ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 250 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine micofenolat de mofetil 250 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule. Alungite, de culoare albastru/maron, marcate cu ,,CellCept 250” pe capac şi ,,Roche” pe corp, ambele marcaje fiind de culoare neagră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CellCept este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii adulți, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani) cărora li se efectuează transplant alogen renal, cardiac sau hepatic. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început şi continuat de către medici specialişti, calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului. Doze Adulți Transplant renal Tratamentul trebuie început în primele 72 ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Transplant cardiac Tratamentul trebuie început în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Transplant hepatic Tratamentul cu micofenolat de mofetil intravenos trebuie administrat în primele 4 zile după transplantul hepatic, iar micofenolatul de mofetil administrat oral trebuie început imediat ce acesta poate fi tolerat. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 an până la 18 ani) Informațiile privind doza la copii şi adolescenţi de la acest punct se aplică tuturor formelor farmaceutice orale din gama medicamentelor cu micofenolat de mofetil, după caz. Diferitele forme farmaceutice orale nu trebuie substituite fără supraveghere clinică. 2 Doza recomandată inițial de micofenolat de mofetil pentru pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, cardiac și hepatic este de 600 mg/m2 (din aria suprafeței corporale (ASC)), administrată oral, de două ori pe zi (doză inițială zilnică totală nu depășește 2 g, sau 10 ml de suspensie orală). Doza și forma farmaceutică trebuie individualizate pe baza evaluării clinice. Dacă doza inițială recomandată este bine tolerată dar nu se realizează o imunosupresie adecvată clinic la pacienții copii şi adolescenţi cu transplant cardiac și hepatic, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 ASC de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 3 g, sau 15 ml de suspensie orală). La pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g, sau 10 ml de suspensie). Pulberea pentru suspensie orală de micofenolat de mofetil trebuie utilizată la acei pacienți care nu pot înghiți capsule și comprimate și/sau cu o ASC mai mică de 1,25 m2 datorită riscului crescut de sufocare. La pacienţii cu ASC de 1,25 până la 1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil în doză de 750 mg de două ori pe zi (doză zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu ASC mai mare de 1,5 m2 se pot prescrie capsule sau comprimate de micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; pentru acestea trebuie avuţi în vedere factorii clinici relevanţi, inclusiv severitatea reacţiei. Utilizarea la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza recomandată de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal, şi de 1,5 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic, este adecvată pentru utilizare la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post- operatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă. Insuficienţă hepatică severă Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Tratamentul în timpul episoadelor de rejet Adulți Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării tratamentului. Nu există motive pentru ajustarea dozei după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi. 3 Mod de administrare Pentru administrare orală Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului. Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, capsulele nu trebuie deschise sau sfărâmate, pentru a evita inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase şi pulberea conţinută în capsule. Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet. 4.3 Contraindicaţii • • • • • CellCept nu trebuie utilizat de către pacienţii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. S-au observat reacţii de hipersensibilitate la acest medicament (vezi pct. 4.8). Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Neoplasme Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv CellCept, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile UV trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare. Infecţii Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C şi infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă LMP asociată virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate. 4 La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la normal a valorilor serice ale IgG. În cazul pacienţilor tratați cu micofenolat de mofetil care dezvoltă infecţii recurente, este necesară măsurarea valorilor imunoglobulinelor serice. În cazurile de hipogamaglobulinemie persistentă, relevantă clinic, trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate, ţinând cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B. S-au publicat rapoarte de cazuri de bronşiectazie apărută la adulţii şi copiii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de apariţie a bronşiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. Au existat, de asemenea, raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă investigarea pacienţilor care prezintă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea. Sânge şi sistem imunitar Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia neutropeniei, care poate fi legată chiar de administrarea tratamentului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează micofenolat de mofetil săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce AEP este necunoscut. AEP poate fi rezolvată prin reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La pacienţii care au efectuat un transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat de mofetil pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare de insuficienţă a măduvei osoase. Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei. Tract gastro-intestinal Administrarea micofenolatului de mofetil a fost asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv cazuri rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie a tractului gastrointestinal. Tratamentul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală activă severă a aparatului digestiv. Micofenolatul este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). De aceea, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar al hipoxantin-guanin-fosforibozil- transferazei (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller. 5 Interacţiuni Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF (de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice ale micofenolatului şi eficacitatea sa (vezi şi pct. 4.5). Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri. Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi de asemenea pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care există interacţiune). Grupe speciale de pacienţi Pacienți copii și adolescenți Informațiile foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată a următoarelor evenimente adverse la pacienții cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare: • limfoame și alte malignități, în special boală limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac. tulburări hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu transplant cardiac. Aceasta se aplică copiilor cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu recipienții de transplant hepatic/renal pediatric. La pacienții care iau tratament cu micofenolat de mofetil trebuie recoltată o hemoleucogramă completă cu formulă, în prima lună recoltată săptămânal, de două ori pe lună în a doua și a treia lună de tratament, apoi lunar în primul an de tratament. Dacă apare neutropenia, poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături. Tratamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boală activă gravă a aparatului digestiv. • • Pacienți vârstnici Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8). Efecte teratogene Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45% până la 49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23% până la 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, tratamentul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil 6 înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini. Contracepţie (vezi pct. 4.6) Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului. Ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3), înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite. Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6. Materiale educaţionale În scopul de a ajuta pacienţii să evite expunerea fetală la micofenolatul de mofetil şi de a furniza informaţii suplimentare importante privind siguranţa, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) va furniza materiale educaţionale către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Materialele educaţionale vor consolida atenţionările privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contracepţia înainte de începerea tratamentului şi recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Informaţii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen şi măsurile de prevenire a sarcinii trebuie date de către medici femeilor aflate la vârsta fertilă şi, după caz, pacienţilor de sex masculin. Precauţii suplimentare Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Conținutul în sodiu Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic "nu conţine sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aciclovir S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovir în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a AMFG) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la 7 AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină,ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă, din cauza potenţialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de către micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează o creştere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolatul de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice: Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil. Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. 8 Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolatul de mofetil. Isavuconazol A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞)cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol. Telmisartan Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolatului de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse în cazul pacienţilor trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ganciclovirului. Nu se anticipează modificări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacodinamia și farmacocinetica contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 5.2). Rifampicina La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea la AMF (ASC0-12h) de 18% până la 70%. De aceea, se recomandă monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice, atunci când rifampicina este administrată concomitent. Sevelamer S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12h ale AMF de 30% şi respectiv 25%, atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat să se administreze micofenolat de mofetil cu cel puţin o oră înainte sau trei ore după administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei de AMF. Nu există date referitoare la administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alţi agenţi de legare a fosfatului în afară de sevelamer. Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere cu tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la 9 pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolat de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.4). Vaccinuri cu virusuri vii inactivate Vaccinurile cu virusuri vii inactivate nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Alte posibile interacţiuni Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii. Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8-10 zile mai târziu după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8-10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8-10 zile mai târziu. Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide. Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat de mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil. 10 • Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 până la 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ). În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv raportări de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: • • • • • • • • Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida; Anomalii renale. În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii: • • • • Microftalmie; Chist de plex coroid congenital; Agenezia septului pellucid; Agenezia nervului olfactiv. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbaţi Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat. AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza datelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor din spermă nu poate fi exclus complet. Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolatului de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi. 11 Fertilitatea Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Micofenolatul de mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate administrării de micofenolat de mofetil în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi privind creşterea frecvenţei de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi cardiac. 12 Tabelul 1 Reacţii adverse în studii care investighează tratamentul cu micofenolat de mofetil la adulți și adolescenți, sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă Infecţii şi infestări Infecţii bacteriene Foarte frecvente Infecţii fungice Frecvente Infecţii cu protozoare Infecţii virale Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Neoplasm benign cutanat Limfom Frecvente Mai puţin frecvente Tulburare limfoproliferativă Neoplasm Cancer cutanat Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Foarte frecvente Aplazie eritrocitară pură Mai puţin frecvente Insuficienţă a măduvei osoase Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Echimoză Leucocitoză Leucopenie Foarte frecvente Pancitopenie Pseudolimfom Trombocitopenie Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Acidoză Hipercolesterolemie Hiperglicemie Frecvente Foarte frecvente Frecvente Hiperkaliemie Hiperlipidemie Hipocalcemie Frecvente Frecvente Frecvente 13 Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Aparate, sisteme şi organe Hipopotasemie Hipomagneziemie Frecvente Frecvente Hipofosfatemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Gândire anormală Gândire anormală Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Hiperuricemie Gută Scădere în greutate Tulburări psihice Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Gândire anormală Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Frecvente Cefalee Hipertonie Parestezie Somnolenţă Tremor Convulsii Disgeuzie Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Hipotensiune arterială Frecvente Limfocel Tromboză venoasă Vasodilataţie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente 14 Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Gândire anormală Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Aparate, sisteme şi organe Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Bronşiectazie Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Tuse Dispnee Boală pulmonară interstiţială Mai puţin frecvente Frecvente Efuziuni pleurale Fibroză pulmonară Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Distensie abdominală Frecvente Durere abdominală Foarte frecvente Colită Constipaţie Frecvente Foarte frecvente Scădere a poftei de mâncare Frecvente Diaree Dispepsie Esofagită Eructații Flatulenţă Gastrită Hemoragie gastrointestinală Ulcer gastrointestinal Hiperplazie gingivală Ileus Ulcerații bucale Greaţă Pancreatită Stomatită Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte rare Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte rare Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente 15 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Aparate, sisteme şi organe Hipogamaglobulinemie Mai puţin frecvente Transplant hepatic Transplant cardiac Foarte rare Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Creşterea concentraţiei plasmatice a lactat- dehidrogenazei Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Hepatită Frecvente Frecvente Frecvente Hiperbilirubinemie Frecvente Icter Mai puţin frecvente Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat Acnee Alopecie Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Hipertrofie cutanată Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Slăbiciune musculară Tulburări renale și ale căilor urinare Hipercreatininemie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Creşterea concentraţiei de uree din sânge Hematurie Insuficiență renală Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Astenie Foarte frecvente Frisoane Edem Hernie Indispoziţie Durere Febră Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente 16 Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Aparate, sisteme şi organe Sindrom inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Descrierea reacţiilor adverse selectate Afecţiuni maligne Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani provenite de la pacienţii cu transplant renal şi transplant cardiac nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani. Infecţii Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces), inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi reactivare virală latentă. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%. La pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK și leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. Tulburări hematologice și limfatice Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat de mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a pacienților cărora li se administrează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea fiind letale. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o “deviere la stânga“ a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la pacienţii imunosupresaţi cum ar fi cei cărora li se administrează micofenolat de mofetil. Tulburări gastro-intestinale Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat de mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4). 17 Hipersensibilitate S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice. Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6. Afecţiuni congenitale În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronşiectazie la copii şi adulţi. Tulburări ale sistemului imunitar La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal. De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu administrarea de micofenolat de mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului. Grupe speciale de pacienţi Pacienți copii şi adolescenţi Tipul și frecvența reacțiilor adverse au fost evaluate într-un studiu clinic pe termen lung, în care au fost recrutați 33 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 3 ani și 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil în doză de 23 mg/kg, de două ori pe zi. În general, profilul de siguranță la acești 33 de pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulții cu alogrefe de organe solide. Observații similare au fost formulate într-un alt studiu clinic, care a recrutat 100 de pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani. Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse la pacienții cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/m2, până la 1 g/m2, de două ori pe zi, au fost, comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Un rezumat al celor mai frecvente reacții adverse care au apărut este prezentat în tabelul 2 de mai jos: 18 Tabelul 2 Rezumatul reacţiilor adverse observate mai frecvent în studii care investighează micofenolatul de mofetil la 100 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal (doza stabilită în funcție de vârstă/suprafață corporală [600 mg/m2, până la 1 g/m2 de două ori pe zi.]) Reacţia adversă (MedDRA) Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie Anemie Tulburări gastro-intestinale Diaree Vărsături <6 ani (n=33) 6-11 ani (n=34) 12-18 ani (n=33) Foarte frecvente (48,5%) Foarte frecvente (44,1%) Foarte frecvente (51,5%) Foarte frecvente (30,3%) Foarte frecvente (51,5%) Foarte frecvente (29,4%) Foarte frecvente (32,4%) Foarte frecvente (12,1%) Foarte frecvente (27,3%) Foarte frecvente (87,9%) Foarte frecvente (69,7%) Foarte frecvente (67,6%) Foarte frecvente (44,1%) Foarte frecvente (30,3%) Foarte frecvente (36,4%) Pe baza datelor limitate provenite din subgrupuri (adică 33 din cei 100 de pacienți) a existat o frecvență mai ridicată pentru diareea severă (frecventă, 9,1%) și candidoza cutaneo-mucoasă (foarte frecventă, 21,2%) la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu grupul de copii și adolescenți cu vârstă mai mare, la care nu au fost raportate cazuri de diaree severă (0,0%), și candidoza cutaneo-mucoasă a fost frecventă (7,5%). Revizuirea literaturii medicale disponibilă la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și cardiac, arată că tipul și frecvența reacțiilor adverse raportate sunt în concordanță cu cele observate la pacienții adulți, copii și adolescenți după transplantul renal. Datele foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată, la pacienții cu vârsta sub 6 ani comparativ cu pacienții mai în vârstă, a următoarelor reacții adverse (vezi pct. 4.4): - limfoame și alte malignități, în special tulburare limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac - boli hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu vârsta sub 6 ani, cu transplant cardiac, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic/renal tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături. - Pacienții cu vârsta sub 2 ani cu transplant renal pot prezenta un risc mai mare de infecții și evenimente respiratorii comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare. Cu toate acestea, aceste date trebuie interpretate cu precauție din cauza unui număr foarte limitat de raportări de după punerea pe piață referitoare la aceiași pacienți care suferă de infecții multiple. În cazul unor efecte adverse nedorite, poate fi considerată necesară clinic scăderea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului. Vârstnici În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii 19 (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi posibil, hemoragii gastro- intestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Rapoartele privind supradozarea cu micofenolat de mofetil au provenit din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. În marea majoritate a acestor cazuri, nu au fost raportate evenimente adverse sau acestea au fost în concordanță cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului, și au avut un rezultat faborabil. Cu toate acestea, în timpul experienței ulterioare punerii pe piață, au fost observate evenimente adverse grave izolate, inclusiv un caz letal. Se anticipează că o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, doza de micofenolat de mofetil trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4.4). Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG. Chelatorii acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina AMF prin scăderea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06. Mecanism de acţiune Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule. În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi extensiv şi este metabolizat complet la primul pasaj hepatic, fiind transformat în metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea unui transplant renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF, este de 94% faţă de cea a micofenolatului de mofetil administrat intravenos. Alimentele 20 nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă. Distribuţie De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 - 12 ore după administrare. Asocierea colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ. În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la transplant (la 3 – 6 luni după transplant). Metabolizare AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie). Eliminare O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză). Administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv a evidenţiat recuperarea completă a dozei administrate, 93% din doza administrată regăsindu-se în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG. La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi AMFG nu pot fi hemodializaţi. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice mari de AMFG (> 100 µg/ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de AMFG. Prin interferenţa cu recircularea enterohepatică a medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9). Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici. Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF, astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27 l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent, intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori explică de ce, în cazul administrării micofenolatului de mofetil concomitent cu ciclosporină, se 21 constată o reducere a expunerii la micofenolat şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp, comparativ cu cele observate imediat după transplant. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu de administrare a dozei unice (6 pacienţi/grup), ASC medii ale AMF la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2) au fost cu 28-75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medie a AMFG după administrarea unei doze unice a fost de 3–6 ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă decât la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau la voluntarii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze multiple de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă. Întârzierea reluării funcţiei rinichiului grefat La pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat post-transplant, ASC0–12h medie a AMF a fost comparabilă cu cea observată post-transplant la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. ASC0–12h medie a AMFG a fost de 2 – 3 ori mai mare decât la pacienţii post- transplant fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. S-ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronidare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de boala parenchimului hepatic. Efectele bolilor hepatice asupra acestor procese depind probabil de tipul de boală. Bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum ar fi ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit. Pacienții copii şi adolescenţi La 33 pacienți copii și adolescenți cu alogrefă renală s-a stabilit că doza anticipată care asigură o ASC0-12h pentru AMF cel mai apropiată de nivelul de expunere țintă de 27,2 oră mg/m2 iar dozele calculate pe baza ASC estimată au redus variabilitatea interindividuală (coeficientul de variaţie, (CV %)) cu aproximativ 10%. Astfel, stabilirea dozei este preferată mai mult pe baza ASC decât stabilirea dozei pe baza greutății corporale. g/l a fost de 600 ⋅m Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi pentru un număr mai mic de 55 copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 an şi 18 ani) cu transplant renal, cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 până la 1 g/m2, de două ori pe zi. Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC pentru AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post-transplant, așa cum este prezentat în tabelul 3, de mai jos. Valorile ASC pentru AMF în perioada imediat următoare şi tardivă post-transplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă la copii și adolescenți. Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, un studiu în regim deschis privind siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală a inclus 7 pacienți copii și adolescenți evaluabili, care urmau tratament concomitent cu ciclosporină și corticosteroizi. A fost estimată doza preconizată pentru a obține o expunere de 58 mgxoră/l în perioada stabilă post-transplant. Media ± DS a ASC0-12 (ajustată la o doză de 600 mg/m2) a fost de 47,0±21,8 mgxoră/l, Cmax ajustată a fost de 14,5±4,21 mg/l, cu o durată mediană până la concentrația maximă de 0,75 ore. Prin urmare, pentru a atinge valoarea țintă a ASC0-12 de 58 mgxoră/l, în perioada tardivă post-transplant ar fi fost necesară la populația de studiu o doză în intervalul 740-806 mg/m2 de două ori pe zi. 22 O comparație a valorilor ASC ale AMF normalizate în funcție de doză (până la 600 mg/m2) la 12 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal cu vârsta sub 6 ani la 9 luni post-transplant cu aceste valori la 7 pacienți copii și adolescenți cu transplant hepatic [vârsta mediană 17 luni (interval: 10-60 luni la înrolare)] la 6 luni și perioada post-transplant a evidențiat că, la aceeași doză, valorile ASC au fost în medie cu 23% mai mici la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant renal. Acest lucru este în concordanță cu necesitatea unei doze mai mari la pacienții adulți cu transplant hepatic, comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal, pentru a obține aceeași expunere. La pacienții adulți cu transplant cărora li se administrează aceeași doză de micofenolat de mofetil, există o expunere a AMF similară la pacienții cu transplant renal și pacienții cu transplant cardiac. În conformitate cu similaritatea stabilită la expunerea la AMF între pacienții copii și adolescenți cu transplant renal și pacienții adulți cu transplant renal la dozele lor respective aprobate, datele existente permit concluzia că expunerea la AMF la doza recomandată va fi similară la pacienții copii și adolescenți cu transplant cardiac și pacienții adulți cu transplant cardiac. Tabelul 3 Parametri FC medii ai AMF post-transplant (renal), calculați în funcție de vârstă și timp Grupul de vârstă (n) Cmax mg/lA ajustată media ± DS ASC0-12 oră⋅mg/l ajustată mean ± DS (IÎ)A (6) (141) (17) (16) (21) (15) (14)E (17) 13,2±7,16 13,1±6,30 11,7±10,7 - 10,3±5,80 27,4±9,54 (22,8-31,9) 33.2±12,1 (27,3-39,2) 26,3±9,14 (22,3-30,3)D - 22,5±6,68 (17,2-27,8) 27,2±11,6 Ziua 7 <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani Luna a 3-a <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani Luna a 9-a <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani ASC0-12h= aria de sub curba concentrației plasmatice de la administrare până la ultima concentrație determinată la 12 ore ; IÎ=interval de încredere; Cmax=concentrația maximă; AMF=acid micofenolic; DS=deviație standard; n=număr de pacienți; 49,7±18,2 61,9±19,6 53,6±20,2F - 47,4±14,7 50,3±23,1 60,9±10,7 66,8±21,2 56,7±14,0 - 55,8±11,6 53,5±18,3 30,4±9,16 29,2±12,6 18,1±7,29 0,004 25,6±4,25 22,7±10,1 27,8±14,3 17,9±9,57 - 23,8±13,4 (12) (11) (14) (4) (70) (104) (4) A În grupul de vârstă cu copii și adolescenți, Cmax și ASC0-12h sunt ajustate la o doză de 600 mg/m2 (intervale de încredere (IÎ) 95% pentru ASC0-12h doar la Ziua 7); în grupul de vârstă cu adulți, ASC0-12h este ajustată la o doză de 1 g. B Valoarea p reprezintă valorile p combinate pentru cele trei grupe majore de vârstă cu copii și adolescenți şi este menționată numai dacă este semnificativă (p <0,05). C Grupul de vârstă <2-ani este un subgrup al grupului de vârstă <6-ani: nu s-au efectuat comparaţii statistice. D n=20. E Datele pentru un pacient nu au fost disponibile din cauza unei erori de eșantionare. F n=16. 23 Vârstnici Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant. Pacienţi care utilizează contraceptive orale Într-un studiu de administrare asociată a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale combinate care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (cărora nu li s-a administrat alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influenţă relevantă clinic a micofenolatului de mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de LH, FSH şi progesteron nu au fost afectate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea, pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă La modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de aproximativ 2 – 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 2 g/zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 3 g/zi. Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică, de exemplu inhibiţia sintezei nucleotidelor în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică. În studiile de teratogenitate efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepure în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât 0,5 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi aproximativ 0,3 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozele clinice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) (vezi pct. 4.6). Sistemele hematopoietic şi limfoid au fost principalele organe afectate în studiile toxicologice efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastro-intestinale au fost observate la câine la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct. 4.8). Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că substanța activă AMF, poate reprezenta un risc pentru apele subterane filtrate prin intermediul malurilor râului. 24 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulelor CellCept amidon de porumb pregelatinizat croscarmeloză sodică povidonă (K-90) stearat de magneziu Învelişul capsulelor gelatină indigotină (E 132) oxid galben de fer (E 172) oxid roşu de fer (E 172) dioxid de titan (E 171) oxid negru de fer (E 172) hidroxid de potasiu shellac 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere folie termosudată din PVC/aluminiu CellCept 250 mg capsule: O cutie de carton conţine 100 capsule (în blistere a câte 10 capsule) O cutie de carton conţine 300 capsule (în blistere a câte 10 capsule) Ambalaje multiple conținând 300 capsule (3 cutii a câte 100) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 25 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/001 CellCept EU/1/96/005/003 CellCept EU/1/96/005/007 CellCept (100 capsule) (300 capsule) (300 capsule (3x100) ambalaj multiplu) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 Februarie 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 Martie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 26 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine micofenolat de mofetil 500 mg (sub formă de clorhidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pulbere albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii adulți cărora li se efectuează transplant alogen renal sau hepatic. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început şi continuat de către medici specialişti calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului. PRECAUŢIE: ADMINISTRAREA INTRAVENOASĂ A CELLCEPT NU TREBUIE EFECTUATĂ PRIN INJECTARE INTRAVENOASĂ RAPIDĂ SAU ÎN BOLUS. Doze CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă reprezintă o alternativă de administare pentru formele de CellCept cu administrare orală (capsule, comprimate filmate şi pulbere pentru suspensie orală) şi poate fi administrat timp de maximum 14 zile. Prima doză de CellCept (micofenolat de mofetil) 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrată în primele 24 de ore după efectuarea transplantului. Adulți Transplant renal Doza recomandată de micofenolat de mofetil pentru administrare perfuzabilă la pacienţii cu transplant renal este de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Transplant hepatic Doza recomandată de micofenolat de mofetil pentru administrare perfuzabilă la pacienţii cu transplant hepatic este de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Trebuie continuată administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală a micofenolatului de mofetil trebuie începută imediat ce poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5 g de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). 27 Copii şi adolescenţi Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate a administrării soluţiei perfuzabile de micofenolat de mofetil la copii şi adolescenţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică în cazul administrării soluţiei perfuzabile de micofenolat de mofetil la pacienții cu transplant renal și hepatic. Prin urmare, indicațiile de administrare la copii şi adolescenţi sunt acoperite numai de formele farmaceutice cu administrare orală din gama medicamentelor pe bază de micofenolat de mofetil. Utilizarea la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza recomandată de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal sau hepatic este adecvată pentru utilizare la vârstnici. Insuficienţă renală Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post- operatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă. Insuficienţă hepatică severă Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Tratamentul în timpul episoadelor de rejet Adulți Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării tratamentului. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi. Mod de administrare După reconstituire, până la obţinerea concentraţiei de 6 mg/ml, micofenolat de mofetil 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă lentă, cu o durată de 2 ore, într-o venă periferică sau centrală (vezi pct. 6.6). Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Întrucât micofenolatul mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, trebuie evitat contactul direct al pulberii sau al soluţiilor preparate de micofenolat de mofetil 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu pielea sau mucoasele. Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 28 4.3 Contraindicaţii • • • • • • CellCept nu trebuie utilizat de către pacienţii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. S-au observat reacţii de hipersensibilitate la acest medicament (vezi pct. 4.8). Tratamentul nu trebuie utilizat de către pacienţii care sunt alergici la polisorbat 80. Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Neoplasme Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv CellCept, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile UV trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare. Infecţii Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C și infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă LMP asociată virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate. La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolat de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la normal a valorilor serice ale IgG. În cazul pacienţilor tratați cu micofenolat de mofetil care dezvoltă infecţii recurente, este necesară măsurarea valorilor imunoglobulinelor serice. În cazurile de hipogamaglobulinemie persistentă, relevantă clinic, trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate, ţinând cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B. S-au publicat rapoarte de cazuri de bronşiectazie apărută la adulţii şi copiii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea 29 simptomelor respiratorii. Riscul de apariţie a bronşiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. Au existat, de asemenea, raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă investigarea pacienţilor care prezintă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea. Sânge şi sistem imunitar Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia neutropeniei, care poate fi legată chiar de administrarea tratamentului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează micofenolat de mofetil săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce AEP este necunoscut. AEP poate fi rezolvată prin reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La pacienţii care au efectuat un transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat de mofetil pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată, sau orice altă manifestare de insuficienţă a măduvei osoase. Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei. Tract gastro-intestinal Administrarea micofenolatului de mofetil a fost asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv cazuri rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie a tractului gastrointestinal. Tratamentul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală activă severă a aparatului digestiv. Micofenolatul este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). De aceea, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar al hipoxantin-guanin-fosforibozil- transferazei (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller. Interacţiuni Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF (de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice ale micofenolatului şi eficacitatea sa (vezi şi pct. 4.5). După administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil se anticipează realizarea, într- o anumită proporţie, a circuitului enterohepatic. Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri. 30 Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi de asemenea pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care există interacţiune). Grupe speciale de pacienţi Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8). Efecte teratogene Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45% până la 49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23% până la 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, tratamentul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţi de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolatul de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini. Contracepţie (vezi pct. 4.6) Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului. Ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3), înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite. Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6. Materiale educaţionale În scopul de a ajuta pacienţii să evite expunerea fetală la micofenolatul de mofetil şi de a furniza informaţii suplimentare importante privind siguranţa, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) va furniza materiale educaţionale către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Materialele educaţionale vor consolida atenţionările privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contracepţia înainte de începerea tratamentului şi recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Informaţii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen şi măsurile de prevenire a sarcinii trebuie date de către medici femeilor aflate la vârsta fertilă şi, după caz, pacienţilor de sex masculin. Precauţii suplimentare Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze 31 spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Conținutul în polisorbat Acest medicament conține 25 mg polisorbat 80 per fiecare flacon. Polisorbații pot determina reacții alergice. Conținutul în sodiu Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aciclovir S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovir în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a AMFG) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină, ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă, din cauza potenţialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de către micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează o creştere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30 - 50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG/AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice: Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plamatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare 32 iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil. Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolatul de mofetil. Isavuconazol A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞) cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol. Telmisartan Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolatului de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse în cazul pacienţilor trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ganciclovirului. Nu se anticipează modificări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacodinamia și farmacocinetica contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 5.2). Rifampicina La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea la AMF (ASC0-12h) de 18% până la 70%. De aceea, se 33 recomandă monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice, atunci când rifampicina este administrată concomitent. Sevelamer S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12h ale AMF de 30% şi respectiv 25%, atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat să se administreze micofenolat de mofetil cu cel puţin o oră înainte sau trei ore după administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei de AMF. Nu există date referitoare la administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alţi agenţi de legare a fosfatului în afară de sevelamer. Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil , nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere cu tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolat de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.4). Vaccinuri cu virusuri vii inactivate Vaccinurile cu virusuri vii inactivate nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Alte posibile interacţiuni Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii. 34 Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8-10 zile mai după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8-10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8-10 zile mai târziu.Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide. Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat de mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil. • Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 până la 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ). În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv rapoarte de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: • • • • • • • • Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida; Anomalii renale. În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii: • Microftalmie; • • • Chist de plex coroid congenital; Agenezia septului pellucid; Agenezia nervului olfactiv. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbaţi Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat. 35 AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza datelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus complet. Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi. Fertilitatea Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Micofenolatul de mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate administrării de micofenolat de mofetil în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi privind creşterea frecvenţei de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal şi hepatic. 36 Tabelul 1 Reacţii adverse în studii care investighează tratamentul cu micofenolat de mofetil la adulți și adolescenți sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Frecvenţă Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Infecţii şi infestări Infecţii bacteriene Infecţii fungice Infecţii cu protozoare Infecţii virale Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente Neoplasm benign cutanat Limfom Mai puţin frecvente Tulburare limfoproliferativă Mai puţin frecvente Neoplasm Cancer cutanat Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Foarte frecvente Mai puţin frecvente Aplazie eritrocitară pură Insuficienţă a măduvei osoase Mai puţin frecvente Echimoză Leucocitoză Leucopenie Pancitopenie Pseudolimfom Trombocitopenie Tulburări metabolice şi de nutriţie Acidoză Hipercolesterolemie Hiperglicemie Hiperkaliemie Hiperlipidemie Hipocalcemie Hipopotasemie Hipomagneziemie Hipofosfatemie Hiperuricemie Gută Scădere în greutate Tulburări psihice Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente 37 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Aparate, sisteme şi organe Anxietate Gândire anormală Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Cefalee Hipertonie Parestezie Somnolenţă Tremor Convulsii Disgeuzie Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Limfocel Tromboză venoasă Vasodilataţie Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Bronşiectazie Tuse Dispnee Boală pulmonară interstiţială Mai puţin frecvente Efuziuni pleurale Fibroză pulmonară Tulburări gastro-intestinale Distensie abdominală Durere abdominală Colită Constipaţie Scădere a poftei de mâncare Diaree Dispepsie Esofagită Eructații Flatulenţă Gastrită Hemoragie gastrointestinală Ulcer gastrointestinal Hiperplazie gingivală Ileus Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte rare 38 Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte rare Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Aparate, sisteme şi organe Ulcerații bucale Greaţă Pancreatită Stomatită Vărsături Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Hipogamaglobulinemie Tulburări hepatobiliare Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Creşterea concentraţiei plasmatice a lactat- dehidrogenazei Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Hepatită Hiperbilirubinemie Icter Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat Acnee Alopecie Erupţie cutanată tranzitorie Hipertrofie cutanată Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Slăbiciune musculară Tulburări renale și ale căilor urinare Hipercreatininemie Creşterea concentraţiei de uree din sânge Hematurie Insuficiență renală Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente 39 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Aparate, sisteme şi organe Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Astenie Frisoane Edem Hernie Indispoziţie Durere Febră Sindrom inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Reacţiile adverse care pot fi atribuite perfuziei intravenoase periferice au fost flebita şi tromboza, ambele observate la 4% dintre pacienţii trataţi cu CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Descrierea reacţiilor adverse selectate Afecţiuni maligne Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani provenite de la pacienţii cu transplant renal nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani. Infecţii Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces), inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi reactivare virală latentă. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal şi hepatic cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%. La pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK și leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. Tulburări hematologice și limfatice Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat de mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a pacienților cărora li se administrează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea fiind letale. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). 40 La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o “deviere la stânga“ a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la pacienţii imunosupresaţi cum ar fi cei cărora li se administrează micofenolat de mofetil. Tulburări gastro-intestinale Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat de mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, angioedem şi reacţii anafilactice. Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6. Afecţiuni congenitale În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronşiectazie la copii şi adulţi. Tulburări ale sistemului imunitar La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal. De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu administrarea de micofenolat de mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro- intestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere. 41 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Rapoartele privind supradorea cu micofenolat de mofetil au provenit din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. În marea majoritate a acestor cazuri, nu au fost raportate evenimente adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, reacţiile se încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului. Se anticipează că o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, doza de micofenolat de mofetil trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4.4). Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG. Chelatorii acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina AMF prin scăderea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06. Mecanism de acţiune Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule. În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie După administrarea intravenoasă, micofenolatul de mofetil este metabolizat rapid şi complet în metabolitul său activ, AMF. În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. Micofenolatul de mofetil poate fi decelat sistemic în timpul perfuziei intravenoase; cu toate acestea, după administrarea orală acesta este sub limita decelabilă (0,4 μg/ml). De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Asocierea colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ. În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi 42 valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la transplant (la 3 – 6 luni după transplant). Metabolizare AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie). Eliminare O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză). Administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv a evidenţiat recuperarea completă a dozei administrate, 93% din doza administrată regăsindu-se în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG. La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi AMFG nu pot fi hemodializaţi. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice mari de AMFG (> 100 µg/ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de AMFG. Prin interferenţa cu circuitul enterohepatic al medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9). Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici. Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF, astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27 l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent, intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori explică de ce, în cazul administrării micofenolatului de mofetil concomitent cu ciclosporină, se constată o reducere a expunerii la micofenolat şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp, comparativ cu cele observate imediat după transplant. Echivalenţa cu formele farmaceutice orale Valorile ASC ale AMF obţinute după administrarea intravenoasă a 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal, în faza precoce post-transplant sunt comparabile cu cele observate după administrarea orală a 1 g micofenolat de mofetil, de două ori pe zi. La pacienţii cu transplant hepatic, administrarea intravenoasă a 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi, urmată de cea orală a 1,5 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi a avut ca rezultat valori ASC ale AMF similare celor determinate la pacienţii cu transplant renal cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. 43 Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu de administrare a dozei unice (6 pacienţi/grup), ASC medii ale AMF la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2) au fost cu 28-75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medie a AMFG după administrarea unei doze unice a fost de 3 – 6 ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă decât la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau la voluntarii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze multiple de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant hepatic şi insuficienţă renală cronică severă. Întârzierea reluării funcţiei rinichiului grefat La pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat post-transplant, ASC 0–12h medie a AMF a fost comparabilă cu cea observată post-transplant la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. ASC 0–12h medie a AMFG a fost de 2 – 3 ori mai mare decât la pacienţii post-transplant fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. S-ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronidare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de boala parenchimului hepatic. Efectele bolilor hepatice asupra acestor procese depind probabil de tipul de boală. Bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum ar fi ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit. Vârstnici Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant. Pacienţi care utilizează contraceptive orale Într-un studiu de administrare asociată a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale combinate care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (cărora nu li s-a administrat alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influenţă relevantă clinic a micofenolatului de mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de LH, FSH şi progesteron nu au fost afectate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea, pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă La modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de aproximativ 2 – 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 2 g/zi. Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică, de exemplu inhibiţia sintezei nucleotidelor în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică. În studiile de teratogenitate efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi 44 hidrocefalie), iar la iepure în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât 0,5 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g pe zi (vezi pct. 4.6). Sistemele hematopoietic şi limfoid au fost principalele organe afectate în studiile toxicologice efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozei de 2 g pe zi. Efectele gastro-intestinale au fost observate la câine la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct. 4.8). Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că substanța activă AMF, poate reprezenta un risc pentru apele subterane filtrate prin intermediul malurilor râului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă polisorbat 80 acid citric acid clorhidric clorură de sodiu 6.2 Incompatibilităţi CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat sau administrat simultan prin acelaşi cateter cu alte medicamente administrate intravenos sau asocieri de soluţii perfuzabile. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3 ani. Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă: Dacă soluţia perfuzabilă nu este preparată imediat înainte de administrare, administrarea soluţiei perfuzabile trebuie să înceapă în decurs de 3 ore după reconstituirea şi diluarea medicamentului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă: A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC. Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă: A se păstra la temperaturi între 15 – 30 ºC. 45 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane de 20 ml din sticlă transparentă de tip I cu dop de culoare gri din cauciuc butilic şi capsă de siguranţă din aluminiu cu capac tip ,,flip-off” din plastic. CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii care conţin câte 4 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Prepararea soluţiei perfuzabile (6 mg/ml) CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu conţine conservant cu proprietăţi antibacteriene; de aceea, reconstituirea şi diluarea produsului trebuie efectuate în condiţii aseptice. CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie preparată în două etape: în prima etapă se efectuează reconstituirea cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, iar în a doua se diluează cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. În continuare sunt descrise detaliat etapele preparării produsului: Pentru prepararea fiecărei doze de 1 g se utilizează câte 2 flacoane de CellCept 500 mg pulbere Etapa 1 a. pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Se reconstituie conţinutul fiecărui flacon injectând în fiecare dintre ele câte 14 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. b. Se agită uşor flacoanele pentru dizolvarea pulberii, obţinându-se o soluţie de culoare gălbuie. Înainte de a dilua în continuare, se examinează cu atenţie soluţia din flacoane pentru a observa c. existenţa unor particule nedizolvate sau a unor modificări de culoare. Dacă se observă particule sau modificări de culoare, flaconul trebuie aruncat. Se diluează în continuare soluţia preparată din cele două flacoane (aproximativ 2 x 15 ml) în Etapa 2 a. 140 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Concentraţia finală a soluţiei obţinute este de 6 mg/ml micofenolat de mofetil. b. Se examinează cu atenţie soluţia prefuzabilă pentru a observa existenţa unor particule sau modificări de culoare. Dacă se observă astfel de particule sau modificări de culoare, soluţia perfuzabilă trebuie aruncată. Dacă soluţia perfuzabilă nu este preparată imediat înainte de administrare, administrarea soluţiei perfuzabile trebuie să înceapă în decurs de 3 ore după reconstituirea şi diluarea medicamentului. A se păstra soluţia la temperaturi între 15 – 30 °C. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilor locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 46 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/005 CellCept (4 flacoane) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 Februarie 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 Martie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 47 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine micofenolat de mofetil 35 g în 110 g pulbere pentru suspensie orală. 5 ml suspensie reconstituită conţin micofenolat de mofetil 1 g. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru suspensie orală 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii adulți și copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani) cărora li se efectuează transplant alogen renal, cardiac sau hepatic. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început şi continuat de către medici specialişti, calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului. Doze Adulți Transplant renal Tratamentul cu 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală trebuie început în primele 72 ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g), de exemplu 5 ml suspensie orală de 2 ori pe zi. Transplant cardiac Tratamentul trebuie început în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Transplant hepatic Tratamentul cu micofenolat de mofetil intravenos trebuie administrat în primele 4 zile după transplantul hepatic, iar micofenolatul de mofetil administrat oral trebuie început imediat ce acesta poate fi tolerat. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 an până la 18 ani) Informațiile privind doza la copii şi adolescenţi de la acest punct se aplică tuturor formelor farmaceutice orale din gama medicamentelor cu micofenolat de mofetil, după caz. Diferitele forme farmaceutice orale nu trebuie substituite fără supraveghere clinică. 48 Doza recomandată inițial de micofenolat de mofetil pentru pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, cardiac și hepatic este de 600 mg/m2 (din aria suprafeței corporale (ASC)) administrată oral, de două ori pe zi (doză inițială zilnică totală nu depășește 2 g, sau 10 ml de suspensie orală). Doza și forma farmaceutică trebuie individualizate pe baza evaluării clinice. Dacă doza inițială recomandată este bine tolerată dar nu realizează o imunosupresie adecvată clinic la pacienții copii şi adolescenţi cu transplant cardiac și hepatic, aceasta poate fi crescută la o doză de 900 mg/m2 ASC, de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 3 g sau 15 ml de suspensie orală). La pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g sau 10 ml de suspensie). Pulberea pentru suspensie orală de micofenolat de mofetil trebuie utilizată la acei pacienți care nu pot înghiți capsule și comprimate și/sau cei cu ASC sub 1,25 m2 datorită riscului crescut de sufocare. La pacienţii cu ASC de 1,25 până la 1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil în doză de 750 mg de două ori pe zi (doză zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu ASC mai mare de 1,5 m2 se pot prescrie capsule sau comprimate de micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; pentru acestea trebuie avuţi în vedere factorii clinici relevanţi, inclusiv severitatea reacţiei. Tabelul de mai jos prezintă, pentru diferite valori ale ASC, conversia dozei (mg) în volum (ml) utilizând dispenserul oral. Tabelul 1 Conversia dozei (mg) în volum (ml) a suspensiei (1 g/ 5 ml) utilizând dispenserul oral 600 mg/m2 valoarea dozei 900 mg/m2 valoarea dozei Aria suprafeței corporale a copilului (m2)A 0,5 0,58 0,67 0,75 0,83 0,92 1,0 1,08 1,17 1,25 1,33 Doza totală care trebuie administrate de două ori pe zi Aria suprafeței corporale a copilului (m2)A Doza totală care trebuie administrată de două ori pe zi ml (cu dispenserul oral) 1,5 1,75 2,0 2,25 2,5 2,75 3,0 3,25 3,5 3,75 4.0 mg 300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 800 0,5 0,56 0,61 0,67 0,72 0,78 0,89 1,0 1,11 1,22 1,33 ml (cu dispenserul oral) 2,25 2,5 2,75 3,0 3,25 3,5 4,0 4,5 5,0 B 5,5 B 6.0 B mg 450 500 550 600 650 700 800 900 1000 1100 1200 Tabelul prezintă dozele și volumele calculate teoretic pentru cele două scheme de dozare. Deoarece dispenserul oral are gradații doar de 0,25 ml (corespunzând unei creșteri a dozei de 50 mg), volumul in ml a fost rotunjit la cea mai apropiată gradație. Ape baza formulei Mosteller pentru calcularea ariei suprafeței corporale (ASC): × 2 × Înălțime (cm) Greutate (kg) 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 (𝑚𝑚) = � 3600 𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 (𝑚𝑚 ) = �(Înălțime (cm) Greutate (kg))/3600 49 BDozele de peste 5 ml vor fi compuse din două recoltări, de cel puțin 1 ml fiecare. Dacă este posibil, treceți la forma farmaceutică solidă orală pentru cei care sunt capabili să înghită. Utilizarea la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza recomandată de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal, şi de 1,5 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic, este adecvată pentru utilizare la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post- operatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă. Insuficienţă hepatică severă Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Tratamentul în timpul episoadelor de rejet Adulți Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării tratamentului. Nu există motive pentru ajustarea dozei după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi. Mod de administrare Pentru administrare orală. Notă: Dacă este necesar, CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală se poate administra şi prin sondă nazogastrică, minim numărul 8, după numerotaţia franceză (diametrul interior de minimum 1,7 mm). Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului. Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, trebuie să se evite atât inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase şi pulbere, cât şi contactul direct al pielii cu suspensia reconstituită. Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii • CellCept nu trebuie utilizat de către pacienţii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. S-au observat reacţii de hipersensibilitate la acest medicament (vezi pct. 4.8). 50 • • • • Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Neoplasme Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv CellCept, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile UV trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare. Infecţii Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C şi infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă LMP asociată virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate. La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la normal a valorilor serice ale IgG. În cazul pacienţilor tratați cu micofenolat de mofetil care dezvoltă infecţii recurente, este necesară măsurarea valorilor imunoglobulinelor serice. În cazurile de hipogamaglobulinemie persistentă, relevantă clinic, trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate, ţinând cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B. S-au publicat rapoarte de cazuri de bronşiectazie apărută la adulţii şi copiii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de apariţie a bronşiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. Au existat, de asemenea, raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă investigarea pacienţilor care prezintă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea. 51 Sânge şi sistem imunitar Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia neutropeniei, care poate fi legată chiar de administrarea tratamentului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează micofenolat de mofetil săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce AEP este necunoscut. AEP poate fi rezolvată prin reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La pacienţii care au efectuat un transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat de mofetil pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare de insuficienţă a măduvei osoase. Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil, vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei. Tract gastro-intestinal Administrarea micofenolatului de mofetil a fost asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv cazuri rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie a tractului gastrointestinal. Tratamentul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală activă severă a aparatului digestiv. Micofenolatul este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). De aceea, teoretic, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar al hipoxantin-guanin- fosforibozil-transferazei (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller. Interacţiuni Se recomandă prudenţă atunci când se modifică terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF(de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice ale micofenolatului şi eficacitatea sa (vezi şi pct. 4.5). Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri. CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală conţine aspartam. De aceea, trebuie avută grijă dacă CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală este administrat la pacienţii cu fenilcetonurie (vezi pct. 6.1). Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi de asemenea pct. 4.5). 52 Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să ia acest medicament. Monitorizarea terapeutică Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care există interacţiune). Grupe speciale de pacienţi Pacienți copii și adolescenți Informațiile foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată a următoarelor evenimente adverse la pacienții cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare: • limfoame și alte malignități, în special boală limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac. tulburări hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu transplant cardiac. Aceasta se aplică copiilor cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu recipienții de transplant hepatic/renal pediatric. La pacienții care iau tratament cu micofenolat de mofetil trebuie recoltată o hemoleucogramă completă cu formulă, în prima lună recoltată săptămânal, de două ori pe lună în a doua și a treia lună de tratament, apoi lunar în primul an de tratament. Dacă apare neutropenia, poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături. Tratamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boală activă gravă a aparatului digestiv. • • Pacienți vârstnici Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8). Efecte teratogene Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45% până la 49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23% până la 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, tratamentul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolatul de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini. 53 Contracepţie (vezi pct. 4.6) Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului. Ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3), înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite. Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6. Materiale educaţionale În scopul de a ajuta pacienţii să evite expunerea fetală la micofenolatul de mofetil şi de a furniza informaţii suplimentare importante privind siguranţa, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) va furniza materiale educaţionale către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Materialele educaţionale vor consolida atenţionările privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contracepţia înainte de începerea tratamentului şi recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Informaţii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen şi măsurile de prevenire a sarcinii trebuie date de către medici femeilor aflate la vârsta fertilă şi, după caz, pacienţilor de sex masculin. Precauţii suplimentare Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Conținutul de parahidroxibenzoat de metil Acest medicament conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) care poate provoca reacții alergice (chiar întârziate). Conținutul în sodiu Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aciclovir S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovir în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a AMFG) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. 54 Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină, ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă, din cauza potenţialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de către micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează o creştere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30 - 50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice: Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil. 55 Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil. Isavuconazol A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞) cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol. Telmisartan Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolatului de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse în cazul pacienţilor trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ganciclovirului. Nu se anticipează modificări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 5.2). Rifampicina La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea la AMF (ASC0-12h) de 18% până la 70%. De aceea, se recomandă monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice, atunci când rifampicina este administrată concomitent. Sevelamer S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12h ale AMF de 30% şi respectiv 25%, atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat să se administreze micofenolat de mofetil cu cel puţin o oră înainte sau trei ore după administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei de AMF. Nu există date referitoare la administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alţi agenţi de legare a fosfatului în afară de sevelamer. 56 Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere cu tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolat de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.4). Vaccinuri cu virusuri vii inactivate Vaccinurile cu virusuri vii inactivate nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Alte posibile interacţiuni Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii. Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8 - 10 zile mai după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8 - 10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8 - 10 zile mai târziu. Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide. 57 Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat de mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil. Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 până la 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoane decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ). • În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv rapoarte de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: • • • • • • • • Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida; Anomalii renale. În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii: • Microftalmie; • • • Chist de plex coroid congenital; Agenezia septului pellucid; Agenezia nervului olfactiv. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbaţi Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat. AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza datelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus complet. Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea 58 administrării micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi. Fertilitatea Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Micofenolatul de mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate administrării de micofenolat de mofetil în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi privind creşterea frecvenţei de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi cardiac. 59 Tabelul 2 Reacţii adverse în studii care investighează tratamentul cu micofenolat de mofetil la adulți și adolescenți sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Infecţii şi infestări Infecţii bacteriene Infecţii fungice Infecţii cu protozoare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Infecţii virale Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Neoplasm benign cutanat Limfom Tulburare limfoproliferativă Frecvente Neoplasm Cancer cutanat Frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Aplazie eritrocitară pură Insuficienţă a măduvei osoase Frecvente Echimoză Frecvente Leucocitoză Foarte frecvente Leucopenie Frecvente Pancitopenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Pseudolimfom Trombocitopenie Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Acidoză Foarte frecvente Hipercolesterolemie Frecvente Hiperglicemie Frecvente Hiperkaliemie Frecvente Hiperlipidemie Frecvente Hipocalcemie Frecvente Hipopotasemie Frecvente Hipomagneziemie Foarte frecvente Hipofosfatemie Frecvente Hiperuricemie Frecvente Gută Frecvente Scădere în greutate Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente 60 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări psihice Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Gândire anormală Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Cefalee Hipertonie Parestezie Somnolenţă Tremor Convulsii Disgeuzie Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Limfocel Tromboză venoasă Vasodilataţie Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Bronşiectazie Tuse Dispnee Boală pulmonară interstiţială Efuziuni pleurale Fibroză pulmonară Tulburări gastro-intestinale Distensie abdominală Durere abdominală Colită Constipaţie Scădere a poftei de mâncare Diaree Dispepsie Esofagită Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente 61 Transplant cardiac Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte rare Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Aparate, sisteme şi organe Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Eructații Flatulenţă Gastrită Hemoragie gastrointestinală Ulcer gastrointestinal Hiperplazie gingivală Ileus Ulcerații bucale Greaţă Pancreatită Stomatită Vărsături Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Frecvente Hipogamaglobulinemie Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări hepatobiliare Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Creşterea concentraţiei plasmatice a lactat- dehidrogenazei Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Hepatită Hiperbilirubinemie Icter Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat Acnee Alopecie Erupţie cutanată tranzitorie Hipertrofie cutanată Frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente Artralgie Slăbiciune musculară Frecvente Tulburări renale și ale căilor urinare Hipercreatininemie Creşterea concentraţiei de uree din sânge Hematurie Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Transplant cardiac Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte rare Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente 62 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Aparate, sisteme şi organe Transplant cardiac Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Insuficiență renală Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Astenie Frisoane Edem Hernie Indispoziţie Durere Febră Sindrom inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Descrierea reacţiilor adverse selectate Afecţiuni maligne Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani provenite de la pacienţii cu transplant renal şi transplant cardiac nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani. Infecţii Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces), inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi reactivare virală latentă. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%. La pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK și leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. Tulburări hematologice și limfatice Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat de mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a pacienților cărora li se administrează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea fiind letale. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). 63 La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o “deviere la stânga“ a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la pacienţii imunosupresaţi cum ar fi cei cărora li se administrează micofenolat de mofetil. Tulburări gastro-intestinale Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat de mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice. Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6. Afecţiuni congenitale În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronşiectazie la copii şi adulţi. Tulburări ale sistemului imunitar La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal. De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu administrarea de micofenolat de mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului. Grupe speciale de pacienţi Pacienți copii şi adolescenţi Tipul și frecvența reacțiilor adverse au fost evaluate într-un studiu clinic pe termen lung, în care au fost recrutați 33 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 3 ani și 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil în doză de 23 mg/kg, de două ori pe zi. În general, profilul de siguranță la acești 33 de pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulții cu alogrefe de organe solide. Observații similare au fost formulate într-un alt studiu clinic, care au recrutat 100 de pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani. Tipul şi frecvenţa reacţiilor 64 adverse la pacienții cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/ m2, până la 1 g/ m2, de două ori pe zi, au fost, comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Un rezumat al celor mai frecvente reacții adverse care au apărut este prezentat în tabelul 3, de mai jos: Tabelul 3 Rezumatul reacţiilor adverse observate mai frecvent în studii care investighează micofenolatul de mofetil la 100 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal (doza stabilită în funcție de vârstă/suprafață corporală [600 mg/m2, până la 1 g/m2 de două ori pe zi.]) Reacţia adversă (MedDRA) Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie Anemie Tulburări gastro-intestinale Diaree Vărsături <6 ani (n=33) 6-11 ani (n=34) 12-18 ani (n=33) Foarte frecvente (48,5%) Foarte frecvente (44,1%) Foarte frecvente (51,5%) Foarte frecvente (30,3%) Foarte frecvente (51,5%) Foarte frecvente (29,4%) Foarte frecvente (32,4%) Foarte frecvente (12,1%) Foarte frecvente (27,3%) Foarte frecvente (87,9%) Foarte frecvente (69,7%) Foarte frecvente (67,6%) Foarte frecvente (44,1%) Foarte frecvente (30,3%) Foarte frecvente (36,4%) Pe baza datelor limitate provenite din subgrupuri (adică 33 din cei 100 de pacienți) a existat o frecvență mai ridicată pentru diareea severă (frecventă, 9,1%) și candidoza cutaneo-mucoasă (foarte frecventă, 21,2%) la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu grupul de copii și adolescenți cu vârstă mai mare, la care nu au fost raportate cazuri de diaree severă (0,0%), și candidoza cutaneo-mucoasă a fost frecventă (7,5%). Revizuirea literaturii medicale disponibilă la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și cardiac, arată că tipul și frecvența reacțiilor adverse raportate sunt în concordanță cu cele observate la pacienții adulți, copii și adolescenți după transplantul renal. Datele foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată, la pacienții cu vârsta sub 6 ani comparativ cu pacienții mai în vârstă, a următoarelor reacții adverse (vezi pct. 4.4): - limfoame și alte malignități, în special tulburare limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac - boli hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu vârsta sub 6 ani, cu transplant cardiac, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic/renal tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături. - Pacienții cu vârsta sub 2 ani cu transplant renal pot prezenta un risc mai mare de infecții și evenimente respiratorii comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare. Cu toate acestea, aceste date trebuie interpretate cu precauție din cauza unui număr foarte limitat de raportări de după punerea pe piață referitoare la aceiași pacienți care suferă de infecții multiple. În cazul unor efecte adverse nedorite, poate fi considerată necesară clinic scăderea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului. 65 Vârstnici În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro- intestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Rapoartele privind supradorea cu micofenolat de mofetil au provenit din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. În marea majoritate a acestor cazuri, nu au fost raportate evenimente adverse sau acestea au fost în concordanță cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului și au avut un rezultat faborabil. Cu toate acestea, în timpul experienței ulterioare punerii pe piață au fost observate evenimente adverse grave izolate, inclusiv un caz letal. Se anticipează că o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, doza de micofenolat de mofetil trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4.4). Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG. Chelatorii acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina AMF prin scăderea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06. Mecanism de acţiune Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor, selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule. În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi extensiv şi este metabolizat complet la primul pasaj hepatic, fiind transformat în metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o 66 demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea unui transplant renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF, este de 94% faţă de cea a micofenolatului de mofetil administrat intravenos. Alimentele nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă. Distribuţie De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Asocierea colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ. În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la transplant (la 3 – 6 luni după transplant). Metabolizare AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie). Eliminare O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză). Administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv a evidenţiat recuperarea completă a dozei administrate, 93% din doza administrată regăsindu-se în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG. La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi AMFG nu pot fi hemodializaţi. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice mari de AMFG (> 100 µg/ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de AMFG. Prin interferenţa cu recircularea enterohepatică a medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9). Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici. Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF, astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27 l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii 67 interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent, intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori explică de ce, în cazul administrării de micofenolat de mofetil concomitent cu ciclosporină, se constată o reducere a expunerii la micofenolat şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp, comparativ cu cele observate imediat după transplant. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu de administrare a dozei unice (6 pacienţi/grup), ASC medii ale AMF la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2) au fost cu 28-75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. Cu toate acestea, ASC medie a AMFG după administrarea unei doze unice a fost de 3–6 ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă decât la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau la voluntarii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze multiple de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă. Întârzierea reluării funcţiei rinichiului grefat La pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat post-transplant, ASC 0–12h medie a AMF a fost comparabilă cu cea observată post-transplant la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. ASC 0–12h medie a AMFG a fost de 2 – 3 ori mai mare decât la pacienţii post- transplant fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. S-ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de de micofenolat de mofetil. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronidare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de boala parenchimului hepatic. Efectele bolilor hepatice asupra acestor procese depind probabil de tipul de boală. Bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum ar fi ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit. Pacienții copii şi adolescenţi La 33 pacienți copii și adolescenți cu alogrefă renală s-a stabilit că doza anticipată care asigură o ASC0-12h pentru AMF cel mai apropiată de nivelul de expunere țintă de 27,2 oră mg/m2 iar dozele calculate pe baza ASC estimată au redus variabilitatea interindividuală (coeficientul de variaţie, (CV %)) cu aproximativ 10%. Astfel, stabilirea dozei este preferată mai mult pe baza ASC decât stabilirea dozei pe baza greutății corporale. g/l a fost de 600 ⋅m Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi pentru un număr mai mic de 55 copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 an şi 18 ani) cu transplant renal, cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 până la 1 g/m2, de două ori pe zi. Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC pentru AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post-transplant, așa cum este prezentat în tabelul 4, de mai jos. Valorile ASC pentru AMF în perioada imediat următoare şi tardivă post-transplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă la copii și adolescenți. Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, un studiu în regim deschis privind siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală a inclus 7 pacienți copii și adolescenți evaluabili, care urmau tratament concomitent cu ciclosporină și corticosteroizi. A fost estimată doza preconizată pentru a obține o expunere de 58 mgxoră/l în perioada stabilă post-transplant. Media ± DS a ASC0-12 (ajustată la o doză de 600 mg/m2) a fost de 47,0±21,8 mgxoră/l, Cmax ajustată a fost de 14,5±4,21 mg/l, cu o durată mediană până la concentrația maximă de 0,75 ore. Prin urmare, pentru a atinge valoarea țintă a ASC0-12 de 58 mgxoră/l, în perioada tardivă 68 post-transplant ar fi fost necesară la populația de studiu o doză în intervalul 740-806 mg/m2 de două ori pe zi. O comparație a valorilor ASC ale AMF normalizate în funcție de doză (până la 600 mg/m2) la 12 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal cu vârsta sub 6 ani la 9 luni post-transplant cu aceste valori la 7 pacienți copii și adolescenți cu transplant hepatic [vârsta mediană 17 luni (interval: 10-60 luni la înrolare)] la 6 luni și perioada post-transplant a evidențiat că, la aceeași doză, valorile ASC au fost în medie cu 23% mai mici la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant renal. Acest lucru este în concordanță cu necesitatea unei doze mai mari la pacienții adulți cu transplant hepatic, comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal, pentru a obține aceeași expunere. La pacienții adulți cu transplant cărora li se administrează aceeași doză de micofenolat de mofetil, există o expunere a AMF similară la pacienții cu transplant renal și pacienții cu transplant cardiac. În conformitate cu similaritatea stabilită la expunerea la AMF între pacienții copii și adolescenți cu transplant renal și pacienții adulți cu transplant renal la dozele lor respective aprobate, datele existente permit concluzia că expunerea la AMF la doza recomandată va fi similară la pacienții copii și adolescenți cu transplant cardiac și pacienții adulți cu transplant cardiac. 69 Tabelul 4 Parametri FC medii ai AMF post-transplant (renal), calculați în funcție de vârstă și timp Grupul de vârstă (n) Cmax mg/lA ajustată media ± DS ASC0-12 oră⋅mg/l ajustată mean ± DS (IÎ)A Ziua 7 <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani Luna a 3-a <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani (17) (16) (21) (6) (141) (15) (14)E (17) (4) (104) 13,2±7,16 13,1±6,30 11,7±10,7 - 10,3±5,80 22,7±10,1 27,8±14,3 17,9±9,57 - 23,8±13,4 27,4±9,54 (22,8-31,9) 33.2±12,1 (27,3-39,2) 26,3±9,14 (22,3-30,3)D - 22,5±6,68 (17,2-27,8) 27,2±11,6 49,7±18,2 61,9±19,6 53,6±20,2F - 47,4±14,7 50,3±23,1 (12) (11) (14) Luna a 9-a <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani ASC0-12h= aria de sub curba concentrației plasmatice de la administrare până la ultima concentrație determinată la 12 ore; IÎ=interval de încredere; Cmax=concentrația maximă; AMF=acid micofenolic; DS=deviație standard; n=număr de pacienți; 60,9±10,7 66,8±21,2 56,7±14,0 - 55,8±11,6 53,5±18,3 30,4±9,16 29,2±12,6 18,1±7,29 0,004 25,6±4,25 (4) (70) A În grupul de vârstă cu copii și adolescenți, Cmax și ASC0-12h sunt ajustate la o doză de 600 mg/m2 (intervale de încredere (IÎ) 95% pentru ASC0-12h doar la Ziua 7); în grupul de vârstă cu adulți, ASC0-12h este ajustată la o doză de 1 g. B Valoarea p reprezintă valorile p combinate pentru cele trei grupe majore de vârstă cu copii și adolescenți şi este menționată numai dacă este semnificativă (p <0,05). C Grupul de vârstă <2-ani este un subgrup al grupului de vârstă <6-ani: nu s-au efectuat comparaţii statistice. D n=20. E Datele pentru un pacient nu au fost disponibile din cauza unei erori de eșantionare. F n=16. Vârstnici Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant. Pacienţi care utilizează contraceptive orale Într-un studiu de administrare asociată a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi contraceptivelor orale combinate care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (cărora nu li s-a administrat alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influenţă relevantă clinic a micofenolatului de mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de LH, FSH şi progesteron nu au fost afectate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea, pct. 4.5). 70 5.3 Date preclinice de siguranţă La modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de aproximativ 2 – 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 2 g/zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 3 g/zi. Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică, de exemplu inhibiţia sintezei nucleotidelor în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică. În studiile de teratogenitate efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepure în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât 0,5 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi aproximativ 0,3 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozele clinice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) (vezi pct. 4.6). Sistemele hematopoietic şi limfoid au fost principalele organe afectate în studiile toxicologice efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastro-intestinale au fost observate la câine la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct. 4.8). Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că substanța activă AMF, poate reprezenta un risc pentru apele subterane filtrate prin intermediul malurilor râului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală sorbitol dioxid de siliciu coloidal anhidru citrat de sodiu lecitină de soia amestec de arome de fructe gumă xantan aspartam* (E 951) parahidroxibenzoat de metil (E 218) acid citric anhidru * conţine fenilalanină echivalent la 2,78 mg/5 ml suspensie. 71 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Perioada de valabilitate a pulberii pentru suspensie orală este de 2 ani. Perioada de valabilitate a suspensiei reconstituite este de 2 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Pulbere pentru suspensie orală şi suspensia reconstituită: A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiecare flacon conţine 35 g micofenolat de mofetil în 110 g pulbere pentru suspensie orală. După reconstituire, volumul suspensiei este de 175 ml, ceea ce asigură un volum ce poate fi utilizat de 160-165 ml. 5 ml de suspensie reconstituită conţin 1 g de micofenolat de mofetil. De asemenea, sunt puse la dispoziţie 1 adaptor pentru flacon şi 2 seringi pentru administrare orală. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Se recomandă ca reconstituirea CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală să fie efectuată de către farmacist înainte de a fi administrată pacientului. Este recomandată purtarea mănuşilor de unică folosinţă în timpul reconstituirii şi atunci când ştergeţi suprafaţa exterioară a flaconului/capacului şi masa, după reconstituire. Prepararea suspensiei 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Trebuie lovit uşor de câteva ori flaconul închis pentru a dezagrega pulberea. Se măsoară într-un cilindru gradat 94 ml apă distilată. Se introduce în flacon aproximativ jumătate din cantitatea de apă distilată, apoi se închide flaconul şi se agită bine timp de 1 minut. Se adăugă restul de apă şi se agită flaconul închis timp de aproximativ 1 minut. Se îndepărtează capacul securizat pentru copii şi se împinge adaptorul flaconului în gâtul acestuia. Se închide etanş flaconul cu capacul securizat pentru copii. Aceasta va asigura fixarea corespunzătoare a adaptorului la flacon şi va asigura securizarea ulterioară pentru copii a capacului. Se scrie pe eticheta flaconului data de expirare a suspensiei reconstituite. (Perioada de valabilitate a suspensiei reconstituite este de 2 luni.) Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 72 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/006 CellCept (1 flacon 110g) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 Februarie 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 Martie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu. 73 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat de mofetil 500 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate (comprimate) Comprimat de culoare violet, de forma unei capsule, gravat cu ,,CellCept 500” pe o faţă şi ,,Roche” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice CellCept este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii adulți, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani) cărora li se efectuează transplant alogen renal, cardiac sau hepatic. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început şi continuat de către medici specialişti, calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului. Doze Adulți Transplant renal Tratamentul trebuie început în primele 72 ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Transplant cardiac Tratamentul trebuie început în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Transplant hepatic Tratamentul cu micofenolat de mofetil intravenos trebuie administrat în primele 4 zile după transplantul hepatic, iar micofenolatul de mofetil administrat oral trebuie început imediat ce acesta poate fi tolerat. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 an până la 18 ani) Informațiile privind doza la copii şi adolescenţi de la acest punct se aplică tuturor formelor farmaceutice orale din gama medicamentelor cu micofenolat de mofetil, după caz. Diferitele forme farmaceutice orale nu trebuie substituite fără supraveghere clinică. 74 Doza recomandată inițial de micofenolat de mofetil pentru pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, cardiac și hepatic este de 600 mg/m2 (din aria suprafeței corporale (ASC)) administrată oral de două ori pe zi (doză inițială zilnică totală nu depășește 2 g, sau 10 ml de suspensie orală). Doza și forma farmaceutică trebuie individualizate pe baza evaluării clinice. Dacă doza inițială recomandată este bine tolerată dar nu se realizează o imunosupresie adecvată clinic la pacienții copii şi adolescenţi cu transplant cardiac și hepatic, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 ASC de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 3 g, sau 15 ml de suspensie orală). La pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g, sau 10 ml de suspensie). Pulberea pentru suspensie orală de micofenolat de mofetil trebuie utilizată la acei pacienți care nu pot înghiți capsule și comprimate și/sau cu o ASC mai mică de 1,25 m2 datorită riscului crescut de sufocare. La pacienţii cu ASC de 1,25 până la 1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil în doză de 750 mg de două ori pe zi (doză zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu ASC mai mare de 1,5 m2 se pot prescrie capsule sau comprimate de micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; pentru acestea trebuie avuţi în vedere factorii clinici relevanţi, inclusiv severitatea reacţiei. Utilizarea la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza recomandată de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal, şi de 1,5 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic, este adecvată pentru utilizare la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post- operatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă. Insuficienţă hepatică severă Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Tratamentul în timpul episoadelor de rejet Adulți Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării tratamentului. Nu există motive pentru ajustarea dozei după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi. Mod de administrare Pentru administrare orală. 75 Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului. Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, comprimatele nu trebuie sfărâmate, pentru a evita inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase şi pulbere. Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet. 4.3 Contraindicaţii • • • • • CellCept nu trebuie utilizat de către pacienţii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. S-au observat reacţii de hipersensibilitate la acest medicament (vezi pct. 4.8). Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6). Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Neoplasme Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv CellCept, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile UV trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare. Infecţii Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C și infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă LMP asociată virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate. La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la normal a valorilor serice ale IgG. În cazul pacienţilor tratați cu micofenolat de mofetil care dezvoltă infecţii recurente, este necesară măsurarea valorilor imunoglobulinelor serice. În cazurile de hipogamaglobulinemie persistentă, relevantă clinic, trebuie 76 avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate, ţinând cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B. S-au publicat rapoarte de cazuri de bronşiectazie apărută la adulţii şi copiii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de apariţie a bronşiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. Au existat, de asemenea, raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă investigarea pacienţilor care prezintă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea. Sânge şi sistem imunitar Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia neutropeniei, care poate fi legată chiar de administrarea tratamentului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează micofenolat de mofetil săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce AEP este necunoscut. AEP poate fi rezolvată prin reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La pacienţii care au efectuat un transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat de mofetil pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare de insuficienţă a măduvei osoase. Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei. Tract gastro-intestinal Administrarea micofenolatului de mofetil a fost asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv cazuri rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie a tractului gastrointestinal. Tratamentul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală activă severă a aparatului digestiv. Micofenolatul este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). De aceea, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar al hipoxantin-guanin-fosforibozil- transferazei (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller. 77 Interacţiuni Se recomandă prudenţă atunci când se modifică terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF(de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice ale micofenolatului şi eficacitatea sa (vezi şi pct. 4.5). Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri. Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi de asemenea pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care există interacţiune). Grupe speciale de pacienţi Pacienți copii și adolescenți Informațiile foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată a următoarelor evenimente adverse la pacienții cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare: • limfoame și alte malignități, în special boală limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac. tulburări hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu transplant cardiac. Aceasta se aplică copiilor cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu recipienții de transplant hepatic/renal pediatric. La pacienții care iau tratament cu micofenolat de mofetil trebuie recoltată o hemoleucogramă completă cu formulă, în prima lună recoltată săptămânal, de două ori pe lună în a doua și a treia lună de tratament, apoi lunar în primul an de tratament. Dacă apare neutropenia, poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil. tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături. Tratamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boală activă gravă a aparatului digestiv. • • Pacienți vârstnici Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8). Efecte teratogene Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45% până la 49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23% până la 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, tratamentul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil 78 înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini. Contracepţie (vezi pct. 4.6) Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului.Ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3), înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa.Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite. Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6. Materiale educaţionale În scopul de a ajuta pacienţii să evite expunerea fetală la micofenolatul de mofetil şi de a furniza informaţii suplimentare importante privind siguranţa, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) va furniza materiale educaţionale către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Materialele educaţionale vor consolida atenţionările privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contracepţia înainte de începerea tratamentului şi recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Informaţii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen şi măsurile de prevenire a sarcinii trebuie date de către medici femeilor aflate la vârsta fertilă şi, după caz, pacienţilor de sex masculin. Precauţii suplimentare Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Conținutul în sodiu Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic "nu conţine sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aciclovir S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovir în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a AMFG) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la 79 AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină, ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă, din cauza potenţialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de către micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează o creştere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30 - 50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice: Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor de AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil. 80 Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil. Isavuconazol A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞) cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol. Telmisartan Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolatului de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse în cazul pacienţilor trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ganciclovirului. Nu se anticipează modificări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 5.2). Rifampicina La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea la AMF (ASC0-12) de 18% până la 70%. De aceea, se recomandă monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice, atunci când rifampicina este administrată concomitent. Sevelamer S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12h ale AMF de 30% şi respectiv 25%, atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat să se administreze micofenolat de mofetil cu cel puţin o oră înainte sau trei ore după administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei de AMF. Nu există date referitoare la administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alţi agenţi de legare a fosfatului în afară de sevelamer. 81 Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere cu tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolatul de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.4). Vaccinuri cu virusuri vii inactivate Vaccinurile cu virusuri vii inactivate nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Alte posibile interacţiuni Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţe a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii. Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8-10 zile mai după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8-10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8-10 zile mai târziu. Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide. 82 Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat de mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil. Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 până la 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ). • În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv rapoarte de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: • Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida; Anomalii renale. • • • • • • • În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii: • • • • Microftalmie; Chist de plex coroid congenital; Agenezia septului pellucid; Agenezia nervului olfactiv. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbaţi Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat. AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza datelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus complet. Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi 83 despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi. Fertilitatea Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Micofenolatul de mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate administrării de micofenolat de mofetil în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi privind creşterea frecvenţei de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi cardiac. 84 Tabelul 1 Reacţii adverse în studii care investighează tratamentul cu micofenolat de mofetil la adulți și adolescenți sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Infecţii şi infestări Infecţii bacteriene Infecţii fungice Infecţii cu protozoare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Infecţii virale Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Neoplasm benign cutanat Limfom Tulburare limfoproliferativă Frecvente Neoplasm Cancer cutanat Frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Aplazie eritrocitară pură Insuficienţă a măduvei osoase Frecvente Echimoză Frecvente Leucocitoză Foarte frecvente Leucopenie Frecvente Pancitopenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Pseudolimfom Trombocitopenie Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Acidoză Foarte frecvente Hipercolesterolemie Frecvente Hiperglicemie Frecvente Hiperkaliemia Frecvente Hiperlipidemie Frecvente Hipocalcemie Frecvente Hipopotasemie Frecvente Hipomagneziemie Foarte frecvente Hipofosfatemie Frecvente Hiperuricemie Frecvente Gută Frecvente Scădere în greutate Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente 85 Transplant cardiac Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Aparate, sisteme şi organe Tulburări psihice Stare confuzională Depresie Insomnie Agitație Anxietate Gândire anormală Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Cefalee Hipertonie Parestezie Somnolenţă Tremor Convulsii Disgeuzie Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Limfocel Tromboză venoasă Vasodilataţie Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Bronşiectazie Tuse Dispnee Boală pulmonară interstiţială Efuziuni pleurale Fibroză pulmonară Frecvente Foarte rare Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte rare Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente 86 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro-intestinale Distensie abdominală Durere abdominală Colită Constipaţie Scădere a poftei de mâncare Diaree Dispepsie Esofagită Eructații Flatulenţă Gastrită Hemoragie gastrointestinală Ulcer gastrointestinal Hiperplazie gingivală Ileus Ulcerații bucale Greaţă Pancreatită Stomatită Vărsături Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Frecvente Hipogamaglobulinemie Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări hepatobiliare Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Creşterea concentraţiei plasmatice a lactat- dehidrogenazei Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Hepatită Hiperbilirubinemie Icter Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat Acnee Alopecie Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Transplant cardiac Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte rare Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente 87 Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Aparate, sisteme şi organe Erupţie cutanată tranzitorie Hipertrofie cutanată Frecvente Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente Artralgie Slăbiciune musculară Frecvente Tulburări renale și ale căilor urinare Hipercreatininemie Creşterea concentraţiei de uree din sânge Hematurie Insuficiență renală Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Astenie Frisoane Edem Hernie Indispoziţie Durere Febră Sindrom inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Descrierea reacţiilor adverse selectate Afecţiuni maligne Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani provenite de la pacienţii cu transplant renal şi transplant cardiac nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani. Infecţii Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces), inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi reactivare virală latentă. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%. La pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK și leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. 88 Tulburări hematologice și limfatice Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a pacienților cărora li se administrează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea fiind letale. Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o “deviere la stânga“ a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la pacienţii imunosupresaţi cum ar fi cei cărora li se administrează micofenolat de mofetil. Tulburări gastro-intestinale Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat de mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice. Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6. Afecţiuni congenitale În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronşiectazie la copii şi adulţi. Tulburări ale sistemului imunitar La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal. De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu administrarea de micofenolat mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului. 89 Grupe speciale de pacienţi Pacienți copii şi adolescenţi Tipul și frecvența reacțiilor adverse au fost evaluate într-un studiu clinic pe termen lung, în care au fost recrutați 33 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 3 ani și 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil în doză de 23 mg/kg, de două ori pe zi. În general, profilul de siguranță la acești 33 de pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulții cu alogrefe de organe solide. Observații similare au fost formulate într-un alt studiu clinic, care a recrutat 100 de pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani. Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse la pacienții cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/m2, până la 1 g/m2, de două ori pe zi, au fost, comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Un rezumat al celor mai frecvente reacții adverse care au apărut este prezentat în tabelul 2 de mai jos: Tabelul 2 Rezumatul reacţiilor adverse observate mai frecvent în studii care investighează micofenolatul de mofetil la 100 copii și adolescenți cu transplant renal (doza stabilită în funcție de vârstă/suprafață corporală [600 mg/m2, până la 1 g/m2 de două ori pe zi.]) Reacţia adversă (MedDRA) Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie Anemie Tulburări gastro-intestinale Diaree Vărsături <6 ani (n=33) 6-11 ani (n=34) 12-18 ani (n=33) Foarte frecvente (48,5%) Foarte frecvente (44,1%) Foarte frecvente (51,5%) Foarte frecvente (30,3%) Foarte frecvente (51,5%) Foarte frecvente (29,4%) Foarte frecvente (32,4%) Foarte frecvente (12,1%) Foarte frecvente (27,3%) Foarte frecvente (87,9%) Foarte frecvente (69,7%) Foarte frecvente (67,6%) Foarte frecvente (44,1%) Foarte frecvente (30,3%) Foarte frecvente (36,4%) Pe baza datelor limitate provenite din subgrupuri (adică 33 din cei 100 de pacienți) a existat o frecvență mai ridicată pentru diareea severă (frecventă, 9,1%) și candidoza cutaneo-mucoasă (foarte frecventă, 21,2%) la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu grupul de copii și adolescenți cu vârstă mai mare, la care nu au fost raportate cazuri de diaree severă (0,0%), și candidoza cutaneo-mucoasă a fost frecventă (7,5%). Revizuirea literaturii medicale disponibilă la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și cardiac, arată că tipul și frecvența reacțiilor adverse raportate sunt în concordanță cu cele observate la pacienții adulți, copii și adolescenți după transplantul renal. Datele foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată, la pacienții cu vârsta sub 6 ani comparativ cu pacienții mai în vârstă, a următoarelor reacții adverse (vezi pct. 4.4): - limfoame și alte malignități, în special tulburare limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac 90 - boli hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu vârsta sub 6 ani, cu transplant cardiac, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic/renal tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături. - Pacienții cu vârsta sub 2 ani cu transplant renal pot prezenta un risc mai mare de infecții și evenimente respiratorii comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare. Cu toate acestea, aceste date trebuie interpretate cu precauție din cauza unui număr foarte limitat de raportări de după punerea pe piață referitoare la aceiași pacienți care suferă de infecții multiple. În cazul unor efecte adverse nedorite, poate fi considerată necesară clinic scăderea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului. Vârstnici În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro- intestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Rapoartele privind supradorea cu micofenolat de mofetil au provenit din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. În marea majoritate a acestor cazuri, nu au fost raportate evenimente adverse sau acestea au fost în concordanță cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului și au avut un rezultat faborabil. Cu toate acestea, în timpul experienței ulterioare punerii pe piață au fost observate evenimente adverse grave izolate, inclusiv un caz letal. Se anticipează că o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, doza de micofenolat de mofetil trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4.4). Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG. Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, pot elimina AMF prin scăderea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06. Mecanism de acţiune Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod 91 critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule. În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi extensiv şi este metabolizat complet la primul pasaj hepatic, fiind transformat în metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea unui transplant renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF, este de 94% faţă de cea a micofenolatului de mofetil administrat intravenos. Alimentele nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă. Distribuţie De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Asocierea colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ. În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice. În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la transplant (la 3 – 6 luni după transplant). Metabolizare AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie). Eliminare O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză). Administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv a evidenţiat recuperarea completă a dozei administrate, 93% din doza administrată regăsindu-se în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG. La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi AMFG nu pot fi hemodializaţi. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice mari de AMFG (> 100 µg/ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de AMFG. Prin interferenţa cu recircularea enterohepatică a medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9). Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia 92 AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici. Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF, astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27 l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent, intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori explică de ce, în cazul administrării de micofenolat de mofetil concomitent cu ciclosporină, se constată o reducere a expunerii la micofenolat şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp, comparativ cu cele observate imediat după transplant. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Într-un studiu de administrare a dozei unice (6 pacienţi/grup), ASC medii ale AMF la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2) au fost cu 28-75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medie a AMFG după administrarea unei doze unice a fost de 3–6 ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă decât la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau la voluntarii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze multiple de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă. Întârzierea reluării funcţiei rinichiului grefat La pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat post-transplant, ASC 0–12h medie a AMF a fost comparabilă cu cea observată post-transplant la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. ASC 0–12h medie a AMFG a fost de 2 – 3 ori mai mare decât la pacienţii post- transplant fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. S-ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de de micofenolat de mofetil. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronidare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de boala parenchimului hepatic. Efectele bolilor hepatice asupra acestui proces depind probabil de tipul de boală. Cu toate acestea, bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum ar fi ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit. Pacienții copii şi adolescenţi La 33 pacienți copii și adolescenți cu alogrefă renală s-a stabilit că doza anticipată care asigură o ASC0-12h pentru AMF cel mai apropiată de nivelul de expunere țintă de 27,2 oră mg/m2 iar dozele calculate pe baza ASC estimată au redus variabilitatea interindividuală (coeficientul de variaţie, (CV %)) cu aproximativ 10%. Astfel, stabilirea dozei este preferată mai mult pe baza ASC decât stabilirea dozei pe baza greutății corporale. g/l a fost de 600 ⋅m Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi pentru un număr mai mic de 55 copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 an şi 18 ani) cu transplant renal, cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 până la 1 g/m2, de două ori pe zi. Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC pentru AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat 93 micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post-transplant, așa cum este prezentat în tabelul 3, de mai jos. Valorile ASC pentru AMF în perioada imediat următoare şi tardivă post-transplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă la copii și adolescenți. Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, un studiu în regim deschis privind siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală a inclus 7 pacienți copii și adolescenți evaluabili, care urmau tratament concomitent cu ciclosporină și corticosteroizi. A fost estimată doza preconizată pentru a obține o expunere de 58 mgxoră/l în perioada stabilă post-transplant. Media ± DS a ASC0-12 (ajustată la o doză de 600 mg/m2) a fost de 47,0±21,8 mgxoră/l, Cmax ajustată a fost de 14,5±4,21 mg/l, cu o durată mediană până la concentrația maximă de 0,75 ore. Prin urmare, pentru a atinge valoarea țintă a ASC0-12 de 58 mgxoră/l, în perioada tardivă post-transplant ar fi fost necesară la populația de studiu o doză în intervalul 740-806 mg/m2 de două ori pe zi. O comparație a valorilor ASC ale AMF normalizate în funcție de doză (până la 600 mg/m2) la 12 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal cu vârsta sub 6 ani la 9 luni post-transplant cu aceste valori la 7 pacienți copii și adolescenți cu transplant hepatic [vârsta mediană 17 luni (interval: 10-60 luni la înrolare)] la 6 luni și perioada post-transplant a evidențiat că, la aceeași doză, valorile ASC au fost în medie cu 23% mai mici la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant renal. Acest lucru este în concordanță cu necesitatea unei doze mai mari la pacienții adulți cu transplant hepatic, comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal, pentru a obține aceeași expunere. La pacienții adulți cu transplant cărora li se administrează aceeași doză de micofenolat de mofetil, există o expunere a AMF similară la pacienții cu transplant renal și pacienții cu transplant cardiac. În conformitate cu similaritatea stabilită la expunerea la AMF între pacienții copii și adolescenți cu transplant renal și pacienții adulți cu transplant renal la dozele lor respective aprobate, datele existente permit concluzia că expunerea la AMF la doza recomandată va fi similară la pacienții copii și adolescenți cu transplant cardiac și pacienții adulți cu transplant cardiac. 94 Tabelul 3 Parametri FC medii ai AMF post-transplant (renal), calculați în funcție de vârstă și timp Grupul de vârstă (n) Cmax mg/lA ajustată media ± DS ASC0-12 oră⋅mg/l ajustată mean ± DS (IÎ)A Ziua 7 <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani Luna a 3-a <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani (17) (16) (21) (6) (141) (15) (14)E (17) (4) (104) 13,2±7,16 13,1±6,30 11,7±10,7 - 10,3±5,80 22,7±10,1 27,8±14,3 17,9±9,57 - 23,8±13,4 27,4±9,54 (22,8-31,9) 33.2±12,1 (27,3-39,2) 26,3±9,14 (22,3-30,3)D - 22,5±6,68 (17,2-27,8) 27,2±11,6 49,7±18,2 61,9±19,6 53,6±20,2F - 47,4±14,7 50,3±23,1 (12) (11) (14) Luna a 9-a <6 ani 6 - <12 ani 12-18 ani Valoarea pB <2 aniC >18 ani ASC0-12h= aria de sub curba concentrației plasmatice de la administrare până la ultima concentrație determinată la 12 ore ; IÎ=interval de încredere; Cmax=concentrația maximă; AMF=acid micofenolic; DS=deviație standard; n=număr de pacienți; 60,9±10,7 66,8±21,2 56,7±14,0 - 55,8±11,6 53,5±18,3 30,4±9,16 29,2±12,6 18,1±7,29 0,004 25,6±4,25 (4) (70) A În grupul de vârstă cu copii și adolescenți, Cmax și ASC0-12h sunt ajustate la o doză de 600 mg/m2 (intervale de încredere (IÎ) 95% pentru ASC0-12h doar la Ziua 7); în grupul de vârstă cu adulți, ASC0-12h este ajustată la o doză de 1 g. B Valoarea p reprezintă valorile p combinate pentru cele trei grupe majore de vârstă cu copii și adolescenți şi este menționată numai dacă este semnificativă (p <0,05). C Grupul de vârstă <2-ani este un subgrup al grupului de vârstă <6-ani: nu s-au efectuat comparaţii statistice. D n=20. E Datele pentru un pacient nu au fost disponibile din cauza unei erori de eșantionare. F n=16. Vârstnici Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant. Pacienţi care utilizează contraceptive orale Într-un studiu de administrare asociată a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi contraceptivelor orale combinate care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (cărora nu li s-a administrat alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influenţă relevantă clinic a micofenolatului de mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de LH, FSH şi progesteron nu au fost afectate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea, pct. 4.5). 95 5.3 Date preclinice de siguranţă La modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de aproximativ 2 – 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 2 g/zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 3 g/zi. Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică, de exemplu inhibiţia sintezei nucleotidelor în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică. În studiile de teratogenitate efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât 0,5 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi aproximativ 0,3 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozele clinice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) (vezi pct. 4.6). Sistemele hematopoietic şi limfoid au fost principalele organe afectate în studiile toxicologice efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastro-intestinale au fost observate la câine la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct. 4.8). Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că substanța activă AMF, poate reprezenta un risc pentru apele subterane filtrate prin intermediul malurilor râului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatelor CellCept celuloză microcristalină povidonă K-90 croscarmeloză sodică stearat de magneziu 96 Filmul comprimatului hipromeloză hidroxipropilceluloză dioxid de titan (E 171) macrogol 400 indigo carmin lac de aluminiu (E 132) oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere folie termosudată din PVC/aluminiu CellCept 500 mg comprimate filmate: O cutie de carton conţine 50 comprimate (în blistere a câte 10 comprimate) Ambalaje multiple conţinând 150 comprimate (3 cutii a câte 50 comprimate) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/002 CellCept EU/1/96/005/004 CellCept (50 comprimate) (150 (3x50) comprimate, ambalaj multiplu) 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 Februarie 1996 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 Martie 2006 97 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 98 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 99 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei - - CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală Roche Pharma AG, Emil Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei - - CellCept 250 mg capsule CellCept 500 mg comprimate filmate Roche Pharma AG, Emil Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prevăzute în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de Management al Riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; • la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să agreeze împreună cu autoritatea naţională competentă, conţinutul şi formatul materialului educaţional şi chestionarului de urmărire a sarcinii, inclusiv comunicarea cu mass media, modalităţile de distribuţie şi orice alte aspecte ale programului. 100 Materialul educaţional are drept scop asigurarea că profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii sunt conştienţi de riscul teratogen şi mutagen şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a efectua teste de sarcină înainte de începerea tratamentului cu CellCept, la cerinţele privind contracepţia atât pentru bărbaţi, cât şi pentru femei şi despre procedura aplicabilă în cazul apariţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu CellCept. DAPP trebuie să se asigure că în fiecare SM în care CellCept este comercializat, tuturor profesioniştilor din domeniul sănătăţii care prescriu sau eliberează CellCept şi tuturor pacienţilor care utilizează Cellcept li se va furniza următorul pachet educaţional: · Material educaţional destinat medicilor · Material de informare pentru pacienţi Materialul educaţional destinat profesioniştilor în domeniul sănătăţii trebuie să conţină: · Rezumatul Caracteristicilor Produsului · Ghid pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii Materialul de informare pentru pacienţi trebuie să conţină: · Prospect · Ghid pentru pacienţi Materialele educaţionale trebuie să conţină următoarele elemente-cheie: Trebuie furnizate ghiduri separate pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pentru pacienţi. Pentru pacienţi, informaţiile adresate femeilor şi cele adresate bărbaţilor trebuie să fie separate în mod corespunzător. Ghidurile trebuie să acopere următoarele puncte: O introducere prezentă în fiecare ghid va informa cititorul că scopul ghidului este de a-i informa • asupra faptului că expunerea fetală trebuie evitată şi despre modul de a reduce la minimum riscul apariţiei malformaţiilor congenitale şi a avortului, asociate cu utilizarea de micofenolat de mofetil. Aceasta va explica faptul că, deşi acest ghid este foarte important, el nu furnizează informaţii complete despre micofenolatul de mofetil şi că RCP-ul (pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii) şi prospectul (pentru pacienţi) furnizate împreună cu medicamentul trebuie, de asemenea, citite cu atenţie. Informaţii generale despre efectul teratogen şi mutagen al micofenolatului de mofetil la om. • Această secţiune va furniza informaţii importante privind efectul teratogen şi mutagen al micofenolatului de mofetil. Această secţiune va oferi detalii despre natura şi importanţa acestui risc, în concordanţă cu informaţiile din RCP. Informaţiile furnizate în această secţiune vor facilita înţelegerea corectă a riscului şi vor explica motivele pentru aplicarea metodelor de prevenire a sarcinii prezentate ulterior. De asemenea, ghidurile trebuie să menţioneze faptul că pacienţii nu trebuie să dea acest medicament niciunei alte persoane. Consilierea pacienţilor: Această secţiune va evidenţia importanţa unui dialog strâns, informativ • şi continuu între pacient şi profesionistul din domeniul sănătăţii privind riscurile asupra sarcinii asociate cu utilizarea de micofenolat de mofetil şi strategiile relevante de reducere a acestor riscuri, inclusiv opţiunile alternative de tratament, dacă este cazul. Va fi evidenţiată necesitatea de a planifica o sarcină. • Necesitatea de a evita expunerea fetală: Cerinţele privind contracepţia pentru pacienţii aflaţi la vârsta fertilă aplicate înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Vor fi explicate cerinţele privind contracepţia pentru pacienţii bărbaţi activi din punct de vedere sexual (inclusiv bărbaţii vasectomizaţi) şi pentru femeile aflate la vârsta fertilă. Va fi menţionată clar necesitatea utilizării măsurilor de contracepţie înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat de mofetil, inclusiv detalii privind perioada în care utilizarea măsurilor contraceptive trebuie continuată după încetarea tratamentului. 101 În plus, textul referitor la femei trebuie să explice necesitatea efectuării testelor de sarcină înainte şi în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil, inclusiv recomandări privind efectuarea a două teste de sarcină al căror rezultat să fie negativ înainte de începerea tratamentului şi importanţa momentului efectuării acestor teste. Va fi explicată, de asemenea, necesitatea efectuării testelor de sarcină în timpul tratamentului. Recomandări privind faptul că pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi • timp de cel puţin 6 săptămâni după întreruperea administrării micofenolatului de mofetil. În plus, bărbaţii nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de 90 zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. • Recomandări privind măsurile ce trebuie luate atunci când apare o sarcină sau dacă este suspectată prezenţa unei sarcini în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Pacienţii vor fi informaţi despre faptul că nu trebuie să înceteze să utilizeze micofenolatul de mofetil, dar trebuie să-şi contacteze imediat medicul. Le va fi explicat faptul că modul corect de acţiune va fi determinat de la caz la caz, pe baza unei evaluări individuale a balanţei beneficiu/risc, după o discuţie între medicul curant şi pacient. 102 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 103 A. ETICHETAREA 104 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 250 mg capsule micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine micofenolat de mofetil 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 100 capsule 300 capsule 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE Capsulele trebuie să fie manipulate cu precauție Nu deschideţi/nu zdrobiţi capsulele şi nu inhalaţi pulberea din interiorul capsulelor/nu permiteţi contactul acesteia cu pielea 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate 105 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/001 100 capsule EU/1/96/005/003 300 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 106 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON PENTRU AMBALAJUL MULTIPLU (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 250 mg capsule micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine micofenolat de mofetil 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 300 capsule (3 cutii a câte 100 capsule) 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE Capsulele trebuie să fie manipulate cu precauție Nu deschideţi/nu zdrobiţi capsulele şi nu inhalaţi pulberea din interiorul capsulelor/nu permiteţi contactul acesteia cu pielea 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate 107 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/007 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 108 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON PENTRU AMBALAJUL MULTIPLU (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 250 mg capsule micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare capsulă conţine micofenolat de mofetil 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 100 capsule. Componentă a ambalajului multiplu, nu se poate vinde separat 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE Capsulele trebuie să fie manipulate cu precauție Nu deschideţi/nu zdrobiţi capsulele şi nu inhalaţi pulberea din interiorul capsulelor/nu permiteţi contactul acesteia cu pielea 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate 109 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/007 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 110 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATA BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 250 mg capsule micofenolat de mofetil 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 111 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare flacon conţine micofenolat de mofetil 500 mg (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR De asemenea, conţine polisorbat 80, acid citric, acid clorhidric şi clorură de sodiu. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 4 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Numai pentru perfuzie intravenoasă A se reconstitui şi dilua înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE A se evita contactul pielii cu soluţia perfuzabilă 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate a suspensiei reconstituite: 3 ore 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C 112 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 113 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă micofenolat de mofetil Numai pentru perfuzie intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII 114 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine 35 g micofenolat de mofetil în 110 g pulbere pentru suspensie orală. După reconstituire 5 ml suspensie conţin micofenolat de mofetil 1 g. Volumul utilizabil al suspensiei reconstituite este de 160-165 ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR De asemenea, conţine aspartam (E951) şi metilparahidroxibenzoat (E218). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru suspensie orală 1 flacon, 1 adaptor pentru flacon şi 2 seringi pentru administrare orală 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală, după reconstituire A se agita bine flaconul înainte de utilizare Se recomandă ca suspensia să fie reconstituită de către farmacist înainte de a fi administrat de către pacient 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE A nu se inhala pulberea înainte de reconstituire sau a nu se permite contactul acesteia cu pielea A se evita contactul suspensiei reconstituite cu pielea 8. DATA DE EXPIRARE 115 EXP Perioada de valabilitate a suspensiei reconstituite: 2 luni 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 1 g/5 ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 116 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare flacon conţine 35 g micofenolat de mofetil în 110 g pulbere pentru suspensie orală. După reconstituire 5 ml suspensie conţin micofenolat de mofetil 1 g. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR De asemenea, conţine aspartam (E951) şi metilparahidroxibenzoat (E218). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru suspensie orală 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală, după reconstituire A se agita bine flaconul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE A nu se inhala pulberea înainte de reconstituire sau a nu se permite contactul acesteia cu pielea A se evita contactul suspensiei reconstituite cu pielea 8. DATA DE EXPIRARE EXP Perioada de valabilitate a suspensiei reconstituite: 2 luni A se utiliza înainte de 117 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 118 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg comprimate filmate micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat conţine micofenolat de mofetil 500 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 50 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală A nu se sfărâma comprimatele 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE Comprimatele trebuie să fie manipulate cu precauție 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate 119 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 500 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 120 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON PENTRU AMBALAJUL MULTIPLU (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg comprimate filmate micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat conţine micofenolat de mofetil 500 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 150 comprimate filmate (3 cutii a câte 50 comprimate filmate) 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală A nu se sfărâma comprimatele 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE Comprimatele trebuie să fie manipulate cu precauție 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate 121 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 500 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 122 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJUL MULTIPLU (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg comprimate filmate micofenolat de mofetil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Fiecare comprimat conţine micofenolat de mofetil 500 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 50 comprimate filmate. Componentele ambalajului multiplu nu pot fi comercializate separat 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare orală A nu se sfărâma comprimatele 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE Comprimatele trebuie să fie manipulate cu precauție 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate 123 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/96/005/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE cellcept 500 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 124 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATA BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CellCept 500 mg comprimate micofenolat de mofetil 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 125 B. PROSPECTUL 126 Prospect: Informaţii pentru pacient CellCept 250 mg capsule micofenolat de mofetil Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi CellCept Cum să luaţi CellCept Reacţii adverse posibile Cum se păstrează CellCept Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Acesta aparţine unui grup de medicamente numit “imunosupresoare”. CellCept conţine micofenolat de mofetil: • CellCept este utilizat pentru a împiedica organismul să respingă un organ transplantat la adulți și copii: • CellCept trebuie să fie utilizat în asociere cu alte medicamente: • Un rinichi, o inimă sau un ficat. Ciclosporină şi corticosteroizi. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi CellCept ATENŢIONARE Micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă, trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ înainte de începerea tratamentului şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia pe care vi le dă medicul dumneavoastră. Medicul va discuta cu dumneavoastră şi vă va da informaţii scrise, în special cu privire la efectele micofenolatului asupra copiilor nenăscuţi. Citiţi informaţiile cu atenţie şi respectați instrucţiunile. Dacă nu înţelegeţi aceste instrucţiuni în întregime, vă rugăm să solicitaţi medicului dumneavoastră să vi le explice din nou înainte de a lua micofenolat. A se vedea, de asemenea, informaţiile suplimentare de la acest punct, sub “Atenţionări şi precauţii” şi “Sarcina şi alăptarea”. Nu luaţi CellCept: • Dacă sunteţi alergic la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă şi nu aţi efectuat un test de sarcină al cărui rezultat a fost negativ înainte de prima prescriere, deoarece micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. Dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă. • • 127 • Dacă nu utilizaţi metode eficiente de prevenire a sarcinii (Vezi Contracepţia, sarcina şi alăptarea). Dacă alăptaţi. • Nu utilizaţi acest medicament dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a lua CellCept. Atenţionări şi precauţii Discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • Dacă aveţi vârsta peste 65 de ani, întrucât puteţi avea un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, cum sunt anumite infecţii virale, sângerări gastro-intestinale şi edeme pulmonare, în comparaţie cu pacienţii mai tineri Dacă aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât Dacă vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate Dacă aţi avut vreodată o problemă cu sistemul digestiv, cum este ulcerul gastric Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau rămâneţi gravidă în timp ce dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră luaţi CellCept. Dacă aveţi un deficit ereditar al unei enzime, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan şi sindromul Kelley-Seegmiller • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur), discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu CellCept. Efectul expunerii la soare CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Ca rezultat, există un risc crescut de apariţie a cancerului de piele. Limitaţi expunerea dumneavoastră la soare şi la razele UV. Faceţi aceasta astfel: purtând haine protectoare care vă acoperă, de asemenea, capul, gâtul, braţele şi picioarele • utilizând o cremă ecran cu factor de protecţie ridicat. • Copii Copiii, în special cei cu vârsta sub 6 ani, pot fi mai predispuşi decât adulţii la apariţia unor reacţii adverse, care includ diaree, vărsături, infecţii, mai puține celule albe şi celule roşii în sânge, și posibil cancer limfatic sau cancer de piele. Capsulele sunt adecvate pentru utlilzare numai la copii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Medicamentul trebuie utilizat prin urmare numai conform prescripției medicului. Dacă aveți nelămuriri legate de tratamentul copilului dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. CellCept împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt medicamentele din plante. Aceasta deoarece CellCept poate afecta modul în care acţionează unele medicamente. De asemenea, unele medicamente pot afecta modul în care acţionează CellCept. În special, spuneţi-i medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • azatioprină sau alte medicamente care suprimă sistemul dumneavoastră imunitar – administrate după o operaţie de transplant colestiramină – utilizată pentru tratamentul colesterolului mare rifampicină – un antibiotic utilizat pentru prevenirea şi tratamentul infecţiilor cum este tuberculoza (TBC) antiacide sau inhibitori ai pompei de protoni – utilizate pentru probleme cu acidul din stomacul dumneavoastră cum este indigestia agenţi de legare a fosfatului – utilizaţi de persoanele care suferă de insuficienţă renală cronică pentru a reduce cantitatea de fosfat care se absoarbe în sânge. • • • • 128 • • • antibiotice – utilizate pentru a trata infecţiile bacteriene isavuconazol – utilizat pentru a trata infecţiile fungice telmisartan – utilizat pentru a trata tensiunea arterială crescută Vaccinuri Dacă aveţi nevoie să vi se administreze un vaccin (un vaccin viu) în timp ce luaţi CellCept, discutaţi înainte cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Medicul dumneavoastră va trebui să vă sfătuiască referitor la ce vaccinuri vă pot fi administrate. Nu trebuie să donaţi sânge în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 6 săptămâni după încetarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea tratamentului. CellCept împreună cu alimente şi băuturi Alimentele şi băuturile nu au niciun efect asupra tratamentului dumneavoastră cu CellCept. Înainte de a începe să luaţi CellCept Pe toată durata efectuării tratamentului cu CellCept Timp de 6 săptămâni după ce întrerupeţi tratamentul cu CellCept. Contracepţia în cazul femeilor care iau Cellcept Dacă sunteţi o femeie care poate rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă eficientă în cazul în care sunteţi tratată cu CellCept. Această atenţionare vizează următoarele perioade: • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre metoda contraceptivă cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Aceasta va depinde de situaţia dumneavoastră individuală. Este preferabilă utilizarea a două forme complementare de contracepţie deoarece va reduce riscul de a rămâne gravidă. Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă credeţi că măsura contraceptivă folosită nu a fost eficientă sau dacă aţi uitat să luaţi comprimatul contraceptiv. Nu puteți rămâne gravidă dacă oricare dintre următoarele condiții vi se aplică: • Sunteţi în perioada de post-menopauză, adică aveţi vârsta de cel puţin 50 de ani şi ultima menstruaţie a fost cu mai mult de un an în urmă (dacă menstruaţia a încetat deoarece aţi fost tratată pentru cancer, atunci există încă şanse să rămâneţi gravidă) Trompele uterine şi ambele ovare v-au fost îndepărtate în urma unei intervenţii chirurgicale (salpingo-ooforectomie bilaterală) Uterul dumneavoastră a fost îndepărtat în urma unei intervenţii chirurgicale (histerectomie) Ovarele dumneavoastră nu mai funcţionează (insuficienţă ovariană prematură, care a fost confirmată de un specialist ginecolog) V-aţi născut cu una dintre următoarele afecţiuni rare care fac sarcina imposibilă: genotipul XY, sindromul Turner sau agenezie uterină Sunteţi o copilă sau o adolescentă care nu are încă menstruaţie. • • • • • Contracepţia în cazul bărbaţilor care iau CellCept Dovezile clinice nu indică existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau de avort dacă tatăl ia micofenolat. Cu toate acestea, un risc nu poate fi exclus în totalitate. Ca măsură de precauţie, se recomandă ca dumneavoastră sau partenera dumneavoastră să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului şi timp de 90 de zile după ce aţi încetat tratamentul cu CellCept. Dacă intenţionaţi să aveţi un copil, discutaţi cu medicul dumneavoastră cu privire la riscurile potenţiale și terapiile alternative. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau plănuiţi să rămâneți gravidă, solicitaţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscuri în caz de sarcină şi alternative pe care le puteţi folosi pentru a preveni respingerea organului transplantat în cazul în care: • Plănuiţi să rămâneţi gravidă. 129 • Menstruaţia nu a venit sau credeţi că nu a venit, sau aveţi sângerare menstruală neobişnuită, sau credeţi că sunteți gravidă. Aveţi contact sexual fără să folosiţi metode contraceptive eficiente. • Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu micofenolat, trebuie să îl informaţi imediat pe medicul dumneavoastră. Cu toate acestea, luaţi în continuare CellCept până la consultaţie. Sarcină Micofenolatul provoacă o frecvenţă foarte mare de avorturi (50%) şi malformaţii congenitale grave (23-27 %) la copiii nenăscuţi. Malformaţiile congenitale care au fost raportate includ anomalii ale urechilor, ochilor, feţei (cheiloschizis/palatoschizis), sau defecte de dezvoltare a degetelor, inimii, esofagului (tubul care leagă gâtul de stomac), rinichilor şi sistemului nervos (de exemplu spina bifida (în cadrul căreia oasele coloanei vertebrale nu sunt dezvoltate corespunzător)). Copilul dumneavoastră poate prezenta una sau mai multe dintre aceste malformaţii. În cazul în care sunteţi o femeie care ar putea rămâne gravidă, înainte de a începe tratamentul trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat să fie negativ şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia date de medicul dumneavoastră. Medicul vă poate cere să efectuaţi mai multe teste de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă înainte de începerea tratamentului. Alăptarea Nu luaţi CellCept dacă alăptaţi. Aceasta deoarece cantităţi mici de medicament pot trece în laptele mamei. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor CellCept are o influenţă moderată asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje. Dacă vă simţiţi somnoros, amorţit sau confuz, vorbiţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta şi nu conduceți vehicule și nu folosiţi niciun utilaj până nu vă simţiţi mai bine. CellCept conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi CellCept Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât de mult să luaţi Doza pe care o luaţi depinde de tipul de transplant pe care l-aţi făcut. Dozele obişnuite sunt prezentate mai jos. Tratamentul va continua atât timp cât aveţi nevoie pentru a împiedica respingerea organului dumneavoastră transplantat. Transplant renal Adulţi • • • Copii • Utilizarea capsulelor este adecvată pentru utilizare numai la copii care sunt capabili să înghită Prima doză este administrată în primele 3 zile după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 8 capsule (2 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 4 capsule dimineaţa şi apoi 4 capsule seara. medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utilizat numai conform prescripției medicului. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza • • 130 inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/ m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g). Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Transplant cardiac Adulţi • • • Copii • Prima doză este administrată în primele 5 zile după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 12 capsule (3 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 6 capsule dimineaţa şi apoi 6 capsule seara. • • Capsulele sunt numai pentru utilizare la copii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utilizat numai conform prescripției medicului. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Dacă este bine tolerată, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 de două ori pe zi, la nevoie (doză totală maximă zilnică de 3 g pe zi). Transplant hepatic Adulţi • • • Copii • • • Prima doză orală de CellCept trebuie să vă fie administrată la cel puţin 4 zile după operaţia de transplant şi în momentul în care sunteţi în stare să înghiţiţi medicamente. Doza zilnică este de 12 capsule (3 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 6 capsule dimineaţa şi apoi 6 capsule seara. Capsulele sunt numai pentru utilizare la copiii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utililizat numai conform prescripției medicului. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. Doza utilizată variază în funcţie de greutatea copilului. Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Dacă este bine tolerată, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 de două ori pe zi, la nevoie (doză totală maximă zilnică de 3 g pe zi). Administrarea medicamentului Înghiţiţi capsulele întregi cu un pahar cu apă • • Nu le rupeţi sau striviţi Nu luaţi nicio capsulă spartă sau crăpată. Aveţi grijă să nu lăsaţi nicio cantitate de pulbere din interiorul unei capsule sparte să vă intre în ochi sau în gură. • Dacă aceasta se întâmplă, clătiţi abundent cu apă de la robinet. Aveţi grijă să nu lăsaţi nicio cantitate de pulbere din interiorul unei capsule sparte să intre în contact cu pielea dumneavoastră. • Dacă aceasta se întâmplă, spălaţi bine zona cu săpun şi apă. Dacă aţi luat mai mult CellCept decât trebuie Dacă aţi luat mai mult CellCept decât trebuie, discutaţi cu un medic sau mergeţi imediat la un spital. De asemenea, faceţi aceasta dacă altcineva ia din greşeală medicamentul dumneavoastră. Luaţi cu dumneavoastră cutia medicamentului. 131 Dacă aţi uitat să luaţi CellCept Oricând aţi uitat să luaţi medicamentul dumneavoastră, luaţi-l imediat ce vă amintiţi. Apoi continuaţi să-l luaţi la orele obişnuite. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi CellCept Nu încetaţi să luaţi CellCept decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă întrerupeţi tratamentul dumneavoastră vă poate creşte şansa de respingere a organului dumneavoastră transplantat. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, CellCept poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Discutaţi imediat cu un medic dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave – este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă: aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât • vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate • aveţi o erupţie trecătoare pe piele, umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului, cu dificultate în • respiraţie – este posibil să aveţi o reacţie alergică gravă la medicament (cum sunt anafilaxia, angioedemul). Probleme obişnuite Unele dintre problemele mai obişnuite sunt diareea, numărul redus de celule albe sau celule roşii în sânge, infecţiile şi vărsăturile. Medicul dumneavoastră vă va face în mod regulat analize ale sângelui pentru a verifica orice modificări ale: • numărului de celule sanguine sau semne ale unor infecții. Lupta împotriva infecţiilor CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Aceasta se întâmplă pentru a-l împiedica să respingă transplantul dumneavoastră. Ca rezultat, organismul dumneavoastră nu va mai putea lupta împotriva infecţiilor atât de bine ca de obicei. Aceasta înseamnă că puteţi face mai multe infecţii decât în mod obişnuit. Acestea includ infecţii cerebrale, ale pielii, gurii, stomacului şi intestinelor, plămânilor şi sistemului urinar. Cancer limfatic şi al pielii Aşa cum se poate întâmpla la pacienţii care iau acest tip de medicamente (imunosupresoare), un foarte mic număr de pacienţi care iau CellCept au făcut cancer limfatic şi al pielii. Reacții generale nedorite Puteţi prezenta reacţii adverse generale care afectează corpul dumneavoastră ca întreg. Acestea includ reacţii alergice grave (cum ar fi anafilaxie, angioedem), febră, vă simţiţi foarte obosit, tulburări ale somnului, dureri (cum ar fi cea de stomac, toracică, articulară sau musculară), durere de cap, simptome ale gripei şi umflături. Alte reacţii generale nedorite pot să includă: Probleme ale pielii, cum ar fi: • acnee, herpes, varicela-zoster, îngroşarea pielii, căderea părului, erupţie cutanată, senzaţie de mâncărime. Probleme ale aparatului urinar, cum ar fi: • prezenţa sângelui în urină. Probleme ale sistemului digestiv şi la nivelul gurii, cum ar fi: 132 • • • • • umflarea gingiilor şi ulcere la nivelul gurii, inflamaţie a pancreasului, colonului sau stomacului, tulburări gastro-intestinale inclusiv sângerare, tulburări ale ficatului, diaree, constipaţie, stare de rău (greaţă), indigestie, pierderea poftei de mâncare, balonare. Probleme ale sistemului nervos, cum ar fi: • • • stare de ameţeală, somnolenţă sau amorţeală, tremurături, spasme musculare, convulsii, stare de agitaţie sau depresie, modificări ale dispoziţiei sau ale gândirii. Probleme ale inimii şi ale vaselor de sânge, cum ar fi: • modificarea tensiunii arteriale, ritm rapid al inimii, lărgirea vaselor de sânge. Probleme ale plămânilor, cum ar fi: • • pneumonie, bronşită, scurtarea respiraţiei, tuse, care poate fi determinată de bronşiectazie (o afecţiune în care căile respiratorii de la nivelul plămânului sunt dilatate anormal) sau de fibroza pulmonară (cicatrizare a plămânilor). Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă prezentaţi tuse persistentă sau aveţi senzaţia de lipsă de aer. lichid în plămâni sau în piept, afecţiuni ale sinusurilor. • • Alte probleme, cum ar fi: • pierdere în greutate, gută, glicemie crescută, sângerare, vânătăi. Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți Copiii, în special cei cu vârsta sub 6 ani, pot fi mai predispuşi decât adulţii la apariţia unor reacţii adverse, care includ diaree, vărsături, infecţii, mai puține celule albe şi celule roşii în sânge, și posibil cancer limfatic sau cancer de piele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează CellCept • • • • • Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare care este înscrisă pe cutie, după EXP. A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să arucați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Substanţa activă este micofenolatul de mofetil. Ce conţine CellCept - Fiecare capsulă conține 250 mg micofenolat de mofetil. - Celelalte componente sunt: 133 • • Conţinutul capsulelor CellCept: amidon de porumb pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonă (K-90), stearat de magneziu (vezi pct. 2 “CellCept conține sodiu”) Învelişul capsulei: gelatină, indigotină (E 132), oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), oxid negru de fer (E 172), hidroxid de potasiu, shellac. Cum arată CellCept şi conţinutul ambalajului - - Capsulele CellCept au o formă alungită cu un capăt albastru şi celălalt maro. Acestea sunt inscripţionate cu negru, cu “CellCept 250” pe capacul capsulei şi cu “Roche” pe corpul capsulei. Sunt disponibile în cutii cu 100 sau 300 capsule (ambele cu ambalaj tip blister a câte 10) sau ca ambalaj multiplu conținând 300 capsule (3 cutii a câte 100 capsule). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG, Emil Barell Strasse 1, 79639 Grenzach Wyhlen, Germania. Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 134 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 135 Prospect: Informaţii pentru utilizator CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă micofenolat de mofetil Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra CellCept Cum vi se va administra CellCept Reacţii adverse posibile Cum se păstrează CellCept Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Prepararea medicamentului 1. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Acesta aparţine unui grup de medicamente numit “imunosupresoare”. CellCept conţine micofenolat de mofetil: • CellCept este utilizat pentru a împiedica organismul să respingă un organ transplantat: • CellCept trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente: • Ciclosporină şi corticosteroizi. Un rinichi sau un ficat. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra CellCept ATENŢIONARE Micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă, trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ înainte de începerea tratamentului şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia pe care vi le dă medicul dumneavoastră. Medicul va discuta cu dumneavoastră şi vă va da informaţii scrise, în special cu privire la efectele micofenolatului asupra copiilor nenăscuţi. Citiţi informaţiile cu atenţie şi respectați instrucţiunile. Dacă nu înţelegeţi aceste instrucţiuni în întregime, vă rugăm să solicitaţi medicului dumneavoastră să vi le explice din nou înainte de a lua micofenolat. A se vedea, de asemenea, informaţiile suplimentare de la acest punct, sub “Atenţionări şi precauţii” şi “Sarcina şi alăptarea”. Nu utilizaţi CellCept: • • Dacă sunteţi alergic la micofenolat de mofetil, acid micofenolic, polisorbat 80 sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă şi nu aţi efectuat un test de sarcină al cărui rezultat a fost negativ înainte de prima prescriere, deoarece micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan 136 • • Dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă Dacă nu utilizaţi metode eficiente de prevenire a sarcinii (Vezi Sarcina, contracepţia şi alăptarea). Dacă alăptaţi. • Nu trebuie să vi se administreze acest medicament dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală înainte de a vi se administra CellCept. Atenţionări şi precauţii Discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • Dacă aveţi vârsta peste 65 de ani, întrucât puteţi avea un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, cum sunt anumite infecţii virale, sângerări gastro-intestinale şi edeme pulmonare, în comparaţie cu pacienţii mai tineri Dacă aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât Dacă vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate Dacă aţi avut vreodată o problemă cu sistemul digestiv cum este ulcerul gastric Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau rămâneţi gravidă în timp ce dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră luaţi CellCept. Dacă aveţi un deficit ereditar al unei enzime, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan şi sindromul Kelley-Seegmiller • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur), discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală înainte de a începe tratamentul cu CellCept. Efectul expunerii la soare CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Ca rezultat, există un risc crescut de apariţie a cancerului de piele. Limitaţi expunerea dumneavoastră la soare şi la razele UV. Faceţi aceasta astfel: purtând haine protectoare care vă acoperă, de asemenea, capul, gâtul, braţele şi picioarele • utilizând o cremă ecran cu factor de protecţie ridicat. • Copii Nu administrați acest medicament copiilor, deoarece pe baza datelor limitate de siguranță și eficacitate pentru această grupă de vârstă nu se pot face recomandări privind dozele CellCept împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt medicamentele din plante. Aceasta deoarece CellCept poate afecta modul în care acţionează unele medicamente. De asemenea, unele medicamente pot afecta modul în care acţionează CellCept. În special, spuneţi-i medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • azatioprină sau alte medicamente care suprimă sistemul dumneavoastră imunitar – administrate după o operaţie de transplant colestiramină – utilizată pentru tratamentul colesterolului mare rifampicină – un antibiotic utilizat pentru prevenirea şi tratamentul infecţiilor cum este tuberculoza (TBC) agenţi de legare a fosfatului – utilizaţi de persoanele care suferă de insuficienţă renală cronică pentru a reduce cantitatea de fosfat care se absoarbe în sânge. antibiotice – utilizate pentru a trata infecţiile bacteriene isavuconazol – utilizat pentru a trata infecţiile fungice telmisartan – utilizat pentru a trata tensiunea arterială crescută • • • • • • 137 Vaccinuri Dacă aveţi nevoie să vi se administreze un vaccin (un vaccin viu) în timp ce vi se administrează CellCept, discutaţi înainte cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Medicul dumneavoastră va trebui să vă sfătuiască referitor la ce vaccinuri vă pot fi administrate. Nu trebuie să donaţi sânge în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 6 săptămâni după încetarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea tratamentului. Înainte de a începe să vi se administreze CellCept Pe toată durata efectuării tratamentului cu CellCept Timp de 6 săptămâni după ce întrerupeţi tratamentul cu CellCept. Contracepţia în cazul femeilor care iau Cellcept Dacă sunteţi o femeie care poate rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă eficientă în cazul în care sunteţi tratată cu CellCept. Această atenţionare vizează următoarele perioade: • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre metoda contraceptivă cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Aceasta va depinde de situaţia dumneavoastră individuală. Este preferabilă utilizarea a două forme complementare de contracepţie deoarece va reduce riscul de a rămâne gravidă. Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă credeţi că măsura contraceptivă folosită nu a fost eficientă sau dacă aţi uitat să luaţi comprimatul contraceptiv. Nu puteți rămâne gravidă dacă oricare dintre următoarele condiții vi se aplică: • Sunteţi în perioada de post-menopauză, adică aveţi vârsta de cel puţin 50 de ani şi ultima menstruaţie a fost cu mai mult de un an în urmă (dacă menstruaţia a încetat deoarece aţi fost tratată pentru cancer, atunci există încă şanse să rămâneţi gravidă) Trompele uterine şi ambele ovare v-au fost îndepărtate în urma unei intervenţii chirurgicale (salpingo-ooforectomie bilaterală) Uterul dumneavoastră a fost îndepărtat în urma unei intervenţii chirurgicale (histerectomie) Ovarele dumneavoastră nu mai funcţionează (insuficienţă ovariană prematură, care a fost confirmată de un specialist ginecolog) V-aţi născut cu una dintre următoarele afecţiuni rare care fac sarcina imposibilă: genotipul XY, sindromul Turner sau agenezie uterină Sunteţi o copilă sau o adolescentă care nu are încă menstruaţie. • • • • • Contracepţia în cazul bărbaţilor care iau CellCept Dovezile clinice nu indică existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau de avort dacă tatăl ia micofenolat. Cu toate acestea, un risc nu poate fi exclus în totalitate. Ca măsură de precauţie, se recomandă ca dumneavoastră sau partenera dumneavoastră să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului şi timp de 90 de zile după ce aţi încetat tratamentul cu CellCept. Dacă intenţionaţi să aveţi un copil, discutaţi cu medicul dumneavoastră cu privire la riscurile potenţiale și terapiile alternative. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau plănuiţi să rămâneți gravidă, solicitaţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscuri în caz de sarcină şi alternative pe care le puteţi folosi pentru a preveni respingerea organului transplantat în cazul în care: • • Plănuiţi să rămâneţi gravidă. Menstruaţia nu a venit sau credeţi că nu a venit, sau aveţi sângerare menstruală neobişnuită, sau credeţi că sunteți gravidă. Aveţi contact sexual fără să folosiţi metode contraceptive eficiente. • Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu micofenolat, trebuie să îl informaţi imediat pe medicul dumneavoastră. Cu toate acestea, luaţi în continuare CellCept până la consultaţie. 138 Sarcină Micofenolatul provoacă o frecvenţă foarte mare de avorturi (50%) şi malformaţii congenitale grave (23-27 %) la copiii nenăscuţi. Malformaţiile congenitale care au fost raportate includ anomalii ale urechilor, ochilor, feţei (cheiloschizis/palatoschizis), sau defecte de dezvoltare a degetelor, inimii, esofagului (tubul care leagă gâtul de stomac), rinichilor şi sistemului nervos (de exemplu, spina bifida (în cadrul căreia oasele coloanei vertebrale nu sunt dezvoltate corespunzător)). Copilul dumneavoastră poate prezenta una sau mai multe dintre aceste malformaţii. În cazul în care sunteţi o femeie care ar putea rămâne gravidă, înainte de a începe tratamentul trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia date de medicul dumneavoastră. Medicul vă poate cere să efectuaţi mai multe teste de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă înainte de începerea tratamentului. Alăptarea Nu trebuie să vi se administreze CellCept dacă alăptaţi. Aceasta deoarece cantităţi mici de medicament pot trece în laptele mamei. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor CellCept are o influenţă moderată asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje. Dacă vă simţiţi somnoros, amorţit sau confuz, vorbiţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta şi nu conduceți vehicule și nu folosiţi niciun utilaj până nu vă simţiţi mai bine. CellCept conține polisorbat Acest medicament conține 25 mg polisorbat 80 per fiecare flacon. Polisorbații pot determina reacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți orice fel de alergie cunoscută. CellCept conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum vi se va administra CellCept CellCept este administrat de obicei de către un medic sau o asistentă medicală în spital. Este administrat prin picurare lentă (perfuzie) într-o venă. Cât de mult să vi se administreze Doza care vi se va administra depinde de tipul de transplant pe care l-aţi făcut. Dozele obişnuite sunt prezentate mai jos. Tratamentul va continua atât timp cât aveţi nevoie pentru a împiedica respingerea organului dumneavoastră transplantat. Transplant renal Adulţi • • • Prima doză vă este administrată în primele 24 ore după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 2 g medicament, luată în 2 doze separate. Aceasta vi se va administra astfel: 1 g dimineaţa şi apoi 1 g seara. Transplant hepatic Adulţi • • • • • Prima doză vă este administrată cât mai curând posibil după operaţia de transplant. Vi se va administra medicamentul timp de cel puţin 4 zile. Doza zilnică este de 2 g medicament, luată în 2 doze separate. Aceasta vi se va administra astfel: 1 g dimineaţa şi apoi 1 g seara. În momentul în care sunteţi în stare să înghiţiţi, acest medicament vi se va administra oral. Prepararea medicamentului 139 Medicamentul este disponibil sub formă de pulbere. Aceasta trebuie amestecată cu glucoză înainte de utilizare. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală va prepara şi vă va administra medicamentul. Aceştia vor urmări instrucţiunile de la punctul 7 “Prepararea medicamentului”. Dacă vi s-a administrat mai mult CellCept decât trebuie Dacă credeţi că vi s-a administrat prea mult medicament, discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală. Dacă o doză de CellCept este uitată Dacă o doză de CellCept este uitată, aceasta vă va fi administrată cât mai curând posibil. După aceea, tratamentul dumneavoastră va continua la intervalele normale. Dacă încetaţi să utilizaţi CellCept Nu încetaţi să luaţi CellCept decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă întrerupeţi tratamentul dumneavoastră vă poate creşte şansa de respingere a organului dumneavoastră transplantat. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, CellCept poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Discutaţi imediat cu un medic sau o asistentă medicală dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave – este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă: • • • aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate aveţi o erupţie trecătoare pe piele, umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului, cu dificultate în respiraţie – este posibil să aveţi o reacţie alergică gravă la medicament (cum sunt anafilaxia, angioedemul). Probleme obişnuite Unele dintre problemele mai obişnuite sunt diareea, numărul redus de celule albe sau celule roşii în sânge, infecţiile şi vărsăturile. Medicul dumneavoastră vă va face în mod regulat analize ale sângelui pentru a verifica orice modificări ale: • numărului de celule sanguine sau semne ale unor infecții. Lupta împotriva infecţiilor CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Aceasta se întâmplă pentru a-l împiedica să respingă transplantul dumneavoastră. Ca rezultat, organismul dumneavoastră nu va mai putea lupta împotriva infecţiilor atât de bine ca de obicei. Aceasta înseamnă că puteţi face mai multe infecţii decât în mod obişnuit. Acestea includ infecţii cerebrale, ale pielii, gurii, stomacului şi intestinelor, plămânilor şi sistemului urinar. Cancer limfatic şi al pielii Aşa cum se poate întâmpla la pacienţii care iau acest tip de medicamente (imunosupresoare), un foarte mic număr de pacienţi care iau CellCept au făcut cancer limfatic şi al pielii. Reacţii adverse generale Puteţi prezenta reacţii adverse generale care afectează corpul dumneavoastră ca întreg. Acestea includ reacţii alergice grave (cum ar fi anafilaxie, angioedem), febră, vă simţiţi foarte obosit, tulburări ale somnului, dureri (cum ar fi cea de stomac, toracică, articulară sau musculară), durere de cap, simptome ale gripei şi umflături. 140 Alte reacţii adverse pot să includă: Probleme ale pielii, cum ar fi: • acnee, herpes, îngroşarea pielii, varicela-zoster, căderea părului, erupţie cutanată, senzaţie de mâncărime. Probleme ale aparatului urinar, cum ar fi: • prezenţa sângelui în urină. Probleme ale sistemului digestiv şi la nivelul gurii, cum ar fi: • • • • • umflarea gingiilor şi ulcere la nivelul gurii, inflamaţie a pancreasului, colonului sau stomacului, tulburări gastro-intestinale inclusiv sângerare, tulburări ale ficatului, diaree, constipaţie, stare de rău (greaţă), indigestie, pierderea poftei de mâncare, balonare. Probleme ale sistemului nervos, cum ar fi: • • • stare de somnolenţă sau amorţeală, tremurături, spasme musculare, convulsii, stare de agitație sau depresie, modificări ale dispoziţiei sau ale gândirii. Probleme ale inimii şi ale vaselor de sânge, cum ar fi: • • modificarea tensiunii arteriale, cheaguri de sânge, ritm rapid al inimii, durere, înroşirea şi umflarea vaselor de sânge în care vi s-a administrat perfuzia. Probleme ale plămânilor, cum ar fi: • • pneumonie, bronşită, scurtarea respiraţiei, tuse, care poate fi determinată de bronşiectazie (o afecţiune în care căile respiratorii de la nivelul plămânului sunt dilatate anormal) sau de fibroza pulmonară (cicatrizare a plămânilor). Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă prezentaţi tuse persistentă sau aveţi senzaţia de lipsă de aer lichid în plămâni sau în piept, afecţiuni ale sinusurilor. • • Alte probleme, cum ar fi: • pierdere în greutate, gută, glicemie crescută, sângerare, vânătăi. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează CellCept • • • • • Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului, după EXP. Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă: a nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. Soluţia reconstituită şi soluţia diluată: a se păstra la temperaturi între 15 °C şi 30 °C. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 141 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine CellCept - Substanţa activă este micofenolatul de mofetil Fiecare flacon conține 500 mg micofenolat de mofetil - Celelalte componente sunt: polisorbat 80, acid citric, acid clorhidric, clorură de sodiu (vezi pct. 2 “CellCept conține sodiu”). Cum arată CellCept şi conţinutul ambalajului - CellCept este disponibil ca o pulbere albă până la aproape albă într-un flacon de 20 ml din sticlă transparentă tip I cu dop de culoare gri din cauciuc butilic şi capsă de siguranţă din aluminiu cu capac tip “flip-off” din plastic. Soluția reconstituită este de culoare gălbuie. Este disponibil în ambalaje care conţin 4 flacoane. - - 7. Prepararea mediamentului Mod şi cale de administrare CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu conţine un conservant cu proprietăţi antibacteriene; de aceea, reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie efectuate în condiţii aseptice. Conţinutul fiecărui flacon de CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit cu 14 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Pentru obţinerea concentraţiei finale de 6 mg/ml, este necesară încă o diluare cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Aceasta înseamnă că pentru prepararea unei doze de 1 g de micofenolat de mofetil, conţinutul a 2 flacoane reconstituite (aproximativ 2 x 15 ml) se diluează în 140 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Dacă soluţia perfuzabilă nu este preparată imediat înainte de administrare, administrarea soluţiei perfuzabile trebuie să înceapă în decurs de 3 ore după reconstituirea şi diluarea medicamentului. Dacă aceasta se întâmplă, clătiţi-vă ochii cu apă de la robinet. Aveţi grijă să nu lăsaţi medicamentul preparat să vă intre în ochi. • Aveţi grijă să nu lăsaţi medicamentul preparat să intre în contact cu pielea dumneavoastră. • CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă. Viteza perfuziei trebuie reglată astfel încât durata administrării să fie de 2 ore. Dacă aceasta se întâmplă, spălaţi bine zona cu săpun şi apă. Soluţia intravenoasă de CellCept nu trebuie administrată niciodată în injecţie intravenoasă rapidă sau în bolus. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 142 Fabricantul Roche Pharma AG, Emil Barell Strasse 1, 79639 Grenzach Wyhlen, Germania. Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 143 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 144 Prospect: Informaţii pentru pacient CellCept 1 g/5 ml pulbere pentru suspensie orală micofenolat de mofetil Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi CellCept Cum se utilizează CellCept Reacţii adverse posibile Cum se păstrează CellCept Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Prepararea medicamentului 1. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Acesta aparţine unui grup de medicamente numit “imunosupresoare”. CellCept conţine micofenolat de mofetil: • CellCept este utilizat pentru a împiedica organismul să respingă un organ transplantat la adulți și copii: • CellCept trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente: • Un rinichi, o inimă sau un ficat. Ciclosporină şi corticosteroizi. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi CellCept ATENŢIONARE Micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă, trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ înainte de începerea tratamentului şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia pe care vi le dă medicul dumneavoastră. Medicul va discuta cu dumneavoastră şi vă va da informaţii scrise, în special cu privire la efectele micofenolatului asupra copiilor nenăscuţi. Citiţi informaţiile cu atenţie şi respectați instrucţiunile. Dacă nu înţelegeţi aceste instrucţiuni în întregime, vă rugăm să solicitaţi medicului dumneavoastră să vi le explice din nou înainte de a lua micofenolat. A se vedea, de asemenea, informaţiile suplimentare de la acest punct, sub “Atenţionări şi precauţii” şi “Sarcina şi alăptarea”. Nu utilizaţi CellCept: • • Dacă sunteţi alergic la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă şi nu aţi efectuat un test de sarcină al cărui rezultat a fost negativ înainte de prima prescriere, deoarece micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. 145 • • Dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă Dacă nu utilizaţi metode eficiente de prevenire a sarcinii (Vezi Contracepţia, sarcina şi alăptarea). Dacă alăptaţi. • Nu utilizaţi acest medicament dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza CellCept. Atenţionări şi precauţii Discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • Dacă aveţi vârsta peste 65 de ani, întrucât puteţi avea un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, cum sunt anumite infecţii virale, sângerări gastro-intestinale şi edeme pulmonare, în comparaţie cu pacienţii mai tineri Dacă aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât Dacă vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate Dacă aţi avut vreodată o problemă cu sistemul digestiv cum este ulcerul gastric Dacă aveţi o problemă rară cu metabolismul dumneavoastră numită ”fenilcetonurie” care se transmite în familie Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau rămâneţi gravidă în timp ce dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră luaţi CellCept Dacă aveţi un deficit ereditar al unei enzime, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan şi sindromul Kelley-Seegmiller • • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur), discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu CellCept. Efectul expunerii la soare CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Ca rezultat, există un risc crescut de apariţie a cancerului de piele. Limitaţi expunerea dumneavoastră la soare şi la razele UV. Faceţi aceasta astfel: purtând haine protectoare care vă acoperă, de asemenea, capul, gâtul, braţele şi picioarele • utilizând o cremă ecran cu factor de protecţie ridicat. • Copii Copiii, în special cei cu vârsta sub 6 ani, pot fi mai predispuşi decât adulţii la apariţia unor reacţii adverse, care includ diaree, vărsături, infecţii, mai puține celule albe şi celule roşii în sânge, și posibil cancer limfatic sau cancer de piele. Nu administrați acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 1 an, deoarece pe baza datelor limitate de siguranță și eficacitate pentru această grupă de vârstă nu se pot face recomandări privind dozele. Dacă aveți nelămuriri legate de tratamentul copilului dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. CellCept împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt medicamentele din plante. Aceasta deoarece CellCept poate afecta modul în care acţionează unele medicamente. De asemenea, unele medicamente pot afecta modul în care acţionează CellCept. În special, spuneţi-i medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • azatioprină sau alte medicamente care suprimă sistemul dumneavoastră imunitar – administrate după o operaţie de transplant colestiramină – utilizată pentru tratamentul colesterolului mare rifampicină – un antibiotic utilizat pentru prevenirea şi tratamentul infecţiilor cum este tuberculoza (TBC) • • 146 • • • • • antiacide sau inhibitori ai pompei de protoni – utilizate pentru probleme cu acidul din stomacul dumneavoastră cum este indigestia agenţi de legare a fosfatului – utilizaţi de persoanele care suferă de insuficienţă renală cronică pentru a reduce cantitatea de fosfat care se absoarbe în sânge. antibiotice – utilizate pentru a trata infecţiile bacteriene isavuconazol – utilizat pentru a trata infecţiile fungice telmisartan – utilizat pentru a trata tensiunea arterială crescută Vaccinuri Dacă aveţi nevoie să vi se administreze un vaccin (un vaccin viu) în timp ce utilizaţi CellCept, discutaţi înainte cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Medicul dumneavoastră va trebui să vă sfătuiască referitor la ce vaccinuri vă pot fi administrate. Nu trebuie să donaţi sânge în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 6 săptămâni după încetarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea tratamentului. CellCept împreună cu alimente şi băuturi Alimentele şi băuturile nu au niciun efect asupra tratamentului dumneavoastră cu CellCept. Înainte de a începe să luaţi CellCept Pe toată durata efectuării tratamentului cu CellCept Timp de 6 săptămâni după ce întrerupeţi tratamentul cu CellCept. Contracepţia în cazul femeilor care iau Cellcept Dacă sunteţi o femeie care poate rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă eficientă în cazul în care sunteţi tratată cu CellCept. Această atenţionare vizează următoarele perioade: • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre metoda contraceptivă cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Aceasta va depinde de situaţia dumneavoastră individuală. Este preferabilă utilizarea a două forme complementare de contracepţie deoarece va reduce riscul de a rămâne gravidă. Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă credeţi că măsura contraceptivă folosită nu a fost eficientă sau dacă aţi uitat să luaţi comprimatul contraceptiv. Nu puteți rămâne gravidă dacă oricare dintre următoarele condiții vi se aplică: • Sunteţi în perioada de post-menopauză, adică aveţi vârsta de cel puţin 50 de ani şi ultima menstruaţie a fost cu mai mult de un an în urmă (dacă menstruaţia a încetat deoarece aţi fost tratată pentru cancer, atunci există încă şanse să rămâneţi gravidă) Trompele uterine şi ambele ovare v-au fost îndepărtate în urma unei intervenţii chirurgicale (salpingo-ooforectomie bilaterală) Uterul dumneavoastră a fost îndepărtat în urma unei intervenţii chirurgicale (histerectomie) Ovarele dumneavoastră nu mai funcţionează (insuficienţă ovariană prematură, care a fost confirmată de un specialist ginecolog) V-aţi născut cu una dintre următoarele afecţiuni rare care fac sarcina imposibilă: genotipul XY, sindromul Turner sau agenezie uterină Sunteţi o copilă sau o adolescentă care nu are încă menstruaţie. • • • • • Contracepţia în cazul bărbaţilor care iau CellCept Dovezile clinice nu indică existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau de avort dacă tatăl ia micofenolat. Cu toate acestea, un risc nu poate fi exclus în totalitate. Ca măsură de precauţie, se recomandă ca dumneavoastră sau partenera dumneavoastră să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului şi timp de 90 de zile după ce aţi încetat tratamentul cu CellCept. Dacă intenţionaţi să aveţi un copil, discutaţi cu medicul dumneavoastră cu privire la riscurile potenţiale și terapiile alternative. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau plănuiţi să rămâneți gravidă, solicitaţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament. Medicul 147 va discuta cu dumneavoastră despre riscuri în caz de sarcină şi alternative pe care le puteţi folosi pentru a preveni respingerea organului transplantat în cazul în care: • • Plănuiţi să rămâneţi gravidă. Menstruaţia nu a venit sau credeţi că nu a venit, sau aveţi sângerare menstruală neobişnuită, sau credeţi că sunteți gravidă. Aveţi contact sexual fără să folosiţi metode contraceptive eficiente. • Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu micofenolat, trebuie să îl informaţi imediat pe medicul dumneavoastră. Cu toate acestea, luaţi în continuare CellCept până la consultaţie. Sarcină Micofenolatul provoacă o frecvenţă foarte mare de avorturi (50%) şi malformaţii congenitale grave (23-27%) la copiii nenăscuţi. Malformaţiile congenitale care au fost raportate includ anomalii ale urechilor, ochilor, feţei (cheiloschizis/palatoschizis), sau defecte de dezvoltare a degetelor, inimii, esofagului (tubul care leagă gâtul de stomac), rinichilor şi sistemului nervos (de exemplu spina bifida (în cadrul căreia oasele coloanei vertebrale nu sunt dezvoltate corespunzător)). Copilul dumneavoastră poate prezenta una sau mai multe dintre aceste malformaţii. În cazul în care sunteţi o femeie care ar putea rămâne gravidă, înainte de a începe tratamentul trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia date de medicul dumneavoastră. Medicul vă poate cere să efectuaţi mai multe teste de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă înainte de începerea tratamentului. Alăptarea Nu luaţi CellCept dacă alăptaţi. Aceasta deoarece cantităţi mici de medicament pot trece în laptele mamei. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor CellCept are o influenţă moderată asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje. Dacă vă simţiţi somnoros, amorţit sau confuz, vorbiţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta şi nu conduceți vehicule și nu folosiţi niciun utilaj până nu vă simţiţi mai bine. Informaţii importante privind unele componente ale CellCept • CellCept conţine aspartam. Dacă aveţi o problemă rară cu metabolismul dumneavoastră numită “fenilcetonurie”, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a începe să luaţi acest medicament. CellCept conţine sorbitol (un tip de zahăr). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă sau nu puteţi digera unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. • CellCept conține parahidroxibenzoat de metil Acest medicament conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) care poate provoca reacții alergice (chiar întârziate). CellCept conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi CellCept Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. 148 Cât de mult să luaţi Doza pe care o luaţi depinde de tipul de transplant pe care l-aţi făcut. Dozele obişnuite sunt prezentate mai jos. Tratamentul va continua atât timp cât aveţi nevoie pentru a împiedica respingerea organului dumneavoastră transplantat. Transplant renal Adulţi • • • Copii (cu vârstă între 1 an și 18 ani) • • Prima doză este administrată în primele 3 zile după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 10 ml suspensie (2 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 5 ml suspensie dimineaţa şi apoi 5 ml suspensie seara. Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. Medicul dumneavoastră va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/ m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g, sau 10 ml suspensie orală). Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Prima doză este administrată în primele 5 zile după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 15 ml suspensie (3 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 7,5 ml suspensie dimineaţa şi apoi 7,5 ml suspensie seara. Transplant cardiac Adulţi • • • Copii (cu vârstă între 1 an și 18 ani) • • Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată pe baza evaluării efectuată de către medic. Dacă este bine tolerată, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 de două ori pe zi, la nevoie (doză totală maximă zilnică de 3 g, sau 15 ml suspensie orală). Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. Transplant hepatic Adulţi • Prima doză orală de CellCept trebuie să vă fie administrată la cel puţin 4 zile după operaţia de transplant şi în momentul în care sunteţi în stare să înghiţiţi medicamentele. Doza zilnică este de 15 ml suspensie (3 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 7,5 ml suspensie dimineaţa şi apoi 7,5 ml suspensie seara. • • Copii (cu vârstă între 1 an și 18 ani) • Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. • Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Dacă este bine tolerată, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 de două ori pe zi, la nevoie (doză totală maximă zilnică de 3 g, sau 15 ml suspensie orală). Prepararea medicamentului Medicamentul este disponibil sub formă de pulbere. Aceasta trebuie amestecată cu apă purificată înainte de utilizare. În mod normal, farmacistul va prepara medicamentul pentru dumneavoastră. Dacă aveţi nevoie să îl preparaţi singur, vedeţi punctul 7 “Prepararea medicamentului”. Administrarea medicamentului Pentru a măsura doza, trebuie să utilizaţi seringa şi adaptorul puse la dispoziţie împreună cu medicamentul. Încercaţi să nu inhalaţi pulberea uscată. De asemenea, încercaţi să nu intre în contact cu 149 pielea dumneavoastră, să nu vă intre în gură sau nas. Aveţi grijă să nu lăsaţi medicamentul preparat să vă intre în ochi. • Dacă aceasta se întâmplă, clătiţi-vă ochii cu apă de la robinet. Aveţi grijă să nu lăsaţi medicamentul preparat să intre în contact cu pielea dumneavoastră. Dacă aceasta se întâmplă, spălaţi bine zona cu săpun şi apă. • Capac de siguranță pentru copii Adaptorul flaconului SERINGĂ Vârf 1. 2. 3. 4. 5. Agitaţi bine flaconul închis timp de aproximativ 5 secunde înaintea fiecărei utilizări. Scoateţi capacul securizat pentru copii. Luaţi seringa şi împingeţi complet pistonul până la vârful seringii. După aceea, puneţi vârful seringii în orificiul de deschidere al adaptorului. Răsturnaţi întregul ansamblu (flacon şi seringă – vezi imaginea de mai jos). Piston 6. 7. 8. Trageţi încet pistonul. Continuaţi să îl trageţi până când în seringă a pătruns cantitatea dorită de medicament. Întoarceţi întregul ansamblu înapoi în poziţia iniţială. Ţinând de corpul seringii, scoateţi cu grijă seringa din adaptorul flaconului. Adaptorul flaconului trebuie să rămână în flacon. Puneţi capătul seringii direct în gură şi înghiţiţi medicamentul. Nu amestecaţi medicamentul cu niciun alt lichid atunci când îl înghiţiţi. Închideţi flaconul cu capacul securizat pentru copii după fiecare utilizare. Imediat după administrare – demontaţi seringa şi clătiţi-o sub un jet de apă de la robinet. Lăsaţi- o să se usuce la aer înainte de a o utiliza din nou. Nu fierbeți seringa orală. Nu utilizaţi şerveţele care conţin solvenţi pentru curăţare. Nu folosiţi materiale sau şerveţele pentru uscare. Contactaţi medicul, farmacistul sau asistenta medicală în cazul pierderii sau deteriorării ambelor dispozitive şi aceştia vă vor recomanda cum să continuaţi să vă administraţi medicaţia. Dacă aţi luat mai mult CellCept decât trebuie Dacă aţi luat mai mult CellCept decât trebuie, discutaţi cu un medic sau mergeţi imediat la un spital. De asemenea, faceţi aceasta dacă altcineva ia din greşeală medicamentul dumneavoastră. Luaţi cu dumneavoastră cutia medicamentului. 150 Dacă aţi uitat să luaţi CellCept Oricând aţi uitat să luaţi medicamentul dumneavoastră, luaţi-l imediat ce vă amintiţi. Apoi continuaţi să-l luaţi la orele obişnuite. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi CellCept Nu încetaţi să luaţi CellCept decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă întrerupeţi tratamentul dumneavoastră vă poate creşte şansa de respingere a organului dumneavoastră transplantat. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, CellCept poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Discutaţi imediat cu un medic dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave – este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă: aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât • vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate • aveţi o erupţie trecătoare pe piele, umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului, cu dificultate în • respiraţie – este posibil să aveţi o reacţie alergică gravă la medicament (cum sunt anafilaxia, angioedemul). Probleme obişnuite Unele dintre problemele mai obişnuite sunt diareea, numărul redus de celule albe sau celule roşii în sânge, infecţiile şi vărsăturile. Medicul dumneavoastră vă va face în mod regulat analize ale sângelui pentru a verifica orice modificări ale: • numărului de celule sanguine sau semne ale unor infecții. Lupta împotriva infecţiilor CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Aceasta se întâmplă pentru a-l împiedica să respingă transplantul dumneavoastră. Ca rezultat, organismul dumneavoastră nu va mai putea lupta împotriva infecţiilor atât de bine ca de obicei. Aceasta înseamnă că puteţi face mai multe infecţii decât în mod obişnuit. Acestea includ infecţii cerebrale, ale pielii, gurii, stomacului şi intestinelor, plămânilor şi sistemului urinar. Cancer limfatic şi al pielii Aşa cum se poate întâmpla la pacienţii care iau acest tip de medicamente (imunosupresoare), un foarte mic număr de pacienţi care iau CellCept au făcut cancer limfatic şi al pielii. Reacţii adverse generale Puteţi prezenta reacţii adverse generale care afectează corpul dumneavoastră ca întreg. Acestea includ reacţii alergice grave (cum ar fi anafilaxie, angioedem), febră, vă simţiţi foarte obosit, tulburări ale somnului, dureri (cum ar fi cea de stomac, toracică, articulară sau musculară), durere de cap, simptome ale gripei şi umflături. Alte reacţii adverse pot să includă: Probleme ale pielii, cum ar fi: • acnee, herpes, varicela-zoster, îngroşarea pielii, căderea părului, erupţie cutanată, senzaţie de mâncărime. Probleme ale aparatului urinar, cum ar fi: • prezenţa sângelui în urină. 151 Probleme ale sistemului digestiv şi la nivelul gurii, cum ar fi: • • • • • umflarea gingiilor şi ulcere la nivelul gurii, inflamaţie a pancreasului, colonului sau stomacului, tuburări gastro-intestinale inclusiv sângerare, tulburări ale ficatului, diaree, constipaţie, stare de rău (greaţă), indigestie, pierderea poftei de mâncare, balonare. Probleme ale sistemului nervos, cum ar fi: • • • stare de ameţeală, somnolenţă sau amorţeală, tremurături, spasme musculare, convulsii, stare de agitaţie sau depresie, modificări ale dispoziţiei sau ale gândirii. Probleme ale inimii şi ale vaselor de sânge, cum ar fi: • modificarea tensiunii arteriale, ritm rapid al inimii, lărgirea vaselor de sânge. Probleme ale plămânilor, cum ar fi: • • pneumonie, bronşită, scurtarea respiraţiei, tuse, care poate fi determinată de bronşiectazie (o afecţiune în care căile respiratorii de la nivelul plămânului sunt dilatate anormal) sau de fibroza pulmonară (cicatrizare a plămânilor). Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă prezentaţi tuse persistentă sau aveţi senzaţia de lipsă de aer lichid în plămâni sau în piept, afecţiuni ale sinusurilor. • • Alte probleme, cum ar fi: • pierdere în greutate, gută, glicemie crescută, sângerare, vânătăi. Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți Copiii, în special cei cu vârsta sub 6 ani, pot fi mai predispuşi decât adulţii la apariţia unor reacţii adverse, care includ diaree, vărsături, infecţii, mai puține celule albe şi celule roşii în sânge, și posibil cancer limfatic sau cancer de piele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează CellCept • • • • • • Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului, după EXP. Perioada de valabilitate a suspensiei reconstituite este de două luni. Nu utilizaţi suspensia după această dată de expirare. Pulbere pentru suspensie orală: a nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. Suspensia reconstituită: a nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 152 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine CellCept Substanţa activă este micofenolatul de mofetil. - Fiecare flacon conține 35 g micofenolat de mofetil. - Celelalte componente sunt sorbitol, dioxid de siliciu coloidal anhidru, citrat de sodiu, lecitină de soia, amestec de arome de fructe, gumă xantan, aspartam* (E 951), parahidroxibenzoat de metil (E 218), acid citric anhidru. Vă rugăm să citiți, de asemenea la pct. 2 “Informaţii importante privind unele componente ale CellCept” și “CellCept conține sodiu”. * conţine fenilalanină echivalent la 2,78 mg/5 ml suspensie. Cum arată CellCept şi conţinutul ambalajului - Fiecare flacon de 110 g pulbere pentru suspensie orală conţine 35 g de micofenolat de mofetil. Reconstituiţi cu 94 ml apă distilată. După reconstituire, volumul suspensiei este de 175 ml, ceea ce asigură un volum ce poate fi utilizat de 160 - 165 ml. 5 ml de suspensie reconstituită conţin 1 g de micofenolat de mofetil. De asemenea, sunt puse la dispoziţie un adaptor pentru flacon şi 2 seringi pentru administrare orală. - 7. Prepararea medicamentului În mod normal, farmacistul va prepara medicamentul pentru dumneavoastră. Dacă aveţi nevoie să îl preparaţi singur, urmaţi paşii de mai jos: Încercaţi să nu inhalaţi pulberea uscată. De asemenea, încercaţi să nu intre în contact cu pielea dumneavoastră, să nu vă intre în gură sau nas. Aveţi grijă să nu lăsaţi medicamentul preparat să vă intre în ochi. • Aveţi grijă să nu lăsaţi medicamentul preparat să intre în contact cu pielea dumneavoastră. • Dacă aceasta se întâmplă, clătiţi-vă ochii cu apă de la robinet. Dacă aceasta se întâmplă, spălaţi bine zona cu săpun şi apă. Loviţi de câteva ori partea de jos a flaconului închis pentru a aduna pulberea. 1. 2. Măsuraţi într-un cilindru gradat 94 ml apă purificată. 3. • 4. • 5. 6. • Adăugaţi în flacon aproximativ jumătate din cantitatea totală de apă purificată. După aceea, agitaţi bine flaconul închis timp de aproximativ 1 minut. Adăugaţi restul de apă. După aceea, agitaţi bine flaconul închis timp de aproximativ încă 1 minut. Îndepărtaţi capacul securizat pentru copii şi împingeţi adaptorul flaconului în gâtul acestuia. După aceea, închideţi bine flaconul cu capacul securizat pentru copii. Acesta va asigura că adaptorul flaconului şi capacul securizat pentru copii sunt în poziţie corespunzătoare. Scrieţi pe eticheta flaconului data de expirare a medicamentului preparat. Medicamentul preparat poate fi utilizat timp de 2 luni. 7. • Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG, Emil Barell Strasse 1, 79639 Grenzach Wyhlen, Germania. 153 Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 154 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 155 Prospect: Informaţii pentru pacient CellCept 500 mg comprimate filmate micofenolat de mofetil Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi CellCept Cum să luaţi CellCept Reacţii adverse posibile Cum se păstrează CellCept Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este CellCept şi pentru ce se utilizează Acesta aparţine unui grup de medicamente numit “imunosupresoare”. CellCept conţine micofenolat de mofetil: • CellCept este utilizat pentru a împiedica organismul să respingă un organ transplantat la adulți și copii: • CellCept trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente: • Un rinichi, o inimă sau un ficat. Ciclosporină şi corticosteroizi. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi CellCept ATENŢIONARE Micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă, trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ înainte de începerea tratamentului şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia pe care vi le dă medicul dumneavoastră. Medicul va discuta cu dumneavoastră şi vă va da informaţii scrise, în special cu privire la efectele micofenolatului asupra copiilor nenăscuţi. Citiţi informaţiile cu atenţie şi respectați instrucţiunile. Dacă nu înţelegeţi aceste instrucţiuni în întregime, vă rugăm să solicitaţi medicului dumneavoastră să vi le explice din nou înainte de a lua micofenolat. A se vedea, de asemenea, informaţiile suplimentare de la acest punct, sub “Atenţionări şi precauţii” şi “Sarcina şi alăptarea”. Nu luaţi CellCept: • Dacă sunteţi alergic la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6) Dacă sunteţi o femeie care ar putea să rămână gravidă şi nu aţi efectuat un test de sarcină al cărui rezultat a fost negativ înainte de prima prescriere, deoarece micofenolatul provoacă malformaţii congenitale şi avort spontan. Dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă • • 156 • Dacă nu utilizaţi metode eficiente de prevenire a sarcinii (Vezi Sarcina, contracepţia şi alăptarea). Dacă alăptaţi. • Nu utilizaţi acest medicament dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a utiliza CellCept. Atenţionări şi precauţii Discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratementul cu CellCept: • Dacă aveţi vârsta peste 65 de ani, întrucât puteţi avea un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, cum sunt anumite infecţii virale, sângerări gastro-intestinale şi edeme pulmonare, în comparaţie cu pacienţii mai tineri Dacă aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât Dacă vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate Dacă aţi avut vreodată o problemă cu sistemul digestiv cum este ulcerul gastric Dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau rămâneţi gravidă în timp ce dumneavoastră sau partenerul dumneavoastră luaţi CellCept. Dacă aveţi un deficit ereditar al unei enzime, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan şi sindromul Kelley-Seegmiller • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus se aplică în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur), discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu CellCept. Efectul expunerii la soare CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Ca rezultat, există un risc crescut de apariţie a cancerului de piele. Limitaţi expunerea dumneavoastră la soare şi la razele UV. Faceţi aceasta astfel: • purtând haine protectoare care vă acoperă, de asemenea, capul, gâtul, braţele şi picioarele • utilizând o cremă ecran cu factor de protecţie ridicat. Copii Copiii, în special cei cu vârsta sub 6 ani, pot fi mai predispuşi decât adulţii la apariţia unor reacţii adverse, care includ diaree, vărsături, infecţii, mai puține celule albe şi celule roşii în sânge, și posibil cancer limfatic sau cancer de piele. Comprimatele sunt utilizate numai la copii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utilizat numai conform prescripției medicului. Dacă aveți nelămuriri legate de tratamentul copilului dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. CellCept împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală, cum sunt medicamentele din plante. Aceasta deoarece CellCept poate afecta modul în care acţionează unele medicamente. De asemenea, unele medicamente pot afecta modul în care acţionează CellCept. În special, spuneţi-i medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente înainte de a începe tratamentul cu CellCept: • azatioprină sau alte medicamente care suprimă sistemul dumneavoastră imunitar – administrate după o operaţie de transplant colestiramină – utilizată pentru tratamentul colesterolului mare rifampicină – un antibiotic utilizat pentru prevenirea şi tratamentul infecţiilor cum este tuberculoza (TBC) antiacide sau inhibitori ai pompei de protoni – utilizate pentru probleme cu acidul din stomacul dumneavoastră cum este indigestia agenţi de legare a fosfatului – utilizaţi de persoanele care suferă de insuficienţă renală cronică pentru a reduce cantitatea de fosfat care se absoarbe în sânge. antibiotice – utilizate pentru a trata infecţiile bacteriene • • • • • 157 • • isavuconazol – utilizat pentru a trata infecţiile fungice telmisartan – utilizat pentru a trata tensiunea arterială crescută Vaccinuri Dacă aveţi nevoie să vi se administreze un vaccin (un vaccin viu) în timp ce utilizaţi CellCept, discutaţi înainte cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Medicul dumneavoastră va trebui să vă sfătuiască referitor la ce vaccinuri vă pot fi administrate. Nu trebuie să donaţi sânge în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 6 săptămâni după încetarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu CellCept şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea tratamentului. CellCept împreună cu alimente şi băuturi Alimentele şi băuturile nu au niciun efect asupra tratamentului dumneavoastră cu CellCept. Înainte de a începe să luaţi CellCept Pe toată durata efectuării tratamentului cu CellCept Timp de 6 săptămâni după ce întrerupeţi tratamentul cu CellCept. Contracepţia în cazul femeilor care iau Cellcept Dacă sunteţi o femeie care poate rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă eficientă în cazul în care sunteţi tratată cu CellCept. Această atenţionare vizează următoarele perioade: • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre metoda contraceptivă cea mai potrivită pentru dumneavoastră. Aceasta va depinde de situaţia dumneavoastră individuală. Este preferabilă utilizarea a două forme complementare de contracepţie deoarece va reduce riscul de a rămâne gravidă. Contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă credeţi că măsura contraceptivă folosită nu a fost eficientă sau dacă aţi uitat să luaţi comprimatul contraceptiv. Nu puteți rămâne gravidă dacă oricare dintre următoarele condiții vi se aplică: • Sunteţi în perioada de post-menopauză, adică aveţi vârsta de cel puţin 50 de ani şi ultima menstruaţie a fost cu mai mult de un an în urmă (dacă menstruaţia a încetat deoarece aţi fost tratată pentru cancer, atunci există încă şanse să rămâneţi gravidă) Trompele uterine şi ambele ovare v-au fost îndepărtate în urma unei intervenţii chirurgicale (salpingo-ooforectomie bilaterală) Uterul dumneavoastră a fost îndepărtat în urma unei intervenţii chirurgicale (histerectomie) Ovarele dumneavoastră nu mai funcţionează (insuficienţă ovariană prematură, care a fost confirmată de un specialist ginecolog) V-aţi născut cu una dintre următoarele afecţiuni rare care fac sarcina imposibilă: genotipul XY, sindromul Turner sau agenezie uterină Sunteţi o copilă sau o adolescentă care nu are încă menstruaţie. • • • • • Contracepţia în cazul bărbaţilor care iau CellCept Dovezile clinice nu indică existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau de avort dacă tatăl ia micofenolat. Cu toate acestea, un risc nu poate fi exclus în totalitate. Ca măsură de precauţie, se recomandă ca dumneavoastră sau partenera dumneavoastră să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului şi timp de 90 de zile după ce aţi încetat tratamentul cu CellCept. Dacă intenţionaţi să aveţi un copil, discutaţi cu medicul dumneavoastră cu privire la riscurile potenţiale și terapiile alternative. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau plănuiţi să rămâneți gravidă, solicitaţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a lua acest medicament. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscuri în caz de sarcină şi alternative pe care le puteţi folosi pentru a preveni respingerea organului transplantat în cazul în care: • • Plănuiţi să rămâneţi gravidă. Menstruaţia nu a venit sau credeţi că nu a venit, sau aveţi sângerare menstruală neobişnuită, sau credeţi că sunteți gravidă. 158 Aveţi contact sexual fără să folosiţi metode contraceptive eficiente. • Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu micofenolat, trebuie să îl informaţi imediat pe medicul dumneavoastră. Cu toate acestea, luaţi în continuare CellCept până la consultaţie. Sarcină Micofenolatul provoacă o frecvenţă foarte mare de avorturi (50%) şi malformaţii congenitale grave (23 – 27 %) la copiii nenăscuţi. Malformaţiile congenitale care au fost raportate includ anomalii ale urechilor, ochilor, feţei (cheiloschizis/palatoschizis), sau defecte de dezvoltare a degetelor, inimii, esofagului (tubul care leagă gâtul de stomac), rinichilor şi sistemului nervos (de exemplu spina bifida (în cadrul căreia oasele coloanei vertebrale nu sunt dezvoltate corespunzător)). Copilul dumneavoastră poate prezenta una sau mai multe dintre aceste malformaţii. În cazul în care sunteţi o femeie care ar putea rămâne gravidă, înainte de a începe tratamentul trebuie să efectuaţi un test de sarcină al cărui rezultat trebuie să fie negativ şi trebuie să respectaţi sfaturile privind contracepţia date de medicul dumneavoastră. Medicul vă poate cere să efectuaţi mai multe teste de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă înainte de începerea tratamentului. Alăptarea Nu luaţi CellCept dacă alăptaţi. Aceasta deoarece cantităţi mici de medicament pot trece în laptele mamei. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor CellCept are o influenţă moderată asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje. Dacă vă simţiţi somnoros, amorţit sau confuz, vorbiţi cu medicul dumneavoastră sau asistenta şi nu conduceți vehicule și nu folosiţi niciun utilaj până nu vă simţiţi mai bine. CellCept conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi CellCept Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât de mult să luaţi Doza pe care o luaţi depinde de tipul de transplant pe care l-aţi făcut. Dozele obişnuite sunt prezentate mai jos. Tratamentul va continua atât timp cât aveţi nevoie pentru a împiedica respingerea organului dumneavoastră transplantat. Prima doză este administrată în primele 3 zile după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 4 comprimate (2 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 2 comprimate dimineaţa şi apoi 2 comprimate seara. Transplant renal Adulţi • • • Copii • Comprimatele sunt numai pentru utilizare la copii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utilizat numai conform prescripției medicului. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. • 159 • Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g). Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Transplant cardiac Adulţi • • • Copii • Prima doză este administrată în primele 5 zile după operaţia de transplant. Doza zilnică este de 6 comprimate (3 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 3 comprimate dimineaţa şi apoi 3 comprimate seara. • • Comprimatele sunt numai pentru utilizare la copii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utilizat numai conform prescripției medicului. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. Doza administrată variază în funcţie de greutatea copilului. Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Dacă este bine tolerată, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 de două ori pe zi, la nevoie (doză totală maximă zilnică de 3 g pe zi). Transplant hepatic Adulţi • • • Copii • • • Prima doză orală de CellCept trebuie să vă fie administrată la cel puţin 4 zile după operaţia de transplant şi în momentul în care sunteţi în stare să înghiţiţi medicamente. Doza zilnică este de 6 comprimate (3 g medicament), luată în 2 doze separate. Luaţi 3 comprimate dimineaţa şi apoi 3 comprimate seara. Comprimatele sunt numai pentru utilizare la copiii care pot înghiți medicamente solide fără risc de sufocare. Prin urmare, medicamentul trebuie utililizat numai conform prescripției medicului. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de utilizare. Doza utilizată variază în funcţie de greutatea copilului. Medicul copilului va decide care este doza cea mai potrivită pe baza înălţimii şi greutăţii copilului dumneavoastră (suprafaţa corporală – măsurată în metri pătraţi sau “m2”). Doza inițială recomandată este de 600 mg/m2 luată de două ori pe zi. Doza trebuie individualizată pe baza evaluării clinice efectuată de către medic. Dacă este bine tolerată, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 de două ori pe zi, la nevoie (doză totală maximă zilnică de 3 g pe zi). Administrarea medicamentului • • Înghiţiţi comprimatele întregi cu un pahar cu apă. Nu le rupeţi sau striviţi. Dacă aţi luat mai mult CellCept decât trebuie Dacă aţi luat mai mult CellCept decât trebuie, discutaţi cu un medic sau mergeţi imediat la un spital. De asemenea, faceţi aceasta dacă altcineva ia din greşeală medicamentul dumneavoastră. Luaţi cu dumneavoastră cutia medicamentului. Dacă aţi uitat să luaţi CellCept Oricând aţi uitat să luaţi medicamentul dumneavoastră, luaţi-l imediat ce vă amintiţi. Apoi continuaţi să-l luaţi la orele obişnuite. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 160 Dacă încetaţi să luaţi CellCept Nu încetaţi să luaţi CellCept decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă întrerupeţi tratamentul dumneavoastră vă poate creşte şansa de respingere a organului dumneavoastră transplantat. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, CellCept poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Discutaţi imediat cu un medic dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave – este posibil să aveţi nevoie de tratament medical de urgenţă: aveţi un semn de infecţie cum este febra sau durerea în gât • vă apar orice vânătăi sau sângerări neaşteptate • aveţi o erupţie trecătoare pe piele, umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului, cu dificultate în • respiraţie – este posibil să aveţi o reacţie alergică gravă la medicament (cum sunt anafilaxia, angioedemul). Probleme obişnuite Unele dintre problemele mai obişnuite sunt diareea, numărul redus de celule albe sau celule roşii în sânge, infecţiile şi vărsăturile. Medicul dumneavoastră vă va face în mod regulat analize ale sângelui pentru a verifica orice modificări ale: • numărului de celule sanguine sau semne ale unor infecții. Lupta împotriva infecţiilor CellCept reduce apărarea organismului dumneavoastră. Aceasta se întâmplă pentru a-l împiedica să respingă transplantul dumneavoastră. Ca rezultat, organismul dumneavoastră nu va mai putea lupta împotriva infecţiilor atât de bine ca de obicei. Aceasta înseamnă că puteţi face mai multe infecţii decât în mod obişnuit. Acestea includ infecţii cerebrale, ale pielii, gurii, stomacului şi intestinelor, plămânilor şi sistemului urinar. Cancer limfatic şi al pielii Aşa cum se poate întâmpla la pacienţii care iau acest tip de medicamente (imunosupresoare), un foarte mic număr de pacienţi care iau CellCept au făcut cancer limfatic şi al pielii. Reacţii adverse generale Puteţi prezenta reacţii adverse generale care afectează corpul dumneavoastră ca întreg. Acestea includ reacţii alergice grave (cum ar fi anafilaxie, angioedem), febră, vă simţiţi foarte obosit, tulburări ale somnului, dureri (cum ar fi cea de stomac, toracică, articulară sau musculară), durere de cap, simptome ale gripei şi umflături. Alte reacţii adverse pot să includă: Probleme ale pielii, cum ar fi: • acnee, herpes, varicela-zoster, îngroşarea pielii, căderea părului, erupţie cutanată, senzaţie de mâncărime. Probleme ale aparatului urinar, cum ar fi: • prezenţa sângelui în urină. Probleme ale sistemului digestiv şi la nivelul gurii, cum ar fi: • • • umflarea gingiilor şi ulcere la nivelul gurii, inflamaţie a pancreasului, colonului sau stomacului, tulburări gastro-intestinale inclusiv sângerare, 161 • • tulburări ale ficatului, diaree, constipaţie, stare de rău (greaţă), indigestie, pierderea poftei de mâncare, balonare. Probleme ale sistemului nervos, cum ar fi: • • • stare de ameţeală, somnolenţă sau amorţeală, tremurături, spasme musculare, convulsii, stare de agitaţie sau depresie, modificări ale dispoziţiei sau ale gândirii. Probleme ale inimii şi ale vaselor de sânge, cum ar fi: • modificarea tensiunii arteriale, ritm rapid al inimii, lărgirea vaselor de sânge. Probleme ale plămânilor, cum ar fi: • • pneumonie, bronşită, scurtarea respiraţiei, tuse, care poate fi determinată de bronşiectazie (o afecţiune în care căile respiratorii de la nivelul plămânului sunt dilatate anormal) sau de fibroza pulmonară (cicatrizare a plămânilor). Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă prezentaţi tuse persistentă sau aveţi senzaţia de lipsă de aer, lichid în plămâni sau în piept, afecţiuni ale sinusurilor. • Alte probleme, cum ar fi: • pierdere în greutate, gută, glicemie crescută, sângerare, vânătăi. Reacții adverse suplimentare la copii și adolescenți Copiii, în special cei cu vârsta sub 6 ani, pot fi mai predispuşi decât adulţii la apariţia unor reacţii adverse, care includ diaree, vărsături, infecţii, mai puține celule albe şi celule roşii în sânge, și posibil cancer limfatic sau cancer de piele. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează CellCept • • • • • Nu lăsați acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie, după EXP. A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine CellCept comprimat filmat Substanţa activă este micofenolatul de mofetil. - Fiecare comprimat conține 500 mg micofenolat de mofetil. - • Celelalte componente sunt: Comprimatele CellCept: celuloză microcristalină, povidonă (K-90), croscarmeloză sodică, stearat de magneziu (vezi pct. 2 “CellCept conține sodiu”). Filmul comprimatului: hipromeloză, hidroxipropil celuloză, dioxid de titan (E 171), polietilen glicol 400, indigo carmin lac de aluminiu (E 132), oxid roşu de fer (E 172). • 162 Cum arată CellCept şi conţinutul ambalajului - - Comprimatele CellCept sunt de culoare violet. Sunt gravate cu “CellCept 500” pe o faţă şi cu “Roche” pe cealaltă faţă. Sunt disponibile în ambalaje cu 50 (ambalaj tip blister a câte 10 comprimate) sau ambalaje multiple conţinând 150 (3 cutii a câte 50 comprimate) comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG, Emil Barell Strasse 1, 79639 Grenzach Wyhlen, Germania. Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 163 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 164