ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Miglustat Gen.Orph 100 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine miglustat 100 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă. Capsule gelatinoase tari, de culoare albă, cu capac și corp opac, cu dimensiunea 4 și lungime de aproximativ 14 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Miglustat Gen.Orph este indicat la pacienţi adulţi, pentru tratamentul pe cale orală al bolii Gaucher de tip I, uşoară până la moderată. Miglustat Gen.Orph poate fi utilizat numai în tratamentul pacienţilor cărora nu li se poate administra terapia de substituţie enzimatică (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Miglustat Gen. Orph este indicat pentru tratamentul manifestărilor neurologice progresive la pacienţi adulţi, adolescenți şi copii cu boală Niemann-Pick de tip C (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie efectuată de medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boală Gaucher. Doze Doza în boala Gaucher de tip I Adulţi Doza iniţială recomandată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Gaucher de tip I este de 100 mg, de trei ori pe zi. La unii pacienţi, din cauza diareei, poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg, o dată sau de două ori pe zi. Copii şi adolescenţi Eficacitatea miglustat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani cu boală Gaucher de tip I nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date. Doza în boala Niemann-Pick de tip C Adulţi Doza recomandată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Niemann-Pick de tip C este de 200 mg, de trei ori pe zi. Copii şi adolescenţi 2 Doza recomandată pentru tratamentul pacienţilor adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste) cu boală Niemann-Pick de tip C este de 200 mg, de trei ori pe zi. La pacienţii cu vârsta sub 2 ani, doza trebuie ajustată în funcţie de suprafaţa corporală, aşa cum este prezentat mai jos. Tabelul 1. – Copii şi adolescenţi Suprafaţa corporală (m2) > 1.25 > 0.88 – 1.25 > 0.73 – 0.88 > 0.47 – 0.73 ≤ 0.47 Doza recomandată 200 mg, de trei ori pe zi 200 mg, de două ori pe zi 100 mg, de trei ori pe zi 100 mg, de două ori pe zi 100 mg, o dată pe zi La unii pacienţi poate fi necesară reducerea temporară a dozei, din cauza diareei. Avantajele tratamentului pacienţilor cu miglustat trebuie evaluate periodic (vezi pct. 4.4). Experienţa privind utilizarea miglustat la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C şi vârstă sub 4 ani este limitată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu există experienţă privind utilizarea miglustat la pacienţii cu vârsta peste 70 ani. Insuficienţă renală Datele farmacocinetice indică faptul că pacienţii cu insuficienţă renală prezintă o expunere sistemică crescută la miglustat. La pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/min şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi la pacienţii cu boală Gaucher de tip I şi cu doza de 200 mg de două ori pe zi (ajustată în funcţie de suprafaţa corporală la pacienţii cu vârsta sub 12 ani) la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C. La pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat de 30-50 ml/min şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi la pacienţii cu boală Gaucher de tip I şi cu doza de 100 mg de două ori pe zi (ajustată în funcţie de suprafaţa corporală la pacienţii cu vârsta sub 12 ani) la pacienţii cu boala Niemann-Pick de tip C. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă – clearance al creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Nu s-a evaluat utilizarea miglustat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Mod de administrare Utilizare orală. Miglustat se poate administra cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tremor 3 În studiile clinice, aproximativ 37% dintre pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 şi 58% dintre pacienţii cu boală Niemann Pick de tip C care au participat la un studiu clinic, au raportat tremor în cursul tratamentului. În boala Gaucher de tip 1, acest tremor a fost descris ca un tremor fiziologic exagerat la nivelul membrelor superioare. Tremorul a debutat, în general, în timpul primei luni de tratament, iar în multe cazuri dispărut după 1 până la-3 luni de tratament continuu. În general, reducerea dozei poate ameliora tremorul, în decurs de câteva zile, însă uneori poate fi necesară întreruperea tratamentului. Tulburări gastro-intestinale Evenimente gastro-intestinale, în special diaree, s-au observat la peste 80% dintre pacienţi, fie la iniţierea tratamentului, fie intermitent, în timpul tratamentului (vezi pct 4.8). Mecanismul de producere este, cel mai probabil, inhibarea dizaharidazelor intestinale, precum sucraza-izomaltaza din tractul gastro-intestinal, ceea ce duce la absorbţia scăzută a dizaharidelor din dietă. În practica clinică s-au observat reacţii adverse gastrointestinale induse de miglustat, care au răspuns la modificarea personalizată a dietei (de exemplu, reducerea ingestiei de zahăr, lactoză şi carbohidraţi), la administrarea miglustatului între mese şi/sau la administrarea de medicamente antidiareice, cum este loperamida. La unii pacienţi, poate fi necesară reducerea temporară a dozei. Pacienţii cu diaree cronică sau alte manifestări gastro-intestinale persistente, care nu răspund la aceste măsuri, trebuie investigaţi conform cu practica clinică. Miglustat nu a fost evaluat la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări gastro-intestinale, inclusiv tulburări inflamatorii intestinale. Efecte asupra spermatogenezei Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în timpul tratamentului cu miglustat şi încă 3 luni de la încetarea tratamentului. Tratamentul cu miglustat trebuie întrerupt înainte de concepţie şi trebuie utilizate metode contraceptive sigure timp de încă 3 luni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Studiile la şobolan au evidenţiat că miglustatul are efecte negative asupra spermatogenezei şi parametrilor spermatici şi scade fertilitatea (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Grupe speciale de pacienţi Din cauza experienţei limitate, se recomandă utilizarea cu precauţie a miglustat la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Există o strânsă corelaţie între funcţia renală şi clearance-ul miglustatului, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă, expunerea la miglustat este semnificativ crescută (vezi pct. 5.2). Deoarece în prezent experienţa clinică este insuficientă, la aceşti pacienţi nu pot fi făcute recomandări de doze. Nu se recomandă utilizarea Miglustat Gen.Orph la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2). Boala Gaucher de tip 1 Deşi nu s-au efectuat comparaţii directe cu terapia de substituţie enzimatică (TSE) la pacienţii cu boală Gaucher de tip I netrataţi anterior, nu s-a evidenţiat ca eficacitatea sau siguranţa miglustatului să fie superioare comparativ cu cele ale TSE. TSE constituie opţiunea standard pentru pacienţii care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I (vezi pct. 5.1). Nu s-au evaluat în mod specific eficacitatea şi siguranţa miglustatului la pacienţii cu boală Gaucher severă. Se recomandă monitorizarea cu regularitate a concentraţiei plasmatice a vitaminei B12, din cauza frecvenţei crescute a deficitului de vitamina B12 la pacienţii cu boală Gaucher de tip I. La pacienţii trataţi cu miglustat s-au raportat cazuri de neuropatie periferică, cu sau fără afecţiuni concomitente, precum deficitul de vitamina B12 sau gamapatia monoclonală. Neuropatia periferică pare să fie mai frecventă la pacienţii cu boală Gaucher de tip I, comparativ cu populaţia generală. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi neurologic înaintea iniţierii tratamentului, iar ulterior trebuie efectuate evaluări repetate. 4 La pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 se recomandă monitorizarea numărului de trombocite. La pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 care au trecut de la TSE la tratamentul cu miglustat s-a observat scăderea uşoară a numărului de trombocite, care nu s-a asociat cu sângerări. Boala Niemann-Pick de tip C Beneficiile tratamentului cu miglustat pentru manifestările neurologice la pacienţii cu boală Niemann- Pick de tip C trebuie evaluate periodic, de exemplu, la interval de 6 luni; continuarea tratamentului trebuie reevaluată după cel puţin 1 an de tratament cu miglustat. La unii pacienţi cu boală Niemann-Pick de tip C trataţi cu miglustatului s-a observat scăderea uşoară a numărului de trombocite, care nu s-a asociat cu sângerări. La pacienţii incluşi în studiul clinic, 40% - 50% dintre pacienţi au avut un număr de trombocite mai mic decât limita inferioară a valorii normale la momentul includerii în studiu. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea numărului de trombocite. Copii şi adolescenţi La unii pacienţi copii şi adolescenţi cu boală Niemann–Pick de tip C s-a raportat scăderea creşterii în prima fază de tratament cu miglustat, când creşterea ponderală iniţial redusă poate fi însoţită sau urmată de scăderea creşterii în înălţime. Creşterea trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu miglustat la pacienţii copii şi adolescenţi; pentru continuarea terapiei, raportul risc/beneficiu trebuie reevaluat în fiecare caz în parte. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţinu sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Conform unor date limitate, administrarea miglustatului concomitent cu substituţia enzimatică cu imiglucerază la pacienţi cu boala Gaucher de tip I poate avea drept rezultat scăderea expunerii la miglustat (într-un studiu de mică întindere, cu grupuri paralele, s-a observat reducerea cu aproximativ 22% a Cmax şi reducerea cu aproximativ 14% a ASC). Acelaşi studiu a arătat şi că miglustatul nu are niciun efect sau are un efect limitat asupra farmacocineticii imiglucerazei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea miglustatului la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate maternă si embrion-fetală, inclusiv scăderea supraviețuirii embrion-fetale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Miglustatul traversează bariera feto-placentară şi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă miglustatul se excretă în laptele matern. Miglustat Gen.Orph nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la şobolan au arătat că miglustatul provoacă efecte adverse asupra parametrilor spermatici (motilitatea şi morfologia), reducând astfel fertilitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.3). Contracepția la bărbați și femei 5 Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în perioada în care utilizează Miglustat Gen.Orph şi încă 3 luni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Miglustat are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. O reacţie adversă raportată frecvent a fost ameţeala, iar pacienţii care prezintă ameţeală nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate în studiile clinice efectuate cu miglustat au fost diaree, flatulenţă, durere abdominală, scădere în greutate şi tremor (vezi pct. 4.4). Reacţia adversă gravă cel mai frecventă raportată în studiile clinice în urma tratamentului cu miglustat a fost neuropatia periferică (vezi pct. 4.4). În 11 studii clinice realizate pentru diferite indicaţii terapeutice, 247 pacienţi au fost trataţi cu miglustat în doze de 50-200 mg, de trei ori pe zi, de-a lungul unei perioade medii de 2,1 ani. Dintre aceşti pacienţi, 132 aveau boala Gaucher de tip I şi 40 au avut boală Niemann-Pick de tip C. Reacţiile adverse au fost în general uşoare până la moderate şi au apărut cu o frecvenţă similară pentru toate indicaţiile şi dozele testate. Clasificarea reacţiilor adverse Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studii clinice şi raportări spontane, care au apărut la > 1% dintre pacienţi, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie (foarte frecvente:  1/10, frecvente:  1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente:  1/1000 şi < 1/100, rare:  1/10000 şi < 1/1000, foarte rare: < 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 2. – Clasificarea reacţiilor adverse Frecvenţa Frecvente Reacţie adversă Trombocitopenie Sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvente Frecvente Frecvente 6 Scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar Depresie, insomnie, scădere a libidoului Tremor Neuropatie periferică, ataxie, amnezie, parestezii, hipoestezie, cefalee, ameţeli Diaree, flatulenţă, dureri abdominale Greaţă, vărsături, distensie/disconfort abdominal, constipaţie, dispepsie Spasme musculare, slăbiciune musculară Oboseală, astenie, frisoane şi stare generală de rău Rezultate anormale ale investigațiilor privind conducerea nervoasă Descrierea anumitor reacţii adverse Scăderea ponderală a fost raportată la aproximativ 55% dintre pacienţi. Frecvenţa maximă s-a observat în intervalul cuprins între 6 şi 12 luni. Miglustatul a fost studiat în indicaţii în care anumite evenimente raportate ca reacţii adverse, cum sunt simptomele/semnele neurologice şi neuropsihologice, disfuncţiile cognitive şi trombocitopenia, pot fi determinate şi de o boală preexistentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Nu s-au evidenţiat simptome acute de supradozaj. În studiile clinice, miglustatul s-a administrat în doze de până la 3000 mg/zi, timp de până la şase luni la pacienţi cu test HIV pozitiv. Evenimentele adverse observate au inclus granulocitopenie, ameţeală şi paraestezii. De asemenea, s-au observat leucopenie şi neutropenie la un grup similar de pacienţi cărora li s-au administrat doze de 800 mg/zi sau mai mari. Abordare terapeutică În caz de supradozaj, se recomandă asistenţă medicală generală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism. codul ATC: A16AX06 Eficacitate și siguranță clinică Boala Gaucher de tip I Boala Gaucher este o afecţiune metabolică ereditară, care apare din cauza unui deficit de degradare a glucozilceramidei, deficit care are drept rezultat retenţia lizozomală a acestei substanţe şi patologia extinsă. Miglustatul este un inhibitor al glucozilceramid sintetazei, enzimă responsabilă de prima etapă a sintezei majorităţii glicolipidelor. In vitro, glucozilceramid sintetaza este inhibată de miglustat cu o CI50 de 20-37 µM. În plus, activitatea inhibitorie a glucozilceramidazei non-lizozomale a fost demonstrată experimental in vitro. Activitatea inhibitorie asupra glucozilceramid sintetazei stă la baza terapiei de reducere a substratului în boala Gaucher. S-a desfăşurat un studiu pivot cu miglustat la pacienţi la care nu s-a putut administra TSE sau care nu au dorit să utilizeze TSE. Motivele pentru care nu s-a putut administra TSE au inclus dificultăţi în administrarea perfuziei intravenoase şi de acces venos. În acest studiu non-comparativ cu durata de 12 luni au fost incluşi 28 pacienţi cu boală Gaucher de tip I, dintre care 22 au încheiat studiul. La 12 luni, s-au înregistrat o reducere medie a volumului ficatului de 12,1% şi o reducere medie a volumului splinei de 19,0%. S-au observat o creştere medie a concentraţiei hemoglobinei de 0,26 g/dl şi o creştere medie a numărului de trombocite de 8,29  109/l. Ulterior, 18 pacienţi au continuat să utilizeze miglustat în cadrul unui protocol de tratament extins opţional. S-a evaluat beneficiul clinic 7 pentru 13 pacienţi, la 24 şi la 36 luni. După 3 ani de tratament continuu cu miglustat, reducerea medie a volumului ficatului şi splinei a fost de 17,5%, respectiv 29,6%. S-a observat o creştere medie a numărului de trombocite de 22,2  109/l şi o creştere medie a concentraţiei hemoglobinei de 0,95 g/dl. Un al doilea studiu, controlat, randomizat a inclus 36 pacienţi trataţi timp de minim 2 ani cu TSE şi repartizaţi în trei grupuri de tratament: continuarea tratamentului cu imiglucerază, imiglucerază în asociere cu miglustat sau trecerea la miglustat. Acest studiu s-a desfăşurat pe o perioadă de 6 luni de comparaţie randomizată, urmată de o prelungire de 18 luni, în care toţi pacienţii au primit miglustat în monoterapie. În primele 6 luni, la pacienţii care au trecut la miglustat, volumul ficatului şi al splinei şi valorile hemoglobinei au rămas neschimbate. La unii pacienţi s-au observat reduceri ale numărului de trombocite şi creşteri ale activităţii chitotriozidazei, ceea ce a indicat că monoterapia cu miglustat ar putea să nu menţină acelaşi control al activităţii bolii la toţi pacienţii. 29 pacienţi au continuat în perioada de prelungire. Comparativ cu măsurările efectuate la 6 luni, controlul bolii a fost neschimbat după 18 şi 24 luni de monoterapie cu miglustat (20, respectiv 6 pacienţi). Niciun pacient nu a prezentat o deteriorare rapidă a bolii Gaucher de tip I după trecerea la monoterapie cu miglustat. În cele două studii de mai sus s-a utilizat o doză zilnică totală de 300 mg miglustat, divizată în trei doze. S-a mai efectuat un studiu monoterapeutic suplimentar la 18 pacienţi cu o doză zilnică totală de 150 mg, iar rezultatele indică o eficacitate redusă, comparativ cu doza zilnică totală de 300 mg. Un studiu deschis, non-comparativ, cu durata de 2 ani, a inclus 42 pacienţi cu boală Gaucher de tip 1 cărora li s-a administrat TSE timp de cel puţin 3 ani şi care au îndeplinit criteriile de boală stabilă timp de cel puţin 2 ani. Pacienţii au trecut la monoterapia cu miglustat 100 mg, de trei ori pe zi. Volumul ficatului (criteriul principal de evaluare a eficacității) a fost nemodificat până la sfârşitul tratamentului. Şase pacienţi au întrerupt prematur tratamentul cu miglustat din cauza posibilei agravări a bolii, aşa cum a fost definită în studiu. Treisprezece pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers. S-au observat scăderi medii mici ale concentraţiei hemoglobinei [–0,95 g/dL (IÎ95% : –1,38, -0,53)] şi numărului de trombocite [-44,1 × 109/L (IÎ95% –57,6, –30,7)] între momentul iniţial şi terminarea studiului. Douăzeci şi unu de pacienţi au finalizat 24 luni de tratament cu miglustat. Dintre aceştia, 18 pacienţi îndeplineau, la momentul iniţial, obiectivele terapeutice stabilite în ceea ce priveşte volumul ficatului şi splinei, concentraţia hemoglobinei şi numărul de trombocite şi 16 pacienţi s-au menţinut în cadrul acestor obiective terapeutice în luna 24. Manifestările osoase ale bolii Gaucher de tip I au fost evaluate în 3 studii clinice deschise efectuate la pacienţi trataţi cu miglustat 100 mg de trei ori pe zi, timp de maxim 2 ani (n = 72). Într-o analiză grupată a datelor necontrolate, scorurile Z ale densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare şi la nivelul colului femural au crescut cu mai mult de 0,1 unităţi faţă de valorile iniţiale la 27 (57%) şi 28 (65%) dintre pacienţii la care s-a efectuat măsurarea densităţii osoase longitudinale. Nu au existat cazuri de episoade de dureri osoase severe, invalidante, necroză avasculară sau fractură pe durata tratamentului. Boala Niemann-Pick de tip C Boala Niemann-Pick de tip C este o tulburare neurodegenerativă foarte rară, invariabil progresivă şi în cele din urmă letală, caracterizată prin tulburări ale circulaţiei intracelulare a lipidelor. Manifestările neurologice sunt considerate secundare acumulării anormale a glicosfingolipidelor în celulele neuronale şi gliale. Datele care susţin siguranţa şi eficacitatea miglustatului în boala Niemann-Pick de tip C provin dintr- un studiu clinic de tip prospectiv, deschis şi dintr-un studiu retrospectiv. Studiul clinic a inclus 29 adulţi şi pacienţi tineri, pe o perioadă de control de 12 luni, urmată de terapie de extensie pentru o durată medie totală de 3,9 ani şi până la 5,6 ani. În plus, 12 pacienţi copii au fost înrolaţi într-un substudiu necontrolat, pentru o durată medie totală de 3,1 ani şi până la 4,4 ani. Dintre cei 41 pacienţi înrolaţi în studiul clinic, 14 pacienţi au fost trataţi cu miglustatului timp de peste 3 ani. Studiul retrospectiv a inclus cazuistica a 66 pacienţi trataţi cu miglustat în afara studiului clinic, pentru o durată medie de 1,5 ani. Ambele seturi de date au inclus pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi, cu 8 intervale de vârstă între 1 an şi 43 ani. Doza uzuală de miglustat utilizată la pacienţii adulţi a fost de 200 mg de trei ori pe zi, iar la pacienţii copii doza a fost ajustată în funcţie de suprafaţa corporală. În general, datele arată că tratamentul cu miglustat poate reduce evoluţia simptomelor neurologice relevante din punct de vedere clinic la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C. Beneficiile tratamentului cu miglustat pentru manifestările neurologice la pacienţii cu boală Niemann- Pick de tip C trebuie evaluate periodic, de exemplu, la interval de 6 luni; continuarea tratamentului trebuie reevaluată după cel puţin 1 an de tratament cu miglustat (vezi pct. 4.4). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici ai miglustatului s-au evaluat la subiecţi sănătoşi, la un mic număr de pacienţi cu boală Gaucher de tip I, cu boală Fabry, la pacienţi infectaţi cu HIV şi la adulţi, adolescenţi şi copii cu boală Niemann-Pick de tip C sau boală Gaucher de tip 3. Miglustatul a demonstrat o cinetică liniară cu doza şi independentă de timp. La subiecţii sănătoşi, miglustatul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută. Administrarea concomitentă a alimentelor scade rata absorbţiei (Cmax a scăzut cu 36%, iar tmax a crescut cu 2 ore), dar nu are un efect statistic semnificativ asupra gradului de absorbţie al miglustatului (ASC a scăzut cu 14%). Volumul aparent de distribuţie al miglustatului este de 83 l. Miglustatul nu se leagă de proteinele plasmatice. Miglustatul se elimină, în principal, prin excreţie renală, iar recuperarea urinară a substanlei active nemodificate reprezintă 70-80% din doză. Clearance-ul aparent în urma administrării orale (Cl/F) este de 230 ± 39 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de 6-7 ore. În urma administrării unei doze unice de 100 mg 14C-miglustat la voluntari sănătoşi, 83% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 12% în materiile fecale. S-au identificat câţiva metaboliţi în urină şi materii fecale. Metabolitul care s-a regăsit în cantitatea cea mai mare în urină a fost miglustat glucuronoconjugat, reprezentând 5% din doză. Timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii în plasmă a fost de 150 ore, ceea ce sugerează prezenţa unuia sau mai multor metaboliţi cu un timp de înjumătăţire plasmatică foarte lung. Metabolitul respectiv nu a fost identificat, dar este posibil să se acumuleze şi să atingă concentraţii care să le depăşească pe cele ale miglustatului la starea de echilibru. Farmacocinetica miglustatului este similară la pacienţii adulţi cu boală Gaucher de tip I şi la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Copii şi adolescenţi S-au obţinut date farmacocinetice la pacienţii copii cu boală Gaucher de tip 3 cu vârsta cuprinsă între 3 şi 15 ani şi la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani. La copii, doza de 200 mg de trei ori pe zi, ajustată în funcţie de suprafaţa corporală, a determinat valori ale Cmax şi ASCτ de aproximativ două ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze de 100 mg de trei ori pe zi, la pacienţii cu boală Gaucher de tip I; aceste valori sunt compatibile cu farmacocinetica miglustatului, liniară în funcţie de doză. La starea de echilibru, concentraţia miglustatului în lichidul cefalorahidian la şase pacienţi cu boală Gaucher de tip 3 a fost de 31,4 - 67,2% faţă de cea plasmatică. Datele limitate disponibile la pacienţii cu boala Fabry şi insuficienţă renală au evidenţiat că Cl/F scade odată cu diminuarea funcţiei renale. Numărul de subiecţi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată a fost foarte mic, iar datele sugerează o scădere aproximativă a Cl/F de 40%, respectiv 60% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, respectiv moderată (vezi pct. 4.2). Datele privind insuficienţa renală severă sunt limitate la doi pacienţi cu clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 18-29 ml/min şi nu pot fi extrapolate sub această limită. Aceste date sugerează o scădere a Cl/F de cel puţin 70% la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 9 În afara datelor disponibile, nu s-au observat corelaţii sau tendinţe semnificative între parametrii farmacocinetici ai miglustatului şi variabilele demografice (vârstă, IMC, sex sau rasă). Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la vârstnici (> 70 ani). 5.3 Date preclinice de siguranţă Efectele principale comune tuturor speciilor au fost scăderea ponderală şi diareea şi, la doze mari, afectarea mucoasei gastro-intestinale (eroziuni şi ulceraţii). Alte efecte observate la animale, la doze care au determinat un nivel de expunere similar cu sau moderat mai mare decât nivelul de expunere clinică, au fost: modificări la nivelul organelor limfoide la toate speciile testate, valori anormale ale transaminazelor, vacuolizarea tiroidei şi pancreasului, cataracte, nefropatie şi modificări miocardice la şobolani. Aceste efecte sunt considerate secundare debilitante. La administrarea de miglustat la masculi şi femele de şobolani Sprague-Dawley, prin gavaj oral, timp de 2 ani, în doze de 30, 60 şi 180 mg/kg şi zi, a rezultat o incidenţă crescută a hiperplaziei celulelor testiculare interstiţiale (celule Leyding) şi adenoamelor la şobolanii masculi, la toate dozele. Expunerea sistemică la cea mai mică doză administrată a fost mai mică sau comparabilă cu cea observată la om (pe baza ASC0-∞), la doza recomandată la om. Doza la care nu s-au observat efecte adverse (NOEL) nu a fost stabilită şi efectul nu a fost dependent de doză. Nu a existat o legatură directă între medicament şi creşterea incidenţei tumorilor la masculii şi femelele de şobolan, la niciun alt organ. Studiile privind mecanismul au evidenţiat un mecanism specific la şobolan, considerat a avea o relevanţă scăzută la om. La administrarea de miglustat masculilor şi femelelor de şoareci CD1, prin gavaj oral, timp de 2 ani, în doze de 210, 420 şi 840/500 mg/kg şi zi (reducerea dozei după jumătate de an) a rezultat o incidenţă crescută a leziunilor hiperplastice şi inflamatorii ale intestinului gros, la ambele sexe. Administrarea se face cu doze exprimate ca mg/kg şi zi, care se corectează luând în considerare excreţia fecală, astfel că dozele corespund la 8, 16 şi 33/19 ori doza maximă recomandată la om (200 mg de trei ori pe zi). Carcinoame ale intestinului gros apărute ocazional la toate dozele au o statistică semnificativ crescută în cazul grupului cu administrare de doze mari. Relevanţa acestor fenomene la om nu poate fi exclusă. Nu a existat o legătură directă între medicament şi creşterea incidenţei tumorilor la nivelul altor organe. Miglustatul nu a evidenţiat niciun potenţial mutagen sau clastogen, în urma efectuării bateriei standard de teste de genotoxicitate. Studiile privind toxicitatea după doze repetate la şobolan au evidenţiat degenerescența seminiferă și atrofie. Alte studii au evidenţiat modificări ale parametrilor spermatici (concentrația spermei, motilitate şi morfologie), corelate cu o reducere a fertilităţii. Aceste efecte au apărut la niveluri de doză ajustate la suprafaţa corporală similare cu ale pacienţilor, însă sunt reversibile. Miglustatul a arătat scăderea supravieţuirii embrionare/fetale la şobolan şi iepure. S-au raportat o naştere prelungită, creşterea pierderilor postimplantare şi o incidenţă crescută a anomaliilor vasculare. Aceste efecte pot să apară parţial din cauza toxicităţii materne. Într-un studiu cu durata de 1 an, s-au observat modificări în lactaţia şobolanilor femele. Nu se cunoaşte mecanismul de producere al acestui efect. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei 10 Amidon glicolat de sodiu (tip A) Povidonă (K30) Stearat de magneziu Capsula Gelatină Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din poliamidă/aluminiu/PVC/aluminiu conținând 7 capsule (blister cu doze unitare) sau 7 capsule (blister neperforat) . Cutie cu 84 de capsule în blistere neperforate. Cutie cu 84x1 capsule în blistere cu doze unitare perforate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gen.Orph 185 Bureaux de la Colline 92213 Saint Cloud Cedex Franța 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1232/001 EU/1/17/1232/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017 Data ultimei reînnoiri: 19 septembrie 2022 11 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 12 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANȚI) RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 13 A. FABRICANTII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Delpharm Reims 10 rue Colonel Charbonneaux 51100 Reims Franța Centre Lab ZA Granderaie 23000 Guéret Franța Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2) C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al Autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 14 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 15 A. ETICHETAREA 16 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Miglustat Gen.Orph 100 mg capsule miglustat 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI (SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine miglustat 100 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Capsulă 84 capsule 84x1 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 17 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gen.Orph 185 Bureaux de la Colline 92213 Saint Cloud Cedex Franța 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1232/001 EU/1/17/1232/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Miglustat Gen.Orph 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 18 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER (blistere neperforate) BLISTER (blistere cu doze unitare perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Miglustat Gen.Orph 100 mg capsule tari miglustat 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gen.Orph (logo) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 19 B. PROSPECTUL 20 Prospect: Informaţii pentru utilizator Miglustat Gen.Orph 100 mg capsule tari miglustat Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Miglustat Gen.Orph şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Miglustat Gen.Orph Cum să luaţi Miglustat Gen.Orph Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Miglustat Gen.Orph Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Miglustat Gen.Orph şi pentru ce se utilizează Miglustat Gen.Orph conţine substanţa activă miglustat, care face parte dintr-o grupă de medicamente care acţionează asupra metabolismului. Acest medicament este utilizat pentru tratamentul a două afecţiuni: • Miglustat Gen.Orph este utilizat pentru tratamentul bolii Gaucher de tip I, uşoară până la moderată, la adulţi. În boala Gaucher de tip I, o substanţă numită glucozilceramidă nu este eliminată din organism. Aceasta se acumulează în anumite celule ale sistemului imunitar al organismului. Acest proces are drept rezultat creşterea volumului ficatului şi splinei, anomalii la nivelul sângelui şi afectare osoasă. Tratamentul uzual pentru boala Gaucher de tip I este terapia de substituţie enzimatică. Miglustat Gen.Orph se utilizează numai în cazul în care pacientul nu poate urma terapia de substituţie enzimatică. • De asemenea, Miglustat Gen.Orph este utilizat pentru tratamentul simptomelor neurologice ale bolii Niemann-Pick de tip C la adulţi, adolescenţi şi copii. Dacă aveţi boala Niemann-Pick de tip C, în celulele din creier se acumulează grăsimi, cum sunt glicosfingolipidele. Aceasta poate determina tulburări ale funcţiilor neurologice, cum sunt mişcările lente ale ochilor, echilibrul, deglutiţia (înghiţirea) şi memoria, dar şi convulsii. Miglustat Gen.Orph acţionează prin inhibarea unei enzime numite „glucozilceramid-sintetază”, responsabilă de primul pas în sinteza majorităţii glicosfingolipidelor. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Miglustat Gen.Orph Nu luaţi Miglustat Gen.Orph 21 - dacă sunteţi alergic la miglustat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Miglustat Gen.Orph, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului - - dacă aveți boli ale rinichilor dacă aveți boli ale ficatului Medicul dumneavoastră vă va efectua următoarele teste înainte de începerea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph: - - - - testarea sensibilităţii nervoase la nivelul membrelor superioare şi inferioare determinarea concentraţiilor plasmatice de vitamină B12 monitorizarea creşterii - dacă sunteţi copil sau adolescent cu boală Niemann-Pick de tip C monitorizarea numărului de trombocite din sânge Aceste teste se efectuează deoarece în timpul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph, unii pacienţi au prezentat senzaţii de furnicături sau amorţeli la nivelul membrelor superioare şi inferioare, sau o scădere în greutate. Testele îl ajută pe medicul dumneavoastră să decidă dacă aceste efecte apar din cauza bolii dumneavoastră sau a altor afecţiuni existente sau sunt reacţii adverse la Miglustat Gen.Orph (vezi pct. 4 pentru detalii). Dacă aveţi diaree, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să schimbaţi regimul alimentar, pentru a reduce cantitatea ingerată de lactoză şi carbohidraţi precum zahărul (din trestia de zahăr), să nu administraţi Miglustat Gen.Orph concomitent cu alimentele, sau să reduceţi temporar doza. În unele cazuri, medicul dumneavoastră vă poate prescrie medicamente antidiareice cum este loperamida. Dacă diareea nu răspunde la aceste măsuri sau dacă aveţi orice alt disconfort abdominal, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. În acest caz, medicul dumneavoastră vă poate indica investigaţii suplimentare. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în timpul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph şi timp de 3 luni de la încetarea tratamentului. Copii şi adolescenţi Nu administraţi acest medicament copiilor şi adolescenţilor (cu vârsta sub 18 ani) cu boală Gaucher de tip I, întrucât nu se cunoaşte dacă are efect pentru această boală. Miglustat Gen.Orph împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente care conţin imiglucerază, care se utilizează uneori concomitent cu Miglustat Gen.Orph. Acestea pot reduce cantitatea de Miglustat Gen.Orph din organismul dumneavoastră. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Nu luaţi Miglustat Gen.Orph dacă sunteţi gravidă sau dacă intenţionaţi să rămâneți gravidă. Adresaţi- vă medicului dumneavoastră pentru informaţii suplimentare. În timpul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph, trebuie să utilizaţi metode contraceptive sigure. Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode sigure de contracepţie pe durata tratamentului cu Miglustat Gen.Orph şi timp de 3 luni după terminarea tratamentului. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. 22 Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Miglustat Gen.Orph vă poate da o senzaţie de ameţeală. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă simţiţi ameţeală. Miglustat Gen.Orph conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţinu sodiu”. 3. Cum să luaţi Miglustat Gen.Orph Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. • • Pentru boala Gaucher de tip 1: pentru adulţi, doza uzuală este o capsulă (100 mg) de trei ori pe zi (dimineaţa, după-amiaza şi seara). Aceasta înseamnă o doză maximă zilnică de trei capsule (300 mg). Pentru boala Niemann-Pick de tip C: pentru adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de peste 12 ani), doza uzuală este de două capsule (200 mg), de trei ori pe zi (dimineaţa, după-amiaza şi seara). Aceasta înseamnă o doză maximă zilnică de şase capsule (600 mg). Pentru copii cu vârsta sub 12 ani, medicul dumneavoastră va ajusta doza pentru boala Niemann-Pick de tip C. Dacă aveţi probleme cu rinichii, este posibil să utilizați o doză iniţială mai mică. Dacă aveți diaree când luaţi Miglustat Gen.Orph, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă reducă doza, de exemplu la o capsulă (100 mg), o dată sau de două ori pe zi (vezi pct. 4). Medicul vă va spune cât timp va dura tratamentul în cazul dumneavoastră. Miglustat Gen.Orph se poate lua cu sau fără alimente. Capsula se înghite întreagă, cu un pahar cu apă. Dacă luaţi mai mult Miglustat Gen.Orph decât trebuie Dacă luaţi mai multe capsule decât vi s-a recomandat, adresaţi-vă imediat medicului. În studiile clinice, miglustat s-a utilizat în doze depână la 3000 mg: aceasta determină scăderi ale numărului de leucocite din sânge şi alte reacţii adverse similare celor descrise la pct. 4. Dacă uitaţi să luaţi Miglustat Gen.Orph Luaţi următoarea capsulă la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Miglustat Gen.Orph Nu încetaţi să luaţi Miglustat Gen.Orph fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi alte întrebări cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai grave reacţii adverse: Unii pacienţi au prezentat senzaţii de furnicături sau amorţeală la nivelul mâinilor şi picioarelor (observate frecvent). Acestea ar putea reprezenta semne de neuropatie periferică, ca reacţii adverse la Miglustat Gen.Orph sau care pot fi determinate de boli existente. Medicul dumneavoastră vă va 23 efectua câteva analize înainte şi în timpul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph, pentru a evalua această situaţie (vezi pct. 2). În cazul în care prezentaţi oricare dintre aceste reacţii, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră cât mai curând posibil. În cazul în care prezentaţi un tremor uşor, de regulă la nivelul mâinilor, adresaţi-vă medicului dumneavoastră cât mai curând posibil. Tremorul dispare adesea fără a fi necesară încetarea tratamentului. Uneori va fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă reducă doza sau să vă oprească tratamentul cu Miglustat Gen.Orph, pentru a înceta tremorul. Reacţiile foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt diareea, flatulenţa (gazele), durerile abdominale (de stomac), scăderea în greutate şi scăderea poftei de mâncare. În cazul în care slăbiţi la începutul tratamentului cu Miglustat Gen.Orph, nu vă îngrijoraţi. De obicei, scăderea în greutate încetează pe măsura continuării tratamentului. Reacţiile frecvente (pot afecta până la 1 persoană din 10) Reacţiile adverse frecvente la tratament includ dureri de cap, ameţeală, parestezie (furnicături sau amorţeală), coordonare anormală, hipoestezie (reducerea sensibilităţii la atingere), dispepsie (arsuri la stomac), greaţă (senzaţia de rău), constipaţie şi vărsături, umflare sau disconfort la nivelul abdomenului (stomacului) şi trombocitopenie (reducerea numărului de trombocite din sânge). Simptomele neurologice şi trombocitopenia pot fi determinate de boli preexistente. Alte reacţii adverse posibile sunt spasme musculare sau slăbiciune, oboseală, frisoane şi stare generală de rău, depresie, tulburări de somn, tendinţa de a uita şi scădere a libidoului. Majoritatea pacienţilor manifestă una sau mai multe reacţii adverse, în general la iniţierea tratamentului sau la anumite intervale în timpul tratamentului. În cele mai multe cazuri, reacţiile adverse sunt uşoare şi dispar foarte repede. Dacă oricare dintre aceste reacţii adverse determină apariţia unor probleme, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acesta vă poate reduce doza de Miglustat Gen.Orph sau vă poate indica alte medicamente pentru controlul acestora. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Miglustat Gen.Orph Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu luaţi acest medicament după data de expirare care este înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 24 Ce conţine Miglustat Gen.Orph - Substanţa activă este miglustat 100 mg. Celelalte componente sunt: amidon glicolat de sodiu (tip A), povidonă (K30), stearat de magneziu. gelatină, dioxid de titan (E171). Vezi pct. 2 „Miglustat Gen.Orph conține sodiu”. Cum arată Miglustat Gen.Orph şi conţinutul ambalajului Miglustat Gen.Orph 100 mg capsule se prezintă sub formă de capsule gelatinoase tari, de culoare albă, cu capac și corp opac, cu dimensiunea de 4 și lungime de 14 mm. Cutie cu 84 de capsule în blistere neperforate și 84x1 capsule în blistere cu doze unitare, perforate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Gen.Orph 185 Bureaux de la Colline 92213 Saint Cloud Cedex Franța Fabricantul Delpharm Reims 10 rue Colonel Charbonneaux 51100 Reims Franța sau Centre Lab ZA Granderaie 23000 Guéret Franța Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Gen.Orph Tél/Tel: +32 (0)496 85 87 49 e-mail: reg@studiopharma.be България Диакомерс ЕООД Тел.: +359 2 807 50 00 Е-mail: diacommerce@diacommerce.bg Česká republika Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Lietuva Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Luxembourg/Luxemburg Gen.Orph Tél/Tel.: +32 (0)496 85 87 49 email: reg@studiopharma.be Magyarország HMS Pharma Kft. Tel.: +36 30 375 8124 e-mail: pharmacovigilance@hmspharma.com 25 Danmark Gen.Orph Tlf: +46 (0)8 21 54 45 e-mail: pharmacovigilance.SE@propharmagroup.com Malta Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Deutschland Gen.Orph Tel: +49 30 8560687897 email: pharmacovigilance.DE@propharmagroup.com Nederland Gen.Orph Tel: +32 (0)496 85 87 49 e-mail: reg@studiopharma.be Eesti Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 email: contact@gen-orph.com Ελλάδα Gen.Orph Τηλ: +33 (0)1 47 71 04 50 email: contact@gen-orph.com España Pharma International S.A. Tel: +34 915 635 856 e-mail: farmacovigilancia@pharmaintl.net France Gen.Orph Tél.: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Hrvatska Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Ireland Gen.Orph Tel : +33 (0)1 47 71 04 50 email: contact@gen-orph.com Ísland Gen.Orph Sími: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Norge Gen.Orph Tlf: +46 (0)8 21 54 45 e-mail: pharmacovigilance.SE@propharmagroup.com Österreich Gen.Orph Tel : +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Polska Gen.Orph Tel.: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Portugal Biojam, S.A. Tel: +351 212 697 912 e-mail: farmacovigilancia@phagecon.pt România Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Slovenija Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 email: contact@gen-orph.com Slovenská republika Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Italia Biovalley Investments Partner S.r.l. Tel: +39 040 899 2219 e.mail: info@biovalleyinvestmentspartner.it Suomi/Finland Gen.Orph Puh/Tel : +46 (0)8 21 54 45 e-mail : pharmacovigilance.SE@propharmagroup.com Κύπρος Gen.Orph Τηλ: +33 (0)1 47 71 04 50 email: contact@gen-orph.com Sverige Gen.Orph Tel: +46 (0)8 21 54 45 e-mail : pharmacovigilance.SE@propharmagroup.com 26 Latvija Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail : contact@gen-orph.com United Kingdom Gen.Orph Tel: +33 (0)1 47 71 04 50 e-mail: contact@gen-orph.com Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente. 27