ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gilenya 0,25 mg capsule Gilenya 0,5 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Gilenya 0,25 mg capsule Fiecare capsulă de 0,25 mg conține fingolimod 0,25 mg (sub formă de clorhidrat). Gilenya 0,5 mg capsule Fiecare capsulă de 0,5 mg conţine fingolimod 0,5 mg (sub formă de clorhidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Gilenya 0,25 mg capsulă Capsulă de 16 mm cu capac și corp opac, de culoare alb-sidef, cu inscripţionare „FTY 0,25mg” cu cerneală neagră, pe capac şi o dungă radială inscripţionată pe corp, cu cerneală neagră. Gilenya 0,5 mg capsulă Capsulă de 16 mm cu capac opac, de culoare galben intens, şi cu corp opac alb; inscripţionare „FTY0,5mg”, cu cerneală neagră, pe capac şi două dungi radiale inscripţionate pe corp, cu cerneală galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Gilenya este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă- remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste: - sau - Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare completă, vezi pct. 4.4 şi 5.1). Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple. 2 Doze La adulți, doza recomandată de fingolimod este de o capsulă 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: • Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. • Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. Când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași urmăriri ca la inițierea tratamentului. Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru • • • Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament (vezi pct. 4.4). 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament. Mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament. Mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Gilenya trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Fingolimod nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală în cadrul studiilor pivot privind scleroza multiplă. Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Insuficienţă hepatică Gilenya nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Deşi nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, trebuie procedat cu precauţie când se începe tratamentul la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea fingolimod la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Există date foarte limitate disponibile la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Mod de administrare Acest medicament este pentru administrare orală. Gilenya poate fi luat cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întotdeauna intacte, fără a fi deschise. 3 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - - - - - Sindrom imunodeficitar. Pacienţi cu risc crescut de infecţii oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv cei cărora li se administrează în prezent terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapiile anterioare). Leucoencefalopatie multifocală progresivă, suspicionată sau confirmată (LMP) (vezi pct. 4.4). Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). Neoplazii active. Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Pacienți care în ultimele 6 luni au avut infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV New York Heart Association (NYHA) (vezi pct. 4.4). Pacienți cu aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III (vezi pct. 4.4). Pacienți cu bloc AV Mobitz II de gradul doi sau trei, sindromul sinusului bolnav sau care nu au pacemaker (vezi pct. 4.4). Pacienți cu interval QTc la momentul inițial ≥500 msec (vezi pct. 4.4). În timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6). Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Bradiaritmie Începerea tratamentului duce la diminuarea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri ale conducerii atrioventriculare, inclusiv raportări izolate de bloc AV complet tranzitoriu, cu remitere spontană (vezi pct. 4.8 şi 5.1). După administrarea primei doze, scăderea frecvenţei cardiace începe în interval de o oră şi atinge valoarea maximă în 6 ore. Efectul de după administrarea dozei persistă în decursul următoarelor zile, deşi, de regulă, este mai uşor şi, de regulă, dispare în următoarele săptămâni. În cazul administrării continue, frecvenţa cardiacă medie revine spre valoarea iniţială în interval de o lună. Cu toate acestea, este posibil ca la unii pacienţi frecvenţa cardiacă să nu revină la valoarea iniţială până la sfârşitul primei luni de tratament. Tulburările de conducere au fost, în general, tranzitorii şi asimptomatice. De obicei, acestea nu necesită tratament şi se remit în primele 24 de ore de tratament. Dacă este necesar, scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod este reversibilă prin administrarea parenterală de doze de atropină sau isoprenalină. Tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze un ECG şi să li se măsoare tensiunea arterială înaintea administrării primei doze de Gilenya şi la 6 ore după aceasta. Toţi pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie o perioadă de 6 ore pentru depistarea semnelor şi simptomelor bradicardiei, cu măsurarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a ECG-ului în această perioadă de 6 ore. Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. În cazul în care apar simptome asociate bradiaritmiei după administrarea dozei, trebuie început tratamentul adecvat afecţiunii şi trebuie continuată urmărirea pacientului până la remiterea simptomelor. Dacă un pacient necesită tratament medicamentos în timpul urmăririi după administrarea primei doze, trebuie instituită monitorizare peste noapte într-o unitate medicală şi urmărirea după administrarea primei doze trebuie repetată după administrarea celei de-a doua doze de Gilenya. 4 Dacă frecvenţa cardiacă la 6 ore atinge valoarea cea mai mică de la administrarea primei doze (sugerând faptul că este posibil ca efectul farmacodinamic maxim asupra cordului să nu fie încă vizibil), urmărirea trebuie prelungită cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. În plus, dacă, după 6 ore, frecvenţa cardiacă este <45 bpm la adulți, <55 bpm la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste sau <60 bpm la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub 12 ani sau ECG-ul indică un nou debut de bloc AV de gradul doi sau un grad mai mare sau un interval QTc ≥500 msec, trebuie să se prelungească urmărirea (cel puţin monitorizare peste noapte) până la rezolvarea simptomelor. De asemenea, apariţia în orice moment a oricărui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea urmăririi (cel puţin monitorizare peste noapte). Efectele asupra frecvenţei cardiace şi conducerii atrioventriculare pot apărea la reluarea tratamentului cu fingolimod în funcţie de durata întreruperii şi perioada scursă de la iniţierea tratamentului. Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt (vezi pct. 4.2). Au fost raportate cazuri foarte rare de inversare a undei T la pacienții adulți tratați cu fingolimod. În cazul inversării undei T, medicul prescriptor trebuie să se asigure că nu există semne sau simptome asociate ischemiei miocardice. Dacă se suspectează ischemia miocardică, se recomandă consultarea unui medic cardiolog. Din cauza riscului apariţiei de tulburări grave ale frecvenţei cardiace sau bradicardie semnificativă, Gilenya nu trebuie administrat la pacienţii cu bloc cardiac sino-atrial, antecedente de bradicardie simptomatică, sincopă recurentă sau stop cardiac sau la pacienţii cu prelungire semnificativă a QT (QTc >470 msec [pacienți adulți, de sex feminin] , QTc >460 msec [pacienți copii și adolescenți, de sex feminin] sau >450 msec [pacienți adulți, adolescenți și copii, de sex masculin]), hipertensiune arterială necontrolată sau apnee nocturnă severă (vezi și pct. 4.3). La aceşti pacienţi, tratamentul cu Gilenya trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă tratamentul este luat în considerare la aceşti pacienti trebuie cerut sfatul unui cardiolog înainte de începerea tratamentului, pentru a stabili supravegherea optimă. Se recomandă urmărirea prelungită, cel puţin peste noapte, pentru începerea tratamentului (vezi şi pct. 4.5). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţi cu aritmii care necesită tratament cu medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Medicamentele antiaritmice clasa Ia şi clasa III au fost asociate cu cazuri de aritmie tip torsada vârfurilor la pacienţii cu bradicardie (vezi pct. 4.3). Experienţa referitoare la utilizarea Gilenya este limitată la pacienţi cărora li s-a administrat terapie concomitentă cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care scad frecvenţa cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanţe care pot încetini frecvenţa cadiacă (de exemplu, ivabradină, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină). Deoarece iniţierea tratamentului cu fingolimod este asociată şi cu încetinirea frecvenţei cardiace (vezi şi pct. 4.8 Bradiaritmia), administrarea concomitentă a acestor substanţe în timpul iniţierii tratamentului poate fi asociată cu bradicardie severă şi bloc cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecvenţei cardiace, tratamentul cu Gilenya nu trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste substanţe (vezi şi pct. 4.5). La aceşti pacienţi, trebuie avut în vedere tratamentul cu Gilenya numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă este avut în vedere tratamentul cu Gilenya, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind trecerea la terapia cu medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă înainte de începerea tratamentului. Dacă nu poate fi întreruptă administrarea unui tratament care scade frecvenţa cardiacă, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog, pentru a stabili monitorizarea la administrarea primei doze, recomandându-se prelungirea monitorizării, cel puţin peste noapte (vezi şi pct. 4.5). Interval QT În cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, în cazul administrării de doze de 1,25 sau 2,5 mg de fingolimod, la starea de echilibru, în condiţiile în care era încă prezent un efect cronotrop negativ al fingolimod, tratamentul cu fingolimod a dus la o prelungire a QTcI, cu limita superioară a 5 intervalului de încredere de 90% ≤13,0 ms. Nu există nicio relaţie de răspuns între doza administrată sau expunerea la fingolimod şi prelungirea QTcI. Nu există niciun semnal uniform privind incidenţa crescută a valorilor minime extreme ale QTcI, fie valoarea absolută, fie valori modificate faţă de valoarea iniţială, asociată cu tratamentul cu fingolimod. Relevanţa clinică a acestei descoperiri este necunoscută. În cadrul studiilor privind scleroza multiplă, nu au fost observate efecte clinic relevante privind prelungirea intervalului QTc, dar nu au fost incluşi în aceste studii clinice pacienţi care prezentau risc de prelungire a intervalului QT. Medicamentele care pot prelungi intervalul QTc trebuie evitate la pacienţi cu factori de risc relevanţi, de exemplu hipokaliemie sau interval QT prelungit congenital. Efecte imunosupresoare Fingolimod are un efect imunosupresor care predispune pacienții la un risc de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste care pot fi letale, și crește riscul dezvoltării limfoamelor și altor neoplazii, mai ales cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, mai ales pe cei cu boli concomitente sau factori cunoscuți de risc, spre exemplu, terapie imunosupresoare anterioară. Dacă se suspectează existența acestui risc, medicul trebuie să aibă în vedere, de la caz la caz, întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4 „Infecții” și „Tumori maligne cutanate” și pct. 4.8 „Limfoame”). Infecţii Un efect farmacodinamic esenţial al fingolimod este scăderea numărului de limfocite periferice, dependent de doză, la 20-30% dintre valorile iniţiale. Acesta este cauzat de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în ţesuturile limfoide (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului cu Gilenya, trebuie obţinută o hemoleucogramă (HLG) (vechime de cel mult 6 luni sau după întreruperea tratamentului anterior). Pe perioada tratamentului se recomandă evaluări periodice ale HLG, în luna 3 şi cel puţin anual după aceea, dar şi în cazul apariţiei semnelor de infecţie. Dacă se obţin valori <0,2x109/l la numarătoarea limfocitelor, acestea trebuie să ducă la întreruperea tratamentului până la normalizarea valorilor, deoarece, în studiile clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt la pacienţi cu număr absolut de limfocite <0,2x109/l. Începerea tratamentului cu Gilenya trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora. Efectele Gilenya asupra sistemului imunitar pot creşte riscul de apariţie al infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate strategii de diagnostic şi terapeutice eficiente la pacienţii cu simptome de infecţie în timpul tratamentului. Când se evaluează un pacient cu suspiciune de infecție care poate fi gravă, trebuie avută în vedere trimiterea acestuia la un medic cu experiență în tratarea infecțiilor. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie instruiţi să informeze prompt medicului de apariţia simptomelor de infecţie. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avute în vedere întreruperea tratamentului cu Gilenya şi reevaluarea raportului beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului. Eliminarea fingolimodului după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni și, prin urmare, vigilența pentru depistarea infecției trebuie continuată pe parcursul acestei perioade. Pacienții trebuie instruiți să raporteze simptomele de infecție timp de până la 2 luni după întreruperea tratamentului cu fingolimod. Infecție cu virusul herpes La administrarea Gilenya, în orice moment al tratamentului, au apărut cazuri grave, cu potențial letal, și uneori letale de encefalită, meningită sau meningoencefalită cauzate de virusul herpes sau varicela zoster. Dacă apar encefalita, meningita sau meningoencefalita, administrarea Gilenya trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament adecvat pentru infecția respectivă. 6 Pacienţilor trebuie să li se evalueze imunitatea la varicelă (vărsat de vânt) înainte de începerea tratamentului cu Gilenya. Se recomandă ca pacienţii care nu au antecedente de vărsat de vânt confirmate de un profesionist din domeniul sănătăţii sau documentaţie care să ateste efectuarea schemei complete de vaccinare cu vaccin pentru varicelă să fie supuşi testării pentru detectarea anticorpilor la virusul Varicelă zoster (VVZ) înainte de începerea tratamentului cu fingolimod. La pacienţii cu rezultat negativ la testul anticorpilor, se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin pentru varicelă, înainte de începerea tratamentului cu Gilenya (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului cu fingolimod trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se asigura instalarea efectului complet al vaccinării. Meningită criptococică Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (o infecție fungică), uneori letală, în experiența de după punerea pe piață, după aproximativ 2-3 ani de tratament, deşi nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă simptome și semne ale meningitei criptococice (de exemplu, cefalee însoțită de modificări psihice, cum sunt confuzie, halucinații și/sau modificări ale personalității) trebuie să fie supuși unei prompte evaluări în scopul diagnosticării. Dacă se stabilește diagnosticul de meningită criptococică, trebuie întreruptă administrarea fingolimod și trebuie inițiat tratament adecvat. Trebuie efectuată o examinare multidisciplinară (și anume, de către un medic specialist în boli infecțioase) dacă este necesară reinițierea administrării fingolimod. Eliminarea fingolimod după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni, şi de aceea, vigilenţa cu privire la posibilitatea apariţiei infecţiei trebuie continuată pe întreaga perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze simptomele de infecţie timp de până la 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. Leucoencefalopatie multifocală progresivă După obținerea autorizației de punere pe piață, la administrarea tratamentului cu fingolimod, a fost raportată apariția LMP (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate determina handicap sever. Majoritatea cazurilor de LMP au apărut după 2 sau mai mulți ani de tratament cu fingolimod. Pe lângă durata expunerii la fingolimod, alţi factori de risc potenţiali pentru LMP includ tratamentul anterior cu imunosupresoare sau imunomodulatoare şi/sau limfopenie severă (<0,5x109/l). Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru orice semne sau simptome de LMP. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Dacă se fac teste pentru depistarea JCV, trebuie avut în vedere faptul că influența limfopeniei asupra acurateții testării pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu fingolimod. Un rezultat negativ la testul pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu exclude posibilitatea unei infectări ulterioare cu JCV. Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie să fie disponibil rezultatul unei examinări RMN (de obicei, nu mai vechi de 3 luni), care va fi utilizat ca punct de referință. În timpul efectuării examinării RMN de rutină (în conformitate cu recomandările naționale și locale), medicii trebuie să fie atenți pentru a depista leziuni care să sugereze prezența LMP. Modificări imagistice la examinarea prin RMN pot fi vizibile înainte de semnele sau simptomele clinice. Examenele anuale RMN pot fi considerate parte din strategia de vigilență sporită, mai ales la pacienții cu risc crescut de apariție a LMP. La pacienții tratați cu fingolimod, au fost raportate cazuri de LMP asimptomatice, depistate pe baza rezultatelor examenului RMN, precum și prezența ADN JCV în lichidul cefalorahidian. Dacă se suspicionează LMP, trebuie efectuată imediat o examinare RMN pentru diagnosticare și trebuie suspendat tratamentul cu fingolimod, până când diagnosicul LMP este exclus. Dacă LMP se confirmă, tratamentul cu fingolimod trebuie întrerupt definitiv (vezi și pct. 4.3). Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) a fost raportat la pacienţii trataţi cu modulatori ai receptorilor sfingozin 1-fosfat (S1P), inclusiv fingolimod, care au dezvoltat LMP şi, ulterior, au întrerupt definitiv tratamentul. IRIS se prezintă ca un declin clinic al stării pacientului care poate fi rapid, poate duce la complicații neurologice grave sau deces și este adesea asociat cu modificări caracteristice la examenul RMN. Timpul până la debutul IRIS la pacienţii cu LMP a fost, de obicei, de 7 la săptămâni la luni după întreruperea administrării modulatorului receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea dezvoltării IRIS şi tratamentul adecvat al inflamaţiei asociate. Infecție cu papiloma virus Infecția cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod, în contextul de după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau. Edemul macular Edemul macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost raportat la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg, apărând mai ales în primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă pacienţii raportează tulburări de vedere în orice moment pe durata tratamentului, trebuie efectuată o examinare a fundului de ochi, inclusiv a maculei. Pacienţii cu antecedente de uveită şi pacienţii cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă care au și diabet zaharat. Se recomandă ca pacienţii cu scleroză multiplă şi diabet zaharat sau cu antecedente de uveită să fie evaluaţi oftalmologic anterior începerii tratamentului şi să fie evaluaţi ulterior în timpul tratamentului. Nu a fost evaluată continuarea tratamentului la pacienţii cu edem macular. Se recomandă ca tratamentul să fie înterupt dacă pacientul prezintă edem macular. Decizia de a relua tratamentul cu Gilenya după remiterea edemului macular trebuie să aibă în vedere posibilele beneficii şi riscuri pentru fiecare pacient în parte. Afectare hepatică La pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, au fost raportate valori crescute ale enzimelor hepatice, mai ales ale alaninaminotransaminazei (ALT), dar şi ale gama glutamil transferazei (GGT) şi aspartataminotransaminazei (AST). Au fost raportate și unele cazuri de insuficiență hepatică acută, care necesită transplant renal, și afectare hepatică clinic semnificativă. Semnele afectării hepatice, inclusiv valori plasmatice mult crescute ale enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie totală, au apărut la un interval de numai zece zile de la prima doză și au fost, de asemenea, raportate, după utilizare prelungită. În cadrul studiilor clinice, au avut loc creşteri de 3 ori sau mai mult peste limita superioară a valorilor normale (LSN) ale ALT la 8,0% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg, comparativ cu 1,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile de 5 ori ale LSN au apărut la 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod şi la 0,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt dacă creşterea a depăşit valori de 5 ori mai mari decât LSN. Recurenţa creşterilor valorilor transaminazelor hepatice a apărut la reluarea tratamentului la unii pacienţi, susţinând o relaţie între acestea şi fingolimod. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile transaminazelor plasmatice au revenit la normal în aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu afecțiuni hepatice severe preexistente (Child-Pugh clasa C) şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Din cauza proprietăţilor imunosupresoare ale fingolimod, începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu hepatită virală activă, până la remiterea acesteia. Trebuie să fie disponibile valori recente (adică din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi bilirubinei, înainte de începerea tratamentului. În absenţa simptomelor clinice, trebuie monitorizate valorile 8 plasmatice ale transaminazelor hepatice și valorile plasmatice ale bilirubinei în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi, ulterior, periodic, până la 2 luni de la întreruperea administrării Gilenya. În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt mai mari de 3, dar mai puțin de 5 ori LNS, fără creșterea bilirubinemiei plasmatice, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, inclusiv monitorizarea bilirubinemiei și fosfatazei alkaline (ALP), pentru a determina dacă au loc creșteri ulterioare și pentru a stabili dacă este prezentă o altă etiologie a disfuncției hepatice. Dacă valorile transaminazelor hepatice sunt de minimum 5 ori LNS sau de minimum 3 ori LNS, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, administrarea Gilenya trebuie întreruptă. Trebuie continuată monitorizarea hepatică. Dacă valorile plasmatice revin la normal (inclusiv dacă se identifică o altă cauză a disfuncției hepatice), administrarea Gilenya poate fi reluată pe baza unei evaluări atente a raportului risc-beneficiu al pacientului. Pacienţilor care prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie sau icter şi/sau urină închisă la culoare, trebuie să li se verifice prompt valorile enzimelor hepatice și bilirubinei, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă se confirmă citoliză hepatică semnificativă. Tratamentul nu trebuie reluat dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie plauzibilă pentru semnele și simptomele afectării hepatice. Deşi nu există date pentru a stabili dacă pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente prezintă risc crescut de creştere a valorilor serice ale funcţiei hepatice la administrarea Gilenya, trebuie să se administreze cu precauţie Gilenya la pacienţi cu antecedente de afecţiuni hepatice majore. Efecte asupra tensiunii arteriale Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos au fost excluşi din studiile clinice anterioare punerii pe piaţă şi se recomandă atenţie specială dacă pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sunt trataţi cu Gilenya. În cadrul studiilor clinice privind SM, pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, creșterea fiind detectată iniţial la aproximativ 1 lună de la începerea tratamentului şi persistând odată cu continuarea tratamentului. În cadrul unui studiu placebo-controlat, cu durata de doi ani, s-a raportat hipertensiunea arterială ca reacţie adversă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului. Efecte respiratorii Au fost observate scăderi minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator forţat (FEV1) şi ale capacităţii de difuzie pentru monoxidul de carbon (CDMC), în timpul tratamentului cu fingolimod, începând cu luna 1, acestea rămânând constante ulterior. Gilenya trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu boală respiratorie severă, fibroză pulmonară şi afecţiune pulmonară cronică obstructivă (vezi pct. 4.8). Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la administrarea unei doze de 0,5 mg în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Simptomele raportate au inclus instalarea bruscă a cefaleei severe, greţurilor, vărsăturilor, status-ului mintal modificat, tulburărilor de vedere şi crizelor convulsive. Simptomele SEPR sunt, de regulă, reversibile, dar pot evolua până la accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic. Diagnosticarea şi tratarea cu întârziere pot duce la sechele neurologice permanente. Dacă se suspectează existenţa SEPR, tratamentul Gilenya trebuie oprit. 9 Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei fingolimod la trecerea de la tratamentul cu teriflunomid, dimetil fumarat sau alemtuzumab la Gilenya. Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii la terapia cu Gilenya, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere, pentru a evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare, în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu Gilenya, pentru a se asigura faptul că s-a remis orice reacţie imunologică la tratamentul anterior (adică citopenie). În general, se poate iniţia tratamentul cu Gilenya imediat după întreruperea administrării interferon sau glatiramer acetat. În ce priveşte dimetil fumaratul, perioada de eliminare completă trebuie să fie suficientă pentru normalizarea HLG, înainte de iniţierea tratamentului cu Gilenya. Datorită timpului prelungit de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a natalizumab, eliminarea durează, de obicei, până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De asemenea, teriflunomid este eliminat lent din plasmă. Fără o procedură accelerată de eliminare, clearance-ul teriflunomidului din plasmă poate dura de la câteva luni la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, așa cum este precizat în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomid sau, ca alternativă, perioada de eliminare completă nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Este necesară precauţie privind posibilele efecte imunologice concomitente când se face trecerea de la natalizumab sau teriflunomid la Gilenya. Alemtuzumab are efecte imunosupresoare profunde şi prelungite. Deoarece durata reală a acestor efecte nu este cunoscută, iniţierea tratamentului cu Gilenya după administrarea de alemtuzumab nu este recomandată dacă beneficiile acestui tratament nu depăşesc riscurile asociate, evaluarea fiind necesară pentru fiecare pacient în parte. Decizia de administrare a unui tratament concomitent prelungit cu corticosteroizi trebuie luată după o evaluare atentă. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP450 Administrarea concomitentă a fingolimod cu inductori puternici ai CYP450 trebuie efectuată cu precauţie. Administrarea concomitentă cu preparatele cu sunătoare nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Tumori maligne Tumori maligne cutanate Carcinomul bazocelular (CBC) și alte neoplazii cutanate, inclusiv melanom malign, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi și carcinom cu celule Merkel, au fost raportate la pacienții tratați cu Gilenya (vezi pct. 4.8). Este necesară precauție pentru depistarea leziunilor cutanate și se recomandă evaluarea medicală a pielii la inițierea tratamentului, și ulterior la intervale de 6 până la 12 luni , în funcție de decizia medicului. Pacientul trebuie îndrumat spre consult dermatologic dacă se observă apariția unor leziuni suspecte. Dat fiind că există un risc posibil de apariție a unor excrescențe cutanate maligne, pacienții tratați cu fingolimod trebuie avertizați cu privire la expunerea la lumina solară fără protecție. Acești pacienți nu trebuie tratați concomitent cu fototerapie cu radiații UV-B sau fotochemoterapie PUVA. Limfoame În studiile clinice și după punerea pe piață, au existat cazuri de limfom (vezi pct. 4.8). Cazurile raportate au fost diverse din punctul de vedere al naturii acestora, în principal, limfom non-Hodgkin, inclusiv limfom cu celule B și T. Au fost observate cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă). De asemenea, a fost observat un caz letal de limfom cu celule B, determinat de virusul 10 Epstein-Barr (EBV). Dacă se suspicionează apariția limfomului, administrarea tratamentului trebuie întreruptă. Femei cu potențial fertil Din cauza riscului pentru făt, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace. Înainte de inițierea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscul pentru făt, trebuie să obțină un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6 și informațiile conținute în Pachetul cu informații pentru medici). Leziuni asociate tumefacţiei Au fost raportate cazuri rare de leziuni cu tumefacţie asociate cu recidiva SM în contextul de după punerea pe piață. În cazul recidivelor severe, trebuie efectuat un examen RMN, pentru a exclude existența leziunilor asociate tumefacţiei. Medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea definitivă a tratamentului în funcție de beneficiile și riscurile individuale. Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod În contextul de după punerea pe piață, s-a observat rar o exacerbare severă a bolii la unii pacienți care au încetat administrarea de fingolimod. În general, aceasta a fost observată în interval de 12 săptămâni de la întreruperea definitivă a fingolimod, dar a fost raportată timp de până la 24 săptămâni de la întreruperea definitivă a fingolimod. Prin urmare, trebuie procedat cu precauție la întreruperea terapiei cu fingolimod. Dacă întreruperea definitivă a fingolimod este considerată necesară, trebuie avută în vedere posibilitatea reapariției unei activități excepţional de crescute a bolii și pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semne și simptome relevante și trebuie început tratament adecvat după cum este necesar (vezi „Întreruperea tratamentului” de mai jos). Întreruperea tratamentului Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu Gilenya, este necesar un interval de 6 săptămâni fără tratament, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică, pentru eliminarea fingolimod din circulaţie (vezi pct. 5.2). La majoritatea pacienților, numărul de limfocite revine la normal, în mod progresiv, într-un interval de 1-2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1) deși recuperarea completă poate dura semnificativ mai mult la unii pacienți. Iniţierea altor tratamente în acest interval de timp va duce la expunerea concomitentă la fingolimod. Utilizarea imunosupresoarelor imediat după întreruperea tratamentului cu Gilenya poate avea un efect aditiv asupra sistemului imunitar şi, ca urmare, se recomandă precauţie. După oprirea administrării fingolimod în contextul LMP, se recomandă monitorizarea pacienților pentru dezvoltarea sindromului inflamator de reconstituire imună (LMP-IRIS) (vezi „Leucoencefalopatie multifocală progresivă” de mai sus). De asemenea, se recomandă precauție la încetarea tratamentului cu fingolimod din cauza riscului de recidivă (vezi „Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod” de mai sus). Dacă întreruperea administrării Gilenya este considerată necesară, pacienții trebuie monitorizați în această perioadă pentru a se depista semne relevante ale unei posibile recidive. Interferenţa cu testele de laborator Deoarece fingolimod scade numărul de limfocite din sânge prin redistribuţie la nivelul organelor limfoide secundare, numărul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua numărul de limfocite la un pacient tratat cu Gilenya. Analizele de laborator care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante necesită volume mai mari de sânge, din cauza scăderii numărului de limfocite circulante. 11 Copii și adolescenți Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți este similar celui de la adulți. Prin urmare, atenționările și precauțiile pentru adulți se aplică și la pacienții copii și adolescenți. În special, trebuie avute în vedere următoarele atunci când se prescrie Gilenya la pacienți copii și adolescenți: • Precauțiile trebuie respectate la momentul administrării primei doze (vezi „Bradiaritmie” mai sus). Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. În studiul controlat D2311, efectuat la copii și adolescenți, au fost raportate cazuri de convulsii, anxietate, stare depresivă și depresie, cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu fingolimod, comparativ cu pacienți tratați cu interferon beta-1a. Este necesară precauție la această subcategorie de pacienți (a se vedea „Copii și adolescenți” de la pct. 4.8). Au fost observate creșteri ușoare, izolate, ale bilirubinemiei, la pacienții copii și adolescenți tratați cu Gilenya. Se recomandă ca, înainte de a începe terapia cu Gilenya, pacienții copii și adolescenți să efectueze toate imunizările, în conformitate cu recomandările curente privind imunizarea (a se vedea „Infecții” de mai sus). Există date foarte limitate disponibile la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani, cu greutate corporală sub 40 kg sau cu stadiul Tanner <2 (a se vedea pct. 4.8 și 5.1). Este necesară precauție la aceste subcategorii de pacienți, date fiind informațiile foarte limitate disponibile din studiul clinic. Nu sunt disponibile date privind siguranța de lungă durată la copii și adolescenți. • • • • • 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamente anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare Tratamentele anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului apariţiei efectelor cumulative asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, trebuie avută grijă la trecerea pacienţilor de la tratamente cronice cu efecte asupra sistemului imunitar, cum sunt natalizumab, teriflunomidă sau mitoxantron (vezi pct. 4.4). În studiile clinice privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recidivelor, care constă în administrarea pe termen scurt a corticosteroizilor, nu a fost asociat cu o rată crescută a apariţiei infecţiilor. Vaccinare În timpul tratamentului şi până la două luni de la întreruperea tratamentul cu Gilenya, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. Utilizarea vaccinurilor cu microorganisme vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Substanţe care induc bradicardia Fingolimod a fost studiat în administrare concomitentă cu atenolol şi diltiazem. Când fingolimod a fost administrat concomitent cu atenolol în cadrul unui studiu privind interacţiunile medicamentoase la voluntari sănătoşi, a avut loc o scădere suplimentară cu 15% a frecvenţei cardiace la iniţierea tratamentului cu fingolimod, efect care nu a fost observat la administrarea concomitentă cu diltiazem. Tratamentul cu Gilenya nu trebuie iniţiat la pacienţi cărora li se administrează beta-blocante sau alte substanţe care pot scădea frecvenţa cardiacă, cum sunt antiaritmice clasa Ia şi III, blocante ale canalelor de calciu (cum sunt verapamil sau diltiazem), ivabradină, digoxină, substanţe anticolinesterazice sau pilocarpină, din cauza efectelor cumulative posibile asupra frecvenţei cardiace (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă este avut în vedere tratametul cu Gilenya la aceşti pacienţi, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind schimbarea tratamentului la medicamente care nu încetinesc 12 frecvenţa cardiacă sau trebuie efectuată o monitorizare adecvată pentru iniţierea tratamentului, recomandându-se monitorizare prelungită, cel puţin peste noapte, dacă nu poate fi întreruptă administrarea medicamentelor care scad frecvenţa cardiacă. Interacţiuni farmacocinetice ale altor substanţe asupra fingolimod Fingolimod este metabolizat, în principal, prin intermediul CYP4F2. Alte enzime precum CYP3A4 pot, de asemenea, contribui la metabolizarea acestuia, mai ales în cazuri inductorilor puternici ai CYP3A4. Se anticipează că inhibitorii potenţi ai proteinelor transportatoare nu vor influenţa disponibilitatea fingolimod. Administrarea concomitentă a fingolimod cu ketoconazol a dus la o creştere de 1,7 ori a expunerii la fingolimod şi fingolimod fosfat (ASC) prin inhibarea CYP4F2. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, unele macrolide, cum sunt claritromicina sau telitromicina). Administrarea concomitentă de carbamazepină 600 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru, cu o doză unică de fingolimod 2 mg a scăzut ASC a fingolimod şi a metabolitului său cu aproximativ 40%. Alţi inductori puternici ai enzimei CYP3A4, de exemplu, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz şi sunătoare, pot scădea ASC a fingolimod şi metabolitului său cel puţin în această măsură. Deoarece acest lucru poate afecta eficacitatea, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu precauţie. Totuşi, administrarea concomitentă cu sunătoare nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice ale fingolimod asupra altor substanţe Este improbabil ca fingolimod să interacţioneze cu substanţe care sunt eliminate în principal prin enzimele CYP450 sau prin substraturi ale principalelor proteine transportatoare. Administrarea concomitentă a fingolimod cu ciclosporină nu a prezentat nicio modificare a expunerii la ciclosporină sau a expunerii la fingolimod. Ca urmare, nu se anticipează că fingolimod va modifica farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4. Administrarea concomitentă a fingolimod cu contraceptive orale (etinilestradiol şi levonorgestrel) nu a prezentat nicio modificare a expunerii la contraceptivele orale. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea cu contraceptive orale care conţin alte progestative, totuşi, nu se anticipează niciun efect al fingolimod asupra expunerii lor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potențial fertil/Contracepţia la femei Fingolimod este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului la femeile cu potențial fertil, trebuie să existe un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie asigurată consiliere cu privire la posibila apariţie a unui risc grav pentru făt. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze contracepţie eficientă pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului cu Gilenya, deoarece eliminarea fingolimod din organism durează aproximativ 2 luni după oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4). Sunt incluse, de asemenea, măsuri specifice în Pachetul cu informații pentru medici. Aceste măsuri trebuie implementate înainte de prescrierea fingolimod pacientelor și pe durata tratamentului. La întreruperea terapiei cu fingolimod pentru planificarea unei sarcini, trebuie avută în vedere recidiva bolii (vezi pct. 4.4). 13 Sarcina Pe baza experienței la om, datele de după punerea pe piață sugerează faptul că utilizarea fingolimod este asociată cu un risc de două ori mai mare de apariție a malformațiilor congenitale majore, atunci când este administrat pe durata sarcinii, comparativ cu incidența observată la populația generală (2- 3%; EUROCAT). Au fost raportate frecvent următoarele malformații majore: - - - Boală cardiacă congenitală, de exemplu, defecte septale atriale și ventriculare, tetralogie Fallot Anomalii renale Anomalii musculo-scheletice Nu există date privind efectele fingolimod asupra travaliului și nașterii. Studiile la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv decesul fetusului şi malformaţii congenitale, mai ales trunchi arterial persistent şi defect septal ventricular (vezi pct. 5.3). Mai mult, se ştie că receptorul afectat de fingolimod (receptorul sfingosin 1-fosfat) este implicat în formarea aparatului circulator în timpul embriogenezei. Prin urmare, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Administrarea fingolimod trebuie întreruptă cu 2 luni înainte de a planifica o sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea fingolimod trebuie întreruptă definitiv. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra fătului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate ecografii. Alăptarea Fingolimod este eliminat în laptele animalelor tratate, pe perioada alăptării (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse grave la fingolimod la sugari , femeile cărora li se administrează Gilenya nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Datele provenite din studiile preclinice nu sugerează faptul că fingolimod ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fingolimod nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pot apărea ocazional ameţeli sau somnolenţă la începerea tratamentului. La inițierea administrării de Gilenya se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi timp de 6 ore (vezi pct. 4.4 Bradiaritmie). 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥10%) la doza de 0,5 mg au fost cefalee (24,5%), valori crescute ale enzimelor hepatice (15,2%), diaree (12,6%), tuse (12,3%), gripă (11,4%), sinuzită (10,9%) și dorsalgie (10,0%). Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse raportate în studiile clinice și derivate din experiența de punere pe piață prin intermediul raportărilor spontane sau al cazurilor din literatura de specialitate sunt menţionate mai jos. 14 Frecvenţele au fost definite, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Frecvente: Gripă Sinuzită Infecţii virale herpetice Bronşită Tinea versicolor Pneumonie Mai puţin frecvente: Cu frecvență necunoscută: Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)** Infecții criptococice** Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Carcinom bazocelular Melanom malign**** Limfom*** Carcinom cu celule scuamoase**** Sarcom Kaposi**** Foarte rare: Cu frecvență necunoscută: Carcinom cu celule Merkel*** Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Limfopenie Leucopenie Trombocitopenie Mai puțin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: Anemie hemolitică autoimună*** Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: Reacții de hipersensibilitate, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, Edeme periferice*** urticarie și angioedem după inițierea tratamentului*** Sindrom inflamator de reconstituire imună (IRIS)** Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Depresie Stare depresivă Cefalee Ameţeli Migrenă Convulsii Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)* Mai puțin frecvente Rare: Cu frecvență necunoscută: Exacerbare severă a bolii după întreruperea definitivă a fingolimod*** Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Frecvente: Vedere înceţoşată Edem macular Bradicardie Bloc atrioventricular Inversare a undei T*** Foarte rare: Tulburări vasculare Frecvente: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Frecvente: Tuse Dispnee Hipertensiune arterială 15 Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Diaree Greață*** Insuficiență hepatică acută*** Eczemă Alopecie Prurit Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Frecvente Dorsalgie Mialgie Artralgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Astenie Frecvente: Mai puţin frecvente: * Valori crescute ale enzimelor hepatice (valori crescute ale alanin transaminazei, gama-glutamil transferazei, aspartataminotransferazei) Scădere în greutate*** Valori crescute ale trigliceridelor Scădere a numărului de neutrofile Categoria de frecvenţă s-a bazat pe o expunere estimată la fingolimod a aproximativ 10 000 pacienţi în cadrul tuturor studiilor clinice. ** Au fost raportate LMP, IRIS și infecții cu criptococi (inclusiv cazuri de meningită criptococică) în cadrul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). *** Reacții adverse din raportări spontane și literatura de specialitate **** Categoria de frecvență și evaluarea nivelului de risc au fost bazate pe expunerea estimată la fingolimod 0,5 mg a peste 24 000 pacienți în toate studiile clinice. Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, rata generală a infecţiilor (65,1%) la administrarea dozei de 0,5 mg a fost similară celei raportate la administrarea placebo. Totuşi, infecţiile căilor respiratorii inferioare, mai ales bronşita şi, într-o măsură mai mică, infecţia cu virusul herpes, şi pneumonia au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu fingolimod. Unele cazuri de infectare diseminată cu virusul herpes, inclusiv cazuri letale, au fost raportate la administrarea dozei de 0,5 mg. În cadrul experienței ulterioară punerii pe piață, au fost raportate cazuri de infecții cu agenți patogeni oportuniști, respectiv virali (de exemplu virusul varicela zoster [VVZ], virusul John Cunningham [VJC] care determină leucoencefalopatie multifocală progresivă, virusul herpes simplex [VHS]), fungici (de exemplu criptococi, inclusiv meningită criptococică) sau bacterieni, dintre care unele au fost letale, (de exemplu micobacterii atipice) (vezi pct. 4.4). Infecția cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod în contextul de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau. Edem macular În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, edemul macular a apărut la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de 0,5 mg şi la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu o doză mai mare, de 1,25 mg. La majoritatea cazurilor acesta a apărut în primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienţi au prezentat vedere înceţoşată sau acuitate vizuală scăzută, în timp ce alţii au fost asimptomatici şi 16 diagnosticaţi în urma unui examen oftalmologic de rutină. În general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a remis spontan după întreruperea tratamentului. Riscul recividei după reluarea tratamentului nu a fost evaluat. Incidenţa edemului macular este mai mare la pacienţii cu scleroză multiplă, cu antecedente de uveită (17% la cei cu antecedente de uveită, faţă de 0,6% la cei fără antecedente de uveită). Gilenya nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă şi cu diabet zaharat, o afecţiune asociată cu un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice privind transplantul renal în care au fost incluşi pacienţi cu diabet zaharat, tratamentul cu doze de fingolimod de 2,5 mg şi 5 mg a dus la o dublare a incidenţei edemului macular. Bradiaritmie Iniţierea tratamentului duce la scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri de conducere atrioventriculare. În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, scăderea maximă a frecvenţei cardiace a fost observată în interval de 6 ore de la iniţierea tratamentului, înregistrându-se scăderi medii ale frecvenţei cardiace cu 12-13 bătăi pe minut pentru fingolimod 0,5 mg. Rar, s-a observat o frecvenţă cardiacă sub 40 bătăi pe minut la adulți, și sub 50 bătăi pe minut la pacienți copii și adolescenți, la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. Frecvenţa cardiacă medie a revenit către valoarea iniţială după 1 lună de tratament cronic. În general, bradicardia a fost asimptomatică, dar unii pacienţi au prezentat simptome uşoare până la moderate, inclusiv hipotensiune arterială, ameţeli, oboseală şi/sau palpitaţii, care au dispărut în primele 24 de ore de la iniţierea tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1). În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, a fost observat bloc atrioventricular de gradul unu (interval PR prelungit pe ECG) după iniţierea tratamentului la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți. În studiile clinice la adulți, acesta a apărut la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat interferon beta-1a intramuscular şi la 1,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. A fost observat bloc atrioventricular de gradul doi la mai puţin de 0,2% dintre pacienţii adulți cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană, în timpul perioadei de monitorizare de şase ore de la administrarea primei doze de Gilenya. Pacienţii şi-au revenit spontan. Tulburările de conducere observate atât în timpul studiilor clinice, cât şi după punerea pe piaţă au fost, în general, tranzitorii, asimptomatice şi au dispărut în primele 24 de ore de la iniţierea tratamentului. Deşi majoritatea pacienţilor nu a necesitat intervenţie medicală, unui pacient sub tratament cu fingolimod 0,5 mg i s-a administrat isoprenalină pentru bloc atrioventricular asimptomatic Mobitz I de gradul doi. După punerea pe piaţă, au apărut evenimente izolate cu debut întârziat, inclusiv asistole tranzitorii şi deces inexplicabil, în maxim 24 de ore de la administrarea primei doze. Aceste cazuri nu sunt relevante din cauza administrării concomitente de medicamente şi/sau boală preexistentă. Relaţia dintre aceste evenimente şi administrarea Gilenya este incertă. Tensiunea arterială În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, administrarea de fingolimod 0,5 mg a fost asociată cu o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi aproximativ 1 mmHg a tensiunii diastolice, care s-a manifestat la aproximativ 1 lună de la iniţierea tratamentului. Această creştere a persistat la continuarea tratamentului. A fost raportată hipertensiune arterială la 6,5% de pacienţi cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială în prima lună de la începerea tratamentului şi în prima zi de tratament, care pot necesita administrarea de medicamente antihipertensive sau întreruperea administrării Gilenya (vezi şi pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale). Funcţia hepatică La pacienţii adulți, adolescenți și copii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice. În cadrul studiilor clinice, 8,0% şi 1,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu Gilenya 0,5 mg au prezentat o creştere asimptomatică a valorilor plasmatice ale ALT ≥3x LSN 17 (limita superioară a valorilor normale), respectiv ≥5x LSN. Reapariţia creşterilor valorilor transaminazelor hepatice a avut loc la reluarea tratamentului la unii pacienţi, sugerând o relaţie cu medicamentul administrat. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile ALT au revenit la normal în decurs de aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului. La un număr mic de pacienţi (N=10 cărora li s-a administrat doza de 1,25 mg, N=2 cărora li s-a administrat doza de 0,5 mg) care au prezentat creşteri ale ALT ≥5x LSN şi care au continuat tratamentul cu fingolimod, valorile ALT au revenit la normal în aproximativ 5 luni (vezi şi pct. 4.4, Funcţia hepatică). Tulburări ale sistemului nervos În cadrul studiilor clinice, rarele evenimente care au implicat sistemul nervos au apărut la pacienţii trataţi cu doze mai mari de fingolimod (1,25 sau 5,0 mg), au inclus accidente vasculare ischemice şi hemoragice şi tulburări neurologice atipice, cum sunt evenimente similare encefalomielitei diseminate acute (ADEM). Au fost raportate cazuri de convulsii, inclusiv status epilepticus, în asociere cu administrarea fingolimod, în studii clinice și după punerea pe piață. Tulburări vasculare La pacienţi trataţi cu fingolimod în doze mai mari (1,25 mg) au apărut cazuri rare de boală arterială ocluzivă periferică. Sistem respirator Scăderile minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) şi capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate la tratamentul cu Gilenya începând cu luna 1, ulterior, rămânând stabile. În luna 24, scăderile de la valorile iniţiale a procentului FEV1 anticipat a fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 1,2% pentru placebo, diferenţă care a dispărut după întreruperea tratamentului. Pentru CDMC, scăderile în luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 2,7% pentru placebo (vezi și pct. 4.4, Efecte respiratorii). Limfoame Au existat cazuri de limfoame de diverse tipuri în cadrul ambelor studii clinice şi după punerea pe piaţă, inclusiv un caz letal de limfom cu celule B determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Incidenţa limfoamelor non-Hodgkin (cu celule B şi T) a fost mai mare în cadrul studiilor clinice decât se aştepta la nivelul populaţiei generale. După punerea pe piață au fost raportate și unele cazuri de limfom cu celule T, inclusiv cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă) (vezi și pct. 4.4, Neoplazii). Sindrom hemofagocitic Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitic (SHF) cu rezultat letal la pacienţii trataţi cu fingolimod în contextul unei infecţii. SHF este o boală rară care a fost asociată cu infecţii, imunosupresie şi o varietate de boli autoimune. Copii și adolescenți În studiul controlat D2311 efectuat la copii și adolescenți (a se vedea pct. 5.1), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și sub 18 ani) cărora li s-a administrat zilnic fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg a fost similar, per total, cu profilul observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, au existat mai multe tulburări neurologice și psihiatrice observate în studiu. Este necesară precauție la această subcategorie de pacienți, date fiind cunoștințele foarte limitate disponibile din studiul clinic. În studiul efectuat la copii și adolescenți au fost raportate cazuri de convulsii la 5,6% dintre pacienții tratați cu fingolimod și la 0,9% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Se cunoaște că depresia și anxietatea apar cu o frecvență crescută la pacienții cu scleroză multiplă. De asemenea, depresia și anxietatea au fost raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod. 18 La pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod au fost observate creșteri ușoare și izolate ale bilirubinemiei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Dozele unice de până la 80 de ori doza recomandată (0,5 mg) au fost bine tolerate la voluntarii sănătoşi. La administrarea unei doze de 40 mg, 5 din 6 pacienţi au raportat o uşoară senzaţie de presiune sau disconfort toracic, care a fost compatibilă clinic cu reactivitatea căilor respiratorii mici. Fingolimod poate induce bradicardie la începerea tratamentului. Scăderea frecvenţei cardiace începe, de obicei, în interval de o oră de la administrarea primei doze şi atinge nivelul minim în interval de 6 ore. Efectul cronotrop negativ al Gilenya persistă mai mult de 6 ore şi scade treptat în zilele următoare de tratament (vezi pct. 4.4 pentru detalii). S-a raportat conducere atrioventriculară lentă, cu raportări izolate de bloc AV complet, care s-a remis spontan (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă supradozajul apare la prima expunere la Gilenya, este important ca pacienţii să fie monitorizaţi prin ECG continuu (în timp real) şi prin măsurători ale frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale, cel puţin în decursul primelor 6 ore (vezi pct. 4.4). În plus, dacă după 6 ore frecvenţa cardiacă este de <45 bpm la adulți, <55 bpm la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă sau <60 bpm la pacienții copii cu vârsta de 10 ani și sub 12 ani, sau dacă ECG-ul la 6 ore după administrarea primei doze indică bloc AV de gradul II sau mai mare sau interval QTc ≥500 msec, monitorizarea trebuie prelungită peste noapte şi până la rezolvarea simptomelor. Apariţia în orice moment a oricărui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea monitorizării, inclusiv monitorizare peste noapte. Nici ședinţele de dializă şi nici plasmafereza nu duc la eliminarea fingolimod din organism. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AE01 Mecanism de acţiune Fingolimod este un modulator al receptorilor sfingosin 1-fosfat. Fingolimod este metabolizat prin sfingosin kinază în metabolitul activ, fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se leagă, la concentraţii nanomolare, de receptorul 1 sfingosin 1-fosfat (S1P) situat la nivelul limfocitelor şi traversează rapid bariera sânge-creier pentru a se lega de receptorul 1 S1P, situat la nivelul neuronilor din sistemul nervos central (SNC). Acţionând ca antagonist funcţional al receptorilor S1P de la nivelul limfocitelor, fingolimod fosfat blochează capacitatea limfocitelor de a ieşi din ganglionii limfatici, conducând la o redistribuţie, mai degrabă decât la consumul limfocitelor. Studiile la animale au evidenţiat că această redistribuţie reduce infiltrarea celulelor limfocite patogene, inclusiv a celulelor proinflamatorii Th17, în SNC, unde acestea ar putea fi implicate în inflamaţie la nivelul nervilor şi leziuni la nivelul ţesutului nervos. Studiile la animale şi experimentele in vitro indică faptul că fingolimod poate acţiona asupra neuronilor prin interacţiunea cu receptorii S1P. 19 Efecte farmacodinamice Într-un interval de 4-6 ore de la prima doză de fingolimod 0,5 mg, numărul limfocitelor scade la aproximativ 75% din valoarea iniţială la nivelul sângelui periferic. Dacă doza se administrează zilnic şi continuu, numărul de limfocite continuă să scadă pe durata unei perioade de două săptămâni, atingând un număr minim de aproximativ 500 de celule/microlitru sau aproximativ 30% din valoarea iniţială. Optsprezece procente dintre pacienţi au atins un număr minim mai mic de 200 de celule/ microlitru în cel puţin o ocazie. Numărul scăzut de limfocite este menţinut cu ajutorul dozei zilnice, administrată cronic. Majoritatea limfocitelor T şi B traversează, în mod regulat, organele limfoide, acestea fiind celulele afectate, cu precădere, de fingolimod. Aproximativ 15-20% dintre limfocitele T au un fenotip efector „cu memorie”, aceste celule fiind importante pentru supravegherea imunitară periferică. Deoarece, de obicei, această subcategorie de limfocite nu trece în organele limfoide, nu este afectată de fingolimod. Creşterea numărului de limfocite periferice este evidentă într-un interval de câteva zile de la întreruperea administrării fingolimod şi, de obicei, numărul normal este atins într-un interval de una până la două luni. Administrarea cronică a fingolimod duce la o scădere uşoară a numărului de neutrofile până la aproximativ 80% din valoarea iniţială. Monocitele nu sunt afectate de fingolimod. Fingolimod induce o scădere tranzitorie a frecvenţei cardiace şi o scădere a conducerii atrioventriculare la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Scăderea maximă a frecvenţei cardiace este observată într-un interval de 6 ore de la administrarea dozei, 70% din efectul cronotrop negativ atingându-se în prima zi. Dacă se continuă administrarea medicamentului, frecvenţa cardiacă revine la valoarea iniţială într-un interval de o lună. Scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod poate fi antagonizată de administrarea parenterală de doze de atropină sau izoprenalină. S-a demonstrat că salmeterol administrat inhalator are, de asemenea, un efect cronotrop pozitiv modest. La iniţierea tratamentului cu fingolimod, apare o creştere a contracţiilor atriale premature, dar nu are loc creşterea incidenței fibrilaţiilor atriale/flutter-ului şi nu apar aritmii ventriculare sau ectopie. Tratamentul cu fingolimod nu este asociat cu o scădere a funcţiei de pompă cardiace. Răspunsurile autonome ale cordului, inclusiv variaţia diurnă a frecvenţei cardiace şi răspunsul la efort fizic, nu sunt afectate de tratamentul cu fingolimod. Este posibil ca S1P4 să fi participat parțial la efect, dar nu a fost receptorul principal responsabil pentru depleția limfoidă. Mecanismul de acțiune care duce la bradicardie și vasoconstricție a fost, de asemenea, studiat in vitro la porci de Guineea și aortă și arteră coronariană izolate de iepure. S-a conchis că bradicardia a putut fi mediată, în principal, prin activarea canalului de potasiu cu rectificare internă sau proteina G activă intern cu rectificarea canalului K+ (IKACh/GIRK) și că vasoconstricția pare să fie mediată de o kinază Rho și un mecanism dependent de calciu. Tratamentul cu fingolimod în doze unice sau repetate de 0,5 şi 1,25 mg administrat timp de două săptămâni nu este asociat cu o creştere detectabilă a rezistenţei căilor respiratorii, conform măsurătorilor efectuate prin FEV1 şi debit expirator forţat (FEF) 25-75. Cu toate acestea, dozele unice de fingolimod ≥5 mg (de 10 ori doza recomandată) sunt asociate cu o creştere dependentă de doză a rezistenţei căilor respiratorii. Tratamentul cu fingolimod în doze repetate de 0,5 - 1,25 sau 5 mg nu este asociat cu afectarea oxigenării sau desaturarea oxigenului la efort sau cu creşterea receptivităţii căilor respiratorii la metacolină. Pacienţii cărora li se administrează fingolimod prezintă un răspuns bronhodilatator normal la beta-agonişti administraţi pe cale inhalatorie. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea fingolimod a fost demonstrată în cadrul a două studii care au evaluat dozele de fingolimod 0,5 mg şi 1,25 mg administrate o dată pe zi la pacienţi adulți cu scleroză multiplă recidivantă- remitentă (SMRR). Ambele studii au inclus pacienţi adulți care au suferit ≥2 recidive în 2 ani sau ≥1 recidivă în anul anterior. Scorul Extins al Status-ului de Handicap (SESH) a fost între 0 şi 5,5. Un al treilea studiu care avut în vedere aceeaşi categorie de pacienţi adulți a fost finalizat după aprobarea Gilenya. 20 Studiul D2301 (FREEDOMS) a fost un studiu de Fază III, cu durata de 2 ani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la 1 272 pacienţi (n=425 cu 0,5 mg, 429 cu 1,25 mg, 418 cu placebo). Valorile mediane pentru caracteristicile de bază au fost: vârsta de 37 de ani, durata medie a bolii a fost de 6,7 ani şi punctajul mediu EDSS a fost de 2,0. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 1. Nu au existat diferenţe semnificative între dozele de 0,5 mg şi 1,25 mg din punctul de vedere al oricărui criteriu de evaluare. Tabelul 1 Studiul D2301 (FREEDOMS): rezultate principale Criterii de evaluare clinice Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 de luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni † Rata riscului (95% IÎ) Criterii de evaluare RMN Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 la 24 de luni Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 24 Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în 24 luni † Fingolimod 0,5 mg Placebo 0,18** 70%** 17% 0,40 46% 24% 0,70 (0,52, 0,96)* 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) Progresia handicapului definită ca mărire de 1 punct a EDSS confirmată 3 luni mai târziu p<0,001, *p<0,05 comparativ cu placebo ** Toate analizele pentru evaluarea criteriilor clinice s-au efectuat la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Pacienţii care au finalizat studiul principal FREEDOMS, cu durata de 24 luni, au putut fi înrolaţi în studiul de extensie dublu-orb (D2301E1) şi li s-a administrat fingolimod. În total, au fost înrolaţi 920 pacienţi (n=331 au continuat cu 0,5 mg, 289 au continuat cu 1,25 mg, 155 au trecut de la placebo la 0,5 mg, iar 145 au trecut de la placebo la 1,25 mg). După 12 luni (luna 36), 856 pacienţi (93%) erau încă înrolaţi. Între lunile 24 şi 36, rata anualizată de recidivă (RAR) la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în cadrul studiului principal, care au rămas la doza de 0,5 mg, a fost de 0,17 (0,21 în cadrul studiului principal). RAR pentru pacienţii care au trecut de la placebo la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,22 (0,42 în cadrul studiului principal). Rezultate comparabile au fost evidenţiate în cadrul unui studiu de fază III, o copie a celui anterior cu durata de 2 ani, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, privind utilizarea de fingolimod la 1 083 pacienţi cu SMRR (n=358 cu 0,5 mg, 370 cu 1,25 mg, 355 cu placebo) (D2309; FREEDOMS 2). Valorile mediane pentru caracteristicile iniţiale au fost: vârsta 41 de ani, durata bolii 8,9 ani, scor EDSS 2,5. 21 Tabelul 2 Studiul D2309 (FREEDOMS 2): rezultatele principale Criterii de evaluare clinice Rata anualizată de recidivă (criteriu principal) Procentul de pacienţi fără recidivă la 24 de luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni † Rata riscului (95% IÎ) Criterii de evaluare RMN Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 la 24 de luni Numărul median (media) al leziunilor cu captare de Gd în luna 24 Modificare procentuală mediană (media) a volumului creierului în 24 luni † Fingolimod 0,5 mg 0,21** 71,5%** 25% 0,83 (0,61, 1,12) Placebo 0,40 52,7% 29% 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) Progresia handicapului definită ca mărire de 1 punct a EDSS confirmată 3 luni mai târziu p<0,001 comparativ cu placebo ** Toate analizele pentru evaluarea criteriilor clinice s-au efectuat la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. Studiul D2302 (TRANSFORMS) a fost un studiu de Fază III, cu durata de 1 an, randomizat, dublu- orb, dublu-placebo, controlat activ (interferon beta-1a), efectuat la 1 280 pacienţi (n=429 cu 0,5 mg, 420 cu 1,25 mg, 431 cu interferon beta-1a 30 µg administrat prin injectare intramusculară, o dată pe săptămână). Valorile mediane pentru caracteristicile iniţiale au fost: vârsta 36 ani, durata medie a bolii 5,9 ani şi punctajul mediu EDSS de 2,0. Rezultatele sunt indicate în Tabelul 3. Nu au existat diferenţe semnificative între dozele de 0,5 mg şi 1,25 mg în ceea ce priveşte criteriile de evaluare ale studiului. Tabelul 3 Studiul D2302 (TRANSFORMS): rezultate principale Criterii de evaluare clinice Rata anualizată de recidivă (obiectiv primar) Procentaj de pacienţi fără recidivă la 12 de luni Procentul de pacienţi cu progresie confirmată a handicapului la 3 luni † Rata riscului (IÎ 95%) Criterii de evaluare RMN Numărul median (media) al leziunilor noi sau leziunilor cu creştere a semnalului T2 recentă la 12 luni Numărul median (media) leziunilor cu captare de Gd la 12 luni Modificare mediană (media) procentuală a volumului creierului la 12 luni † Fingolimod 0.5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg 0,16** 83%** 6% 0,33 71% 8% 0,71 (0,42, 1,21) 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) Progresia handicapului definită ca mărire de 1 punct a EDSS confirmată 3 luni mai târziu. p<0,01,** p<0,001, comparativ cu interferon beta-1a * Toate analizele pentru evaluarea criteriilor clinice s-au efectuat la populația cu intenţie de tratament. Investigaţiile RMN au avut la bază seturi de date evaluabile. 22 Pacienţii care au finalizat studiul principal TRANSFORMS, cu durata de 12 luni, au putut fi înrolaţi în studiul de extensie dublu-orb (D2301E1) şi li s-a administrat fingolimod. În total, au fost înrolaţi 1 030 pacienţi, cu toate acestea, la 3 dintre aceşti pacienţi nu s-a administrat tratament (n=356 au continuat cu 0,5 mg, 330 au continuat cu 1,25 mg, 167 au trecut de la interferon beta-1a la 0,5 mg, iar 174 de la interferon beta-1a la 1,25 mg). După 12 luni (luna 24), 882 pacienţi (86%) erau încă înrolaţi. Între lunile 12 şi 24, RAR pentru pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg în cadrul studiului principal, cărora li s-a administrat în continuare doza de 0,5 mg, a fost de 0,20 (0,19 in cadrul studiului principal). RAR pentru pacienţii cărora li s-a schimbat tratamentul de la interferon beta-1a la fingolimod 0,5 mg a fost de 0,33 (0,48 în cadrul studiului principal). Rezultatele centralizate ale Studiilor D2301 şi D2302 au evidenţiat o scădere uniformă şi statistic semnificativă a ratei anualizate de recidivă faţă de comparator în subgrupuri definite după criteriul sexului, vârstei, tratamentului anterior al sclerozei multiple, evoluţiei bolii sau nivelurile de handicap la momentul iniţial. Alte analize ale datelor din studiile clinice demonstrează efecte constante ale tratamentului la subgrupele extrem de active de pacienţi cu scleroză multiplă remitentă. Copii și adolescenți Eficacitatea și siguranța dozelor cu administrare o dată pe zi de fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg (doza selectată pe baza greutății corporale și măsurătorilor expunerii) au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și <18 ani, cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă. Studiul D2311 (PARADIGMS) a fost un studiu dublu-orb, dublu mascat, controlat activ, cu o durată flexibilă de până la 24 luni, care a inclus 215 pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub <18 ani (n=107 tratați cu fingolimod, 108 tratați cu interferon beta-1a 30 µg administrat prin injecție intramusculară o dată pe săptămână). Valorile mediane pentru caracteristicile inițiale au fost: vârsta 16 ani, durata mediană a bolii 1,5 ani și scor EDSS 1,5. Cei mai mulți pacienți au fost în stadiul Tanner 2 sau mai mare (94,4%) și au avut o greutate corporală de >40 kg (95,3%). Per total, 180 (84%) pacienți au finalizat faza principală utilizând medicamentul de studiu (n=99 [92,5%] cu fingolimod, 81 [75%] cu interferon beta-1a). Rezultatele sunt indicate în Tabelul 4. 23 Tabelul 4 Studiul D2311 (PARADIGMS): rezultate principale Criterii de evaluare clinice Rata anualizată a recidivei (criteriu de evaluare principal) Procentul de pacienți fără recidivă la 24 luni Criterii de evaluare RMN Rata anualizată a numărului de leziuni noi sau creştere a semnalului T2 recentă Media ajustată Numărul de leziuni T1 cu capatare de Gd crescută per investigație până în luna 24 Media ajustată Rata anualizată a atrofiei cerebrale de la momentul inițial până în luna 24 Media celor mai mici pătrate Fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg N=107 0,122** Interferon beta-1a 30 µg N=107# 0,675 85,7** n=106 4,393** n=106 0,436** n=96 -0,48* 38,8 n=102 9,269 n=101 1,282 n=89 -0,80 # Un pacient randomizat în grupul cu administrare de interferon beta-1a prin injectare intramusculară nu a putut să înghită medicația din studiul dublu-mascat și a întrerupt definitiv participarea la studiu. Pacientul a fost exclus din analiza completă și setul de informații de siguranță. p<0,05, ** p<0,001, comparativ cu interferon beta-1a. * Toate analizele privind criteriile de evaluare clinice s-au referit la setul complet de analize. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Datele farmacocinetice au fost obţinute la voluntari adulți sănătoşi, pacienţi adulți cu transplant renal şi pacienţi adulți cu scleroză multiplă. Metabolitul farmacologic activ responsabil pentru eficacitate este fingolimod fosfat. Absorbţie Absorbţia fingolimod este lentă (tmax de 12-16 ore) şi crescută (≥85%). Biodisponibilitatea orală absolută aparentă este 93% (interval de încredere 95%: 79-111%). Concentraţiile sanguine la starea de echilibru sunt atinse într-un interval de 1 până la 2 luni după administrarea unei doze o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât la administrarea dozei iniţiale. Aportul de alimente nu modifică Cmax sau expunerea (ASC) fingolimod. Cmax al fingolimod fosfat a scăzut uşor, cu 34%, dar ASC a rămas neschimbat. Ca urmare, Gilenya poate fi administrat indiferent de aportul alimentar(vezi pct. 4.2). Distribuţie Fingolimod se distribuie în mare măsură în hematii, cu o distribuție la nivelul elementelor figurate de 86%. Fingolimod fosfat se distribuie în cantitate mai mică la nivelul elementelor figurate, de <17%. Fingolimod şi fingolimod fosfat sunt legate în mare măsură de proteinele plasmatice (>99%). Fingolimod este distribuit în mare parte în ţesuturi, cu un volum de distribuţie de aproximativ 1 200260 litri. Un studiu la patru subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat intravenos o doză unică de analog radioiodomarcat al fingolimod a demonstrat că fingolimod traversează bariera hematoencefalică. Într-un studiu la 13 pacienţi de sex masculin, cu scleroză multiplă, cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg/zi, cantitatea medie de fingolimod (şi fingolimod fosfat) în sperma ejaculată, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 10 000 de ori mai mică decât doza administrată oral (0,5 mg). 24 Metabolizare Fingolimod este metabolizat la om prin fosforilare stereoselectivă reversibilă în (S)-enantiomerul farmacologic activ al fingolimod fosfat. Fingolimod se elimină prin metabolizare oxidativă, fiind catalizat, în principal, prin CYP4F2 şi, posibil, alte izoenzime, prin degradare ulterioară similară cu cea a acizilor graşi în metaboliţi inactivi. De asemenea, s-a observat formarea de analogi ceramidici nonpolari farmacologic inactivi ai fingolimod. Principala enzimă implicată în metabolismul fingolimod este parţial identificată şi ar putea fi CYP4F2 sau CYP3A4. După administrarea orală a unei doze unice de [14C] fingolimod, principalele componente sanguine majore aferente fingolimod, judecând după contribuţia acestora la ASC până la 34 de zile după administrarea dozei de componente totale marcate radioactiv, sunt fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) şi metaboliţi inactivi (metabolit acid carboxilic M3 (8%), metabolitul ceramidă M29 (9%) şi metabolitul ceramidă M30 (7%). Eliminare Clearance-ul plasmatic al fingolimod este de 6,32,3 l/oră, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu (t1/2) este de 6-9 zile. Concentraţiile sanguine de fingolimod şi fingolimod fosfat scad în paralel în faza terminală, conducând la timpi de înjumătăţire similari. După administrarea orală, aproximativ 81% din doză se elimină lent prin urină sub formă de metaboliţi inactivi. Fingolimod şi fingolimod fosfat nu sunt excretaţi nemodificaţi în urină, dar reprezintă componentele majore în materiile fecale, fiecare cu cantităţi reprezentând mai puţin de 2,5% din doză. După 34 de zile, 89% din doza administrată este eliminată. Liniaritate Concentraţiile de fingolimod şi fingolimod fosfat cresc într-o manieră aparent proporţională cu doza după administrarea de doze repetate de 0,5 mg sau 1,25 mg o dată pe zi. Caracteristici ale grupurilor specifice de pacienţi Sex, etnie și insuficiență renală Farmacocinetica fingolimod şi fingolimod-fosfat nu diferă la bărbaţi şi femei, la pacienţi de diverse etnii sau la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Insuficiență hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh clasa A, B şi C), nu s-a observat nicio modificare a Cmax a fingolimod, însă ASC a fingolimod a crescut cu 12%, 44%, respectiv 103%. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), Cmax a fingolimod- fosfatului a scăzut cu 22%, iar ASC nu s-a modificat semnificativ. Farmacocinetica fingolimod fosfatului nu a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fingolimod este nemodificat la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, dar este prelungit cu aproximativ 50% la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Fingolimod nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Fingolimod trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Vârstnici Experienţa clinică şi informaţiile farmacocinetice la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani sunt limitate. Gilenya trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 4.2). 25 Copii şi adolescenţi La pacienții copii și adolescenți (10 ani și peste), concentrațiile de fingolimod-fosfat cresc în manieră aparent proporțională cu doza administrată cuprinsă între 0,25 mg și 0,5 mg. Concentrația de fingolimod-fosfat la starea de echilibru este cu aproximativ 25% mai mică la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) după administrarea zilnică de 0,25 mg sau 0,5 mg fingolimod, comparativ cu concentrația la pacienții adulți tratați cu fingolimod 0,5 mg o dată pe zi. Nu sunt disponibile date pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 10 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul preclinic de siguranţă al fingolimod a fost evaluat la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Organele ţintă principale au fost sistemul limfoid (limfopenie şi atrofie limfoidă), plămâni (creştere în greutate, hipertrofie a muşchilor netezi la joncţiunea bronho-alveolară) şi cord (efect cronotrop negativ, creştere a tensiunii arteriale, modificări perivasculare şi degenerare miocardică) la câteva specii; vase de sânge (vasculopatie) numai la şobolani la doze de 0,15 mg/kg şi mai mari în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, reprezentând o marjă aproximativă de 4 ori mai mare pe baza expunerii sistemice la om (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg. Nu a fost observată nicio dovadă de carcinogenicitate în cadrul unui test biologic, cu durata de 2 ani, la şobolani, la doze administrate oral de fingolimod de până la doza maximă tolerată de 2,5 mg/kg, reprezentând o marjă aproximativă de 50 de ori mai mare pe baza expunerii la om (ASC) la o doză de 0,5 mg. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şoarece, s-a observat o incidenţă crescută a limfoamelor maligne la doze de 0,25 mg/kg şi mai mari, reprezentând o marjă aproximativă de 6 ori mai mare pe baza expunerii sistemice la om (ASC), la o doză zilnică de 0,5 mg. Nu s-au dovedit efecte mutagene sau clastogene la administrarea fingolimod în studiile la animale. Fingolimod nu a avut niciun efect asupra numărului de spermatozoizi/motilităţii spermatozoizilor sau asupra fertilităţii la șobolani masculi şi femele până la cea mai mare doză testată (10 mg/kg), reprezentând o marjă de aproximativ 150 de ori mai mare comparativ cu expunerea sistemică la om (ASC) la o doză zilnică de 0,5 mg. Fingolimod a avut un efect teratogen la şobolan când a fost administrat în doze de 0,1 mg/kg sau mai mari. Expunerea la medicament a șobolanilor la această doză a fost similară cu cea a pacienților, la doza terapeutică (0,5 mg). Cele mai frecvente malformaţii viscerale ale fetuşilor au inclus trunchi arterial persistent şi defect de sept ventricular. Potenţialul teratogen la iepuri nu a putut fi evaluat complet, totuşi, s-a observat o mortalitate embrio-fetală crescută la doze de 1,5 mg/kg şi peste şi o scădere a numărului de fetuşi viabili, dar şi o întârziere a creşterii fetuşilor la doze de 5 mg/kg. Expunerea la medicament a iepurilor la aceste doze a fost similară cu cea a pacienților. La şobolan, supravieţuirea generaţiei F1 de pui a fost scăzută în perioada de început postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă. Cu toate acestea, greutatea corporală, dezvoltarea, comportamentul şi fertilitatea generaţiei F1 nu au fost afectate de tratamentul cu fingolimod. Fingolimod a fost eliminat în laptele animalelor tratate pe durata lactaţiei , la concentraţii de 2-3 ori mai mari decât cele detectate în plasma maternă. Fingolimod şi metaboliţii săi au traversat bariera feto-placentară la femelele de iepure gestante. Studii la animale tinere Rezultatele din două studii privind toxicitatea la șobolani tineri au evidențiat efecte minore asupra răspunsului neuro-comportamental, maturizare sexuală întârziată și un răspuns imun redus la stimulări repetate cu hemocianină de la Megathura crenulata (KLH), care nu au fost considerate adverse. Per total, efectele asociate tratamentului cu fingolimod la animale tinere au fost compatibile cu cele 26 observate la șobolani adulți, la niveluri similare de doze, cu excepția modificărilor densității minerale osoase și afectării neuro-comportamentale (răspuns auditiv redus) observate la doze de 1,5 mg/kg și mai mari la animalele tinere și absența hipertrofiei musculaturii netede la nivelul plămânilor de șobolani tineri. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Gilenya 0,25 mg capsule Conținutul capsulei Manitol Hidroxipropilceluloză Hidroxipropilbetadex Stearat de magneziu Capsula Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Cerneală de inscripționare Shellac (E904) Oxid negru de fer (E172) Propilen glicol (E1520) Soluție concentrată de amoniac (E527) Gilenya 0,5 mg capsule Conținutul capsulei Manitol Stearat de magneziu Capsula Gelatină Oxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E 172) Cerneală de inscripţionare Shellac (E 904) Etanol anhidru Alcool izopropilic Alcool butilic Propilen glicol (E1520) Apă purificată Soluţie concentrată de amoniac (E527) Hidroxid de potasiu Oxid negru de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Dimeticonă 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 27 6.3 Perioada de valabilitate Gilenya 0,25 mg capsule 2 ani Gilenya 0,5 mg capsule 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Gilenya 0,25 mg capsule Ambalaje cu blistere din PVC-PVDC/aluminiu, conținând 7 sau 28 capsule. Ambalaje cu blistere perforate cu doze unitare din PVC-PVDC/aluminiu, conținând 7 x 1 capsule. Gilenya 0,5 mg capsule Ambalaje cu blistere din PVC-PVDC/aluminiu conţinând 7, 28 sau 98 capsule. Ambalaje cu blistere din PVC-PVDC/aluminiu, incluse într-un portofel, conţinând 7 sau 28 capsule sau ambalaje multiple conţinând 84 capsule (3 ambalaje a câte 28) , blisterele fiind incluse în portofele. Ambalaje cu blistere perforate cu doze unitare din PVC-PVDC/aluminiu conţinând 7x 1 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilenya 0,25 mg capsule EU/1/11/677/007-009 28 Gilenya 0,5 mg capsule EU/1/11/677/001-006 EU/1/11/677/010 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 17 martie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 noiembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 29 ANEXA II A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 30 A. FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Gilenya 0,25 mg capsule Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nuremberg Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1000 Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Gilenya 0,5 mg capsule Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nuremberg Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1000 Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. 31 B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportulului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea GILENYA în Statul Membru, Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să convină asupra conținutului și formatului programului educaţional, inclusiv medii de comunicare, modalități de distribuție și orice alte aspecte ale programului, cu autoritatea naţională competentă (ANC). DAPP trebuie să se asigure că, în fiecare Stat Membru (SM) unde se comercializează GILENYA, tuturor medicilor care intenţionează să prescrie GILENYA li se furnizează un Pachet cu informații pentru medici, care va include: 1. 2. 3. 4. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP); Lista elementelor de verificat de către medici pentru pacienții adulți, adolescenți și copii de luat în considerare înainte de a prescrie GILENYA; Ghidul pacientului/părinților/aparținătorului, care va fi furnizat tuturor pacienților, părinților (sau reprezentanților legali) și aparținătorilor; Cardul de avertizare al pacientului cu privire la sarcină, care va fi furnizat tuturor pacienților, părinților (sau reprezentanților legali) și aparținătorilor, după caz. 32 Lista elementelor de verificat de către medici Lista elementelor de verificat de către medici trebuie să conţină următoarele elemente cheie: Aspecte privind siguranța Bradiaritmie (include defecte de conducere şi bradicardie complicată prin hipotensiune) care apare după prima doză Mesaje esențiale privind siguranța • Nu se inițiază GILENYA la pacienții cu afecțiuni cardiace sau care iau medicamente pentru care GILENYA este contraindicat. Înainte de iniţierea GILENYA la pacienţii cu afecţiuni medicale subiacente sau care iau concomitent medicamente care prezintă un risc crescut de tulburări grave de ritm sau bradicardie, este necesar să vă asigurați că beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale şi să cereți sfatul unui cardiolog cu privire la monitorizarea adecvată (cel puţin monitorizarea prelungită de noapte la iniţierea tratamentului) şi/sau ajustarea medicamentului administrat concomitent. La toţi pacienţii trebuie efectuată monitorizarea pentru semne şi simptome de bradicardie pentru o perioadă de cel puţin 6 ore de la prima doză de GILENYA, care include efectuarea unei electrocardiograme (EKG) şi măsurarea tensiunii arteriale, înainte de şi la 6 ore după prima doză. În cazul în care apar semne şi simptome de bradiaritmie după administrarea dozei, se prelungeşte monitorizarea primei doze conform recomandărilor până la remiterea bradicardiei; este necesară cunoașterea criteriilor (și anume, necesitatea unei intervenţii farmacologice, limite ale frecvenţei cardiace specifice vârstei, observații noi pe EKG) care ar justifica monitorizarea pe durata nopții. Se respectă recomandările privind monitorizarea primei doze după întreruperea tratamentului sau creşterea dozei zilnice. • • • • 33 Creșterea valorilor transaminazelor hepatice Edem macular • • • • • • • Nu se inițiază GILENYA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). Înainte de iniţierea tratamentului cu GILENYA trebuie evaluate nivelurile transaminazelor şi bilirubinei, monitorizate la fiecare 3 luni în primul an de tratament, şi apoi periodic, timp de până la 2 luni după întreruperea tratamentului cu GILENYA. În cazul creşterilor asimptomatice ale valorilor testelor funcţiei hepatice (VTFH), se efectuează aceste teste mai frecvent dacă creşterile valorilor transaminazelor sunt mai mari de 3 ori până la mai puţin de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), fără creşterea valorilor bilirubinei serice. Se întrerupe administrarea GILENYA pentru creşterea transaminazelor de cel puţin 5 ori LSN sau de cel puţin 3 ori LSN asociată cu orice creştere a bilirubinei serice. Se reia administrarea GILENYA numai după o analiză atentă a raportului beneficiu-risc. În cazul pacienţilor cu simptome clinice de afectare hepatică, se evaluează imediat şi se întrerupe GILENYA dacă se confirmă afectarea hepatică semnificativă. Dacă valorile serice revin la normal (care includ o cauză alternativă a afectării hepatice), GILENYA poate fi reluat pe baza unei evaluări atente a raportului beneficiu-risc al pacientului. Înainte de a începe administrarea GILENYA, se efectuează o evaluare oftalmologică la pacienții cu diabet zaharat sau istoric de uveită. Se efectuează o evaluare oftalmologică la toţi pacienţii după 3 până la 4 luni de la inițierea GILENYA. Se recomandă întreruperea GILENYA la pacienții care dezvoltă degenerescență maculară. Se reia GILENYA numai după o evaluarea atentă a raportului beneficiu- risc. 34 Infecții oportuniste, care includ virusul varicella-zoster (VZV), infecții virale herpetice, altele decât VZV, infecții fungice • • • • • • • • • • • În cazul pacienţilor cu sindrom de imunodeficienţă, nu se iniţiază tratamentul cu GILENYA, existând risc crescut de infecţii oportuniste, care include pacienţi imunocompromişi sau pacienți cu infecţii active severe sau active cronice (de exemplu, hepatită sau tuberculoză). Tratamentul cu GILENYA poate fi iniţiat la pacienţii care au prezentat infecţie activă severă care s-a remis. Terapia anti-neoplazică, imunomodulatoare sau imunosupresoare nu trebuie administrată concomitent, din cauza riscului de efecte aditive asupra sistemului imunitar. Se vor avea în vedere cu atenție orice decizie privind utilizarea concomitentă prelungită a corticosteroizilor. Se va monitoriza numărul de limfocite din sângele periferic înaintea şi în timpul tratamentului cu GILENYA. Se întrerupe tratamentul pentru numărătoare a limfocitelor <0,2x109/l până la recuperare. Se recomandă pacienţilor să raporteze semne şi simptome de infecţii în timpul şi până la două luni după tratamentul cu GILENYA. În cazul posibilității de infecţii grave, pacientul este evaluat prompt şi trimis la specialistul în boli infecţioase. Evaluați oprirea GILENYA și analizați raportului beneficiu-risc privind orice reluare ulterioară a tratamentului. În timpul tratamentului cu GILENYA au apărut cazuri grave, care pun viaţa în pericol şi, uneori, fatale, de infecţii oportuniste ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv infecţii virale herpetice (encefalită, infecţii cu virusul herpetic, meningită și meningoencefalită; observate în orice moment) și meningită criptococică (observată după aproximativ 2- 3 ani). Tratamentul cu GILENYA trebuie întrerupt la pacienţii cu infecţii herpetice ale SNC. GILENYA trebuie suspendat la pacienţii cu meningită criptococică, fiind necesară consultarea unui specialist, înainte de reluarea tratamentului. Spuneți pacienţilor că în timpul tratamentului cu GILENYA nu trebuie să li se administreze vaccinuri cu virusuri vii atenuate şi alte vaccinuri pot fi mai puţin eficace. Înainte de iniţierea tratamentului cu GILENYA, se verifică statusul infecției cu virusul varicello-zosterian şi se recomandă un ciclu complet de vaccinare pentru VZV la pacienţii fără anticorpi prezenți. Se amână inițierea tratamentului timp de 1 lună pentru obținerea efectului complet al vaccinării. Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă vaccinarea împotriva virusului papiloma uman (HPV). 35 Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Toxicitate asupra funcției de reproducere Cancer de piele (carcinom bazocelular, sarcom Kaposi, melanom malign, carcinom cu celule Merkel, carcinom cu celule scuamoase) • • • • • • • • • • • • • • Nu se tratează cu GILENYA pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. Se va avea în vedere că LMP a fost predominent observată după 2 sau mai mulţi ani de tratament cu fingolimod. Pacienții vor efectua un examen imagistic prin rezonanță magnetică (IRM) la început, de obicei, cu 3 luni înainte de inițierea GILENYA. Considerați efectuarea IRM anual, în special la pacienți cu factori de risc multipli asociați în general cu LMP. Dacă există suspiciune pentru LMP,efectuați imediat un examen IRM diagnostic şi opriți GILENYA până când se exclude LMP. Dacă se confirmă LMP, opriți definitiv tratamentul cu GILENYA. Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) a fost raportat la pacienţii trataţi cu modulatori ai receptorilor S1P, inclusiv fingolimod, care au dezvoltat LMP şi, ulterior, au întrerupt definitiv tratamentul. Timpul până la debutul IRIS la pacienţii cu LMP a fost, de obicei, de la săptămâni la luni după întreruperea administrării modulatorului receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea dezvoltării IRIS şi administrat tratament adecvat pentru inflamaţia asociată. GILENYA este teratogen şi contraindicat la femei de vârstă fertilă fără contracepție eficace sau gravide. Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de două luni după întreruperea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului şi în mod regulat după aceea, se vor informa femeile de vârstă fertilă, inclusiv adolescente, părinţii sau reprezentanţii legali ai acestora, despre riscurile pentru făt şi utilizarea contracepţiei eficace în timpul tratamentului şi timp de două luni după întreruperea acestuia. Înainte de începerea tratamentului, se confirmă rezultatul negativ al unui test de sarcină şi se repetă la intervale adecvate. Se oprește GILENYA la femeia care rămâne gravidă și se evaluează posibila reactivare a bolii. Instruiți pacienta să oprească GILENYA cu două luni înainte de a încerca să rămână gravidă. Înainte de începerea tratamentului, se efectuează examinarea pielii și apoi la fiecare 6 până la 12 luni. Trimiteți pacienții la consult dermatologic când observați leziuni suspecte. Atenție la expunerea la lumina soarelui fără protecție! Instruiți pacientul să evite fototerapia concomitentă cu lumină ultravioletă B sau fotochimioterapia PUVA. 36 Utilizarea la copii și adolescenți, inclusiv impactul asupra creșterii și dezvoltării • • Toate atenţionările şi precauţiile, şi monitorizarea la adulţi, se aplică şi la copii şi adolescenţi. Se evaluează etapele Tanner, înălțimea și greutatea în conformitate cu standardul de îngrijire. Asigurați-vă că statusul vaccinărilor este actualizat înainte de inițierea tratamentului GILENYA. • Monitorizați semnele și simptomele de depresie și • Ghidul pentru pacient/părinți/aparținători anxietate. Ghidul pentru pacient/părinți/aparținători trebuie să conţină următoarele elemente cheie: Aspecte privind siguranța Bradiaritmie (include defecte de conducere şi bradicardie complicată cu hipotensiune) apărută după prima doză Creșterea valorilor transaminazelor hepatice Edem macular Mesaje esențiale privind siguranța • • • • • • • • • • Informaţi medicul dacă aveţi afecţiuni cardiace subiacente sau dacă luaţi medicamente despre care se ştie că vă scad frecvenţa cardiacă. Înaintea primei doze de GILENYA, medicul va determina ECG și tensiunea arterială. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza ritmul cardiac după prima doză. Poate fi necesară monitorizarea prelungită și peste noapte. Poate fi necesară monitorizarea ulterioară la reluarea tratamentului. Informaţi imediat medicul cu privire la simptomele care indică o frecvenţă cardiacă scăzută (cum sunt ameţeală, vertij, greaţă sau palpitaţii), care apar după prima doză de GILENYA. Adresați-vă medicului dumneavoastră la omiterea dozelor, deoarece poate fi necesară repetarea monitorizării de la prima doză. Adresați-vă medicului dacă aveți probleme cu ficatul. Medicul dumneavoastră va efectua teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului, la intervale specificate în timpul tratamentului şi timp de până la 2 luni după întreruperea acestuia. Adresați-vă medicului dacă observaţi oricare dintre semnele de afectare hepatică (cum ar fi îngălbenirea pielii sau a albului ochilor, urină anormal de închisă la culoare, durere în partea dreaptă a zonei abdominale, greață inexplicabilă și vărsături). Înainte de a începe administrarea GILENYA și după cum este necesar în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră poate recomanda efectuarea unui examen al ochilor. O evaluare ulterioară a ochilor poate fi efectuată la 3-4 luni după începerea administrării GILENYA. Informaţi imediat medicul dumneavoastră cu privire la orice simptome de modificări vizuale în timpul tratamentului şi timp de până la două luni după încheierea tratamentului cu GILENYA. 37 Infecții oportuniste, inclusiv virusul varicella-zoster (VZV), infecții virale herpetice, altele decât VZV, infecții fungice Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Cancer de piele (carcinom bazocelular, sarcom Kaposi, melanom malign, carcinom cu celule Merkel, carcinom cu celule scuamoase) Toxicitatea asupra funcției de reproducere • • • • • • • • • • Înainte şi în timpul tratamentului cu GILENYA, medicul dumneavoastră vă va monitoriza numărul de limfocite din sânge. Tratamentul cu GILENYA poate fi întrerupt dacă numărul de limfocite din sânge este prea mic. În timpul tratamentului cu GILENYA și până la două luni după acesta, informați imediat medicul dumneavoastră cu privire la semnele și simptomele infecției (precum febră, simptome asemănătoare gripei, durere de cap cu rigiditate a cefei, sensibilitate la lumină, greaţă, zona zoster şi/sau stare de confuzie sau convulsii [pot fi simptome de meningită şi/sau encefalită]). LMP este o boală rară a creierului cauzată de o infecție care poate duce la invaliditate severă sau deces. Înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră va pregăti scanarea cu imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) pentru a monitoriza riscul de apariție a LMP. Informați imediat medicul dacă credeți că SM se înrăutățește sau dacă observați orice simptome noi în timpul și după tratamentul cu GILENYA, de exemplu, modificarea dispoziției sau comportamentului, slăbiciune apărută nouă, sau agravată pe una din părțile corpului, modificări ale vederii, stare de confuzie, pierderi de memorie sau dificultăți de vorbire și comunicare. Acestea pot fi simptome ale LMP sau ale unei reacții inflamatorii (cunoscută sub denumirea de sindrom inflamator de reconstituire imună sau IRIS), care pot apărea la pacienții cu LMP atunci când GILENYA este eliminat de organism după ce aceștia întrerup administarea acestuia. Informați partenerul sau îngrijitorii cu privire la tratamentul tău. Este posibil să apară simptome pe care s-ar putea să nu le conștientizezi de unul singur. Informați imediat medicul dacă apar noduli pe piele (de exemplu, noduli strălucitori, perlați), pete sau răni deschise care nu se vindecă în câteva săptămâni. Au fost raportate cancere de piele la pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu GILENYA. Simptome ale cancerului de piele pot include creştere anormală sau modificări ale ţesutului pielii (de exemplu, aluniţe neobişnuite) care își schimbă culoarea, forma sau mărimea în timp. GILENYA nu trebuie utilizat la femei care ar putea rămâne gravide și nu utilizează contracepție eficace, sau care sunt gravide. Dacă sunteţi o femeie de vârstă fertilă, trebuie să utilizaţi contracepție eficace în timpul tratamentului şi timp de două luni după întreruperea tratamentului. Raportaţi imediat medicului dumneavoastră orice sarcină (intenţionată sau neintenţionată) care apare în timpul tratamentului şi timp de până la două luni după întreruperea tratamentului cu GILENYA. 38 Observații pentru pacienții copii și adolescenți Toate atenţionările şi precauţiile, şi monitorizarea de la adulţi se aplică şi copiilor şi adolescenţilor. În completare: • Medicul dumneavoastră va evalua înălțimea, greutatea și statusul pubertal în conformitate cu standardul de îngrijire. Medicul dumneavoastră se va asigura că starea de vaccinare este actualizată înainte de inițierea tratamentului GILENYA. Se vor monitoriza semne și simptome de depresie și anxietate. • • Cardul de avertizare al pacientului cu privire la sarcină Cardul de avertizare al pacientului cu privire la sarcină va conține următoarele mesaje-cheie: • • • • • • • În cazul în care SE UTILIZEAZĂ ÎN TIMPUL SARCINII, GILENYA POATE DĂUNA COPILULUI NENĂSCUT. GILENYA este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Este important să utilizaţi măsuri contraceptive eficace în timp ce luaţi GILENYA şi timp de 2 luni după ce încetaţi să luaţi medicamentul, pentru a evita să rămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră vă va oferi consiliere cu privire la contracepţia eficace. Înainte de iniţierea tratamentului şi în mod regulat după aceea, medicul dumneavoastră vă va oferi consiliere cu privire la riscul ca GILENYA să afecteze copilul nenăscut şi privind acţiunile necesare pentru reducerea la minimum a acestui risc. Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuat un test de sarcină și trebuie verificată absența sarcinii de către medicul dumneavoastră. Un test de sarcină trebuie repetat la intervale adecvate. Femeile NU trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Dacă rămâneți gravidă sau doriți să rămâneți gravidă, administrarea GILENYA trebuie întreruptă. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă credeți că sunteți gravidă. Medicul dumneavoastră vă va oferi consiliere în caz de sarcină și va evalua evoluția oricărei sarcini. Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă apare agravarea sclerozei multiple după întreruperea tratamentului cu GILENYA. 39 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 40 A. ETICHETAREA 41 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNITAR 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,25 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,25 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 capsule 28 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 42 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/008 EU/1/11/677/009 28 capsule 7 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 43 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE PENTRU AMBALAJ UNITAR 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,25 mg capsule fingolimod 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 44 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNITAR, CONŢINÂND BLISTERE CU DOZE UNITARE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,25 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,25 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 x 1 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 45 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/007 7 x 1 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 46 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE CU DOZE UNITARE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,25 mg capsule fingolimod 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 47 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNITAR 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,5 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 capsule 28 capsule 98 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 48 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/005 EU/1/11/677/006 EU/1/11/677/010 28 capsule 98 capsule 7 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 49 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE CU DOZE UNITARE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNITAR TIP PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,5 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 capsule 28 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. Pentru a deschide: Apăsând ferm pe butonul 1, trageţi de butonul 2. Săptămâna Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 51 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/002 EU/1/11/677/003 7 capsule 28 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 52 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 53 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU CONŢINÂND CUTII - PORTOFEL (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,5 mg fingolimod (sun formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 84 (3 ambalaje a 28) capsule. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 54 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/004 84 capsule (3 ambalaje a 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJULUI MULTIPLU - PORTOFEL (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,5 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 28 capsule. Componentă a unui ambalaj multiplu. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. Pentru a deschide: Apăsând ferm pe butonul 1, trageţi de butonul 2. Săptămâna Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 56 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/004 84 capsule (3 ambalaje a 28) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 57 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE INCLUSE ÎN PORTOFEL 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg fingolimod 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNITAR CONŢINÂND BLISTERE CU DOZE UNITARE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE O capsulă conţine 0,5 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 x 1 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Fiecare capsulă trebuie înghițită întreagă. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 59 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/677/001 7 x 1 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE GILENYA 0,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 60 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE CU DOZE UNITARE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GILENYA 0,5 mg capsule fingolimod 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 61 B. PROSPECTUL 62 Prospect: Informaţii pentru utilizator Gilenya 0,25 mg capsule Gilenya 0,5 mg capsule fingolimod Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Gilenya şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Gilenya Cum să luaţi Gilenya Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Gilenya Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Gilenya şi pentru ce se utilizează Ce este Gilenya Gilenya conține substanța activă fingolimod. Pentru ce se utilizează Gilenya Gilenya se utilizează la adulţi, adolescenți și copii (cu vârsta de 10 ani și peste) pentru tratarea sclerozei multiple recidivante-remitente (SM), mai ales la: - sau - Pacienţi care nu au prezentat un răspuns în ciuda tratamentului cu un medicament pentru SM. Pacienţi cu SM severă, cu evoluţie rapidă. Gilenya nu vindecă SM, dar ajută la reducerea numărului de recidive şi încetineşte progresia problemelor fizice cauzate de SM. Ce este scleroza multiplă SM este o afecţiune cronică care afectează sistemul nervos central (SNC), care este format din creier şi măduva spinării. În SM, inflamaţia distruge învelişul protector (numit mielină) din jurul nervilor care fac parte din SNC şi împiedică funcţionarea adecvată a acestora. Aceasta se numeşte demielinizare. SM recidivantă-remitentă se caracterizează prin atacuri repetate (recidive) ale simptomelor sistemului nervos care reflectă inflamaţie la nivelul SNC. Simptomele variază de la un pacient la altul, dar, în general, implică dificultăţi de mers, amorţeală, probleme de vedere sau tulburări de echilibru. Simptomele unei recidive pot dispărea complet când recidiva se încheie, cu toate acestea, unele probleme pot persista. Cum acţionează Gilenya Gilenya contribuie la protejarea împotriva atacurilor asupra SNC ale sistemului imunitar, scăzând capacitatea anumitor celule albe (limfocite) de a circula liber în organism şi împiedicându-le să ajungă la creier şi măduva spinării. Aceasta limitează lezarea nervilor în cadrul SM. De asemenea, Gilenya reduce unele reacții imune ale organismului dumneavoastră. 63 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Gilenya Nu luaţi Gilenya - dacă aveţi un răspuns imunitar scăzut (cauzat de un sindrom imunodeficitar, o boală sau de medicamente care suprimă sistemul imunitar). dacă medicul dumneavoastră suspectează că aţi putea avea o infecţie rară la nivelul creierului denumită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) sau dacă LMP a fost confirmată. dacă aveţi o infecţie activă severă sau o infecţie activă cronică, cum sunt hepatita sau tuberculoza. dacă aveţi un cancer activ. dacă aveţi probleme severe ale ficatului. dacă, în ultimele 6 luni, ați avut infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral sau semne premergătoare unui accident vascular cerebral sau anumite tipuri de insuficiență cardiacă. dacă aveți anumite tipuri de ritm neregulat, anormal al bătăilor inimii (aritmie), incluzând pacienții a căror electrocardiogramă (ECG) arată un interval QT prelungit înainte de a începe administrarea Gilenya. dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente pentru ritm neregulat al bătăilor inimii, cum sunt chinidină, disopiramidă, amiodaronă sau sotalol. dacă sunteți gravidă sau femeie cu potențial fertil care nu utilizează metode eficiente de contracepție. dacă sunteţi alergic la fingolimod sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). - - - - - - - - - Dacă vă aflaţi în oricare din situaţiile de mai sus sau nu sunteți sigur, spuneţi medicului dumneavoastră înainte să utilizaţi Gilenya. - - - - - Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Gilenya, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - - - dacă aveţi probleme severe de respiraţie în timpul somnului (apnee nocturnă severă). dacă vi s-a spus că aveţi un rezultat anormal al electrocardiogramei. dacă aveţi simptome determinate de bătăile lente ale inimii (de exemplu ameţeli, greaţă sau palpitaţii). dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente care vă încetinesc ritmul bătăilor inimii (cum sunt beta-blocante, verapamil, diltiazem sau ivabradină, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină). dacă aveţi antecedente de pierdere bruscă a conştienţei sau leşin (sincopă). dacă intenţionaţi să vă vaccinaţi. dacă nu aţi avut niciodată vărsat de vânt. dacă aveţi sau aţi avut tulburări de vedere sau alte semne de umflare în zona oculară centrală (macula) în partea din spate a ochiului (o afecţiune cunoscută sub denumirea de edem macular, vezi mai jos), inflamaţie sau infecţie la nivelul ochiului (uveită) sau dacă aveți diabet zaharat (care poate cauza probleme oculare). dacă aveţi probleme cu ficatul. dacă aveţi tensiune arterială mare care nu poate fi controlată prin medicaţie. dacă aveţi probleme pulmonare severe sau tuse de fumător. - - - Dacă vă aflaţi în oricare din situaţiile de mai sus sau nu sunteți sigur, spuneţi medicului dumneavoastră înainte să utilizaţi Gilenya. Bătăi lente ale inimii (bradicardie) şi bătăi neregulate ale inimii La începutul tratamentului sau după administrarea primei doze de 0,5 mg când treceți de la doza zilnică de 0,25 mg, Gilenya duce la încetinirea ritmului inimii. Ca urmare, este posibil să vă simţiţi ameţit, obosit, să fiţi conştient de bătăile inimii dumneavoastră sau să vă scadă tensiunea arterială. Dacă aceste efecte sunt grave, spuneţi medicului dumneavoastră pentru că este posibil să aveţi nevoie de tratament imediat. De asemenea, Gilenya poate cauza bătăi neregulate ale inimii, mai ales după prima doză. Ritmul neregulat revine, de obicei, la normal în mai puţin de o zi. Ritmul lent al 64 inimii revine, de obicei, la normal în interval de o lună. În această perioadă, nu se așteaptă, de obicei, efecte semnificative asupra ritmului bătăilor inimii. Medicul dumneavoastră vă va cere să rămâneţi la cabinet sau la spital timp de cel puţin 6 ore, timp în care vi se vor face măsurători ale pulsului şi tensiunii arteriale în fiecare oră, după administrarea primei doze de Gilenya sau după administrarea primei doze de 0,5 mg când treceți de la doza zilnică de 0,25 mg, astfel încât să poată fi luate măsuri adecvate în cazul apariţiei efectelor adverse care apar la începerea tratamentului. Trebuie să vi se efectueze o electrocardiogramă înaintea administrării primei doze de Gilenya şi după perioada de 6 ore de urmărire. Medicul dumneavoastră vă poate monitoriza electrocardiograma în mod continuu, în tot acest timp. Dacă, după perioada de 6 ore, aveţi un ritm foarte lent sau în scădere sau dacă electrocardiograma care v-a fost efectuată indică modificări, este posibil să trebuiască să fiţi monitorizat o perioadă mai lungă de timp (cel puţin încă 2 ore şi, posibil, peste noapte) până când acestea dispar. Este posibil ca acelaşi lucru să se aplice dacă reluaţi administrarea Gilenya după o pauză de tratament, în funcţie atât de durata pauzei, cât şi de durata tratamentului cu Gilenya de dinainte de pauză. Dacă aveţi sau prezentaţi riscul de a avea ritm neregulat al bătăilor inimii, dacă rezultatul electrocardiogramei care v-a fost efectuată este anormal sau dacă aveţi o boală de inimă sau insuficienţă cardiacă, este posibil ca Gilenya să nu fie adecvat pentru dumneavoastră. Dacă aveţi antecedente de pierdere bruscă a conştienţei sau de ritm cardiac scăzut, este posibil ca Gilenya să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. Veţi fi evaluat de un cardiolog (specialist în boli de inimă) care vă va recomanda când să începeţi tratamentul cu Gilenya, inclusiv veţi fi monitorizat peste noapte. Dacă luaţi medicamente care pot conduce la încetinirea ritmului bătăilor inimii, este posibil ca Gilenya să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. Va trebui să fiţi evaluat de un cardiolog care va verifica dacă puteţi trece la administrarea altui medicament care nu vă încetineşte ritmul bătăilor inimii, pentru a permite tratamentul cu Gilenya. Dacă această schimbare la alt tratament este imposibilă, cardiologul vă va recomanda cum să începeţi tratamentul cu Gilenya, inclusiv veţi fi monitorizat peste noapte. Dacă nu aţi avut niciodată vărsat de vânt Dacă nu aţi avut niciodată vărsat de vânt, medicul dumneavoastră vă va verifica imunitatea împotriva virusului care o cauzează (virusul varicela zoster). Dacă nu sunteţi protejat împotriva acestui virus, este posibil să aveţi nevoie de un vaccin înainte de a începe tratamentul cu Gilenya. În acest caz, după finalizarea schemei complete de vaccinare, medicul dumneavoastră va întârzia începerea tratamentului cu Gilenya cu o lună. Infecţii Gilenya reduce numărul de celule albe (mai ales numărul de limfocite). Celulele albe luptă împotriva infecţiilor. În timpul tratamentului cu Gilenya (şi până la 2 luni de la întreruperea acestuia), este posibil să contactaţi mai uşor infecţii. Orice infecţie pe care o aveţi deja poate să se agraveze. Infecţiile pot fi grave şi pot pune viața în pericol. Dacă credeţi că aveţi o infecţie, dacă aveţi febră, aveţi simptome de gripă, zona zoster sau durere de cap însoțită de rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, greață, erupție trecătoare pe piele și/sau confuzie sau convulsii (crize) (acestea pot fi simptome ale meningitei și/sau encefalitei cauzate de o infecție fungică sau infecție virală herpetică), contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră, pentru că acestea pot fi grave și vă pot pune viața în pericol. La pacienții tratați cu Gilenya au fost raportate infecție cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și cancer asociat cu HPV. Medicul dumneavoastră va avea în vedere dacă aveți nevoie de vaccinare împotriva HPV înainte de a începe tratamentul. Dacă sunteți femeie, medicul dumneavoastră vă va recomanda și un test de screening pentru HPV. LMP LMP este o boală rară a creierului cauzată de o infecție care poate duce la invaliditate severă sau deces. Înainte de începerea tratamentului și pe durata acestuia, medicul dumneavoastră va programa examene de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) pentru a monitoriza riscul de apariție a LMP. 65 Dacă credeți că la dumneavoastră SM se agravează sau dacă observați orice simptome noi, de exemplu, modificări ale dispoziției sau comportamentului, slăbiciune nou apărută sau agravarea slăbiciunii de pe o parte a corpului, tulburări ale vederii, stare de confuzie, pierderi de memorie sau dificultăți de vorbire și comunicare, discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Acestea pot fi simptome ale LMP. De asemenea, discutați cu partenerul sau îngrijitorii dumneavoastră și informați-i despre tratamentul dumneavoastră. S-ar putea să apară simptome pe care să nu le conștiențizați singur. Dacă prezentați LMP, aceasta poate fi tratată, iar tratamentul dumneavoastră cu Gilenya va fi oprit. Unele persoane prezintă o reacție inflamatorie în timp ce Gilenya este eliminat din corp. Această reacție (cunoscută ca sindrom inflamator de reconstituire imună sau IRIS) vă poate agrava starea, inclusiv agravare la nivelul funcției creierului. Edem macular Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, dacă aveţi sau aţi avut tulburări de vedere sau alte semne de umflare în zona oculară centrală din spatele ochiului (macula), dacă aţi avut inflamaţie sau infectare a ochiului (uveită) sau aveți diabet zaharat, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea unei examinări oftalmologice. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea unei examinări oftalmologice la 3 până la 4 luni de la începerea tratamentului cu Gilenya. Macula este o zonă mică a retinei situată în partea din spate a ochiului care vă permite să vedeţi clar şi în profunzime forme, culori şi detalii. Gilenya poate conduce la umflarea maculei, o afecţiune cunoscută sub denumirea de edem macular. Umflarea are loc, de obicei, în primele 4 luni de tratament cu Gilenya. Şansele dumneavoastră de a dezvolta un edem macular sunt mai mari dacă aveți diabet zaharat sau ați avut o inflamaţie a ochiului, numită uveită. În aceste cazuri, medicul dumneavoastră vă va recomanda efectuarea de controale regulate la ochi, pentru a detecta edemul macular. Dacă aţi avut edem macular, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a relua tratamentul cu Gilenya. Edemul macular poate cauza apariţia unor simptome oculare similare unui atac SM (nevrită optică). La începutul tratamentului, este posibil să nu aveţi niciun simptom. Asiguraţi-vă că spuneţi medicului dumneavoastră care sunt modificările suferite de vederea dumneavoastră. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande efectuarea unei examinări oftalmologice, mai ales dacă: - - - centrul vederii dumneavoastră devine înceţoşat sau prezintă umbre; vă apare un punct orb în centrul vederii dumneavoastră; aveţi probleme cu perceperea culorilor sau detaliilor fine. Teste ale funcţiei hepatice Dacă aţi avut probleme hepatice severe, nu trebuie să luaţi Gilenya. Gilenya vă poate afecta funcţia hepatică. Probabil nu veţi observa niciun simptom, dar, dacă veţi observa îngălbenire a pielii sau albului ochilor, urină de culoare anormal de închisă (de culoare maronie), durere în partea dreaptă a stomacului (abdomenului), oboseală, senzație de foame mai puțin accentuată decât de obicei sau aveți greaţă sau vărsături inexplicabile, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă prezentați oricare dintre aceste simptome după începerea tratamentului cu Gilenya, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Înaintea, în timpul și după tratament, medicul dumneavoastră vă va solicita analize de sânge pentru monitorizarea valorilor funcţiei hepatice. Dacă rezultatele analizelor indică o problemă cu ficatul, este posibil să fie necesar să întrerupeţi tratamentul cu Gilenya. 66 Tensiune arterială mare Deoarece Gilenya cauzează o uşoară creştere a tensiunii arteriale, este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă verifice regulat tensiunea arterială. Probleme cu plămânii Gilenya are un efect uşor asupra funcţiei plămânilor. Pacienţii cu probleme pulmonare severe sau care suferă de tuse asociată fumatului pot prezenta şanse mai mari de a dezvolta reacţii adverse. Analize de sânge Efectul dorit al tratamentului cu Gilenya este reducerea numărului de celule albe din sângele dumneavoastră. De regulă, acesta va reveni la normal în 2 luni de la întreruperea tratamentului. Dacă aveţi nevoie de orice analize de sânge, spuneţi medicului că luaţi Gilenya. În caz contrar, este posibil ca medicul să nu înţeleagă rezultatele analizelor, iar, pentru anumite tipuri de analize de sânge, este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă ia mai mult sânge decât de obicei. Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, medicul dumneavoastră va confirma dacă aveţi un număr suficient de celule albe în sânge şi vă poate recomanda repetarea testelor în mod regulat. În cazul în care nu aveţi un număr suficient de celule albe în sânge, este posibil să fie necesar să întrerupeţi tratamentul cu Gilenya. Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) S-a raportat rar o afecţiune numită sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la pacienţii cu SM trataţi cu Gilenya. Simptomele pot include apariţia bruscă a durerii severe de cap, confuziei, crizelor convulsive şi modificărilor acuităţii vizuale. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre aceste simptome în timpul tratamentului cu Gilenya, pentru că aceasta poate fi gravă. Cancer La pacienții cu scleroză multiplă, tratați cu Gilenya, au fost raportate cancere ale pielii. Discutați imediat cu medicul dumneavoastră dacă observați orice noduli pe piele (de exemplu, noduli strălucitori, sub formă de perlă), pete sau leziuni deschise care nu se vindecă în decursul câtorva săptămâni. Simptomele cancerului de piele pot include excrescențe anormale sau modificări ale țesuturilor pielii (de exemplu, aluniţe anormale), care prezintă o modificare în timp a culorii, formei sau dimensiunii. Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, este necesară o examinare a pielii pentru a verifica dacă aveți orice noduli pe piele. Medicul dumneavoastră va efectua, de asemenea, examinări regulate ale pielii dumneavoastră în timpul tratamentului cu Gilenya. Dacă aveți probleme cu pielea, medicul dumneavoastră vă poate trimite la un medic dermatolog, care, după consultație, poate decide dacă este important pentru dumneavoastră să fiți examinat în mod regulat. A fost raportat un tip de cancer al sistemului limfatic (limfom) la pacienții cu SM tratați cu Gilenya. Expunerea la soare și protecția solară Fingolimod vă slăbește sistemul imun, ceea ce crește riscul de apariție a cancerelor, mai ales a celor de piele. Trebuie să vă limitați expunerea la soare și raze UV: • purtând îmbrăcăminte adecvată de protecție. • aplicând regulat protecție solară cu factor crescut de protecție UV. Leziuni neobișnuite la nivelul creierului, asociate cu recidiva SM Au fost raportate cazuri rare de leziuni neobișnuit de mari la nivelul creierului, asociate cu recidiva SM, la pacienții tratați cu Gilenya. În cazul recidivei severe, medicul dumneavoastră va avea în vedere efectuarea unui examen RMN, pentru a evalua acest aspect și va decide dacă trebuie să opriți administrarea Gilenya. Trecerea de la alte tratamente la Gilenya Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă treacă direct de la tratamentul cu beta interferon, glatiramer acetat sau dimetil fumarat la Gilenya dacă nu există semne de anomalii cauzate de tratamentul dumneavoastră anterior. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă efectueze un test de 67 sânge pentru a exclude aceste anomalii. După întreruperea tratamentului cu natalizumab, este posibil să fie necesar să aşteptaţi 2-3 luni înainte de începerea tratamentului cu Gilenya. Pentru a trece de la tratamentul cu teriflunomid, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande să aşteptaţi o anumită perioadă de timp sau să fiţi supus unei proceduri de eliminare accelerată. Dacă aţi fost tratat cu alemtuzumab, sunt necesare o evaluare serioasă şi o discuţie cu medicul dumneavoastră, pentru a decide dacă Gilenya este adecvat pentru dumneavoastră. Femei cu potențial fertil Dacă este utilizat pe durata sarcinii, Gilenya poate afecta negativ fătul. Înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, medicul dumneavoastră vă va explica riscul asociat tratamentului și vă va cere să efectuați un test de sarcină, pentru a vă asigura că nu sunteți gravidă. Medicul dumneavoastră vă va da un card care vă va explica de ce nu trebuie să deveniți gravidă atunci când luați Gilenya. De asemenea, vă va explica ce trebuie să faceți pentru a evita sarcina în timpul administrării Gilenya. Trebuie să utilizați metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi punctul „Sarcina și alăptarea”). Agravarea sclerozei multiple după oprirea tratamentului cu Gilenya Nu opriți administrarea Gilenya sau nu schimbați doza fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă considerați că scleroza dumneavoastră multiplă se agravează după ce ați oprit tratamentul cu Gilenya. Acest lucru poate fi grav (vezi „Dacă încetaţi să luaţi Gilenya” de la pct. 3 și, de asemenea, pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Vâstnici Experienţa privind Gilenya la pacienţi vârstnici de peste 65 de ani este limitată. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi vreo îngrijorare. Copii şi adolescenţi Gilenya nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 10 ani, deoarece nu a fost studiat la pacienţii cu SM la această categorie de vârstă. Atenționările și precauțiile enumerate mai sus se aplică și la copii și adolescenți. Informațiile următoare sunt importante mai ales pentru copii și adolescenți și aparținătorii acestora: - Înainte de a începe administrarea Gilenya, medicul dumneavoastră va verifica stadiul vaccinărilor dumneavoastră. Dacă nu ați efectuat anumite vaccinări, poate fi necesar să le faceți înainte de a putea începe administrarea Gilenya. La prima administrare a Gilenya sau când treceți de la doza zilnică de 0,25 mg la o doză zilnică de 0,5 mg, medicul dumneavoastră vă va monitoriza frecvența cardiacă (a se vedea „Bătăi lente ale inimii (bradicardie) şi bătăi neregulate ale inimii” de mai sus). Dacă prezentați convulsii sau crize înaintea sau în timpul administrării Gilenya, spuneți medicului dumneavoastră. Dacă suferiți de depresie sau anxietate sau dacă deveniți deprimat sau anxios în timp ce luați Gilenya, spuneți medicului dumneavoastră. Este posibil să fie necesar să fiți monitorizat mai atent. - - - Gilenya împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente: • Medicamentele care suprimă sau modulează sistemul imunitar, inclusiv alte medicamente utilizate pentru tratarea SM, cum sunt beta interferon, acetat de glatiramer, natalizumab, mitoxantron, teriflunomid, dimetil fumarat sau alemtuzumab. Nu trebuie să utilizaţi Gilenya împreună cu astfel de medicamente, deoarece acest lucru ar putea accentua efectul asupra sistemului imunitar (vezi şi „Nu luaţi Gilenya”). Corticosteroizi, din cauza unui efect suplimentar posibil asupra sistemului imunitar. Vaccinuri. Dacă aveţi nevoie să vi se administreze un vaccin, cereţi mai întâi sfatul medicului. În timpul şi într-un interval de până la 2 luni după tratamentul cu Gilenya, nu trebuie să vi se • • 68 administreze anumite tipuri de vaccinuri (vaccinuri cu virusuri atenuate vii) deoarece acestea ar putea declanşa infecţia pe care era de aşteptat să o prevină. Este posibil ca alte vaccinuri să nu funcţioneze la fel de bine ca de obicei dacă sunt administrate în această perioadă. • Medicamente care încetinesc ritmul cardiac (de exemplu beta-blocante, cum este atenolol). Utilizarea Gilenya împreună cu astfel de medicamente ar putea accentua efectul asupra ritmului cardiac în primele zile de la începerea tratamentului cu Gilenya. • Medicamente pentru ritm cardiac neregulat, cum sunt chinidină, disopiramidă, amiodaronă • sau sotalol. Nu utilizați Gilenya dacă luaţi un astfel de medicament pentru că acesta ar putea accentua efectul asupra ritmului cardiac neregulat (vezi și „Nu luați Gilenya”). Alte medicamente: o inhibitori de protează, antimicrobiene cum sunt ketoconazol, antifungice azolice, claritromicină sau telitromicină. carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz sau sunătoare (risc potenţial de eficacitate scăzută a Gilenya). o Sarcina şi alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Sarcina Nu utilizați Gilenya în timpul sarcinii, dacă încercați să rămâneți gravidă sau dacă sunteți femeie care poate rămâne gravidă și nu utilizați metode contraceptive eficace. Dacă Gilenya este utilizat pe durata sarcinii, există riscul de a afecta negativ fătul. Incidența malformațiilor congenitale observate la sugarii expuși la Gilenya pe durata sarcinii este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată la populația generală (la care incidența malformațiilor congenitale este de aproximativ 2-3%). Cel mai frecvent raportate malformații au inclus malformații la nivelul inimii, rinichilor și musculo-scheletice. Prin urmare, dacă sunteți femeie cu potențial fertil: - înainte de a începe tratamentul cu Gilenya, medicul dumneavoastră vă va informa despre riscul asupra fătului și vă va solicita să efectuaţi un test de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă, și, - trebuie să utilizați metode contraceptive eficace în timp ce luaţi Gilenya și timp de două luni după ce întrerupeţi administrarea acestuia, pentru a evita apariția unei sarcini. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre metode contraceptive eficace. Medicul dumneavoastră vă va da un card care vă va explica de ce nu trebuie să deveniți gravidă în timp ce administrați Gilenya. Dacă rămâneţi gravidă în timp ce luaţi Gilenya, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide să oprească tratamentul (vezi „Dacă încetaţi să luaţi Gilenya” de la pct. 3 și, de asemenea, pct. 4 „Reacții adverse posibile”). Va fi efectuată monitorizare specializată prenatală. Alăptarea Nu trebuie să alăptaţi în timp ce luaţi Gilenya. Gilenya poate trece în laptele matern, existând riscul apariţiei unor reacții adverse grave la copil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Medicul dumneavoastră vă va spune dacă afecţiunea dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule, inclusiv să mergeți pe bicicletă, şi să folosiţi utilaje în siguranţă. Nu se anticipează ca Gilenya să aibă influenţă asupra capacităţii dumneavoastră de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la începerea tratamentului, va trebui să staţi la cabinetul medicului sau la clinică timp de 6 ore după ce aţi luat prima doză de Gilenya. Abilitatea dumneavoastră de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată în timpul acestui interval de timp şi după acesta. 69 3. Cum să luaţi Gilenya Tratamentul cu Gilenya trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este: Adulți: Doza este de o capsulă de 0,5 mg pe zi. Copii și adolescenți (10 ani și peste această vârstă): Doza depinde de masa corporală: • Copii și adolescenți cu masa corporală egală cu 40 kg sau sub aceasta: o capsulă de 0,25 mg pe zi. Copii și adolescenți cu masa corporală peste 40 kg: o capsulă de 0,5 mg pe zi. • Medicul va recomanda copiilor și adolescenților care încep cu o capsulă de 0,25 mg pe zi și ajung mai târziu la o masă corporală stabilă de peste 40 kg să treacă la o capsulă de 0,5 mg pe zi. În acest caz, se recomandă repetarea perioadei de urmărire efectuată la administrarea primei doze. Nu depăşiţi doza recomandată. Gilenya este pentru administrare orală. Luaţi Gilenya o dată pe zi cu un pahar cu apă. Capsula de Gilenya trebuie înghițită întotdeauna intactă, fără a fi deschisă. Gilenya poate fi luat cu sau fără alimente. Administrarea Gilenya la aceeaşi oră în fiecare zi vă va ajuta să vă amintiţi când trebuie să luaţi medicamentul. Dacă aveţi întrebări despre cât timp trebuie să luaţi Gilenya, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Dacă luaţi mai mult Gilenya decât trebuie Dacă aţi luat prea mult Gilenya, contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi Gilenya Dacă luaţi Gilenya de mai puţin de 1 lună şi uitaţi să luaţi 1 doză întreagă pentru o zi, informați-l pe medicul dumneavoastră înainte de a lua doza următoare. Medicul dumneavoastră poate decide să vă ţină sub observaţie când luaţi a doua doză. Dacă luaţi Gilenya de cel puţin 1 lună şi uitaţi să luaţi tratamentul timp de peste 2 săptămâni, informați-l pe medicul dumneavoastră înainte de a lua doza următoare. Medicul dumneavoastră poate decide să vă ţină sub observaţie când luaţi a doua doză. Cu toate acestea, dacă aţi uitat să luaţi tratamentul timp de până la 2 săptămâni, puteţi lua doza următoare conform schemei de tratament. Nu luaţi niciodată o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Gilenya Nu încetaţi să luaţi Gilenya sau nu modificaţi doza fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Gilenya va rămâne în organismul dumneavoastră timp de până la 2 luni după ce aţi încetat să mai luaţi medicamentul. De asemenea, numărul dumneavoastră de celule albe (număr de limfocite) poate rămâne redus în această perioadă de timp, iar reacţiile adverse descrise în acest prospect pot apărea în 70 continuare. După întreruperea tratamentului cu Gilenya, este posibil să fie necesar să aşteptaţi timp de 6-8 săptămâni înainte de a începe un nou tratament pentru SM. Dacă trebuie să reluaţi tratamentul cu Gilenya la mai mult de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului, poate reapărea efectul asupra ritmului inimii, observat în mod normal la prima iniţiere a tratamentului şi va trebui să fiţi monitorizat la cabinetul medical sau spital în vederea reluării tratamentului. Nu reluaţi tratamentul cu Gilenya după ce l-aţi întrerupt mai mult de două săptămâni, fără a cere sfatul medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide dacă și cum trebuie să fiți monitorizat după oprirea administrării Gilenya. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă considerați că SM vi se agravează după ce ați oprit tratamentul cu Gilenya. Acest lucru poate fi grav. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Unele reacţii adverse pot fi sau pot deveni grave Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - Tuse cu secreţii, disconfort la nivelul pieptului, febră (semne ale unor tulburări pulmonare) Infecție cu virusul herpes (zona zoster sau herpes zoster), cu simptome cum sunt vezicule, senzaţie de arsură, mâncărime sau durere la nivelul pielii, mai ales în partea de sus a corpului sau la nivelul feţei. Alte simptome pot fi febră şi slăbiciune în stadiile precoce ale infecţiei, urmate de senzaţie de amorţeală, mâncărime sau pete roşii, însoţite de durere severă Bătăi lente ale inimii (bradicardie), bătăi neregulate ale inimii Un tip de cancer al pielii numit carcinom bazocelular (CBC) care apare deseori ca un nodul sub formă de perlă, deși poate lua și alte forme Se cunoaște că depresia și anxietatea apar cu frecvență crescută la pacienții cu SM și au fost, de asemenea, raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu Gilenya. Pierdere în greutate. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - Pneumonie, cu simptome cum sunt febră, tuse, dificultate la respiraţie Edem macular (umflare în zona oculară centrală a retinei în partea din spate a ochiului), cu simptome cum sunt umbre sau punct orb în centrul vederii, vedere înceţoşată, probleme cu perceperea culorilor sau detaliilor Scădere a numărului de plachete sanguine, ceea ce crește riscul apariției sângerării sau apariție de vânătăi Melanom malign (un tip de cancer de piele care, de obicei, se dezvoltă dintr-o aluniță neobișnuită). Semnele posibile ale melanomului includ alunițe neobișnuite, care prezintă o modificare în timp a culorii, formei sau dimensiunii, sau aluniţe noi. Alunițele pot fi însoțite de mâncărimi, sângerare sau ulcerații Convulsii (mai frecvente la copii și adolescenți decât la adulți) - - - Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) - O boală numită sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR). Simptomele pot include apariţia bruscă a durerii severe de cap, confuziei, crizelor convulsive şi/sau tulburărilor de vedere Limfom (un tip de cancer care afectează sistemul limfatic) Carcinom cu celule scuamoase: un tip de cancer al pielii care poate avea aspectul unui nodul roșu, ferm, al unei ulcerații cu crustă sau al unei noi ulcerații pe o cicatrice existentă - - - - - - 71 - - - - - - - - - - - - - Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane) - - Anomalie la electrocardiogramă (inversia undei T) Tumoră asociată infecției cu virusul herpetic uman de tip 8 (sarcom Kaposi) Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - Reacții alergice, inclusiv simptome ale erupțiilor trecătoare pe piele sau urticariei, însoțită de mâncărime, umflare a buzelor, limbii sau feței, care apar, cel mai probabil, în prima zi în care se administrează Gilenya Semne ale unei boli ale ficatului (inclusiv insuficiență hepatică), cum sunt îngălbenirea pielii sau albului ochilor (icter), greață sau vărsături, durere în partea dreaptă a stomacului (abdomenului), urină închisă la culoare (de culoare maronie), senzație de foame mai puțin pronunțată decât de obicei, oboseală și valori anormale ale funcției ficatului. Într-un număr foarte mic de cazuri, insuficiența hepatică poate duce la nevoia de transplant de ficat. Riscul apariției unei infecții rare la nivelul creierului, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Simptomele LMP pot fi similare celor unei recidive a SM. De asemenea, puteți prezenta simptome pe care să nu le puteți observa singur(ă), cum sunt modificări ale dispoziției sau comportamentului, pierderi de memorie, dificultăți de vorbire sau comunicare, pe care este posibil ca medicul dumneavoastră să le investigheze în continuare, pentru a exclude LMP. Prin urmare, dacă considerați că SM se agravează sau dacă dumneavoastră sau cei apropiați observați orice simptome noi sau neobișnuite, este foarte important să vă adresați imediat medicului dumneavoastră Boala inflamatorie apărută după oprirea tratamentului cu Gilenya (cunoscută sub numele de sindrom inflamator de reconstituire imună sau IRIS) Infecții criptococice (un tip de infecție fungică), inclusiv meningită criptococică, cu simptome cum sunt durere de cap însoțită de rigiditate a gâtului, sensibilitate la lumină, greață și/sau confuzie Carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer de piele). Semnele posibile ale carcinomului cu celule Merkel includ nodul nedureros, de culoarea pielii sau de culoare albastru-roșu, care apare deseori la nivelul feței, capului sau gâtului. Carcinomul cu celule Merkel poate avea și aspectul unui nodul sau al unei mase nedureroase, ferme. Expunerea pe termen lung la soare și un sistem imun slab pot influența riscul de apariție a carcinomului cu celule Merkel. După ce tratamentul cu Gilenya este oprit, simptomele SM pot reveni și pot deveni mai grave decât înainte de administrarea tratamentului sau pe durata acestuia. Formă autoimună a anemiei (număr scăzut de celule roșii) în care celulele roșii sunt distruse (anemie hemolitică autoimună). Dacă prezentaţi oricare dintre acestea, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Alte reacţii adverse Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - Infecţie cu virus gripal, cu simptome cum sunt oboseală, frisoane, durere de gât, durere articulară sau musculară, febră Senzaţie de presiune sau durere la nivelul obrajilor şi frunţii (sinuzită) Durere de cap Diaree Durere de spate Analize ale sângelui care indică valori crescute ale enzimelor ficatului Tuse Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - - - - Tinea, o infecţie fungică care afectează pielea (tinea versicolor) Ameţeli Durere de cap severă însoţită deseori de greaţă, vărsături şi sensibilitate la lumină (migrenă) Valori scăzute ale celulelor albe (limfocite, leucocite) Slăbiciune Erupţie trecătoare pe piele, însoţită de mâncărimi, înroşire şi senzaţie de arsură (eczemă) Mâncărimi 72 - - - - - - - - Valori crescute ale grăsimilor din sânge (trigliceride) Cădere a părului Respiraţie dificilă Depresie Vedere înceţoşată (vezi şi secţiunea privind edemul macular de la „Unele reacţii adverse pot fi sau pot deveni grave”) Tensiune arterială mare (Gilenya poate cauza o creştere uşoară a tensiunii arteriale) Durere la nivelul mușchilor Durere la nivelul articulațiilor Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) - - - Valori scăzute ale anumitor celule albe (neutrofile) Stare depresivă Greață Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) - Cancer al sistemului limfatic (limfom) Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) - Umflare a extremităților Dacă sunteţi sever afectat de oricare dintre acestea, spuneţi medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Gilenya Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că prezintă semne vizibile de deteriorare sau manipulare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Gilenya - Substanţa activă este fingolimod. Gilenya 0,25 mg capsulă - - Fiecare capsulă conţine 0,25 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). Celelalte componente sunt: Conținutul capsulei: manitol, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilbetadex, stearat de magneziu. Capsula: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E 172). Cerneală de inscripţionare: shellac (E904), oxid negru de fer (E172), propilen glicol (E1520), soluţie concentrată de amoniac (E527). 73 Gilenya 0,5 mg capsulă - - Fiecare capsulă conţine 0,5 mg fingolimod (sub formă de clorhidrat). Celelalte componente sunt: Conținutul capsulei: manitol, stearat de magneziu. Capsula: gelatină, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E 172). Cerneală de inscripţionare: shellac (E 904), etanol anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilen glicol (E1520), apă purificată, soluţie concentrată de amoniac (E527), hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), dimeticonă. Cum arată Gilenya şi conţinutul ambalajului Gilenya 0,25 mg capsule au un corp și un capac opace, de culoare alb-sidefiu. Capacul este inscripţionat cu „FTY 0,25mg” cu cerneală neagră şi corpul are o dungă radială inscripţionată cu cerneală neagră. Gilenya 0,5 mg capsule au un corp alb opac şi capac de culoare galben intens opac. Capacul este inscripţionat cu „FTY0,5mg” cu cerneală neagră şi corpul are două dungi inscripționate cu cerneală galbenă. Gilenya 0,25 mg capsule sunt disponibile în ambalaje conținând 7 sau 28 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în țara dumneavoastră. Gilenya 0,5 mg capsule este disponibil în ambalaje conţinând 7, 28 sau 98 capsule sau în ambalaje multiple conţinând 84 capsule (3 ambalaje a câte 28 capsule). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1526 Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana, 1000 Slovenia 74 Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 75 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 76