ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rydapt 25 mg capsule moi 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă moale conține midostaurin 25 mg. Excipienți cu efect cunoscut Fiecare capsulă moale conține aproximativ 83 mg etanol anhidru și 415 mg hidroxistearat de macrogolglicerol. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă moale (capsulă) Capsulă alungită, de culoare portocaliu deschis, inscripționată cu cerneală roșie cu „PKC NVR”. Dimensiunile capsulei sunt de aproximativ 25,4 x 9,2 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Rydapt este indicat • la pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu Rydapt în monoterapie (vezi pct. 4.2); în tratamentul pacienților adulți cu mastocitoză sistemică agresivă (MSA), mastocitoză sistemică cu neoplazie hematologică asociată (MS-NHA) sau leucemie cu mastocite (LCM) în monoterapie. • 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Rydapt trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice. Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]), pe baza unui test validat. Doze Rydapt trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 4.5 și 5.2). Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului. 2 LAM Doza recomandată de Rydapt este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală. Rydapt se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile (vezi pct. 4.1). La pacienții cu transplant hematopoietic cu celule stem (TCS), administrarea de Rydapt trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS. Modificările dozei în LAM Recomandările privind modificarea dozelor de Rydapt la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Rydapt la pacienți cu LAM Fază Inducţie, consolidare şi întreţinere Criterii Infiltrate pulmonare de grad 3/4 Alte toxicități non- hematologice de grad 3/4 Interval QTc >470 msec şi ≤500 msec Interval QTc >500 msec Numai întreţinere Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 109/l) Toxicitate persistentă de grad 1/2 NAN: Număr absolut de neutrofile 3 Administrarea dozelor de Rydapt Se întrerupe administrarea Rydapt pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea Rydapt la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1. Se întrerupe administrarea Rydapt până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Rydapt au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt. Se reduce doza de Rydapt la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea Rydapt la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea Rydapt 50 mg o dată pe zi. Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea Rydapt pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea Rydapt la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Rydapt în timpul ciclului respectiv. Administrarea Rydapt poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează. Se întrerupe administrarea Rydapt până când NAN are valori ≥1,0 x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 109/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Rydapt, se oprește definitiv administrarea Rydapt. Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile. MSA, MS-NHA și LCM Doza inițială recomandată de Rydapt este de 100 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate. Modificarea dozei în MSA, MS-NHA și LCM Recomandările privind modificarea dozei de Rydapt la pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM sunt prezentate în Tabelul 2. Tabelul 2 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Rydapt la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM Criterii NAN <1,0 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 109/l Număr de trombocite sub 50 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 109/l Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Rydapt la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Rydapt la pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime Administarea dozelor de Rydapt Se întrerupe administrarea Rydapt până când NAN ajunge la ≥1 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt. Se întrerupe administrarea Rydapt până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt. Se întrerupe administrarea Rydapt până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8 g/dl, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt. Se întrerupe administrarea Rydapt timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100 mg de două ori pe zi. 4 Criterii Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Administarea dozelor de Rydapt Se întrerupe administrarea Rydapt până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Rydapt dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Rydapt. NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal. Doze omise Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată. Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de Rydapt, ci trebuie să ia următoarea doză programată. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). La pacienții cu vârsta ≥60 ani, Rydapt trebuie utilizat numai la cei eligibili pentru a li se administra chimioterapie intensivă de inducție, cu status adecvat de performanță și fără comorbidități semnificative. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasă Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 5.2). Expunerea la midostaurin și la metabolitul său activ, CGP62221, este substanțial inferioară la pacienții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 5.2). Totuși, nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei. Leucemie promielocitară acută Rydapt nu a fost studiat la pacienții cu leucemie promielocitară acută și, prin urmare, nu este recomandat la această populație de pacienți. Copii și adolescenți Rydapt nu trebuie utilizat în asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii și adolescenți cu LAM, care includ antracicline, fludarabină și citarabină, din cauza riscului unei recuperări hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severă prelungită și trombocitopenie) (vezi pct. 4.4 și 5.1). Mod de administrare Rydapt este numai pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă. Acestea nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei. 5 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Neutropenie și infecții Neutropenia a apărut la pacienții cărora li s-a administrat Rydapt în monoterapie și în asociere cu chimioterapia (vezi pct. 4.8). Neutropenia severă (NAN <0,5 x 109/l) a fost, în general, reversibilă, după întreruperea administrării Rydapt până la recuperare și în caz de întrerupere definitivă în studiile cu MSA, MS-NHA și LCM. Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului. La pacienții care dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu Rydapt trebuie întrerupt până când NAN este ≥1,0 x 109/l, conform recomandărilor din Tabelele 1 și 2. Tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacienții care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu administrarea Rydapt (vezi pct. 4.2). Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Rydapt în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Rydapt. Disfuncție cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă simptomatică au fost excluși din studiile clinice. În studiile privind MSA, MS-NHA și LCM, au apărut disfuncții cardiace, cum sunt insuficiența cardiacă congestivă (ICC) (inclusiv decese) și scăderi tranzitorii ale fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS). În studiul randomizat privind LAM, nu s-a observat nicio diferență privind ICC între brațele de tratament în care s-au administrat Rydapt + chimioterapie și placebo + chimioterapie. În cazul pacienților cu risc Rydapt trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului). S-a observat o frecvență crescută a prelungirii intervalului QTc la pacienții tratați cu midostaurin (vezi pct. 4.8), totuși, pentru această observație, nu s-a identificat o explicație cu privire la mecanismul de producere. La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie. Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Rydapt este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. Toxicitate pulmonară Boala pulmonară interstițială (BPI) și pneumonita, în unele cazuri letale, au apărut la pacienții tratați cu Rydapt în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE), fără etiologie infecțioasă. Toxicitate embriofetală și alăptare Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Rydapt și să 6 utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de Rydapt, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6). Copii și adolescenți Rydapt nu trebuie utilizat în asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii și adolescenți cu LAM, care includ antracicline, fludarabină și citarabină, din cauza riscului unei recuperări hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severă prelungită și trombocitopenie) (vezi pct. 4.2 și 5.1). Insuficiență renală severă Trebuie luate măsuri de precauție când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se identifica apariția toxicității (vezi pct. 5.2). Interacțiuni Trebuie luate măsuri de precauție când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt următoarele și nu numai: antifungice (de exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină) și nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentrațiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când se re(ia) tratamentul cu midostaurin (vezi pct. 4.5). Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția toxicităților legate de midostaurin. Excipienți Acest medicament conține hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariția disconfortului stomacal și diareei. Acest medicament conţine 666 mg alcool etilic (etanol) per doza de 200 mg (doza zilnică maximă), echivalent cu 14 vol. % etanol anhidru. Cantitatea dintr-o doză de 200 mg din acest medicament este echivalentă cu 17 ml bere sau 7 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte sesizabile. Alcoolul poate fi nociv la pacienții cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Midostaurin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, în principal prin intermediul enzimelor CYP3A4, care sunt fie induse, fie inhibate de un număr de medicamente administrate concomitent. Efectul altor medicamente asupra Rydapt Medicamentele sau substanțele despre care se cunoaște că modifică acțiunea CYP3A4 pot influența concentrațiile plasmatice ale midostaurin și, prin urmare, siguranța și/sau eficacitatea Rydapt. Inductori potenți ai CYP3A4 Este contraindicată administrarea concomitentă a Rydapt cu inductori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, rifampicină, enzalutamid, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) (vezi pct. 4.3). Inductorii potenți ai CYP3A4 scad expunerea la midostaurin și metaboliții săi activi (CGP52421 și CGP62221). Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a 7 inductorului potent al CYP3A4, rifampicină (600 mg zilnic) cu o doză unică de midostaurin de 50 mg, după atingerea stării de echilibru, a scăzut în medie Cmax a midostaurin cu 73% și ASCinf cu 96%. CGP62221 a prezentat un model similar. ASClast medie a CGP52421 a scăzut cu 60%. Inhibitori puternici ai CYP3A4 Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale midostaurin. Într-un studiu efectuat la 36 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4, ketoconazol cu o doză unică de midostaurin de 50 mg, după atingerea stării de echilibru, a dus la o creștere semnificativă a expunerii la midostaurin (o creștere a Cmax de 1,8 ori și o creștere a ASCinf de 10 ori) și la o creștere de 3,5 ori a ASCinf a CGP62221, în timp ce Cmax ale metaboliților activi (CGP62221 și CGP52421) au scăzut la jumătate (vezi pct. 5.2). După atingerea stării de echilibru, administrarea de midostaurin (50 mg de două ori pe zi, timp de 21 zile) concomitent cu inhibitorul puternic CYP3A4, itraconazol, la un subset de pacienți (N=7) s-a constatat creșterea de 2,09 ori a expunerii la midostaurin (Cmin). Cmin a CGP52421 a crescut de 1,3 ori, în timp ce nu s-a observat niciun efect semnificativ în ceea ce privește expunerea la CGP62221 (vezi pct. 4.4). Efectul Rydapt asupra altor medicamente Substraturi ale enzimelor CYP La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de bupropion (substrat al CYP2B6) cu doze multiple de midostaurin (50 mg de două ori pe zi), la starea de echilibru, au scăzut ASCinf și ASClast ale bupropion cu 48%, respectiv 49% și Cmax cu 55% comparativ cu administrarea bupropion în monoterapie. Aceasta indică faptul că midostaurin este un inductor slab al CYP2B6. Medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale CYP2B6 (de exemplu, bupropion sau efavirenz) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime. Pe baza datelor in vitro, midostaurin și metaboliții săi activi, CGP52421 și CGP62221, sunt inhibitori ai CYP1A2 și CYP2E1 și inductori ai CYP1A2. Prin urmare, medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, tizanidină) și CYP2E1 (de exemplu, clorzoxazonă) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime. Substraturi ale transportorilor La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de rosuvastatină (substrat BCRP) în asociere cu o doză unică de midostaurin (100 mg) a crescut ASCinf și ASClast ale rosuvastatinei cu 37%, respectiv 48%; Cmax aproape că s-a dublat (2,01 ori) comparativ cu administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Aceasta indică faptul că midostaurin este un inhibitor slab al substraturilor BCRP. Medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale BCRP (de exemplu, rosuvastatină sau atorvastatină) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime. Contraceptive hormonale Nu a existat o interacțiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între dozele multiple de midostaurin (50 mg de două ori pe zi) la starea de echilibru și contraceptivele orale care conțin etinilestradiol și levonorgestrel la femei sănătoase. Prin urmare, nu se anticipează ca eficacitatea contraceptivă a acestei combinații să fie afectată de administrarea concomitentă a midostaurin. Interacțiuni cu alimente La subiecții sănătoși, absorbția midostaurin (ASC) a crescut, în medie, cu 22% când Rydapt a fost administrat concomitent cu o masă standard și, în medie cu 59% când a fost administrat cu o masă cu conținut crescut de grăsimi. Concentrația plasmatică maximă de midostaurin (Cmax) a scăzut cu 20% la administrarea cu o masă standard și cu 27% la administrarea cu o masă cu conținut crescut de grăsimi, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2). 8 Se recomandă administrarea Rydapt împreună cu alimente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că studiile la animale indică faptul că midostaurin este nociv pentru fătul în curs de dezvoltare. Femeilor aflate la vârsta fertilă, active din punct de vedere sexual, li se recomandă să efectueze un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Rydapt și utilizarea de metode contraceptive eficace (metode care au rate de apariție a sarcinii sub 1%) când utilizează Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului cu Rydapt. Sarcina Midostaurin poate fi nociv pentru făt când este administrat la femei gravide. Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan și iepure au demonstrat faptul că midostaurin a indus fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Rydapt nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă midostaurin sau metaboliții săi activi sunt excretați în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidențiat faptul că midostaurin și metaboliții săi activi trec în laptele femelelor de șobolan care alăptează. Alăptarea trebuie oprită definitiv în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Fertilitatea Nu există date privind efectul Rydapt asupra fertilității la om. Studiile la animale privind midostaurin au evidențiat afectarea fertilității (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Rydapt are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate amețeli și vertij la pacienții tratați cu Rydapt și aceste reacții adverse trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumat al profilului de siguranță LAM Evaluarea siguranței Rydapt (50 mg de două ori pe zi) la pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3, se bazează pe datele unui studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat la 717 pacienți. Durata mediană totală a expunerii a fost de 42 zile (interval de 2 până la 576 zile) la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt plus chimioterapie standard, comparativ cu 34 zile (interval de 1 până la 465 zile) la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard. La cei 205 pacienți (120 în brațul Rydapt și 85 în brațul placebo) care au intrat în etapa de întreținere, durata mediană de expunere în întreținere a fost de 11 luni pentru ambele brațe de tratament (16 până la 520 zile pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt și 22 până la 381 zile în brațul de tratament în care s-a administrat placebo). Cele mai frecvente reacții adverse (RA) în brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt au fost neutropenie febrilă (83,4%), greață (83,4%), dermatită exfoliativă (61,6%), vărsături (60,7%), cefalee (45,9%), peteșii (35,8%) și febră cu valori mari (34,5%). Cele mai frecvente RA de gradul 3/4 au fost 9 neutropenie febrilă (83,5%), limfopenie (20,0%), infecție la locul de introducere a dispozitivului de administrare (15,7%), dermatită exfoliativă (13,6%), hiperglicemie (7,0%) și greață (5,8%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator au fost valori crescute ale hemoglobinei (97,3%), NAN scăzut (86,7%), valori serice crescute ale ALT (84,2%), valori serice crescute ale AST (73,9%) şi hipokaliemie (61,7%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator de grad 3/4 au fost NAN scăzut (85,8%), valori scăzute ale hemoglobinei (78,5%), valori serice scăzute ale ALT (19,4%) şi hipokaliemie (13,9%). RA grave au apărut, cu incidențe similare, la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt, comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Cea mai frecventă RA gravă în ambele brațe de tratament a fost neutropenia febrilă (16%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza oricărei reacții adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt, comparativ cu 1,3% din brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Cea mai frecventă RA de gradul 3/4 care a dus la oprirea definitivă a tratamentului în brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt a fost dermatita exfoliativă (1,2%). Profilul de siguranță în faza de întreținere În timp ce Tabelul 3 prezintă incidența RA pentru întreaga durată a studiului, când faza de întreținere (Rydapt sau placebo în monoterapie) a fost evaluată separat, s-a observat o diferență în ceea ce privește tipul și gravitatea RA. De asemenea, incidența totală a RA în timpul fazei de întreținere a fost, în general, mai scăzută decât în timpul fazei de inducție și consolidare. Totuşi, incidenţele RA au fost mai mari în braţul de tratament în care s-a administrat Rydapt, decât în braţul în care s-a administrat placebo, pe durata fazei de întreţinere. RA care au apărut mai des în brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin, comparativ cu placebo, în timpul fazei de întreținere au inclus: greață (46,4% comparativ cu 17,9%), hiperglicemie (20,2% comparativ cu 12,5%), vărsături (19% comparativ cu 5,4%) și prelungire a intervalului QT (11,9% comparativ cu 5,4%). Cele mai multe anomalii hematologice raportate au apărut în timpul fazei de inducție și consolidare, când pacienților li s-a administrat Rydapt sau placebo în asociere cu chimioterapie. Cele mai frecvente anomalii hematologice de gradul 3/4 raportate la pacienți în timpul fazei de întreținere cu Rydapt au fost scăderea NAN (20,8% comparativ cu 18,8%) și leucopenie (7,5% comparativ cu 5,9%). RA raportate în timpul fazei de întreținere au dus la întreruperea definitivă a tratamentului la 1,2% dintre pacienţii din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt și la niciun pacient din brațul de tratament în care s-a administrat placebo. MSA, MS-NHA și LCM Siguranța Rydapt (100 mg de două ori pe zi), administrat în monoterapie, la pacienții cu MSA, MS- NHA și LCM, a fost evaluată la 142 pacienți, în cadrul a două studii deschise, multicentrice, cu braț unic de tratament. Durata mediană de expunere la Rydapt a fost de 11,4 luni (interval: 0 până la 81 luni). Cele mai frecvente RA au fost greață (82%), vărsături (68%), diaree (51%), edem periferic (35%) și fatigabilitate (31%). Cele mai frecvente RA de gradul 3/4 au fost fatigabilitate (8,5%), septicemie (7,7%), pneumonie (7%), neutropenie febrilă (7%) și diaree (6,3%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator non-hematologice au fost hiperglicemie (93,7%), hiperbilirubinemie totală (40,1%), hiperlipazemie (39,4%), valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei (AST) (33,8%) și valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) (33,1%), iar cele mai frecvente anomalii hematologice de laborator au fost un număr absolut de limfocite scăzut (73,2%) și NAN scăzut (58,5%). Cele mai frecvente modificări ale investigațiilor de laborator de gradul 3/4 au fost număr absolut de limfocite scăzut (45,8%), NAN scăzut (26,8%), hiperglicemie (19%) și hiperlipazemie (17,6%). Modificarea dozei (întrerupere a administrării sau ajustare a dozei) cauzată de RA a avut loc la 31% dintre pacienți. Cele mai frecvente RA care au dus la modificarea dozei (incidență ≥5%) au fost greață și vărsături. 10 RA care au dus la oprirea definitivă a tratamentului au apărut la 9,2% dintre pacienți. Cele mai frecvente (incidență ≥1%) au fost neutropenie febrilă, greață, vărsături și efuziune pleurală. Liste ale reacțiilor adverse sub formă de tabel RA sunt enumerate în funcție de baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de sisteme și organe, RA sunt enumerate în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind menționate mai întâi, utilizând următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1//1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. LAM Tabelul 3 prezintă categoria de frecvență a RA raportate în studiul de fază III la pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3 și în timpul experienței de după punerea pe piață. Tabelul 3 Reacții adverse observate privind LAM Reacție adversă Infecţii şi infestări Infecție asociată dispozitivului utilizat Infecție a căilor respiratorii superioare Septicemie neutropenică Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie febrilă Peteșii Limfopenie Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperuricemie Tulburări psihice Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Sincopă Tremor Tulburări oculare Edem palpebral Tulburări cardiace Hipotensiune arterială Tahicardie sinusală Hipertensiune arterială Efuziune pericardică Toate gradele Rydapt + chemo n=2291 % Grade 3/4 Rydapt + chemo n=3451 % Categoria de frecvenţă 15,7 0,6 3,5 83,5 1,2 20 0,6 0,6 0 2,6 4,6 0 0 5,5 1,2 2,3 0,6 Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente 24 5,2 0,9 83,4 35,8 16,6 15,7 8,3 12,2 45,9 5,2 3,9 3,1 14,4 9,6 7,9 3,5 11 13,6 0 0 0,3 61,6 14,4 7 6,6 - 5,8 2,9 3,5 0 1,4 0,9 0 2,6 0,6 4,9 5,5 0,9 0 2,3 83,4 60,7 21,8 16,6 15,3 7 3,5 27,5 11,8 11,4 10,9 5,7 8,7 2,2 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Durere laringiană Boală pulmonară interstițială/Pneumonită2 Dispnee Efuziune pleurală Rinofaringită Sindromul de detresă respiratorie acută Tulburări gastro-intestinale Greață Vărsături Stomatită Durere în partea superioară a abdomenului Hemoroizi Disconfort anorectal Disconfort abdominal Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dermatită exfoliativă Hiperhidroză Xerodermie Keratită Dermatoză acută febrilă neutrofilică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgie Artralgie Durere la nivelul oaselor Durere la nivelul extremităților Durere la nivelul gâtului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febră cu valori mari Tromboză asociată cateterului Investigaţii diagnostice Valori scăzute ale hemoglobinei* NAN scăzut* ALT crescut* AST crescut* Hipokaliemie* Hiperglicemie Hipernatremie* Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă3 Prelungire a timpului de tromboplastină parțial activată 6,7 Hipercalcemie* 6,6 Creștere în greutate 1Pentru centrele de studiu din America de Nord, au fost colectate toate gradele pentru cele 13 reacţii adverse pre-specificate. Pentru toate celelalte reacţii adverse, au fost colectate numai gradele 3 şi 4. Prin urmare, au fost sintetizate RA de toate gradele numai pentru pacienţii de la centrele de studiu din America de Nord, în timp ce gradele 3 şi 4 sunt sintetizate la toate centrele de studiu. 2Această RA a fost inclusă după identificare după punerea pe piață. Boala pulmonară interstițială a fost derivată din experiența de după punerea pe piață cu Rydapt prin rapoarte spontane de caz și cazuri din literatura de specialitate. Nu au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială în studiul de fază III. 3Aceste RA au fost incluse după identificare după punerea pe piață. * Frecvenţa se bazează pe valorile analizelor de laborator. Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente 97,3 86,7 84,2 73,9 61,7 20,1 20 19,7 78,5 85,8 19,4 6,4 13,9 7 1,2 5,8 Foarte frecvente Frecvente 21,8 14 9,6 9,6 7,9 Frecvente Frecvente 1,4 0,3 1,4 1,4 0,6 Foarte frecvente 34,5 3,5 3,2 2 0,6 0,6 12,7 2,6 12 MSA, MS-NHA și LCM Tabelul 4 prezintă categoriile de frecvență ale RA pe baza datelor centralizate din două studii la pacienți cu MSA, MS-NHA și LCM. Tabelul 4 Reacții adverse observate privind MSA, MS-NHA și LCM Reacție adversă Rydapt (100 mg de două ori pe zi) N=142 Categoria de frecvenţă Toate gradele % Grad 3/4 % Infecţii şi infestări Infecție a căilor urinare Infecție a căilor respiratorii superioare Pneumonie Septicemie Bronşită Herpes oral Cistită Sinuzită Erizipel Herpes zoster Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Şoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Tulburare a atenţiei Tremor Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee Tuse Efuziune pleurală Epistaxis Durere orofaringiană Boală pulmonară interstițială/Pneumonită1 Tulburări gastro-intestinale Greață Vărsături Diaree Constipaţie Dispepsie Hemoragie gastro-intestinală 13 11 8,5 7,7 5,6 4,9 4,2 4,2 3,5 3,5 7,7 2,1 0,7 26 13 7 6,3 4,9 9,2 6,3 18 16 13 12 4,2 2,1 82 68 51 29 5,6 4,2 13 2,8 1,4 7,0 7,7 0 0 0 0,7 1,4 0,7 7,0 0 0,7 1,4 0 0 0 0 2,1 0,7 5,6 0,7 4,2 2,8 0 0 5,6 5,6 6,3 0,7 0 3,5 Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente 93,7 35 31 27 4,9 4,9 4,2 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic Fatigabilitate Febră cu valori mari Astenie Frisoane Edem Investigaţii diagnostice Hiperglicemie (nu în condiții de reapus alimentar)* Număr absolut de limfocite scăzut* NAN scăzut* Bilirubinemie totală scăzută* Lipazemie crescută* Valori AST crescute* Valori ALT crescute* Amilază serică crescută* Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă1 Creștere în greutate Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Contuzie Cădere * Frecvenţa se bazează pe valorile de laborator. 1Aceste RA au fost incluse după identificare după punerea pe piață. 73,2 58,5 40,1 39,4 33,8 33,1 20,4 10,6 6,3 4,2 5,6 3,5 8,5 4,2 0,7 0 0,7 19,0 45,8 26,8 4,9 17,6 2,8 3,5 7,0 0,7 2,8 0 0,7 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Descriere a anumitor reacții adverse Tulburări gastro-intestinale Au fost observate greață, vărsături și diaree la pacienții cu LAM, MSA, MS-NHA și LCM. La pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM, aceste evenimente au determinat ajustarea dozei sau întreruperea administrării la 26% dintre pacienți și oprirea definitivă a administrării dozei la 4,2% dintre pacienți. Cele mai multe dintre evenimente au apărut în primele 6 luni de tratament și au fost tratate prin administrarea profilactică de medicamente de susținere. La populația de pacienți cu MS în stadiu avansat, a fost necesară modificarea dozei sau întreruperea tratamentului la 17 (12%) pacienți din cauza greței, la 13 (9,2%) din cauza vărsăturilor și la 7 (4,9%) din cauza diareei. Rata de oprire definitivă a tratamentului a fost scăzută, 2 (1,4%) pacienți întrerupând definitiv administrarea din cauza greței, 3 (2,1%) pacienți din cauza vărsăturilor și 1 (0,7%) pacient din cauza diareei. Cele mai multe dintre evenimente au avut loc în primele 6 luni de tratament și au fost tratate corespunzător cu medicație profilactică de susținere. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experiența raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. Au fost administrate doze unice de până la 600 mg, cu un nivel acceptabil de tolerabilitate acută. Reacțiile adverse observate au fost diaree, durere abdominală și vărsături. 14 Nu există un antidot specific cunoscut pentru midostaurin. În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a se identifica semnele sau simptomele reacțiilor adverse. Trebuie inițiat tratament simptomatic adecvat și de susținere. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01EX10 Mecanism de acțiune Midostaurin inhibă receptorii multipli ai tirozin kinazelor, inclusiv kinaza FLT3 și KIT. Midostaurin inhibă semnalizarea receptorului FLT3 și induce oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele leucemice care exprimă receptori mutanți FLT3 ITD sau TKD sau exprimă în exces receptori FLT3 non-mutanți. In vitro, datele indică faptul că midostaurin inhibă receptorii KIT D816V mutanți la valorile de expunere obţinute la pacienţi (expunere medie obţinută mai mare decât CI50). In vitro, datele indică faptul că receptorii KIT non-mutanți sunt inhibaţi într-o măsură mult mai mică la aceste concentraţii (expunere medie obţinută mai mică decât CI50). Midostaurin interferează cu semnalizarea mediată de KIT D816V aberant și inhibă proliferarea și supraviețuirea mastocitelor și eliberarea histaminelor. În plus, midostaurin inhibă diverși alți receptori ai tirozin kinazelor, precum sunt PDGFR (receptor al factorului de creștere derivat din trombocite) sau VEGFR2 (receptor 2 al factorului de creștere endotelial vascular), precum și alte componente ale familiei serin/treonin kinaze PKC (protein kinază C). Midostaurin se leagă la domeniul catalitic al acestor kinaze și inhibă semnalizarea mitogenă a factorilor respectivi de creștere la nivel celular, ducând la oprirea creșterii. Midostaurin în asociere cu substanțele active administrate în chimioterapie (citarabină, doxorubicină, idarubicină și daunorubicină) a acționat sinergic prin inhibarea creșterii liniilor celulare LAM care exprimă FLT3-ITD. Efecte farmacodinamice Au fost identificați doi metaboliți majori în modelele murine și la om, și anume CGP62221 și CGP52421. În testele privind proliferarea cu celule care exprimă FLT3-ITD, CGP62221 a demonstrat o potență similară comparativ cu compusul-mamă, totuși, CGP52421 a fost de aproximativ 10 ori mai puțin potent. Electrofiziologie cardiacă Un studiu dedicat privind intervalul QT efectuat la 192 subiecți sănătoși, cărora li s-a administrat o doză de 75 mg de două ori pe zi, nu a evidențiat o prelungire semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QT cauzată de midostaurin și CGP62221, dar durata studiului nu a fost suficient de mare pentru a estima efectele asupra prelungirii intervalului QTc a metabolitului cu acțiune de lungă durată, CGP52421. Prin urmare, modificarea față de valoarea de bază a intervalului QTcF, împreună cu modificarea concentrațiilor plasmatice ale midostaurin și ambilor metaboliți, au fost evaluate în continuare într-un studiu de fază II, efectuat la 116 pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM. La valorile maxime mediane ale Cmin, atinse în cazul administrării unei doze de 100 mg de două ori pe zi, midostaurin, CGP62221 sau CGP52421 nu au prezentat potențial de a determina prelungirea semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QTcF, dat fiind că limitele superioare ale modificării anticipate la aceste concentrații au fost sub 10 msec (5,8, 2,4, respectiv 4,0 msec). La populația cu MSA, MS-NHA sau LCM la care s-a efectuat minimum o măsurătoare EKG, 25,4% dintre pacienți au prezentat valori ale intervalului QTcF mai mari de 450 ms și 4,7% au prezentat valori ale intervalului QTcF mai mari de 480 ms. 15 Eficacitate și siguranță clinică LAM Eficacitatea și siguranța midostaurin în asociere cu chimioterapia standard, comparativ cu placebo plus chimioterapie standard și în monoterapie de întreținere au fost investigate în cadrul unui studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, efectuat la 717 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 ani). Pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3, așa cum a fost determinat în cadrul unui studiu clinic, au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra midostaurin 50 mg de două ori pe zi (n=360) sau placebo (n=357), secvențial, în asociere cu schema standard daunorubicină (60 mg/m2 zilnic, în zilele 1-3) / citarabină (200 mg/m2 zilnic, în zilele 1-7) pentru inducție și citarabină în doză mare (3 g/m2 la interval de 12 ore, în zilele 1, 3, 5) pentru terapie de consolidare, urmată de tratament continuu cu midostaurin sau placebo, în funcție de alocarea inițială, timp de 12 cicluri suplimentare (28 zile/ciclu). În timp ce studiul a inclus pacienți cu diverse anomalii citogenetice asociate cu LAM, pacienții cu leucemie acută promielocitară (M3) sau LAM asociată terapiei au fost excluși. Pacienții au fost stratificați în funcție de status-ul mutației FLT3: TKD, ITD cu raport alelic <0,7 și ITD cu raport alelic ≥0,7. Cele două brațe de tratament au fost, în general, echilibrate din punct de vedere al datelor demografice privind caracteristicile bolii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 47 ani (interval: 18 la 60 ani), cei mai mulţi pacienţi au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 (88,3%) şi au fost diagnosticați cu LAM de novo (95%). Dintre pacienţii cu informaţii raportate privind rasa, 88,1% au fost caucazieni. Cei mai mulţi dintre pacienţi (77,4%) au prezentat mutaţii FLT3-ITD, cei mai mulţi dintre aceştia (47,6%) au avut un raport alelic mic (<0,7) şi 22,6% dintre pacienţi au prezentat mutaţii FLT3-TKD. Patruzeci şi opt de procente au fost de sex masculin în braţul de tratament în care s-a administrat midostaurin şi 41% au fost de sex masculin în braţul de tratament în care s-a administrat placebo. Pacienții la care s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem (TCS) au întrerupt administrarea tratamentului înainte de începerea schemei de condiționare TCS. Rata globală a TCS a fost de 59,4% (214/360) pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu 55,2% (197/357) pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard. Toți pacienții au fost monitorizați din punct de vedere al supraviețuirii. Criteriul pricipal de evaluare al studiului a fost supraviețuirea globală (SG), măsurată de la data randomizării până la decesul din orice cauze. Analiza primară a fost efectuată după o urmărire minimă de aproximativ 3,5 ani de la randomizarea ultimului pacient. Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG, cu o reducere de 23% a riscului de deces pentru pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard (vezi Tabelul 6 și Figura 1). 16 Figura 1 Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală, necenzurată pentru TCS Midostaurin (n=360) Mediană: 74,7 luni Placebo (n=357) Mediană: 25,6 luni RR: 0,774 (IÎ 95%, 0,629-0,953) P=0,0078 % , l e a t o t e l a b o g l i i i r i u ț e v a r p u s a e t a t i l i b a b o r P 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Pacienți la risc Luni Luni Midostaurin Placebo 0 360 357 6 314 284 12 269 221 18 234 179 24 208 163 30 189 152 36 181 148 42 174 141 48 133 110 54 120 95 60 77 71 66 50 45 72 22 20 78 1 1 84 0 0 Criteriul secundar de evaluare a fost supraviețuirea fără evenimente (SFE; un eveniment SFE este definit ca neobținerea unei remisiuni complete (RC) în 60 zile de la inițierea protocolului de tratament, recidivă sau deces din orice cauză). SFE a evidențiat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic pentru midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu placebo plus chimioterapie standard (RR: 0,78 [IÎ 95%, 0,66 până la 0,93] p = 0,0024) şi SFE mediană de 8,2 luni, respectiv 3,0 luni; vezi Tabelul 5. 17 Tabelul 5 Eficacitatea midostaurin în LAM Parametrul de eficacitate Supraviețuirea globală (SG)1 luni SG mediană în luni (IÎ 95%) Estimări Kaplan-Meier la 5 ani (IÎ 95%) Supraviețuire fără evenimente (SFE)2 SFE mediană în luni, având în vedere RC în 60 zile de la începerea tratamentului (IÎ 95%) SFE mediană în luni, având în vedere RC în orice moment în timpul inducției (IÎ 95%) Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) Midostaurin n=360 Placebo n=357 RR* (IÎ 95%) 74,7 (31,5, NE) 0,51 (0,45, 0,56) 0,43 (0,38, 0,49) 25,6 (18,6, 42,9) 0,77 (0,63, 0,95) Valoare p ¥ 0,0078 8,2 (5,4, 10,7) 3,0 (1,9, 5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,0024 10,2 (8,1, 13,9) 5,6 (2,9, 6,7) 0,73 (0,61, 0,87) 0,0001 SFPB mediană în luni (IÎ 95%) 26,7 (19,4, NE) 15,5 (11,3, 23,5) 0,71 (0,55, 0,92) 0,0051 Remisiune completă (RC) în 60 zile de la începerea tratamentului (%) în orice moment în timpul inducției (%) Incidenţa cumulativă a recidivei (ICR) 212 (58,9) 191 (53,5) 234 (65,0) 207 (58,0) NE NE 0,073§ 0,027§ Mediană (IÎ 95%) NE (25,7, NE) 17,6 (12,7, 46,3) 0,68 (0,52, 0,89) 0,0023 1criteriu principal de evaluare; 2criteriu secundar de evaluare; NE: Neestimat *Risc relativ (RR) estimat utilizând modelul de regresie Cox, stratificat în funcție de factorul mutație FLT3 la randomizare. ¥Valoare p unilaterală, calculată utilizând testul log-rank stratificat în funcție de factorul mutație FLT3 la randomizare. §Nesemnificativ A existat o tendință care a favorizat midostaurin pentru rata RC până în ziua 60 pentru brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin (58,9% comparativ cu 53,5%; p=0,073) care a continuat când s-au avut în vedere toate RC în timpul inducției (65,0% comparativ cu 58,0%; p=0,027). În plus, la pacienții care au obținut remisiune completă în timpul inducției, incidența cumulată a recidivei la 12 luni a fost de 26% în brațul de tratament în care s-a administrat midostaurin, comparativ cu 41% în brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Când au fost evaluate la momentul TCS, analizele sensibilității atât pentru SG, cât și pentru SFE au susținut și beneficiul clinic asociat administrării midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu placebo. Rezultatele privind SG după status-ul TCS sunt prezentate în Figura 2. Pentru SFE, având în vedere remisiunile complete în termen de 60 zile de la începerea tratamentului studiat, RR a fost 0,602 (IÎ 95%: 0,372, 0,974] pentru pacienţii cu TCS şi 0,827 (IÎ 95%: 0,689, 0,993) pentru pacienţii cu TCS, în favoarea midostaurin. 18 Figura 2 Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea generală în funcție de statusul TCS în LAM MIDOSTAURIN – TCS PLACEBO – TCS MIDOSTAURIN – fără TCS PLACEBO – fără TCS Subiecți 214 197 146 160 Eveniment 100 105 71 81 Supraviețuire mediană (luni) 74,7 35,9 31,7 14,7 IÎ 95% 37,3 22,6 16,9 10,0 N.E. N.E. N.E. 36.9 ) % ( i i r i u ț i e v a r p u s a e a t t i l i b a b o r P 1: MIDOSTAURIN – TCS 2: PLACEBO – TCS 3: MIDOSTAURIN – fără TCS 4: PLACEBO – fără TCS Cenzurat Nr. de pacienți încă la risc prezaintă risc RR (IÎ 95%) – TCS RR (IÎ 95%) – fără TCS 0,780 (0,593, 1,026) 0,798 (0,580, 1,098) Supraviețuirea generală (luni) Într-o analiză a subgrupelor, nu a fost observat niciun beneficiu aparent privind SG la femei, totuşi, a fost observat un beneficiu asociat tratamentului la femei în ceea ce privește toate criteriile secundare de evaluare a eficacității (vezi Tabelul 6). Tabelul 6 Prezentare generală a SG, SFE, RC, SFPB şi ICR în funcţie de sex la pacienții cu LAM SG (RR) Criteriu final SFE (inducţie RC) (RR) Inducţie RC (OR) Total IÎ 95% 0,774 (0,629, 0,953) 0,728 (0,613, 0,866) 0,743* (0,550, 1,005) 0,663 (0,516, 0,853) 0,676 (0,515, 0,888) Femei IÎ 95% 1,007 (0,757, 1,338) 0,825 (0,656, 1,037) 0,824* (0,552, 1,230) 0,778 SFPB (inducţie RC) (0,554, 1,093) (RR) 0,742 ICR (inducţie RC) (0,516, 1,069) (RR) *Odds ratio/Raportul cotelor calculate ca (Fără remisie completă în braţul în care s-a administrat tratament/Remisie completă în tratament) / (Fără remisie completă în braţul în care s-a administrat placebo/remisie completă braţul în care s-a administrat placebo) RR=Risc relativ; OR=odds ratio/raportul cotelor Bărbaţi IÎ 95% 0,533 (0,392, 0,725) 0,660 (0,506, 0,861) 0,675* (0,425, 1,072) 0,594 (0,408, 0,865) 0,662 (0,436, 1,006) Eficacitatea și siguranța la pacienții cu vârsta ≥60-70 au fost evaluate ca parte a studiului de fază 2, cu braț unic de tratament, inițiat de investigator, privind midostaurin în asociere cu inducție intensivă, consolidare, inclusiv TCS alogen, și tratament de întreținere cu monoterapie la pacienţii cu LAM cu mutație FLT3-ITD. Pe baza analizei finale , rata SFE la 2 ani (criteriu final principal) a fost de 34% (IÎ 95%: 27,44) și SG mediană a fost de 22.7 luni la pacienții cu vârsta de peste 60 ani (128 din 440 pacienți). 19 214207178154137122117112847650331210197184151118105979390675842281210146107918071676462494427171001601007061585555514337291780No. of patients still at risk12340612182430364248546066727884Overall survival (months)0%20%40%60%80%100%Probability of Survival (%)Censored4: PLACEBO - no SCT3: MIDOSTAURIN - no SCT2: PLACEBO - SCT1: MIDOSTAURIN - SCT0612182430364248546066727884Overall survival (months)0%20%40%60%80%100%Probability of Survival (%)Censored4: PLACEBO - no SCT3: MIDOSTAURIN - no SCT2: PLACEBO - SCT1: MIDOSTAURIN - SCT MSA, MS-NHA și LCM Eficacitatea midostaurin la pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM, denumite colectiv mastocitoză sistemică (MS) în stadiu avansat, a fost evaluată în două studii deschise, multicentrice, cu braț unic de tratament (142 pacienți în total). Studiul pivot a fost un studiu de fază II, multicentric, cu braț unic de tratament, efectuat la 116 pacienți cu MS în stadiu avansat (Studiu CPKC412D2201). Midostaurin a fost administrat pe cale orală, în doză de 100 mg de două ori pe zi, până la progresia bolii sau nivel intolerabil de toxicitate. Dintre cei 116 pacienți înrolați, 89 au fost considerați eligibili pentru evaluarea răspunsului și au constituit populația pentru evaluarea eficacității primare. Dintre aceștia, 73 pacienți au avut MSA (57 cu NHA) și 16 pacienți au avut LCM (6 cu NHA). Vârsta mediană la populația pentru evaluarea eficacității primare a fost de 64 ani, cu aproximativ jumătate din pacienți având vârsta de ≥65 ani. La aproximativ o treime (36%) s-a administrat terapie antineoplazică prealabilă pentru MSA, MS-NHA sau LCM. La momentul inițial, la populația pentru evaluarea eficacității primare, 65% dintre pacienți au avut >1 rezultat măsurabil C (trombocitopenie, hipoalbuminemie, anemie, hiperbilirubinemie, anemie dependentă de transfuzii, piedere în greutate, neutropenie, valori crescute ale ALT sau valori crescute ale AST). Mutația KIT D816V a fost detectată la 82% dintre pacienți. Criteriul principal de evaluare a fost rata globală de răspuns (RGR). Ratele de răspuns au fost evaluate pe baza criteriilor modificate Valent și Cheson, iar răspunsurile au fost centralizate de un comitet de coordonare a studiului. Criteriile secundare de evaluare au inclus durata răspunsului, timpul până la răspuns și supraviețuirea globală. Răspunsurile la midostaurin sunt prezentate în Tabelul 7. Acțiunea a fost observată indiferent de numărul de terapii anterioare și prezența sau absența unei NHA. Au fost observate răspunsuri confirmate, atât la pacienţii cu mutaţie KIT D816V (RGR=63%), cât şi la pacienţii cu KIT D816V non-mutant sau cu status necunoscut (RGR=43,8%). Totuși, supravieţuirea mediană la pacienţii cu mutaţie KIT D816V a fost mai lungă, și anume de 33,9 luni (IÎ 95%: 20,7, 42), decât la pacienţii cu KIT D816V non-mutant sau cu status necunoscut, și anume 10 luni (IÎ 95%: 6,9, 17,4). Patruzeci și șase de procente dintre pacienți au prezentat scăderi ale infiltrațiilor la nivelul măduvei osoase care au depășit 50% și 58% au prezentat o scădere a concentrațiilor serice ale triptazei care a depășit 50%. Volumul splenic a scăzut cu ≥10% la 68,9% dintre pacienții cu minimum 1 evaluare după momentul inițial (26,7% dintre pacienți au prezentat o scădere de ≥35%, ceea ce este corelat cu o scădere 50% identificată prin palpare). Timpul median până la răspuns a fost de 0,3 luni (interval: 0,1 la 3,7 luni). Durata mediană a urmăririi a fost de 43 luni. 20 Tabelul 7 Eficacitatea midostaurin în MSA, MS-NHA și LCM: populație pentru evaluarea eficacității primare Toți pacienții N=89 MSA N=16 MS-NHA N=57 LCM N=16 Criteriu principal de evaluare Răspuns global, n (%) (IÎ 95%) Răspuns major, n (%) Răspuns parțial, n (%) 53 (59,6) (48,6, 69,8) 40 (44,9) 13 (14,6) 11 (12,4) 10 (11,2) 12 (75,0) (47,6, 92,7) 10 (62,5) 2 (12,5) 1 (6,3) 1 (6,3) 33 (57,9) (44,1, 70,9) 23 (40,4) 10 (17,5) 7 (12,3) 6 (10,5) 8 (50,0) (24,7, 75,3) 7 (43,8) 1 (6,3) 3 (18,8) 3 (18,8) 18,6 (9,9, 34,7) Boală stabilă, n (%) Boală progresivă, n (%) Criterii secundare de evaluare Durata mediană a răspunsului, luni (IÎ 95%) Supraviețuirea globală mediană, luni (IÎ 95%) Estimări Kaplan-Meier la 5 ani (IÎ 95%) NE: Neestimată, NR: Neatinsă La pacienţii la care s-a administrat terapie antineoplazică, alta decât terapia studiată, s-a considerat că a avut loc progresia bolii la data administrării noii terapii. 20,7 (16,3, 33,9) 26,8 (17,6, 34,7) 26,1 (14,6, 39,2) 51,1 (28,7, NE) 19,9 (8,6, 34,5) 10,7 (7,4, 22,8) 34,8 (1,7, 76,2) 26,8 (5,5, NE) 9,4 (7,5, NE) NR (3,6, NE) 33,7 (12,3, 56,8) Deși studiul a fost conceput pentru a fi evaluat cu criterii modificate Valent și Cheson, ca analiză exploratorie post-hoc, eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată conform criteriilor privind consensul stabilite de Grupul Internațional de Lucru 2013 – Cercetare și tratament în neoplaziile mieloproliferative – Rețeaua de competență europeană privind mastocitoza International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Răspunsul la Rydapt a fost determinat, utilizând un algoritm de calcul aplicat fără adjudecare. Dintre cei 116 pacienți, 113 avea un indice C definit conform criteriilor de răspuns IWG (exclusiv ascita ca indice C). Au fost avute în vedere toate răspunsurile și a fost necesară o confirmare la 12 săptămâni (vezi Tabelul 8). (2013 21 Tabelul 8 Eficacitatea midostaurin în MSA, MS-NHA și LCM conform criteriilor de consens IWG-MRT-ECNM, cu utilizarea unei abordări algoritmice Răspuns global, n (%) (IÎ 95%) Cel mai bun răspuns global, n (%) Remisie completă Remisie parțială Ameliorare clinică Durata răspunsului * n/N (%) mediană (IÎ 95%) Supraviețuire generală n/N (%) mediană (95% CI) Toți pacienții evaluați N=113 32 (28,3) (20,2, 37,6) MSA MS-NHA LCM Subtip necunoscut N=15 9 (60,0) (32,3, 83,7) N=72 15 (20,8) (12,2, 32,0) N=21 7 (33,3) (14,6, 57,0) N=5 1 (20,0) (0,5, 71,6) 1 (0,9) 17 (15,0) 14 (12,4) 0 5 (33,3) 4 (26,7) 0 8 (11,1) 7 (9,7) 1 (4,8) 3 (14,3) 3 (14,3) 11/32 (34,4) NE (27,0, NE) 4/9 (44,4) 36,8 (10,3, 36,8) 4/15 (26,7) NE (17,3, NE) 3/7 (42,9) NE (4,1, NE) 65/113 (57,5) 29,9 (20,3, 42,0) 4/15 (26,7) 51,1 (34,7, NE) 49/72 (68,1) 22,1 (16,8, 32,2) 12/21 (57,1) 22,6 (8,3, NE) 0 1 (20,0) 0 0/1 (0,0) NE 0/5 (0,0) NE *Perioada de confirmare pentru răspunsuri: 12 săptămâni Analiza a exclus ascita ca indice C. La pacienții care au administrat tratament anti-neoplazic, în afara studiului, s-a considerat că a avut loc progresia bolii la administrarea noii terapii. Studiul de susținere a fost un studiu de fază II, deschis, multicentric, cu braț unic de tratament, efectuat la 26 pacienți cu MSA, MS-NHA și LCM (CPKC412A2213). Midostaurin a fost administrat pe cale orală, în doză de 100 mg de două ori pe zi, în cicluri de 28 zile. Lipsa unui răspuns major (RM) sau răspuns parțial (RP) până la sfârșitul celui de-al doilea ciclu a necesitat oprirea definitivă a tratamentului studiat. Douăzeci (76,9%) de pacienți au avut MSA (17 [85%] cu NHA) și 6 pacienți (23,1%) au avut LCM (2 [33,3%] cu NHA). Vârsta mediană a fost 64,5 ani, jumătate dintre pacienți având vârsta de ≥65 ani). La momentul inițial, 88,5% au avut >1 rezultat C și la 69,2% s-a administrat minimum o schemă de tratament antineoplazic prealabilă. Criteriul principal a fost RGR, evaluată conform criteriilor Valent în timpul primelor două cicluri de tratament. Nouăsprezece pacienți (73,1%; IÎ 95%=[52,2, 88,4]) au obținut un răspuns în timpul primelor două cicluri de tratament (13 RM; 6 RP). Durata mediană a urmăririi a fost de 73 luni, iar durata mediană de răspuns nu a fost atinsă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 40,0 luni (pacienții au fost urmăriți pentru supraviețuire numai timp de un an după întreruperea tratamentului). Copii și adolescenți Într-un studiu de fază II, midostaurin a fost investigat în asociere cu chimioterapie la pacienți copii și adolescenți, recent diagnosticați cu LAM cu mutație FLT3. Dintre cei trei pacienți cu LAM cu mutație FLT3, înrolați în acest studiu, doi pacienți (cu vârsta de 10, respectiv 14 ani) au prezentat toxicități care au determinat limitarea dozei după al doilea ciclu de inducție cu midostaurin (la o doză de 30 mg/m2 de două ori pe zi) în asociere cu chimioterapie (conținând citarabină 2 g/m2/zi, zilele 1-5; fludarabină 30 mg/m2/zi, zilele 1-5, și idarubicină 12 mg/m2/zi, zilele 2, 4 și 6). Ambii pacienți au prezentat recuperare hematologică mult întârziată (și anume, trombocitopenie prelungită de grad 4, timp de 44 zile în cazul primului pacient, și 51 zile, în cazul celui de-al doilea pacient, și neutropenie de grad 4, timp de 46 zile în cazul celui de-al doilea pacient). În primul ciclu de inducție, ambilor pacienți li s-a administrat midostaurin în asociere cu citarabină, etoposid și idarubicină. 22 Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rydapt la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul mastocitozei maligne și leucemiei cu mastocite (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rydapt la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul leucemiei acute mieloide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Midostaurin este o substanță cu un nivel bun de absorbție și un nivel scăzut de solubilitate. Doi dintre metaboliți au demonstrat activități farmacologice (CGP52421 și CGP62221). În urma administrării de doze repetate, farmacocinetica midostaurin și a CGP62221 a fost dependentă de timp, cu o creștere inițială observată în prima săptămână, după un declin al concentrațiilor plasmatice, până la atingerea stării de echilibru în ziua 28. Concentrațiile plasmatice ale CGP52421 nu par să scadă la fel de semnificativ ca pentru midostaurin și CGP62221. Absorbție Nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a midostaurin după administrarea orală. La om, absorbția midostaurin a fost rapidă, după administrarea orală, cu Tmax a radioactivității totale observată la 1-3 ore după administrarea dozei. Analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că absorbţia la pacienţi a fost mai mică decât proporţională cu doza, la doze >50 mg de două ori pe zi. La subiecții sănătoși, după administrarea unei singure doze de midostaurin 50 mg împreună cu alimente, ASC a midostaurin a crescut la 20 800 ng·oră/ml și Cmax a scăzut la 963 ng/ml (vezi pct. 4.5). În mod similar, pentru CGP52421 şi CGP62221, ASC a crescut până la 19 000 şi 29 200 ng·oră /ml şi Cmax a scăzut până la 172, respectiv 455 ng/ml. Timpul până la atingerea concentrației maxime a fost, de asemenea, întârziat în prezența unei mese cu conținut ridicat de grăsimi. Tmax a fost întârziat pentru toate entităţile, Tmax median pentru midostaurin a fost de 3 ore şi, pentru CGP52421 şi CGP62221, Tmax a fost întârziat la 6, respectiv 7 ore. În studiile clinice, eficacitatea și siguranța Rydapt au fost investigate după administrare cu o masă ușoară. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg de midostaurin, fără repaus alimentar, la pacienţii cu MSA, SM-AHN şi LCM, ASCinf, Cmax şi Tmax au fost de 49 600 ng·oră /ml, 2 940 ng/ml, respectiv 3 ore, pentru midostaurin. Pentru CGP52421, ASC0-12h şi Cmax au fost de 2 770 ng·oră /ml, respectiv 299 ng/ml. ASC0-12ore şi Cmax pentru CGP62221 a fost 8 700 ng·oră /ml, respectiv 931 ng/ml. După administrarea de doze repetate de 100 mg de midostaurin de două ori pe zi, Cmin,se plasmatice ale midostaurin la pacienţii cu LAM şi MSA, MS-NHA și LCM au fost de 919, respectiv 1 060 ng/ml. Cmin, se a CGP62221 la pacienţii cu LAM şi MSA, MS-NHA, LCM au fost de 1 610 ng/ml, respectiv 2 020 ng/ml. Valorile Cmin,se CGP52421 la pacienţii cu LAM şi MSA, MS- NHA, LCM au fost de 8 630 ng/ml, respectiv 2 860 ng/ml. Distribuție Midostaurin are un nivel de distribuție tisulară cu o medie geometrică de 95,2 l (Vz/F). Midostaurin și metaboliții săi sunt distribuiți, în principal, în plasmă și nu la nivelul hematiilor. Datele in vitro au arătat că midostaurin s-a legat în proporție de peste 98% de proteinele plasmatice, de exemplu de albumină, α1-acid glicoproteină (AGP) și lipoproteine. 23 Metabolizare Midostaurin este metabolizat, în principal, prin CYP3A4 prin intermediul căilor oxidative. Componentele plasmatice majore au inclus midostaurin și doi metaboliți activi majori, CGP62221 (prin O-demetilare) și CGP52421 (prin hidroxilare), reprezentând 27,7±2,7%, respectiv 38,0±6,6% din expunerea plasmatică totală la 96 ore de la administrarea unei doze unice de midostaurin 50 mg. Eliminare Timpul terminal median de înjumătățire plasmatică al midostaurin, CGP62221 și CGP52421 în plasmă este de aproximativ 20,9, 32,3, respectiv 471 ore. Clearance-ul plasmatic aparent mediu (Cl/F) a fost de 2,4-3,1 l/oră la subiecți sănătoși. La pacienții cu LAM și MSA, MS-NHA şi LCM, estimările profilului farmacocinetic al populației pentru clearance-ul midostaurin la starea de echilibru au fost 5,9 l/oră, respectiv 4,4 l/oră. Rezultatele studiului Human Mass Balance au indicat faptul că eliminarea prin materiile fecale este calea majoră de eliminare (78% din doză) și, în cea mai mare parte, sub formă de metaboliți (73% din doză), în timp ce midostaurin sub formă nemodificată reprezintă 3% din doză. Numai 4% din doză este recuperată în urină. Liniaritate/Non-liniaritate În general, midostaurin și metaboliții săi nu au evidențiat nicio deviere majoră de la proporționalitatea față de doză după administrarea unei doze unice în intervalul de doze de 25 mg până la 100 mg. Totuși, a existat o creștere proporțională cu doza a expunerii după administrarea de doze repetate, în intervalul de doze de 50 mg până la 225 mg zilnic. După administrarea orală de doze repetate, midostaurin a prezentat un profil farmcocinetic dependent de timp, cu o creștere inițială a concentrațiilor plasmatice în timpul primei săptămâni (Cmin maxim), urmată de un declin în timp până la starea de echilibru după aproximativ 28 zile (creștere de 2,5 ori). În timp ce mecanismul exact de scădere a concentrației plasmatice de midostaurin este neclar, există probabilitatea să fie cauzat de proprietățile sale și ale celor doi metaboliți ai săi activi CGP52421 și CGP62221 de auto-inducție asupra CYP3A4. Farmacocinetica metabolitului CGP62221 a evidențiat o tendință similară. Totuși, după o lună de tratament, concentrațiile plasmatice ale CGP52421 au crescut cu de până la 2,5 ori la pacienții cu MSA, MS-NHA şi LCM și cu de până la 9 ori la pacienții cu LAM, comparativ cu midostaurin. Evaluarea in vitro a potențialului de interacțiune între medicamente Pe baza datelor in vitro, midostaurin și metaboliții activi, CGP52421 și CGP62221, sunt considerați inhibitori ai CYP1A2 și CYP2E1 și inductori ai CYP2B6 (inducere mediată de CAR) și CYP1A2 (inducere mediată de AhR). Experimentele in vitro au demonstrat faptul că midostaurin, CGP52421 și CPG62221 pot inhiba inhibitorul BCRP și BSEP. Simulările utilizând modele farmacocinetice fiziologice au anticipat faptul că este puțin probabil ca midostaurin administrat în doză de 50 mg sau 100 mg, de două ori pe zi, la starea de echilibru, să determine inhibarea relevantă din punct de vedere clinic a OATP1B. Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, nu a fost identificat un impact semnificativ al vârstei asupra farmacocineticii midostaurin și a celor doi metaboliți activi, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 85 ani. La pacienții adulți cu MSA, MS-NHA și LCM sau LAM nu este necesară ajustarea dozei de midostaurin în funcție de vârstă. 24 Pacienți copii și adolescenți Utilizarea Rydapt nu este recomandată la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica midostaurin la pacienții copii și adolescenți a fost explorată într-un studiu de fază I, cu administrare în monoterapie, cu creștere a dozei, la 22 pacienți (12 cu vârsta cuprinsă între 0-2 ani și 10 cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani) cu LAM sau LLA cu rearanjarea genei MLL, utilizând o abordare farmacocinetică populațională. Farmacocinetica midostaurin a fost mai puțin decât proporțională cu doza, la administrarea dozelor de 30 mg/m2 și 60 mg/m2, după doze unice și repetate. Din cauza datelor farmacocinetice limitate la pacienți copii și adolescenți, nu poate fi făcută nicio comparație cu farmacocinetica midostaurin la adulți. Sex Pe baza analizelor modelelor farmacocinetice populaționale ale efectului sexului asupra clearance-ului midostaurin și metaboliților săi activi, nu a existat un rezultat semnificativ din punct de vedere statistic, iar modificările anticipate în ceea ce privește expunerea (<20%) nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de midostaurin în funcție de sex. Rasă/etnie Nu există diferențe în ceea ce privește profilul farmacocinetic între subiecții caucazieni și cei de rasă neagră. Pe baza unui studiu de fază I, la voluntari japonezi sănătoși, profilurile farmacocinetice ale midostaurin și metaboliților săi (CGP62221 și CGP52421) sunt similare comparativ cu cele observate în alte studii farmacocinetice, efectuate la persoanele caucaziene și cele de rasă neagră. Nu este necesară ajustarea dozei de midostaurin în funcție de etnie. Insuficiență hepatică Un studiu dedicat privind insuficiența hepatică a evaluat expunerea sistemică la midostaurin după administrarea orală a 50 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, și a unei doze unice de 50 mg în ziua 7, la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa A, respectiv B Child-Pugh) și după administrarea unei doze unice de 50 mg la subiecți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) comparativ cu subiecții martor cu funcție hepatică normală. Concentrația plasmatică maximă a midostaurin a fost atinsă într-un interval de 2-3 ore după administrarea de doze unice sau repetate pentru toate grupurile. În ziua 1, ASC0-12 și Cmax au fost 8 130 ng·oră/ml, respectiv 1206 ng/ml, la subiecții sănătoși. ASC0-12 a scăzut cu 39%, respectiv 36% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. În ziua 7, ASCCtrough (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Ctrough din ziua 1 în ziua 7) a fost de 5 410 ng·oră /ml la subiecții sănătoși și scăzut cu 35%, respectiv 20% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. ASCtau a scăzut cu 28%, respectiv 20% în ziua 7. Subiecții cu insuficiență hepatică severă au prezentat Cmax medie geometrică și ASCinf ale midostaurin inferioare celor grupului de control (Cmax: 1 360 ng/ml, ASCinf: 30 100 ng.h/ml). Cmax și ASCinf ale midostaurin au scăzut, în medie, cu 78%, respectiv 59% la subiecții cu insuficiență hepatică severă. În cele din urmă, au fost analizate datele pe termen lung de la pacienți, utilizând o abordare farmacocinetică populațională. Nu a putut fi identificat niciun impact al insuficienței hepatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată cu MSA, MS-NHA, LCM și LAM. Global, nu a existat nicio creștere a expunerii plasmatice (ASC) a midostaurin și metaboliților săi (CGP62221 and CGP52421) la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată la momentul inițial. Expunerea la midostaurin și metabolitul său activ, CGP62221, este substanțial inferioară la pacienții cu insuficiență hepatică severă față de pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 5.2). Totuși, există date insuficiente despre eficacitate la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei. Insuficiență renală Eliminarea renală este o cale minoră de eliminare pentru midostaurin. Nu a fost efectuat niciun studiu dedicat privind insuficiența renală referitor la midostaurin. Au fost efectuate analize farmacocinetice populaționale, utilizând date din studiile clinice la pacienți cu LAM (n=180) și MSA, MS-NHA și LCM (n=141). Dintre cei 321 pacienți incluși, 177 pacienți au avut insuficiență renală preexistentă 25 ușoară (n=113), moderată (n=60) sau severă (n=4) (15 ml/min ≤clearance-ul creatininei [ClCr] <90 ml/min). 144 pacienți au avut funcție renală normală (ClCr >90 ml/min) la momentul inițial. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul midostaurin nu a fost influențat semnificativ de insuficiența renală și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. 5.3 Date preclinice de siguranță Din cauza toxicității care limitează doza, la animale nu au putut fi atinse valorile expunerii clinice terapeutice. Toate datele la animale descrise mai jos au fost observate la expunerea la midostaurin semnificativ mai mică comparativ cu valorile expunerii la dozele terapeutice. Farmacologie pentru evaluarea siguranței și toxicitatea după administrarea de doze unice/repetate Studiile farmacologice pentru evaluarea siguranței indică faptul că este improbabil ca midostaurin să interfereze cu funcțiile vitale ale sistemului nervos central. In vitro, midostaurin nu a inhibat activitatea canalului hERG până la limita de solubilitate de 12 µM. Cei doi metaboliți principali depistați la om GGP52421 și CGP62221 (testați, de asemenea, la limita solubilității) au inhibat activitatea hERG, cu marje moderate de siguranță. În studiile cu administrarea repetată a dozei la câine, au fost observate scăderea frecvenței cardiace, prelungirea intervalului P-Q și bloc atrioventricular sporadic, la anumite animale. În studiile cu administrare de doze repetate, organele-țintă pentru toxicitate au fost tractul gastro- intestinal (emeză la câini și maimuțe, diaree și modificare a mucoaselor), testiculele (spermatogeneză scăzută), măduva spinării (hipocelularitate) și organe limfoide (depleție/atrofie). Efectul asupra măduvei spinării și organelor limfoide a fost însoțit de modificări hematologice, și anume număr scăzut de leucocite, limfocite și reducere a parametrilor eritrocitari. A fost observată o creștere persistentă a valorilor enzimelor hepatice (ALT și AST) la șobolan și în studiile la câine și maimuță, pe termen lung, cu durata de ≥3 luni, fără corelații histopatologice. Toxicitatea asupra funcției de reproducere Într-un studiu de fertilitate efectuat la șobolan, midostaurin a fost asociat cu fertilitate scăzută, degenerare și atrofie testiculară, scăderi ale mobilității spermei, oligospermie și aspermie, număr crescut de resorbții, scădere a incidenței sarcinii și a numărului de implanturi și embrioni vii. În studiile privind dezvoltarea embriofetală efectuate la șobolan și iepure, au fost observate un număr crescut de resorbții tardive, scădere a greutății fetale și osificare scheletale scăzută. Într-un studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală, au fost observate distocie maternă și dimensiuni reduse ale cuibului, masă corporală mai scăzută a puilor, deschiderea completă accelerată a ochilor și dezvoltare întârziată a reflexului la zgomot. Studii la animale tinere Într-un studiu de toxicitate efectuat la șobolani tineri, midostaurin a fost administrat din zilele 7 până la 70 postpartum. Au fost observate o scădere a masei corporale, hemoragie și infiltrare celulară mixtă la nivel pulmonar și eritrocitoză/eritrofagocitoză la nivelul ganglionilor limfatici mezenterici. Nu au existat efecte asupra dezvoltării fizice, funcției senzoriale sau comportamentului. Indicele de reproducere, indicele de fertilitate şi ratele de concepţie au fost reduse la dozele de 0, 5 şi 15 mg/kg și zi, dar nu și la dozele de 2 mg/kg și zi. Genotoxicitate Studiile de genotoxicitate in vitro și in vivo care au acoperit criteriile finale relevante privind genotoxicitatea nu au evidențiat activitate mutagenă sau clastogenă. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. 26 Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile ERM au evidențiat faptul că midostaurin are potențialul de a fi persistent, bioacumulant și toxic pentru mediul înconjurător. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conținutul capsulei Hidroxistearat de macrogolglicerol Macrogol Etanol anhidru Mono-di-trigliceride din ulei de porumb Alfa-tocoferol amestec racemic total Capsula Gelatină Glicerol Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Apă purificată Cerneală de inscripționare Carmin (E120) Hipromeloză Propilenglicol 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din PA/Al/PVC/Al. Un blister conține 4 capsule moi. Ambalaje conținând 56 (2 ambalaje a câte 28) sau 112 (4 ambalaje a câte 28) capsule moi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 27 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1218/001-002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 18 septembrie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 30 mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 24 mai 2018 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 28 ANEXA II A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 29 A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 30 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 31 A. ETICHETAREA 32 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rydapt 25 mg capsule moi midostaurin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă moale conține midostaurin 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține hidroxistearat de macrogolglicerol și etanol anhidru. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsulă moale 56 (2 ambalaje a câte 28) capsule 112 (4 ambalaje a câte 28) capsule 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 33 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1218/001 EU/1/17/1218/002 112 (4 ambalaje a câte 28) capsule 56 (2 ambalaje a câte 28) capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Rydapt 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 2D cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 34 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rydapt 25 mg capsule moi midostaurin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă moale conține midostaurin 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține hidroxistearat de macrogolglicerol și etanol anhidru. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Capsulă moale 28 capsule. A nu se comercializa. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 35 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1218/001 EU/1/17/1218/002 112 (4 ambalaje a câte 28) capsule 56 (2 ambalaje a câte 28) capsule 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Rydapt 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 36 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rydapt 25 mg capsule midostaurin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 37 B. PROSPECTUL 38 Prospect: Informații pentru pacient Rydapt 25 mg capsule moi midostaurin Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Rydapt și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să utilizați Rydapt Cum să utilizați Rydapt Reacții adverse posibile Cum se păstrează Rydapt Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Rydapt și pentru ce se utilizează Ce este Rydapt Rydapt conține substanța activă midostaurin. Aceasta aparține unei clase de medicamente numite inhibitori de protein kinaze. Pentru ce se utilizează Rydapt Rydapt este utilizat în tratarea leucemiei acute mieloide (LAM) la adulți care prezintă un defect al unei gene numite FLT3. Leucemia acută mieloidă este o formă de cancer al unui tip de celule albe (numite celule „mieloide”), în care organismul produce într-un număr foarte mare un tip anormal de astfel de celule. De asemenea, Rydapt este utilizat la adulți pentru a trata mastocitoza sistemică agresivă (MSA), mastocitoză sistemică cu neoplazie hematologică asociată (MS-NHA) sau leucemie cu mastocite (LCM). Acestea sunt tulburări în care organismul produce un număr prea mare de mastocite, un tip de celule albe. Simptomele apar când prea multe mastocite pătrund la nivelul organelor, cum sunt ficat, măduvă osoasă sau splină și eliberează în sânge substanțe, cum este histamina. Cum acționează Rydapt Midostaurin blochează acțiunea unor enzime (kinaze) de la nivelul celulelor anormale și oprește divizarea și creșterea acestora. La începutul tratamentului pentru LAM, Rydapt este întotdeauna utilizat împreună cu chimioterapii (medicamente pentru tratarea cancerului). Dacă aveți întrebări despre cum acționează Rydapt sau de ce v-a fost prescris acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 39 2. Ce trebuie să știți înainte să utilizați Rydapt Urmați cu atenție instrucțiunile medicului. Acestea pot diferi de informațiile generale din acest prospect. Nu utilizați Rydapt - - dacă sunteți alergic la midostaurin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă credeți că puteți fi alergic, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. dacă luați deja oricare dintre medicamente următoare: - - - - medicamente utilizate pentru a trata tuberculoza, cum este rifampicina; medicamente utilizate pentru a trata epilepsia, cum sunt carbamazepina sau fenitoina; enzalutamid, un medicament utilizat pentru a trata cancerul de prostată; sunătoarea (cunoscută și ca Hypericum perforatum), un medicament pe bază de plante, utilizat pentru a trata depresia. Aceste medicamente trebuie evitate în timpul tratamentului cu Rydapt. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă vi se spune că trebuie să începeți să luați unul dintre aceste medicamente în timpul administrării tratamentului cu Rydapt. Atenționări și precauții Înainte să utilizați Rydapt, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: - - - - dacă aveți orice infecții. dacă aveți probleme cu inima. dacă aveți probleme cu plămânii sau probleme cu respirația. dacă aveți probleme cu rinichii. Spuneți imediat medicul dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă prezentați oricare din aceste simptome în timpul tratamentului cu Rydapt: - dacă aveți febră, durere în gât sau ulcerații la nivelul gurii pentru că acestea pot indica faptul că numărul de celule albe este scăzut. dacă aveți simptome noi sau agravate, cum sunt febră, tuse, cu sau fără secreții, durere în piept, probleme la respirație sau scurtare a respirației, pentru că acestea pot fi semne ale unor probleme cu plămânii. dacă aveți sau prezentați durere sau disconfort în piept, stare de amețeală, leșin, amețeli, colorare în albastru a buzelor, mâinilor sau picioarelor, scurtare a respirației sau umflarea membrelor inferioare (edem) sau a pielii, pentru că acestea pot fi semne ale unor probleme cu inima. - - Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să modifice doza sau să întrerupă temporar sau definitiv tratamentul dumneavoastră cu Rydapt. Monitorizarea în timpul tratamentului cu Rydapt Medicul dumneavoastră vă va efectua periodic analize de sânge în timpul tratamentului cu Rydapt pentru a vă monitoriza numărul de celule din sânge (celule albe, celule roșii și trombocite) și valorile electroliților (de exemplu, calciu, potasiu, magneziu) din organism. De asemenea, vi se vor verifica periodic funcția inimii și a plămânilor. Copii și adolescenți Rydapt nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cărora li se administrează și altă chimioterapie deoarece ar putea determina o scădere severă a numărului anumitor tipuri de celule din sânge. Rydapt împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. Acest lucru este necesar deoarece Rydapt poate modifica modul în care acționează unele medicamente. De asemenea, alte medicamente pot modifica modul în care acționează Rydapt. 40 Următoarele medicamente trebuie evitate în timpul tratamentului cu Rydapt: - medicamente utilizate pentru a trata tuberculoza, cum este rifampicina; - medicamente utilizate pentru a trata epilepsia, cum sunt carbamazepina sau fenitoina; - enzalutamid, un medicament utilizat pentru a trata cancerul de prostată; - sunătoare (cunoscută și sub denumirea Hypericum perforatum), un tratament pe bază de plante, utilizat pentru tratarea depresiei. Adresați-vă medicului sau farmacistului dacă luați oricare dintre medicamentele următoare: - - - - unele medicamente utilizate pentru a trata infecțiile, cum sunt ketoconazolul sau claritromicina; unele medicamente utilizate pentru a trata HIV, cum sunt ritonavir sau efavirenz; unele medicamente utilizate pentru tratarea depresiei, cum este nefazadona; unele medicamente utilizate pentru a controla nivelurile de grăsimi din sânge, cum sunt atorvastatină sau rosuvastatină; tizanidină, un medicament utilizat pentru relaxare musculară; clorzoxazonă, un medicament utilizat pentru a trata disconfortul cauzat de spasme musculare. - - Dacă luați oricare dintre aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă poate prescrie un alt medicament în timpul tratamentului cu Rydapt. De asemenea, în timpul tratamentului cu Rydapt, trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați deja Rydapt și dacă vi s-a prescris un medicament nou, pe care nu l-ați luat anterior. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă nu sunteți sigur dacă medicamentul dumneavoastră este unul dintre medicamentele menționate mai sus. Sarcina și alăptarea Rydapt poate avea efecte nocive asupra fătului și nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Rydapt poate avea efecte nocive asupra copilului. Nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la încetarea acestuia. Contracepția la femei Dacă rămâneți gravidă în timpul administrării Rydapt, medicamentul poate avea efecte nocive asupra fătului. Medicul dumneavoastră vă va cere să efectuați un test de sarcină înainte de începerea tratamentului cu Rydapt, pentru a se asigura că nu sunteți gravidă. Trebuie să utilizați metode contraceptive eficace în timpul administrării Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului cu Rydapt. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre metoda optimă de contracepție pe care să o utilizați. Dacă rămâneți gravidă sau credeți că sunteți gravidă, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Fertilitatea Rydapt poate reduce fertilitatea la bărbați și femei. Trebuie să discutați acest lucru cu medicul dumneavoastră înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Aveți deosebită grijă când conduceți vehicule și folosiți utilaje, deoarece puteți prezenta amețeli și vertij (senzație de învârtire) în timpul tratamentului cu Rydapt. Rydapt conține etanol anhidru (alcool) Acest medicament conţine 666 mg alcool etilic (etanol) per doza de 200 mg (doza zilnică maximă), echivalent cu 14 vol. % etanol anhidru. Cantitatea dintr-o doză de 200 mg din acest medicament este echivalentă cu 17 ml bere sau 7 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte sesizabile. Alcoolul poate fi nociv pentru dumneavoastră dacă aveți probleme cu consumul de alcool, dacă aveți epilepsie sau probleme cu ficatul, sau dacă sunteți gravidă sau alăptați. 41 Rydapt conține hidroxistearat de macrogolglicerol (ulei de ricin) Acest medicament conține hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina disconfort la nivelul stomacului și diaree. 3. Cum să utilizați Rydapt Utilizați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Nu depășiți doza prescrisă de medicul dumneavoastră. Cât de mult Rydapt trebuie să luați Medicul dumneavoastră vă va spune exact cât de multe capsule să luați. - Pacienții cu LAM Doza zilnică uzuală este de 50 mg (2 capsule), de două ori pe zi. Pacienții cu MSA, MS-NHA sau LCM Doza zilnică uzuală este de 100 mg (4 capsule), de două ori pe zi. - În funcție de modul în care răspundeți la Rydapt, medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau poate întrerupe temporar administrarea tratamentului. Cum să luați acest medicament - - Administrarea Rydapt la aceeași oră din zi vă va ajuta să vă amintiți să luați medicamentul. Luați Rydapt de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore (de exemplu, la micul dejun și la cină). Luați Rydapt împreună cu alimente. Înghițiți capsulele întregi, cu un pahar cu apă. Nu le deschideți, nu le sfărâmați sau nu le mestecați, pentru a asigura administrarea dozei adecvate și a evita gustul neplăcut al conținutului capsulei. La pacienții cu LAM, Rydapt este luat împreună cu medicamente dintr-o schemă de chimioterapie. Este foarte important să respectați recomandările medicului dumneavoastră. Dacă vomitați după ce înghițiți capsulele, nu luați altă capsulă până la următoarea doză programată. Cât timp trebuie să luați Rydapt - Continuați administrarea Rydapt atâta timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza în mod regulat starea de sănătate pentru a verifica dacă tratamentul are efectul dorit. Dacă sunteți tratat pentru LAM, după ce terminați de luat Rydapt împreună cu medicamente dintr-o schemă de chimioterapie, vi se va administra Rydapt în monoterapie (adică doar Rydapt), timp de până la 12 luni. Dacă sunteți tratat pentru MSA, MS-NHA sau LCM, vi se va administra Rydapt ca tratament de lungă durată, posibil pe o perioadă de luni sau ani. - - - - - Dacă aveți orice întrebări despre cât timp trebuie să luați Rydapt, discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Dacă luați mai mult Rydapt decât trebuie Dacă luați mai multe capsule decât trebuie sau dacă altcineva ia medicamentul dumneavoastră, discutați cu un medic sau mergeți imediat la spital, luând ambalajul cu dumneavoastră, deoarece este posibil să aveți nevoie de tratament medical. Dacă uitați să luați Rydapt Dacă uitați să luați Rydapt sau omiteți o doză, luați doza următoare la ora obișnuită. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. În schimb, așteptați până când este momentul pentru administrarea dozei următoare. 42 Dacă încetați să luați Rydapt Oprirea tratamentului cu Rydapt poate duce la agravarea stării dumneavoastră. Nu opriți administrarea medicamentului dacă medicul dumneavoastră nu vă spune acest lucru. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Opriți administrarea Rydapt și spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele, deoarece acestea pot fi semne ale unei reacții alergice: - - - - dificultate la respirație sau înghițire amețeli umflare a feței, buzelor, limbii sau gâtului mâncărime severă la nivelul pielii, cu erupții trecătoare pe piele, de culoare roșie sau ridicături la nivelul pielii Unele reacții adverse la pacienți cu LAM pot fi grave Spuneți imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă observați oricare dintre următoarele: - slăbiciune, sângerare sau învinețire apărute brusc, infecții frecvente, cu semne cum sunt febră, frisoane, durere în gât sau ulcerații la nivelul gurii (semne ale unui număr scăzut de celule albe din sânge) febră, tuse cu sau fără secreții, durere în piept, dificultate la respirație sau scurtare a respirației (semne de boală pulmonară interstițială neinfecțioasă sau pneumonită) scurtare severă a respirației, respirație greoaie și neobișnuit de rapidă, amețeli, stare de amețeală, confuzie și oboseală extremă (semne ale sindromului de detresă respiratorie) infecții, febră, tensiune arterială mică, volum scăzut de urină, puls rapid, respirație rapidă (semne de septicemie sau septicemie neutropenică) - - - Alte reacții adverse posibile la pacienți cu LAM Alte reacții adverse le includ pe cele de mai jos. Dacă oricare dintre aceste reacții adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului. Cele mai multe dintre reacțiile adverse sunt ușoare până la moderate și, în general, vor dispărea după câteva săptămâni de tratament. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - - - - - infecție la locul unde este introdus cateterul pete roșii sau purpurii, plate, de forma unei înțepături, sub piele (peteșii) probleme cu somnul (insomnie) durere de cap scurtare a respirației, respirație greoaie (dispnee) rezultate anormale ale electrocardiogramei care pot indica medicului dumneavoastră că prezentați o anomalie a activității electrice a inimii, cunoscută sub denumirea de prelungire a intervalului QT amețeli, senzație de amețeală (tensiune arterială mică) sângerări nazale durere în gât (durere laringiană) ulcerații la nivelul gurii (stomatită) greață, vărsături durere în partea superioară a abdomenului - - - - - - 43 - - - - - - - - - - - hemoroizi transpirație excesivă erupții trecătoare pe piele, cu descuamare a pielii (dermatită exfoliativă) durere de spate durere la nivelul articulațiilor (artralgie) febră sete, volum crescut de urină, urină închisă la culoare, piele uscată, înroșită (semne ale unei concentrații crescute a zahărului din sânge, cunoscută sub denumirea de hiperglicemie) slăbiciune musculară, somnolență, confuzie, convulsii, conștiență afectată (semne ale unei concentrații crescute a sodiului în sânge, cunoscută sub denumirea de hipernatremie) slăbiciune musculară, spasme musculare, ritm anormal al bătăilor inimii (semne ale unei concentrații scăzute a potasiului din sânge, cunoscută sub denumirea de hipokalemie) învinețire și sângerare (defect de coagulare a sângelui) rezultate anormale ale analizelor de laborator, care pot indica medicului dumneavoastră cât de bine funcționează anumite părți ale organismului dumneavoastră: valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) și/sau aspartat aminotransferazei (AST) (care se referă la funcția ficatului) - - - - - - Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - infecții ale căilor respiratorii superioare - greață, vărsături, constipație, durere de stomac, urinare frecventă, sete, slăbiciune musculară și spasme musculare (semne ale concentrației crescute a calciului din sânge, cunoscută sub denumirea de hipercalcemie) leșin tremurături involuntare ale corpului durere de cap, amețeli (tensiune arterială mare) bătăi rapide ale inimii (tahicardie sinusală) acumulare de lichid în jurul inimii, care, dacă este severă, poate scădea capacitatea inimii de a pompa sânge (efuziune pericardică) acumulare de lichide la nivelul plămânilor/cavității toracice, care, dacă este severă, poate cauza scurtare a respirației (efuziune pleurală) durere în gât și secreții nazale umflare a pleoapelor disconfort la nivelul anusului și rectului durere abdominală, greață, vărsături, constipație (disconfort abdominal) piele uscată durere la nivelul ochilor, vedere încețoșată, intoleranță la lumină (keratită) durere la nivelul gâtului durere la nivelul oaselor durere la nivelul membrelor greutate corporală crescută apariția unui cheag de sânge în interiorul cateterului rezultate anormale ale analizelor de sânge, care pot indica medicului dumneavoastră cât de bine funcționează anumite părți ale organismului dumneavoastră: concentrații mari de acid uric - - - - - - - - - - - - Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - Ridicături pe piele, dureroase, de culoare roșie până la roșu-purpurie, sau ulcerații care apar, în principal, pe brațe, picioare, față și gât, însoțite de febră (semne ale dermatozei febrile neutrofilice). Unele reacții adverse la pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM pot fi grave. Spuneți imediat medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă observați oricare dintre următoarele: - slăbiciune, sângerare sau învinețire apărute brusc, infecții frecvente, cu semne cum sunt febră, frisoane, durere în gât sau ulcerații la nivelul gurii (semne ale unui număr scăzut de celule din sânge) febră, tuse, dificultate la respirație sau durere la respirație, respirație șuierătoare, durere în piept - 44 la respirație (semne ale pneumoniei) febră, tuse cu sau fără secreții, durere în piept, dificultate la respirație sau scurtare a respirației (semne de boală pulmonară interstițială neinfecțioasă sau pneumonită) infecții, febră, amețeli, stare de amețeală, volum scăzut de urină, puls rapid, respirație rapidă (semne ale sepsisului sau sepsisului neutropenic) vărsături cu sânge, scaune negre sau cu sânge (semne ale sângerări gastro-intestinale) - - - Alte reacții adverse posibile la pacienții MSA, MS-NHA și LCM Alte reacții adverse le includ pe cele enumerate mai jos. Dacă oricare dintre aceste reacții adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului. Cele mai multe reacții adverse sunt ușoare până la moderate și, în general, vor dispărea în câteva săptămâni de la tratament. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - - - - - - infecție a căilor urinare infecție a căilor respiratorii superioare durere de cap amețeli scurtare a respirației, respirație greoaie (dispnee) tuse acumulare de lichid la nivelul plămânilor/cavității toracice, care, dacă este severă, poate determina scurtare a respirației (efuziune pleurală) rezultate anormale ale electrocardiogramei care pot indica medicului dumneavoastră că prezentați o anomalie a activității electrice a inimii, cunoscută sub denumirea de prelungire a intervalului QT sângerări nazale greață, vărsături diaree constipație umflare a membrelor (gambe, glezne) stare de oboseală (fatigabilitate) febră sete, cantitate mare de urină, urină închisă la culoare, piele uscată și înroșită (semne ale concentrațiilor mari de zahăr în sânge, cunoscută sub denumirea de hiperglicemie) îngălbenire a pielii și a albului ochilor (semne ale concentrației mari de bilirubină din sânge) rezultate anormale ale analizelor de sânge care indică probleme posibile cu pancreasul (valori mari ale lipazei sau amilazei) și ficatul (valori mari ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST)) - - - - - - - - - - - Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - - - - - - - - - - - - - tremurături involuntare tuse cu flegmă, durere în piept, febră (bronșită) ulcerații la nivelul gurii, cauzate de o infecție virală (herpes oral) urinare dureroasă și frecventă (cistită) senzație de presiune sau durere la nivelul obrajilor și frunții (sinuzită) erupție trecătoare, roșie, pe piele, însoțită de umflare și durere (erizipel) herpes zoster tulburare de atenție senzație de amețeală, cu senzație de învârtire (vertij) învinețire (hematom) disconfort la nivelul stomacului, indigestie stare de slăbiciune (astenie) frisoare umflare generalizată (edem) creștere în greutate contuzie (vânătăi) 45 - - - - cădere amețeli, senzație de amețeală (tensiune arterială mică) durere în gât creștere rapidă în greutate Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Rydapt - - - - - Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe folia cu blistere după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizați acest medicament dacă observați orice deteriorare a ambalajului sau dacă sunt vizibile semne că s-a umblat la ambalaj. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Rydapt - - Substanța activă este midostaurin. Fiecare capsulă moale conține midostaurin 25 mg. Celelalte componente sunt: hidroxistearat de macrogolglicerol (vezi „Rydapt conține hidroxistearat de macrogolglicerol (ulei de ricin)” la pct. 2), gelatină, macrogol, glicerol, etanol anhidru (vezi „Rydapt conține etanol anhidru (alcool)” la pct. 2), mono-di-trigliceride din ulei de porumb, dioxid de titan (E171), alfa-tocoferol amestec racemic total, oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), carmin (E120), hipromeloză, propilen glicol, apă purificată. Cum arată Rydapt și conținutul ambalajului Rydapt 25 mg capsule moi (capsule) sunt capsule alungite, de culoare portocaliu deschis, inscipționate cu cerneală roșie cu „PKC NVR”. Capsulele sunt furnizate în blistere și sunt disponibile în ambalaje care conțin 56 capsule (2 ambalaje a câte 28 capsule) sau 112 capsule (4 ambalaje a câte 28 capsule). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în țara dumneavoastră. Deținătorul autorizației de punere pe piață Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 46 Fabricantul Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 47 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu 48