ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 12,5 mg comprimate filmate Revolade 25 mg comprimate filmate Revolade 50 mg comprimate filmate Revolade 75 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Revolade 12,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 12,5 mg eltrombopag. Revolade 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. Revolade 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 50 mg eltrombopag. Revolade 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 75 mg eltrombopag. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Revolade 12,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, (aproximativ 7,9 mm în diametru), marcate cu „GS MZ1” și cu „12,5” pe una dintre feţe. Revolade 25 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, (aproximativ 10,3 mm în diametru), marcate cu „GS NX3” şi cu „25” pe una dintre feţe. Revolade 50 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare maronie, (aproximativ 10,3 mm în diametru), marcate cu „GS UFU” și cu „50” pe una dintre feţe on one side. Revolade 75 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, (aproximativ 10,3 mm în diametru), marcate cu „GS FFS” și cu „75” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1). Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților pediatrici cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), la care au trecut 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1). 2 Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulţi cu infecţie cu virusul hepatic C (VHC) pentru tratamentul trombocitopeniei, în situaţiile în care gradul de trombocitopenie este factorul principal care împiedică iniţierea sau limitează posibilitatea menţinerii unei terapii optime pe bază de interferon (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Revolade este indicat la pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioară, fie tratați anterior în mod excesiv și care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C şi al complicaţiilor acesteia. Doze Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. Pulberea pentru suspensie orală poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decât comprimatele (vezi pct. 5.2). Când se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni. Trombocitopenie imună (primară) Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi. Monitorizarea şi ajustarea dozelor După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50 000/µl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic. 3 Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienţi cu TIP Număr de trombocite <50 000/µl după cel puţin 2 săptămâni de tratament 50 000/µl până la 150 000/µl >150 000/µl până la 250 000/µl >250 000/µl Ajustarea dozei sau răspuns Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. Administraţi cea mai mică doză de eltrombopag şi/sau medicaţie concomitentă pentru TIP în vederea menţinerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. Reduceţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări ulterioare de doză. Întrerupeţi administrarea eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reiniţiaţi tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. * ♦ La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi. La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La pacienții nesplectomizați, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4). Trombocitopenie asociată hepatitei cronice C (VHC) Atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomandă consultarea informaţiilor complete pentru prescriere a medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informatiile de siguranţă relevante şi contraindicaţii. În general, în studiile clinice, numărul de trombocite a început să crească în decurs de 1 săptămână de la iniţierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie să fie obţinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru iniţierea terapiei antivirale, conform recomandărilor din practica clinică. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie să fie menţinerea numărului de trombocite la o valoare care să prevină riscul de hemoragii, în mod normal în jurul valorii de 50 000-75 000/µl. Trebuie să se evite un număr de trombocite >75 000/µl. Trebuie utilizată cea mai mică doză de eltrombopag necesară pentru atingerea valorilor ţintă. Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul trombocitar. 4 Doza iniţială Terapia cu eltrombopag trebuie iniţiată la o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Monitorizarea şi ajustarea dozei Doza de eltrombopag se va ajusta în trepte de 25 mg la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar pentru a atinge numărul ţintă de trombcocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal înainte de iniţierea terapiei antivirale. Este posibil ca la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite să scadă, aşadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2). În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta după caz pentru a evita scăderea dozei de peginterferon din cauza scăderii numărului de trombocite care poate supune pacienţii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale până când se atinge un număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50 000-75 000/µl. Ulterior trebuie efectuată lunar hemoleucograma completă inclusiv numărătoarea trombocitară şi trebuie să se obţină frotiul de sânge periferic. Trebuie avute în vedere scăderi ale dozei zilnice în trepte de 25 mg în cazul în care numărul de trombocite depăşeşte valoarea ţintă. Se recomandă să se aştepte 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei. Nu trebuie să se depăşească o doză de 100 mg eltrombopag administrată o dată pe zi. Tabelul 2 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacenţi cu VHC în timpul terapiei antivirale Numărul de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de terapie ≥50 000/µl şi ≤100 000/µl >100 000/µl şi ≤150 000/µl >150 000/µl Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 100 mg/zi. Utilizaţi cea mai mică doză de eltrombopag, după caz, pentru a evita scăderea dozei de peginterferon Scădeţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei♦. Opriţi tratamentul cu eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor de două ori, săptămânal. După ce numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reluaţi terapia cu o scădere a dozei zilnice de 25 mg*. în cazul pacienţilor care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, trebuie avută în vedere reluarea terapiei la o doză de 25 mg o dată la două zile. la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite poate scădea, aşadar trebuie evitate scăderile imediate ale dozei de eltrombopag. * ♦ Întreruperea terapiei Dacă după 2 săptămâni de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obţine numărul de trombocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt la finalizarea terapiei antivirale dacă nu există o altă justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea întrerupt în cazul unor creşteri excesive ale numărului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor funcţiei hepatice. 5 Anemie aplastică severă Schema iniţială de dozare Administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții care provin din Asia de Est/Asia de Sud-Est, administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză redusă de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Tratametul nu trebuie inițiat când pacienții prezintă anomalii citogenetice ale cromozomului 7. Monitorizarea și ajustarea dozei Răspunsul hematologic necesită creșterea dozei, în general, până la 150 mg, și poate dura până la 16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag (vezi pct. 5.1). Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-țintă a trombocitelor de ≥50 000/µl. La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creșterea dozei cu 50 mg. Nu trebuie depășită o doză de 150 mg zilnic. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, și schema de dozare a eltrombopag trebuie modificată în funcție de numărul de trombocite, conform Tabelului 3. Tabelul 3 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacienții cu anemie aplastică severă Număr de trombocite <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de tratament Ajustarea dozei sau răspuns Se crește doza zilnică cu 50 mg până la o doză maximă de 150 mg/zi. 50 000/µl la 150 000/µl >150 000/µl la 250 000/µl >250 000/µl La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, se crește doza până la 50 mg zilnic înainte de a se crește doza cu 50 mg. Se utilizează doza cea mai mică de eltrombopag pentru a se menține numărul de trombocite. Se scade doza zilnică cu 50 mg. Se așteaptă 2 săptămâni pentru a se evalua efectele scăderii dozei și orice eventuale ajustări ale dozei. Se întrerupe administrarea eltrombopag pentru cel puțin o săptămână. Odată ce numărul de trombocite ajunge la ≤100 000/µl, se reîncepe terapia la o doză zilnică, redusă cu 50 mg. Reducerea dozei la pacienții cu răspuns pe trei linii (leucocite, hematii și trombocite) La pacienții care obțin un răspuns pe trei linii, inclusiv independența de transfuzii, care durează minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%. Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă și valorile hemoleucogramei monitorizate. Dacă numărul de trombocite scade la <30 000/µl, hemoglobina scade la <9 g/dl sau numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <0,5 x 109/l, se poate reîncepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioară. Întreruperea terapiei Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obține niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvată (vezi pct. 4.4 și 4.8). În cazul răspunsului cu număr excesiv de trombocite (conform datelor din Tabelul 3) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, întreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesară (vezi pct. 4.8). 6 Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cronică şi insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤6). La pacienţii cu VHC cronică și la pacienții cu anemie aplastică severă cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creşterea dozei. Există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică şi evenimente tromboembolice (ET), la pacienţii cu trombocitopenie cu boală hepatică cronică avansată trataţi cu eltrombopag în vederea pregătirii pentru proceduri invazive sau la pacienţii cu VHC cărora li se administrează terapie antivirală (vezi pct 4.4 şi 4.8). Persoane vârstnice Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 65 de ani şi nu există experienţă la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 85 de ani. În studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa eltrombopag la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani faţă de pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică raportată nu s- au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici (vezi pct. 5.2). Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu VHC și AAS şi cu vârsta peste 75 de ani. Se recomandă prudenţă în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Pacienţi originari din Asia de Est/Sud-Est În cazul pacienţilor adulți și copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Numărul de trombocite al pacientului trebuie să fie monitorizat în continuare şi trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioară a dozei. Copii şi adolescenţi Revolade nu este recomandat la copiii cu TIP, cu vârsta sub un an, din cauza datelor limitate privind siguranța și eficacitatea. Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu trombocitopenie cronică asociată cu VHC sau AAS. Nu sunt disponibile date. 7 Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) (vezi pct. 4.5 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul tratamentului cu eltrombopag în asociere cu terapie pe bază de interferon la pacienţi cu trombocitopenie cu VHC cu boală hepatică cronică avansată, definită prin valori scăzute ale albuminei ≤35 g/l sau scor MELD (model pentru boală hepatică în stadiu terminal) ≥10, există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică cu potenţial letal şi evenimente tromboembolice. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care atingeau răspunsul virusologic susţinut (RVS) comparativ cu placebo au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu o valoare iniţială a albuminei ≤35g/l) comparativ cu grupul în totalitate. La aceşti pacienţi, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat doar de medici cu experienţă în tratamentul bolii hepatice avansate asociate VHC, şi doar atunci când riscul de trombocitopenie sau de amânare a terapiei antivirale justifică intervenţia. Dacă tratamentul este considerat a fi indicat din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi. Asocierea cu agenţi antivirali cu acţiune directă Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea în asociere cu agenţi antivirali cu acţiune directă aprobaţi pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHC. Riscul de hepatotoxicitate Administrarea eltrombopag poate determina valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice și hepatotoxicitate severă, care poate avea potențial fatal (vezi pct. 4.8). Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. Eltrombopag inhibă UGT1A1 şi OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracţionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul iniţial al acestora. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: • progresive sau • persistente timp de ≥4 săptămâni sau • • însoţite de creşterea bilirubinei directe sau însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică. Administrarea eltrombopag la pacienţii cu afecţiuni hepatice trebuie să se facă cu precauţie. La pacienţii cu TIP și AAS trebuie folosită o doză iniţială mai mică de eltrombopag. Este necesară o monitorizare atentă în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). 8 Decompensare hepatică (utilizare cu interferon) Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor cu hepatită cronică C: este necesară monitorizare la pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 la momentul iniţial. Pacienţii cu infecţie VHC cronică cu ciroză hepatică pot prezenta risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează terapie cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienţi cu trombocitopenie cu infecţie VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) au apărut mai frecvent în braţul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul la care s-a administrat placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu un scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică şi o creştere a riscului de reacţii adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puţin avansate. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul care a obţinut RVS comparativ cu placebo, au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu valori iniţiale de albumină ≤35g/l), comparativ cu grupul per ansamblu. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de pacienţi numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparaţie cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa semnele şi simptomele de decompensare hepatică. Pentru criteriile de întrerupere a tratamentului consultaţi informaţiile de prescriere ale interferonului respectiv. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă terapia antivirală este oprită ca urmare a decompensării hepatice. Complicaţii trombotice/tromboembolice În studiile controlate la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cărora li s-a administrat tratament pe bază de interferon (n=1 439), 38 din 955 pacienţi (4%) trataţi cu eltrombopag şi 6 din 484 de pacienţi (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Complicaţiile trombotice/tromboembolice au inclus atât evenimente venoase cât şi arteriale. Majoritatea evenimentelor tromboembolice nu au fost grave şi s-au remis până la sfârşitul studiului. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienţii trataţi cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo). Nu a fost observată o relaţie temporală specifică între începutul tratamentului şi evenimentele tromboembolice. Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10, au prezentat un risc de două ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai ridicate de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani au avut un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Eltrombopag trebuie administrat la aceşti pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienții trebuie monitorizați cu atenţie pentru a observa semnele și simptomele de evenimente tromboembolice. Riscul evenimentelor tromboembolice este crescut în cazul pacienţilor cu boli cronice hepatice trataţi cu eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni în vederea pregătirii pentru proceduri invazive. Şase din cei 143 de pacienţi adulţi (4%) cu boli hepatice cronice trataţi cu eltrombopag au prezentat evenimente tromboembolice (toate la nivelul sistemului venos portal) şi doi din 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice (un eveniment tromboembolic la nivelul sistemului portal venos şi un infarct de miocard). Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat o complicaţie trombotică la un număr de trombocite >200 000/µl şi la 30 de zile de la ultima doză de eltrombopag. Eltrombopag nu este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu boală hepatică cronică ca pregătire pentru proceduri invazive. În studiile clinice cu eltrombopag la pacienţi cu TIP au fost observate evenimente tromboembolice la valori scăzute și normale ale numărului de trombocite. Este necesară prudență în cazul administrării eltrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism incluzând, dar fără a se limita la factori de risc congenitali (de exemplu Factor V Leiden) sau dobândiţi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârsta înaintată, perioade prelungite de imobilizare, afecţiuni maligne, utilizarea de contraceptive sau terapii de substituție hormonală, intervenții chirurgicale/traumatisme, obezitatea și fumatul. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție și trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu eltrombopag dacă 9 numărul de trombocite depășește valorile țintă (vezi pct. 4.2).Raportul beneficiu/risc trebuie luat în considerare la pacienții cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie. Nu a fost identificat niciun caz de evenimente tromboembolice într-un studiu clinic privind AAS refractară. Totuși, riscul apariției acestor evenimente nu poate fi exclus la această categorie de pacienți din cauza numărului limitat de pacienți expuși. Date fiind faptul că, la pacienții cu AAS, este indicată cea mai mare doză autorizată (150 mg/zi) și natura reacției, la această categorie de pacienți pot fi anticipate evenimente tromboembolice. Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală. Atunci când tratamentul este considerat adecvat, este necesară prudenţă în cazul administrării eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.8). Hemoragia după întreruperea eltrombopag La întreruperea tratamentului cu eltrombopag, este probabil să reapară trombocitopenia. După întreruperea administrării eltrombopag, la majoritatea pacienţilor numărul de trombocite revine la nivelurile iniţiale în decurs de 2 săptămâni, ceea ce creşte riscul de hemoragie şi, în unele cazuri, poate duce la hemoragie. Acest risc este crescut dacă tratamentul cu eltrombopag este întrerupt în prezenţa anticoagulantelor sau a medicamentelor antiplachetare. Se recomandă ca, în cazul întreruperii tratamentului cu eltrombopag, tratamentul TIP să fie reluat conform ghidurilor actuale de tratament. Atitudinea terapeutică suplimentară poate include întreruperea tratamentului cu anticoagulante şi/sau antiagregante plachetare, antagonizarea activităţii anticoagulante sau plachetare. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal timp de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu eltrombopag. În studiile clinice în VHC, a fost raportată o incidenţă mai mare de hemoragii gastro-intestinale, inclusiv cazurile grave și letale, după întreruperea terapiei cu peginterferon, ribavirină și eltrombopag. După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru orice semne sau simptome de hemoragie gastro-intestinală. Formarea de reticulină în măduva osoasă şi riscul de fibroză medulară Eltrombopag poate creşte riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor de reticulină în măduva osoasă. Relevanţa acestei observaţii, ca și în cazul altor agonişti ai receptorului trombopoietinei (R-TPO), nu a fost încă stabilită. Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente Există o posibilitate teoretică că agoniștii R-TPO pot stimula progresia neoplaziilor hematologice existente, cum este SMD. Agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) sunt factori de creştere care duc la multiplicarea celulelor progenitoare trombopoietice, diferenţierea şi producerea trombocitelor. Receptorul TPO este exprimat predominant pe suprafaţa celulelor liniei mieloide. În cadrul studiilor clinice cu agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) la pacienţii cu SMD, au fost observate cazuri de creşteri trecătoare ale numărului celulelor blastice şi au fost raportate agravări ale cazurilor de SMD cu evoluţie către leucemie mieloidă acută (LMA). 10 Diagnosticul de TIP sau de AAS în cazul adulţilor şi pacienţilor vârstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii cărora li se asociază trombocitopenia, în special trebuie exclus diagnosticul de SMD. Se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă osoasă şi a unei biopsii pe durata bolii şi a tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu vârsta peste 60 de ani şi în cazul pacienţilor cu afectare sistemică sau care au semne şi simptome neobişnuite, cum sunt creşteri ale numărului celulelor blastice periferice. Eficacitatea şi siguranţa Revolade nu au fost stabilite în tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD. Revolade nu trebuie utilizat, în afara studiilor clinice, pentru trombocitopenia indusă de SMD sau pentru orice altă cauză de trombocitopenie cu excepţia indicaţiilor aprobate. Anomalii citogenetice și progresia la SMD/LMA la pacienții cu AAS Se cunoaște că anomaliile citogenetice apar la pacienții cu AAS. Nu se cunoaște dacă eltrombopag crește riscul apariției anomaliilor citogenetice la pacienții cu AAS. În studiul clinic de fază II privind AAS refractară și eltrombopag, în care s-a administrat o doză inițială de 50 mg/ml (crescut la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi), (ELT112523) incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienți adulți [7/41 (4 dintre aceștia prezentau modificări la nivelul cromozomului 7)]. Timpul median până la o anomalie citogenetică a fost de 2,9 luni. În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag la o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența noilor anomalii citogentice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (3 dintre aceștia au prezentat modificări la nivelul cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6. În studiile clinice cu eltrombopag în AAS, 4% dintre pacienți (5/133) au fost diagnosticați cu SMD. Timpul median până la diagnosticare a fost de 3 luni de la începerea tratamentului cu eltrombopag. Pentru pacienții cu AAS refractari la terapia imunosupresoare sau cărora li s-a administrat anterior terapie imunosupresoare în exces, se recomandă examinarea măduvei osoase cu studii de citogenetică înaintea inițierii tratamentului cu eltrombopag, la 3 luni de tratament și la alte 6 luni, ulterior. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie evaluat dacă este adecvată continuarea administrării eltrombopag. Modificări oculare Cataracta a fost observată în studiile toxicologice cu eltrombopag la rozătoare (vezi pct. 5.3). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC tratați cu interferon (n=1 439), progresia cataractei/cataractelor preexistentă(e) la momentul iniţial sau cataracte nou apărute au fost raportate la 8% din grupul de tratament cu eltrombopag și la 5% din grupul placebo. La pacientii cu VHC tratați cu interferon, ribavirină și eltrombopag au fost raportate hemoragii retiniene, cea mai mare parte de gradul 1 sau 2 (2% din grupul de tratament cu eltrombopag și 2% din grupul placebo. Hemoragiile s-au produs pe suprafața retinei (preretinian), sau sub retină (subretinian), sau la nivelul ţesutului retinian. Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. Prelungirea intervalului QT/QTc Un studiu privind intervalul QTc la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de eltrombopag de 150 mg pe zi nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra repolarizării cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în studiile clinice la pacienţi cu TIP și la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC. Nu se cunoaşte semnificația clinică a acestor evenimente de prelungire a QTc. 11 Dispariţia răspunsului la eltrombopag Dispariţia răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns trombocitar prin tratamentul cu eltrombopag administrat în intervalul de dozaj recomandat trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali, inclusiv a creşterii reticulinei medulare. Copii și adolescenți Atenționările și precauțiile de mai sus pentru TIP se aplică și la copii și adolescenți. Interferența cu analizele de laborator Eltrombopag are o culoare intensă, prin urmare, poate interfera cu unele analize de laborator. Au fost raportate modificări ale culorii plasmei și interferența cu testele pentru bilirubinemie totală și creatininemie la pacienții tratați cu Revolade. Dacă rezultatele analizelor de laborator și observațiile clinice nu corespund, pentru determinarea validității rezultatului poate fi utilă reefectuarea testelor, utilizând o altă metodă de analiză. Conținutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele eltrombopag asupra altor medicamente Inhibitorii HMG CoA reductazei Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 5 zile cu o singură doză de 10 mg rosuvastatină, substrat al OATP1B1 şi BCRP, la 39 de adulţi sănătoşi, a determinat creşterea Cmax plasmatică a rosuvastatinei cu 103% (interval de încredere [IÎ] 90%: 82%, 126%) şi ASC0- cu 55% (IÎ 90%: 42%, 69%). Sunt aşteptate şi interacţiuni cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pravastatină şi simvastatină. În cazul administrării concomitente cu eltrombopag, trebuie luată în considerare administrarea unei doze reduse de statine şi efectuarea unei monitorizări stricte a reacţiilor adverse ale statinei (vezi pct. 5.2). Substraturi OATP1B1 şi BCRP Administrarea concomitentă a eltrombopag şi a substraturilor OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) şi BCRP (de exemplu, topotecan şi metotrexat) trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2). Substraturi ale citocromului P450 În studii cu microzomi umani hepatici, eltrombopag (până la 100 µM) nu a produs inhibarea in vitro a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 şi 4A9/11 şi a inhibat CYP2C8 şi CYP2C9, inhibare evidenţiată folosind paclitaxel şi diclofenac ca substraturi standard. Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 7 zile la 24 pacienţi bărbaţi sănătoşi nu a determinat inhibarea sau inducţia metabolizării substraturilor standard pentru 1A2 (cafeină), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) în cazul oamenilor. Nu sunt preconizate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic când eltrombopag este administrat concomitent cu substraturi ale citocromului CYP450 (vezi pct. 5.2). 12 Inhibitori de protează VHC Nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă a eltrombopag cu telaprevir sau boceprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, nu a modificat expunerea plasmatică la telaprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la interval de 8 ore, nu a modificat ASC(0-) plasmatică a boceprevir, dar a determinat creşterea Cmax plasmatică cu 20% şi scăderea Cmin cu 32%. Relevanţa clinică a scăderii Cmin nu a fost stabilită; se recomandă creşterea monitorizării clinice şi de laborator pentru supresia VHC. Efectele altor medicamente asupra eltrombopag Ciclosporină A fost observată o scădere a expunerii la eltrombopag la administrarea concomitentă a ciclosporinei 200 mg şi 600 mg (un inhibitor BCRP). Administrarea concomitentă a 200 mg de ciclosporină a scăzut Cmax și ASC0- ale eltrombopag cu 25%, respectiv 18%. Administrarea concomitentă a 600 mg de ciclosporină a scăzut Cmax și ASC0- ale eltrombopag cu 39%, respectiv 24%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în timpul tratamentului în funcţie de numărul de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal, timp de 2 până la 3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporina. Este posibil să fie necesară creşterea dozei de eltrombopag în funcţie de numărul de trombocite. Cationi polivalenţi (chelare) Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc. Administrarea unei singure doze de eltrombopag 75 mg cu un antiacid care conţine un cation polivalent (1 524 mg hidroxid de aluminiu şi 1 425 mg carbonat de magneziu) a scăzut ASC0- a eltrombopag cu 70% (IÎ 90 %: 64%, 76%) şi Cmax plasmatică cu 70 % (IÎ 90%: 62%, 76%). Eltrombopag trebuie administrat cu minimum două ore înaintea sau cu patru ore după administrarea oricăror produse, cum sunt antiacidele, produsele lactate sau suplimentele minerale care conţin cationi polivalenţi pentru a evita reducerea semnificativă a absorbţiei eltrombopag ca urmare a chelării (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de eltrombopag cu lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) poate determina o scădere a concentraţiei de eltrombopag. Un studiu la 40 de voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă a unei doze unice de 100 mg eltrombopag cu doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a condus la scăderea ASC0- a eltrombopag cu 17% (IÎ 90%: 6,6%, 26,6%). Din această cauză se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a eltrombopag cu lopinavir/ritonavir. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie în vederea stabilirii corecte a dozei de eltrombopag în momentul iniţierii sau întreruperii tratamentului cu lopinavir/ritonavir. Inhibitori și inductori ai CYP1A2 și CYP2C8 Eltrombopag este metabolizat prin multiple căi, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 și UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este puțin probabil ca medicamentele care inhibă sau induc o singură enzimă să afecteze în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale eltrombopag, în timp ce medicamentele care inhibă sau induc enzime multiple au potențialul de a crește (de exemplu fluvoxamina) sau de a scădea (de exemplu rifampicina) concentrațiile de eltrombopag. 13 Inhibitori de protează VHC Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică (FC) medicament-medicament arată că administrarea concomitentă de doze repetate de boceprevir 800 mg la interval de 8 ore sau telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, cu o singură doză de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatică la eltrombopag într-o măsură semnificativă clinic. Medicamente pentru tratamentul TIP În studiile clinice, medicamentele utilizate în tratamentul TIP în asociere cu eltrombopag au fost corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, imunoglobulină administrată intravenos (IGIV) şi imunoglobulină anti-D. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat atunci când eltrombopag este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul TIP pentru a evita ca numărul acestora să se situeze în afara limitelor recomandate (vezi pct. 4.2). Interacțiuni cu alimente Administrarea eltrombopag sub formă de comprimate sau pulbere pentru suspensie orală cu o masă cu conținut mare de calciu (de exemplu, o masă care a inclus lactate) a redus semnificativ ASC0-∞ și Cmax ale eltrombopag. În schimb, administrarea eltrombopag cu 2 ore înainte unei mese sau cu 4 ore după o masă cu conținut mare de calciu sau cu alimente cu conținut redus de calciu [<50 mg calciu] nu a modificat expunerea plasmatică a eltrombopag într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2). Administrarea unei doze unice de 50 mg de eltrombopag sub formă de comprimate, cu un mic dejun standard, cu conținut caloric și lipidic ridicat, care a inclus lactate a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 59% și Cmax medie cu 65%. Administrarea unei doze unice de 25 mg de eltrombopag sub formă de pulbere pentru suspensie orală, cu o masă cu conținut ridicat de calciu, conținut moderat de lipide și cu conținut caloric moderat a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 75% și Cmax medie cu 79%. Această scădere a expunerii a fost atenuată când o doză unică de 25 mg de eltrombopag sub formă de pulbere pentru suspensie orală a fost administrată cu 2 ore înainte de o masă cu conținut ridicat de calciu (ASC0-∞ medie a scăzut cu 20% și Cmax medie cu 14%). Alimentele cu conținut redus de calciu (<50 mg calciu), inclusiv fructe, șuncă slabă și carne de vită macră și suc de fructe fără adaosuri (de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fără adaosuri și cereale fără adaosuri, nu au avut un impact semnificativ asupra expuneri la eltrombopag, indiferent de conținutul de calorii și lipide (vezi pct. 4.2 și 4.5). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea eltrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Revolade nu este recomandat în timpul sarcinii. Femei cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei Revolade nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. 14 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă eltrombopag/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat că este probabil ca eltrombopag să fie excretat în lapte (vezi pct. 5.3); de aceea, nu poate fi exclus riscul pentru copilul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Revolade având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La masculi şi femele de şobolan, fertilitatea nu a fost afectată la expuneri comparabile cu cele la om. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Eltrombopag are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie avute în vedere statusul clinic al pacientului şi profilul de reacţii adverse al eltrombopag, inclusiv ameţeli şi lipsa vigilenţei, atunci când se analizează capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită discernământ şi abilităţi cognitive şi motorii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Trombocitopenie imună la pacienți adulți și copii și adolescenți Siguranța Revolade a fost evaluată la pacienți adulți (N=763), utilizând studiile centralizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, TRA100773A și B, TRA102537 (RAISE) și TRA113765, în care 403 pacienți au fost expuși la Revolade și 179 la placebo, pe lângă datele din studiile deschise finalizate (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) și TRA112940 (vezi pct. 5.1). Pacienții au administrat medicamentul studiat timp de până la 8 ani (în EXTEND). Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus: greață, diaree, valori crescute ale alanin aminotransferazei și dorsalgie. Siguranța Revolade la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani), cu TIP tratată anterior, a fost demonstrată în două studii (N=171) (vezi pct. 5.1). PETIT2 (TRA115450) a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu două părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și li s-a administrat Revolade (n=63) sau placebo (n=29) timp de până la 13 săptămâni în perioada randomizată a studiului. PETIT (TRA108062) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tip cohort staggered, în trei părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și au administrat Revolade (n=44) sau placebo (n=21), timp de până la 7 săptămâni. Profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observant la adulți, cu unele reacții adverse suplimentare marcate cu ♦ în tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții pediatrici cu TIP cronică, cu vârsta de 1 an și peste (≥3% și mai mult decât cei cărora li s-a administrat placebo) au fost infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, tuse, febră, durere abdominală, durere orofaringiană, durere dentară și rinoree. 15 Trombocitopenie cu infecție VHC la pacienții adulți ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratați cu eltrombopag) și ENABLE 2 (TPL108390 n=805) au fost studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, pentru a evalua eficacitatea și siguranța Revolade la pacienții cu trombocitopenie cu infecție VHC, care au fost de altfel eligibili pentru inițierea terapiei antivirale. În studiile privind VHC, populația de siguranță a constat în toți pacienții randomizați care au administrat medicamentul de studiu în regim dublu-orb, în Partea 2 a ENABLE 1 (tratament cu Revolade n=450, tratament cu placebo n=232) și ENABLE 2 (tratament cu Revolade n=506, tratament cu placebo n=252). Pacienții sunt analizați în funcție de tratamentul administrat (populație totală de siguranță, în regim dublu-orb, Revolade n=955 și placebo n=484). Cele mai importante reacții adverse grave identificate au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus cefalee, anemie, apetit alimentar scăzut, tuse, greață, diaree, hiperbilirubinemie, alopecie, prurit, mialgie, febră, fatigabilitate, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edeme periferice. Anemie aplastică severă a pacienți adulți Siguranța Revolade în anemia aplastică severă a fost evaluată într-un studiu deschis, cu braț unic de tratament, (N=43) în care 11 pacienți (26%) au fost tratați timp de >6 luni și 7 pacienți (16%) au fost tratați timp de > 1 an (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la cel puțin 10% din pacienți au inclus cefalee, amețeală, tuse, durere orofaringiană, rinoree, greață, diaree, durere abdominală, valori crescute ale transaminazelor, artralgie, durere la nivelul extremităților, spasme musculare, oboseală și febră. Lista reacţiilor adverse Reacţiile adverse prezentate mai jos utilizând baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă sunt din studiile la pacienţi adulți cu TIP (N=763), studiile la pacienţi copii și adolescenți cu TIP (N=171), din studiile la pacienţi cu infecție VHC (N=1520), din studiile la pacienți cu AAS (N=43) și din raportări de după punerea pe piață. În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții enumerate mai întâi. Categoria corespondentă de frecvență pentru fiecare reacție adverse se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100); rare (1/10 000 şi <1/1 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 16 Populaţia de studiu cu TIP Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări oculare Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvență Reacție adversă Rinofaringită♦, infecție a căilor respiratorii superioare♦ Faringită, gripă, herpes oral, pneumonie, sinuzită, amigdalită, infecţii ale tractului respirator, gingivită Infecție cutanată Cancer rectosigmoidian Anemie, eozinofilie, leucocitoză, trombocitopenie, valori scăzute ale hemoglobinei, număr scăzut de leucocite Anizocitoză, anemie hemolitică, mielocitoză, creșterea numărului de neutrofile, prezenţa mielocitelor în sânge, creşterea numărului de trombocite, creșterea valorilor hemoglobinei Hipersensibilitate Hipokaliemie, scăderea apetitului alimentar, creşteri ale nivelului de acid uric Anorexie, gută, hipocalcemie Tulburări de somn, depresie Apatie, modificări de dispoziţie, senzaţie de plâns iminent Parestezii, hipoestezie, somnolenţă, migrenă Tremor, tulburări de echilibru, dizestezie, hemipareză, migrenă cu aură, neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, tulburări de vorbire, neuropatie toxică, cefalee vasculară Sindromul ochiului uscat, vedere neclară, dureri oculare, acuitate vizuală redusă Opacităţi lenticulare, astigmatism, cataractă corticală, lăcrimare crescută, hemoragie retiniană, epiteliopatie pigmentară retiniană, acuitate vizuală redusă, valori anormale ale testelor de acuitate vizuală, blefarită, keratoconjunctivită sicca Otalgie, vertij Tahicardie, infarct miocardic acut, tulburări cardiovasculare, cianoză, tahicardie sinusală, prelungirea intervalului QT Tromboză venoasă profundă, hematom, bufeuri Embolism, tromboflebită superficială, eritem facial 17 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Tuse♦ Durere orofaringană♦, rinoree♦ Embolism pulmonar, infarct pulmonar, disconfort nazal, vezicule orofaringiene, afecţiuni ale sinusurilor, sindrom de apnee în somn Greaţă, diaree Ulcerație bucală, durere dentară ♦, vărsături, dureri abdominale*, hemoragie bucală, flatulență * Foarte frecvente în PTI la copii Xerostomie, glosodinie, sensibilitate abdominală, materii fecale decolorate, toxiinfecţie alimentară, tranzit intestinal accelerat, hematemeză, disconfort oral Creşteri ale alanin aminotransferazei† Creşteri ale aspartat aminotransferazei†, hiperbilirubinemie, tulburări ale funcţiei hepatice Colestază, leziuni hepatice, hepatită, afectare hepatică indusă de medicament Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, hiperhidroză, prurit generalizat, peteșii Urticarie, dermatoză, transpiraţii reci, eritem, melanoză, tulburări pigmentare, modificări de culoare ale pielii, exfolierea pielii Dorsalgie Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mialgie, spasme musculare, dureri musculo-scheletale, dureri la Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente nivelul oaselor Slăbiciune musculară Proteinurie, hipercreatininemie, microangiopatie trombotică cu insuficiență renal㇠Insuficienţă renală, leucociturie, sindrom nefrotic, nicturie, creşterea ureei sangvine, creşterea raportului proteine-creatinină în urină Frecvente Menoragie Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Febră*, dureri în piept, astenie *Foarte frecvente în PTI la copii Senzaţie de căldură, hemoragii la locul de puncţionare vasculară, senzaţie de nervozitate, inflamarea rănilor, stare generală de rău, senzaţie de corp străin Creşteri ale fosfatazei alcaline sangvine Creşteri ale albuminei sangvine, ale proteinelor totale, scăderi ale albuminei sangvine, creşterea pH-ului urinei Arsuri solare ♦ † ‡ Reacții adverse suplimentare observate în studiile la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani). Creşteri ale alanin aminotransferazei şi ale aspartat aminotransferazei pot apărea concomitent, dar cu o frecvenţă mai mică. Termeni grupați, cu termeni agreați afectare renală acută și insuficiență renală 18 Populaţia de studiu cu infecție VHC (în asociere cu terapie antivirală cu interferon şi ribavirină) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Frecvență Reacție adversă Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Uncomon Frecvente Mai puțin frecvente Infecţii ale tractului urinar, infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, rinofaringită, gripă, herpes oral Gastroenterită, faringită Neoplasm hepatic malign Anemie Limfopenie Anemie hemolitică Scăderea apetitului alimentar Hiperglicemie, scăderea anormală a greutăţii corporale Depresie, anxietate, tulburări de somn Stare de confuzie, agitaţie Cefalee Ameţeli, tulburări de atenţie, disgeuzie, encefalopatie hepatică, letargie, tulburări de memorie, parestezii Cataractă, exudate retiniene, xeroftalmie, icter ocular, hemoragie retiniană Vertij Palpitații Tuse Dispnee, durere orofaringiană, dispnee de efort, tuse productivă Greaţă, diaree Vărsături, ascită, dureri abdominale, dureri abdominale superioare, dispepsie, xerostomie, constipaţie, distensie abdominală, dureri dentare, stomatită, boală de reflux gastroesofagian, hemoroizi, disconfort abdominal, varice esofagiene Hemoragie a varicelor esofagiene, gastrită, stomatită aftoasă Hiperbilirubinemie, icter, afectare hepatică indusă de medicament Tromboză portală, insuficienţă hepatică 19 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Musculoskeletal and connective tissue disorder Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Prurit Erupţii cutanate tranzitorii, xerodermie, eczeme, erupţie pruritică, eritem, hiperhidroză, prurit generalizat, alopecie Leziuni cutanate, depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii, sudorație nocturnă Mialgie Artralgie, spasme musculare, dorsalgie, dureri la nivelul extermităţilor, dureri muscloscheletice, dureri osoase Microangiopatie trombotică, cu insuficiență renală acută†, disurie Febră, fatigabilitate, simptome asemănătoare gripei, astenie, frisoane Iritabilitate, durere, stare generală de rău, reacţie în zona de injectare, dureri toracice de origine necardiacă, edem, edem periferic Prurit la locul de injectare, erupţii cutanate tranzitorii la locul de injectare, disconfort toracic Creşteri ale bilirubinei plasmatice, scăderea greutăţii corporale, scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea ratei internaţionale normalizate, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, creşterea glicemiei, scăderi ale albuminemiei Prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă † Termeni grupați, cu termeni agreați oligurie, insuficiență renală și afectare renală. 20 Populația de studiu cu AAS Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Musculosketal and connective tissue disorders Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Frecvență Reacție adversă Frecvente Neutropenie, infarct splenic Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Supraîncărcare ferică, apetit alimentar scăzut, hipoglicemie, apetit alimentar crescut Anxietate, depresie Cefalee, amețeli Sincopă Xeroftalmie, cataractă, icter ocular, vedere încețoșată, vedere afectată, flocoane vitroase Tuse, durere orofaringiană, rinoree Epistaxis Diaree, greață, sângerări gingivale, durere abdominală Vezicule ale mucoasei orale, durere orală, vărsături, disconfort abdominal, constipație, distensie abdominală, disfagie, decolorare a materiilor fecale, umflare a limbii, tulburare a motilității gastro-intestinale, flatulență Valori crescute ale transaminazelor Foarte frecvente Frecvente Not known Afectare hepatică indusă de medicament* Valori crescute ale bilirubinei (hiperbilirubinemie), icter Frecvente * Au fost raportate cazuri de afectare hepatică indusă de medicament la pacienții cu TIP și VHC. Peteșii, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, leziuni cutanate, erupții cutanate tranzitorii maculare Not known Depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii Foarte frecvente Frecvente Frecvente Durere de spate, mialgie, durere la nivelul oaselor Cromaturie Artralgie, dureri la nivelul extremităților, spasme musculare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Fatigabilitate, febră, frisoane Astenie, edem periferic, stare de rău Valori plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei 21 Descrierea anumitor reacţii adverse Evenimente tromboembolice/trombotice (ET) În 3 studii clinice controlate şi 2 fără lot de control, dintre pacienţii adulţi cu TIP cronică la care s-a administrat eltrombopag (n=446), 17 pacienţi au prezentat un număr de 19 evenimente tromboembolice, care au inclus (în ordinea descrescătoare a incidenţei) tromboză venoasă profundă (n=6), embolie pulmonară (n=6), infarct miocardic acut (n=2), infarct cerebral (n=2), embolie (n=1) (vezi pct. 4.4). Într-un studiu placebo-controlat (n=288, populaţia de siguranţă), după 2 săptămâni de tratament în vederea pregătirii pentru proceduri invazive, 6 din cei 143 (4%) de pacienţi adulţi cu boală cronică hepatică trataţi cu eltrombopag au prezentat 7 evenimente tromboembolice la nivelul sistemului venos portal şi 2 din cei 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat 3 evenimente tromboembolice. Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic la un număr de trombocite >200 000/µl. Nu au fost identificaţi alţi factori de risc specifici la pacienţii care au prezentat un eveniment tromboembolic, cu excepţia prezenţei unui număr de trombocite ≥200 000/ µl (vezi pct. 4.4). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC (n=1 439), 38 din 955 de pacienți (4%) tratați cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic și 6 din 484 de pacienți (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent tip de eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo) (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai crescute de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Decompensare hepatică (utilizarea împreună cu interferon) Pacienţii cu infecție VHC cronică cu ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează tratament cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul tratat cu placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică și o creștere a riscului de reacții adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puțin avansate. Eltrombopag trebuie administrat numai la astfel de pacienți după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Hepatotoxicitate În studiile clinice controlate în PTI cronică cu administrarea eltrombopag, s-au observant creșteri ale valorilor plasmatice ale ALT, AST și bilirubinei (vezi pct. 4.4). Aceste creșteri au fost, în general, ușoare, (Grad 1-2), reversibile și neînsoțite de simptome clinice care ar indica o funcție afectată a ficatului. În cele 3 studii controlate cu placebo la adulți cu PTI cronică, 1 pacient din grupul în care s-a administrat placebo și 1 pacient din grupul în care s-a administrat eltrombopag au prezentat valori anormale de Gradul 4 la testele hepatice. În două studii controlate cu placebo la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu PTI cronică, s-au raportat valori ALT 3 x LNVS la 4,7%, respectiv 0% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo. 22 În 2 studii clinice controlate la pacienți cu HCV, au fost raportate valori ALT sau AST 3 x LNVS la 34%, respectiv 38% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respective placebo. Cei mai mulți dintre pacienții care au administrat eltrombopag în asociere cu terapia cu peginterferon / ribavirin vor prezenta hiperbilirubinemie indirectă. Per total, s-a raportat o valoare totală a bilirubinei ≥1,5 x LNVS la 76%, respectiv 50% dintre pacienții la care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo. În studiul de fază 2, cu braț unic de tratament, privind AAS refractară, cu tratament în monoterapie, au fost raportate valori ale ALT sau AST >3 x LNSV concomitent cu valori ale bilirubinei totale (indirecte) >1,5 x LNSV la 5% dintre pacienți. Valoarea bilirubinei totale >1,5 x LNSV a apărut la 14% dintre pacienți. Trombocitopenia după întreruperea tratamentului În 3 studii clinice controlate la pacienţi cu TIP, după întreruperea tratamentului, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la niveluri mai mici decât cele iniţiale la 8% dintre pacienţii grupului tratat cu eltrombopag, respectiv la 8% în grupul placebo (vezi pct. 4.4). Creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă În cadrul studiilor, niciunul dintre pacienţi nu a prezentat anomalii medulare relevante clinic sau rezultate clinice care să indice disfuncţie medulară. La un număr mic de pacienți cu TIP, tratamentul cu eltrombopag a fost întrerupt din cauza reticulinei medulare (vezi pct. 4.4). Anomalii citogenetice În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză inițială de 50 mg/zi (crescută la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi) (ELT112523), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienții adulți [7/41 (din care 4 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Timpul median în studiu până la apariția unei anomalii citogenetice a fost de 2,9 luni. În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (din care 3 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6. Neoplazii hematologice În studiul deschis, cu braț unic de tratament, privind AAS, trei (7%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD, după tratamentul cu eltrombopag. În cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), 1/28 (4%) și 1/62 (2%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD sau LMA în fiecare studiu. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 23 4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj, numărul de trombocite poate creşte excesiv şi determina complicaţii trombotice/tromboembolice. În caz de supradozaj, se va lua în considerare administrarea orală a unui preparat care conţine cationi metalici precum preparate de calciu, aluminiu sau magneziu care chelează eltrombopag şi limitează astfel absorbţia. Trebuie monitorizat atent numărul de trombocite. Tratamentul cu eltrombopag trebuie reinițiat conform recomandărilor privind dozele şi modul de administrare (vezi pct. 4.2). În studiile clinice a existat o raportare de supradozaj în care pacientul a ingerat 5 000 mg eltrombopag. Reacţiile adverse raportate au inclus erupţie cutanată uşoară, bradicardie tranzitorie, creştere a valorilor serice ale ALT şi AST şi fatigabilitate. Enzimele hepatice măsurate între Ziua 2 şi Ziua 18 după ingestie au atins valori maxime care au fost de 1,6 ori mai mari decât LSVN în cazul AST, de 3,9 ori mai mari decât LSVN în cazul ALT şi de 2,4 ori mai mari decât LSVN în cazul bilirubinei totale. Numărul de trombocite a fost de 672 000/µl în Ziua 18 după ingestie şi numărul maxim de trombocite a fost de 929 000/µl. După tratament, toate reacţiile s-au remis fără sechele. Deoarece excreţia renală a eltrombopag nu este semnificativă şi acesta are un grad crescut de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să fie o metodă eficace de creştere a eliminării eltrombopag. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX05. Mecanism de acţiune Trombopoietina (TPO) este principala citokină implicată în reglarea megakariopoiezei şi a producţiei de trombocite şi este ligandul endogen pentru receptorul trombopoietinei (R-TPO). Eltrombopag interacţionează cu domeniul transmembranar al R-TPO uman şi iniţiază cascade de semnalizare similare, însă nu identice celor ale trombopoietinei endogene, inducând proliferarea şi diferenţierea din celulele progenitoare medulare. Eficacitatea clinică şi siguranţa Studii asupra trombocitopeniei imune (primare) (TIP) Două studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate RAISE (TRA102537) şi TRA100773B şi două studii deschise REPEAT (TRA108057) şi EXTEND (TRA105325) au evaluat siguranţa şi eficacitatea eltrombopag la pacienţi adulţi cu TIP tratată anterior. În total, eltrombopag a fost administrat unui număr de 277 de pacienţi cu TIP timp de cel puţin 6 luni şi unui număr de 202 pacienţi timp de cel puţin 1 an. Studiul de fază II, cu braț unic de tratament, TAPER (CETB115J2411), a evaluat siguranța și eficacitatea eltrombopag și capacitatea acestuia de a induce un răspuns susținut după întreruperea definitivă a tratamentului, la 105 pacienți adulți cu TIP, care au recidivat sau nu au răspuns la tratamentul de primă intenție cu corticosteroizi. 24 Studii dublu-orb placebo-controlate RAISE: 197 de pacienţi cu TIP au fost randomizaţi în raport 2:1 pentru a li se administra eltrombopag (n=135) sau placebo (n=62), iar randomizarea a fost stratificată pe baza prezenţei/absenţei splenectomiei, a administrării medicaţiei TIP la momentul iniţial şi a numărului de trombocite la momentul iniţial. Doza de eltrombopag a fost ajustată individualizat în cursul perioadei de tratament de 6 luni pe baza numărului de trombocite. Toţi pacienţii au început tratamentul cu eltrombopag 50 mg. Din Ziua 29 până la finalul tratamentului, 15 până la 28% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag au primit constant doze ≤25 mg şi 29 până la 53% au primit 75 mg. În plus, pacienţii au putut să reducă progresiv medicamentele pentru TIP administrate concomitent şi să primească tratamente de urgenţă conform standardelor locale de îngrijire. Mai mult de jumătate dintre toţi pacienţii din fiecare grup de tratament au primit anterior ≥3 tratamente pentru TIP şi la 36% s-a efectuat o splenectomie în antecedente. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost 16 000/µl pentru ambele grupuri de tratament şi în grupul cu eltrombopag a fost menţinută peste 50 000/µl la toate vizitele din cursul perioadei de tratament începând cu Ziua 15; comparativ, valoarea mediană a numărului de trombocite în grupul placebo s-a menţinut <30 000/µl pe durata studiului. Un răspuns al numărului de trombocite între 50 000 şi 400 000/µl în absenţa tratamentului de urgenţă a fost obţinut de către un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu eltrombopag în timpul perioadei de tratament de 6 luni, (p <0,001). 54% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag şi 13% dintre pacienţii din grupul placebo au obţinut acest nivel de răspuns după 6 săptămâni de tratament. Un răspuns trombocitar similar a fost menţinut pe durata întregului studiu, 52% şi 16% dintre pacienţi având un răspuns la finalul perioadei de 6 luni de tratament. Tabelul 4 Rezultate secundare de eficacitate din studiul RAISE Principalele criterii finale secundare Număr de săptămâni cumulate cu număr de trombocite 50 000-400 000/µl, medie (DS) Pacienţi cu ≥75% dintre evaluări în limitele valorilor ţintă (50 000-400 000/µl), n (%) Valoare p a Pacienţi cu hemoragie (Gradele 1-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%) Valoare p a Pacienţi cu hemoragie (Gradele 2-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%) Valoare p a Necesită tratament de urgenţă, n (%) Valoare p a Pacienţi care primesc tratament pentru TIP la momentul iniţial (n) Eltrombopag N=135 Placebo N=62 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) 51 (38) 4 (7) <0,001 106 (79) 56 (93) 0,012 44 (33) 32 (53) 24 (18) 0,002 0,001 25 (40) 63 37 (59) 31 10 (32) Pacienţi la care s-a încercat reducerea/întreruperea tratamentului iniţial, n (%)b Valoare p a Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării 21 din cei 63 (33%) pacienţi trataţi cu eltrombopag care primeau medicamente pentru TIP la momentul iniţial au întrerupt definitiv medicamentele pentru TIP iniţială. 0,016 a b 25 La momentul iniţial, peste 70% dintre pacienţii cu TIP din fiecare grup de tratament au raportat hemoragii (Gradele 1-4 OMS), respectiv peste 20% au raportat hemoragie semnificativă (Gradele 2-4 OMS). Procentul de pacienţi trataţi cu eltrombopag care au avut hemoragii (Gradele 1-4) şi hemoragie semnificativă clinic (Gradele 2-4) a scăzut faţă de momentul iniţial cu aproximativ 50% din Ziua 15 până la finalul tratamentului, în timpul perioadei de tratament de 6 luni. TRA100773B: Obiectivul final principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la medicament, definit drept pacienţii cu TIP care au avut o creştere a numărului de trombocite la 50 000/µl în Ziua 43 de la valoarea iniţială <30 000/µl; pacienţii care s-au retras prematur din cauza unui număr de trombocite 200 000/µl au fost consideraţi pacienţi respondenţi, iar cei care au întrerupt tratamentul pentru orice alt motiv au fost consideraţi pacienţi non-respondenţi indiferent de numărul de trombocite. Un număr total de 114 pacienţi cu TIP tratată anterior a fost randomizat în raport 2:1 la eltrombopag (n=76) sau placebo (n=38). Tabelul 5 Rezultate de eficacitate din studiul TRA100773B Cele mai importante citerii finale principale Eligibili pentru analiza de eficacitate, n Pacienţi cu număr de trombocite 50 000/µl după o administrare cu durata de până la 42 zile (comparativ cu un număr iniţial <30 000/µl), n (%) Valoare pa Principalele criterii finale secundare Pacienţi cu evaluare a hemoragiilor în Ziua 43, n Hemoragie (Gradul 1-4 OMS), n (%) Valoare pa Eltrombopag N=74 73 43 (59) Placebo N=38 37 6 (16) <0,001 51 20 (39) 30 18 (60) 0,029 a Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării În ambele studii, RAISE şi TRA100773B, răspunsul la eltrombopag comparativ cu placebo a fost similar indiferent de utilizarea medicamentului pentru TIP, prezenţa/absenţa splenectomiei şi valoarea iniţială a numărului de trombocite (≤15 000/µl, >15 000/µl) la randomizare. În studiile RAISE şi TRA100773B, în subgrupul de pacienţi cu TIP cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl, valorile mediane ale numărului de trombocite nu au atins nivelul ţintă (>50 000/µl), deşi în cazul ambelor studii clinice 43% din aceşti pacienţi trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament după 6 săptămâni de tratament. În plus, în studiul RAISE, 42% din pacienţii cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament la sfârşitul perioadei de 6 luni de tratament. 42 până la 60% dintre pacienţii din studiul RAISE trataţi cu eltrombopag au primit 75 mg din Ziua 29 până la finalul tratamentului. Studii deschise, necontrolate REPEAT (TRA108057): Acest studiu deschis, cu doze repetate (3 cicluri de 6 săptămâni de tratament, urmate de 4 săptămâni fără tratament) a evidenţiat că administrarea episodică a mai multor cicluri de tratament cu eltrombopag nu a determinat dispariţia răspunsului. 26 EXTEND (TRA105325): Eltrombopag a fost administrat unui număr de 302 pacienţi cu TIP în această extensie deschisă a studiului, 218 pacienţi au finalizat un an de tratament, 180 au finalizat 2 ani de tratament, 107 au finalizat 3 ani de tratament, 75 au finalizat 4 ani de tratament, 34 au finalizat 5 ani de tratament și 18 au finalizat 6 ani de tratament. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost de 19 000/µl înainte de administrarea eltrombopag. Valoarea mediană a numărului de trombocite la 1, 2, 3, 4, 5, 6 și 7 ani de studiu a fost de 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/µl, 119 000/µl și respectiv 76 000/µl. TAPER (CETB115J2411): Acesta a fost un studiu de fază II, cu braț unic de tratament, care a inclus pacienți cu TIP, tratați cu eltrombopag după eșecul tratamentului de primă intenție cu corticosteroizi, indiferent de timpul trecut de la diagnosticare. În studiu a fost înrolat un total de 105 pacienți care au început administrarea tratamentului cu eltrombopag cu 50 mg o dată pe zi (25 mg o dată pe zi pentru pacienții originari din Asia de Est/Sud-Est). Doza de eltrombopag a fost ajustată în perioada de tratament pe baza numărului de trombocite, cu scopul de a atinge un număr de trombocite de ≥100 000/ul. Dintre cei 105 pacienți care au fost înscriși în studiu și cărora li s-a administrat cel puțin o doză de eltrombopag, 69 pacienți (65,7%) au finalizat tratamentul și 36 pacienți (34,3%) au întrerupt tratamentul definitiv și prematur. Analiza răspunsului susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12. Pacienții care au atins un număr de trombocite ≥100 000/µl și au menținut numărul de trombocite în jurul valorii de 100 000/µl timp de 2 luni (niciun număr de trombocite sub 70 000/µl) au fost eligibili pentru scăderea dozei de eltrombopag și întreruperea definitivă a tratamentului. Pentru a se considera că s-a obținut un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, un pacient a trebuit să mențină numărul de trombocite ≥30 000/µl, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, atât în timpul perioadei de scădere a dozei, cât și după întreruperea tratamentului până în Luna 12. Durata scăderii dozei a fost individualizată în funcție de doza inițială și de răspunsul pacientului. Programul de scădere a dozei a recomandat scăderi ale dozelor de 25 mg la fiecare 2 săptămâni dacă numărul de trombocite a fost stabil. După ce doza zilnică a fost redusă la 25 mg timp de 2 săptămâni, doza de 25 mg a fost apoi administrată din două în două zile, timp de 2 săptămâni, până la întreruperea tratamentului. Scăderea a fost făcută în trepte mai mici de 12,5 mg la fiecare a doua săptămână pentru pacienții de origine din Asia de Est/Sud-Est. Dacă a avut loc o recidivă (definită ca număr de trombocite <30 000/µl), pacienților li s-a oferit o nouă schemă de tratament de eltrombopag la doza inițială corespunzătoare. Optzeci și nouă de pacienți (84,8%) au obținut un răspuns complet (număr de trombocite ≥100 000/µl) (Pas 1, Tabelul 6) și 65 pacienți (61,9%) au menținut răspunsul complet timp de cel puțin 2 luni, fără număr de trombocite sub 70 000/µl (Pas 2, Tabelul 6). La patruzeci și patru de pacienți (41,9%) s-a putut scădea doza de eltrombopag până la întreruperea tratamentului, menținând în același timp numărul de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor hemoragice sau utilizării terapiei de salvare (Pas 3, Tabelul 6). Studiul a atins obiectivul final principal, demonstrând că eltrombopag a fost capabil să inducă un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, până în Luna 12 la 32 dintre cei 105 pacienți înscriși (30,5%; p<0,0001; IÎ 95%: 21,9, 40,2) (Pas 4, Tabelul 6). Până în Luna 24, 20 dintre cei 105 pacienți înscriși (19,0%; IÎ 95%: 12,0, 27,9) au menținut un răspuns susținut în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare (Pas 5, Tabelul 6). Durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 12 a fost de 33,3 săptămâni (min-max: 4-51), iar durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 24 a fost de 88,6 săptămâni (min-max: 57-107). 27 După scăderea dozei și întreruperea tratamentului cu eltrombopag, 12 pacienți au avut o pierdere a răspunsului, 8 dintre ei au reluat administrarea eltrombopag și 7 au avut un răspuns de recuperare. Pe parcursul celor 2 ani de monitorizare, 6 din 105 pacienți (5,7%) au prezentat evenimente tromboembolice, dintre care 3 pacienți (2,9%) au prezentat tromboză venoasă profundă, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză venoasă superficială, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză de sinus cavernos, 1 pacient (1,0%) a suferit un accident vascular cerebral și 1 pacient (1,0%) a suferit embolie pulmonară. Dintre cei 6 pacienți, 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate la gradul 3 sau mai mult de gradul 3, iar 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate ca fiind grave. Nu au fost raportate cazuri letale. Douăzeci din 105 pacienți (19,0%) au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la severe la administrarea tratamentului înainte de începerea scăderii dozei. Cinci din 65 pacienți (7,7%) care au început scăderea dozei au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate în timpul scăderii dozei. Nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever în timpul scăderii dozei. Doi din 44 pacienți (4,5%) care au scăzut doza de eltrombopag au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate după întreruperea definitivă a tratamentului până în Luna 12. În această perioadă nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever. Niciunul dintre pacienții care au întrerupt definitiv tratamentul cu eltrombopag și care au intrat în al doilea an de urmărire nu a prezentat evenimente hemoragice în al doilea an. Au fost raportate două evenimente fatale de hemoragie intracraniană în timpul celor 2 ani de monitorizare. Ambele evenimente au avut loc în timpul tratamentului, nu în contextul scăderii dozei. Evenimentele nu au fost considerate a fi legate de tratamentul de studiu. Analiza generală a siguranței este în concordanță cu datele raportate anterior, iar evaluarea raportului beneficiu- risc a rămas neschimbată pentru utilizarea eltrombopag la pacienții cu TIP. Tabelul 6 Proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12 și la Luna 24 (set complet de analiză) în TAPER Toți pacienții N=105 n (%) IÎ 95% Testare ipoteză valoare p Respingere H0 Pas 1: Pacienți care au atins un număr de trombocite 89 (84,8) (76,4, 91,0) ≥100 000/µl cel puțin o dată Pas 2: Pacienți care au menținut un număr stabil de trombocite 65 (61,9) (51,9, 71,2) timp de 2 luni după ce au atins 100 000/µl (fără valori <70 000/µl) Pas 3: Pacienți la care s-a putut scădea doza de eltrombopag 44 (41,9) (32,3, 51,9) până la întreruperea definitivă a tratamentului, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare Pas 4: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a 32 (30,5) (21,9, 40,2) <0,0001* Da administrat tratament până în Luna 12, cu un număr de trombocite menținut la ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare Pas 5: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a 20 (19,0) (12,0, 27,9) administrat tratament din Luna 12 până în Luna 24, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare N: Numărul total de pacienți din grupa de tratament. Acesta este un numitor pentru calculul procentajului (%). n: Număr de pacienți în categoria corespunzătoare. IÎ 95% pentru distribuția frecvenței a fost calculat folosind metoda exactă Clopper-Pearson. Testul Clopper-Pearson a fost utilizat pentru testare indiferent dacă proporția respondenților a fost >15%. Sunt raportate IÎ și valori p. * Indică semnificație statistică (unilaterală) la nivelul 0,05. 28 Rezultate privind răspunsul la analiza tratamentului în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP A fost efectuată o analiză ad-hoc la n=105 pacienți în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP, pentru a evalua răspunsul la eltrombopag la patru categorii diferite a TIP în funcție de timpul trecut de la diagnosticare (TIP nou diagnosticată <3 luni, TIP persistentă 3 - <6 luni, TIP persistentă 6 - ≤12 luni și TIP cronică >12 luni). 49% dintre pacienți (n=51) au avut un diagnostic TIP de <3 luni, 20% (n=21) de 3 la <6 luni, 17% (n=18) de 6 la ≤12 luni și 14% (n=15) de >12 luni. Până la data centralizării (22 octombrie 2021), pacienții au fost expuși la eltrombopag pentru o perioadă mediană (Q1-Q3) de 6,2 luni (2,3-12,0 luni). Numărul median de trombocite (Q1-Q3) la momentul inițial a fost de 16 000/ul (7 800-28 000/ul). Răspunsul numărului de trombocite, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost atins la 84% (IÎ 95%: 71% la 93%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 91% (IÎ 95%: 70% la 99%) și 94% (IÎ 95%: 73% la 100%) dintre pacienții cu TIP persistentă (și anume, cu diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și la 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică. Rata răspunsului complet, definit ca număr de trombocite ≥100 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost de 75% (IÎ 95%: 60% la 86%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 76% (IÎ 95%: 53% la 92%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90%) dintre pacienții cu TIP persistentă (diagnostic ITP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică. Rata răspunsului durabil, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul la cel puțin 6 din 8 evaluări consecutive, fără terapie de salvare, în primele 6 luni în studiu, a fost de 71% (IÎ 95%: 56% la 83%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 81% (IÎ 95%: 58% la 95%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90,3%) dintre pacienții cu TIP persistentă (diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 80% (IÎ 95%: 52% la 96%) dintre pacienții cu TIP cronică. La evaluarea conform Scalei sangerarilor a OMS, procentajul de pacienți cu TIP nou diagnosticată și persistentă, fără hemoragie, în Săptămâna 4, a variat între 88% și 95% comparativ cu 37% și 57% la momentul inițial. Pentru pacienții cu TIP cronică, procentajul a fost de 93% comparativ cu 73% la momentul inițial. Siguranța eltrombopag a fost consistentă în toate categoriile TIP și în concordanță cu profilul cunoscut de siguranță. Nu au fost efectuate studii clinice în care să se compare eltrombopag cu alte opțiuni de tratament (de exemplu, splenectomie). Trebuie avută în vedere siguranța pe termen lung a eltrombopag înainte de inițierea terapiei. Copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) Siguranța și eficacitatea eltrombopag la pacienții copii și adolescenți au fost investigate în două studii. TRA115450 (PETIT2): Obiectivul final principal a fost un răspuns susținut, definit ca proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag, comparativ cu placebo, care au obținut un număr de trombocite ≥50 000/µl timp de minimum 6 din 8 săptămâni (în absența terapiei de salvare), între săptămânile 5 - 12 în perioada de randomizare, în regim dublu-orb. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP cronică de minimum 1 an și au fost refractari sau au prezentat o recidivă după minimum o terapie anterioară pentru TIP sau nu au putut să continue administrarea altor tratamente pentru TIP din motive medicale și au prezentat un număr de trombocite <30 000/µl. Nouzeci și doi de pacienți au fost randomizați în trei cohorte după vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=63) sau placebo (n=29). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite. 29 Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (40%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (3%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 18,0 [IÎ 95%: 2,3, 140,9] p <0,001) care a fost similar în toate cohortele pe vârste (Tabelul 7). Tabelul 7 Ratele răspunsului susținut al numărului de trombocite pe cohorte după categoriile de vârstă la pacienții copii și adolescenți cu TIP cronică Cohorta 1 (12-17 ani) Cohorta 2 (6-11 ani) Cohorta 3 (1-5 ani) Eltrombopag n/N (%) [IÎ 95%] 9/23 (39%) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] Placebo n/N (%) [IÎ 95 %] 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0%) [Nu se aplică.] 0/6 (0%) [Nu se aplică.] Din punct de vedere statistic, mai puțini pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag au necesitat tratament de salvare în perioada de randomizare comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (19% [12/63] comparativ cu 24 % [7/29], p=0,032). La momentul inițial, 71% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat eltrombopag și 69% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat o hemoragie de orice tip (gradele OMS 1-4). În săptămâna 12, proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag care au raportat o hemoragie de orice tip a scăzut la jumătate față de numărul inițial (36%). Prin comparație, în săptămâna 12, 55% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat orice tip de hemoragie. Pacienților li s-a permis să reducă sau să întrerupă tratamentul inițial pentru TIP numai pe durata etapei deschise a studiului și 53% (8/15) dintre pacienți au putut reduce (n=1) sau întrerupe (n=7) tratamentul inițial pentru TIP, în principal corticosteroizi, fără a necesita terapie de salvare. TRA108062 (PETIT): Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți care au atins un număr de trombocite ≥50 000/µl cel puțin o dată între săptămânile 1 și 6 din perioada de randomizare. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP timp de minimum 6 luni și au fost refractari sau au prezentat o recidivă la cel puțin o terapie anterioară pentru TIP, cu un număr de trombocite de <30 000/µl (n=67). În perioada de randomizare a studiului, pacienții au fost randomizați în trei cohorte în funcție de vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=45) sau placebo (n=22). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite. Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (62%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (32%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 4,3 [IÎ 95%: 1,4, 13,3] p=0,011). Răspunsul susținut a fost observat la 50% dintre repondenții inițiali pe parcursul a 20 din 24 săptămâni din studiul PETIT 2 și al 15 din 24 săptămâni din studiul PETIT. 30 Studii asupra trombocitopeniei asociate hepatitei C cronice Eficacitatea și siguranța administrării eltrombopag în tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu infecţie cu VHC au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate. Studiul ENABLE 1a utilizat peginterferon alfa-2a şi ribavirină pentru tratamentul antiviral iar studiul ENABLE 2 a utilizat peginterferon alfa-2b şi ribavirină. Pacienţilor nu li s-au administrat medicamente antivirale cu acțiune directă. În ambele studii, pacienții cu un număr de trombocite de <75 000/µl au fost înrolaţi şi stratificaţi în funcţie de numărul de trombocite (<50 000/µl și ≥50 000/µl la <75 000/µl) de ARN VHC la screening (<800 000 UI/ml și ≥800 000 UI/ml) și de genotipul HCV (genotip 2/3, şi genotip 1/4/6). Caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare în ambele studii și au fost în concordanță cu grupul de pacienţi cu ciroză hepatică compensată şi infecție VHC. Majoritatea pacienţilor aveau VHC genotip 1 (64%) și aveau fibroză în punți/ciroză. Treizeci şi unu la sută dintre pacienţi fuseseră trataţi cu terapii anterioare pentru VHC, în principal cu interferon pegylat plus ribavirină. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul inițial a fost de 59 500/µl în ambele grupuri de tratament: 0,8%, 28% și 72% dintre pacienții recrutați au avut numărul de trombocite <20 000/µl, <50 000/μl și respectiv ≥50 000/µl. Studiile au constat din două faze - o fază de pre-tratament antiviral și o fază de tratament antiviral. În faza de pre-tratament antiviral, pacienții au primit eltrombopag în regim deschis pentru creșterea numărului de trombocite la ≥90 000/µl pentru studiul ENABLE 1 și ≥100 000/µl pentru ENABLE 2. Durată mediană de timp până la atingerea numărului de trombocite țintă ≥90 000/µl (ENABLE 1) sau ≥100 000/µl (ENABLE 2) a fost de 2 săptămâni. Obiectivul final principal de eficacitate pentru ambele studii a fost răspunsul virusologic susţinut (RVS), definit ca procentul de pacienţi fără ARN-VHC detectabil la 24 săptămâni de la încheierea perioadei planificate de tratament. In ambele studii asupra infecției VHC, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu eltrombopag (n=201, 21%) a atins RVS, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (n=65, 13%) (vezi tabelul 8). Îmbunătățirea procentului de pacienţi care a obţinut RVS a fost similară în toate subgrupurile din straturile randomizate (numărul de trombocite la momentul inițial (<50 000 vs >50 000), încărcătura virală (<800 000 UI/ml, comparativ cu ≥800 000 UI/ml) și genotipul (2/3 vs 1/4/6)). 31 Tabelul 8 Răspunsul virusologic la pacienţi cu infecție VHC în studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 Pacienţi care obţin numărul ţintă de trombocite și la care se iniţiază terapia antivirală c Numărul total de pacienţi care intră în Faza de Tratament Antiviral RVS global d Genotipul ARN VHC Genotip 2/3 Genotip 1/4/6e Niveluri de albuminăf ≤35g/l >35g/l Scorul MELDf >10 ≤10 Date cumulate ENABLE 1a ENABLE 2b 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) Eltrombop ag n=956 Placebo Eltrombop Placebo Eltrombop Placebo n=485 ag n=450 n=232 ag n=506 n=253 % de pacienţi care obţin răspuns virusologic 23 35 18 14 24 10 19 34 13 13 25 7 21 35 15 11 25 18 23 13 25 8 8 16 10 17 a b c d e f Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 200 mg zilnic în două prize, pe cale orală) Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b (1.5 μg/kg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 400 mg, pe cale orală, în două prize) Numărul ţintă de trombocite a fost 90 000/µl pentru ENABLE 1 şi 100 000/µl pentru ENABLE 2. În ENABLE 1, 682 pacienţi au fost randomizaţi în faza de tratament antiviral; cu toate acestea, 2 pacienți şi-au retras ulterior consimţământul înainte de a li se administra terapia antivirală. Valoarea p <0,05 pentru eltrombopag comparativ cu placebo 64% dintre pacienții care au participat la studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 aveau genotipul 1 Analize post-hoc Alte constatări secundare ale studiilor au inclus următoarele: semnificativ mai puţini pacienţi trataţi cu eltrombopag au întrerupt prematur terapia antivirală, comparativ cu placebo (45% vs 60%, p=<0,0001). Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu eltrombopag nu au necesitat nicio scădere a dozei antivirale, comparativ cu placebo (45% versus 27%). Tratamentul cu eltrombopag a întârziat și a redus numărul de scăderi a dozelor de peginterferon. 32 Anemia aplastică severă Eltrombopag a fost studiat în cadrul unui studiu deschis, monocentric, cu braț unic de tratament, la 43 pacienți cu anemie aplastică severă, cu trombocitopenie refractară după minimum o terapie imunosupresoare anterioară (TIS) și cu număr al trombocitelor ≤30 000/µl. S-a considerat că cei mai mulți dintre pacienți, 33 (77%), au prezentat „boală refractară primară”, definită ca absența oricărui răspuns adecvat anterior la TIS pentru orice tip de celule sanguine. Restul de 10 pacienți au prezentat un răspuns trombocitar insuficient la terapiile anterioare. La toți cei 10 pacienți s-au administrat minimum 2 scheme anterioare TIS, iar la 50% s-au administrat minimum 3 scheme anterioare TIS. Au fost excluși pacienții diagnosticați cu anemia Fanconi, cu infecție care nu a răspuns la terapia adecvată și cei cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă cu dimensiunea clonelor de neutrofile de ≥50%. La momentul inițial, numărul median al trombocitelor a fost de 20 000/µl, valoarea hemoglobinei a fost de 8,4 g/dl, NAN (numărul absolut de neutrofile) a fost de 0,58 x 109/l și numărul absolut de reticulocite a fost de 24,3 x109/l. Optzeci și șase de procente dintre pacienți au fost dependenți de transfuzii cu masă eritrocitară, iar 91% au fost dependenți de transfuzii cu masă trombocitară. Cei mai mulți dintre pacienți (84%) primiseră minimum 2 tratamente imunosupresoare anterioare. Trei pacienți au prezentat anomalii citogenetice la momentul inițial. Obiectivul final principal a fost răspunsul hematologic evaluat după 12 luni de tratament cu eltrombopag. Răspunsul hematologic a fost definit ca întrunirea unuia sau mai multora dintre următoarele criterii: 1) creșterea numărului de trombocite cu 20 000/µl peste valoarea inițială sau număr stabil de trombocite, fără dependență de transfuzii timp de minimum 8 săptămâni; 2) creșterea nivelului hemoglobinei cu >1,5 g/dl sau reducerea cu ≥4 unități a transfuziilor cu masă eritrocitară timp de 8 săptămâni consecutive; 3) creștere a numărului absolut de neutrofile cu 100% sau o creștere a NAN >0,5 x 109/l. Rata de răspuns hematologic a fost de 40% (17/43 pacienți; IÎ 95% 25, 56), cele mai multe au fost răspunsuri la nivelul unui singure linii celulare (13/17, 76%) în timp ce, în săptămâna 12, au existat 3 răspunsuri la nivelul a două linii celulare și 1 răspuns la nivelul a trei linii celulare. Administrarea eltrombopag a fost întreruptă după 16 săptămâni dacă nu a fost observat niciun răspuns hematologic sau independența de transfuzii. Pacienții care au răspuns au continuat terapia într-o fază de prelungire a studiului. Un total de 14 pacienți au intrat în faza de prelungire a studiului. Nouă dintre acești pacienți au obținut un răspuns la nivelul mai multor linii celulare, 4 dintre cei 9 au continuat tratamentul și 5 au redus treptat tratamentul cu eltrombopag și au menținut răspunsul (urmărire mediană: 20,6 luni, interval: 5,7 la 22,5 luni). Restul de 5 pacienți au întrerupt tratamentul, trei din cauza recidivei la vizita din luna 3 a fazei de prelungire. În timpul tratamentului cu eltrombopag 59% (23/39) dintre pacienți au devenit independenți de transfuziile cu masă trombocitară (28 zile fără transfuzii cu masă trombocitară) și 27% (10/37) au devenit independenți de transfuziile cu masă eritrocitară (56 zile fără transfuzii cu masă eritrocitară). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă trombocitară la pacienții care nu au răspuns la tratament a fost de 27 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă trombocitară la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 287 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă eritrocitară la pacienții care nu au răspuns la tratament a fost de 29 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă eritrocitară la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 266 zile (mediană). Peste 50% dintre pacienții care au răspuns la tratament, care erau dependenți de transfuzii la momentul inițial, au prezentat o reducere >80% a necesarului de transfuzii cu masă trombocitară și masă eritrocitară comparativ cu momentul inițial. 33 Rezultatele preliminare ale unui studiu de susținere (Study ELT116826), un studiu în curs, nerandomizat, de fază II, cu braț unic de tratament, deschis, la pacienți refractari cu AAS, au fost conforme. Datele sunt limitate la 21 din 60 pacienți programați, cu răspunsuri hematologice raportate la 52% dintre pacienți în 6 luni. Răspunsurile la nivelul mai multor linii celulare au fost raportate la 45% dintre pacienți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetică Datele privind concentraţia plasmatică a eltrombopag în funcţie de timp, colectate de la 88 pacienţi cu TIP în studiile TRA100773A şi TRA100773B au fost combinate cu datele de la 111 adulţi sănătoşi într-o analiză populaţională de farmacocinetică (FC). Sunt prezentate valorile estimate ale ASC(0-) şi Cmax pentru eltrombopag la pacienţii cu TIP (Tabelul 9). Tabelul 9 Media geometrică (intervale de încredere 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru a eltrombopag la adulţi cu TIP Doza eltrombopag, o dată pe zi 30 mg 50 mg 75 mg N 28 34 26 ASC(0-) a, g.h/ml Cmax a , g/ml 47 (39, 58) 108 (88, 134) 168 (143, 198) 3,78 (3,18, 4,49) 8,01 (6,73, 9,53) 12,7 (11,0, 14,5) a - ASC(0-) şi Cmax pe baza valorilor estimate post-hoc. Datele privind curba concentrației plasmatice în funcţie de timp pentru eltrombopag, colectate de la 590 de pacienți cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III - TPL103922/ENABLE 1 și TPL108390/ENABLE 2 au fost combinate cu datele de la pacienţii cu infecție VHC înrolaţi în studiul de fază II - TPL102357 și de la subiecți adulți sănătoși într-o analiză farmacocinetică populațională. Estimările Cmax și ASC (0-) pentru eltrombopag la pacienţii cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III sunt prezentate pentru fiecare doză studiată în Tabelul 10. Tabelul 10 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici pentru eltrombopag la starea de echilibru la pacienți cu infecție VHC cronică Doza de eltrombopag (o dată pe zi) 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg N 330 119 45 96 ASC(0-) (g.h/ml) 118 (109, 128) 166 (143, 192) 301 (250, 363) 354 (304, 411) Cmax (g/ml) 6.40 (5.97, 6.86) 9.08 (7.96, 10.35) 16.71 (14.26, 19.58) 19.19 (16.81, 21.91) Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC (0-) şi Cmax pe baza estimărilor post-hoc de farmacocinetică populaţională la cea mai mare doză din datele pentru fiecare pacient 34 Absorbţie şi biodisponibilitate Eltrombopag este absorbit cu atingerea unei concentraţii plasmatice maxime în 2 până la 6 ore după administrarea orală. Administrarea eltrombopag concomitent cu antiacide şi cu alte produse care conţin cationi polivalenţi, precum produse lactate şi suplimente cu minerale, reduce semnificativ expunerea la eltrombopag (vezi pct. 4.2). Într-un studiu privind biodisponibilitatea relativă la adulți, eltrombopag pulbere pentru suspensie orală a determinat o valoare a ASC(0-) plasmatică cu 22% mai mare comparativ cu comprimatele filmate. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea orală absolută a eltrombopag după administrarea la om. Pe baza excreţiei urinare şi a metaboliţilor eliminaţi în materiile fecale, s-a estimat că absorbţia orală a componentelor medicamentului după administrarea unei doze unice de 75 mg eltrombopag soluţie este de cel puţin 52%. Distribuţie Eltrombopag are un grad mare de legare de proteinele plasmatice umane (>99,9%), predominant de albumină. Eltrombopag este un substrat pentru BCRP, nu însă şi pentru glicoproteina P sau OATP1B1. Metabolizare Eltrombopag este metabolizat în principal prin clivare, oxidare şi conjugare cu acid glucuronic, glutation sau cisteină. Într-un studiu cu marker radioactiv efectuat la om, eltrombopag a fost responsabil de aproximativ 64% din ASC0- a radiocarbonului plasmatic. De asemenea, au fost detectaţi metaboliţi minori datoraţi glucuronoconjugării şi oxidării. Studii in vitro sugerează că CYP1A2 şi CYP2C8 sunt răspunzătoarepentru metabolizarea oxidativă a eltrombopag. Uridin difosfoglucuronil transferazele UGT1A1 şi UGT1A3 sunt răspunzătoare pentru glucuronoconjugare, iar bacteriile din tractul gastro-intestinal inferior pot fi răspunzătoare pentru calea de clivare. Eliminare Eltrombopag absorbit este metabolizat extensiv. Calea predominantă de excreţie a eltrombopag este prin materiile fecale (59%), 31% din doză fiind identificată în urină sub formă de metaboliţi. În urină nu este detectat compusul părinte nemodificat (eltrombopag). Eltrombopag nemodificat excretat în materiile fecale reprezintă aproximativ 20% din doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică al eltrombopag este de aproximativ 21-32 ore. Interacţiuni farmacocinetice Conform unui studiu cu eltrombopag radiomarcat efectuat la om, glucuronoconjugarea joacă un rol minor în metabolizarea eltrombopag. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat UGT1A1 şi UGT1A3 ca fiind enzimele răspunzătoare de glucuronoconjugarea eltrombopag. Eltrombopag a fost un inhibitor al unui număr de enzime UGT in vitro. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic care să implice glucuronoconjugarea, ca urmare a contribuţiei limitate a fiecăreia dintre enzimele UGT la glucuronoconjugarea eltrombopag. Aproximativ 21% din doza de eltrombopag ar putea fi supusă metabolizării oxidative. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat CYP1A2 şi CYP2C8 ca fiind enzimele răspunzătoare pentru oxidarea eltrombopag. Eltrombopag nu inhibă şi nici nu induce enzimele CYP conform datelor in vivo şi in vitro (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro demonstrează că eltrombopag este un inhibitor al transportorului OATP1B1 şi un inhibitor al transportorului BCRP şi că eltrombopag a crescut expunerea la rosuvastatină, substrat standard pentru OATP1B1 şi BCRP, într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5). În studiile clinice cu eltrombopag, se recomandă o reducere cu 50% a dozei de statine. Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc (vezi pct. 4.2 şi 4.5). 35 Studiile in vitro au demonstrat că eltrombopag nu este un substrat pentru polipeptida transportoare a anionilor organici, OATP1B1, ci este un inhibitor al acestui transportor (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Studiile in vitro au demonstrat, de asemenea, că eltrombopag este un substrat al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) și un inhibitor al acesteia (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0- a eltrombopag a fost cu 32% până la 36% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi cu 60% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă renală şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau analiza urinei (vezi pct. 4.2). Eficacitatea şi siguranţa eltrombopag nu au fost stabilite la pacienți atât cu insuficienţă renală moderată spre severă şi cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienți adulţi cu insuficienţă hepatică. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0- a eltrombopag a fost cu 41% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 80% până la 93% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii eltrombopag după administrare repetată a fost evaluată pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 28 de adulţi sănătoşi şi la 714 pacienţi cu insuficienţă hepatică (673 pacienţi cu infecție VHC şi 41 pacienţi cu boală hepatică cronică de etiologie diferită). Dintre cei 714 pacienţi, 642 aveau insuficienţă hepatică uşoară, 67 aveau insuficienţă hepatică moderată, iar 2 aveau insuficienţă hepatică severă. Comparativ cu voluntarii sănătoşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 111% mai mari (IÎ 95%: între 45% şi 283%), iar pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 183% mai mari (IÎ 95%: între 90% şi 459%). De aceea, eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP cu insuficienţă hepatică (scor Child- Pugh ≥5), cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). La pacienţii cu VHC se recomandă iniţierea terapiei cu eltrombopag la o doză de 25 mg administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Rasă Influenţa originii asiatice (de exemplu, japonezi, chinezi, taiwanezi şi coreeni) asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (31 est-asiatici) şi 88 pacienţi cu TIP (18 est-asiatici). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii est-asiatici cu TIP au avut valori ASC(0-) ale eltrombopag cu aproximativ 49% mai mari comparativ cu pacienţii de altă origine decât est-asiatică şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2). 36 Influenţa originii din Asia de Est/Sud-Est asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (145 pacienţi de origine est-asiatică şi 59 de origine sud-est-asiatică). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii din Asia de Est/Asia de Sud-Est au avut valori ASC(0-) ale eltrombopag cu aproximativ 55% mai mari comparativ cu pacienţii de altă rasă şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2). Sex Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (14 femei) şi 88 pacienţi cu TIP (57 femei). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională de farmacocinetică, pacienţii de sex feminin cu TIP au avut o ASC(0-) a eltrombopag cu aproximativ 23% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin, fără ajustări pentru diferenţele de greutate corporală. Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (260 femei). Pe baza valorilor estimate, pacienţii de sex feminin cu VHC au avut o ASC(0-) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin. Vârstă Influenţa vârstei asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 28 pacienți sănătoşi, 673 pacienţi cu VHC şi 41 pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice de etiologie diferită, cu vârsta cuprinsă între 19 şi 74 de ani. Nu sunt disponibile date de FC privind utilizarea eltrombopag la pacienţi cu vârsta ≥75 de ani. Pe baza valorilor estimate, pacienţii vârstnici (≥65 de ani) au avut o ASC(0-) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) Farmacocinetica eltrombopag a fost evaluată la 168 pacienți copii și adolescenți cu TIP, cărora li s-au administrat doze o dată pe zi, în două studii, TRA108062/PETIT și TRA115450/PETIT-2. Clearance-ul plasmatic aparent al eltrombopag după administrarea orală (CL/F) a crescut odată cu greutatea corporală. Efectele rasei și sexului asupra CL/F estimat al eltrombopag au corespuns la pacienții copii și adolescenți cu cele la pacienții adulți. Pacienții copii și adolescenți, cu TIP, de origine din Asia de Est/Sud-Est, au prezentat valori ASC(0-) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 43% comparativ cu cele ale pacienților care nu sunt originari din Asia. Pacienții copii și adolescenți, de sex feminin, cu TIP, au prezentat valori ASC(0-) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 25% comparativ cu cele ale pacienților de sex masculin. Parametrii farmacocinetici ai eltrombopag la pacienți copii și adolescenți, cu TIP, sunt prezentați în Tabelul 11. 37 Tabelul 11 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici ai eltrombopag la starea de echilibru, la pacienți copii și adolescenți cu TIP (schemă de dozare de 50 mg o dată pe zi) Vârsta 12 - 17 ani (n=62) 6 - 11 ani (n=68) 1 - 5 ani (n=38) Cmax (µg/ml) 6,80 (6,17, 7,50) 10,3 (9,42, 11,2) 11,6 (10,4, 12,9) ASC(0-) (µg.hr/ml) 103 (91,1, 116) 153 (137, 170) 162 (139, 187) Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC(0-) și Cmax bazate pe estimări farmacocinetice populaționale post-hoc 5.3 Date preclinice de siguranţă Siguranța farmacologică și toxicitatea la doze repetate Eltrombopag nu stimulează producţia de trombocite la şoareci, şobolani sau câini ca urmare a specificităţii unice a receptorului TPO. De aceea, datele de la aceste modele animale nu reflectă întru totul potenţialele reacţii adverse asociate farmacologiei eltrombopag la om, incluzând studiile asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenităţii. La rozătoare a fost decelată cataractă asociată tratamentului, dependentă de timp şi doză. La o expunere de ≥6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi adulți cu VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 6 săptămâni şi la şobolani după 28 săptămâni de administrare. La o expunere de 4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 13 săptămâni şi la şobolani după 39 de săptămâni de administrare. A fost observată opacitate oculară (nu s-a efectuat analiză histologică) la doze netolerate la șobolani tineri, înainte de înțărcare, care au fost expuși în zilele 4-32 (vârstă echivalentă, cu aproximație, vârstei de 2 ani la om, la sfârșitul perioadei de administrare a dozei), la adminstrarea unei doze de 9 ori expunerea clinică maximă la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, la doze de 75 mg/zi, în funcție de ASC. Totuși, nu s-a observat apariția cataractei la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze tolerate care reprezintă de 5 ori expunerea clinică la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, în funcție de ASC. Cataracta nu a fost observată la câini adulți după 52 de săptămâni de administrare (la de 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP adulți sau copii și adolescenți la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi pe baza ASC). În studii cu durata de până la 14 zile la şoareci şi şobolani, la expuneri care au fost în general asociate cu morbiditate şi mortalitate, a fost observată toxicitatea tubulară renală. De asemenea, toxicitatea tubulară a fost observată într-un studiu de carcinogenitate la nivelul cavităţii orale cu durata de 2 ani la şoareci, cu doze de 25, 75 şi 150 mg/kg şi zi. Efectele au fost mai puţin severe la doze mai mici şi au fost caracterizate printr-un spectru de modificări regenerative. Expunerea la cea mai mică doză a fost de 1,2 sau 0,8 ori mai mare decât expunerea clinică la om, la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 0,6 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Nu au fost observate efecte renale la şobolani după 28 săptămâni sau la câini după 52 săptămâni la expuneri de 4 şi 2 ori mai mari faţă de expunerea clinică la om la pacienți adulți cu TIP și de 3 și 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi sau echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. 38 La şoareci, şobolani şi câini a fost observată degenerarea şi/sau necroza hepatocitelor, adesea însoţită de creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, la doze care au fost asociate cu morbiditate şi mortalitate sau au fost slab tolerate. Nu au fost observate efecte hepatice după administrarea cronică la şobolani (28 săptămâni) şi la câini (52 săptămâni) la expuneri de 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om, pacienți adulți cu TIP și de 3 sau 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mari sau echivalentă cu expunerile clinice la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. În studiile pe termen scurt au fost observate scăderea numărului de reticulocite şi hiperplazia eritroidă medulară regenerativă (numai la şobolani), la doze slab tolerate de şobolani şi câini (>10 sau 7 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi >4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Nu au fost observate efecte asupra masei eritrocitare sau a numărului de reticulocite după administrarea timp de până la 28 de săptămâni la şobolani, 52 de săptămâni la câini şi 2 ani la şoareci sau şobolani la doze maxime tolerate care au fost de 2 până la 4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi ≤2 ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Într-un studiu de toxicitate cu durata de 28 săptămâni efectuat la şobolani, a fost observată hiperostoza endostală la o doză netolerată de 60 mg/kg şi zi (de 6 sau 4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). La şoareci sau şobolani, nu s-au observat modificări osoase după expunere pe toată durata vieţii (2 ani), expunere de 4 ori sau de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Carcinogenitate și mutagenitate Eltrombopag nu a fost carcinogen la şoareci în doze de până la 75 mg/kg şi zi sau la şobolani în doze de până la 40 mg/kg şi zi (expuneri de până la 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 mai mare ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Eltrombopag nu a fost mutagen sau clastogen într-un test de mutaţie bacteriană sau în două teste in vivo la şobolani (pe micronuclei şi sinteză neprogramată de ADN, la o expunere de 10 ori sau 8 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 7 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza Cmax). In vitro, în testul limfomului la şoarece, eltrombopag a fost pozitiv la limită (o creştere de <3 ori a frecvenţei mutaţiei). Aceste rezultate in vitro şi in vivo sugerează că eltrombopag nu ridică problema unui risc genotoxic la om. 39 Toxicitate asupra funcției de reproducere Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la femele, dezvoltarea embrionară incipientă sau dezvoltarea embriofetală la şobolani în doze de până la 20 mg/kg şi zi (de 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți (12-17 ani) cu TIP la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). De asemenea, nu a existat un efect asupra dezvoltării embriofetale la iepuri, la doze de până la 150 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 0,3-0,5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Cu toate acestea, la o doză toxică pentru mamă de 60 mg/kg şi zi (de 6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) la şobolani, tratamentul cu eltrombopag a fost asociat cu letalitate embrionară (creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi post-implantare), cu reducerea greutăţii corporale fetale şi a uterului gravid într-un studiu de fertilitate la femele şi cu o incidenţă mică a coastelor cervicale şi cu greutate corporală fetală scăzută, într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală. Eltrombopag se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul preconizat justifică riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6). Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi în doze de până la 40 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În studiul privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, nu au existat reacţii adverse asupra sarcinii, parturiţiei sau lactaţiei la şobolanii femele F0 la doze non-toxice pentru mamă (10 şi 20 mg/kg şi zi) şi nici efecte asupra creşterii, dezvoltării, funcţiei neurocomportamentale sau de reproducere a puilor (F1). Eltrombopag a fost decelat în plasma tuturor puilor de şobolan F1 pe întreaga durată de 22 de ore de recoltare a probelor după administrarea medicamentului la femelele F0, sugerând că expunerea puilor de şobolan la eltrombopag s-a făcut probabil prin alăptare. Fototoxicitate Studii in vitro cu eltrombopag sugerează un risc potenţial de fototoxicitate; totuşi, la rozătoare nu au existat dovezi de fototoxicitate cutanată (de 10 sau 7 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) sau de fototoxicitate oculară (de 4 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În plus, un studiu de farmacologie clinică la 36 de pacienţi a demonstrat faptul că fotosensibilitatea nu a crescut în urma administrării unei doze de 75 mg eltrombopag. Acest lucru a fost determinat cu ajutorul unui indice fototoxic întârziat. Cu toate acestea, un risc potenţial de fotoalergie nu poate fi exclus, deoarece nu au fost efectuate studii preclinice specifice. Studii la animalele tinere La administrarea de doze netolerate la șobolan anterior întreruperii alăptării, au fost observate opacităţi oculare. La dozele tolerate, nu au fost observate opacităţi oculare (vezi subsecțiunea de mai sus „Siguranţa farmacologică și toxicitatea la doze repetate”). În concluzie, având în vedere marjele de expunere în funcție de ASC, nu poate fi exclus un risc la apariție a cataractei asociate cu eltrombopag la pacienții copii și adolescenți. Nu există date la șobolanii tineri care să sugereze un risc crescut de toxicitate la administrarea tratamentului cu eltrombopag la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți cu TIP. 40 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Revolade 12,5 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului Stearat de magneziu Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Amidonglicolat de sodiu Filmul comprimatului Hipromeloză (E464) Macrogol 400 (E1521) Polisorbat 80 (E433) Dioxid de titan (E171) Revolade 25 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului Stearat de magneziu Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Amidonglicolat de sodiu Filmul comprimatului Hipromeloză (E464) Macrogol 400 (E1521) Polisorbat 80 (E433) Dioxid de titan (E171) Revolade 50 mg film-coated tablets Nucleul comprimatului Stearat de magneziu Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Amidonglicolat de sodiu Filmul comprimatului Hipromeloză (E464) Oxid roșu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Macrogol 400 (E1521) Dioxid de titan (E171) 41 Revolade 75 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului Stearat de magneziu Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Amidonglicolat de sodiu Filmul comprimatului Hipromeloză (E464) Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Macrogol 400 (E1521) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimate filmate Blistere din aluminiu (PA-Al-PVC/Al) într-un ambalaj din carton care conţine 14 sau 28 comprimate filmate şi ambalaje colective care conţin 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 42 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Revolade 12,5 mg comprimate filmate EU/1/10/612/010 EU/1/10/612/011 EU/1/10/612/012 Revolade 25 mg comprimate filmate EU/1/10/612/001 EU/1/10/612/002 EU/1/10/612/003 Revolade 50 mg comprimate filmate EU/1/10/612/004 EU/1/10/612/005 EU/1/10/612/006 Revolade 75 mg comprimate filmate EU/1/10/612/007 EU/1/10/612/008 EU/1/10/612/009 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 11 martie 2010 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 ianuarie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 43 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare pliculeț conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru suspensie orală Pulbere de culoare roșu-maroniu până la galben. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1). Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților pediatrici cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), la care au trecut 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 și 5.1). Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulţi cu infecţie cu virusul hepatic C (VHC) pentru tratamentul trombocitopeniei, în situaţiile în care gradul de trombocitopenie este factorul principal care împiedică iniţierea sau limitează posibilitatea menţinerii unei terapii optime pe bază de interferon (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Revolade este indicat la pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioară, fie tratați anterior în mod excesiv și care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C şi al complicaţiilor acesteia. Doze Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. Pulberea pentru suspensie orală poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decât comprimatele (vezi pct. 5.2). Când se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni. 44 Trombocitopenie imună (primară) Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi. Monitorizarea şi ajustarea dozelor După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50 000/µl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic. Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienţi cu TIP Număr de trombocite <50 000/µl după cel puţin 2 săptămâni de tratament 50 000/µl până la 150 000/µl >150 000/µl până la 250 000/µl >250 000/µl Ajustarea dozei sau răspuns Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. Administraţi cea mai mică doză de eltrombopag şi/sau medicaţie concomitentă pentru TIP în vederea menţinerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. Reduceţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări ulterioare de doză. Întrerupeţi administrarea eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este ≤ 100 000/µl, reiniţiaţi tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi. La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei * ♦ doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. 45 Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La pacienții nesplectomizați, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4). Trombocitopenie asociată hepatitei cronice C (VHC) Atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomandă consultarea informaţiilor complete pentru prescriere a medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informatiile de siguranţă relevante şi contraindicaţii. În general, în studiile clinice, numărul de trombocite a început să crească în decurs de 1 săptămână de la iniţierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie să fie obţinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru iniţierea terapiei antivirale, conform recomandărilor din practica clinică. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie să fie menţinerea numărului de trombocite la o valoare care să prevină riscul de hemoragii, în mod normal în jurul valorii de 50 000-75 000/µl. Trebuie să se evite un număr de trombocite >75 000/µl. Trebuie utilizată cea mai mică doză de eltrombopag necesară pentru atingerea valorilor ţintă. Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul trombocitar. Doza iniţială Terapia cu eltrombopag trebuie iniţiată la o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Monitorizarea şi ajustarea dozei Doza de eltrombopag se va ajusta în trepte de 25 mg la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar pentru a atinge numărul ţintă de trombcocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal înainte de iniţierea terapiei antivirale. Este posibil ca la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite să scadă, aşadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2). În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta după caz pentru a evita scăderea dozei de peginterferon din cauza scăderii numărului de trombocite care poate supune pacienţii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale până când se atinge un număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50 000-75 000/µl. Ulterior trebuie efectuată lunar hemoleucograma completă inclusiv numărătoarea trombocitară şi trebuie să se obţină frotiul de sânge periferic. Trebuie avute în vedere scăderi ale dozei zilnice în trepte de 25 mg în cazul în care numărul de trombocite depăşeşte valoarea ţintă. Se recomandă să se aştepte 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei. Nu trebuie să se depăşească o doză de 100 mg eltrombopag administrată o dată pe zi. 46 Tabelul 2 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacenţi cu VHC în timpul terapiei antivirale Numărul de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de terapie ≥50 000/µl şi ≤100 000/µl >100 000/µl şi ≤150 000/µl >150 000/µl Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 100 mg/zi. Utilizaţi cea mai mică doză de eltrombopag, după caz, pentru a evita scăderea dozei de peginterferon Scădeţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei♦. Opriţi tratamentul cu eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor de două ori, săptămânal. După ce numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reluaţi terapia cu o scădere a dozei zilnice de 25 mg*. * ♦ în cazul pacienţilor care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, trebuie avută în vedere reluarea terapiei la o doză de 25 mg o dată la două zile. la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite poate scădea, aşadar trebuie evitate scăderile imediate ale dozei de eltrombopag. Întreruperea terapiei Dacă după 2 săptămâni de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obţine numărul de trombocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt la finalizarea terapiei antivirale dacă nu există o altă justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea întrerupt în cazul unor creşteri excesive ale numărului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor funcţiei hepatice. Anemie aplastică severă Schema iniţială de dozare Administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții care provin din Asia de Est/Asia de Sud-Est, administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză redusă de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Tratametul nu trebuie inițiat când pacienții prezintă anomalii citogenetice ale cromozomului 7. Monitorizarea și ajustarea dozei Răspunsul hematologic necesită creșterea dozei, în general, până la 150 mg, și poate dura până la 16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag (vezi pct. 5.1). Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-țintă a trombocitelor de ≥50 000/µl. La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creșterea dozei cu 50 mg. Nu trebuie depășită o doză de 150 mg zilnic. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, și schema de dozare a eltrombopag trebuie modificată în funcție de numărul de trombocite, conform Tabelului 3. 47 Tabelul 3 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacienții cu anemie aplastică severă Număr de trombocite <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de tratament Ajustarea dozei sau răspuns Se crește doza zilnică cu 50 mg până la o doză maximă de 150 mg/zi. 50 000/µl la 150 000/µl >150 000/µl la 250 000/µl >250 000/µl La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, se crește doza până la 50 mg zilnic înainte de a se crește doza cu 50 mg. Se utilizează doza cea mai mică de eltrombopag pentru a se menține numărul de trombocite. Se scade doza zilnică cu 50 mg. Se așteaptă 2 săptămâni pentru a se evalua efectele scăderii dozei și orice eventuale ajustări ale dozei. Se întrerupe administrarea eltrombopag pentru cel puțin o săptămână. Odată ce numărul de trombocite ajunge la ≤100 000/µl, se reîncepe terapia la o doză zilnică, redusă cu 50 mg. Reducerea dozei la pacienții cu răspuns pe trei linii (leucocite, hematii și trombocite) La pacienții care obțin un răspuns pe trei linii, inclusiv independența de transfuzii, care durează minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%. Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă și valorile hemoleucogramei monitorizate. Dacă numărul de trombocite scade la <30 000/µl, hemoglobina scade la <9 g/dl sau numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <0,5 x 109/l, se poate reîncepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioară. Întreruperea terapiei Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obține niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvată (vezi pct. 4.4 și 4.8). În cazul răspunsului cu număr excesiv de trombocite (conform datelor din Tabelul 3) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, întreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesară (vezi pct. 4.8). Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza. 48 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cronică şi insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤6). La pacienţii cu VHC cronică și la pacienții cu anemie aplastică severă cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creşterea dozei. Există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică şi evenimente tromboembolice (ET), la pacienţii cu trombocitopenie cu boală hepatică cronică avansată trataţi cu eltrombopag în vederea pregătirii pentru proceduri invazive sau la pacienţii cu VHC cărora li se administrează terapie antivirală (vezi pct 4.4 şi 4.8). Persoane vârstnice Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 65 de ani şi nu există experienţă la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 85 de ani. În studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa eltrombopag la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani faţă de pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică raportată nu s- au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici (vezi pct. 5.2). Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu VHC și AAS şi cu vârsta peste 75 de ani. Se recomandă prudenţă în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Pacienţi originari din Asia de Est/Sud-Est În cazul pacienţilor adulți și copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Numărul de trombocite al pacientului trebuie să fie monitorizat în continuare şi trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioară a dozei. Copii şi adolescenţi Revolade nu este recomandat la copiii cu TIP, cu vârsta sub un an, din cauza datelor limitate privind siguranța și eficacitatea. Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu trombocitopenie cronică asociată cu VHC sau AAS. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare (vezi pct. 6.6) Administrare orală. Suspensia trebuie administrată cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) (vezi pct. 4.5 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 49 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul tratamentului cu eltrombopag în asociere cu terapie pe bază de interferon la pacienţi cu trombocitopenie cu VHC cu boală hepatică cronică avansată, definită prin valori scăzute ale albuminei ≤35 g/l sau scor MELD (model pentru boală hepatică în stadiu terminal) ≥10, există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică cu potenţial letal şi evenimente tromboembolice. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care atingeau răspunsul virusologic susţinut (RVS) comparativ cu placebo au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu o valoare iniţială a albuminei ≤35g/l) comparativ cu grupul în totalitate. La aceşti pacienţi, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat doar de medici cu experienţă în tratamentul bolii hepatice avansate asociate VHC, şi doar atunci când riscul de trombocitopenie sau de amânare a terapiei antivirale justifică intervenţia. Dacă tratamentul este considerat a fi indicat din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi. Asocierea cu agenţi antivirali cu acţiune directă Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea în asociere cu agenţi antivirali cu acţiune directă aprobaţi pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHC. Riscul de hepatotoxicitate Administrarea eltrombopag poate determina valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice și hepatotoxicitate severă, care poate avea potențial fatal (vezi pct. 4.8). Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. Eltrombopag inhibă UGT1A1 şi OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracţionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul iniţial al acestora. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (3 ori limita superioară a valorii normale [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: • progresive sau • persistente timp de ≥4 săptămâni sau • • însoţite de creşterea bilirubinei directe sau însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică. Administrarea eltrombopag la pacienţii cu afecţiuni hepatice trebuie să se facă cu precauţie. La pacienţii cu TIP și AAS trebuie folosită o doză iniţială mai mică de eltrombopag. Este necesară o monitorizare atentă în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). 50 Decompensare hepatică (utilizare cu interferon) Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor cu hepatită cronică C: este necesară monitorizare la pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 la momentul iniţial. Pacienţii cu infecţie VHC cronică cu ciroză hepatică pot prezenta risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează terapie cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienţi cu trombocitopenie cu infecţie VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) au apărut mai frecvent în braţul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul la care s-a administrat placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu un scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică şi o creştere a riscului de reacţii adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puţin avansate. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul care a obţinut RVS comparativ cu placebo, au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu valori iniţiale de albumină ≤35g/l), comparativ cu grupul per ansamblu. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de pacienţi numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparaţie cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa semnele şi simptomele de decompensare hepatică. Pentru criteriile de întrerupere a tratamentului consultaţi informaţiile de prescriere ale interferonului respectiv. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă terapia antivirală este oprită ca urmare a decompensării hepatice. Complicaţii trombotice/tromboembolice În studiile controlate la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cărora li s-a administrat tratament pe bază de interferon (n=1439), 38 din 955 pacienţi (4%) trataţi cu eltrombopag şi 6 din 484 de pacienţi (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Complicaţiile trombotice/tromboembolice au inclus atât evenimente venoase cât şi arteriale. Majoritatea evenimentelor tromboembolice nu au fost grave şi s-au remis până la sfârşitul studiului. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienţii trataţi cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo). Nu a fost observată o relaţie temporală specifică între începutul tratamentului şi evenimentele tromboembolice. Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10, au prezentat un risc de două ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai ridicate de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani au avut un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Eltrombopag trebuie administrat la aceşti pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienții trebuie monitorizați cu atenţie pentru a observa semnele și simptomele de evenimente tromboembolice. Riscul evenimentelor tromboembolice este crescut în cazul pacienţilor cu boli cronice hepatice trataţi cu eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni în vederea pregătirii pentru proceduri invazive. Şase din cei 143 de pacienţi adulţi (4%) cu boli hepatice cronice trataţi cu eltrombopag au prezentat evenimente tromboembolice (toate la nivelul sistemului venos portal) şi doi din 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice (un eveniment tromboembolic la nivelul sistemului portal venos şi un infarct de miocard). Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat o complicaţie trombotică la un număr de trombocite >200 000/µl şi la 30 de zile de la ultima doză de eltrombopag. Eltrombopag nu este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu boală hepatică cronică ca pregătire pentru proceduri invazive. 51 În studiile clinice cu eltrombopag la pacienţi cu TIP au fost observate evenimente tromboembolice la valori scăzute și normale ale numărului de trombocite. Este necesară prudență în cazul administrării eltrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism incluzând, dar fără a se limita la factori de risc congenitali (de exemplu Factor V Leiden) sau dobândiţi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârsta înaintată, perioade prelungite de imobilizare, afecţiuni maligne, utilizarea de contraceptive sau terapii de substituție hormonală, intervenții chirurgicale/traumatisme, obezitatea și fumatul. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție și trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu eltrombopag dacă numărul de trombocite depășește valorile țintă (vezi pct. 4.2).Raportul beneficiu/risc trebuie luat în considerare la pacienții cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie. Nu a fost identificat niciun caz de evenimente tromboembolice într-un studiu clinic privind AAS refractară. Totuși, riscul apariției acestor evenimente nu poate fi exclus la această categorie de pacienți din cauza numărului limitat de pacienți expuși. Date fiind faptul că, la pacienții cu AAS, este indicată cea mai mare doză autorizată (150 mg/zi) și natura reacției, la această categorie de pacienți pot fi anticipate evenimente tromboembolice. Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală. Atunci când tratamentul este considerat adecvat, este necesară prudenţă în cazul administrării eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.8). Hemoragia după întreruperea eltrombopag La întreruperea tratamentului cu eltrombopag, este probabil să reapară trombocitopenia. După întreruperea administrării eltrombopag, la majoritatea pacienţilor numărul de trombocite revine la nivelurile iniţiale în decurs de 2 săptămâni, ceea ce creşte riscul de hemoragie şi, în unele cazuri, poate duce la hemoragie. Acest risc este crescut dacă tratamentul cu eltrombopag este întrerupt în prezenţa anticoagulantelor sau a medicamentelor antiplachetare. Se recomandă ca, în cazul întreruperii tratamentului cu eltrombopag, tratamentul TIP să fie reluat conform ghidurilor actuale de tratament. Atitudinea terapeutică suplimentară poate include întreruperea tratamentului cu anticoagulante şi/sau antiagregante plachetare, antagonizarea activităţii anticoagulante sau plachetare. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal timp de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu eltrombopag. În studiile clinice în VHC, a fost raportată o incidenţă mai mare de hemoragii gastro-intestinale, inclusiv cazurile grave și letale, după întreruperea terapiei cu peginterferon, ribavirină și eltrombopag. După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru orice semne sau simptome de hemoragie gastro-intestinală. Formarea de reticulină în măduva osoasă şi riscul de fibroză medulară Eltrombopag poate creşte riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor de reticulină în măduva osoasă. Relevanţa acestei observaţii, ca și în cazul altor agonişti ai receptorului trombopoietinei (R-TPO), nu a fost încă stabilită. Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. 52 Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente Există o posibilitate teoretică că agoniștii R-TPO pot stimula progresia neoplaziilor hematologice existente, cum este SMD. Agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) sunt factori de creştere care duc la multiplicarea celulelor progenitoare trombopoietice, diferenţierea şi producerea trombocitelor. Receptorul TPO este exprimat predominant pe suprafaţa celulelor liniei mieloide. În cadrul studiilor clinice cu agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) la pacienţii cu SMD, au fost observate cazuri de creşteri trecătoare ale numărului celulelor blastice şi au fost raportate agravări ale cazurilor de SMD cu evoluţie către leucemie mieloidă acută (LMA). Diagnosticul de TIP sau de AAS în cazul adulţilor şi pacienţilor vârstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii cărora li se asociază trombocitopenia, în special trebuie exclus diagnosticul de SMD. Se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă osoasă şi a unei biopsii pe durata bolii şi a tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu vârsta peste 60 de ani şi în cazul pacienţilor cu afectare sistemică sau care au semne şi simptome neobişnuite, cum sunt creşteri ale numărului celulelor blastice periferice. Eficacitatea şi siguranţa Revolade nu au fost stabilite în tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD. Revolade nu trebuie utilizat, în afara studiilor clinice, pentru trombocitopenia indusă de SMD sau pentru orice altă cauză de trombocitopenie cu excepţia indicaţiilor aprobate. Anomalii citogenetice și progresia la SMD/LMA la pacienții cu AAS Se cunoaște că anomaliile citogenetice apar la pacienții cu AAS. Nu se cunoaște dacă eltrombopag crește riscul apariției anomaliilor citogenetice la pacienții cu AAS. În studiul clinic de fază II privind AAS refractară și eltrombopag în care s-a administrat o doză inițială de 50 mg/ml (crescut la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi), (ELT112523) incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienți adulți [7/41 (4 dintre aceștia prezentau modificări la nivelul cromozomului 7)]. Timpul median până la o anomalie citogenetică a fost de 2,9 luni. În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag la o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența noilor anomalii citogentice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (3 dintre aceștia au prezentat modificări la nivelul cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6. În studiile clinice cu eltrombopag în AAS, 4% dintre pacienți (5/133) au fost diagnosticați cu SMD. Timpul median până la diagnosticare a fost de 3 luni de la începerea tratamentului cu eltrombopag. Pentru pacienții cu AAS refractari la terapia imunosupresoare sau cărora li s-a administrat anterior terapie imunosupresoare în exces, se recomandă examinarea măduvei osoase cu studii de citogenetică înaintea inițierii tratamentului cu eltrombopag, la 3 luni de tratament și la alte 6 luni, ulterior. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie evaluat dacă este adecvată continuarea administrării eltrombopag. 53 Modificări oculare Cataracta a fost observată în studiile toxicologice cu eltrombopag la rozătoare (vezi pct. 5.3). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC tratați cu interferon (n=1439), progresia cataractei/cataractelor preexistentă(e) la momentul iniţial sau cataracte nou apărute au fost raportate la 8% din grupul de tratament cu eltrombopag și la 5% din grupul placebo. La pacientii cu VHC tratați cu interferon, ribavirină și eltrombopag au fost raportate hemoragii retiniene, cea mai mare parte de gradul 1 sau 2 (2% din grupul de tratament cu eltrombopag și 2% din grupul placebo. Hemoragiile s-au produs pe suprafața retinei (preretinian), sau sub retină (subretinian), sau la nivelul ţesutului retinian.Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. Prelungirea intervalului QT/QTc Un studiu privind intervalul QTc la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de eltrombopag de 150 mg pe zi nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra repolarizării cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în studiile clinice la pacienţi cu TIP și la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC. Nu se cunoaşte semnificația clinică a acestor evenimente de prelungire a QTc. Dispariţia răspunsului la eltrombopag Dispariţia răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns trombocitar prin tratamentul cu eltrombopag administrat în intervalul de dozaj recomandat trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali, inclusiv a creşterii reticulinei medulare. Copii și adolescenți Atenționările și precauțiile de mai sus pentru TIP se aplică și la copii și adolescenți. Interferența cu analizele de laborator Eltrombopag are o culoare intensă, prin urmare, poate interfera cu unele analize de laborator. Au fost raportate modificări ale culorii plasmei și și interferența cu testele pentru bilirubinemie totală și creatininemie la pacienții tratați cu Revolade. Dacă rezultatele analizelor de laborator și observațiile clinic nu corespund, pentru determinarea validității rezultatului poate fi utilă reefectuarea testelor, utilizând o altă metodă de analiză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele eltrombopag asupra altor medicamente Inhibitorii HMG CoA reductazei Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 5 zile cu o singură doză de 10 mg rosuvastatină, substrat al OATP1B1 şi BCRP, la 39 de adulţi sănătoşi, a determinat creşterea Cmax plasmatică a rosuvastatinei cu 103% (interval de încredere [IÎ] 90%: 82%, 126%) şi ASC0- cu 55 % (IÎ 90%: 42%, 69%). Sunt aşteptate şi interacţiuni cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pravastatină şi simvastatină. În cazul administrării concomitente cu eltrombopag, trebuie luată în considerare administrarea unei doze reduse de statine şi efectuarea unei monitorizări stricte a reacţiilor adverse ale statinei (vezi pct. 5.2). Substraturi OATP1B1 şi BCRP Administrarea concomitentă a eltrombopag şi a substraturilor OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) şi BCRP (de exemplu, topotecan şi metotrexat) trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2). 54 Substraturi ale citocromului P450 În studii cu microzomi umani hepatici, eltrombopag (până la 100 µM) nu a produs inhibarea in vitro a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 şi 4A9/11 şi a inhibat CYP2C8 şi CYP2C9, inhibare evidenţiată folosind paclitaxel şi diclofenac ca substraturi standard. Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 7 zile la 24 pacienţi bărbaţi sănătoşi nu a determinat inhibarea sau inducţia metabolizării substraturilor standard pentru 1A2 (cafeină), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) în cazul oamenilor. Nu sunt preconizate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic când eltrombopag este administrat concomitent cu substraturi ale citocromului CYP450 (vezi pct. 5.2). Inhibitori de protează VHC Nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă a eltrombopag cu telaprevir sau boceprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, nu a modificat expunerea plasmatică la telaprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la interval de 8 ore, nu a modificat ASC(0-) plasmatică a boceprevir, dar a determinat creşterea Cmax plasmatică cu 20% şi scăderea Cmin cu 32%. Relevanţa clinică a scăderii Cmin nu a fost stabilită; se recomandă creşterea monitorizării clinice şi de laborator pentru supresia VHC. Efectele altor medicamente asupra eltrombopag Ciclosporină A fost observată o scădere a expunerii la eltrombopag la administrarea concomitentă a ciclosporinei 200 mg şi 600 mg (un inhibitor BCRP). Administrarea concomitentă a 200 mg de ciclosporină a scăzut Cmax și ASC0- ale eltrombopag cu 25%, respectiv 18%. Administrarea concomitentă a 600 mg de ciclosporină a scăzut Cmax și ASC0- ale eltrombopag cu 39%, respectiv 24%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în timpul tratamentului în funcţie de numărul de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal, timp de 2 până la 3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporina. Este posibil să fie necesară creşterea dozei de eltrombopag în funcţie de numărul de trombocite. Cationi polivalenţi (chelare) Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc. Administrarea unei singure doze de eltrombopag 75 mg cu un antiacid care conţine un cation polivalent (1524 mg hidroxid de aluminiu şi 1425 mg carbonat de magneziu) a scăzut ASC0- a eltrombopag cu 70% (IÎ 90%: 64%, 76%) şi Cmax plasmatică cu 70% (IÎ 90%: 62%, 76%). Eltrombopag trebuie administrat cu minimum două ore înaintea sau cu patru ore după administrarea oricăror produse, cum sunt antiacidele, produsele lactate sau suplimentele minerale care conţin cationi polivalenţi pentru a evita reducerea semnificativă a absorbţiei eltrombopag ca urmare a chelării (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de eltrombopag cu lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) poate determina o scădere a concentraţiei de eltrombopag. Un studiu la 40 de voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă a unei doze unice de 100 mg eltrombopag cu doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a condus la scăderea ASC0- a eltrombopag cu 17% (IÎ 90%: 6,6%, 26,6%). Din această cauză se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a eltrombopag cu lopinavir/ritonavir. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie în vederea stabilirii corecte a dozei de eltrombopag în momentul iniţierii sau întreruperii tratamentului cu lopinavir/ritonavir. 55 Inhibitori și inductori ai CYP1A2 și CYP2C8 Eltrombopag este metabolizat prin multiple căi, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 și UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este puțin probabil ca medicamentele care inhibă sau induc o singură enzimă să afecteze în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale eltrombopag, în timp ce medicamentele care inhibă sau induc enzime multiple au potențialul de a crește (de exemplu fluvoxamina) sau de a scădea (de exemplu rifampicina) concentrațiile de eltrombopag. Inhibitori de protează VHC Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică (FC) medicament-medicament arată că administrarea concomitentă de doze repetate de boceprevir 800 mg la interval de 8 ore sau telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, cu o singură doză de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatică la eltrombopag într-o măsură semnificativă clinic. Medicamente pentru tratamentul TIP În studiile clinice, medicamentele utilizate în tratamentul TIP în asociere cu eltrombopag au fost corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, imunoglobulină administrată intravenos (IGIV) şi imunoglobulină anti-D. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat atunci când eltrombopag este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul TIP pentru a evita ca numărul acestora să se situeze în afara limitelor recomandate (vezi pct. 4.2). Interacțiuni cu alimente Administrarea eltrombopag sub formă de comprimate sau pulbere pentru suspensie orală cu o masă cu conținut mare de calciu (de exemplu, o masă care a inclus lactate) a redus semnificativ ASC0-∞ și Cmax ale eltrombopag. În schimb, administrarea eltrombopag cu 2 ore înainte unei mese sau cu 4 ore după o masă cu conținut mare de calciu sau cu alimente cu conținut redus de calciu [<50 mg calciu] nu a modificat expunerea plasmatică a eltrombopag într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2). Administrarea unei doze unice de 50 mg de eltrombopag sub formă de comprimate, cu un mic dejun standard, cu conținut caloric și lipidic ridicat, care a inclus lactate a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 59% și Cmax medie cu 65%. Administrarea unei doze unice de 25 mg de eltrombopag sub formă de pulbere pentru suspensie orală, cu o masă cu conținut ridicat de calciu, conținut moderat de lipide și cu conținut caloric moderat a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 75% și Cmax medie cu 79%. Această scădere a expunerii a fost atenuată când o doză unică de 25 mg de eltrombopag sub formă de pulbere pentru suspensie orală a fost administrată cu 2 ore înainte de o masă cu conținut ridicat de calciu (ASC0-∞ medie a scăzut cu 20% și Cmax medie cu 14%). Alimentele cu conținut redus de calciu (<50 mg calciu), inclusiv fructe, șuncă slabă și carne de vită macră și suc de fructe fără adaosuri (de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fără adaosuri și cereale fără adaosuri, nu au avut un impact semnificativ asupra expuneri la eltrombopag, indiferent de conținutul de calorii și lipide (vezi pct. 4.2 și 4.5). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea eltrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Revolade nu este recomandat în timpul sarcinii. 56 Femei cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei Revolade nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă eltrombopag/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat că este probabil ca eltrombopag să fie excretat în lapte (vezi pct. 5.3); de aceea, nu poate fi exclus riscul pentru copilul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Revolade având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La masculi şi femele de şobolan, fertilitatea nu a fost afectată la expuneri comparabile cu cele la om. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Eltrombopag are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie avute în vedere statusul clinic al pacientului şi profilul de reacţii adverse al eltrombopag, inclusiv ameţeli şi lipsa vigilenţei, atunci când se analizează capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită discernământ şi abilităţi cognitive şi motorii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Trombocitopenie imună la pacienți adulți și copii și adolescenți Siguranța Revolade a fost evaluată la pacienți adulți (N=763), utilizând studiile centralizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, TRA100773A și B, TRA102537 (RAISE) și TRA113765, în care 403 pacienți au fost expuși la Revolade și 179 la placebo, pe lângă datele din studiile deschise finalizate (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) și TRA112940 (vezi pct. 5.1). Pacienții au administrat medicamentul studiat timp de până la 8 ani (în EXTEND). Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus: greață, diaree, valori crescute ale alanin aminotransferazei și dorsalgie. Siguranța Revolade la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani), cu TIP tratată anterior, a fost demonstrată în două studii (N=171) (vezi pct. 5.1). PETIT2 (TRA115450) a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu două părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și li s-a administrat Revolade (n=63) sau placebo (n=29) timp de până la 13 săptămâni în perioada randomizată a studiului. PETIT (TRA108062) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tip cohort staggered, în trei părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și au administrat Revolade (n=44) sau placebo (n=21), timp de până la 7 săptămâni. Profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observant la adulți, cu unele reacții adverse suplimentare marcate cu ♦ în tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții pediatrici cu TIP cronică, cu vârsta de 1 an și peste (≥3% și mai mult decât cei cărora li s-a administrat placebo) au fost infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, tuse, diaree, febră, rinită, durere abdominală, durere orofaringiană, durere dentară, erupție cutanată tranzitorie, valori crescute ale AST și rinoree. 57 Trombocitopenie cu infecție VHC la pacienții adulți ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratați cu eltrombopag) și ENABLE 2 (TPL108390 n=805) au fost studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, pentru a evalua eficacitatea și siguranța Revolade la pacienții cu trombocitopenie cu infecție VHC, care au fost de altfel eligibili pentru inițierea terapiei antivirale. În studiile privind VHC, populația de siguranță a constat în toți pacienții randomizați care au administrat medicamentul de studiu în regim dublu-orb, în Partea 2 a ENABLE 1 (tratament cu Revolade n=450, tratament cu placebo n=232) și ENABLE 2 (tratament cu Revolade n=506, tratament cu placebo n=252). Pacienții sunt analizați în funcție de tratamentul administrat (populație totală de siguranță, în regim dublu-orb, Revolade n=955 și placebo n=484). Cele mai importante reacții adverse grave identificate au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus: cefalee, anemie, apetit alimentar scăzut, insomnie, tuse, greață, diaree, hiperbilirubinemie, alopecie, prurit, mialgie, febră, fatigabilitate, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edeme periferice. Anemie aplastică severă a pacienți adulți Siguranța Revolade în anemia aplastică severă a fost evaluată într-un studiu deschis, cu braț unic de tratament, (N=43) în care 11 pacienți (26%) au fost tratați timp de >6 luni și 7 pacienți (16%) au fost tratați timp de > 1 an (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la cel puțin 10% au inclus cefalee, amețeală, tuse, durere orofaringiană, rinoree, greață, diaree, durere abdominală, valori crescute ale transaminazelor, artralgie, durere la nivelul extremităților, spasme musculare, oboseală, și febră. Lista reacţiilor adverse Reacţiile adverse prezentate mai jos utilizând baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă sunt din studiile la pacienţi adulți cu TIP (N=763), din studiile la pacienţi copii și adolescenți cu TIP (N=107), din studiile la pacienţi cu infecție VHC (N=1520), din studiile la pacienți cu AAS (N=43) și din raportări de după punerea pe piață. În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții enumerate mai întâi. Categoria corespondentă de frecvență pentru fiecare reacție adverse se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100); rare (1/10 000 şi <1/1 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 58 Populaţia de studiu cu TIP Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări oculare Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvență Reacție adversă Rinofaringită♦, infecție a căilor respiratorii superioare♦ Faringită, gripă, herpes oral, pneumonie, sinuzită, amigdalită, infecţii ale tractului respirator, gingivită Infecție cutanată Cancer rectosigmoidian Anemie, eozinofilie, leucocitoză, trombocitopenie, valori scăzute ale hemoglobinei, număr scăzut de leucocite Anizocitoză, anemie hemolitică, mielocitoză, creșterea numărului de neutrofile, prezenţa mielocitelor în sânge, creşterea numărului de trombocite, creșterea valorilor hemoglobinei Hipersensibilitate Hipokaliemie, scăderea apetitului alimentar, creşteri ale nivelului de acid uric Anorexie, gută, hipocalcemie Tulburări de somn, depresie Apatie, modificări de dispoziţie, senzaţie de plâns iminent Parestezii, hipoestezie, somnolenţă, migrenă Tremor, tulburări de echilibru, dizestezie, hemipareză, migrenă cu aură, neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, tulburări de vorbire, neuropatie toxică, cefalee vasculară Sindromul ochiului uscat, vedere neclară, dureri oculare, acuitate vizuală redusă Opacităţi lenticulare, astigmatism, cataractă corticală, lăcrimare crescută, hemoragie retiniană, epiteliopatie pigmentară retiniană, acuitate vizuală redusă, valori anormale ale testelor de acuitate vizuală, blefarită, keratoconjunctivită sicca Otalgie, vertij Tahicardie, infarct miocardic acut, tulburări cardiovasculare, cianoză, tahicardie sinusală, prelungirea intervalului QT Tromboză venoasă profundă, hematom, bufeuri Embolism, tromboflebită superficială, eritem facial 59 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Tuse♦ Durere orofaringană, rinoree♦ Embolism pulmonar, infarct pulmonar, disconfort nazal, vezicule orofaringiene, afecţiuni ale sinusurilor, sindrom de apnee în somn Greaţă, diaree Ulcerație bucală, durere dentară ♦, vărsături, dureri abdominale*, hemoragie bucală, flatulență * Foarte frecvente în PTI la copii Xerostomie, glosodinie, sensibilitate abdominală, materii fecale decolorate, toxiinfecţie alimentară, tranzit intestinal accelerat, hematemeză, disconfort oral Creşteri ale alanin aminotransferazei† Creşteri ale aspartat aminotransferazei†, hiperbilirubinemie, tulburări ale funcţiei hepatice Colestază, leziuni hepatice, hepatită, afectare hepatică indusă de medicament Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, hiperhidroză, prurit generalizat, peteșii Urticarie, dermatoză, transpiraţii reci, eritem, melanoză, tulburări pigmentare, modificări de culoare ale pielii, exfolierea pielii Dorsalgie Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mialgie, spasme musculare, dureri musculo-scheletale, dureri la Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente nivelul oaselor Slăbiciune musculară Proteinurie, hipercreatininemie, microangiopatie trombotică cu insuficiență renal㇠Insuficienţă renală, leucociturie, sindrom nefrotic, nicturie, creşterea ureei sangvine, creşterea raportului proteine-creatinină în urină Frecvente Menoragie Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Febră*, dureri în piept, astenie *Foarte frecvente în PTI la copii Senzaţie de căldură, hemoragii la locul de puncţionare vasculară, senzaţie de nervozitate, inflamarea rănilor, stare generală de rău, senzaţie de corp străin Creşteri ale fosfatazei alcaline sangvine Creşteri ale albuminei sangvine, ale proteinelor totale, scăderi ale albuminei sangvine, creşterea pH-ului urinei Arsuri solare ♦ † ‡ Reacții adverse suplimentare observate în studiile la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani). Creşteri ale alanin aminotransferazei şi ale aspartat aminotransferazei pot apărea concomitent, dar cu o frecvenţă mai mică. Termeni grupați, cu termeni agreați afectare renală acută și insuficiență renală 60 Populaţia de studiu cu infecție VHC (în asociere cu terapie antivirală cu interferon şi ribavirină) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Frecvență Reacție adversă Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Uncomon Frecvente Mai puțin frecvente Infecţii ale tractului urinar, infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, rinofaringită, gripă, herpes oral Gastroenterită, faringită Neoplasm hepatic malign Anemie Limfopenie Anemie hemolitică Scăderea apetitului alimentar Hiperglicemie, scăderea anormală a greutăţii corporale Depresie, anxietate, tulburări de somn Stare de confuzie, agitaţie Cefalee Ameţeli, tulburări de atenţie, disgeuzie, encefalopatie hepatică, letargie, tulburări de memorie, parestezii Cataractă, exudate retiniene, xeroftalmie, icter ocular, hemoragie retiniană Vertij Palpitații Tuse Dispnee, durere orofaringiană, dispnee de efort, tuse productivă Greaţă, diaree Vărsături, ascită, dureri abdominale, dureri abdominale superioare, dispepsie, xerostomie, constipaţie, distensie abdominală, dureri dentare, stomatită, boală de reflux gastroesofagian, hemoroizi, disconfort abdominal, varice esofagiene Hemoragie a varicelor esofagiene, gastrită, stomatită aftoasă Hiperbilirubinemie, icter, afectare hepatică indusă de medicament Tromboză portală, insuficienţă hepatică 61 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Prurit Erupţii cutanate tranzitorii, xerodermie, eczeme, erupţie pruritică, eritem, hiperhidroză, prurit generalizat, alopecie Leziuni cutanate, depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii, sudorație nocturnă Mialgie Artralgie, spasme musculare, dorsalgie, dureri la nivelul extermităţilor, dureri muscloscheletice, dureri osoase Microangiopatie trombotică, cu insuficiență renală acută†, disurie Febră, fatigabilitate, simptome asemănătoare gripei, astenie, frisoane Iritabilitate, durere, stare generală de rău, reacţie în zona de injectare, dureri toracice de origine necardiacă, edem, edem periferic Prurit la locul de injectare, erupţii cutanate tranzitorii la locul de injectare, disconfort toracic Creşteri ale bilirubinei plasmatice, scăderea greutăţii corporale, scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea ratei internaţionale normalizate, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, creşterea glicemiei, scăderi ale albuminemiei Prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă † Termeni grupați, cu termeni agreați oligurie, insuficiență renală și afectare renală. 62 Populația de studiu cu AAS Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Frecvență Reacție adversă Frecvente Neutropenie, infarct splenic Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Supraîncărcare ferică, apetit alimentar scăzut, hipoglicemie, apetit alimentar crescut Anxietate, depresie Cefalee, amețeli Sincopă Xeroftalmie, cataractă, icter ocular, vedere încețoșată, vedere afectată, flocoane vitroase Tuse, durere orofaringiană, rinoree Epistaxis Diaree, greață, sângerări gingivale, durere abdominală Vezicule ale mucoasei orale, durere orală, vărsături, disconfort abdominal, constipație, distensie abdominală, disfagie, decolorare a materiilor fecale, umflare a limbii, tulburare a motilității gastro-intestinale, flatulență Valori crescute ale transaminazelor Foarte frecvente Frecvente Not known Afectare hepatică indusă de medicament* Valori crescute ale bilirubinei (hiperbilirubinemie), icter Frecvente * Au fost raportate cazuri de afectare hepatică indusă de medicament la pacienții cu TIP și VHC. Peteșii, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, leziuni cutanate, erupții cutanate tranzitorii maculare Not known Depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii Foarte frecvente Frecvente Frecvente Durere de spate, mialgie, durere la nivelul oaselor Cromaturie Artralgie, dureri la nivelul extremităților, spasme musculare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Fatigabilitate, febră, frisoane Astenie, edem periferic, stare de rău Valori plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei 63 Descrierea anumitor reacţii adverse Evenimente tromboembolice/trombotice (ET) În 3 studii clinice controlate şi 2 fără lot de control, dintre pacienţii adulţi cu TIP cronică la care s-a administrat eltrombopag (n=446), 17 pacienţi au prezentat un număr de 19 evenimente tromboembolice, care au inclus (în ordinea descrescătoare a incidenţei) tromboză venoasă profundă (n=6), embolie pulmonară (n=6), infarct miocardic acut (n=2), infarct cerebral (n=2), embolie (n=1) (vezi pct. 4.4). Într-un studiu placebo-controlat (n=288, populaţia de siguranţă), după 2 săptămâni de tratament în vederea pregătirii pentru proceduri invazive, 6 din cei 143 (4%) de pacienţi adulţi cu boală cronică hepatică trataţi cu eltrombopag au prezentat 7 evenimente tromboembolice la nivelul sistemului venos portal şi 2 din cei 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat 3 evenimente tromboembolice. Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic la un număr de trombocite >200 000/ µl. Nu au fost identificaţi alţi factori de risc specifici la pacienţii care au prezentat un eveniment tromboembolic, cu excepţia prezenţei unui număr de trombocite ≥200 000/ µl (vezi pct. 4.4). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC (n=1439), 38 din 955 de pacienți (4%) tratați cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic și 6 din 484 de pacienți (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent tip de eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo) (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤ 35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai crescute de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Decompensare hepatică (utilizarea împreună cu interferon) Pacienţii cu infecție VHC cronică cu ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează tratament cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul tratat cu placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică și o creștere a riscului de reacții adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puțin avansate. Eltrombopag trebuie administrat numai la astfel de pacienți după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de decompensare hepatică (vezi pct. 4.4). Hepatotoxicitate În studiile clinice controlate în PTI cronică cu administrarea eltrombopag, s-au observant creșteri ale valorilor plasmatice ale ALT, AST și bilirubinei (vezi pct. 4.4). Aceste creșteri au fost, în general, ușoare, (Grad 1-2), reversibile și neînsoțite de simptome clinice care ar indica o funcție afectată a ficatului. În cele 3 studii controlate cu placebo la adulți cu PTI cronică, 1 pacient din grupul în care s-a administrat placebo și 1 pacient din grupul în care s-a administrat eltrombopag au prezentat valori anormale de Gradul 4 la testele hepatice. În două studii controlate cu placebo la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu PTI cronică, s-au raportat valori ALT 3 x LNVS la 4,7%, respectiv 0% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo. 64 În 2 studii clinice controlate la pacienți cu HCV, au fost raportate valori ALT sau AST 3 x LNVS la 34%, respectiv 38% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respective placebo. Cei mai mulți dintre pacienții care au administrat eltrombopag în asociere cu terapia cu peginterferon / ribavirin vor prezenta hiperbilirubinemie indirectă. Per total, s-a raportat o valoare totală a bilirubinei ≥1,5 x LNVS la 76%, respectiv 50% dintre pacienții la care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo. În studiul de fază 2, cu braț unic de tratament, privind AAS refractară, cu tratament în monoterapie, au fost raportate valori ale ALT sau AST >3 x LNSV concomitent cu valori ale bilirubinei totale (indirecte) >1,5 x LNSV la 5% dintre pacienți. Valoarea bilirubinei totale >1,5 x LNSV a apărut la 14% dintre pacienți. Trombocitopenia după întreruperea tratamentului În 3 studii clinice controlate la pacienţi cu TIP, după întreruperea tratamentului, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la niveluri mai mici decât cele iniţiale la 8% dintre pacienţii grupului tratat cu eltrombopag, respectiv la 8% în grupul placebo (vezi pct. 4.4). Creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă În cadrul studiilor, niciunul dintre pacienţi nu a prezentat anomalii medulare relevante clinic sau rezultate clinice care să indice disfuncţie medulară. La un număr mic de pacienți cu TIP, tratamentul cu eltrombopag a fost întrerupt din cauza reticulinei medulare (vezi pct. 4.4). Anomalii citogenetice În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză inițială de 50 mg/zi (crescută la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi) (ELT112523), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienții adulți [7/41 (din care 4 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Timpul median în studiu până la apariția unei anomalii citogenetice a fost de 2,9 luni. În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (din care 3 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6. Neoplazii hematologice În studiul deschis, cu braț unic de tratament, privind AAS, trei (7%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD, după tratamentul cu eltrombopag. În cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), 1/28 (4%) și 1/62 (2%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD sau LMA în fiecare studiu. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 65 4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj, numărul de trombocite poate creşte excesiv şi determina complicaţii trombotice/tromboembolice. În caz de supradozaj, se va lua în considerare administrarea orală a unui preparat care conţine cationi metalici precum preparate de calciu, aluminiu sau magneziu care chelează eltrombopag şi limitează astfel absorbţia. Trebuie monitorizat atent numărul de trombocite. Tratamentul cu eltrombopag trebuie reinițiat conform recomandărilor privind dozele şi modul de administrare (vezi pct. 4.2). În studiile clinice a existat o raportare de supradozaj în care pacientul a ingerat 5 000 mg eltrombopag. Reacţiile adverse raportate au inclus erupţie cutanată uşoară, bradicardie tranzitorie, creştere a valorilor serice ale ALT şi AST şi fatigabilitate. Enzimele hepatice măsurate între Ziua 2 şi Ziua 18 după ingestie au atins valori maxime care au fost de 1,6 ori mai mari decât LSVN în cazul AST, de 3,9 ori mai mari decât LSVN în cazul ALT şi de 2,4 ori mai mari decât LSVN în cazul bilirubinei totale. Numărul de trombocite a fost de 672 000/µl în Ziua 18 după ingestie şi numărul maxim de trombocite a fost de 929 000/µl. După tratament, toate reacţiile s-au remis fără sechele. Deoarece excreţia renală a eltrombopag nu este semnificativă şi acesta are un grad crescut de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să fie o metodă eficace de creştere a eliminării eltrombopag. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX05. Mecanism de acţiune Trombopoietina (TPO) este principala citokină implicată în reglarea megakariopoiezei şi a producţiei de trombocite şi este ligandul endogen pentru receptorul trombopoietinei (R-TPO). Eltrombopag interacţionează cu domeniul transmembranar al R-TPO uman şi iniţiază cascade de semnalizare similare, însă nu identice celor ale trombopoietinei endogene, inducând proliferarea şi diferenţierea din celulele progenitoare medulare. Eficacitatea clinică şi siguranţa Studii asupra trombocitopeniei imune (primare) (TIP) Două studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate RAISE (TRA102537) şi TRA100773B şi două studii deschise REPEAT (TRA108057) şi EXTEND (TRA105325) au evaluat siguranţa şi eficacitatea eltrombopag la pacienţi adulţi cu TIP tratată anterior. În total, eltrombopag a fost administrat unui număr de 277 de pacienţi cu TIP timp de cel puţin 6 luni şi unui număr de 202 pacienţi timp de cel puţin 1 an. Studiul de fază II, cu braț unic de tratament, TAPER (CETB115J2411), a evaluat siguranța și eficacitatea eltrombopag și capacitatea acestuia de a induce un răspuns susținut după întreruperea definitivă a tratamentului, la 105 pacienți adulți cu TIP, care au recidivat sau nu au răspuns la tratamentul de primă intenție cu corticosteroizi. 66 Studii dublu-orb placebo-controlate RAISE: 197 de pacienţi cu TIP au fost randomizaţi în raport 2:1 pentru a li se administra eltrombopag (n=135) sau placebo (n=62), iar randomizarea a fost stratificată pe baza prezenţei/absenţei splenectomiei, a administrării medicaţiei TIP la momentul iniţial şi a numărului de trombocite la momentul iniţial. Doza de eltrombopag a fost ajustată individualizat în cursul perioadei de tratament de 6 luni pe baza numărului de trombocite. Toţi pacienţii au început tratamentul cu eltrombopag 50 mg. Din Ziua 29 până la finalul tratamentului, 15 până la 28% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag au primit constant doze ≤ 25 mg şi 29 până la 53% au primit 75 mg. În plus, pacienţii au putut să reducă progresiv medicamentele pentru TIP administrate concomitent şi să primească tratamente de urgenţă conform standardelor locale de îngrijire. Mai mult de jumătate dintre toţi pacienţii din fiecare grup de tratament au primit anterior ≥3 tratamente pentru TIP şi la 36% s-a efectuat o splenectomie în antecedente. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost 16 000/µl pentru ambele grupuri de tratament şi în grupul cu eltrombopag a fost menţinută peste 50 000/µl la toate vizitele din cursul perioadei de tratament începând cu Ziua 15; comparativ, valoarea mediană a numărului de trombocite în grupul placebo s-a menţinut <30 000/µl pe durata studiului. Un răspuns al numărului de trombocite între 50 000 şi 400 000/µl în absenţa tratamentului de urgenţă a fost obţinut de către un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu eltrombopag în timpul perioadei de tratament de 6 luni, (p <0,001). 54% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag şi 13% dintre pacienţii din grupul placebo au obţinut acest nivel de răspuns după 6 săptămâni de tratament. Un răspuns trombocitar similar a fost menţinut pe durata întregului studiu, 52% şi 16% dintre pacienţi având un răspuns la finalul perioadei de 6 luni de tratament. Tabelul 4 Rezultate secundare de eficacitate din studiul RAISE Principalele criterii finale secundare Număr de săptămâni cumulate cu număr de trombocite 50 000-400 000/µl, medie (DS) Pacienţi cu ≥75% dintre evaluări în limitele valorilor ţintă (50 000-400 000/µl), n (%) Valoare p a Pacienţi cu hemoragie (Gradele 1-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%) Valoare p a Pacienţi cu hemoragie (Gradele 2-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%) Valoare p a Necesită tratament de urgenţă, n (%) Valoare p a Pacienţi care primesc tratament pentru TIP la momentul iniţial (n) Eltrombopag N=135 Placebo N=62 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) 51 (38) 4 (7) <0,001 106 (79) 56 (93) 0,012 44 (33) 32 (53) 24 (18) 0,002 0,001 25 (40) 63 37 (59) 31 10 (32) Pacienţi la care s-a încercat reducerea/întreruperea tratamentului iniţial, n (%)b Valoare p a Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării 21 din cei 63 (33%) pacienţi trataţi cu eltrombopag care primeau medicamente pentru TIP la a b momentul iniţial au întrerupt definitiv medicamentele pentru TIP iniţială. 0,016 67 La momentul iniţial, peste 70% dintre pacienţii cu TIP din fiecare grup de tratament au raportat hemoragii (Gradele 1-4 OMS), respectiv peste 20% au raportat hemoragie semnificativă (Gradele 2-4 OMS). Procentul de pacienţi trataţi cu eltrombopag care au avut hemoragii (Gradele 1-4) şi hemoragie semnificativă clinic (Gradele 2-4) a scăzut faţă de momentul iniţial cu aproximativ 50% din Ziua 15 până la finalul tratamentului, în timpul perioadei de tratament de 6 luni. TRA100773B: Obiectivul final principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la medicament, definit drept pacienţii cu TIP care au avut o creştere a numărului de trombocite la 50 000/µl în Ziua 43 de la valoarea iniţială <30 000/µl; pacienţii care s-au retras prematur din cauza unui număr de trombocite 200 000/µl au fost consideraţi pacienţi respondenţi, iar cei care au întrerupt tratamentul pentru orice alt motiv au fost consideraţi pacienţi non-respondenţi indiferent de numărul de trombocite. Un număr total de 114 pacienţi cu TIP tratată anterior a fost randomizat în raport 2:1 la eltrombopag (n=76) sau placebo (n=38). Tabelul 5 Rezultate de eficacitate din studiul TRA100773B Cele mai importante citerii finale principale Eligibili pentru analiza de eficacitate, n Pacienţi cu număr de trombocite 50 000/µl după o administrare cu durata de până la 42 zile (comparativ cu un număr iniţial <30 000/µl), n (%) Valoare pa Principalele criterii finale secundare Pacienţi cu evaluare a hemoragiilor în Ziua 43, n Hemoragie (Gradul 1-4 OMS), n (%) Eltrombopag N=74 73 43 (59) Placebo N=38 37 6 (16) <0,001 51 20 (39) 30 18 (60) 0,029 a – Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării Valoare pa În ambele studii, RAISE şi TRA100773B, răspunsul la eltrombopag comparativ cu placebo a fost similar indiferent de utilizarea medicamentului pentru TIP, prezenţa/absenţa splenectomiei şi valoarea iniţială a numărului de trombocite (≤15 000/µl, >15 000/µl) la randomizare. În studiile RAISE şi TRA100773B, în subgrupul de pacienţi cu TIP cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl, valorile mediane ale numărului de trombocite nu au atins nivelul ţintă (>50 000/µl), deşi în cazul ambelor studii clinice 43% din aceşti pacienţi trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament după 6 săptămâni de tratament. În plus, în studiul RAISE, 42% din pacienţii cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament la sfârşitul perioadei de 6 luni de tratament. 42 până la 60% dintre pacienţii din studiul RAISE trataţi cu eltrombopag au primit 75 mg din Ziua 29 până la finalul tratamentului. Studii deschise, necontrolate REPEAT (TRA108057): Acest studiu deschis, cu doze repetate (3 cicluri de 6 săptămâni de tratament, urmate de 4 săptămâni fără tratament) a evidenţiat că administrarea episodică a mai multor cicluri de tratament cu eltrombopag nu a determinat dispariţia răspunsului. 68 EXTEND (TRA105325): Eltrombopag a fost administrat unui număr de 302 pacienţi cu TIP în această extensie deschisă a studiului, 218 pacienţi au finalizat un an de tratament, 180 au finalizat 2 ani de tratament, 107 au finalizat 3 ani de tratament, 75 au finalizat 4 ani de tratament, 34 au finalizat 5 ani de tratament și 18 au finalizat 6 ani de tratament. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost de 19 000/µl înainte de administrarea eltrombopag. Valoarea mediană a numărului de trombocite la 1, 2, 3, 4, 5, 6 și 7 ani de studiu a fost de 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/µl, 119 000/µl și respectiv 76 000/l. TAPER (CETB115J2411): Acesta a fost un studiu de fază II, cu braț unic de tratament, care a inclus pacienți cu TIP, tratați cu eltrombopag după eșecul tratamentului de primă intenție cu corticosteroizi, indiferent de timpul trecut de la diagnosticare. În studiu a fost înrolat un total de 105 pacienți care au început administrarea tratamentului cu eltrombopag cu 50 mg o dată pe zi (25 mg o dată pe zi pentru pacienții originari din Asia de Est/Sud-Est). Doza de eltrombopag a fost ajustată în perioada de tratament pe baza numărului de trombocite, cu scopul de a atinge un număr de trombocite de ≥100 000/ul. Dintre cei 105 pacienți care au fost înscriși în studiu și cărora li s-a administrat cel puțin o doză de eltrombopag, 69 pacienți (65,7%) au finalizat tratamentul și 36 pacienți (34,3%) au întrerupt tratamentul definitiv și prematur. Analiza răspunsului susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12. Pacienții care au atins un număr de trombocite ≥100 000/µl și au menținut numărul de trombocite în jurul valorii de 100 000/µl timp de 2 luni (niciun număr de trombocite sub 70 000/µl) au fost eligibili pentru scăderea dozei de eltrombopag și întreruperea definitivă a tratamentului. Pentru a se considera că s-a obținut un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, un pacient a trebuit să mențină numărul de trombocite ≥30 000/µl, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, atât în timpul perioadei de scădere a dozei, cât și după întreruperea tratamentului până în Luna 12. Durata scăderii dozei a fost individualizată în funcție de doza inițială și de răspunsul pacientului. Programul de scădere a dozei a recomandat scăderi ale dozelor de 25 mg la fiecare 2 săptămâni dacă numărul de trombocite a fost stabil. După ce doza zilnică a fost redusă la 25 mg timp de 2 săptămâni, doza de 25 mg a fost apoi administrată din două în două zile, timp de 2 săptămâni, până la întreruperea tratamentului. Scăderea a fost făcută în trepte mai mici de 12,5 mg la fiecare a doua săptămână pentru pacienții de origine din Asia de Est/Sud-Est. Dacă a avut loc o recidivă (definită ca număr de trombocite <30 000/µl), pacienților li s-a oferit o nouă schemă de tratament de eltrombopag la doza inițială corespunzătoare. Optzeci și nouă de pacienți (84,8%) au obținut un răspuns complet (număr de trombocite ≥100 000/µl) (Pas 1, Tabelul 6) și 65 pacienți (61,9%) au menținut răspunsul complet timp de cel puțin 2 luni, fără număr de trombocite sub 70 000/µl (Pas 2, Tabelul 6). La patruzeci și patru de pacienți (41,9%) s-a putut scădea doza de eltrombopag până la întreruperea tratamentului, menținând în același timp numărul de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor hemoragice sau utilizării terapiei de salvare (Pas 3, Tabelul 6). Studiul a atins obiectivul final principal, demonstrând că eltrombopag a fost capabil să inducă un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, până în Luna 12 la 32 dintre cei 105 pacienți înscriși (30,5%; p<0,0001; IÎ 95%: 21,9, 40,2) (Pas 4, Tabelul 6). Până în Luna 24, 20 dintre cei 105 pacienți înscriși (19,0%; IÎ 95%: 12,0, 27,9) au menținut un răspuns susținut în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare (Pas 5, Tabelul 6). Durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 12 a fost de 33,3 săptămâni (min-max: 4-51), iar durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 24 a fost de 88,6 săptămâni (min-max: 57-107). 69 După scăderea dozei și întreruperea tratamentului cu eltrombopag, 12 pacienți au avut o pierdere a răspunsului, 8 dintre ei au reluat administrarea eltrombopag și 7 au avut un răspuns de recuperare. Pe parcursul celor 2 ani de monitorizare, 6 din 105 pacienți (5,7%) au prezentat evenimente tromboembolice, dintre care 3 pacienți (2,9%) au prezentat tromboză venoasă profundă, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză venoasă superficială, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză de sinus cavernos, 1 pacient (1,0%) a suferit un accident vascular cerebral și 1 pacient (1,0%) a suferit embolie pulmonară. Dintre cei 6 pacienți, 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate la gradul 3 sau mai mult de gradul 3, iar 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate ca fiind grave. Nu au fost raportate cazuri letale. Douăzeci din 105 pacienți (19,0%) au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la severe la administrarea tratamentului înainte de începerea scăderii dozei. Cinci din 65 pacienți (7,7%) care au început scăderea dozei au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate în timpul scăderii dozei. Nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever în timpul scăderii dozei. Doi din 44 pacienți (4,5%) care au scăzut doza de eltrombopag au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate după întreruperea definitivă a tratamentului până în Luna 12. În această perioadă nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever. Niciunul dintre pacienții care au întrerupt definitiv tratamentul cu eltrombopag și care au intrat în al doilea an de urmărire nu a prezentat evenimente hemoragice în al doilea an. Au fost raportate două evenimente fatale de hemoragie intracraniană în timpul celor 2 ani de monitorizare. Ambele evenimente au avut loc în timpul tratamentului, nu în contextul scăderii dozei. Evenimentele nu au fost considerate a fi legate de tratamentul de studiu. Analiza generală a siguranței este în concordanță cu datele raportate anterior, iar evaluarea raportului beneficiu- risc a rămas neschimbată pentru utilizarea eltrombopag la pacienții cu TIP. Tabelul 6 Proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12 și la Luna 24 (set complet de analiză) în TAPER Toți pacienții N=105 n (%) IÎ 95% Testare ipoteză valoare p Respingere H0 Pas 1: Pacienți care au atins un număr de trombocite 89 (84,8) (76,4, 91,0) ≥100 000/µl cel puțin o dată Pas 2: Pacienți care au menținut un număr stabil de trombocite 65 (61,9) (51,9, 71,2) timp de 2 luni după ce au atins 100 000/µl (fără valori <70 000/µl) Pas 3: Pacienți la care s-a putut scădea doza de eltrombopag 44 (41,9) (32,3, 51,9) până la întreruperea definitivă a tratamentului, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare Pas 4: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a 32 (30,5) (21,9, 40,2) <0,0001* Da administrat tratament până în Luna 12, cu un număr de trombocite menținut la ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare Pas 5: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a 20 (19,0) (12,0, 27,9) administrat tratament din Luna 12 până în Luna 24, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricărei terapii de salvare N: Numărul total de pacienți din grupa de tratament. Acesta este un numitor pentru calculul procentajului (%). n: Număr de pacienți în categoria corespunzătoare. IÎ 95% pentru distribuția frecvenței a fost calculat folosind metoda exactă Clopper-Pearson. Testul Clopper-Pearson a fost utilizat pentru testare indiferent dacă proporția respondenților a fost >15%. Sunt raportate IÎ și valori p. * Indică semnificație statistică (unilaterală) la nivelul 0,05. 70 Rezultate privind răspunsul la analiza tratamentului în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP A fost efectuată o analiză ad-hoc la n=105 pacienți în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP, pentru a evalua răspunsul la eltrombopag la patru categorii diferite a TIP în funcție de timpul trecut de la diagnosticare (TIP nou diagnosticată <3 luni, TIP persistentă 3 - <6 luni, TIP persistentă 6 - ≤12 luni și TIP cronică >12 luni). 49% dintre pacienți (n=51) au avut un diagnostic TIP de <3 luni, 20% (n=21) de 3 la <6 luni, 17% (n=18) de 6 la ≤12 luni și 14% (n=15) de >12 luni. Până la data centralizării (22 octombrie 2021), pacienții au fost expuși la eltrombopag pentru o perioadă mediană (Q1-Q3) de 6,2 luni (2,3-12,0 luni). Numărul median de trombocite (Q1-Q3) la momentul inițial a fost de 16 000/ul (7 800-28 000/ul). Răspunsul numărului de trombocite, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost atins la 84% (IÎ 95%: 71% la 93%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 91% (IÎ 95%: 70% la 99%) și 94% (IÎ 95%: 73% la 100%) dintre pacienții cu TIP persistentă (și anume, cu diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și la 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică. Rata răspunsului complet, definit ca număr de trombocite ≥100 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost de 75% (IÎ 95%: 60% la 86%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 76% (IÎ 95%: 53% la 92%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90%) dintre pacienții cu TIP persistentă (diagnostic ITP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică. Rata răspunsului durabil, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul la cel puțin 6 din 8 evaluări consecutive, fără terapie de salvare, în primele 6 luni în studiu, a fost de 71% (IÎ 95%: 56% la 83%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 81% (IÎ 95%: 58% la 95%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90,3%) dintre pacienții cu TIP persistentă (diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 80% (IÎ 95%: 52% la 96%) dintre pacienții cu TIP cronică. La evaluarea conform Scalei sangerarilor a OMS, procentajul de pacienți cu TIP nou diagnosticată și persistentă, fără hemoragie, în Săptămâna 4, a variat între 88% și 95% comparativ cu 37% și 57% la momentul inițial. Pentru pacienții cu TIP cronică, procentajul a fost de 93% comparativ cu 73% la momentul inițial. Siguranța eltrombopag a fost consistentă în toate categoriile TIP și în concordanță cu profilul cunoscut de siguranță. Nu au fost efectuate studii clinice în care să se compare eltrombopag cu alte opțiuni de tratament (de exemplu, splenectomie). Trebuie avută în vedere siguranța pe termen lung a eltrombopag înainte de inițierea terapiei. Copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) Siguranța și eficacitatea eltrombopag la pacienții copii și adolescenți au fost investigate în două studii. TRA115450 (PETIT2): Obiectivul final principal a fost un răspuns susținut, definit ca proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag, comparativ cu placebo, care au obținut un număr de trombocite ≥50 000/µl timp de minimum 6 din 8 săptămâni (în absența terapiei de salvare), între săptămânile 5-12 în perioada de randomizare, în regim dublu-orb. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP cronică de minimum 1 an și au fost refractari sau au prezentat o recidivă după minimum o terapie anterioară pentru TIP sau nu au putut să continue administrarea altor tratamente pentru TIP din motive medicale și au prezentat un număr de trombocite <30 000/µl. Nouzeci și doi de pacienți au fost randomizați în trei cohorte după vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=63) sau placebo (n=29). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite. 71 Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (40%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (3%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 18,0 [IÎ 95%: 2,3, 140,9] p <0,001) care a fost similar în toate cohortele pe vârste (Tabelul 7). Tabelul 7 Ratele răspunsului susținut al numărului de trombocite pe cohorte după categoriile de vârstă la pacienții copii și adolescenți cu TIP cronică Cohorta 1 (12-17 ani) Cohorta 2 (6-11 ani) Cohorta 3 (1-5 ani) Eltrombopag n/N (%) [IÎ 95%] 9/23 (39%) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] Placebo n/N (%) [IÎ 95%] 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0%) [Nu se aplică.] 0/6 (0%) [Nu se aplică.] Din punct de vedere statistic, mai puțini pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag au necesitat tratament de salvare în perioada de randomizare comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (19% [12/63] comparativ cu 24% [7/29], p=0,032). La momentul inițial, 71% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat eltrombopag și 69% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat o hemoragie de orice tip (gradele OMS 1-4). În săptămâna 12, proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag care au raportat o hemoragie de orice tip a scăzut la jumătate față de numărul inițial (36%). Prin comparație, în săptămâna 12, 55% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat orice tip de hemoragie. Pacienților li s-a permis să reducă sau să întrerupă tratamentul inițial pentru TIP numai pe durata etapei deschise a studiului și 53% (8/15) dintre pacienți au putut reduce (n=1) sau întrerupe (n=7) tratamentul inițial pentru TIP, în principal corticosteroizi, fără a necesita terapie de salvare. TRA108062 (PETIT): Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți care au atins un număr de trombocite ≥50 000/µl cel puțin o dată între săptămânile 1 și 6 din perioada de randomizare. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP timp de minimum 6 luni și au fost refractari sau au prezentat o recidivă la cel puțin o terapie anterioară pentru TIP, cu un număr de trombocite de <30 000/µl (n=67). În perioada de randomizare a studiului, pacienții au fost randomizați în trei cohorte în funcție de vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=45) sau placebo (n=22). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite. Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (62%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (32%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 4,3 [IÎ 95%: 1,4, 13,3] p=0,011). Răspunsul susținut a fost observat la 50% dintre repondenții inițiali pe parcursul a 20 din 24 săptămâni din studiul PETIT 2 și al 15 din 24 săptămâni din studiul PETIT. 72 Studii asupra trombocitopeniei asociate hepatitei C cronice Eficacitatea și siguranța administrării eltrombopag în tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu infecţie cu VHC au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate. Studiul ENABLE 1a utilizat peginterferon alfa-2a şi ribavirină pentru tratamentul antiviral iar studiul ENABLE 2 a utilizat peginterferon alfa-2b şi ribavirină. Pacienţilor nu li s-au administrat medicamente antivirale cu acțiune directă. În ambele studii, pacienții cu un număr de trombocite de <75 000/µl au fost înrolaţi şi stratificaţi în funcţie de numărul de trombocite (<50 000/µl și ≥50 000/µl la <75 000/µl) de ARN VHC la screening (<800 000 UI/ml și ≥800 000 UI/ml) și de genotipul HCV (genotip 2/3, şi genotip 1/4/6). Caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare în ambele studii și au fost în concordanță cu grupul de pacienţi cu ciroză hepatică compensată şi infecție VHC. Majoritatea pacienţilor aveau VHC genotip 1 (64%) și aveau fibroză în punți/ciroză. Treizeci şi unu la sută dintre pacienţi fuseseră trataţi cu terapii anterioare pentru VHC, în principal cu interferon pegylat plus ribavirină. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul inițial a fost de 59 500/µl în ambele grupuri de tratament: 0,8%, 28% și 72% dintre pacienții recrutați au avut numărul de trombocite <20 000/µl, <50 000/μl și respectiv ≥50 000/µl. Studiile au constat din două faze - o fază de pre-tratament antiviral și o fază de tratament antiviral. În faza de pre-tratament antiviral, pacienții au primit eltrombopag în regim deschis pentru creșterea numărului de trombocite la ≥90 000/µl pentru studiul ENABLE 1 și ≥100 000/µl pentru ENABLE 2. Durată mediană de timp până la atingerea numărului de trombocite țintă ≥90 000/µl (ENABLE 1) sau ≥100 000/µl (ENABLE 2) a fost de 2 săptămâni. Obiectivul final principal de eficacitate pentru ambele studii a fost răspunsul virusologic susţinut (RVS), definit ca procentul de pacienţi fără ARN-VHC detectabil la 24 săptămâni de la încheierea perioadei planificate de tratament. In ambele studii asupra infecției VHC, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu eltrombopag (n=201, 21%) a atins RVS, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (n=65, 13%) (vezi tabelul 8). Îmbunătățirea procentului de pacienţi care a obţinut RVS a fost similară în toate subgrupurile din straturile randomizate (numărul de trombocite la momentul inițial (<50 000 vs > 50 000), încărcătura virală (<800 000 UI/ml, comparativ cu ≥800 000 UI/ml) și genotipul (2/3 vs 1/4/6)). 73 Tabelul 8 Răspunsul virusologic la pacienţi cu infecție VHC în studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 Pacienţi care obţin numărul ţintă de trombocite și la care se iniţiază terapia antivirală c Numărul total de pacienţi care intră în Faza de Tratament Antiviral RVS global d Genotipul ARN VHC Genotip 2/3 Genotip 1/4/6e Niveluri de albuminăf ≤ 35g/l > 35g/l Scorul MELDf > 10 ≤ 10 Date cumulate ENABLE 1a ENABLE 2b 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) Eltrombop ag n=956 Placebo Eltrombop Placebo Eltrombop Placebo n=485 ag n=450 n=232 ag n=506 n=253 % de pacienţi care obţin răspuns virusologic 23 35 18 14 24 10 19 34 13 13 25 7 21 35 15 11 25 18 23 13 25 8 8 16 10 17 a b c d e f Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1200 mg zilnic în două prize, pe cale orală) Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b (1.5 μg/kg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 400 mg, pe cale orală, în două prize) Numărul ţintă de trombocite a fost  90 000/µl pentru ENABLE 1 şi  100 000/µl pentru ENABLE 2. În ENABLE 1, 682 pacienţi au fost randomizaţi în faza de tratament antiviral; cu toate acestea, 2 pacienți şi-au retras ulterior consimţământul înainte de a li se administra terapia antivirală. Valoarea p <0,05 pentru eltrombopag comparativ cu placebo 64% dintre pacienții care au participat la studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 aveau genotipul 1 Analize post-hoc Alte constatări secundare ale studiilor au inclus următoarele; semnificativ mai puţini pacienţi trataţi cu eltrombopag au întrerupt prematur terapia antivirală, comparativ cu placebo (45% vs 60%, p=<0,0001). Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu eltrombopag nu au necesitat nicio scădere a dozei antivirale, comparativ cu placebo (45% versus 27%). Tratamentul cu eltrombopag a întârziat și a redus numărul de scăderi a dozelor de peginterferon. 74 Anemia aplastică severă Eltrombopag a fost studiat în cadrul unui studiu deschis, monocentric, cu braț unic de tratament, la 43 pacienți cu anemie aplastică severă, cu trombocitopenie refractară după minimum o terapie imunosupresoare anterioară (TIS) și cu număr al trombocitelor ≤30 000/µl. S-a considerat că cei mai mulți dintre pacienți, 33 (77%), au prezentat „boală refractară primară”, definită ca absența oricărui răspuns adecvat anterior la TIS pentru orice tip de celule sanguine. Restul de 10 pacienți au prezentat un răspuns trombocitar insuficient la terapiile anterioare. La toți cei 10 pacienți s-au administrat minimum 2 scheme anterioare TIS, iar la 50% s-au administrat minimum 3 scheme anterioare TIS. Au fost excluși pacienții diagnosticați cu anemia Fanconi, cu infecție care nu a răspuns la terapia adecvată și cei cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă cu dimensiunea clonelor de neutrofile de ≥50%. La momentul inițial, numărul median al trombocitelor a fost de 20 000/µl, valoarea hemoglobinei a fost de 8,4 g/dl, NAN (numărul absolut de neutrofile) a fost de 0,58 x 109/l și numărul absolut de reticulocite a fost de 24,3 x109/l. Optzeci și șase de procente dintre pacienți au fost dependenți de transfuzii cu masă eritrocitară, iar 91% au fost dependenți de transfuzii cu masă trombocitară. Cei mai mulți dintre pacienți (84%) primiseră minimum 2 tratamente imunosupresoare anterioare. Trei pacienți au prezentat anomalii citogenetice la momentul inițial. Obiectivul final principal a fost răspunsul hematologic evaluat după 12 luni de tratament cu eltrombopag. Răspunsul hematologic a fost definit ca întrunirea unuia sau mai multora dintre următoarele criterii: 1) creșterea numărului de trombocite cu 20 000/µl peste valoarea inițială sau număr stabil de trombocite, fără dependență de transfuzii timp de minimum 8 săptămâni; 2) creșterea nivelului hemoglobinei cu > 1,5g/dl sau reducerea cu ≥4 unități a transfuziilor cu masă eritrocitară timp de 8 săptămâni consecutive; 3) creștere a numărului absolut de neutrofile cu 100% sau o creștere a NAN > 0,5 x 109/l. Rata de răspuns hematologic a fost de 40% (17/43 pacienți; IÎ 95% 25, 56), cele mai multe au fost răspunsuri la nivelul unui singure linii celulare (13/17, 76%) în timp ce, în săptămâna 12, au existat 3 răspunsuri la nivelul a două linii celulare și 1 răspuns la nivelul a trei linii celulare. Administrarea eltrombopag a fost întreruptă după 16 săptămâni dacă nu a fost observat niciun răspuns hematologic sau independența de transfuzii. Pacienții care au răspuns au continuat terapia într-o fază de prelungire a studiului. Un total de 14 pacienți au intrat în faza de prelungire a studiului. Nouă dintre acești pacienți au obținut un răspuns la nivelul mai multor linii celulare, 4 dintre cei 9 au continuat tratamentul și 5 au redus treptat tratamentul cu eltrombopag și au menținut răspunsul (urmărire mediană: 20,6 luni, interval: 5,7 la 22,5 luni). Restul de 5 pacienți au întrerupt tratamentul, trei din cauza recidivei la vizita din luna 3 a fazei de prelungire. În timpul tratamentului cu eltrombopag 59% (23/39) dintre pacienți au devenit independenți de transfuziile cu masă trombocitară (28 zile fără transfuzii cu masă trombocitară) și 27% (10/37) au devenit independenți de transfuziile cu masă eritrocitară (56 zile fără transfuzii cu masă eritrocitară). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă trombocitară la pacienții care nu au răspuns la tratament a fost de 27 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă trombocitară la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 287 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă eritrocitară la pacienții care nu au răspuns la tratament a fost de 29 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă eritrocitară la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 266 zile (mediană). Peste 50% dintre pacienții care au răspuns la tratament, care erau dependenți de transfuzii la momentul inițial, au prezentat o reducere >80% a necesarului de transfuzii cu masă trombocitară și masă eritrocitară comparativ cu momentul inițial. 75 Rezultatele preliminare ale unui studiu de susținere (Study ELT116826), un studiu în curs, nerandomizat, de fază II, cu braț unic de tratament, deschis, la pacienți refractari cu AAS, au fost conforme. Datele sunt limitate la 21 din 60 pacienți programați, cu răspunsuri hematologice raportate la 52% dintre pacienți în 6 luni. Răspunsurile la nivelul mai multor linii celulare au fost raportate la 45% dintre pacienți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetică Datele privind concentraţia plasmatică a eltrombopag în funcţie de timp, colectate de la 88 pacienţi cu TIP în studiile TRA100773A şi TRA100773B au fost combinate cu datele de la 111 adulţi sănătoşi într-o analiză populaţională de farmacocinetică (FC). Sunt prezentate valorile estimate ale ASC(0-) şi Cmax pentru eltrombopag la pacienţii cu TIP (Tabelul 9). Tabelul 9 Media geometrică (intervale de încredere 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru a eltrombopag la adulţi cu TIP Doza eltrombopag, o dată pe zi 30 mg 50 mg 75 mg N 28 34 26 ASC(0-) a, g.h/ml Cmax a , g/ml 47 (39, 58) 108 (88, 134) 168 (143, 198) 3,78 (3,18, 4,49) 8,01 (6,73, 9,53) 12,7 (11,0, 14,5) a - ASC(0-) şi Cmax pe baza valorilor estimate post-hoc. Datele privind curba concentrației plasmatice în funcţie de timp pentru eltrombopag, colectate de la 590 de pacienți cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III - TPL103922/ENABLE 1 și TPL108390/ENABLE 2 au fost combinate cu datele de la pacienţii cu infecție VHC înrolaţi în studiul de fază II - TPL102357 și de la subiecți adulți sănătoși într-o analiză farmacocinetică populațională. Estimările Cmax și ASC (0-) pentru eltrombopag la pacienţii cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III sunt prezentate pentru fiecare doză studiată în Tabelul 10. Tabelul 10 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici pentru eltrombopag la starea de echilibru la pacienți cu infecție VHC cronică Doza de eltrombopag (o dată pe zi) 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg N 330 119 45 96 ASC(0-) (g.h/ml) 118 (109, 128) 166 (143, 192) 301 (250, 363) 354 (304, 411) Cmax (g/ml) 6.40 (5.97, 6.86) 9.08 (7.96, 10.35) 16.71 (14.26, 19.58) 19.19 (16.81, 21.91) Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC (0-) şi Cmax pe baza estimărilor post-hoc de farmacocinetică populaţională la cea mai mare doză din datele pentru fiecare pacient. 76 Absorbţie şi biodisponibilitate Eltrombopag este absorbit cu atingerea unei concentraţii plasmatice maxime în 2 până la 6 ore după administrarea orală. Administrarea eltrombopag concomitent cu antiacide şi cu alte produse care conţin cationi polivalenţi, precum produse lactate şi suplimente cu minerale, reduce semnificativ expunerea la eltrombopag (vezi pct. 4.2). Într-un studiu privind biodisponibilitatea relativă la adulți, eltrombopag pulbere pentru suspensie orală a determinat o valoare a ASC(0-) plasmatică cu 22% mai mare comparativ cu comprimatele filmate. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea orală absolută a eltrombopag după administrarea la om. Pe baza excreţiei urinare şi a metaboliţilor eliminaţi în materiile fecale, s-a estimat că absorbţia orală a componentelor medicamentului după administrarea unei doze unice de 75 mg eltrombopag soluţie este de cel puţin 52%. Distribuţie Eltrombopag are un grad mare de legare de proteinele plasmatice umane (>99,9%), predominant de albumină. Eltrombopag este un substrat pentru BCRP, nu însă şi pentru glicoproteina P sau OATP1B1. Metabolizare Eltrombopag este metabolizat în principal prin clivare, oxidare şi conjugare cu acid glucuronic, glutation sau cisteină. Într-un studiu cu marker radioactiv efectuat la om, eltrombopag a fost responsabil de aproximativ 64% din ASC0- a radiocarbonului plasmatic. De asemenea, au fost detectaţi metaboliţi minori datoraţi glucuronoconjugării şi oxidării. Studii in vitro sugerează că CYP1A2 şi CYP2C8 sunt răspunzătoarepentru metabolizarea oxidativă a eltrombopag. Uridin difosfoglucuronil transferazele UGT1A1 şi UGT1A3 sunt răspunzătoare pentru glucuronoconjugare, iar bacteriile din tractul gastro-intestinal inferior pot fi răspunzătoare pentru calea de clivare. Eliminare Eltrombopag absorbit este metabolizat extensiv. Calea predominantă de excreţie a eltrombopag este prin materiile fecale (59%), 31% din doză fiind identificată în urină sub formă de metaboliţi. În urină nu este detectat compusul părinte nemodificat (eltrombopag). Eltrombopag nemodificat excretat în materiile fecale reprezintă aproximativ 20% din doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică al eltrombopag este de aproximativ 21-32 ore. Interacţiuni farmacocinetice Conform unui studiu cu eltrombopag radiomarcat efectuat la om, glucuronoconjugarea joacă un rol minor în metabolizarea eltrombopag. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat UGT1A1 şi UGT1A3 ca fiind enzimele răspunzătoare de glucuronoconjugarea eltrombopag. Eltrombopag a fost un inhibitor al unui număr de enzime UGT in vitro. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic care să implice glucuronoconjugarea, ca urmare a contribuţiei limitate a fiecăreia dintre enzimele UGT la glucuronoconjugarea eltrombopag. Aproximativ 21% din doza de eltrombopag ar putea fi supusă metabolizării oxidative. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat CYP1A2 şi CYP2C8 ca fiind enzimele răspunzătoare pentru oxidarea eltrombopag. Eltrombopag nu inhibă şi nici nu induce enzimele CYP conform datelor in vivo şi in vitro (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro demonstrează că eltrombopag este un inhibitor al transportorului OATP1B1 şi un inhibitor al transportorului BCRP şi că eltrombopag a crescut expunerea la rosuvastatină, substrat standard pentru OATP1B1 şi BCRP, într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5). În studiile clinice cu eltrombopag, se recomandă o reducere cu 50% a dozei de statine. Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc (vezi pct. 4.2 şi 4.5). 77 Studiile in vitro au demonstrat că eltrombopag nu este un substrat pentru polipeptida transportoare a anionilor organici, OATP1B1, ci este un inhibitor al acestui transportor (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Studiile in vitro au demonstrat, de asemenea, că eltrombopag este un substrat al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) și un inhibitor al acesteia (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0- a eltrombopag a fost cu 32% până la 36% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi cu 60% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă renală şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau analiza urinei (vezi pct. 4.2). Eficacitatea şi siguranţa eltrombopag nu au fost stabilite la pacienți atât cu insuficienţă renală moderată spre severă şi cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienți adulţi cu insuficienţă hepatică. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0- a eltrombopag a fost cu 41% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 80% până la 93% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii eltrombopag după administrare repetată a fost evaluată pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 28 de adulţi sănătoşi şi la 714 pacienţi cu insuficienţă hepatică (673 pacienţi cu infecție VHC şi 41 pacienţi cu boală hepatică cronică de etiologie diferită). Dintre cei 714 pacienţi, 642 aveau insuficienţă hepatică uşoară, 67 aveau insuficienţă hepatică moderată, iar 2 aveau insuficienţă hepatică severă. Comparativ cu voluntarii sănătoşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 111% mai mari (IÎ 95%: între 45% şi 283%), iar pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 183% mai mari (IÎ 95%: între 90% şi 459%). De aceea, eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP cu insuficienţă hepatică (scor Child- Pugh ≥5), cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). La pacienţii cu VHC se recomandă iniţierea terapiei cu eltrombopag la o doză de 25 mg administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Rasă Influenţa originii asiatice (de exemplu, japonezi, chinezi, taiwanezi şi coreeni) asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (31 est-asiatici) şi 88 pacienţi cu TIP (18 est-asiatici). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii est-asiatici (chinezi, taiwanezi şi coreeni) cu TIP au avut valori ASC(0-) ale eltrombopag cu aproximativ 49% mai mari comparativ cu pacienţii de altă origine decât asiatică şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2). 78 Influenţa originii din Asia de Est/Sud-Est asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (145 pacienţi de origine est-asiatică şi 69 de origine sud-est-asiatică). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii din Asia de Est/Asia de Sud-Est au avut valori ASC(0-) ale eltrombopag cu aproximativ 55% mai mari comparativ cu pacienţii de altă rasă şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2). Sex Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (14 femei) şi 88 pacienţi cu TIP (57 femei). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională de farmacocinetică, pacienţii de sex feminin cu TIP au avut o ASC(0-) a eltrombopag cu aproximativ 23% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin, fără ajustări pentru diferenţele de greutate corporală. Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (260 femei). Pe baza valorilor estimate, pacienţii de sex feminin cu VHC au avut o ASC(0-) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin. Vârstă Influenţa vârstei asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 28 pacienți sănătoşi, 673 pacienţi cu VHC şi 41 pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice de etiologie diferită, cu vârsta cuprinsă între 19 şi 74 de ani. Nu sunt disponibile date de FC privind utilizarea eltrombopag la pacienţi cu vârsta ≥75 de ani. Pe baza valorilor estimate, pacienţii vârstnici (≥65 de ani) au avut o ASC(0-) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) Farmacocinetica eltrombopag a fost evaluată la 168 pacienți copii și adolescenți cu TIP, cărora li s-au administrat doze o dată pe zi, în două studii, TRA108062/PETIT și TRA115450/PETIT-2. Clearance-ul plasmatic aparent al eltrombopag după administrarea orală (CL/F) a crescut odată cu greutatea corporală. Efectele rasei și sexului asupra CL/F estimat al eltrombopag au corespuns la pacienții copii și adolescenți cu cele la pacienții adulți. Pacienții copii și adolescenți, cu TIP, de origine din Asia de Est/Sud-Est, au prezentat valori ASC(0-) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 43% comparativ cu cele ale pacienților care nu sunt originari din Asia. Pacienții copii și adolescenți, de sex feminin, cu TIP, au prezentat valori ASC(0-) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 25% comparativ cu cele ale pacienților de sex masculin. Parametrii farmacocinetici ai eltrombopag la pacienți copii și adolescenți, cu TIP, sunt prezentați în Tabelul 11. 79 Tabelul 11 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici ai eltrombopag la starea de echilibru, la pacienți copii și adolescenți cu TIP (schemă de dozare de 50 mg o dată pe zi) Vârsta 12 - 17 ani (n=62) 6 - 11 ani (n=68) 1 - 5 ani (n=38) Cmax (µg/ml) 6,80 (6,17, 7,50) 10,3 (9,42, 11,2) 11,6 (10,4, 12,9) ASC(0-) (µg.hr/ml) 103 (91,1, 116) 153 (137, 170) 162 (139, 187) Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC(0-) și Cmax bazate pe estimări farmacocinetice post-hoc 5.3 Date preclinice de siguranţă Siguranța farmacologică și toxicitatea la doze repetate Eltrombopag nu stimulează producţia de trombocite la şoareci, şobolani sau câini ca urmare a specificităţii unice a receptorului TPO. De aceea, datele de la aceste modele animale nu reflectă întru totul potenţialele reacţii adverse asociate farmacologiei eltrombopag la om, incluzând studiile asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenităţii. La rozătoare a fost decelată cataractă asociată tratamentului, dependentă de timp şi doză. La o expunere de ≥6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi adulți cu VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 6 săptămâni şi la şobolani după 28 săptămâni de administrare. La o expunere de  4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 13 săptămâni şi la şobolani după 39 de săptămâni de administrare. A fost observată opacitate oculară (nu s-a efectuat analiză histologică) la doze netolerate la șobolani tineri, înainte de înțărcare, care au fost expuși în zilele 4-32 (vârstă echivalentă, cu aproximație, vârstei de 2 ani la om, la sfârșitul perioadei de administrare a dozei), la administrarea unei doze de 9 ori expunerea clinică maximă la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, la doze de 75 mg/zi, în funcție de ASC. Totuși, nu s-a observat apariția cataractei la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze tolerate care reprezintă de 5 ori expunerea clinică la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, în funcție de ASC. Cataracta nu a fost observată la câini adulți după 52 de săptămâni de administrare (la de 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP adulți sau copii și adolescenți la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi pe baza ASC). În studii cu durata de până la 14 zile la şoareci şi şobolani, la expuneri care au fost în general asociate cu morbiditate şi mortalitate, a fost observată toxicitatea tubulară renală. De asemenea, toxicitatea tubulară a fost observată într-un studiu de carcinogenitate la nivelul cavităţii orale cu durata de 2 ani la şoareci, cu doze de 25, 75 şi 150 mg/kg şi zi. Efectele au fost mai puţin severe la doze mai mici şi au fost caracterizate printr-un spectru de modificări regenerative. Expunerea la cea mai mică doză a fost de 1,2 sau 0,8 ori mai mare decât expunerea clinică la om, la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 0,6 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Nu au fost observate efecte renale la şobolani după 28 săptămâni sau la câini după 52 săptămâni la expuneri de 4 şi 2 ori mai mari faţă de expunerea clinică la om la pacienți adulți cu TIP și de 3 și 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi sau echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. 80 La şoareci, şobolani şi câini a fost observată degenerarea şi/sau necroza hepatocitelor, adesea însoţită de creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, la doze care au fost asociate cu morbiditate şi mortalitate sau au fost slab tolerate. Nu au fost observate efecte hepatice după administrarea cronică la şobolani (28 săptămâni) şi la câini (52 săptămâni) la expuneri de 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om, la pacienți adulți cu TIP și de 3 sau 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mari sau echivalentă cu expunerile clinice la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. În studiile pe termen scurt au fost observate scăderea numărului de reticulocite şi hiperplazia eritroidă medulară regenerativă (numai la şobolani), la doze slab tolerate de şobolani şi câini (> 10 sau 7 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi > 4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Nu au fost observate efecte asupra masei eritrocitare sau a numărului de reticulocite după administrarea timp de până la 28 de săptămâni la şobolani, 52 de săptămâni la câini şi 2 ani la şoareci sau şobolani la doze maxime tolerate care au fost de 2 până la 4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi ≤ 2 ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Într-un studiu de toxicitate cu durata de 28 săptămâni efectuat la şobolani, a fost observată hiperostoza endostală la o doză netolerată de 60 mg/kg şi zi (de 6 sau 4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). La şoareci sau şobolani, nu s-au observat modificări osoase după expunere pe toată durata vieţii (2 ani), expunere de 4 ori sau de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Carcinogenitate și mutagenitate Eltrombopag nu a fost carcinogen la şoareci în doze de până la 75 mg/kg şi zi sau la şobolani în doze de până la 40 mg/kg şi zi (expuneri de până la 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 mai mare ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Eltrombopag nu a fost mutagen sau clastogen într-un test de mutaţie bacteriană sau în două teste in vivo la şobolani (pe micronuclei şi sinteză neprogramată de ADN, la o expunere de 10 ori sau 8 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 7 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza Cmax). In vitro, în testul limfomului la şoarece, eltrombopag a fost pozitiv la limită (o creştere de <3 ori a frecvenţei mutaţiei). Aceste rezultate in vitro şi in vivo sugerează că eltrombopag nu ridică problema unui risc genotoxic la om. 81 Toxicitate asupra funcției de reproducere Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la femele, dezvoltarea embrionară incipientă sau dezvoltarea embriofetală la şobolani în doze de până la 20 mg/kg şi zi (de 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți (12-17 ani) cu TIP la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). De asemenea, nu a existat un efect asupra dezvoltării embriofetale la iepuri, la doze de până la 150 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 0,3-0,5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Cu toate acestea, la o doză toxică pentru mamă de 60 mg/kg şi zi (de 6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) la şobolani, tratamentul cu eltrombopag a fost asociat cu letalitate embrionară (creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi post-implantare), cu reducerea greutăţii corporale fetale şi a uterului gravid într-un studiu de fertilitate la femele şi cu o incidenţă mică a coastelor cervicale şi cu greutate corporală fetală scăzută, într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală. Eltrombopag se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul preconizat justifică riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6). Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi în doze de până la 40 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În studiul privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, nu au existat reacţii adverse asupra sarcinii, parturiţiei sau lactaţiei la şobolanii femele F0 la doze non-toxice pentru mamă (10 şi 20 mg/kg şi zi) şi nici efecte asupra creşterii, dezvoltării, funcţiei neurocomportamentale sau de reproducere a puilor (F1). Eltrombopag a fost decelat în plasma tuturor puilor de şobolan F1 pe întreaga durată de 22 de ore de recoltare a probelor după administrarea medicamentului la femelele F0, sugerând că expunerea puilor de şobolan la eltrombopag s-a făcut probabil prin alăptare. Fototoxicitate Studii in vitro cu eltrombopag sugerează un risc potenţial de fototoxicitate; totuşi, la rozătoare nu au existat dovezi de fototoxicitate cutanată (de 10 sau 7 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) sau de fototoxicitate oculară (de 4 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În plus, un studiu de farmacologie clinică la 36 de pacienţi a demonstrat faptul că fotosensibilitatea nu a crescut în urma administrării unei doze de 75 mg eltrombopag. Acest lucru a fost determinat cu ajutorul unui indice fototoxic întârziat. Cu toate acestea, un risc potenţial de fotoalergie nu poate fi exclus, deoarece nu au fost efectuate studii preclinice specifice. Studii la animalele tinere La administrarea de doze netolerate la șobolan anterior întreruperii alăptării, au fost observate opacităţi oculare. La dozele tolerate, nu au fost observate opacităţi oculare (vezi subsecțiunea de mai sus „Siguranţa farmacologică și toxicitatea la doze repetate”). În concluzie, având în vedere marjele de expunere în funcție de ASC, nu poate fi exclus un risc la apariție a cataractei asociate cu eltrombopag la pacienții copii și adolescenți. Nu există date la șobolanii tineri care să sugereze un risc crescut de toxicitate la administrarea tratamentului cu eltrombopag la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți cu TIP. 82 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Sucraloză Gumă de Xanthan 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După reconstituire, medicamentul trebuie administrat imediat, dar poate fi păstrat timp de maximum 30 minute. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pliculețe din folie laminată de aluminiu, sigilate termic. Materialul laminat este alcătuit din poliester (PET) / poliamidă orientată (OPA) / folie de aluminiu de 9 µm (AL) / strat din polietilenă de densitate joasă (PEJD), sigilată termic. Materialul care intră în contact cu produsul este stratul de polietilenă de densitate joasă, sigilată termic. Pliculețele sunt ambalate împreună într-un kit cu un flacon din PEÎD de 40 ml și 30 seringi de unică folosință pentru administrare orală de 20 ml (polipropilenă/cauciuc cu silicon), cu gradații de câte 1 ml. În plus, este prevăzut un capac cu filet (etilen vinil acetat / PEJD), adaptor pentru seringă. Dimensiune de ambalaj de 30 pliculețe. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Instrucțiuni de utilizare Se va evita contactul direct cu medicamentul. Se spală imediat, cu apă și săpun, orice zonă expusă. Prepararea și administrarea pulberii pentru suspensie orală: • Suspensia orală se administrează imediat după preparare. Suspensia se aruncă dacă nu este administrată în maximum 30 minute de la preparare. Suspensia se prepară numai cu apă. Se adaugă 20 ml de apă și conținutul numărului prescris de pliculețe (în funcție de doza recomandată) în flaconul de amestecare furnizat și se agită ușor. Se administrează pacientului întregul conținut al flaconului, utilizând una dintre seringile pentru administrare orală. IMPORTANT: Deoarece parte din medicament va rămâne în flaconul pentru amestecare, se parcurg pașii următori. Se adaugă 10 ml de apă în flaconul de amestecare furnizat și se agită ușor. Se administrează pacientului întregul conținut al flaconului, utilizând aceeași seringă pentru administrare orală. • • • • • • 83 Curățarea accesoriilor cu care se amestecă. • • Se aruncă seringa pentru administrare orală care a fost utilizată. Se clătesc flaconul și capacul sub apa de la robinet. (Flaconul se poate păta din cauza medicamentului. Acestea este un lucru normal.) Se lasă toate obiectele să se usuce la aer. Se spală mâinile cu apă și săpun. • • Nu utilizați din nou seringa pentru administrare orală. Pentru pregătirea fiecărei doze de Revolade pentru suspensie orală trebuie utilizată o nouă seringă pentru administrare orală de unică folosință. Pentru mai multe detalii privind prepararea și administrarea suspensiei, a se vedea Instrucțiuni de utilizare din prospect. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/013 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 11 martie 2010 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 ianuarie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 84 ANEXA II A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. D. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 85 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg și 75 mg comprimate filmate: Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovenia Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spania Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală: Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). 86 C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 87 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 88 A. ETICHETAREA 89 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON 12,5 mg – 14, 28, 84 (3 AMBALAJE A CÂTE 28) COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 12,5 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 12,5 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate Ambalaj colectiv conţinând 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 90 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/010 (14 comprimate filmate) EU/1/10/612/011 (28 comprimate filmate) EU/1/10/612/012 84 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 12,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 91 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Ambalaj colectiv cu 84 (3 ambalaje a câte 28 comprimate filmate) – fără chenar albastru – 12,5 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 12,5 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 12,5 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 92 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/012 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 12,5 mg 93 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 12,5 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 94 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON 25 mg – 14, 28, 84 (3 AMBALAJE A CÂTE 28) COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate Ambalaj colectiv conţinând 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 95 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/001 (14 comprimate filmate) EU/1/10/612/002 (28 comprimate filmate) EU/1/10/612/003 84 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 96 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Ambalaj colectiv cu 84 (3 ambalaje a câte 28 comprimate filmate) – fără chenar albastru – 25 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 97 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 25 mg 98 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 25 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 99 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON 50 mg – 14, 28, 84 (3 AMBALAJE A CÂTE 28) COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 50 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate Ambalaj colectiv conţinând 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 100 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/004 (14 comprimate filmate) EU/1/10/612/005 (28 comprimate filmate) EU/1/10/612/006 84 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 101 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Ambalaj colectiv cu 84 (3 ambalaje a câte 28 comprimate filmate) – fără chenar albastru – 50 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 50 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 102 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 50 mg 103 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 50 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 104 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON 75 mg – 14, 28, 84 (3 AMBALAJE A CÂTE 28) COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 75 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate Ambalaj colectiv conţinând 84 (3 ambalaje a câte 28) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 105 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/007 (14 comprimate filmate) EU/1/10/612/008 (28 comprimate filmate) EU/1/10/612/009 84 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 106 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Ambalaj colectiv cu 84 (3 ambalaje a câte 28 comprimate filmate) – fără chenar albastru – 75 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 75 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv, nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 107 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/009 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 75 mg 108 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 75 mg comprimate filmate eltrombopag 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 109 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie din carton cu pulbere pentru suspensie orală 25 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare pliculeț conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 pliculețe și 1 flacon pentru amestecare + 30 seringi de unică folosință pentru administrare orală 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza după 30 minute de la reconstituire. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 110 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/013 (30 pliculețe de pulbere pentru suspensie orală) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 25 mg pliculețe 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 111 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL INTERMEDIAR Cutie din carton cu pulbere pentru suspensie orală 25 mg – fără chenar albastru – 30 pliculețe 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală eltrombopag 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare pliculeț conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 pliculețe. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se utiliza după 30 minute de la reconstituire. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 112 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/612/013 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE revolade 25 mg pliculețe 113 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLICULEȚ DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(ILE) de 1. ADMINISTRARE Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală eltrombopag Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 114 B. PROSPECTUL 115 Prospect: Informaţii pentru utilizator Revolade 12,5 mg comprimate filmate Revolade 25 mg comprimate filmate Revolade 50 mg comprimate filmate Revolade 75 mg comprimate filmate eltrombopag Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Revolade şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Revolade Cum să luaţi Revolade Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Revolade Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Revolade şi pentru ce se utilizează Revolade conține eltrombopag, care aparţine unui grup de medicamente numite agonişti ai receptorului trombopoietinei. Este utilizat pentru a contribui la creşterea numărului de trombocite din sângele dumneavoastră. Trombocitele sunt celule sangvine care ajută la reducerea sau prevenirea sângerării. • • • Revolade este utilizat pentru a trata o afecţiune hemoragică numită trombocitopenie imună (primară) (TIP) la pacienți cu vârsta de 1 an și peste, care au luat deja alte medicamente (corticosteroizi sau imunoglobuline), care nu au dat rezultate. TIP este determinată de un număr scăzut de trombocite în sânge (trombocitopenie). Persoanele cu TIP au un risc crescut de sângerare. Simptomele pe care pacienții cu TIP le pot observa includ peteşii (pete roşii, rotunde, netede, de mărimea unui vârf de ac, aflate sub piele), vânătăi, sângerări din nas, sângerări gingivale şi imposibilitatea de a controla sângerarea în cazul în care se taie sau se rănesc. Revolade poate fi de asemenea utilizat pentru a trata numărul scăzut de trombocite (trombocitopenie) la adulţi cu infecţii cu virusul hepatitei cronice C (VHC), dacă au avut probleme cu reacțiile adverse în timpul tratamentului cu interferon. Multe persoane cu hepatită C au un număr scăzut de trombocite, nu numai ca rezultat al bolii, dar, de asemenea, din cauza unora dintre medicamentele antivirale utilizate în tratamentul acesteia. Utilizarea Revolade poate face mai ușoară pentru dumneavoastră administrarea unei scheme complete cu medicament antiviral (peginterferon și ribavirin). Revolade poate fi utilizat și la pacienții adulți cu număr scăzut de celule sanguine, cauzat de anemie aplastică severă (AAS). AAS este o boală în care măduva osoasă este afectată, determinând un deficit de globule roșii (anemie), leucocite (leucopenie) și trombocite (trombocitopenie). 116 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Revolade Nu luaţi Revolade - dacă sunteţi alergic la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 sub ,,Ce conţine Revolade”). ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care consideraţi că vă aflaţi în această situaţie. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Revolade, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: • dacă aveţi probleme ale ficatului. Persoanele cu un număr scăzut de trombocite și cu boală cronică (pe termen lung), avansată a ficatului, pot prezenta un risc mai crescut de apariție a reacțiilor adverse, inclusiv deteriorarea letală a ficatului și cheaguri de sânge. Dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile administrării Revolade depășesc riscurile, veți fi monitorizat atent în timpul tratamentului. dacă sunteţi predispus la formare de cheaguri în vene sau artere sau dacă ştiţi că au existat cazuri frecvente de formare a cheagurilor de sânge la membrii familiei dumneavoastră. Puteţi avea un risc mai mare de formare a cheagurilor de sânge: • • • • • • • • ➔ Dacă oricare dintre acestea sunt valabile pentru dumneavoastră, spuneţi-i medicului dacă sunteţi o persoană mai în vârstă dacă aţi stat la pat o perioadă de timp mai îndelungată dacă aveţi cancer dacă luaţi contraceptive sau urmaţi o terapie de substituţie hormonală dacă aţi fost operat recent sau dacă aţi avut traumatisme fizice dacă sunteţi supraponderal (obez) dacă fumaţi dacă aveţi boală hepatică cronică avansată dumneavostră înainte de a începe tratamentul. Nu trebuie să luaţi Revolade decât dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile depăşesc riscurile de a face cheaguri de sânge. dacă aveţi cataractă (cristalinul se opacifiază) dacă aveți o altă boală de sânge, cum este sindromul mielodisplazic (SMD). Medicul dumneavoastră va efectua analize pentru a verifica dacă aveți această boală de sânge înainte de a începe tratamentul cu Revolade. Dacă aveți SMD și luați Revolade, sindromul mielodisplazic de care suferiţi se poate agrava ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii. • • • Examene oftalmologice Medicul dumneavoastră vă va recomanda să fiţi controlat pentru cataractă. Dacă nu efectuaţi controale oftalmologice de rutină medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande examinări periodice. De asemenea, se poate verifica apariția oricăror sângerări la nivelul sau în jurul retinei (stratul de celule sensibil la lumină din partea din spate a ochiului). Veţi avea nevoie de efectuarea periodică a analizelor Înainte de începerea tratamentului cu Revolade, medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge pentru a verifica celulele sangvine, inclusiv trombocitele. Aceste analize vor fi repetate la anumite intervale de timp în timp ce luaţi Revolade. Analize ale funcţiei ficatului Revolade poate determina rezultate ale analizelor de sânge care pot fi semne ale afectării ficatului - o creştere a unor enzime hepatice, în special bilirubina şi alanin / aspartat transaminaza. Dacă primiţi tratamente pe bază de interferon împreună cu Revolade pentru tratamentul numărului scăzut de trombocite cauzat de infecţia cu hepatita C, anumite probleme hepatice se pot agrava. 117 Veţi efectua analize de sânge pentru testarea funcţiei ficatului, înainte de a începe tratamentul cu Revolade şi la anumite intervale în timp ce îl luaţi. S-ar putea să fie nevoie să întrerupeţi administrarea Revolade în cazul în care cantitatea acestor substanţe creşte prea mult sau dacă aveţi alte semne de leziune a ficatului. ➔ Citiți informațiile de la punctul 4 „Probleme la nivelul ficatului” al acestui prospect. Analize de sânge pentru numărul de trombocite Dacă opriţi tratamentul cu Revolade, este posibil ca numărul de trombocite să scadă din nou în decurs de câteva zile. Numărul de trombocite va fi supravegheat şi medicul va discuta cu dumneavoastră precauţiile corespunzătoare. Un număr foarte mare de trombocite poate creşte riscul de formare a cheagurilor de sânge. Dar cheagurile de sânge pot de asemenea să se formeze şi în cazul unor valori normale sau scăzute de trombocite. Medicul dumneavoastră va modifica doza de Revolade pentru a se asigura că numărul de trombocite nu creşte prea mult. Solicitaţi imediat îngrijiri medicale dacă aveţi oricare dintre aceste semne de formare a unui cheag de sânge: • • umflare, durere sau sensibilitate la nivelul unui picior dificultăţi respiratorii subite, în special împreună cu dureri ascuţite în piept sau respiraţie rapidă dureri abdominale (de stomac), creşteri în volum ale abdomenului, scaune cu sânge • Analize pentru evaluarea măduvei osoase La persoanele care au probleme cu măduva osoasă, medicamentele ca Revolade pot agrava problemele. Semne ale modificărilor măduvei osoase pot apărea ca rezultate anormale ale analizelor de sânge. Medicul dumneavoastră poate efectua analize pentru a verifica direct măduva osoasă în timpul tratamentului cu Revolade. Analize pentru hemoragia digestivă Dacă luați tratamente pe bază de interferon împreună cu Revolade veți fi monitorizat pentru apariţia oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după ce opriți tratamentul cu Revolade. Monitorizare cardiacă Medicul dumneavoastră poate considera necesară monitorizarea cardiacă în timpul tratamentului cu Revolade și poate lua în considerare efectuarea unei electrocardiograme (EKG). Vârstnici (65 ani și peste) Există date limitate privind utilizarea Revolade la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Trebuie avută grijă când utilizați Revolade dacă aveți vârsta de 65 ani și peste. Copii și adolescenți Revolade nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 1 an cu TIP. De asemenea, nu este recomandat la persoanele cu vârsta sub 18 ani, cu număr scăzut de trombocite, cauzat de hepatita C sau anemie aplastică severă. Revolade împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamente obținute fără prescripție medicală și vitamine. 118 • • • • Unele medicamente uzuale interacţionează cu Revolade – inclusiv medicamente eliberate cu prescripţie şi fără prescripţie medicală şi suplimentele cu minerale. Acestea includ: • medicamente antiacide pentru tratamentul indigestiei, al arsurilor în capul pieptului sau al ulcerului gastric (vezi şi „Când să luați Revolade” de la pct. 3) medicamente denumite statine, pentru a scădea colesterolul unele medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV, cum sunt lopinavir și/sau ritonavir ciclosporină utilizată în contextul unui transplant sau al bolilor autoimune minerale precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc care pot fi găsite în suplimentele cu vitamine şi minerale (vezi şi „Când să luați Revolade” de la pct. 3) medicamente precum metotrexat şi topotecan, folosite pentru tratamentul cancerului • ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre acestea. Unele dintre ele nu se iau cu Revolade sau trebuie modificată doza sau schimbată ora la care le luaţi. Medicul dumneavoastră va analiza medicamentele pe care le luaţi şi vă va sugera tratamente alternative adecvate, dacă este necesar. De asemenea, dacă luaţi medicamente pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, există un risc mai mare de sângerare. Medicul dumneavoastră va discuta acest lucru cu dumneavoastră. Dacă luaţi corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, se poate să fie necesar să luaţi o doză mai mică sau să opriţi utilizarea acestora în timp ce luaţi Revolade. Revolade împreună cu alimente şi băuturi Nu luaţi Revolade cu alimente sau băuturi lactate, deoarece calciul din produsele lactate afectează absorbţia medicamentului. Pentru mai multe informaţii, vezi „Când să luați Revolade” de la pct. 3. Sarcina şi alăptarea Nu utilizaţi Revolade dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care medicul vă recomandă aceasta. Efectul Revolade în timpul sarcinii nu este cunoscut. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timp ce luaţi Revolade, pentru a preveni sarcina Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Revolade, spuneţi medicului dumneavoastră. • • Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Revolade. Nu se ştie dacă Revolade trece în laptele matern. ➔ Dacă alăptaţi sau plănuiţi să alăptaţi, spuneţi medicului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Revolade poate provoca ameţeli şi poate avea alte efecte secundare care pot afecta atenţia. ➔ Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. 3. Cum să luaţi Revolade Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Nu modificaţi doza sau ora de administrare a Revolade decât la recomandarea medicului dumneavoastră sau farmacistului. În timpul tratamentului cu Revolade veţi fi supravegheat de un medic cu experienţă specializată în tratamentul bolii dumneavoastră. Cât să luaţi Pentru TIP Adulți și copii și adolescenți (6 - 17 ani) – doza uzuală iniţială la persoane cu TIP este de un comprimat de 50 mg Revolade pe zi. Dacă sunteţi originar din Asia de Est/Asia de Sud-Est poate fi necesar să începeţi tratamentul cu o doză mai mică, de 25 mg. 119 Copii (1 - 5 ani) — doza uzuală iniţială la copiii cu TIP este de un comprimat de 25 mg Revolade pe zi. Pentru hepatita C Adulți - doza uzuală iniţială la adulții cu hepatită C este de un comprimat de 25 mg Revolade pe zi. Dacă sunteţi originar din Asia de Est/Sud-Est, veţi începe tratamentul cu aceeaşi doză de 25 mg. Pentru AAS Adulți - doza uzuală iniţială la adulții cu AAS este de un comprimat de 50 mg Revolade pe zi. Dacă sunteți originar din Asia de Est/Sud-Est, este posibil să trebuiască să începeți administrarea cu o doză mai mică, și anume de 25 mg. Pot fi necesare 1 până la 2 săptămâni până când Revolade va începe să acţioneze. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la Revolade, medicul dumneavoastră poate recomanda modificarea dozei dumneavoastre zilnice. Cum să luați comprimatele Înghiţiţi comprimatul întreg, cu apă. Când să luaţi Revolade Asigurați-vă că – • • cu 4 ore înainte de a lua Revolade și timp de 2 ore după ce luați Revolade nu consumați nimic din următoarele: • • • • produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau îngheţată lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conţin lapte, iaurt sau frişcă antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie şi arsuri la stomac unele suplimente cu minerale şi vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc Dacă le luaţi, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul dumneavoastră. Luați Revolade 4 ore înainte de a lua Revolade... ... și timp de 2 ore după ce luați Revolade FĂRĂ lactate, antiacide sau suplimentare minerale Pentru mai multe sfaturi privind alimentele şi băuturile potrivite, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă luaţi mai mult Revolade decât trebuie Adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Dacă este posibil, arătaţi-le cutia sau acest prospect. Veţi fi monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacţii adverse şi vi se va administra imediat tratamentul adecvat. Dacă uitaţi să luaţi Revolade Luați următoarea doză la momentul stabilit. Nu luaţi mai mult de o doză de Revolade pe zi. 120 Dacă încetaţi să luaţi Revolade Nu opriţi tratamentul cu Revolade fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte să întrerupeţi tratamentul, numărul de trombocite va trebui să fie apoi testat săptămânal timp de patru săptămâni. A se vedea și „Sângerare sau învineţire după ce opriţi tratamentul” de la pct. 4. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Simptome ce necesită îngrijiri medicale: mergeţi la medic Persoanele care iau Revolade pentru TIP sau pentru valori scăzute ale plachetelor din sânge din cauza hepatitei C pot dezvolta semne de efecte adverse potenţial grave. Este important să spuneţi medicului dacă prezentaţi aceste simptome. Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge Anumite persoane pot avea un risc crescut de formare a cheagurilor de sânge, iar medicamente precum Revolade pot agrava această problemă. Blocarea subită a unui vas de sânge de către un cheag de sânge este o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane. Solicitați imediat îngrijiri medicale dacă aveţi semne şi simptome de formare a unui cheag de sânge, cum sunt: • • umflare, durere, senzație de căldură, înroșire sau sensibilitate la nivelul unui picior dificultăţi respiratorii subite, în special împreună cu dureri ascuţite în piept sau respiraţie rapidă dureri abdominale (de stomac), creşteri în volum ale abdomenului, scaune cu sânge • Probleme la nivelul ficatului Revolade poate cauza modificări care se observă la analizele de sânge, iar acestea pot fi semne de afectare a ficatului. Probleme la nivelul ficatului (valori crescute ale enzimelor care apar la analizele de sânge) sunt frecvente și pot afecta până la 1 din 10 persoane. Alte probleme la nivelul ficatului sunt mai puţin frecvente şi afectează până la 1 din 100 de persoane. Dacă aveţi oricare dintre aceste semne de probleme la nivelul ficatului: • • ➔ îngălbenire a pielii sau a albului ochilor (icter) urină neobișnuit de închisă la culoare spuneți imediat medicului dumneavoastră. Sângerare sau învineţire după ce opriţi tratamentul În decurs de două săptămâni de la oprirea tratamentului cu Revolade, numărul de trombocite va scădea de regulă la valoarea de dinaintea începerii tratamentului cu Revolade. Numărul mai mic de trombocite vă poate creşte riscul de sângerare sau învineţire. Medicul dumneavoastră va verifica numărul de trombocite timp de cel puţin 4 săptămâni după ce aţi încetat tratamentul cu Revolade. ➔ Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți probleme cu orice sângerare sau învinețire după ce opriți administrarea Revolade. 121 Unele persoane pot prezenta sângerare la nivelul sistemului digestiv după oprirea tratamentului cu peginterferon, ribavirină şi Revolade. Simptomele includ: • scaune de culoare neagră (modificarea culorii materiilor fecale reprezintă o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 de persoane) scaune cu sânge vărsături cu sânge sau cu material cu aspect similar zaţului de cafea Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste simptome. • • ➔ Următoarele reacții adverse au fost raportate ca fiind asociate cu tratamentul cu Revolade la pacienți adulți cu TIP: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • • • • • răceală stare de rău (greață) diaree tuse infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare (infecție a căilor respiratorii superioare durere de spate • Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • valori crescute ale enzimelor ficatului (alanin aminotransferază (ALT)) Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 copii: • • • • • durere musculară, spasme musculare, slăbiciune musculară dureri la nivelul oaselor ciclu menstrual abundent durere și discomfort în gât la înghițire probleme oculare, inclusiv rezultate anormale la testele oculare, senzaţie de ochi uscaţi, durere oculară și vedere încețoșată vărsături gripă ulcerații la nivelul gurii pneumonie iritație și inflamație (umflare) a sinusurilor inflamație (umflare) și infecție a plămânilor, sinusurilor, nasului și gâtului inflamație a gingiilor pierderea apetitului alimentar senzație de înţepături sau amorţeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, numite frecvent „cârcei” senzații scăzute la nivelul pielii somnolență durere la nivelul urechilor durere, umflare și sensiblitate la nivelul unuia dintre picioare (de obicei, al gambei), cu pielea caldă în zona afectată (semne ale unui cheag de sânge la nivelul profund al unei vene) umflare localizată, umplută cu sânge, cauzată de ruperea unui vas de sânge (hematom) bufeuri probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de gură uscată, durere la nivelul cavității bucale, sensibilitate a limbii, sângerare gingivală, ulcerații orale scurgeri nazale durere de dinți durere la nivelul abdomenului funcționare anormală a ficatului • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 122 • • • • • • • • • • • modificări la nivelul pielii, inclusiv transpirație excesivă, erupții pe piele cu ridicături, însoţite de mâncărimi, pete roșii, modificări ale aspectului pielii căderea părului urină cu spumă sau cu bule (semne ale proteinelor în urină) febră mare, senzație de căldură durere în piept stare de slăbiciune probleme cu somnul, depresie migrenă vedere diminuată senzație de învârtire (vertij) gaze intestinale Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • • • • • • • • • • • • • număr scăzut de hematii (anemie) număr scăzut de trombocite (trombocitopenie) număr scăzut de globule albe valori scăzute ale hemoglobinei număr crescut de eozinofile număr crescut de leucocite (leucocitoză) valori crescute ale uriuluic acid valori scăzute ale potasiului valori crescute ale creatininei valori crescute ale fosfatazei alcaline valori crescute ale enzimelor ficatului (aspartat aminotransferază (AST)) valori crescute ale bilirubinei din sânge (o substanță produsă de ficat) valori crescute ale unor proteine Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • • • reacție alergică întreruperea irigării cu sânge a anumitor părţi ale inimii dificultăţi respiratorii subite, în special atunci când sunt însoţite de dureri ascuţite în piept şi/sau respiraţie rapidă care ar putea fi semne ale unui cheag de sânge în plămâni (vezi „Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge” mai sus, la pct. 4) pierderea funcţiei unei părţi a plămânului ca urmare a blocajului unei artere pulmonare posibilă durere, umflare și/sau înroșire în jurul unei vene, semne ale unui cheag de sânge într-o venă îngălbenirea pielii și/sau durere abdominală, care pot semne ale unui blocaj la nivelul tractului biliar, ale unei leziuni la nivelul ficatului din cauza inflamației (vezi „Probleme la nivelul ficatului” mai sus, la pct. 4) afectare a ficatului, cauzată de medicație bătăi mai rapide ale inimii, bătăi neregulate ale inimii, decolorarea în albastru a pielii, tulburări de ritm cardiac (prelungirea intervalului QT), care pot fi semne ale unei tulburări legate de inimă și vasele de sânge cheag de sânge bufeuri încheieturi dureroase şi umflate cauzate de depunerile de acid uric (gută) lipsa interesului, schimbări de dispoziție, plans dificil de oprit sau care apare neașteptat probleme cu echilibrul, vorbirea și funcția nervilor, tremurat durere la nivelul pielii sau senzații anormale la nivelul pielii paralizie pe o parte a corpului migrenă cu aură afectare a nervilor • • • • • • • • • • • • • • 123 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • dilatarea sau umflarea vaselor de sânge, ceea ce cauzează apariția durerii de cap probleme ale ochilor, inclusiv producție crescută de lacrimi, cristalin neclar (cataractă), sângerare la nivelul retinei, ochi uscați problem cu nasul, gâtul și sinusurile, probleme de respirație în timpul somnului vezicule/leziuni la nivelul gurii și gâtului pierderea poftei de mâncare probleme ale sistemului digestiv, inclusiv scaune frecvente, toxiinfecție alimentară, sânge în scaun, vărsături cu sânge sângerare rectală, modificarea culorii scaunului, sânge în scaun, balonare abdominală, constipație probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de uscăciune sau durere la nivelul gurii, durere la nivelul limbii, sângerare gingivală, disconfort la nivelul gurii arsuri solare senzație de căldură, stare de neliniște înroșire sau umflare în jurul unei răni sângerare în jurul unui cateter (dacă există) la nivelul pielii senzație de corp străin probleme cu rinichii, inclusiv inflamația rinichilor, urinare excesivă în timpul nopții, insuficiență renală, celule albe în sânge transpirații reci stare generală de rău infecție la nivelul pielii modificări la nivelul pielii, inclusiv decolorarea pielii, descuamare, înroșire, mâncărime și transpirație slăbiciune musculară cancer al rectului și colonului Reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • • • • • modificări ale formei hematiilor prezența unui număr crescut de celule albe în sânge, ceea ce poate indica anumite boli număr crescut de trombocite valori scăzute ale calciului număr scăzut de hematii (anemie), cauzat de distrugerea excesivă a globulelor roșii (anemie hemolitică) număr crescut de mielocite număr crescut de neutrofile mai puțin mature valori crescute ale ureei în sânge valori crescute ale proteinelor în urină valori crescute ale albuminei plasmatice valori crescute ale proteinelor totale valori scăzute ale albuminei plasmatice valoare crescută a pH-ului din urină valoare crescută a hemaglobinei • • • • • • • • • 124 Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Revolade la copii (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu PTI: Dacă aceste reacții adverse devin severe, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 copii: • infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare, răceală (infecție a căilor respiratorii superioare) diaree durere abdominală tuse febră mare stare de rău (greață) • • • • • Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 copii: • • • • • • dificultate de a dormi (insomnie) durere de dinți durere la nivelul nasului și gâtului mâncărimi la nivelul nasului, scurgeri nazale sau nas înfundat durere în gât, scurgeri nazale, congestive nazală și strănut probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de uscăciune și durere la nivelul gurii, sensibilitatea limbii, sângerare gingivală, ulcerații orale. Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Revolade în asociere cu peginterferon și ribavirin la pacienții cu VHC: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • • • • • • • • • • • • durere de cap pierderea poftei de mâncare tuse stare de rău (greață), diaree durere musculară, slăbiciune musculară mâncărime senzație de oboseală febră căderea anormală a părului stare de slăbiciune boală asemănătoare gripei umflare la nivelul mâinilor și picioarelor frisoane Reacţii adverse foarte frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • scăderea numărului de hematii (anemie) 125 Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • infecție a aparatului urinar inflamația căilor nazale, a gâtului și gurii, simptome similar celor gripale, uscăciune a gurii, durere sau inflamație a gurii, durere de dinți scădere în greutate tulburări ale somnului, somnolență anormală, depresie, anxietate amețeli, probleme de atenție și memorie, modificări ale dispoziției funcție diminuată a creierului, ca urmare a afectării ficatului furnicături sau amorţeli la nivelul mâinilor şi picioarelor febră, durere de cap probleme ale ochilor, inclusiv cristalin neclar (cataractă), ochi uscați, depozite mici și galbene la nivelul retinei, îngălbenirea albului ochilor sângerare a retinei senzație de învârtire (vertij) bătăi rapide sau neregulate ale inimii (palpitații), scurtarea respirației tuse cu flegmă, scurgeri nazale, gripă, ulcerații ale gurii, durere și disconfort în gât la înghițire probleme ale sistemului digestiv, inclusiv vărsături, durere de stomac, indigestie, constipație, umflare a stomacului, tulburări ale gustului, hemoroizi, durere/disconfort la nivelul stomacului, vase de sânge umflate și sângerare în gât (esofag) durere de dinți probleme ale ficatului, tumoră a ficatului, îngălbenirea albului ochilor sau îngălbenirea pielii (icter), afectare la nivelul ficatului din cauza medicației (vezi „Probleme la nivelul ficatului” mai sus, la pct. 4) modificări ale pielii, inclusive erupții trecătoare pe piele, piele uscată, eczema, înroșirea pielii, mâncărime, transpirație excesivă, excrescențe neobișnuite pe piele, căderea părului dureri articulare, durere de spate, durere la nivelul oaselor, durere la nivelul extremităților (mâinilor și picioarelor), spasme musculare iritabilitate, stare generală de rău, reacție la nivelul pielii, cum sunt înroșire sau umflare și durere la locul administrării injecției, durere și discomfort în piept, acumulare de lichid în organism sau la extremități, ceea ce duce la umflare infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare (infecții ale căilor respiratorii superioare), inflamația mucoasei bronhiilor depresie, anxietate, probleme cu somnul, nervozitate • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Reacţii adverse frecvente care se pot observa în analizele de sânge: • • • • • • • cantitate crescută de zahăr în sânge (glucoză) număr scăzut de globule albe număr scăzut de neutrofile valori scăzute ale albuminei din sânge nivel scăzut al hemoglobinei valoare crescută a bilirubinei (o substanță produsă de ficat) modificări ale valorilor enzimelor care controlează coagularea sângelui 126 Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • • • • • durere la urinare tulburări ale ritmului inimii (prelungirea intervalului QT) gastroenterită, durere în gât vezicule/leziuni la nivelul gurii, inflamația stomacului modificări la nivelul pielii, inclusiv modificare a culorii, descuamare, înroșire, mâncărime, leziuni și transpirație în timpul nopții. cheaguri de sânge într-o venă a ficatului (afectare posibilă a ficatului și/sau sistemului digestiv) coagularea anormală a sângelui la nivelul vaselor mici, însoțită de insuficiență a rinichilor erupții trecătoare pe piele, învinețire la locul de injectare, disconfort în piept număr scăzut al hematiilor (anemie) cauzat de distrugerea excesivă a hematiilor (anemie hemolitică) confuzie, agitație insuficiență la nivelul ficatului • • • • • • Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Revolade la pacienții cu anemie aplastică severă (AAS): Dacă aceste reacții adverse devin severe, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane. • • • • • • • • • • • • • • • • tuse durere de cap durere la nivelul gurii și gâtului diaree stare de rău (greață) durere la nivelul articulațiilor (artralgie) durere la nivelul extremităților (brațe, picioare, mâini și labele picioarelor) amețeală stare de oboseală febră frisoane mâncărime la nivelul ochilor vezicule în interiorul gurii sângerare a gingiilor durere abdominală spasme musculare Reacții adverse foarte frecvente care se pot observa în analizele de sânge • • modificări anormale la nivelul celulelor din măduva osoasă valori crescute ale enzimelor ficatului (aspartataminotransferază (AST)) 127 Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane. • • • • • anxietate depresie senzație de frig stare generală proastă probleme oculare, inclusiv probleme de vedere, vedere încețoșată și neclară, cristalin tulbure la nivelul ochiului (cataractă), puncte sau sedimente la nivelul ochiului (flocoane vitroase), ochi uscat, mâncărime la nivelul ochiului, îngălbenirea albului ochiului sau pielii sângerări nazale probleme ale sistemului digestiv, inclusiv dificultate la înghițire, durere la nivelul gurii, limbă umflată, vărsături, pierdere a poftei de mâncare, durere/discomfort stomacal, stomac umflat, flatulență digestivă/gaze, constipație, tulburare de motilitate intestinală care poate cauza apariția constipației, balonare, diaree și/sau simptomele menționate mai sus, modificare a culorii scaunului leșin probleme ale pielii, inclusiv: pete mici, roșii sau purpurii, cauzate de sângerarea la nivelul pielii (peteșii), erupții trecătoare pe piele, mâncărime, urticarie, leziuni pe piele durere de spate dureri musculare durere la nivelul oaselor slăbiciune (astenie) umflare a țesuturilor, de obicei, la nivelul membrelor inferioare, din cauza acumulării de lichide urină de culoare anormală întrerupere a alimentării sanguine la nivelul splinei (infarct splenic) scurgeri nazale • • • • • • • • • • • • Reacții adverse frecvente care se pot observa în analizele de sânge • • • • • valori crescute ale enzimelor, cauzate de deteriorarea mușchilor (creatin fosfokinază) acumulare de fier în organism (supraîncărcare ferică) scădere a nivelului de zahăr din sânge (hipoglicemie) valoare crescută a bilirubinei din sânge (o substanță produsă de ficat) număr scăzut de celule albe din sânge Reacţii adverse cu frecvență necunoscută Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile • • • decolorarea pielii închiderea la culoare a pielii afectare a ficatului cauzată de medicație Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 128 5. Cum se păstrează Revolade Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Revolade Substanţa activă din Revolade este eltrombopag. 12,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 12,5 mg eltrombopag. 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 25 mg eltrombopag. 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 50 mg eltrombopag. 75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine eltrombopag olamină echivalent cu 75 mg eltrombopag. Celelalte componente sunt: hipromeloză, macrogol 400, stearat de magneziu, manitol (E421), celuloză microcristalină, polisorbat 80, povidonă, amidonglicolat de sodiu, dioxid de titan (E171). Revolade 12,5 mg și 25 mg comprimate filmate conțin și polisorbat 80 (E433). Revolade 50 mg comprimate filmate conține și oxid roșu de fer (E172) și oxid galben de fer (E172). Revolade 75 mg comprimate filmate conține și oxid roșu de fer (E172) și oxid negru de fer (E172). Cum arată Revolade şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate Revolade 12,5 mg sunt rotunde, biconvexe, albe, marcate cu „GS MZ1” şi cu „12,5” pe una dintre feţe. Comprimatele filmate Revolade 25 mg sunt rotunde, biconvexe, albe, marcate cu „GS NX3” şi cu „25” pe una dintre feţe. Comprimatele filmate Revolade 50 mg sunt rotunde, biconvexe, maro, marcate cu „GS UFU” şi cu „50” pe una dintre feţe. Comprimatele filmate Revolade 75 mg sunt rotunde, biconvexe, roz, marcate cu „GS FFS” şi cu „75” pe una dintre feţe. Sunt disponibile în cutii cu blistere de aluminiu conţinând 14 sau 28 comprimate filmate şi ambalaje colective conţinând 84 (3 cutii a câte 28) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 129 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovenia Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555 130 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 131 Prospect: Informaţii pentru utilizator Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală eltrombopag Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Revolade şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Revolade Cum să luaţi Revolade Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Revolade Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Instrucțiuni de utilizare 1. Ce este Revolade şi pentru ce se utilizează Revolade conține eltrombopag, care aparţine unui grup de medicamente numite agonişti ai receptorului trombopoietinei. Este utilizat pentru a contribui la creşterea numărului de trombocite din sângele dumneavoastră. Trombocitele sunt celule sangvine care ajută la reducerea sau prevenirea sângerării. • • • Revolade este utilizat pentru a trata o afecţiune hemoragică numită trombocitopenie imună (primară) (TIP) la pacienți cu vârsta de 1 an și peste, care au luat deja alte medicamente (corticosteroizi sau imunoglobuline), care nu au dat rezultate. TIP este determinată de un număr scăzut de trombocite în sânge (trombocitopenie). Persoanele cu TIP au un risc crescut de sângerare. Simptomele pe care pacienții cu TIP le pot observa includ peteşii (pete roşii, rotunde, netede, de mărimea unui vârf de ac, aflate sub piele), vânătăi, sângerări din nas, sângerări gingivale şi imposibilitatea de a controla sângerarea în cazul în care se taie sau se rănesc. Revolade poate fi de asemenea utilizat pentru a trata numărul scăzut de trombocite (trombocitopenie) la adulţi cu infecţii cu virusul hepatitei cronice C (VHC), dacă au avut probleme cu reacțiile adverse în timpul tratamentului cu interferon. Multe persoane cu hepatită au un număr scăzut de trombocite, nu numai ca rezultat al bolii, dar, de asemenea, din cauza unora dintre medicamentele antivirale utilizate în tratamentul acesteia. Utilizarea Revolade poate face mai ușoară pentru dumneavoastră administrarea unei scheme complete cu medicament antiviral (peginterferon și ribavirin). Revolade poate fi utilizat și la pacienții adulți cu număr scăzut de celule sanguine, cauzat de anemie aplastică severă (AAS). AAS este o boală în care măduva osoasă este afectată, determinând un deficit de globule roșii (anemie), leucocite (leucopenie) și trombocite (trombocitopenie). 132 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Revolade Nu luaţi Revolade - dacă sunteţi alergic la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 sub ,,Ce conţine Revolade”).  Discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care consideraţi că vă aflaţi în această situaţie. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizați Revolade, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: • dacă aveţi probleme ale ficatului. Persoanele cu un număr scăzut de trombocite și cu boală cronică (pe termen lung), avansată a ficatului, pot prezenta un risc mai crescut de apariție a reacțiilor adverse, inclusiv deteriorarea letală a ficatului și cheaguri de sânge. Dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile administrării Revolade depășesc riscurile, veți fi monitorizat atent în timpul tratamentului. dacă sunteţi predispus la formare de cheaguri în vene sau artere sau dacă ştiţi că au existat cazuri frecvente de formare a cheagurilor de sânge la membrii familiei dumneavoastră. Puteţi avea un risc mai mare de formare a cheagurilor de sânge: • • • • • • • • Dacă oricare dintre acestea sunt valabile pentru dumneavoastră, spuneţi-i medicului dacă sunteţi o persoană mai în vârstă dacă aţi stat la pat o perioadă de timp mai îndelungată dacă aveţi cancer dacă luaţi contraceptive sau urmaţi o terapie de substituţie hormonală dacă aţi fost operat recent sau dacă aţi avut traumatisme fizice dacă sunteţi supraponderal (obez) dacă fumaţi dacă aveţi boală hepatică cronică avansată dumneavostră înainte de a începe tratamentul. Nu trebuie să luaţi Revolade decât dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiile depăşesc riscurile de a face cheaguri de sânge. dacă aveţi cataractă (cristalinul se opacifiază) dacă aveți o altă boală de sânge, cum este sindromul mielodisplazic (SMD). Medicul dumneavoastră va efectua analize pentru a verifica dacă aveți această boală de sânge înainte de a începe tratamentul cu Revolade. Dacă aveți SMD și luați Revolade, sindromul mielodisplazic de care suferiţi se poate agrava ➔ Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii. • • • • Examene oftalmologice Medicul dumneavoastră vă va recomanda să fiţi controlat pentru cataractă. Dacă nu efectuaţi controale oftalmologice de rutină medicul dumneavoastră trebuie să vă recomande examinări periodice. De asemenea, se poate verifica apariția oricăror sângerări la nivelul sau în jurul retinei (stratul de celule sensibil la lumină din partea din spate a ochiului). Veţi avea nevoie de efectuarea periodică a analizelor Înainte de începerea tratamentului cu Revolade, medicul dumneavoastră vă va efectua analize de sânge pentru a verifica celulele sangvine, inclusiv trombocitele. Aceste analize vor fi repetate la anumite intervale de timp în timp ce luaţi Revolade. Analize ale funcţiei ficatului Revolade poate determina rezultate ale analizelor de sânge care pot fi semne ale afectării ficatului - o creştere a unor enzime hepatice, în special bilirubina şi alanin / aspartat transaminaza. Dacă primiţi tratamente pe bază de interferon împreună cu Revolade pentru tratamentul numărului scăzut de trombocite cauzat de infecţia cu hepatita C, anumite probleme hepatice se pot agrava. 133 Veţi efectua analize de sânge pentru testarea funcţiei ficatului, înainte de a începe tratamentul cu Revolade şi la anumite intervale în timp ce îl luaţi. S-ar putea să fie nevoie să întrerupeţi administrarea Revolade în cazul în care cantitatea acestor substanţe creşte prea mult sau dacă aveţi alte semne de leziune a ficatului. ➔ Citiți informațiile de la punctul 4 „Probleme la nivelul ficatului” dacă vă aflați în oricare dintre aceste situații. Analize de sânge pentru numărul de trombocite Dacă opriţi tratamentul cu Revolade, este posibil ca numărul de trombocite să scadă din nou în decurs de câteva zile. Numărul de trombocite va fi supravegheat şi medicul va discuta cu dumneavoastră precauţiile corespunzătoare. Un număr foarte mare de trombocite poate creşte riscul de formare a cheagurilor de sânge. Dar cheagurile de sânge pot de asemenea să se formeze şi în cazul unor valori normale sau scăzute de trombocite. Medicul dumneavoastră va modifica doza de Revolade pentru a se asigura că numărul de trombocite nu creşte prea mult. Solicitaţi imediat îngrijiri medicale dacă aveţi oricare dintre aceste semne de formare a unui cheag de sânge: • • umflare, durere sau sensibilitate la nivelul unui picior dificultăţi respiratorii subite, în special împreună cu dureri ascuţite în piept sau respiraţie rapidă dureri abdominale (de stomac), creşteri în volum ale abdomenului, scaune cu sânge • Analize pentru evaluarea măduvei osoase La persoanele care au probleme cu măduva osoasă, medicamentele ca Revolade pot agrava problemele. Semne ale modificărilor măduvei osoase pot apărea ca rezultate anormale ale analizelor de sânge. Medicul dumneavoastră poate efectua analize pentru a verifica direct măduva osoasă în timpul tratamentului cu Revolade. Analize pentru hemoragia digestivă Dacă luați tratamente pe bază de interferon împreună cu Revolade veți fi monitorizat pentru apariţia oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după ce opriți tratamentul cu Revolade. Monitorizare cardiacă Medicul dumneavoastră poate considera necesară monitorizarea cardiacă în timpul tratamentului cu Revolade și poate lua în considerare efectuarea unei electrocardiograme (EKG). Vârstnici (65 ani și peste) Există date limitate privind utilizarea Revolade la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Trebuie avută grijă când utilizați Revolade dacă aveți vârsta de 65 ani și peste. Copii și adolescenți Revolade nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 1 an cu TIP. De asemenea, nu este recomandat la persoanele cu vârsta sub 18 ani, cu număr scăzut de trombocite, cauzat de hepatita C sau anemie aplastică severă. Revolade împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamente obținute fără prescripție medicală și vitamine. 134 • • • • Unele medicamente uzuale interacţionează cu Revolade – inclusiv medicamente eliberate cu prescripţie şi fără prescripţie medicală şi suplimentele cu minerale. Acestea includ: • medicamente antiacide pentru tratamentul indigestiei, al arsurilor în capul pieptului sau al ulcerului gastric (vezi şi „Când să luați Revolade” de la pct. 3) medicamente denumite statine, pentru a scădea colesterolul unele medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV, cum sunt lopinavir și/sau ritonavir ciclosporină utilizată în contextul unui transplant sau al bolilor autoimune minerale precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc care pot fi găsite în suplimentele cu vitamine şi minerale (vezi şi „Când să luați Revolade” de la pct. 3) medicamente precum metotrexat şi topotecan, folosite pentru tratamentul cancerului • ➔ Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre acestea. Unele dintre ele nu se iau cu Revolade sau trebuie modificată doza sau schimbată ora la care le luaţi. Medicul dumneavoastră va analiza medicamentele pe care le luaţi şi vă va sugera tratamente alternative adecvate, dacă este necesar. De asemenea, dacă luaţi medicamente pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, există un risc mai mare de sângerare. Medicul dumneavoastră va discuta acest lucru cu dumneavoastră. Dacă luaţi corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, se poate să fie necesar să luaţi o doză mai mică sau să opriţi utilizarea acestora în timp ce luaţi Revolade. Utilizarea Revolade împreună cu alimente şi băuturi Nu luaţi Revolade cu alimente sau băuturi lactate, deoarece calciul din produsele lactate afectează absorbţia medicamentului. Pentru mai multe informaţii, vezi „Când să luați Revolade” de la pct. 3. Sarcina şi alăptarea Nu utilizaţi Revolade dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care medicul vă recomandă aceasta. Efectul Revolade în timpul sarcinii nu este cunoscut. • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timp ce luaţi Revolade, pentru a preveni sarcina Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Revolade, spuneţi medicului dumneavoastră. • • Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Revolade. Nu se ştie dacă Revolade trece în laptele matern. ➔ Dacă alăptaţi sau plănuiţi să alăptaţi, spuneţi medicului dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Revolade poate provoca ameţeli şi poate avea alte efecte secundare care pot afecta atenţia. ➔ Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje decât dacă sunteţi sigur că nu sunteţi afectat. 3. Cum să luaţi Revolade Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Nu modificaţi doza sau ora de administrare a Revolade dacât la recomandarea medicului dumneavoastră sau farmacistului. În timpul tratamentului cu Revolade veţi fi supravegheat de un medic cu experienţă specializată în tratamentul bolii dumneavoastră. Cât să luaţi Pentru TIP Adulți și copii și adolescenți (6 - 17 ani) – doza uzuală iniţială la persoane cu TIP este de două pliculețe Revolade de 25 mg pe zi. Dacă sunteţi originar din Asia de Est/Asia de Sud-Est poate fi necesar să începeţi tratamentul cu o doză mai mică, de 25 mg. Copii (1 - 5 ani) — doza uzuală iniţială la copiii cu TIP este de un pliculeț de 25 mg Revolade pe zi. 135 Pentru hepatita C Adulți - doza uzuală iniţială la adulții cu hepatită C este de un pliculeț de 25 mg Revolade pe zi. Dacă sunteţi originar din Asia de Est/Asia de Sud-Est veţi începe tratamentul cu aceeaşi doză de 25 mg. Pentru AAS Adulți - doza uzuală iniţială la adulții cu AAS este de două pliculețe de 25 mg Revolade pe zi. Dacă sunteți originar din Asia de Est/Sud-Est, este posibil să trebuiască să începeți administrarea cu o doză mai mică, și anume de 25 mg. Pot fi necesare 1 până la 2 săptămâni până când Revolade va începe să acţioneze. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la Revolade, medicul dumneavoastră poate recomanda modificarea dozei dumneavoastre zilnice. Cum se administrează o doză din medicament Pulberea pentru suspensie orală este disponibilă în pliculețe al căror conținut trebuie amestecat înainte de a putea administra medicamentul. După secțiunea 6 din acest prospect, găsiți Instrucțiuni de utilizare privind modul de amestecare și administrare a medicamentului. Dacă aveți întrebări sau nu înțelegeți Instrucțiunile de utilizare, adresați-vă medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului. IMPORTANT — Administrați medicamentul imediat ce ați amestecat pulberea cu apă. Dacă nu îl administrați în maximum 30 minute după ce l-ați amestecat, va trebui să preparați o nouă doză. Nu reutilizați seringa pentru administrare orală. Pentru pregătirea fiecărei doze de Revolade pentru suspensie orală trebuie utilizată o nouă seringă de unică folosință pentru administrare orală. Când să luaţi Revolade Asigurați-vă că – • • cu 4 ore înainte de a lua Revolade și timp de 2 ore după ce luați Revolade nu consumați nimic din următoarele: • • • • produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau îngheţată lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conţin lapte, iaurt sau frişcă antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie şi arsuri la stomac unele suplimente cu minerale şi vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc Dacă le luaţi, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul dumneavoastră. Luați Revolade 4 ore înainte de a lua Revolade... ... și timp de 2 ore după ce luați Revolade FĂRĂ lactate, antiacide sau suplimentare minerale Pentru mai multe sfaturi privind alimentele şi băuturile potrivite, discutaţi cu medicul dumneavoastră. 136 Dacă luaţi mai mult Revolade decât trebuie Adresaţi-vă imediat unui medic sau unui farmacist. Dacă este posibil, arătaţi-le cutia sau acest prospect. Veţi fi monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacţii adverse şi vi se va administra imediat tratamentul adecvat. Dacă uitaţi să luaţi Revolade Luați următoarea doză la momentul stabilit. Nu luaţi mai mult de o doză de Revolade pe zi. Dacă încetaţi să luaţi Revolade Nu opriţi tratamentul cu Revolade fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă medicul dumneavoastră vă sfătuieşte să întrerupeţi tratamentul, numărul de trombocite va trebui să fie apoi testat săptămânal timp de patru săptămâni. A se vedea și „Sângerare sau învineţire după ce opriţi tratamentul” de la pct. 4. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Simptome ce necesită îngrijiri medicale: mergeţi la medic Persoanele care iau Revolade pentru TIP sau pentru valori scăzute ale plachetelor din sânge din cauza hepatitei C pot dezvolta semne de efecte adverse potenţial grave. Este important să spuneţi medicului dacă prezentaţi aceste simptome. Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge Anumite persoane pot avea un risc crescut de formare a cheagurilor de sânge, iar medicamente precum Revolade pot agrava această problemă. Blocarea subită a unui vas de sânge de către un cheag de sânge este o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 persoane. Solicitați imediat îngrijiri medicale dacă aveţi semne şi simptome de formare a unui cheag de sânge, cum sunt: • • umflare, durere, senzație de căldură, înroșire sau sensibilitate la nivelul unui picior dificultăţi respiratorii subite, în special împreună cu dureri ascuţite în piept sau respiraţie rapidă dureri abdominale (de stomac), creşteri în volum ale abdomenului, scaune cu sânge • Probleme la nivelul ficatului Revolade poate cauza modificări care se observă la analizele de sânge, iar acestea pot fi semne de afectare a ficatului. Probleme la nivelul ficatului (valori crescute ale enzimelor care apar la analizele de sânge) sunt frecvente și pot afecta până la 1 din 10 persoane. Alte probleme la nivelul ficatului sunt mai puţin frecvente şi afectează până la 1 din 100 de persoane. Dacă aveţi oricare dintre aceste semne de probleme la nivelul ficatului: • • ➔ îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter) urină neobișnuit de închisă la culoare spuneți imediat medicului dumneavoastră. 137 Sângerare sau învineţire după ce opriţi tratamentul În decurs de două săptămâni de la oprirea tratamentului cu Revolade, numărul de trombocite va scădea de regulă la valoarea de dinaintea începerii tratamentului cu Revolade. Numărul mai mic de trombocite vă poate creşte riscul de sângerare sau învineţire. Medicul dumneavoastră va verifica numărul de trombocite timp de cel puţin 4 săptămâni după ce aţi încetat tratamentul cu Revolade. ➔ Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți probleme cu orice sângerare sau învinețire după ce opriți administrarea Revolade. Unele persoane pot prezenta sângerare la nivelul sistemului digestiv după oprirea tratamentului cu peginterferon, ribavirină şi Revolade. Simptomele includ: • scaune de culoare neagră (modificarea culorii materiilor fecale reprezintă o reacţie adversă mai puţin frecventă care poate afecta până la 1 din 100 de persoane) scaune cu sânge vărsături cu sânge sau cu material cu aspect similar zaţului de cafea ➔ Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre aceste simptome. • • Următoarele reacții adverse au fost raportate ca fiind asociate cu tratamentul cu Revolade la pacienți adulți cu TIP: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • • • • • răceală stare de rău (greață) diaree tuse infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare (infecție a căilor respiratorii superioare durere de spate • Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • valori crescute ale enzimelor ficatului (alanin aminotransferază (ALT)) Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 copii: • • • • • durere musculară, spasme musculare, slăbiciune musculară dureri la nivelul oaselor ciclu menstrual abundent durere și discomfort în gât la înghițire probleme oculare, inclusiv rezultate anormale la testele oculare, senzaţie de ochi uscaţi, durere oculară și vedere încețoșată vărsături gripă ulcerații la nivelul gurii pneumonie iritație și inflamație (umflare) a sinusurilor inflamație (umflare) și infecție a plămânilor, sinusurilor, nasului și gâtului inflamație a gingiilor pierderea apetitului alimentar senzație de înţepături sau amorţeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, numite frecvent „cârcei” senzații scăzute la nivelul pielii somnolență durere la nivelul urechilor durere, umflare și sensiblitate la nivelul unuia dintre picioare (de obicei, al gambei), cu pielea caldă în zona afectată (semne ale unui cheag de sânge la nivelul profund al unei vene) • • • • • • • • • • • • • 138 • • • • • • • • • • • • • • • • • • umflare localizată, umplută cu sânge, cauzată de ruperea unui vas de sânge (hematom) bufeuri probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de gură uscată, durere la nivelul cavității bucale, sensibilitate a limbii, sângerare gingivală, ulcerații orale scurgeri nazale durere de dinți durere la nivelul abdomenului funcționare anormală a ficatului modificări la nivelul pielii, inclusiv transpirație excesivă, erupții pe piele cu ridicături, însoţite de mâncărimi, pete roșii, modificări ale aspectului pielii căderea părului urină cu spumă sau cu bule (semne ale proteinelor în urină) febră mare, senzație de căldură durere în piept stare de slăbiciune probleme cu somnul, depresie migrenă vedere diminuată senzație de învârtire (vertij) gaze intestinale Reacţii adverse frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • • • • • • • • • • • • • număr scăzut de hematii (anemie) număr scăzut de trombocite (trombocitopenie) număr scăzut de globule albe valori scăzute ale hemoglobinei număr crescut de eozinofile număr crescut de leucocite (leucocitoză) valori crescute ale uriuluic acid valori scăzute ale potasiului valori crescute ale creatininei valori crescute ale fosfatazei alcaline valori crescute ale enzimelor ficatului (aspartat aminotransferază (AST)) valori crescute ale bilirubinei din sânge (o substanță produsă de ficat) valori crescute ale unor proteine Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • • • reacție alergică întreruperea irigării cu sânge a anumitor părţi ale inimii dificultăţi respiratorii subite, în special atunci când sunt însoţite de dureri ascuţite în piept şi/sau respiraţie rapidă care ar putea fi semne ale unui cheag de sânge în plămâni (vezi „Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge” mai sus, la pct. 4) pierderea funcţiei unei părţi a plămânului ca urmare a blocajului unei artere pulmonare posibilă durere, umflare și/sau înroșire în jurul unei vene, semne ale unui cheag de sânge într-o venă îngălbenirea pielii și/sau durere abdominală, care pot semne ale unui blocaj la nivelul tractului biliar, ale unei leziuni la nivelul ficatului din cauza inflamației (vezi „Probleme la nivelul ficatului” mai sus, la pct. 4) afectare a ficatului, cauzată de medicație bătăi mai rapide ale inimii, bătăi neregulate ale inimii, decolorarea în albastru a pielii, tulburări de ritm cardiac (prelungirea intervalului QT), care pot fi semne ale unei tulburări legate de inimă și vasele de sânge cheag de sânge înroșire • • • • • • • 139 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • încheieturi dureroase şi umflate cauzate de depunerile de acid uric (gută) lipsa interesului, schimbări de dispoziție, plâns dificil de oprit sau care apare neașteptat probleme cu echilibrul, vorbirea și funcția nervilor, tremurat durere la nivelul pielii sau senzații anormale la nivelul pielii paralizie pe o parte a corpului migrenă cu aură afectare a nervilor dilatarea sau umflarea vaselor de sânge, ceea ce cauzează apariția durerii de cap probleme ale ochilor, inclusiv producție crescută de lacrimi, cristalin neclar (cataractă), sângerare la nivelul retinei, ochi uscați problem cu nasul, gâtul și sinusurile, probleme de respirație în timpul somnului vezicule/leziuni la nivelul gurii și gâtului pierderea poftei de mâncare probleme ale sistemului digestiv, inclusiv scaune frecvente, toxiinfecție alimentară, sânge în scaun, vărsături cu sânge sângerare rectală, modificarea culorii scaunului, balonare abdominală, constipație probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de uscăciune sau durere la nivelul gurii, durere la nivelul limbii, sângerare gingivală, disconfort la nivelul gurii arsuri solare senzație de căldură, stare de neliniște înroșire sau umflare în jurul unei răni sângerare în jurul unui cateter (dacă există) la nivelul pielii senzație de corp străin probleme cu rinichii, inclusiv inflamația rinichilor, urinare excesivă în timpul nopții, insuficiență renală, celule albe în sânge transpirații reci stare generală de rău infecție la nivelul pielii modificări la nivelul pielii, inclusiv decolorarea pielii, descuamare, înroșire, mâncărime și transpirație slăbiciune musculară cancer al rectului și colonului Reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • • • • • modificări ale formei hematiilor prezența unui număr crescut de celule albe în sânge, ceea ce poate indica anumite boli număr crescut de trombocite valori scăzute ale calciului număr scăzut de hematii (anemie), cauzat de distrugerea excesivă a globulelor roșii (anemie hemolitică) număr crescut de mielocite număr crescut de neutrofile mai puțin mature valori crescute ale ureei în sânge valori crescute ale proteinelor în urină valori crescute ale albuminei plasmatice valori crescute ale proteinelor totale valori scăzute ale albuminei plasmatice valoare crescută a pH-ului din urină valoare crescută a hemaglobinei • • • • • • • • • 140 Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Revolade la copii (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu PTI: Dacă aceste reacții adverse devin severe, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 copii: • infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare, răceală (infecție a căilor respiratorii superioare) diaree durere abdominală tuse febră mare stare de rău (greață) • • • • • Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 copii: • • • • • • dificultate de a dormi (insomnie) durere de dinți durere la nivelul nasului și gâtului mâncărimi la nivelul nasului, scurgeri nazale sau nas înfundat durere în gât, scurgeri nazale, congestive nazală și strănut probleme la nivelul gurii, inclusiv senzație de uscăciune și durere la nivelul gurii, sensibilitatea limbii, sângerare gingivală, ulcerații orale. Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Revolade în asociere cu peginterferon și ribavirin la pacienții cu VHC: Reacţii adverse foarte frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • • • • • • • • • • • • durere de cap pierderea poftei de mâncare tuse stare de rău (greață), diaree durere musculară, slăbiciune musculară mâncărime senzație de oboseală febră mare căderea anormală a părului stare de slăbiciune boală asemănătoare gripei umflare la nivelul mâinilor și picioarelor frisoane Reacţii adverse foarte frecvente care pot apărea la analizele de sânge: • scăderea numărului de hematii (anemie) 141 Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • • infecție a aparatului urinar inflamația căilor nazale, a gâtului și gurii, simptome similar celor gripale, uscăciune a gurii, durere sau inflamație a gurii, durere de dinți scădere în greutate tulburări ale somnului, somnolență anormală, depresie, anxietate amețeli, probleme de atenție și memorie, modificări ale dispoziției funcție diminuată a creierului, ca urmare a afectării ficatului furnicături sau amorţeli la nivelul mâinilor şi picioarelor febră, durere de cap probleme ale ochilor, inclusiv cristalin neclar (cataractă), ochi uscați, depozite mici și galbene la nivelul retinei, îngălbenirea albului ochilor sângerare a retinei senzație de învârtire (vertij) bătăi rapide sau neregulate ale inimii (palpitații), scurtarea respirației tuse cu flegmă, scurgeri nazale, gripă, ulcerații ale gurii, durere și disconfort în gât la înghițire probleme ale sistemului digestiv, inclusiv vărsături, durere de stomac, indigestie, constipație, umflare a stomacului, tulburări ale gustului, hemoroizi, durere/disconfort la nivelul stomacului, vase de sânge umflate și sângerare în gât (esofag) durere de dinți probleme ale ficatului, tumoră a ficatului, îngălbenirea albului ochilor sau îngălbenirea pielii (icter), afectare la nivelul ficatului din cauza medicației (vezi „Probleme la nivelul ficatului” mai sus, la pct. 4) modificări ale pielii, inclusiv erupții trecătoare pe piele, piele uscată, eczema, înroșirea pielii, mâncărime, transpirație excesivă, excrescențe neobișnuite pe piele, căderea părului dureri articulare, durere de spate, durere la nivelul oaselor, durere la nivelul extremităților (brațelor, picioarelor, mâinilor sau labelor picioarelor), spasme musculare iritabilitate, stare generală de rău, reacție la nivelul pielii, cum sunt înroșire sau umflare și durere la locul administrării injecției, durere și discomfort în piept, acumulare de lichid în organism sau la extremități, ceea ce duce la umflare infecție la nivelul nasului, sinusurilor, gâtului și căilor respiratorii superioare (infecții ale căilor respiratorii superioare), inflamația mucoasei bronhiilor depresie, anxietate, probleme cu somnul, nervozitate • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Reacţii adverse frecvente care se pot observa în analizele de sânge: • • • • • • • cantitate crescută de zahăr în sânge (glucoză) număr scăzut de globule albe număr scăzut de neutrofile valori scăzute ale albuminei din sânge nivel scăzut al hemoglobinei valoare crescută a bilirubinei (o substanță produsă de ficat) modificări ale valorilor enzimelor care controlează coagularea sângelui 142 Reacţii adverse mai puţin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • • • • • durere la urinare tulburări ale ritmului inimii (prelungirea intervalului QT) gastroenterită, durere în gât vezicule/leziuni la nivelul gurii, inflamația stomacului modificări la nivelul pielii, inclusiv modificare a culorii, descuamare, înroșire, mâncărime, leziuni și transpirație în timpul nopții cheaguri de sânge într-o venă a ficatului (afectare posibilă a ficatului și/sau sistemului digestiv) coagularea anormală a sângelui la nivelul vaselor mici, însoțită de insuficiență a rinichilor erupții trecătoare pe piele, învinețire la locul de injectare, disconfort la nivelul pieptului număr scăzut al hematiilor (anemie) cauzat de distrugerea excesivă a hematiilor (anemie hemolitică) confuzie, agitație insuficiență la nivelul ficatului • • • • • • Următoarele reacții adverse au fost raportate a fi asociate cu tratamentul cu Revolade la pacienții cu anemie aplastică severă (AAS): Dacă aceste reacții adverse devin severe, vă rugăm să vă adresați medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane. • • • • • • • • • • • • • • • • tuse durere de cap durere la nivelul gurii și gâtului diaree stare de rău (greață) durere la nivelul articulațiilor (artralgie) durere la nivelul extremităților (brațe, picioare, mâini și labele picioarelor) amețeală stare de oboseală febră frisoane mâncărime la nivelul ochilor vezicule în interiorul gurii sângerare a gingiilor durere abdominală spasme musculare Reacții adverse foarte frecvente care se pot observa în analizele de sânge • • modificări anormale la nivelul celulelor din măduva osoasă valori crescute ale enzimelor ficatului (aspartataminotransferază (AST)) 143 Reacţii adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane. • • • • • anxietate depresie senzație de frig stare generală proastă probleme oculare, inclusiv probleme de vedere, vedere încețoșată și neclară, cristalin tulbure la nivelul ochiului (cataractă), puncte sau sedimente la nivelul ochiului (flocoane vitroase), ochi uscat, mâncărime la nivelul ochiului, îngălbenirea albului ochiului sau pielii sângerări nazale probleme ale sistemului digestiv, inclusiv dificultate la înghițire, durere la nivelul gurii, limbă umflată, vărsături, pierdere a poftei de mâncare, durere/discomfort stomacal, stomac umflat, flatulență digestivă/gaze, constipație, tulburare de motilitate intestinală care poate cauza apariția constipației, balonare, diaree și/sau simptomele menționate mai sus, modificare a culorii scaunului leșin probleme ale pielii, inclusiv: pete mici, roșii sau purpurii, cauzate de sângerarea la nivelul pielii (peteșii), erupții trecătoare pe piele, mâncărime, urticarie, leziuni pe piele durere de spate dureri musculare durere la nivelul oaselor slăbiciune (astenie) umflare a țesuturilor, de obicei, la nivelul membrelor inferioare, din cauza acumulării de lichide urină de culoare anormală întrerupere a alimentării sanguine la nivelul splinei (infarct splenic) scurgeri nazale • • • • • • • • • • • • Reacții adverse frecvente care se pot observa în analizele de sânge • • • • • valori crescute ale enzimelor, cauzate de deteriorarea mușchilor (creatin fosfokinază) acumulare de fier în organism (supraîncărcare ferică) scădere a nivelului de zahăr din sânge (hipoglicemie) valoare crescută a bilirubinei din sânge (o substanță produsă de ficat) număr scăzut de celule albe din sânge Reacţii adverse cu frecvență necunoscută Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile • • • decolorarea pielii închiderea la culoare a pielii afectare a ficatului cauzată de medicație Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 144 5. Cum se păstrează Revolade Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi plic. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu deschideți pliculețele decât atunci când sunteți gata să le administrați. După amestecare, Revolade suspensie orală trebuie administrat imediat, dar poate fi păstrat, la temperatura camerei, timp de maximum 30 minute. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală Substanța activă din Revolade este eltrombopag. Fiecare pliculeț conține pulbere pentru reconstituire care asigură eltrombopag olamină 32 mg, echivalentul a 25 mg eltrombopag acid liber. Celelalte componente sunt: manitol, sucraloză și gumă de xanthan. Cum arată Revolade şi conţinutul ambalajului Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală este disponibil în kit-uri care conțin 30 pliculețe; fiecare pliculeț conține o pulbere de culoare roșu-maronie până la galben. Fiecare ambalaj conține 30 pliculețe, un flacon reutilizabil de amestecare de 40 ml, cu capac și dop, și 30 seringi de unică folosință pentru administrare orală. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania 145 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 146 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu./ 147 INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE Revolade 25 mg pulbere pentru suspensie orală (eltrombopag) Citiți și respectați instrucțiunile de mai jos pentru a prepara o doză de Revolade și pentru a o administra pacientului. Dacă aveți orice întrebări sau dacă deteriorați sau pierdeți orice componentă a kit-ului, adresați-vă medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului pentru recomandări. Înainte de a începe Citiți mai întâi mesajele • Revolade pulbere trebuie amestecat numai cu apă la temperatura camerei. Administrați medicamentul pacientului imediat după ce ați amestecat pulberea cu apă. Dacă nu administrați medicamentul în maximum 30 minute de la amestecare, va trebui să amestecați o doză nouă. Aruncați amestecul neutilizat la deșeurile menajere; nu îl aruncați în sistemul de canalizare. • • • Încercați să nu lăsați medicamentul să intre în contact cu pielea dumneavoastră. Dacă se întâmplă acest lucru, spălați imediat zona cu apă și săpun. Dacă aveți o reacție pe piele sau dacă aveți orice întrebări, contactați medicul. Dacă vărsați orice pulbere sau lichid, curățați cu o cârpă umedă (vezi pasul 14 din instrucțiuni). Nu lăsați copiii să se joace cu flaconul, dopul, capacul sau seringile — există riscul să se înece dacă le introduc în gură. Ce vă este necesar Fiecare kit Revolade pulbere pentru suspensie orală conține: 30 pliculețe cu pulbere 1 flacon reutilizabil pentru amestecare, cu capac și dop (notă — flaconul pentru amestecare se poate păta) Dop Capac 30 seringi de unică folosință pentru administrare orală Piston Vârful seringii Pentru a prepara și administra o doză de Revolade, aveți nevoie de: • • • • • numărul corect de pliculețe pe care vi l-a prescris medicul dumneavoastră (incluse în kit) 1 flacon reutilizabil pentru amestecare, cu capac și dop (inclus în kit) 1 seringă de unică folosință pentru administrare orală (inclusă în kit) 1 pahar sau cană curate, umplute cu apă potabilă (nu este inclus) foarfecă pentru a tăia pliculețul (nu este inclusă) 148 Asigurați-vă că flaconul, dopul și capacul sunt uscate înainte de a le utiliza. Pentru a prepara doza 1. Asigurați-vă că flaconul de amestecare nu are capacul pus. 2. Umpleți seringa cu 20 ml de apă potabilă din pahar sau cană. Pentru pregătirea fiecărei doze de Revolade pentru suspensie orală trebuie utilizată o seringă nouă pentru administrare orală. • Începeți cu pistonul împins complet în seringă. • Introduceți vârful seringii complet în apă. • Trageți pistonul până la marcajul de 20 ml de pe seringă. 3. Turnați apa în flaconul deschis pentru amestecare • Împingeți lent și complet pistonul în seringă. 4. Luați din kit numai numărul prescris de pliculețe pentru o doză. ⚫ ⚫ ⚫ Doză de 25 mg — 1 pliculeț Doză de 50 mg — 2 pliculețe Doză de 75 mg — 3 pliculețe 5. Adăugați pulberea din numărul prescris de pliculețe în falcon. • Bateți ușor fiecare pliculeț pentru a vă asigura că conținutul acestora se lasă la bază. Tăiați cu foarfeca partea de sus a fiecărui pliculeț. Goliți întreg conținutul fiecărui pliculeț în flaconul de amestecare. Asigurați-vă că nu vărsați pulbere în afara flaconului. • • • 6. Înșurubați capacul pe flacon. Dopul trebuie să fie apăsat ferm pe capac, astfel încât să fie închis. 7. Agitați ușor și lent flaconul înainte și înapoi timp de minimum 20 secunde pentru a amesteca apa cu pulberea. • Nu agitați tare flaconul — ar putea duce la apariția spumei. Scoateți capacul flaconului. Introduceți vârful seringii în orificiul din capacul flaconului. Pentru a administra pacientului o doză 8. Asigurați-vă că pistonul este împins complet în seringă. • • 9. Umpleți seringa cu medicament. • • Întoarceți flaconul cu susul în jos împreună cu seringa. Trageți pistonul până când întreaga cantitate de medicament este în seringă. Medicamentul are o culoare maroniu închis. Scoateți seringa din flacon. • • 149 10. Administrați pacientului medicamentul. Administrați medicamentul imediat după ce ați amestecat doza. • Puneți vârful seringii în interiorul gurii pacientului, în dreptul obrazului. Împingeți lent și complet pistonul astfel încât medicamentul să intre în gura pacientului. Lăsați pacientului timp să înghită. • IMPORTANT: Ați administrat pacientului doza de medicament aproape integral. Totuși, a mai rămas o cantitate mică în flacon chiar dacă nu o puteți vedea. Acum trebuie să parcurgeți pașii 11 - 13 pentru a vă asigura că administrați pacientului doza completă de medicament. 11. Umpleți seringa din nou, de această dată cu 10 ml de apă potabilă. • • • Începeți cu pistonul împins complet în seringă. Introduceți vârful seringii complet în apă. Trageți pistonul până la marcajul de 10 ml de pe seringă. 12. Turnați apa în flaconul pentru amestecare. • Introduceți vârful seringii în orificiul de pe capacul flaconului pentru amestecare. Împingeți lent și complet pistonul în seringa pentru administrare orală. Împingeți ferm dopul pe capacul de pe flacon. • • 13. Repetați pașii 7 - 10 – agitați ușor pentru amesteca cantitatea rămasă din medicament, apoi administrați pacientului restul de lichid. Pentru a curăța 14. Dacă ați vărsat pulbere sau medicament amestecat, curățați cu o cârpă umedă, de unică folosință. Puteți purta mănuși de unică folosință pentru a nu vă păta pielea. • 15. Curățați accesoriile cu care ați amestecat. • Aruncați la deșeuri menajere cârpa și mănușile utilizate pentru a șterge substanța vărsată. Aruncați seringa pentru administrare orală care a fost utilizată. Pentru pregătirea fiecărei doze de Revolade pentru suspensie orală trebuie utilizată o seringă nouă pentru administrare orală. Clătiți flaconul și capacul sub apa de la robinet. (Flaconul se poate păta din cauza medicamentului. Acesta este un lucru normal.) Lăsați toate obiectele să se usuce la aer. Spălați-vă pe mâini cu apă și săpun. • • După ce ați utilizat cele 30 de pliculețe din kit, aruncați flaconul. Începeți întotdeauna cu un kit complet nou pentru fiecare 30 de pliculețe. • Nu lăsați Revolade pulbere pentru suspensie orală, inclusiv kitul-ul de dozare, și medicamentele la îndemâna copiilor. 150