ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Imunoglobulină umană normală (IgIV) Un ml conţine: Imunoglobulină umană normală .........50 mg (puritate de cel puţin 97% IgG) Fiecare flacon a 10 ml conţine: imunoglobulină umană normală 0,5 g Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 2,5 g Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g Fiecare flacon a 400 ml conţine: imunoglobulină umană normală 20 g Distribuţia subclaselor de IgG (valori aprox.): IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 66,6% 28,5% 2,7% 2,2% Conținutul minim de IgG antirujeolică este 4,5 UI/ml. Conţinutul maxim de IgA este 50 micrograme/ml. Produs din plasma donatorilor umani. Excipient cu efect cunoscut: Un ml conţine D-sorbitol 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă. Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben deschis. Soluţia Flebogamma DIF este izotonă, cu o osmolalitate cuprinsă între 240 şi 370 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Terapie de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în: - - Sindroame de imunodeficienţă primară (SIDP), cu producere scăzută de anticorpi. Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienții diagnosticați cu infecții severe sau recurente, cu ineficiență a tratamentului antimicrobian și fie eșec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentrații serice ale IgG de <4 g/l. 2 *ETDAS= eșecul obținerii unei creșteri de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice și polipeptidice. Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (2-18 ani) susceptibili, la care imunizarea activă este contraindicată sau nu este recomandată. De asemenea, trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în profilaxia rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă. Tratament imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în: - - - - - Trombocitopenia imună primară (PTI), la pacienţi cu risc crescut de hemoragie sau anterior intervenţiei chirurgicale, pentru corectarea numărului de trombocite. Sindromul Guillain Barré. Boala Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2). Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC). Neuropatie motorie multifocală (NMM). 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia cu Ig administrate IV trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imun. Doze Doza şi schema terapeutică depind de indicaţie. Doza trebuie stabilită individual, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali. Următoarele scheme terapeutice sunt oferite sub formă de recomandare. Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară Schema terapeutică trebuie să asigure o concentraţie minimă de IgG (măsurată înainte de următoarea administrare) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referință al valorilor normale pentru vârsta populațională. Sunt necesare 3-6 luni după iniţierea tratamentului pentru a realiza un echilibru (concentrațiile de IgG la starea de echilibru). Doza iniţială recomandată este 0,4 - 0,8 g/kg, administrată odată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg, administrată la interval de 3-4 săptămâni. Doza necesară pentru a atinge o concentraţie plasmatică minimă a IgG de 6 g/l este de ordinul a 0,2 - 0,8 g/kg şi lună. Intervalul de administrare în care se atinge starea de echilibru variază între 3 - 4 săptămâni. Concentraţiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a reduce incidenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesară creşterea dozei, pentru atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari. Terapia de substituție în imunodeficiențele secundare (definite la pct. 4.1) Doza recomandată este 0,2 - 0,4 g/kg, la interval de 3-4 săptămâni. 3 Concentrațiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate și evaluate în asociere cu incidența infecțiilor. Doza trebuie ajustată conform necesităților, pentru a se obține protecția optimă împotriva infecțiilor: poate fi necesară o creștere a dozei la pacienții cu infecție persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei, odată ce infecția pacientului se remite complet. Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere Profilaxia post-expunere Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi antirujeolici pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține titrul seric >240 mUI/ml. Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu IgIV, trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de IgIV cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi de rujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni. Profilaxia pre-expunere Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și primește o doză de întreținere IgIV mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric de >240 mUI/ml de anticorpi rujeolici timp de cel puțin 22 de zile după perfuzie. Imunomodularea în: Trombocitopenie imună primară Sunt două scheme alternative de tratament: • • 0,8 - 1 g/kg în ziua 1, doză care poate fi repetată o dată în interval de 3 zile. 0,4 g/kg zilnic, timp de 2-5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă. Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg pe zi, în decurs de 5 zile (administrarea poate fi repetată în caz de recidivă). Boală Kawasaki Doza de 2,0 g/kg trebuie administrată ca doză unică. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic. Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive. Doză de întreținere: 1 g/kg în decurs de 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit. Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii. Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive. Doze de întreținere: 1 g/kg la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg la interval de 4 -8 săptămâni. 4 Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit. Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii. Dozele recomandate sunt rezumate în următorul tabel: Indicaţie Doză Frecvenţa perfuziilor Terapie de substituţie Sindroame de imunodeficienţă primară Imunodeficienţe secundare (definite la pct. 4.1) Profilaxia rujeolei pre-/post expunere Profilaxia post-expunere la pacienții susceptibili Doza iniţială: 0,4 - 0,8 g/kg Doza de întreținere: 0,2 - 0,8 g/kg 0,2 - 0,4 g/kg 0,4 g/kg Profilaxia post-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,4 g/kg Profilaxia pre-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,53 g/kg Tratament imunomodulator: Trombocitopenie imună primară Sindrom Guillain Barré Boala Kawasaki Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) 0,8 - 1 g/kg sau 0,4 g/kg pe zi 0,4 g/kg pe zi 2 g/kg Doză inițială: 2 g/kg corp Doză de întreținere: 1 g/kg corp Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză inițială: la interval de 3 - 4 săptămâni la interval de 3 - 4 săptămâni Cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile, posibil să se repete o dată după 2 săptămâni pentru a menține titrul seric de anticorpi antirujeolici >240 mUI/ml Pe lângă terapia de întreținere, administrată ca doză suplimentară în decurs de 6 zile de la expunere Dacă un pacient primește o doză de întreținere mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la cel puțin 0,53 g/kg în ziua 1, posibil repetată o dată într- un interval de 3 zile timp de 2 - 5 zile timp de 5 zile în doză unică în asociere cu acid acetilsalicilic în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile la interval de 3 săptămâni în prize divizate, în decurs de 1 - 2 zile 2 g/kg corp în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive Doză de întreținere: 1 g/kg corp la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg corp 5 la interval de 4 -8 săptămâni, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile Copii şi adolescenţi Flebogamma DIF 50 mg/ml este contraindicat la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani (vezi punctul 4.3). Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (2-18 ani) nu este diferită de cea utilizată la adulţi pentru fiecare indicaţie dată, dozele fiind administrate în funcţie de greutatea corporală şi trebuind ajustate în funcție de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus. Insuficiență hepatică Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei. Insuficiență renală Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4. Vârstnici Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4. Mod de administrare Pentru administrare intravenoasă. Flebogamma DIF 50 mg/ml trebuie injectat intravenos, la o valoare iniţială de 0,01 - 0,02 ml/kg per minut, în primele treizeci de minute. Vezi pct. 4.4. În caz de reacții adverse, viteza de administrare a perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Dacă este bine tolerat cantitatea administrată poate fi mărită treptat, până la maxim 0,1 ml/kg per min. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 6.1). Intoleranţă ereditară la fructoză (vezi pct. 4.4). La sugari şi copii mici (cu vârsta 0-2 ani), intoleranţa ereditară la fructoză (IEF) este posibil să nu fie diagnosticată şi poate fi letală; ca urmare, la această grupă de pacienţi nu trebuie să se administreze acest medicament. Pacienți cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti IgA, întrucât administrarea unui medicament care conține IgA poate duce la anafilaxie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sorbitol Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar. Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative. Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament. 6 Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. - Precauții de utilizare Deseori, complicaţiile posibile pot fi evitate dacă se asigură faptul că pacienţii: - nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, prin administrarea iniţială a medicamentului (cu viteză redusă de 0,01- 0,02 ml/kg per min) sunt atent monitorizaţi pentru decelarea oricărui simptom pe durata perfuziei. În special pacienţii cărora nu li s-a administrat niciodată imunoglobulină umană normală, pacienţii la care s-a administrat anterior un alt medicament conţinând IgIV sau în cazul în care a trecut un interval lung de la perfuzia precedentă, trebuie monitorizaţi în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 de minute după administrare. hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV monitorizarea diurezei monitorizarea valorilor creatininemiei evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5) La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită: - - - - În caz de reacţii adverse, viteza pefuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse. Reacție legată de perfuzie Anumite reacţii adverse severe (de exemplu cefalee, eritem facial tranzitoriu, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greață și hipotensiune arterială) pot fi asociate cu debitul de pefuzare. Viteza de perfuzare recomandată indicată la pct. 4.2. trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi cu atenţie în cazul apariţiei oricăror simptome în timpul administrării perfuziei. Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent - la pacienţii cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în cazuri rare, când medicamentul care conține imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs mult timp de la administrarea anterioară. la pacienții cu infecție activă sau inflamație cronică preexistentă. - Hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare. Anafilaxia poate să apară la pacienţii: - - cu valori ale IgA nedetectabile sau care prezintă anticorpi anti-IgA care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulină umană normală. În caz de șoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru șoc. Tromboembolism Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu), embolismul pulmonar şi tromboza venoasă profundă, despre care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la 7 pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau ereditare, pacienţi cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc vâscozitatea sângelui). La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate cu o viteză de perfuzare minimă şi în dozele recomandate. Insuficienţă renală acută Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 de ani. Parametrii renali trebuie evaluați înainte de perfuzia cu IgIV, în special la pacienții considerați a prezenta un risc potențial crescut de dezvoltare a insuficienței renale acute, și ulterior la intervale periodice. La pacienții care prezintă risc de insuficiență renală acută, medicamentele care conțin IgIV trebuie administrate în doze și la debite minime. În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de IgIV. Deşi raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea multora dintre medicamentele autorizate care conţin IgIV, care conţin diverşi excipienţi cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, acelea care conţin zahăr ca stabilizator au fost responsabile pentru un procent disproporţional din numărul total. La pacienţii expuşi riscului, trebuie luată în considerare utilizarea medicamentelor IgIV care nu conţin aceşti excipienţi. Flebogamma DIF nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză. Sindromul meningitei aseptice (SMA) SMA a fost raportat în asociere cu tratamentul cu IgIV. De obicei sindromul debutează în câteva ore până la 2 zile de la tratamentul cu IgIV. Lichidul cefalorahidian (LCR) studiat este frecvent pozitiv, cu pleocitoză cu valori de mai multe mii de celule per mm³, predominante fiind seriile granulocitare şi concentraţii mari de proteine de mai multe sute de mg/dl. SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu IgIV în cazul utilizării de doze mari (2 g/kg). Pacienții care prezintă astfel de semne și simptome trebuie să efectueze un consult neurologic amănunțit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei. Întreruperea tratamentului cu IgIV a avut ca rezultat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele. Anemie hemolitică Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi de grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite (ERT), producând o reacţie antiglobulină pozitivă directă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea intravenoasă a IgIV, ca urmare a sechestrării crescute a ERT. Pacienţii cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor clinice de hemoliză (vezi pct.4.8). Neutropenie/Leucopenie După tratamentul cu IgIV, au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile și/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce de obicei în interval de ore sau zile după administrarea IgIV și se remite spontan în decurs de 7 - 14 zile. 8 Afecțiune Pulmonară Acută Legată de Transfuzie (APALT) La pacienții cărora li s-a administrat IgIV au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar noncardiogen acut [afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT)]. APALT este caracterizată prin hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră și hipotensiune arterială. Simptomele de APALT apar de obicei în timpul sau în interval de 6 ore după transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizate în scopul depistării reacțiilor adverse pulmonare și perfuzia trebuie oprită imediat în caz de apariție a acestora. APALT este o afecțiune care poate pune viața în pericol, care necesită tratament imediat într- o unitate de terapie intensivă. Interferare cu testele serologice După administrarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele pacienţilor poate determina rezultate fals pozitiv ale testelor serologice. Transmiterea pasivă de anticorpi faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu testul direct antiglobulinic (DAT, testul Coombs direct). Microorganisme infecțioase transmisibile Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donărilor şi a rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii de microorganisme infecțioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau recent apărute, precum şi altor microorganisme patogene. Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC), şi pentru virusurile neîncapsulate hepatitic A şi parvovirus B19. Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul imunoglobulinelor, prezenţa anticorpilor contribuind probabil la siguranţa medicamentului. Este recomandat insistent ca la fiecare administrare de Flebogamma DIF unui pacient, să fie înregistrat numele pacientului şi numărul de lot al medicamentului, pentru a menţine o legătură între pacient şi lotul medicamentului. Conținut de sodiu Acest medicament conține mai puțin de 7,35 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 0,37% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS, de 2 g pentru un adult. Copii şi adolescenţi Se recomandă să se realizeze o monitorizare a semnelor vitale ale pacientului atunci când se administrează Flebogamma DIF pacienţilor copii şi adolescenţi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinuri cu virusuri vii atenuate Administrarea de imunoglobulină poate influența pe o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, oreionului şi varicelei. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni 9 înaintea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perturbare a răspunsului la vacin poate dura timp de 1 an. Ca urmare, pacienţilor cărora li se administrează vaccinul rujeolic trebuie să li se verifice titrul anticorpilor. Diuretice de ansă A se evita administrarea concomitentă cu diuretice de ansă. Copii şi adolescenţi Se anticipează ca aceleaşi interacţiuni menţionate pentru adulţi să fie prezente şi la copii şi adolescenţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită în studii clinice controlate şi, ca urmare, trebuie administrat cu prudenţă femeilor gravide. A fost demonstrat că medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare în trimestrul al treilea. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu este de aşteptat niciun efect nociv asupra sarcinii sau fătului şi nou-născutului. Alăptarea Siguranța acestui medicament pentru utilizare la femeile care alăptează nu a fost stabilită în studii clinice controlate și, prin urmare, trebuie administrat cu precauție femeilor care alăptează. Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuților/sugarilor. Fertilitatea Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată de unele reacţii adverse, cum sunt ameţelile, asociate cu administrarea Flebogamma DIF. Pacienţii care au prezentat reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să se remită, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumar al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenței) includ (vezi și pct. 4.4): • • • • frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată. reacții hemolitice reversibile; în special la pacienții cu grupa sanguină A, B și AB și (rareori) anemie hemolitică care necesită transfuzie. (rareori) o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea precedentă. (rareori) cazuri de reacții cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat - cu frecvență necunoscută). 10 • • • • (foarte rar) reacții tromboembolice cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, tromboze venoase profunde. cazuri de meningită aseptică reversibilă. cazuri de creştere a concentraţiei creatininei serice şi/sau apariție a insuficienţei renale acute. cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT). Pentru informațiile de siguranţă cu privire la transmiterea microorganismelor infecțioase, vezi pct. 4.4. Lista sub formă de tabel al reacţiilor adverse În tabelul de mai jos reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenul preferat). Frecvenţele au fost evaluate în concordanţă cu următoarele convenţii: - - - - - - foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Sursa: baza de date de siguranță provenită din studiile clinice și din studiile de siguranță după punerea pe piață la un număr total de 128 pacienți expuși la Flebogamma DIF 50 mg/ml (cu un total de 1318 perfuzii) Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) Infecții și infestări Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Reacție adversă Frecvență per pacient Frecvență per perfuzie Rinofaringită Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hipersensibilitate Mai puțin frecvente Rare Comportament anormal Migrenă Cefalee Amețeli Tahicardie Tulburări cardiovasculare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Hipertensiune arterială Frecvente Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente Mai puțin frecvente Hipertensiune arterială diastolică Hipertensiune arterială sistolică Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială Frecvente Hipotensiune arterială diastolică Frecvente Tensiune arterială oscilantă Eritem facial tranzitoriu Bronșită Dispnee Astm bronșic Epistaxis Tuse productivă Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente 11 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) Reacție adversă Frecvență per pacient Frecvență per perfuzie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Tuse Frecvente Wheezing Mai puțin frecvente Rare Durere laringiană Mai puțin frecvente Rare Disconfort nazal Mai puțin frecvente Frecvente Diaree Mai puțin frecvente Frecvente Vărsături Mai puțin frecvente Frecvente Durere abdominală superioară Mai puțin frecvente Frecvente Durere abdominală Frecvente Mai puțin frecvente Greață Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Erupție cutanată pruriginoasă Mai puțin frecvente Rare Dermatită de contact Frecvente Mai puțin frecvente Urticarie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Prurit Mai puțin frecvente Rare Erupție cutanată tranzitorie Mai puțin frecvente Rare Hiperhidroză Frecvente Artralgie Frecvente Mialgie Frecvente Dorsalgie Cervicalgie Mai puțin frecvente Rare Durere la nivelul extremităților Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Spasme musculare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Retenție urinară Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare Febră Durere toracică Edem periferic Frisoane Rigiditate Durere Astenie Reacție la locul injectării Eritem la locul perfuziei Extravazare la locul perfuziei Prurit la locul injectării Inflamație la locul perfuziei Tumefiere la locul injectării Edem la locul injectării Durere la locul perfuziei Durere la locul injectării Creștere a tensiunii arteriale Creșterea tensiunii arteriale sistolice Scăderea tensiunii arteriale sistolice Creșterea temperaturii corporale Frecvente Creșterea valorii serice a alanin aminotransferazei Test coombs pozitiv Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Reacții asociate perfuziei Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente 12 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţiile adverse la medicament cel mai raportate după punerea pe piaţă, primite după autorizarea produsului pentru ambele concentraţii, au fost durerile toracice, îmbujorarea, creşterea şi scăderea tensiunii arteriale, starea generală de rău, dispneea, greaţa, vărsăturile, pirexia, durerile de spate, cefaleea şi frisoanele. Copii şi adolescenţi Au fost evaluate rezultatele privind siguranţa provenite de la 29 de copii şi adolescenţi (cei cu vârsta  17 ani) incluşi în studiile PID. S-a observat că incidenţa cazurilor de cefalee, febră, tahicardie şi hipotensiune arterială la copii şi adolescenţi a fost mai mare decât cea observată la adulţi. Evaluarea semnelor vitale în cadrul studiilor clinice privind populaţia de copii şi adolescenţi nu a indicat niciun tipar de modificări semnificative din punct de vedere clinic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul poate duce la supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii cu risc, inclusiv sugarii, pacienţii în vârstă sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Informaţiile privind supradozajul cu Flebogamma DIF la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Cu toate acestea, ca şi la adulţi, supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, similar administrării intravenoase a oricărei alte imunoglobuline. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02. Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase. Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi în populaţia normală. De regulă, este preparată dintr-o rezervă plasmatică acumulată de la nu mai puţin de 1000 donatori. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G apropiată de aceea din plasma umană originală. Doze adecvate din acest medicament pot reface valorile anormal de scăzute ale imunoglobulinei G, până la limitele valorilor normale. Mecanismul de acţiune în cazul altor indicaţii, în afară de terapia de substituţie, nu este complet elucidat, dar include efecte imunomodulatorii. O creştere semnificativă a valorii mediane a numărului de de trombocite a fost atinsă într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu ITP cronic (64000/µl), deşi nu s-au atins valorile normale. Trei studii clinice au fost efectuate cu Flebogamma DIF, două referitoare la terapia de substituţie la pacienţi cu imunodeficienţă primară (unul efectuat atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 10 ani şi altul efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 16 ani) şi altul referitor la acţiunea imunomodulatoare la pacienţi adulţi diagnosticați cu purpura trombocitopenică imună. 13 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Imunoglobulina umană normală este biodisponibilă imediat şi complet în circulaţia beneficiarului după administrare intravenoasă. Distribuție Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după aproximativ 3-5 zile se atinge echilibrul între compartimentele intra- şi extravasculare. Eliminare Flebogamma DIF 50 mg/ml are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30-32 zile. Aceast timp de înjumătăţire plasmatică poate varia de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară. IgG şi complexele IgG sunt separate în celulele sistemului reticuloendotelial. Copii şi adolescenţi Nu se anticipează diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Profilaxia rujeolei pre-/post_expunere (vezi referințele) Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre- /post-expunere. Flebogamma DIF 50 mg/ml întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36 x Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează: ▪ Titrul seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) Aceasta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție OMS de 120 mUI/ml ▪ Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) ▪ Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 238,5 mIU/ml (doză: 0.53 g/kg – profilaxie pre-expunere) 5.3 Date preclinice de siguranţă Au fost efectuate studii de toxicitate în cazul administrării de doze unice la şobolani şi şoareci. Absenţa mortalităţii în studiile non-clinice efectuate cu doze de Flebogamma DIF de până la 2500 mg/kg şi lipsa oricărui efect nociv important confirmat care afectează aparatul respirator, circulator şi sistemul nervos central al animalelor tratate vin în sprijinul siguranţei Flebogamma DIF. Testarea toxicităţii după administrarea de doze repetate şi studiile de toxicitate embriofetale sunt nepracticabile, din cauza inducerii şi interferenţei cu anticorpii. Efectele medicamentului asupra sistemului imunitar al puiului nou-născut nu au fost studiate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor D-sorbitol Apă pentru preparate injectabile 14 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt medicament care conține IgIV. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml sau 400 ml soluţie în flacoane (sticlă tip II) cu dop (cauciuc clorobutilic). Mărimi de ambalaj: un flacon Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (cel mult 30ºC) înainte de utilizare. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau gălbuie. Soluţiile care sunt tulburi sau au sedimente nu trebuie utilizate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/404/001-005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 23 august 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 aprilie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI LL/AAAA 15 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 16 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 100 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Imunoglobulină umană normală (IgIV) Un ml conţine: Imunoglobulină umană normală ................100 mg (puritate de cel puţin 97% IgG) Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 20 g Distribuţia subclaselor de IgG (valori aprox.): IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 66,6% 27,9% 3,0% 2,5% Conținutul minim de IgG antirujeolică este 9 UI/ml. Conţinutul maxim de IgA este 100 micrograme/ml. Produs din plasma donatorilor umani. Excipient cu efect cunoscut: Un ml conţine D-sorbitol 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă. Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben deschis. Soluţia Flebogamma DIF este izotonă, cu o osmolalitate cuprinsă între 240 şi 370 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Terapie de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în: - - Sindroame de imunodeficienţă primară (SIDP), cu producere scăzută de anticorpi. Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienți diagnosticați cu infecții severe sau recurente, cu ineficiență a tratamentului antimicrobian și fie eșec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentrații serice ale IgG de <4 g/l. 17 *ETDAS= eșecul obținerii unei creșteri de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice și polipeptidice. Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (2-18 ani) susceptibili, la care imunizarea activă este contraindicată sau nu este recomandată. De asemenea, trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în profilaxia rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă. Tratament imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în: - - - - - Trombocitopenia imună primară (PTI), la pacienţi cu risc crescut de hemoragie sau anterior intervenţiei chirurgicale, pentru corectarea numărului de trombocite Sindromul Guillain Barré Boala Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2) Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) Neuropatie motorie multifocală (NMM) 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia cu Ig administrate IV trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imun. Doze Doza şi schema terapeutică depind de indicaţie. Doza trebuie stabilită individual, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali. Următoarele scheme terapeutice sunt oferite sub formă de recomandare. Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară Schema terapeutică trebuie să asigure o concentraţie minimă de IgG (măsurată înainte de următoarea administrare) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referință al valorilor normale pentru vârsta populațională. Sunt necesare 3-6 luni după iniţierea tratamentului pentru a realiza un echilibru (concentrațiile de IgG la starea de echilibru). Doza iniţială recomandată este 0,4 - 0,8 g/kg, administrată odată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg, administrată la interval de 3-4 săptămâni. Doza necesară pentru a atinge o concentraţie plasmatică minimă a IgG de 6 g/l este de ordinul a 0,2 - 0,8 g/kg şi lună. Intervalul de administrare în care se atinge starea de echilibru variază între 3 - 4 săptămâni. Concentraţiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a reduce incidenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesară creşterea dozei, pentru atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari. Terapia de substituție în imunodeficiențe secundare (definite la pct. 4.1) Doza recomandată este 0,2 - 0,4 g/kg, la interval de 3-4 săptămâni. 18 Concentrațiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate și evaluate în asociere cu incidența infecțiilor. Doza trebuie ajustată conform necesităților, pentru a se obține protecția optimă împotriva infecțiilor: poate fi necesară o creștere a dozei la pacienții cu infecție persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei, odată ce infecția pacientului se remite complet. Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere Profilaxia post-expunere Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi antirujeolici pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține titrul seric >240 mUI/ml. Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu IgIV, trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de IgIV cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi de rujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni. Profilaxia pre-expunere Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și primește o doză de întreținere IgIV mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric de >240 mUI/ml de anticorpi rujeolici timp de cel puțin 22 de zile după perfuzie. Imunomodularea în: Trombocitopenie imună primară Sunt două scheme alternative de tratament: • • 0,8 - 1 g/kg în ziua 1, doză care poate fi repetată o dată în interval de 3 zile. 0,4 g/kg zilnic, timp de 2-5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă. Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg pe zi, în decurs de 5 zile (administrarea poate fi repetată în caz de recidivă). Boală Kawasaki Doza de 2,0 g/kg trebuie administrată ca doză unică. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic. Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive. Doză de întreținere: 1 g/kg în decurs de 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit. Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii. Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive. Doze de întreținere: 1 g/kg la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg la interval de 4 -8 săptămâni. 19 Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit. Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii. Dozele recomandate sunt rezumate în următorul tabel: Doză Frecvenţa perfuziilor Indicaţie Terapie de substituţie Sindroame de imunodeficienţă primară Imunodeficienţe secundare (definite la pct. 4.1) Profilaxia rujeolei pre-/post expunere Doza iniţială: 0,4 - 0,8 g/kg Doza de întreținere: 0,2 - 0,8 g/kg 0,2 - 0,4 g/kg Profilaxia post-expunere la pacienții susceptibili 0,4 g/kg Profilaxia post-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,4 g/kg Profilaxia pre-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,53 g/kg Tratament imunomodulator: Trombocitopenie imună primară Sindrom Guillain Barré Boala Kawasaki Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) 0,8 - 1 g/kg sau 0,4 g/kg pe zi 0,4 g/kg pe zi 2 g/kg Doză inițială: 2 g/kg corp Doză de întreținere: 1 g/kg corp 20 la interval de 3 - 4 săptămâni la interval de 3 - 4 săptămâni Cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile, posibil să se repete o dată după 2 săptămâni pentru a menține titrul seric de anticorpi antirujeolici >240 mUI/ml Pe lângă terapia de întreținere, administrată ca doză suplimentară în decurs de 6 zile de la expunere Dacă un pacient primește o doză de întreținere mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la cel puțin 0,53 g/kg în ziua 1, posibil repetată o dată într- un interval de 3 zile timp de 2 - 5 zile timp de 5 zile în doză unică în asociere cu acid acetilsalicilic în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile la interval de 3 săptămâni în prize divizate, în decurs de 1 - 2 zile Indicaţie Doză Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză inițială: Frecvenţa perfuziilor 2 g/kg corp în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive Doză de întreținere: 1 g/kg corp la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg corp la interval de 4 -8 săptămâni, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile Copii şi adolescenţi Flebogamma DIF 100 mg/ml este contraindicat la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani (vezi punctul 4.3). Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (2-18 ani) nu este diferită de cea utilizată la adulţi pentru fiecare indicaţie dată, dozele fiind administrate în funcţie de greutatea corporală şi trebuind ajustate în funcție de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus. Insuficiență hepatică Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei. Insuficiență renală Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4. Vârstnici Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4. Mod de administrare Pentru administrare intravenoasă. Flebogamma DIF 100 mg/ml trebuie perfuzat intravenos, cu o viteză iniţială de 0,01 ml/kg per minut, în primele treizeci de minute. Vezi pct. 4.4. În caz de reacții adverse, viteza de administrare a perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Dacă este bine tolerată, se trece la administrarea cu viteza de 0,02 ml/kg/min pentru următoarele 30 de minute. În continuare, dacă este tolerată se creşte viteza de administrare la 0,04 ml/kg per minut pentru cel de-al treilea interval de 30 de minute. Dacă pacientul tolerează bine perfuzia, creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzare de 0,02 ml/kg per minut pot fi efectuate la intervale de 30 de minute până la viteza maximă de 0,08 ml/kg per min. S-a raportat că frecvenţa reacţiilor adverse la IgIV creşte odată cu viteza de perfuzare. Vitezele de perfuzare în timpul primelor perfuzii trebuie să fie mici. Dacă nu apar reacţii adverse, viteza de administrare pentru perfuziile următoare poate fi crescutătreptat până la viteza maximă. La pacienţii cu antecedente de reacţii adverse, se recomandă să se reducă viteza de administrare a perfuziilor următoare şi limitarea vitezei maxime de administrare la 0,04 ml/kg/min sau administrarea IgIV la o concentraţie de 5% (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 6.1). Intoleranţă ereditară la fructoză (vezi pct. 4.4). 21 La sugari şi copii mici (cu vârsta 0-2 ani), intoleranţa ereditară la fructoză (IEF) este posibil să nu fie diagnosticată şi poate fi letală; ca urmare, la această grupă de pacienţi nu trebuie să se administreze acest medicament. Pacienți cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti IgA, întrucât administrarea unui medicament care conține IgA poate duce la anafilaxie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sorbitol Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar. Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative. Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament. Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. - Precauții de utilizare Deseori, complicaţiile posibile pot fi evitate dacă se asigură faptul că pacienţii: - nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, prin administrarea iniţială a medicamentului (cu viteză redusă de 0,01 ml/kg per min) sunt atent monitorizaţi pentru decelarea oricărui simptom pe durata perfuziei. În special pacienţii cărora nu li s-a administrat niciodată imunoglobulină umană normală, pacienţii la care s-a administrat anterior un alt medicament conţinând IgIV sau în cazul în care a trecut un interval lung de la perfuzia precedentă, trebuie monitorizaţi în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 de minute după administrare. hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV monitorizarea diurezei monitorizarea valorilor creatininemiei evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5) La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită: - - - - În caz de reacţii adverse, viteza perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse. Reacție legată de perfuzie Anumite reacţii adverse severe (de exemplu cefalee, eritem facial tranzitoriu, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greață și hipotensiune arterială) pot fi asociate cu debitul de pefuzare. Viteza de perfuzare recomandată indicată la pct. 4.2. trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi cu atenţie în cazul apariţiei oricăror simptome în timpul administrării perfuziei. 22 Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent - - la pacienţii cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în cazuri rare, când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs mult timp de la administrarea anterioară. la pacienții cu infecție activă sau inflamație cronică preexistentă. Hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare. Anafilaxia poate interveni să apară la pacienţii: - - cu valori ale IgA nedetectabile sau care prezintă anticorpi anti-IgA. care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulină umană normală. În caz de șoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru șoc. Tromboembolism Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu), embolismul pulmonar şi tromboza venoasă profundă, despre care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau ereditare, pacienţi cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc vâscozitatea sângelui). La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate cu o viteză de perfuzare minimă şi în dozele recomandate. Insuficienţă renală acută Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 de ani. Parametrii renali trebuie evaluați înainte de perfuzia cu IgIV, în special la pacienții considerați a prezenta un risc potențial crescut de dezvoltare a insuficienței renale acute, și ulterior la intervale periodice. La pacienții care prezintă risc de insuficiență renală acută, medicamentele care conțin IgIV trebuie administrate în doze și la debite minime. În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de IgIV. Deşi raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea multora dintre medicamentele autorizate care conţin IgIV, care conţin diverşi excipienţi cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, acelea care conţin zahăr ca stabilizator au fost responsabile pentru un procent disproporţional din numărul total. La pacienţii expuşi riscului, trebuie luată în considerare utilizarea medicamentelor IgIV care nu conţin aceşti excipienţi. Flebogamma DIF nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză. Sindromul meningitei aseptice (SMA) SMA a fost raportat în asociere cu tratamentul cu IgIV. De obicei sindromul debutează în câteva ore până la 2 zile de la tratamentul cu IgIV. Lichidul cefalorahidian (LCR) studiat este frecvent pozitiv, cu pleocitoză cu valori de mai multe mii de celule per mm³, predominante fiind seriile granulocitare şi 23 concentraţii mari de proteine de mai multe sute de mg/dl. SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu IgIV în cazul utilizării de doze mari (2 g/kg). Pacienții care prezintă astfel de semne și simptome trebuie să efectueze un consult neurologic amănunțit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei. Întreruperea tratamentului cu IgIV a avut ca rezultat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele. Anemie hemolitică Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi de grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite (ERT), producând o reacţie antiglobulină pozitivă directă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea intravenoasă a IgIV, ca urmare a sechestrării crescute a ERT. Pacienţii cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor clinice de hemoliză (vezi pct.4.8). Neutropenie/Leucopenie După tratamentul cu IgIV, au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile și/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce de obicei în interval de ore sau zile după administrarea IgIV și se remite spontan în decurs de 7 - 14 zile. Afecțiune Pulmonară Acută Legată de Transfuzie (APALT) La pacienții cărora li s-a administrat IgIV, au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar noncardiogen acut [afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT)]. APALT este caracterizată prin hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră și hipotensiune arterială. Simptomele de APALT apar de obicei în timpul sau în interval de 6 ore după transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizate în scopul depistării reacțiilor adverse pulmonare și perfuzia trebuie oprită imediat în caz de apariție a acestora. APALT este o afecțiunecare poate pune viața în pericol, care necesită tratament imediat într- o unitate de terapie intensivă. Interferare cu testele serologice După administrarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele pacienţilor poate determina rezultate fals pozitiv ale testelor serologice. Transmiterea pasivă de anticorpi faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu testul direct antiglobulinic (DAT, testul Coombs direct). Microorganisme infecțioase transmisibile Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donărilor şi a rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii de microorganisme infecțioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau recent apărute, precum şi altor microorganisme patogene. Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC), şi pentru virusurile neîncapsulate hepatitic A şi parvovirus B19. 24 Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul imunoglobulinelor, prezenţa anticorpilor contribuind probabil la siguranţa medicamentului. Este recomandat insistent ca la fiecare administrare de Flebogamma DIF unui pacient, să fie înregistrat numele pacientului şi numărul de lot al medicamentului, pentru a menţine o legătură între pacient şi lotul medicamentului. Conținut de sodiu Acest medicament conține mai puțin de 7,35 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 0,37% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS, de 2 g pentru un adult. Studiu de siguranţă post-autorizare Un studiu de siguranţă post-autorizare a sugerat o frecvenţă mai mare a perfuziilor asociate cu evenimente adverse posibil relaţionate cu administrarea Flebogamma DIF 100 mg/ml, comparativ cu administrarea Flebogamma DIF 50 mg/ml (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Se recomandă să se realizeze o monitorizare a semnelor vitale ale pacientului atunci când se administrează Flebogamma DIF pacienţilor copii şi adolescenţi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinuri cu virusuri vii atenuate Administrarea de imunoglobulină poate influența pe o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, oreionului şi varicelei. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înaintea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perturbare a răspunsului la vacin poate dura timp de 1 an. Ca urmare, pacienţilor cărora li se administrează vaccinul rujeolic trebuie să li se verifice titrul anticorpilor. Diuretice de ansă A se evita administrarea concomitentă cu diuretice de ansă. Copii şi adolescenţi Se anticipează ca aceleaşi interacţiuni menţionate pentru adulţi să fie prezente şi la copii şi adolescenţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită în studii clinice controlate şi, ca urmare, trebuie administrat cu prudenţă femeilor gravide. A fost demonstrat că medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare în trimestrul al treilea. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu este de aşteptat niciun efect nociv asupra sarcinii sau fătului şi nou-născutului. Alăptarea Siguranța acestui medicament pentru utilizare la femeile care alăptează nu a fost stabilită în studii clinice controlate și, prin urmare, trebuie administrat cu precauție femeilor care alăptează. 25 Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuților/sugarilor. Fertilitatea Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată de unele reacţii adverse, cum sunt ameţelile, asociate cu administrarea Flebogamma DIF. Pacienţii care au prezentat reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să se remită, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumar al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenței) includ (vezi și pct. 4.4): • frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată. reacții hemolitice reversibile; în special la pacienții cu grupa sanguină A, B și AB și (rareori) anemie hemolitică care necesită transfuzie. (rareori) o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea precedentă. (rareori) cazuri de reacții cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat - cu frecvență necunoscută). (foarte rar) reacții tromboembolice cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, tromboze venoase profunde. cazuri de meningită aseptică reversibilă. cazuri de creştere a concentraţiei creatininei serice şi/sau apariție a insuficienţei renale acute. cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT). • • • • • • • Pentru informațiile de siguranţă cu privire la transmiterea microorganismelor infecțioase, vezi pct. 4.4. Lista sub formă de tabel al reacţiilor adverse A fost observată creşterea incidenţei reacţiilor adverse raportate în studii clinice posibil asociate cu viteza de perfuzare crescută (vezi pct. 4.2). În tabelul de mai jos reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenul preferat). Frecvenţele au fost evaluate în concordanţă cu următoarele convenţii: - - - - - - foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 26 Sursa: baza de date de siguranță provenită din studiile clinice și din studiile de siguranță după punerea pe piață la un număr total de 160 pacienți expuși la Flebogamma DIF 100 mg/ml (cu un total de 915 perfuzii) Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice și vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro-intestinale Reacție adversă Frecvență per pacient Frecvență per perfuzie Meningită aseptică Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Infecție la nivelul tractului urinar Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Gripă Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Bicitopenie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Leucopenie Hipersensibilitate Frecvente Mai puțin frecvente Inapetență Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Insomnie, Neliniște Sincopă Radiculopatie Cefalee Tremor Amețeli Maculopatie Vedere încețoșată Conjunctivită Fotofobie Vertij Otalgie Cianoză Tahicardie Tromboză Limfedem Hipertensiune arterială Hipertensiune arterială diastolică Hipertensiune arterială sistolică Hipotensiune arterială Hematom Eritem facial tranzitoriu Dispnee Epistaxis Durere la nivelul sinusurilor Sindrom de căi aeriene superioare cu tuse Congestie nazală Wheezing Diaree Hematemeză Vărsături Durere abdominală superioară Durere abdominală Disconfort abdominal Distensie abdominală Greață Flatulență 27 Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) Reacție adversă Frecvență per pacient Frecvență per perfuzie Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Xerostomie Echimoză Purpură Prurit Erupție cutanată tranzitorie Eritem Eritem palmar Acnee Hiperhidroză Alopecie Artralgie Mialgie Dorsalgie Cervicalgie Durere la nivelul extremităților Disconfort musculo-scheletic Disconfort la nivelul membrelor Spasme musculare Contracturi musculare Sindrom pseudogripal Febră Durere toracică Disconfort toracic Edem periferic Frisoane Rigiditate Stare generală de rău Frilozitate Fatigabilitate Degradarea stării generale de sănătate fizică Frecvente Mai puțin frecvente Durere Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Agitație Mai puțin frecvente Frecvente Reacție la locul perfuziei Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Eritem la locul perfuziei Durere la locul perfuziei Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Reducere a valorilor hemoglobinei Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Creșterea temperaturii corporale Creșterea frecvenței cardiace Creșterea tensiunii arteriale Creșterea tensiunii arteriale sistolice Scăderea frecvenței cardiace Scăderea tensiunii arteriale diastolice Scăderea tensiunii arteriale sistolice Scăderea numărului de reticulocite Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Contuzii Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Reacții asociate perfuziei Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente 28 Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţiile adverse la medicament cel mai raportate după punerea pe piaţă, primite după autorizarea produsului pentru ambele concentraţii, au fost durerile toracice, îmbujorarea, creşterea şi scăderea tensiunii arteriale, starea generală de rău, dispneea, greaţa, vărsăturile, pirexia, durerile de spate, cefaleea şi frisoanele. Copii şi adolescenţi Au fost evaluate rezultatele privind siguranţa provenite de la 4 copii şi adolescenţi (cei cu vârsta  17 ani) incluşi în studiile PID şi rezultatele provenite de la 13 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani) incluşi în studiul ITP. S-a observat că incidenţa cazurilor de cefalee, frisoane, febră, greaţă, vărsături, hipotensiune, creştere a ritmului cardiac şi dureri de spate a fost mai mare la copii şi adolescenţi decât cea observată la adulţi. Cianoza a fost raportată la un copil, dar nu şi la adulţi. Evaluarea semnelor vitale în cadrul studiilor clinice privind populaţia de copii şi adolescenţi nu a indicat niciun tipar de modificări semnificative din punct de vedere clinic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Supradozajul poate duce la supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii cu risc, inclusiv sugarii, pacienţii în vârstă sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Informaţiile privind supradozajul cu Flebogamma DIF la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Cu toate acestea, ca şi la adulţi, supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, similar administrării intravenoase a oricărei alte imunoglobuline. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02. Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase. Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi în populaţia normală. De regulă, este preparată dintr-o rezervă plasmatică acumulată de la nu mai puţin de 1000 donatori. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G apropiată de aceea din plasma umană originală. Doze adecvate din acest medicament pot reface valorile anormal de scăzute ale imunoglobulinei G, până la limitele valorilor normale. Mecanismul de acţiune în cazul altor indicaţii, în afară de terapia de substituţie, nu este complet elucidat, dar include efecte imunomodulatorii. Trei studii clinice au fost efectuate cu Flebogamma DIF, unul referitor la terapia de substituţie la pacienţi cu imunodeficienţă primară (atât la adulţi, cât şi la copii cu vârsta peste 6 ani) şi două referitoare la acţiunea imunomodulatoare la pacienţi diagnosticați cu purpura trombocitopenică imună (unul efectuat la pacienţi adulţi şi altul atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani). 29 În cadrul unui studiu de siguranţă post-autorizare, care a inclus 66 pacienţi, în cazul utilizării Flebogamma DIF 100 mg/ml s-a înregistrat o frecvenţă mai mare (18,46%, n=24/130) a perfuziilor asociate cu evenimente adverse posibil relaţionate, comparativ cu administrarea Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22%, n=3/135). Cu toate acestea, un subiect tratat cu Flebogamma DIF 100 mg/ml a prezentat episoade uşoare de cefalee la toate perfuziile şi încă un pacient a manifestat 2 episoade de febră cu valori foarte mari la 2 perfuzii. Merită să se ia în considerare faptul că reacţiile adverse prezentate de aceşti doi subiecţi au contribuit la frecvenţa mai mare a perfuziilor asociate cu reacţii adverse în cadrul acestui grup. Nu au existat alţi subiecţi cu mai mult de 1 perfuzie asociată cu reacţii adverse, în ambele grupuri. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Imunoglobulina umană normală este biodisponibilă imediat şi complet în circulaţia beneficiarului după administrare intravenoasă. Distribuție Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după aproximativ 3-5 zile se atinge echilibrul între compartimentele intra- şi extravasculare. Eliminare Flebogamma DIF 100 mg/ml are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 34-37 zile. Aceast timp de înjumătăţire plasmatică poate varia de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară. IgG şi complexele IgG sunt separate în celulele sistemului reticuloendotelial. Copii şi adolescenţi Nu se anticipează diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Profilaxia rujeolei pre-/post_expunere (vezi referințele) Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre- /post-expunere. Flebogamma DIF 100 mg/ml întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36 x Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează: ▪ Titrul seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) Aceasta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție OMS de 120 mUI/ml ▪ Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) ▪ Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 238,5 mUI/ml (doză: 0,53 g/kg – profilaxie pre-expunere) 5.3 Date preclinice de siguranţă Au fost efectuate studii de toxicitate în cazul administrării de doze unice la şobolani şi şoareci. Absenţa mortalităţii în studiile non-clinice efectuate cu doze de Flebogamma DIF de până la 2500 mg/kg şi lipsa oricărui efect nociv important confirmat care afectează aparatul respirator, circulator şi sistemul nervos central al animalelor tratate, vin în sprijinul siguranţei Flebogamma DIF. Testarea toxicităţii după administrarea de doze repetate şi studiile de toxicitate embriofetale sunt nepracticabile, din cauza inducerii şi interferenţei cu anticorpii. Efectele medicamentului asupra sistemului imunitar al puiului nou-născut nu au fost studiate. 30 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor D-sorbitol Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt medicament care conține IgIV. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 50 ml, 100 ml sau 200 ml soluţie în flacoane (sticlă tip II) cu dop (cauciuc clorobutilic). Mărimi de ambalaj: un flacon Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (cel mult 30ºC) înainte de utilizare. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau gălbuie. Soluţiile care sunt tulburi sau au sedimente nu trebuie utilizate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/404/006-008 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 23 august 2007 31 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 aprilie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI LL/AAAA Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 32 ANEXA II A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 33 A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Instituto Grifols, S.A. Polígono Levante Can Guasc, 2, E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Spania Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Instituto Grifols, S.A. Polígono Levante Can Guasc, 2 E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Spania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). • Eliberarea oficială a seriei În conformitate cu articolul 114 din Directiva 2001/83/CE, eliberarea oficială a seriei va fi făcută de un laborator de stat sau de un laborator destinat acestui scop. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista datelor de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 34 Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. 35 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 36 A. ETICHETAREA 37 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (0,5 g) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 50 mg, din care cel puţin 97% este IgG. 0,5 g / 10 ml 3. LISTA EXCIPIENŢILOR D-sorbitol, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă. 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 38 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/404/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (2,5 g, 5 g, 10 g şi 20 g ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă. Imunoglobulină umană normală (IgIV) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 50 mg, din care cel puţin 97% este IgG. Conţinutul maxim de IgA este 50 micrograme/ml. 2,5 g / 50 ml 5 g / 100 ml 10 g / 200 ml 20 g / 400 ml 3. LISTA EXCIPIENŢILOR D-sorbitol, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă. 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 40 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/404/002 EU/1/07/404/003 EU/1/07/404/004 EU/1/07/404/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 41 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON (5 g, 10 g şi 20 g) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 50 mg din care cel puţin 97% este IgG. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR D-sorbitol, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă. 5 g / 100 ml 10 g / 200 ml 20 g / 400 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru a agăţa, trageţi aici. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 42 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 43 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON (0,5 g şi 2,5g) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) Intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 g / 10 ml 2,5 g / 50 ml 6. ALTE INFORMAŢII Pentru a agăţa, trageţi aici. 44 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (5 g, 10 g şi 20 g) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 100 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 100 mg, din care cel puţin 97% este IgG. Conţinutul maxim de IgA este 100 micrograme/ml. 5 g / 50 ml 10 g / 100 ml 20 g / 200 ml 3. LISTA EXCIPIENŢILOR D-sorbitol, apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 45 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/404/006 EU/1/07/404/007 EU/1/07/404/008 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON (5 g) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 100 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă 5 g / 50 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru a agăţa, trageţi aici. Administrare intravenoasă A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 47 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 48 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON (10 g şi 20 g) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flebogamma DIF 100 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 100 mg, din care cel puţin 97% este IgG. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR D-sorbitol, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie perfuzabilă 10 g / 100 ml 20 g / 200 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru a agăţa, trageţi aici. Administrare intravenoasă A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A nu se congela. 49 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 50 B. PROSPECTUL 51 Prospect: Informaţii pentru utilizator Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Flebogamma DIF şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Flebogamma DIF Cum să utilizaţi Flebogamma DIF Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Flebogamma DIF Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Flebogamma DIF şi pentru ce se utilizează Ce este Flebogamma DIF Flebogamma DIF conţine imunoglobulină umană normală, o proteină înalt purificată extrasă din plasma umană (o parte din sângele donatorilor). Acest medicament aparţine grupului de medicamente numite imunoglobuline cu administrare intravenoasă. Acestea sunt utilizate pentru a trata boli în care sistemul de apărare al organismului împotriva bolilor nu funcţionează corect. Pentru ce se utilizează Flebogamma DIF Tratamentul adulţilor, copiilor şi adolescenţilor (2-18 ani) care nu au suficienţi anticorpi (Flebogamma DIF se utilizează ca terapie de substituţie). Sunt două grupe: • Pacienţi cu sindroame de imunodeficienţă primară (SIP), un deficit congenital de anticorpi (grupa 1). • Pacienţi cu imunodeficiențe secundare (IDS) diagnosticați cu infecții severe sau recurente, cu ineficiență a tratamentului antimicrobian și fie eșec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentrații serice ale IgG de <4 g/l (grupa 2). *ETDAS=eșecul obținerii unei creșteri de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice și polipeptidice. Tratamentul adulților, copiilor și adolescenților (2-18 ani) susceptibili, la care vaccinarea activă împotriva rujeolei nu este indicată sau nu este recomandată. Tratamentul adulţilor, copiilor şi adolescenţilor (2-18 ani) cu boala autoimună diagnosticată (imunomodulare). Sunt cinci grupe: • Trombocitopenia imună primară (PTI), afecţiune în care numărul de trombocite din sânge este substanţial redus. Formarea trombocitelor, o parte importantă a procesului de coagulare şi 52 reducerea numărului lor pot cauza sângerări şi vânătăi nedorite. De asemenea, medicamentul este utilizat la pacienţii cu risc mare de sângerare sau înainte de intervenții chirurgicale, pentru a corecta numărul de trombocite. • • • • Sindromul Guillain Barré, în cadrul căruia sistemul imunitar lezează nervii şi îi împiedică să funcţioneze corect. Boala Kawasaki (în acest caz, în asociere cu acid acetilsalicilic), în care sistemul imunitar afectează nervii şi îi împiedică să funcţioneze corect. Poliradiculoneuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC), o boală rară și progresivă, care cauzează slăbiciune musculară, amorțeală, durere și oboseală. Neuropatia motorie multifocală (NMM), o boală rară, care cauzează slăbiciune asimetrică, progresivă și lentă la nivelul membrelor, fără pierderea senzației. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Flebogamma DIF Nu utilizaţi Flebogamma DIF - - - Dacă sunteţi alergic la imunoglobulina umană normală sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct 6). Dacă nu aveţi suficientă imunoglobulină de tip IgA în sânge sau aţi dezvoltat anticorpi faţă de IgA. Dacă aveţi intoleranţă la fructoză, o afecţiune genetică destul de rară, în care enzima care descompune fructoza nu este produsă. La sugari şi copii mici (vârsta 0 - 2 ani) intoleranţa ereditară la fructoză (IEF) este posibil să nu fie diagnosticată şi, ca urmare poate fi letală; ca urmare, la această grupă de pacienţi nu trebuie să se administreze acest medicament (vezi atenţionări speciale privind excipienţii la sfârşitul acestei secţiuni). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Flebogamma DIF, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent: • în cazul unui debit de perfuzare crescut • dacă vi se administrează Flebogamma DIF pentru prima dată sau s-a făcut trecerea de la un alt medicament care conţine imunoglobulină umană (IgIV) sau dacă a trecut mult timp de la ultima perfuzie (de exemplu câteva săptămâni). Veţi fi monitorizat cu atenţie timp de o oră după perfuzare, pentru a detecta posibilele reacţii adverse. Reacţiile alergice sunt rare. Pot să apară în special dacă nu aveţi suficientă imunoglobulină de tip IgA în sânge sau aţi dezvoltat anticorpi împotriva IgA. Pacienţi cu factori de risc preexistenţi Vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice altă boală şi/sau afecţiune, deoarece este necesar controlul la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (formare de cheaguri în sânge). În special, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aveți: • • • diabet zaharat hipertensiune arterială antecedente de boală vasculară sau tromboză 53 • • • • obezitate volum de sânge redus afecţiuni care cresc vâscozitatea sângelui vârsta peste 65 de ani Pacienţi cu probleme renale Dacă aveţi boală renală şi vi se administrează Flebogamma DIF pentru prima dată, puteţi avea probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră va lua în considerare factorii de risc şi va lua măsuri cum ar fi scăderea vitezei de perfuzare sau întreruperea tratamentului. Efecte asupra testelor de sânge După administrarea Flebogamma DIF, rezultatele anumitor analize de sânge (teste serologice) pot fi modificate o perioadă de timp. Dacă efectuaţi un test al sângelui după ce vi s-a administrat Flebogamma DIF, vă rugăm să-i spuneţi asistentei medicale sau medicului dumneavoastră că vi s-a administrat acest medicament. Atenţionare specială privind siguranţa Când medicamentele sunt preparate din sânge sau plasmă umană, sunt adoptate anumite măsuri pentru a preveni transmiterea infecţiilor la pacienţi. Acestea includ: • • • selecţia atentă a donatorilor de sânge şi plasmă pentru a se asigura excluderea celor cu risc de transmitere a infecţiilor, testarea fiecărei donări şi rezerve de plasmă pentru depistarea existenţei virusurilor/infecţiei, includerea în prelucrarea sângelui sau plasmei a unor etape care pot inactiva sau elimina virusurile. În ciuda acestor măsuri, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii infecţiei nu poate fi exclusă în întregime. Aceast lucru este valabil pentru orice virus necunoscut sau apărut recent sau altor tipuri de infecţii. Măsurile luate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum ar fi virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B şi virusul hepatitei C şi împotriva virusurilor neîncapsulate al hepatitei A şi a parvovirusului B19. Imunoglobulinele nu au fost asociate cu hepatita A sau cu infecţia cu parvovirusul B19, deoarece, probabil, anticorpii împotriva acestor infecţii, conţinuţi în medicament, sunt protectori. Se recomandă cu insistenţă ca de fiecare dată când vi se administrează o doză de Flebogamma DIF, numele şi seria de fabricaţie a medicamentului (inscripţionată pe etichetă şi pe cutie, după Lot) să fie înregistrate, pentru a se păstra o evidenţă a loturilor utilizate. Copii şi adolescenţi Semnele vitale (temperatura corporală, tensiunea arterială, ritmul cardiac şi ritmul respiraţiilor) trebuie observate în timpul perfuziei cu Flebogamma DIF. Flebogamma DIF împreună cu alte medicamente  Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. 54   Efectele asupra vaccinurilor: Flebogamma DIF poate reduce eficacitatea unor anumite tipuri de vaccinuri (vaccinuri cu virusuri vii atenuate). Între administrarea vaccinurilor împotriva rubeolei, oreionului şi varicelei şi utilizarea acestui medicament trebuie să existe o perioadă de cel puţin 3 luni. În cazul vaccinului împotriva rujeolei, această perioadă este de până la 1 an. Trebuie să evitați utilizarea concomitentă a medicamentelor care cresc excreția de apă din organism (diuretice de ansă) în timpul tratamentului cu Flebogamma DIF. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor În timpul tratamentului, pacienţii pot avea reacţii adverse (de exemplu ameţeli sau greaţă) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi folosi utilaje. Flebogamma DIF conţine sorbitol Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi intoleranţă ereditară la fructoză (IEF), o boală genetică rară, dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) nu trebuie să primiţi acest medicament. Pacienţii cu IEF nu pot descompune fructoza, ceea ce poate avea reacţii adverse grave. Trebuie să îi spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra acest medicament dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi IEF sau dacă copilul dumneavoastră nu mai poate consuma alimente sau băuturi dulci deoarece se simte rău, vomită sau prezintă reacții adverse neplăcute precum balonare, crampe ale stomacului sau diaree. Flebogamma DIF conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 7,35 mg sodiu (componenta principală a sării de bucătărie) în 100 ml. Aceasta este echivalentă cu 0,37% din aportul zilnic maxim recomandat de sodiu la adult. 3. Cum să utilizaţi Flebogamma DIF Flebogamma DIF vă este administrat prin injectare într-o venă (administrare intravenoasă). Poate fi autoadministrat dacă ați fost pregătit de personalul spitalului sau de către un profesionist din domeniul sănătății. Trebuie să pregătiți perfuzia exact așa cum vi s-a arătat, pentru a nu permite microbilor să pătrundă. Nu trebuie să vă autoadministrați injecția singur niciodată; un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în pregătirea medicamentelor, montarea unui cateter venos periferic, administrarea și monitorizarea reacțiilor adverse trebuie să fie întotdeauna prezent. Doza care vă va fi administrată va depinde de afecţiunea pentru care sunteţi tratat şi greutatea dumneavoastră şi va fi stabilită de medic (vă rugăm să citiţi punctul “Instrucţiuni pentru personalul medical” de la sfârşitul acestui prospect). La începutul perfuzării vi se va administra Flebogamma DIF lent (0,01 - 0,02 ml/kg per minut). În funcţie de cât de bine vă simţiţi, medicul dumneavoastră poate creşte treptat rata perfuziei (până la 0,1 ml/kg per minut). Utilizarea la copii cu vârsta peste 2 ani Doza utilizată la copii nu este diferită de cea administrată la adulţi, având în vedere faptul că va fi administrată în funcţie de boala şi de greutatea corporală a copilului. 55 Dacă utilizaţi mai mult Flebogamma DIF decât trebuie Dacă vi se administrează mai mult Flebogamma DIF decât ar trebui, corpul dumneavoastră ar putea reţine prea multe lichide. Acest lucru se poate produce mai ales dacă aveţi factori de risc, de exemplu dacă sunteţi pacient vârstnic sau aveţi probleme cu inima sau cu rinichii. Spuneţi-i medicului dumneavoastră imediat. Dacă uitaţi să utilizaţi Flebogamma DIF Spuneţi-i medicului dumneavoastră sau farmacistului imediat şi urmaţi instrucţiunile sale. Nu trebuie să vi se administreze o doză dublă pentru a recupera doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În cazuri rare şi izolate, au fost raportate următoarele reacţii adverse la medicamentele care conţin imunoglobulină. Solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă oricare dintre următoarele reacţii adverse apare în timpul sau după injectare: • O scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic (cu semne cum sunt erupţii trecătoare pe piele, tensiune arterială mică, palpitaţii, respiraţie şuierătoare, tuse, strănut şi dificultăţi la respiraţie, printre altele), chiar dacă nu aţi prezentat nicio reacţie de hipersensibilitate la administrarea precedentă. Cazuri de meningită neinfecțioasă temporară (cu semne cum sunt dureri de cap, teamă sau intoleranţă la lumină, rigiditate a gâtului). Cazuri de reducere temporară a numărului de globule roşii din sânge (anemie hemolitică reversibilă/hemoliză). Cazuri de reacţii trecătoare pe piele (reacţii adverse la nivelul pielii). Creştere a concentraţiei de creatinină (un test care vă măsoară funcţia rinichilor) din sânge şi/sau insuficienţă renală acută (cu semne cum sunt dureri în partea de jos a spatelui, oboseală, scădere a cantităţii de urină eliminate). Reacţii tromboembolice, cum sunt infarct miocardic (senzaţie de bandă strânsă în jurul pieptului, însoţită de senzaţia că inima vă bate prea repede), accident vascular cerebral (slăbiciune musculară la nivelul feţei, braţului sau piciorului, tulburări de vorbire sau de înţelegere a altora care vorbesc), embolism pulmonar (scurtare a respiraţiei, dureri în piept şi oboseală), tromboze venoase profunde (durere şi umflare la nivelul extremităţilor). Cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT), care cauzează hipoxie (lipsă de oxigen), dispnee (dificultăți la respiraţie), tahipnee (respirație rapidă), cianoză (lipsă de oxigen în sânge), febră și tensiune arterială mică. • • • • • • Alte reacţii adverse: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 perfuzii): • • • • dureri de cap febră (temperatura corpului crescută) tahicardie (bătăi rapide ale inimii) tensiune arterială mică Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 perfuzii): • bronşite 56 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • rinofaringită ameţeli (rău la mişcare) tensiune arterială mare creștere a valorilor tensiunii arteriale respiraţie şuierătoare tuse productivă dureri abdominale (incluzând dureri abdominale superioare) diaree vărsături greaţă urticarie prurit (mâncărime) erupţii trecătoare pe piele dureri la nivelul spatelui mialgie (dureri ale muşchilor) artralgie (dureri articulare) tremurături (senzaţii de frig) sau frisoane durere reacţie la locul injecţiei test Coombs pozitiv scădere a valorilor tensiunii arteriale Rare (pot afecta până la 1 din 1000 perfuzii): • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • hipersensibilitate comportament anormal migrenă fluctuații ale tensiunii arteriale îmbujorare (înroşire a obrajilor) tuse astm bronșic dispnee (dificultăți la respiraţie) epistaxis (sângerare din nas) disconfort nazal durere laringiană dermatită de contact hiperhidroză (transpirații excesive) erupţii trecătoare pe piele spasme musculare durere la nivelul cefei durere la nivelul extremităților retenție urinară astenie (oboseală) durere în piept reacţii la locul perfuziei (înroșire, extravazare, inflamație, durere) reacţii la locul injectării (include edem la nivelul locului injectării, durere, mâncărime și umflare) edem periferic valori crescute ale alanin aminotransferazei (o transaminază hepatică) • • Reacţii adverse suplimentare la copii şi adolescenţi S-a observat că numărul de cazuri cu manifestări cum sunt durere de cap, febră, creştere a ritmului bătăilor inimii şi tensiune arterială mică a fost mai mare la copii și adolescenți decât la adulţi. 57 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Flebogamma DIF Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A nu se congela. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că soluţia este tulbure sau prezintă depozite. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Flebogamma DIF - Substanţa activă este imunoglobulina umană normală (IgIV). Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 50 mg, din care cel puţin 97% este IgG. Fiecare flacon a 10 ml conţine: imunoglobulină umană normală 0,5 g Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 2,5 g Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g Fiecare flacon a 400 ml conţine: imunoglobulină umană normală 20 g Procentele subclaselor IgG sunt de aproximativ 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 şi 2,2% IgG4. Conţine cantităţi nesemnificative de IgA (mai puţin de 50 micrograme/ml). - Celelalte componente sunt sorbitol şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 pentru informaţii suplimentare privind componentele). Cum arată Flebogamma DIF şi conţinutul ambalajului Flebogamma DIF este o soluţie perfuzabilă. Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben deschis. Flebogamma DIF este furnizat în flacoane a câte 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml, 10 g/200 ml şi 20 g/400 ml. Cutie cu un flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania 58 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: AT/BE/BG/EE/ES/HR/HU/IE/LV/ LT/LU/MT/NL/RO/SI/SK/UK(NI) Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00 CZ Grifols S.R.O. Tel: +4202 2223 1415 DK/FI/IS/NO/SE Grifols Nordic AB Tel: +46 8 441 89 50 IT Grifols Italia S.p.A. Tel: +39 050 8755 113 PT Grifols Portugal, Lda. Tel: +351 219 255 200 CY/EL Instituto Grifols, S.A. Τηλ: +34 93 571 01 00 DE Grifols Deutschland GmbH Tel: +49 69 660 593 100 FR Grifols France Tél: +33 (0)1 53 53 08 70 PL Grifols Polska Sp. z o. o. Tel: +48 22 378 85 60 Acest prospect a fost revizuit în LL/AAAA Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii (vezi pct. 3 pentru informaţii suplimentare): Doze şi mod de administrare Doza şi schema terapeutică depind de indicaţie. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali. Sunt recomandate următoarele scheme terapeutice. Dozele recomandate sunt rezumate în următorul tabel: Indicaţie Doză Frecvenţa perfuziilor Terapie de substituţie Sindroame de imunodeficienţă primară Imunodeficienţe secundare Doza iniţială: 0,4 - 0,8 g/kg Doza de întreținere: 0,2 - 0,8 g/kg 0,2 - 0,4 g/kg 59 la interval de 3 - 4 săptămâni la interval de 3 - 4 săptămâni Indicaţie Doză Frecvenţa perfuziilor Profilaxia rujeolei pre-/post expunere Profilaxia post-expunere la pacienții susceptibili 0,4 g/kg Profilaxia post-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,4 g/kg Profilaxia pre-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,53 g/kg Tratament imunomodulator: Trombocitopenie imună primară Sindrom Guillain Barré Boala Kawasaki Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) 0,8 - 1 g/kg sau 0,4 g/kg pe zi 0,4 g/kg pe zi 2 g/kg Doză inițială: 2 g/kg corp Doză de întreținere: 1 g/kg corp Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză inițială: Cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile, posibil să se repete o dată după 2 săptămâni pentru a menține titrul seric de anticorpi antirujeolici >240 mUI/ml Pe lângă terapia de întreținere, administrată ca doză suplimentară în decurs de 6 zile de la expunere Dacă un pacient primește o doză de întreținere mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la cel puțin 0,53 g/kg în ziua 1, posibil repetată o dată într- un interval de 3 zile timp de 2 - 5 zile timp de 5 zile în doză unică în asociere cu acid acetilsalicilic în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile la interval de 3 săptămâni în prize divizate, în decurs de 1 - 2 zile 2 g/kg corp în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive Doză de întreținere: 1 g/kg corp la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg corp la interval de 4 -8 săptămâni, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile Flebogamma DIF trebuie perfuzat intravenos, cu un debit iniţial de 0,01 - 0,02 ml/kg per minut, în primele treizeci de minute. Dacă este bine tolerat, cantitatea administrată poate fi mărită treptat, până la maxim 0,1 ml/kg per minut. O creştere semnificativă a valorii mediane a numărului de trombocite a fost atinsă într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu PTI cronică (64000/µl), deşi nu s-au atins valorile normale. Copii şi adolescenţi Având în vedere faptul că doza pentru fiecare indicaţie este administrată în funcţie de greutatea corporală şi ajustată în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus, dozele la copii și adolescenți nu sunt diferite de cele recomandate pentru adulţi. 60 Incompatibilităţi Flebogamma DIF nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau soluţii intravenoase şi trebuie administrat printr-o linie intravenoasă separată. Precauţii speciale Sorbitol Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar. Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative. Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament. Se recomandă insistent ca de fiecare dată când este administrat pacientului Flebogamma DIF, numele pacientului şi numărul lotului de medicament să fie înregistrate pentru a păstra o legătură între pacient şi lotul medicamentului utilizat. Instrucţiuni pentru manipulare şi eliminare Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (cel mult 30ºC) înainte de utilizare. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. Nu utilizaţi Flebogamma DIF dacă observaţi că soluţia este tulbure sau prezintă sedimente. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 61 Prospect: Informaţii pentru utilizator Flebogamma DIF 100 mg/ml soluţie perfuzabilă Imunoglobulină umană normală (IgIV) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Flebogamma DIF şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Flebogamma DIF Cum să utilizaţi Flebogamma DIF Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Flebogamma DIF Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Flebogamma DIF şi pentru ce se utilizează Ce este Flebogamma DIF Flebogamma DIF conţine imunoglobulină umană normală, o proteină înalt purificată extrasă din plasma umană (o parte din sângele donatorilor). Acest medicament aparţine grupului de medicamente numite imunoglobuline cu administrare intravenoasă. Acestea sunt utilizate pentru a trata boli în care sistemul de apărare al organismului împotriva bolilor nu funcţionează corect. Pentru ce se utilizează Flebogamma DIF Tratamentul adulţilor, copiilor şi adolescenţilor (2 - 18 ani) care nu au suficienţi anticorpi (Flebogamma DIF se utilizează ca terapie de substituţie). Sunt două grupe: • Pacienţi cu sindroame de imunodeficienţă primară (SIP), un deficit congenital de anticorpi (grupa 1). • Pacienţi cu imunodeficiențe secundare (IDS) diagnosticați cu infecții severe sau recurente, cu ineficiență a tratamentului antimicrobian și fie eșec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentrații serice ale IgG de <4 g/l (grupa 2). *ETDAS=eșecul obținerii unei creșteri de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice și polipeptidice. Tratamentul adulților, copiilor și adolescenților (2-18 ani) susceptibili, la care vaccinarea activă împotriva rujeolei nu este indicată sau nu este recomandată. Tratamentul adulţilor, copiilor şi adolescenţilor (2-18 ani) cu boala autoimună diagnosticată (imunomodulare). Sunt cinci grupe: • Trombocitopenia imună primară (PTI), afecţiune în care numărul de trombocite din sânge este substanţial redus. Formarea trombocitelor, o parte importantă a procesului de coagulare şi 62 reducerea numărului lor pot cauza sângerări şi vânătăi nedorite. De asemenea, medicamentul este utilizat la pacienţii cu risc mare de sângerare sau înainte de intervenții chirurgicale, pentru a corecta numărul de trombocite. • • • • Sindromul Guillain Barré, în cadrul căruia sistemul imunitar lezează nervii şi îi împiedică să funcţioneze corect. Boala Kawasaki (în acest caz, în asociere cu acid acetilsalicilic), în care sistemul imunitar afectează nervii şi îi împiedică să funcţioneze corect. Poliradiculoneuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC), o boală rară și progresivă, care cauzează slăbiciune musculară, amorțeală, durere și oboseală. Neuropatia motorie multifocală (NMM), o boală rară, care cauzează slăbiciune asimetrică, progresivă și lentă la nivelul membrelor, fără pierderea senzației. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Flebogamma DIF Nu utilizaţi Flebogamma DIF - - - Dacă sunteţi alergic la imunoglobulina umană normală sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct 6). Dacă nu aveţi suficientă imunoglobulină de tip IgA în sânge sau aţi dezvoltat anticorpi faţă de IgA. Dacă aveţi intoleranţă la fructoză, o afecţiune genetică destul de rară, în care enzima care descompune fructoza nu este produsă. La sugari şi copii mici (vârsta 0 - 2 ani) intoleranţa ereditară la fructoză (IEF) este posibil să nu fie diagnosticată şi, ca urmare poate fi letală; ca urmare, la această grupă de pacienţi nu trebuie să se administreze acest medicament (vezi atenţionări speciale privind excipienţii la sfârşitul acestei secţiuni). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Flebogamma DIF, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent: • în cazul unui debit de perfuzare crescut • dacă vi se administrează Flebogamma DIF pentru prima dată sau s-a făcut trecerea de la un alt medicament care conţine imunoglobulină umană (IgIV) sau dacă a trecut mult timp de la ultima perfuzie (de exemplu câteva săptămâni). Veţi fi monitorizat cu atenţie timp de o oră după perfuzare, pentru a detecta posibilele reacţii adverse. Reacţiile alergice sunt rare. Pot să apară în special dacă nu aveţi suficientă imunoglobulină de tip IgA în sânge sau aţi dezvoltat anticorpi împotriva IgA. Pacienţi cu factori de risc preexistenţi Vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice altă boală şi/sau afecţiune, deoarece este necesar controlul la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (formare de cheaguri în sânge). În special, spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aveți: • • • diabet zaharat hipertensiune arterială antecedente de boală vasculară sau tromboză 63 • • • • obezitate volum de sânge redus afecţiuni care cresc vâscozitatea sângelui vârstă peste 65 de ani Pacienţi cu probleme renale Dacă aveţi boală renală şi vi se administrează Flebogamma DIF pentru prima dată, puteţi avea probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră va lua în considerare factorii de risc şi va lua măsuri cum ar fi scăderea vitezei de perfuzare sau întreruperea tratamentului. Efecte asupra testelor de sânge După administrarea Flebogamma DIF, rezultatele anumitor analize de sânge (teste serologice) pot fi modificate o perioadă de timp. Dacă efectuaţi un test al sângelui după ce vi s-a administrat Flebogamma DIF, vă rugăm să-i spuneţi asistentei medicale sau medicului dumneavoastră că vi s-a administrat acest medicament. Atenţionare specială privind siguranţa Când medicamentele sunt preparate din sânge sau plasmă umană, sunt adoptate anumite măsuri pentru a preveni transmiterea infecţiilor la pacienţi. Acestea includ: • • • selecţia atentă a donatorilor de sânge şi plasmă pentru a se asigura excluderea celor cu risc de transmitere a infecţiilor, testarea fiecărei donări şi rezerve de plasmă pentru depistarea existenţei virusurilor/infecţiei, includerea în prelucrarea sângelui sau plasmei a unor etape care pot inactiva sau elimina virusurile. În ciuda acestor măsuri, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii infecţiei nu poate fi exclusă în întregime. Aceast lucru este valabil pentru orice virus necunoscut sau apărut recent sau altor tipuri de infecţii. Măsurile luate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum ar fi virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B şi virusul hepatitei C şi împotriva virusurilor neîncapsulate al hepatitei A şi a parvovirusului B19. Imunoglobulinele nu au fost asociate cu hepatita A sau cu infecţia cu parvovirusul B19, deoarece, probabil, anticorpii împotriva acestor infecţii, conţinuţi în medicament, sunt protectori. Se recomandă cu insistenţă ca de fiecare dată când vi se administrează o doză de Flebogamma DIF, numele şi seria de fabricaţie a medicamentului (inscripţionată pe etichetă şi pe cutie, după Lot) să fie înregistrate, pentru a se păstra o evidenţă a loturilor utilizate. Copii şi adolescenţi Semnele vitale (temperatura corporală, tensiunea arterială, ritmul cardiac şi ritmul respiraţiilor) trebuie observate în timpul perfuziei cu Flebogamma DIF. Flebogamma DIF împreună cu alte medicamente  Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. 64  • Efectele asupra vaccinurilor: Flebogamma DIF poate reduce eficacitatea unor anumite tipuri de vaccinuri (vaccinuri cu virusuri vii atenuate). Între administrarea vaccinurilor împotriva rubeolei, oreionului şi varicelei şi utilizarea acestui medicament trebuie să existe o perioadă de cel puţin 3 luni. În cazul vaccinului împotriva rujeolei, această perioadă este de până la 1 an. Trebuie să evitați utilizarea concomitentă a medicamentelor care cresc excreția de apă din organism (diuretice de ansă) în timpul tratamentului cu Flebogamma DIF. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor În timpul tratamentului, pacienţi pot avea reacţii adverse (de exemplu ameţeli sau greaţă) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi folosi utilaje. Flebogamma DIF conţine sorbitol Sorbitolul este o sursă de fructoză. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi intoleranţă ereditară la fructoză (IEF), o boală genetică rară, dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) nu trebuie să primiţi acest medicament. Pacienţii cu IEF nu pot descompune fructoza, ceea ce poate avea reacţii adverse grave. Trebuie să îi spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra acest medicament dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi IEF sau dacă copilul dumneavoastră nu mai poate consuma alimente sau băuturi dulci deoarece se simte rău, vomită sau prezintă reacții adverse neplăcute precum balonare, crampe ale stomacului sau diaree. Flebogamma DIF conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 7,35 mg sodiu (componenta principală a sării de bucătărie) în 100 ml. Aceasta este echivalentă cu 0,37% din aportul zilnic maxim recomandat de sodiu la adult. 3. Cum să utilizaţi Flebogamma DIF Flebogamma DIF vă este administrat prin injectare într-o venă (administrare intravenoasă). Poate fi autoadministrat dacă ați fost pregătit de personalul spitalului sau de către un profesionist din domeniul sănătății. Trebuie să pregătiți perfuzia exact așa cum vi s-a arătat, pentru a nu permite microbilor să pătrundă. Nu trebuie să vă autoadministrați injecția singur niciodată; un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în pregătirea medicamentelor, montarea unui cateter venos periferic, administrarea și monitorizarea reacțiilor adverse trebuie să fie întotdeauna prezent. Doza care vă va fi administrată va depinde de afecţiunea pentru care sunteţi tratat şi greutatea dumneavoastră şi va fi stabilită de medic (vă rugăm să citiţi punctul “Instrucţiuni pentru personalul medical” de la sfârşitul acestui prospect). La începutul perfuzării vi se va administra Flebogamma DIF lent (0,01 ml/kg per minut). În funcţie de cât de bine vă simţiţi, medicul dumneavoastră poate creşte treptat rata perfuziei (până la 0,08 ml/kg per minut). 65 Utilizarea la copii cu vârsta peste 2 ani Doza utilizată la copii nu este diferită de cea administrată la adulţi, având în vedere faptul că va fi administrată în funcţie de boala şi de greutatea corporală a copilului. Dacă utilizaţi mai mult Flebogamma DIF decât trebuie Dacă vi se administrează mai mult Flebogamma DIF decât ar trebui, corpul dumneavoastră ar putea reţine prea multe lichide. Acest lucru se poate produce mai ales dacă aveţi factori de risc, de exemplu dacă sunteţi pacient vârstnic sau aveţi probleme cu inima sau cu rinichii. Spuneţi-i medicului dumneavoastră imediat. Dacă uitaţi să utilizaţi Flebogamma DIF Spuneţi-i medicului dumneavoastră sau farmacistului imediat şi urmaţi instrucţiunile sale. Nu trebuie să vi se administreze o doză dublă pentru a recupera doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În cazuri rare şi izolate, au fost raportate următoarele reacţii adverse la medicamentele care conţin imunoglobulină. Solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă oricare dintre următoarele reacţii adverse apare în timpul sau după injectare: • O scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic (cu semne cum sunt erupţii trecătoare pe piele, tensiune arterială mică, palpitaţii, respiraţie şuierătoare, tuse, strănut şi dificultăţi la respiraţie printre altele), chiar dacă nu aţi prezentat nicio reacţie de hipersensibilitate la administrarea precedentă. Cazuri de meningită neinfecțioasă temporară (cu semne cum sunt dureri de cap, teamă sau intoleranţă la lumină, rigiditate a gâtului). Cazuri de reducere temporară a numărului de globule roşii din sânge (anemie hemolitică reversibilă/hemoliză). Cazuri de reacţii trecătoare pe piele (reacţii adverse la nivelul pielii). Creştere a concentraţiei de creatinină (un test care vă măsoară funcţia rinichilor) din sânge şi/sau insuficienţă renală acută (cu semne cum sunt dureri în partea de jos a spatelui, oboseală, scădere a cantităţii de urină eliminate). Reacţii tromboembolice, cum sunt infarct miocardic (senzaţie de bandă strânsă în jurul pieptului, însoţită de senzaţia că inima vă bate prea repede), accident vascular cerebral (slăbiciune musculară la nivelul feţei, braţului sau piciorului, tulburări de vorbire sau de înţelegere a altora care vorbesc), embolism pulmonar (scurtare a respiraţiei, dureri în piept şi oboseală), tromboze venoase profunde (durere şi umflare la nivelul extremităţilor). Cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT), care cauzează hipoxie (lipsă de oxigen), dispnee (dificultăți la respiraţie), tahipnee (respirație rapidă), cianoză (lipsă de oxigen în sânge), febră și tensiune arterială mică. • • • • • • Alte reacţii adverse: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 perfuzii): • dureri de cap 66 Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 perfuzii): • • • • • • • • tahicardie (bătăi rapide ale inimii) tensiune arterială mică (tensiune arterială scăzută) febră (temperatura corpului crescută) tremurături (senzaţii de frig) greaţă vărsături dureri la nivelul spatelui mialgie (dureri ale muşchilor) Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 perfuzii): • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • hipersensibilitate gripă ameţeli (rău la mişcare) tremor (tremurături) fotofobie (sensibilitate excesivă la lumină) vertij tensiune arterială mare (creșterea tensiunii arteriale) respiraţie şuierătoare dureri abdominale (incluzând durere în partea superioară a abdomenului) diaree flatulență prurit (mâncărime) erupții trecătoare pe piele disconfort la nivelul membrelor spasme musculare și tensiune musculară dureri de ceafă dureri la nivelul extremităților disconfort la nivelul pieptului / durere în piept oboseală senzație de frig stare generală de rău edem periferic frecvență cardiacă crescută contuzie infecţie urinară meningită aseptică (meningită neinfecțioasă) număr scăzut de globule roşii şi albe în sânge anorexie (lipsa poftei de mâncare) insomnie sindrom radicular (dureri de gât sau de spate şi alte simptome, precum amorţeală, furnicături şi slăbiciune la nivelul braţelor sau picioarelor) sincopă vago-vagală (pierderea temporară a stării de conştienţă) conjunctivită (inflamaţia conjunctivei ochiului) maculopatie (afecţiune a maculei de la nivelul retinei ochiului) vedere încețoșată durere la nivelul urechii cianoză (colorație albăstruie anormală a pielii) tensiune arterială cresută sau scăzută înroşirea feţei hematom tromboză edem limfatic dispnee (dificultăți la respiraţie) • • • • • • • • • • • • 67 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • epistaxis (sângerare din nas) secreţii nazale posterioare (mucozități în exces care se scurg în gât) dureri ale sinusurilor tuse datorată afectării căilor respiratorii superioare disconfort abdominal și distensie abdominală uscăciunea gurii hematemeză (vărsături cu sânge) acnee alopecie hiperhidroză (transpirații excesive) vânătăi (hematom de dimensiuni mari la nivelul pielii) eritem (înroşirea pielii) artralgie (dureri ale articulaţiilor) disconfort musculo-scheletic reacţii legate de perfuzie şi reacţii la locul perfuzării (include iritaţie şi durere la locul de perfuzare) stare de nervozitate simptome asemănătoare gripei deteriorare stării generale de sănătate fizică scăderea hemoglobinei număr crescut de reticulocite frecvență cardiacă scăzută Reacţii adverse suplimentare la copii şi adolescenţi S-a observat că numărul de cazuri cu manifestări cum sunt durere de cap, frisoane, febră, greaţă, vărsături, tensiune arterială mică, creştere a ritmului bătăilor inimii şi dureri de spate a fost mai mare la copii și adolescenți decât la adulţi. Cianoza (lipsa oxigenului în sânge) a fost raportată în cazul unui copil, dar nu şi la adulţi. Reacţiile adverse ar putea fi reduse prin schimbarea tratamentului la Flebogamma DIF 50 mg/ml. Vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră dacă prezentaţi reacţii adverse cu o frecvenţă crescută. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Flebogamma DIF Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A nu se congela. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că soluţia este tulbure sau prezintă depozite. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 68 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Flebogamma DIF - Substanţa activă este imunoglobulina umană normală (IgIV). Un ml conţine imunoglobulină umană normală (IgIV) 100 mg, din care cel puţin 97% este IgG. Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 20 g Procentele subclaselor IgG sunt de aproximativ 66,6% IgG1, 27,9% IgG2, 3,0% IgG3 şi 2,5% IgG4. Conţine cantităţi nesemnificative de IgA (mai puţin de 100 micrograme/ml). - Celelalte componente sunt sorbitol şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct. 2 pentru informaţii suplimentare privind componentele). Cum arată Flebogamma DIF şi conţinutul ambalajului Flebogamma DIF este o soluţie perfuzabilă. Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben deschis. Flebogamma DIF este furnizat în flacoane a câte 5 g/50 ml, 10 g/100 ml şi 20 g/200 ml. Cutie cu un flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: CY/EL Instituto Grifols, S.A. Τηλ: +34 93 571 01 00 DE Grifols Deutschland GmbH Tel: +49 69 660 593 100 FR Grifols France Tél: +33 (0)1 53 53 08 70 PL Grifols Polska Sp. z o. o. Tel: +48 22 378 85 60 AT/BE/BG/EE/ES/HR/HU/IE/LV/ LT/LU/MT/NL/RO/SI/SK/UK(NI) Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00 CZ Grifols S.R.O. Tel: +4202 2223 1415 DK/FI/IS/NO/SE Grifols Nordic AB Tel: +46 8 441 89 50 IT Grifols Italia S.p.A. Tel: +39 050 8755 113 PT Grifols Portugal, Lda. Tel: +351 219 255 200 Acest prospect a fost revizuit în LL/AAAA 69 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii (vezi pct. 3 pentru informaţii suplimentare): Doze şi mod de administrare Doza şi schema terapeutică depind de indicaţie. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali. Sunt recomandate următoarele scheme terapeutice. Dozele recomandate sunt rezumate în următorul tabel: Indicaţie Doză Frecvenţa perfuziilor Terapie de substituţie Sindroame de imunodeficienţă primară Imunodeficienţe secundare Profilaxia rujeolei pre-/post expunere Profilaxia post-expunere la pacienții susceptibili Doza iniţială: 0,4 - 0,8 g/kg Doza de întreținere: 0,2 - 0,8 g/kg 0,2 - 0,4 g/kg 0,4 g/kg Profilaxia post-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,4 g/kg Profilaxia pre-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,53 g/kg Tratament imunomodulator: Trombocitopenie imună primară Sindrom Guillain Barré Boala Kawasaki Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) 0,8 - 1 g/kg sau 0,4 g/kg pe zi 0,4 g/kg pe zi 2 g/kg Doză inițială: 2 g/kg corp Doză de întreținere: 1 g/kg corp 70 la interval de 3 - 4 săptămâni la interval de 3 - 4 săptămâni Cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile, posibil să se repete o dată după 2 săptămâni pentru a menține titrul seric de anticorpi antirujeolici >240 mUI/ml Pe lângă terapia de întreținere, administrată ca doză suplimentară în decurs de 6 zile de la expunere Dacă un pacient primește o doză de întreținere mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la cel puțin 0,53 g/kg în ziua 1, posibil repetată o dată într-un interval de 3 zile timp de 2 - 5 zile timp de 5 zile în doză unică în asociere cu acid acetilsalicilic în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile la interval de 3 săptămâni în prize divizate, în decurs de 1 - 2 zile Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză inițială: 2 g/kg corp în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive Doză de întreținere: 1 g/kg corp la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg corp la interval de 4 -8 săptămâni, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile Flebogamma DIF trebuie perfuzat intravenos, cu o viteză iniţială de 0,01 ml/kg per minut, în primele treizeci de minute. Dacă este tolerată, se trece la administrarea cu viteza de 0,02 ml/kg per minut pentru următoarele 30 de minute. În continuare, dacă este tolerată se creşte viteza de administrare la 0,04 ml/kg per minut pentru cel de-al treilea interval de 30 de minute. Dacă pacientul tolerează bine perfuzia, creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzare de 0,02 ml/kg per minut pot fi efectuate la intervale de 30 de minute până la viteza maximă de 0,08 ml/kg per minut. S-a raportat că frecvenţa reacţiilor adverse la IgIV creşte odată cu viteza de perfuzare. Vitezele de perfuzare în timpul primelor perfuzii trebuie să fie mici. Dacă nu apar reacţii adverse, viteza de administrare pentru perfuziile următoare poate fi crescută treptat până la viteza maximă. La pacienţii cu antecedente de reacţii adverse se recomandă să se reducă viteza de administrare a perfuziilor următoare şi limitarea vitezei maxime de administrare la 0,04 ml/kg per minut sau administrarea IgIV la o concentraţie de 5%. Copii şi adolescenţi Având în vedere faptul că doza pentru fiecare indicaţie este administrată în funcţie de greutatea corporală şi ajustată în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus, dozele la copii și adolescenți nu sunt diferite de cele recomandate pentru adulţi. Incompatibilităţi Flebogamma DIF nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau soluţii intravenoase şi trebuie administrat printr-o linie intravenoasă separată. Precauţii speciale Sorbitol Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar. Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative. Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament. Se recomandă insistent ca de fiecare dată când este administrat pacientului Flebogamma DIF, numele pacientului şi numărul lotului de medicament să fie înregistrate pentru a păstra o legătură între pacient şi lotul medicamentului utilizat. 71 Instrucţiuni pentru manipulare şi eliminare Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (cel mult 30ºC) înainte de utilizare. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. Nu utilizaţi Flebogamma DIF dacă observaţi că soluţia este tulbure sau prezintă sedimente. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 72