila. Trebuie evitat consumul de alcool în timp ce utilizați Reagila. Sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Reagila. Chiar și după întreruperea tratamentului, contracepția trebuie utilizată timp de cel puțin 10 săptămâni după administrarea ultimei doze de Reagila. Acest lucru este necesar deoarece medicamentul va rămâne în corpul dumneavoastră o perioadă după de ați luat ultima doză. Sarcina Nu luați acest medicament în timpul sarcinii decât dacă v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră decide că trebuie să luați acest medicament în timpul sarcinii, medicul vă va monitoriza cu atenție copilul, după naștere. Acest lucru este necesar deoarece pot apare următoarele simptome la nou-născuții ale căror mame au utilizat acest medicament în ultimul trimestru (ultimele trei luni) de sarcină: − tremurături, rigiditate musculară și/sau slăbiciune, somnolență, agitație, probleme ale respirației și dificultăți la alimentație. Dacă oricare dintre aceste simptome apare la copilul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră. Alăptarea Nu alăptaţi dacă utilizați Reagila, deoarece nu poate fi exclus un risc pentru copil. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Există un risc minor sau moderat ca medicamentul să poată afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu acest medicament pot să apară: moleșeală, amețeli și probleme de vedere (vezi pct. 4). Nu conduceţi vehicule sau nu folosiți orice unelte sau utilaje până când știți că acest medicament nu vă afectează negativ. Reagila 3 mg, 4,5 mg și 6 mg capsule conțin Roșu Allura AC (E 129) Roșu Allura AC este un agent de colorare care poate provoca reacții alergice. 3. Cum să utilizaţi Reagila Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu 74 medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza de inițiere recomandată este de 1,5 mg, o dată pe zi, administrată pe cale orală. Ulterior, doza poate fi ajustată treptat de către medicul dumneavoastră, cu câte 1,5 mg, în funcție de modul în care funcționează tratamentul pentru dumneavoastră. Doza maximă nu trebuie să depășească 6 mg o dată pe zi. Luați Reagila la aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Dacă ați luat alt medicament pentru tratamentul schizofreniei înaintea începerii administrării Reagila, medicul dumneavoastră va decide dacă medicamentul antipsihotic utilizat anterior va fi întrerupt treptat sau imediat, precum și cum să ajusteze doza de Reagila. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va spune cum să procedați dacă treceți de la Reagila la un alt medicament. Pacienți cu probleme ale rinichilor sau ficatului Dacă aveți probleme grave ale rinichilor sau ficatului este posibil ca Reagila să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. Adresați-vă medicului dumneavoastră. Pacienți vârstnici Medicul dumneavoastră va alege cu atenție doza corespunzătoare necesităților dumneavoastră. Reagila nu trebuie utilizat la pacienții vârstnici cu demență (pierdere a memoriei). Dacă utilizaţi mai mult Reagila decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Reagila decât v-a recomandat medicul sau dacă, de exemplu, l-a luat un copil din greșeală, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeți la cel mai apropiat spital și luați cu dumneavoastră cutia medicamentului. Este posibil să aveți amețeli din cauza tensiunii arteriale mici sau să aveți bătăi anormale ale inimii, este posibil să vă simțiți somnoros, obosit, sau să aveți mișcări anormale ale corpului și să vă fie dificil să stați ridicat sau să mergeți. Dacă uitaţi să utilizați Reagila Dacă uitați să luați o doză, luați-o de îndată ce vă amintiți. Cu toate acestea, dacă se apropie ora la care trebuie să luați următoarea doză, săriți peste doza omisă și continuați ca de obicei. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă uitați să luați două sau mai multe doze, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetaţi să utilizați Reagila Dacă încetați să utilizați acest medicament, medicamentul nu va mai avea efect. Chiar dacă vă simțiți mai bine, nu modificați sau întrerupeți doza zilnică de Reagila decât dacă vă spune medicul dumneavoastră, deoarece este posibil ca simptomele să reapară. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți: − o reacție alergică severă manifestată prin febră, umflare a gurii, feței, buzelor sau limbii, scurtare a respirației, mâncărimi, erupție trecătoare pe piele și, uneori, o scădere a tensiunii arteriale (reacții adverse rare). o combinație de febră, transpirații, rigiditate musculară și moleșeală sau somnolență. Acestea pot fi semnele așa-numitului sindrom neuroleptic malign (reacții adverse cu frecvență necunoscută). − 75 − − − dureri la nivelul mușchilor, fără o cauză evidentă, crampe musculare sau slăbiciune musculară. Acestea pot fi semne ale distrugerii mușchilor, care pot cauza probleme foarte grave ale rinichilor (reacții adverse rare). cheaguri de sânge la nivelul venelor, în special din membrele inferioare (simptomele includ umflare, durere și înroșire la nivelul membrului inferior), care se pot deplasa prin vasele de sânge până la nivelul plămânilor, cauzând durere în piept și dificultăți la respirație (reacții adverse cu frecvență necunoscută). gânduri sau senzații că trebuie să vă faceți rău sau să vă sinucideți, tentativă de suicid (reacții adverse mai puțin frecvente). Alte reacții adverse Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) − − senzație de neliniște și incapacitate de a sta într-un loc Parkinsonism - o afecțiune medicală cu multe simptome diverse, care includ: mișcări reduse sau lente, încetinire a gândirii, mișcare sacadată atunci când se îndoaie membrele (rigiditate în roată dințată), pași târșâiți, tremurături, expresie facială redusă sau absentă, rigiditate musculară, secreție de salivă în exces. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) − − − − − − − − − − − − − anxietate somnolență, dificultăți de somn, vise anormale, coșmaruri, mers în somn amețeli mișcări de răsucire involuntare și posturi ciudate scrâșnire excesivă a dinților sau încleștare a maxilarului, salivație în exces, clipit persistent ca răspuns la atingerea frunții (un reflex anormal), probleme ale mișcării, tulburare a mișcării limbii (acestea sunt numite simptome extrapiramidale) vedere încețoșată tensiune arterială mare bătăi rapide, neregulate ale inimii poftă de mâncare redusă sau crescută greață, vărsături, constipație creștere a greutății corporale oboseală următoarele pot fi observate la analizele de laborator: − creștere a concentrațiilor enzimelor ficatului în sânge − creștere a concentrației de creatin fosfokinază în sânge − concentrații anormale de lipide (de exemplu colesterol și/sau grăsimi) în sânge. Reacții adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) − − − − − − − − − − − − depresie confuzie instalată brusc și severă senzație de învârtire senzație de atingere neplăcută, anormală moleșeală, lipsă a energiei sau lipsă a interesului pentru a face ceva mișcări involuntare,cel mai frecvent la nivelul limbii sau feței. Acestea pot apare după utilizare un timp mai scurt sau mai lung. dorință sexuală scăzută sau crescută, probleme ale erecției iritație la nivelul ochilor, presiune crescută în interiorul ochilor, vedere slabă probleme de concentrare pentru a vedea la distanță sau pentru a vedea de aproape tensiune arterială mică traseu ECG anormal, impulsuri nervoase anormale la nivelul inimii bătăi lente, neregulate ale inimii 76 − − − − − − − − sughiț senzație de arsură în capul pieptului sete durere la eliminarea urinei eliminare a urinei anormal de frecvent și în cantități anormal de mari mâncărimi, erupție trecătoare pe piele diabet zaharat următoarele pot fi observate la analizele de laborator: − concentrații anormale de sodiu în sânge − creștere a concentrațiilor de glucoză în sânge (zahărul din sânge), creștere a concentrațiilor de pigment biliar (bilirubină) în sânge − anemie (număr mic de celule roșii în sânge) − creștere a numărului unui tip de celule albe în sânge − valori reduse ale hormonului de stimulare a glandei tiroide (TSH) în sânge. Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) − − − − convulsii pierdere a memoriei, pierdere a capacității de a vorbi disconfort la nivelul ochilor la expunerea la lumină puternică încețoșare a cristalinului (lentila din interiorul ochiului), care cauzează o scădere a vederii (cataractă) dificultăți la înghițire scădere a numărului unui tip de celule albe în sânge; aceasta vă poate crește probabilitatea de a prezenta infecții glandă tiroidă cu activitate redusă. − − − Reacții adverse cu frecvență necunoscută, frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) − inflamație la nivelul ficatului (dureri la nivelul părții superioare, drepte, a abdomenului, îngălbenire a ochilor și pielii, slăbiciune, febră). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Reagila Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra blisterul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai sunt folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 77 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Reagila - - Substanţa activă este cariprazină. Reagila 1,5 mg capsule: Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 1,5 mg. Reagila 3 mg capsule: Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 3 mg. Reagila 4,5 mg capsule: Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 4,5 mg. Reagila 6 mg capsule: Fiecare capsulă conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 6 mg. Celelalte componente sunt: Reagila 1,5 mg capsule: amidon de porumb pregelatinizat, stearat de magneziu, dioxid de titan (E 171), gelatină, cerneală neagră (shellac, oxid negru de fer (E 172), propilenglicol, hidroxid de potasiu). Reagila 3 mg capsule: amidon de porumb pregelatinizat, stearat de magneziu, Roșu allura AC (E 129), albastru strălucitor FCF (E 133), dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), gelatină, cerneală neagră (shellac, oxid negru de fer (E 172), propilenglicol, hidroxid de potasiu) (vezi pct. 2 - Reagila 3 mg, 4,5 mg, 6 mg capsule conțin roșu Allura AC (E 129)). Reagila 4,5 mg capsule: amidon de porumb pregelatinizat, stearat de magneziu, Roșu allura AC (E 129), albastru strălucitor FCF (E 133), dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), gelatină, cerneală albă (shellac, dioxid de titan (E 171), propilenglicol, simeticonă) (vezi pct. 2 - Reagila 3 mg, 4,5 mg, 6 mg capsule conțin roșu Allura AC (E 129)). Reagila 6 mg capsule: amidon de porumb pregelatinizat, stearat de magneziu, albastru strălucitor FCF (E 133), Roșu allura AC (E 129), dioxid de titan (E 171), gelatină, cerneală neagră (shellac, oxid negru de fer (E 172), propilenglicol, hidroxid de potasiu) (vezi pct. 2 - Reagila 3 mg, 4,5 mg, 6 mg capsule conțin roșu Allura AC (E 129)). Cum arată Reagila şi conţinutul ambalajului - - - - Reagila 1,5 mg capsule: Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm), cu capac de culoare alb opac și corp de culoare alb opac, gravate cu „GR 1.5” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. Reagila 3 mg capsule: Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm), cu capac de culoare verde opac și corp de culoare alb opac, gravate cu „GR 3” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. Reagila 4,5 mg capsule: Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm), cu capac de culoare verde opac și corp de culoare verde opac, gravate cu „GR 4.5” pe corpul capsulei, cu cerneală albă. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. Reagila 6 mg capsule: Capsule gelatinoase de dimensiune Nr. 3 (lungime de aproximativ 15,9 mm), cu capac de culoare violet opac și corp de culoare alb opac, gravate cu „GR 6” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră. Capsulele sunt umplute cu un amestec sub formă de pudră albă până la alb-gălbui. 78 Reagila 1,5 mg și Reagila 3 mg capsule sunt disponibile în cutii care conțin 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 sau 98 capsule. Reagila 4,5 mg și Reagila 6 mg capsule sunt disponibile în cutii care conțin 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 sau 98 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Recordati BV Tél/Tel: +32 2 461 01 36 България ТП „Гедеон Рихтер АД” Teл.: + 359 2 8129063 Lietuva Gedeon Richter Plc. atstovybė Lietuvoje Tel: +370 5 261 01 54 Luxembourg/Luxemburg Recordati BV Tél/Tel: + 32 2 461 01 36 (Belgique/Belgien) Česká republika Gedeon Richter Marketing ČR, s.r.o. Tel: +420 261 141 200 Magyarország Richter Gedeon Nyrt. Tel.: +36 1 505 7032 Danmark Recordati AB Tlf: +46 8 545 80 230 (Sverige) Deutschland Recordati Pharma GMBH Tel: + 49 731 70470 Eesti Richter Gedeon Eesti filiaal Tel: +372 608 5301 Malta Recordati Ireland Limited Tel: + 353 21 4379400 (Ireland) Nederland Recordati BV Tel: + 32 2 461 01 36 (België) Norge Recordati AB Tlf: + 46 8 545 80 230 (Sverige) Ελλάδα Recordati Hellas Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210-6773822 Österreich Recordati Austria GmbH Tel: + 43 676 353 0 262 España Casen Recordati S.L. Tel: + 34 91 659 15 50 France Bouchara-Recordati S.A.S. Tél: + 33 1 45 19 10 00 Hrvatska Gedeon Richter Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 5625 712 Polska GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (22)755 96 48 Portugal Jaba Recordati S.A. Tel: + 351 21 432 95 00 România Gedeon Richter România S.A. Tel: +40-265-257 011 79 Ireland Recordati Ireland Limited Tel: + 353 21 4379400 Slovenija Gedeon Richter d.o.o. Tel: + +386 8 205 68 70 Ísland Recordati AB Sími: +46 8 545 80 230 (Svíþjóð) Slovenská republika Gedeon Richter Slovakia, s.r.o. Tel: +421 2 5020 5801 Italia RECORDATI S.p.A. Tel: + 39 02 487871 Κύπρος C.G. PAPALOISOU LTD. Τηλ: + 357 22 490305 Suomi/Finland Recordati AB Puh/Tel: +46 8 545 80 230 (Ruotsi/Sverige) Sverige Recordati AB Tel: +46 8 545 80 230 Latvija Gedeon Richter Plc. pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67845338 United Kingdom (Northern Ireland) Recordati Pharmaceuticals Ltd. Tel: + 44 1491 576336 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informare Sunt disponibile informații detaliate și actualizate referitoare la acest medicament prin scanarea codului QR inclus mai jos sau pe cutie cu un smartphone. De asemenea, aceeași informație este disponibilă la următoarea adresă: www.reagila.com. Cod QR de inclus + www.reagila.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului : http://www.ema.europa.eu 80 Prospect: Informaţii pentru utilizator Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile Reagila 3 mg comprimate orodispersabile Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile Reagila 6 mg comprimate orodispersabile cariprazină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. − Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. − Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. − Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. − Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Reagila şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Reagila Cum să utilizaţi Reagila Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Reagila Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Reagila şi pentru ce se utilizează Reagila conţine substanţa activă cariprazină și aparține unui grup de medicamente numite antipsihotice. Este utilizată pentru tratamentul adulților cu schizofrenie. Schizofrenia este o afecțiune caracterizată prin simptome cum sunt: să auziți, să vedeți sau să simțiți lucruri care nu există în realitate (halucinații), neîncredere, convingeri greșite, vorbire de neînțeles și aplatizare comportamentală și emoțională. Oamenii care au această afecțiune se pot simți și deprimați, vinovați, neliniștiți, tensionați sau să nu fie capabili să înceapă sau să continue activitățile planificate, să nu dorească să vorbească, pot prezenta lipsa răspunsului emoțional la o situație care, în mod normal, ar stimula sentimente la alte persoane. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Reagila Nu utilizaţi Reagila − − dacă sunteţi alergic la cariprazină sau la oricare dintre componentele acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă luați medicamente utilizate pentru tratamentul: − hepatitei cauzate de virusul hepatitei C (medicamente care conțin boceprevir și telaprevir) − infecțiilor cu bacterii (medicamente care conțin claritromicină, telitromicină și nafcilină) − tuberculozei (medicamente care conțin rifampicină) − infecțiilor cu HIV (medicamente care conțin cobicistat, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, efavirenz și etravirină) − infecțiilor cu ciuperci (medicamente care conțin itraconazol, posaconazol și voriconazol) − sindromului Cushing – atunci când corpul produce un exces de cortizol (medicamente care conțin ketoconazol) 81 − depresiei (remedii pe bază de plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum și medicamente care conțin nefazodonă) − epilepsiei și convulsiilor (medicamente care conțin carbamazepină, fenobarbital și fenitoină) − somnolenței (medicamente care conțin modafinil) − tensiunii arteriale crescute la nivelul vaselor de sânge din plămâni (medicamente care conțin bosentan). Atenţionări şi precauţii Spuneți imediat medicului dumneavoastră: − dacă aveţi orice gânduri sau simțiți că trebuie să vă faceți rău sau să vă sinucideți. Probabilitatea de apariție a gândurilor și comportamentelor suicidare este mai mare la începutul tratamentului. dacă aveți o combinație de febră, transpirații, respirație mai rapidă, rigiditate musculară și moleșeală sau somnolență (pot fi semne ale sindromului neuroleptic malign). Înainte să luați Reagila, sau în timpul tratamentului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă: − ați avut vreodată sau începeți să aveți neliniște și incapacitate de a sta liniștit. Aceste simptome pot să apară devreme în timpul tratamentului cu Reagila. Dacă se întâmplă așa, spuneți medicului dumneavoastră. ați avut vreodată sau începeți să aveți mișcări involuntare, anormale, cel mai frecvent la nivelul limbii sau feței. Dacă se întâmplă așa, spuneți medicului dumneavoastră. afectare a vederii. Medicul dumneavoastră vă va recomanda să mergeți la oftalmolog. aveți bătăi neregulate ale inimii sau altcineva din familia dumneavoastră are istoric de bătăi neregulate ale inimii (incluzând așa-numita prelungire a intervalului QT observată pe monitorizarea electrocardiogramei (ECG)), și spuneți medicului dumneavoastră dacă luați alte medicamente, deoarece aceste lucruri pot cauza sau agrava această modificare ECG. aveți tensiune arterială mare sau mică, o boală cardiovasculară. Va fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă verifice tensiunea arterială în mod regulat. aveți amețeli când vă ridicați în picioare din cauza unei scăderi bruște a tensiunii arteriale, care poate cauza leșin. ați avut vreodată cheaguri de sânge, sau cineva din familia dumneavoastră a avut vreodată cheaguri de sânge, deoarece medicamentele pentru tratamentul schizofreniei au fost asociate cu formarea de cheaguri de sânge. ați avut vreodată accident vascular cerebral, în special dacă sunteți mai în vârstă sau știți că aveți alți factori de risc pentru accident vascular cerebral. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați orice semne de accident vascular cerebral. aveți demență (pierdere a memoriei și a altor abilități mentale), în special dacă sunteți în vârstă. aveți boală Parkinson. aveți diabet zaharat sau factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu: obezitate, sau dacă un membru al familie dumneavoastră are diabet zaharat). Va fi nevoie ca medicul dumneavoastră să vă verifice concentrația zahărului în sânge, în mod regulat, deoarece Reagila poate cauza creșterea acesteia. Semnele unei concentrații crescute a zahărului în sânge sunt sete excesivă, eliminarea unei cantități mari de urină, creștere a poftei de mâncare și senzație de slăbiciune. ați avut vreodată convulsii (crize epileptice) sau epilepsie. − − − − − − − − − − − − Creștere în greutate Reagila poate cauza creștere semnificativă în greutate, ceea ce va poate afecta sănătatea. Ca urmare, medicul dumneavoastră vă va verifica greutatea corporală în mod regulat. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă administrarea acestui medicament la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor referitoare la acești pacienți. 82 Reagila împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, aţi utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Nu puteți lua anumite medicamente împreună cu Reagila (vezi secțiunea Nu utilizați Reagila). Utilizarea Reagila împreună cu unele medicamente poate necesita modificarea dozei de Reagila sau a celuilalt medicament. Acestea includ medicamente utilizate pentru tratarea: - - bolilor inimii (de exemplu: digoxină, verapamil, diltiazem), cheagurilor de sânge (anticoagulante (medicamente care împiedică coagularea sângelui), de exemplu: dabigatran), infecțiilor bacteriene (de exemplu: eritromicina) infecțiilor fungice (de exemplu: fluconazol). - - Reagila trebuie utilizat cu prudență în combinație cu alte medicamente care vă afectează funcțiile mentale. Reagila împreună cu alimente, băuturi și alcool Nu trebuie să beți suc de grepfrut în timpul tratamentului cu Reagila. Trebuie evitat consumul de alcool în timp ce utilizați Reagila. Sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Reagila. Chiar și după întreruperea tratamentului, contracepția trebuie utilizată timp de cel puțin 10 săptămâni după administrarea ultimei doze de Reagila. Acest lucru este necesar deoarece medicamentul va rămâne în corpul dumneavoastră o perioadă după de ați luat ultima doză. Sarcina Nu luați acest medicament în timpul sarcinii decât dacă v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră decide că trebuie să luați acest medicament în timpul sarcinii, medicul vă va monitoriza cu atenție copilul, după naștere. Acest lucru este necesar deoarece pot apare următoarele simptome la nou-născuții ale căror mame au utilizat acest medicament în ultimul trimestru (ultimele trei luni) de sarcină: − tremurături, rigiditate musculară și/sau slăbiciune, somnolență, agitație, probleme ale respirației și dificultăți la alimentație. Dacă oricare dintre aceste simptome apare la copilul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră. Alăptarea Nu alăptaţi dacă utilizați Reagila, deoarece nu poate fi exclus un risc pentru copil. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Există un risc minor sau moderat ca medicamentul să poată afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu acest medicament pot să apară: moleșeală, amețeli și probleme de vedere (vezi pct. 4). Nu conduceţi vehicule sau nu folosiți orice unelte sau utilaje până când știți că acest medicament nu vă afectează negativ. Reagila comprimate orodispersabile conțin sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe comprimat orodispersabil, adică în esență "fără sodiu". 3. Cum să utilizaţi Reagila Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu 83 medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza de inițiere recomandată este de 1,5 mg, o dată pe zi, administrată pe cale orală. Ulterior, doza poate fi ajustată treptat de către medicul dumneavoastră, cu câte 1,5 mg, în funcție de modul în care funcționează tratamentul pentru dumneavoastră. Doza maximă nu trebuie să depășească 6 mg o dată pe zi. Luați Reagila la aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Nu deschideți blisterul până când nu sunteți gata să luați comprimatul. Rupeți un compartiment individual de pe cardul de tip blister de-a lungul liniei perforate și desprindeți folia de pe blister pentru a expune comprimatul. Nu împingeți comprimatul prin folie, deoarece acest lucru ar putea deteriora comprimatul. Imediat după deschiderea blisterului, cu mâinile uscate, scoateți comprimatul și puneți întregul comprimat orodispersabil pe limbă. Dezintegrarea comprimatului are loc rapid în salivă. Nu mestecați și nu înghițiți comprimatul întreg, așteptați până când se dizolvă în gură. Alternativ, dispersați comprimatul în apă și beți suspensia rezultată. În acest caz, conținutul paharului trebuie să fie bine agitat, pentru a evita sedimentarea reziduurilor nedizolvate. Dacă ați luat alt medicament pentru tratamentul schizofreniei înaintea începerii administrării Reagila, medicul dumneavoastră va decide dacă medicamentul antipsihotic utilizat anterior va fi întrerupt treptat sau imediat, precum și cum să ajusteze doza de Reagila. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va spune cum să procedați dacă treceți de la Reagila la un alt medicament. Pacienți cu probleme ale rinichilor sau ficatului Dacă aveți probleme grave ale rinichilor sau ficatului este posibil ca Reagila să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. Adresați-vă medicului dumneavoastră. Pacienți vârstnici Medicul dumneavoastră va alege cu atenție doza corespunzătoare necesităților dumneavoastră. Reagila nu trebuie utilizat la pacienții vârstnici cu demență (pierdere a memoriei). Dacă utilizaţi mai mult Reagila decât trebuie Dacă aţi utilizat mai mult Reagila decât v-a recomandat medicul sau dacă, de exemplu, l-a luat un copil din greșeală, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau mergeți la cel mai apropiat spital și luați cu dumneavoastră cutia medicamentului. Este posibil să aveți amețeli din cauza tensiunii arteriale mici sau să aveți bătăi anormale ale inimii, este posibil să vă simțiți somnoros, obosit, sau să aveți mișcări anormale ale corpului și să vă fie dificil să stați ridicat sau să mergeți. Dacă uitaţi să utilizați Reagila Dacă uitați să luați o doză, luați-o de îndată ce vă amintiți. Cu toate acestea, dacă se apropie ora la care trebuie să luați următoarea doză, săriți peste doza omisă și continuați ca de obicei. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă uitați să luați două sau mai multe doze, adresați-vă medicului dumneavoastră. Dacă încetaţi să utilizați Reagila Dacă încetați să utilizați acest medicament, medicamentul nu va mai avea efect. Chiar dacă vă simțiți 84 mai bine, nu modificați sau întrerupeți doza zilnică de Reagila decât dacă vă spune medicul dumneavoastră, deoarece este posibil ca simptomele să reapară. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți: − o reacție alergică severă manifestată prin febră, umflare a gurii, feței, buzelor sau limbii, scurtare a respirației, mâncărimi, erupție trecătoare pe piele și, uneori, o scădere a tensiunii arteriale (reacții adverse rare). o combinație de febră, transpirații, rigiditate musculară și moleșeală sau somnolență. Acestea pot fi semnele așa-numitului sindrom neuroleptic malign (reacții adverse cu frecvență necunoscută). dureri la nivelul mușchilor, fără o cauză evidentă, crampe musculare sau slăbiciune musculară. Acestea pot fi semne ale distrugerii mușchilor, care pot cauza probleme foarte grave ale rinichilor (reacții adverse rare). cheaguri de sânge la nivelul venelor, în special din membrele inferioare (simptomele includ umflare, durere și înroșire la nivelul membrului inferior), care se pot deplasa prin vasele de sânge până la nivelul plămânilor, cauzând durere în piept și dificultăți la respirație (reacții adverse cu frecvență necunoscută). gânduri sau senzații că trebuie să vă faceți rău sau să vă sinucideți, tentativă de suicid (reacții adverse mai puțin frecvente). − − − − Alte reacții adverse Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) − − senzație de neliniște și incapacitate de a sta într-un loc Parkinsonism - o afecțiune medicală cu multe simptome diverse, care includ: mișcări reduse sau lente, încetinire a gândirii, mișcare sacadată atunci când se îndoaie membrele (rigiditate în roată dințată), pași târșâiți, tremurături, expresie facială redusă sau absentă, rigiditate musculară, secreție de salivă în exces. Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) − − − − − − − − − − − − − anxietate somnolență, dificultăți de somn, vise anormale, coșmaruri, mers în somn amețeli mișcări de răsucire involuntare și posturi ciudate scrâșnire excesivă a dinților sau încleștare a maxilarului, salivație în exces, clipit persistent ca răspuns la atingerea frunții (un reflex anormal), probleme ale mișcării, tulburare a mișcării limbii (acestea sunt numite simptome extrapiramidale) vedere încețoșată tensiune arterială mare bătăi rapide, neregulate ale inimii poftă de mâncare redusă sau crescută greață, vărsături, constipație creștere a greutății corporale oboseală următoarele pot fi observate la analizele de laborator: − creștere a concentrațiilor enzimelor ficatului în sânge 85 − creștere a concentrației de creatin fosfokinază în sânge − concentrații anormale de lipide (de exemplu colesterol și/sau grăsimi) în sânge. Reacții adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − depresie confuzie instalată brusc și severă senzație de învârtire senzație de atingere neplăcută, anormală moleșeală, lipsă a energiei sau lipsă a interesului pentru a face ceva mișcări involuntare,cel mai frecvent la nivelul limbii sau feței. Acestea pot apare după utilizare un timp mai scurt sau mai lung. dorință sexuală scăzută sau crescută, probleme ale erecției iritație la nivelul ochilor, presiune crescută în interiorul ochilor, vedere slabă probleme de concentrare pentru a vedea la distanță sau pentru a vedea de aproape tensiune arterială mică traseu ECG anormal, impulsuri nervoase anormale la nivelul inimii bătăi lente, neregulate ale inimii sughiț senzație de arsură în capul pieptului sete durere la eliminarea urinei eliminare a urinei anormal de frecvent și în cantități anormal de mari mâncărimi, erupție trecătoare pe piele diabet zaharat următoarele pot fi observate la analizele de laborator: − concentrații anormale de sodiu în sânge − creștere a concentrațiilor de glucoză în sânge (zahărul din sânge), creștere a concentrațiilor de pigment biliar (bilirubină) în sânge − anemie (număr mic de celule roșii în sânge) − creștere a numărului unui tip de celule albe în sânge − valori reduse ale hormonului de stimulare a glandei tiroide (TSH) în sânge. Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) − − − − convulsii pierdere a memoriei, pierdere a capacității de a vorbi disconfort la nivelul ochilor la expunerea la lumină puternică încețoșare a cristalinului (lentila din interiorul ochiului), care cauzează o scădere a vederii (cataractă) dificultăți la înghițire scădere a numărului unui tip de celule albe în sânge; aceasta vă poate crește probabilitatea de a prezenta infecții glandă tiroidă cu activitate redusă. − − − Reacții adverse cu frecvență necunoscută, frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) − inflamație la nivelul ficatului (dureri la nivelul părții superioare, drepte, a abdomenului, îngălbenire a ochilor și pielii, slăbiciune, febră). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 86 5. Cum se păstrează Reagila Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Păstrați comprimatele în ambalajul original pentru a le proteja de umiditate. Acest produs medicamentos nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai sunt folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Reagila - - Substanţa activă este cariprazină. Reagila 1,5 mg: Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 1,5 mg. Reagila 3 mg: Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 3 mg. Reagila 4,5 mg: Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 4,5 mg. Reagila 6 mg: Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de cariprazină, echivalent cu cariprazină 6 mg. Celelalte componente sunt: Manitol (E 421), amidon de porumb, amidon glicolat de sodiu de tip A, acid malic (E 296), stearil fumarat de sodiu (E 485), dioxid de siliciu (E 551) (A se vedea și secțiunea 2 - Reagila comprimate orodispersabile conține sodiu). Cum arată Reagila şi conţinutul ambalajului - Reagila 1,5 mg comprimate orodispersabile: Comprimate albe până la aproape albe, triunghiulare, biconvexe. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm și grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Gravura pe o față este "C2", iar cealaltă față este fără gravură. - Reagila 3 mg comprimate orodispersabile: Comprimate albe până la aproape albe, rotunde, biconvexe. Diametrul tabletei este de 7 mm și grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Gravura pe o față este "C3", cealaltă față este fără gravură. - Reagila 4,5 mg comprimate orodispersabile: Comprimate albe până la aproape albe, pătrate, biconvexe. Diametrul comprimatului este de aproximativ 7 mm, iar grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Gravura pe o față este "C4", cealaltă față este fără gravură. - Reagila 6 mg comprimate orodispersabile: Comprimate albe până la aproape albe, ovale, biconvexe. Lățimea comprimatului este de 5 mm, lungimea este de 8,5 mm și grosimea este de aproximativ 3-4 mm. Gravura pe o față este "CI", cealaltă față este fără gravură. Reagila 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg și 6 mg comprimate orodispersabile sunt disponibile în ambalaje care conțin 28 sau 30 de comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 87 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien/Danmark/Deutschland /Ελλάδα/España/France/Ireland/Ísland/Italia/ Κύπρος/Luxembourg/Luxemburg/ Magyarország/Malta/Nederland/Norge/ Österreich/Portugal/Suomi/Finland/Sverige/ United Kingdom (Northern Ireland) Richter Gedeon Nyrt. Tél/Tel/Tlf/Τηλ/Sími/Puh: +36 1 505 7032 Lietuva Gedeon Richter Plc. atstovybė Lietuvoje Tel: +370 5 261 01 54 България ТП „Гедеон Рихтер АД” Teл.: + 359 2 8129063 Polska GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (22)755 96 48 Česká republika Gedeon Richter Marketing ČR, s.r.o. Tel: +420 261 141 200 România Gedeon Richter România S.A. Tel: +40-265-257 011 Slovenija Gedeon Richter d.o.o. Tel: + +386 8 205 68 70 Slovenská republika Gedeon Richter Slovakia, s.r.o. Tel: +421 2 5020 5801 Eesti Richter Gedeon Eesti filiaal Tel: +372 608 5301 Hrvatska Gedeon Richter Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 5625 712 Latvija Gedeon Richter Plc. pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67845338 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informare Sunt disponibile informații detaliate și actualizate referitoare la acest medicament prin scanarea codului QR inclus mai jos sau pe cutie cu un smartphone. De asemenea, aceeași informație este disponibilă la următoarea adresă: www.reagila.com. Cod QR de inclus + www.reagila.com Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului : http://www.ema.europa.eu 88