ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg). Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval, de culoare galbenă, cu margini rotunjite, inscripţionat cu „NVR” pe o faţă şi „SEH” pe cealaltă. Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval, de culoare galben închis, cu margini rotunjite, inscripţionat cu „NVR” pe o faţă şi „FLO” pe cealaltă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Eucreas este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la adulți cu diabet zaharat de tip 2: • la pacienţii care nu pot obţine un control adecvat la administrarea de clohidrat de metformină în monoterapie. la pacienţii care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi clorhidrat de metformină sub formă de comprimate separate. în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină; atunci când acestea nu oferă un control glicemic adecvat (a se vedea pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferite asocieri). • • 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min) Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de Eucreas trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul cu Eucreas poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara. - Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie: Doza iniţială de Eucreas trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată. - Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate: Administrarea Eucreas trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată. Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree: - Dozele de Eucreas trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când Eucreas se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. - Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină: Doza de Eucreas trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în asociere cu o tiazolidindionă. Grupurile speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează Eucreas trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Eucreas, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. 3 GFR ml/min Metformină 60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Vildagliptină Fără ajustarea dozei. Doza zilnică maximă este de 50 mg. 45-59 30-44 Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. <30 Metformina este contraindicată Insuficienţă hepatică Eucreas nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre- tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8). Copii şi adolescenţi Eucreas nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea Eucreas la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Administrarea Eucreas cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele gastro- intestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - - deshidratare, infecţie severă, şoc, administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) Precomă diabetică Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4) Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: - - - - Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este: - - - Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8). Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism Alăptare (vezi pct. 4.6) insuficienţa cardiacă sau respiratorie, infarctul miocardic recent, şocul. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Eucreas nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. 4 Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Administrarea de substanțe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5). Funcția renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3. Medicamentele administrate concomitent, care pot afecta funcția renală, pot duce la modificări hemodinamice semnificative sau pot inhiba transportul renal și pot crește expunerea sistemică la metformină, trebuie utilizate cu prudență (a se vedea pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu trebuie trataţi cu Eucreas (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice (TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Eucreas pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Eucreas funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Eucreas. Pacienţii 5 care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Eucreas. După renunţarea la tratamentul cu Eucreas şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu Eucreas nu trebuie reiniţiat. Boli cutanate În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptin s- a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia. Pancreatită acută Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută. Hipoglicemie Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Intervenţii chirurgicale Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru Eucreas. Următoarele informaţii reflectă datele disponibile referitoare la substanţele active individuale. Vildagliptin Vildagliptin are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime. Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în asociere cu vildagliptin nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia ţintă. Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin. 6 La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la populaţia ţintă. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8). Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptin de reducere a glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi simpatomimetice. Metformină Asocieri nerecomandate Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanțe de contrast iodate Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită precauţii la utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de Eucreas să trebuiască să fie modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine. Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia. Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemele comune de transport tubular renal, implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportorul cationic organic 2 [OCT2] / inhibitori de extrudare multidrog și toxine [MATE], cum ar fi ranolazina, vandetanib, dolutegravir și cimetidină) ar putea crește expunerea sistemică la metformină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea Eucreas la femeile gravide. În cazul vildagliptin, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptin şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Eucreas nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. 7 Alăptarea Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinului. Nu se cunoaşte dacă vildagliptin se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la om în cantităţi mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinului, Eucreas nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii pentru Eucreas privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6 197 de pacienți expuși la vildagliptin/metformină în studii randomizate controlate placebo. Dintre acești pacienți, la 3 698 pacienți s-a administrat vildagliptin/metformină și la 2 499 pacienți s-a administrat placebo/metformină. Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu Eucreas. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa Eucreas cu vildagliptin şi metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică. Utilizarea vildagliptin este asociată cu riscul de apariție a pancreatitei. După utilizarea metforminei a fost raportată acidoză lactică, în special la pacienții cu insuficiență renală existentă (vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor clinice dublu-orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 8 Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții care au utilizat vildagliptin și metformină (în monoterapie sau în combinație de doze fixe) sau în asociere cu alte tratamente antidiabetice, în studii clinice și în experiența de după punerea pe piață Aparate, organe și sisteme – reacție adversă Infecții și infestări Infecții ale căilor respiratorii superioare Rinofaringită Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Pierdere a apetitului alimentar Scădere a concentrațiilor plasmatice de vitamina B12, a absorbției vitaminei B12 și acidoză lactică Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Cefalee Tremor Gust metalic Tulburări gastro-intestinale Vărsături Diaree Greață Boală de reflux gastro-esofagian Flatulență Constipație Durere abdominală, inclusiv în partea superioară a abdomenului Pancreatită Tulburări hepatobiliare Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză Prurit Erupții cutanate tranzitorii Dermatită Eritem Urticarie Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos Vasculită cutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Fatigabilitate Frisoane Edem periferic Investigații diagnostice Valori anormale ale testelor funcției hepatice * Frecvență Frecvente Frecvente Mai puțin frecvent Mai puțin frecvente Foarte rare* Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvent Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscutㆠCu frecvență necunoscutㆠFrecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Reacțiile adverse raportate la pacienții care au utilizat metformină în monoterapie și care nu au fost observate la pacienții care au utilizat combinația în doză fixă vildalgiptin+metformină. Pentru informații suplimentare, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformina. Pe baza experienței de după punerea pe piață. † 9 Descrierea anumitor reacții adverse Vildagliptin Insuficiență hepatică Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea vildagliptin. În aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice, și funcția hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind administrarea în monoterapie și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența valorilor serice crescute ale ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători consecutive de pe durata tratamentului sau la vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o dată pezi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, respectiv toți comparatorii. Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter. Angioedem Au fost raportate cazuri rare de angioedem cu privire la vildagliptin, cu o incidență similară celei observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când vildagliptin a fost administrat concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în studii controlate comparative de monoterapie, efectuate cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost utilizat ca terapie adăugată la metformină, și la 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree, și la 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree și metformină, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru placebo. Metformină Scăderea absorbției vitaminei B12 Foarte rar, la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp a fost observată o scădere a absorbției vitaminei B12, cu scăderea valorilor concentrațiilor plasmatice. Se recomandă să se aibă în vedere o astfel de etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică. Funcția hepatică Au fost raportate cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcției ficatului sau de hepatită, care s-au remis la întreruperea administrării metforminei. Tulburări gastro-intestinale Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 10 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu Eucreas. Vildagliptin Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate. Simptome Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), AST, proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării medicamentului din cadrul studiului. Metformină Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Tratament Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptin nu poate fi eliminat prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08 Mecanism de acţiune Eucreas asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptin, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide. Vildagliptin, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice endogene de glucoză. Efecte farmacodinamice Vildagliptin Vildagliptin, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP („glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză). Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP. 11 Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză. Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β („Homeostasis Model Assessment- β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei. Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei. Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei. În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1. Metformină Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale. Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme: - - prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei; în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică a glucozei; prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei. - Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4). La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor. Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat: - o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1 000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1 000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1 000 pacienţi-ani), p=0,0034; o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5 evenimente/1 000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017; o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 evenimente/1 000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1 000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1 000 pacienţi-ani (p=0,021); o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1 000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1 000 pacienţi-ani (p=0,01). - - - 12 Eficacitate şi siguranţă clinică Vildagliptin adăugat la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic semnificative ale HbA1c în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de -0,7% până la -1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a valorii HbA1c ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat cu metformină plus placebo (20%). Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugat la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S- a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin adăugat la metformină. Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA1c 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptin adăugat tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20). Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptin 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare. A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptin administrat în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%. 13 La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptin și metformină (N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o combinație cu vildagliptin (grup de tratament secvențial) (N = 1 003) la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, plus metformină, a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru "timpul până la confirmarea eșecului tratamentului inițial" (valoarea HbA1c ≥7%) față de metformină în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului (valoare HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial. A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173). Vildagliptin administrat în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg). În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%). Risc cardiovascular A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9 599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 85 din 7 102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 14 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Eucreas Absorbţie S-a demonstrat bioechivalenţa între Eucreas în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi 50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptin şi clorhidrat de metformină comprimate în doze corespunzătoare. Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptin din Eucreas. Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din Eucreas 50 mg/1000 mg au fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea Cmax cu 26%, a ASC cu 7% şi Tmax întârziat (2,0 până la 4,0 ore). Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din Eucreas. Vildagliptin Absorbţie În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%), comparativ cu administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptin se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%. Distribuţie Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mică (9,3%) şi vildagliptin se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară. Metabolizare La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptin, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptin să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5. Eliminare În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore. 15 Liniaritate/Non-liniaritate Cmax a vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice. Caracteristici la pacienţi Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinului între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex. Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi) a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă. Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptin. Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea sistemică la vildagliptin a fost crescută (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptin. Metformină Absorbţie În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) este atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%. În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 µg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 µg/ml, chiar şi la doze maxime. Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi. Distribuţie Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite. Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63–276 litri. Metabolizare Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om. Eliminare Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformină în plasmă. 16 5.3 Date preclinice de siguranţă La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în Eucreas. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformină. Vildagliptin La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza Cmax). S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolani şi şoareci. La şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om). La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic. Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea. Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1. Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinului. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinului şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile. În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni. 17 Metformină Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu Film Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Macrogol 4000 Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate PA/al/PVC/al 2 ani PCTFE/PVC/al 18 luni PVC/PE/PVDC/al 18 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister aluminiu/aluminiu (PA/al/PVC/al) Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective care conţin 120 (2 ambalaje a 60), 180 (3 ambalaje a 60) sau 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate. Blister policlorotrifluoroetilen (PCTFE/PVC/al) Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective care conţin 120 (2 ambalaje a 60), 180 (3 ambalaje a 60) sau 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate. Blister clorură de polivinil/polietilenă/clorură de poliviniliden/aluminiu (PVC/PE/PVDC/al) Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective care conţin 120 (2 ambalaje a 60), 180 (3 ambalaje a 60) sau 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj şi concentraţiile să fie comercializate. 18 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate EU/1/07/425/001–006 EU/1/07/425/013–015 EU/1/07/425/019–024 EU/1/07/425/031–033 EU/1/07/425/037–045 Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate EU/1/07/425/007–012 EU/1/07/425/016–018 EU/1/07/425/025–030 EU/1/07/425/034–036 EU/1/07/425/046–054 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 14 noiembrie 2007 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 iulie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu 19 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 20 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava, 9220 Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 21 D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 22 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 23 A. ETICHETAREA 24 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR PLIANT PENTRU AMBALAJUL UNITAR 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 10 comprimate filmate 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 120 comprimate filmate 180 comprimate filmate 360 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 25 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/425/001 EU/1/07/425/002 EU/1/07/425/003 EU/1/07/425/004 EU/1/07/425/005 EU/1/07/425/006 EU/1/07/425/019 EU/1/07/425/020 EU/1/07/425/021 EU/1/07/425/022 EU/1/07/425/023 EU/1/07/425/024 EU/1/07/425/037 EU/1/07/425/038 EU/1/07/425/039 EU/1/07/425/040 EU/1/07/425/041 EU/1/07/425/042 10 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 30 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 60 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 120 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 180 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 360 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 10 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 30 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 60 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 120 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 180 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 360 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 10 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 30 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 60 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 120 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 180 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 360 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 26 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eucreas 50 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 27 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 28 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJUL COLECTIV (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 60 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 29 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/425/013 EU/1/07/425/014 EU/1/07/425/015 EU/1/07/425/031 EU/1/07/425/032 EU/1/07/425/033 EU/1/07/425/043 EU/1/07/425/044 EU/1/07/425/045 120 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 180 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 360 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 120 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 180 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 360 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 120 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 180 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 360 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eucreas 50 mg/850 mg 30 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJE COLECTIVE (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj colectiv: 120 (2 ambalaje a 60) comprimate filmate. Ambalaj colectiv: 180 (3 ambalaje a 60) comprimate filmate. Ambalaj colectiv: 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 31 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/425/013 EU/1/07/425/014 EU/1/07/425/015 EU/1/07/425/031 EU/1/07/425/032 EU/1/07/425/033 EU/1/07/425/043 EU/1/07/425/044 EU/1/07/425/045 120 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 180 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 360 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 120 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 180 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 360 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 120 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 180 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 360 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eucreas 50 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 32 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR PLIANT PENTRU AMBALAJUL UNITAR 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 10 comprimate filmate 30 comprimate filmate 60 comprimate filmate 120 comprimate filmate 180 comprimate filmate 360 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 33 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/425/007 EU/1/07/425/008 EU/1/07/425/009 EU/1/07/425/010 EU/1/07/425/011 EU/1/07/425/012 EU/1/07/425/025 EU/1/07/425/026 EU/1/07/425/027 EU/1/07/425/028 EU/1/07/425/029 EU/1/07/425/030 EU/1/07/425/046 EU/1/07/425/047 EU/1/07/425/048 EU/1/07/425/049 EU/1/07/425/050 EU/1/07/425/051 10 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 30 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 60 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 120 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 180 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 360 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 10 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 30 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 60 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 120 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 180 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 360 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 10 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 30 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 60 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 120 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 180 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 360 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 34 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eucreas 50 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 35 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 36 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJUL COLECTIV (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 60 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 37 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/425/016 EU/1/07/425/017 EU/1/07/425/018 EU/1/07/425/034 EU/1/07/425/035 EU/1/07/425/036 EU/1/07/425/052 EU/1/07/425/053 EU/1/07/425/054 120 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 180 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 360 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 120 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 180 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 360 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 120 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 180 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 360 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eucreas 50 mg/1000 mg 38 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJE COLECTIVE (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat Ambalaj colectiv: 120 (2 ambalaje a 60) comprimate filmate. Ambalaj colectiv: 180 (3 ambalaje a 60) comprimate filmate. Ambalaj colectiv: 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. 39 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/425/016 EU/1/07/425/017 EU/1/07/425/018 EU/1/07/425/034 EU/1/07/425/035 EU/1/07/425/036 EU/1/07/425/052 EU/1/07/425/053 EU/1/07/425/054 120 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 180 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 360 comprimate filmate (PA/al/PVC/al) 120 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 180 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 360 comprimate filmate (PCTFE/PVC/al) 120 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 180 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 360 comprimate filmate (PVC/PE/PVDC/al) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Eucreas 50 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 40 B. PROSPECTUL 41 Prospect: Informaţii pentru utilizator Eucreas 50 mg/850 mg comprimate filmate Eucreas 50 mg/1000 mg comprimate filmate vildagliptin/clorhidrat de metformină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţiile adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Eucreas şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Eucreas Cum să utilizaţi Eucreas Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Eucreas Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Eucreas şi pentru ce se utilizează Substanţele active din Eucreas, vildagliptin şi metformină, aparţin unui grup de medicamente numite „antidiabetice orale”. Eucreas se utilizează pentru tratarea pacienţilor adulţi cu diabet zaharat de tip 2. Acest tip de diabet este numit şi diabet zaharat insulino-independent. Eucreas este utilizat atunci când diabetul nu poate fi controlat prin dietă și exerciții fizice singur și/sau împreună cu alte medicamente utilizate pentru tratarea diabetului zaharat (insulină sau medicamente de tip sulfoniluree). Diabetul zaharat de tip 2 apare dacă organismul nu produce suficientă insulină sau dacă insulina pe care o produce organismul nu funcţionează atât de bine cât ar trebui. Ade asemenea, cesta poate apare dacă organismul produce prea mult glucagon. Atât insulina, cât şi glucagonul sunt produse în pancreas. Insulina ajută la scăderea valorii glicemiei, în special după mese. Glucagonul stimulează producerea de zahăr de către ficat, determinând creşterea valorii zahărului din sânge. Cum acţionează Eucreas Ambele substanţe active, vildagliptin şi metformină, ajută la controlarea valorii zahărului în sânge. Substanţa, vildagliptin, acţionează determinând pancreasul să producă mai multă insulină şi mai puţin glucagon. Substanţa, metformină, acţionează ajutând organismul să folosească mai bine insulina. Acest medicament s-a dovedit că reduce concentraţia de zahăr din sânge, ceea ce poate ajuta la prevenirea complicaţiilor ce apar din cauza diabetului dumneavoastră. 42 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Eucreas Nu utilizaţi Eucreas - dacă sunteţi alergic la vildagliptin, metformină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic la oricare dintre acestea, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a utiliza Eucreas. dacă aveţi diabet zaharat neținut sub control, de exemplu cu hiperglicemie severă (cantitate crescută de glucoză în sânge), greață, vărsături, diaree, scădere rapidă în greutate, acidoză lactică (vezi „Risc de acidoză lactică” de mai jos) sau cetoacidoză. Cetoacidoza este o afecțiune în care în sânge se acumulează substanțe numite „corpi cetonici” și care poate duce la precomă diabetică. Simptomele includ dureri de stomac, respirație rapidă și profundă, somnolență sau respirație care capătă un miros neobișnuit de fructe. dacă aţi suferit recent un atac cardiac, dacă suferiţi de insuficienţă cardiacă, aveţi probleme grave ale circulaţiei sanguine sau dificultăţi de respiraţie care pot fi un semn al problemelor cardiace. dacă funcționarea rinichilor dumneavoastră este sever redusă. dacă aveţi o infecţie severă sau sunteţi grav deshidratat (aţi pierdut multă apă din organism). dacă urmează să efectuaţi o radiografie cu o substanţă de contrast (un anume tip de radiografie care implică un colorant injectabil). De asemenea, vă rugăm să citiţi informaţii despre aceasta la subpunctul „Atenţionări şi precauţii”. dacă suferiţi de probleme hepatice. în cazul în care consumaţi alcool etilic în exces (fie în fiecare zi, fie numai din când în când). dacă alăptaţi (vezi, de asemenea, „Sarcina şi alăptarea”). - - - - - - - - Atenţionări şi precauţii Risc de acidoză lactică Eucreas poate cauza o reacție adversă foarte rară, dar foarte gravă, numită acidoză lactică, mai ales dacă rinichii dumneavoastră nu funcționează corect. Riscul de apariție a acidozei lactice este de asemenea crescut în caz de diabet zaharat neținut sub control, infecții grave, repaus alimentar prelungit sau consum de alcool etilic, deshidratare (vezi informațiile suplimentare de mai jos), probleme la nivelul ficatului și orice afecțiuni medicale în care o parte a corpului beneficiază de un aport redus de oxigen (de exemplu boală de inimă acută severă). Dacă oricare dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului pentru instrucțiuni suplimentare. Încetați să luați Eucreas pentru o perioadă scurtă dacă aveți o afecțiune care poate fi asociată cu deshidratare (pierdere semnificativă de lichide din corp), de exemplu vărsături severe, diaree, febră, expunere la căldură sau dacă beți mai puține lichide decât în mod normal. Adresați-vă medicului pentru instrucțiuni suplimentare. Încetați să luați Eucreas și adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital dacă manifestați unele dintre simptomele de acidoză lactică, deoarece această afecțiune poate duce la comă. Simptomele de acidoză lactică includ: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ vărsături dureri de stomac (dureri abdominale) crampe musculare o senzație generală de rău, cu oboseală severă dificultăți de respirație scădere a temperaturii corpului și a frecvenței bătăilor inimii Acidoza lactică reprezintă o urgență medicală și trebuie tratată în spital. 43 Eucreas nu este un substitut pentru insulină. Prin urmare, nu trebuie să vi se administreze Eucreas pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1. Înainte să utilizaţi Eucreas, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă aveţi sau aţi avut o boală a pancreasului. Înainte să utilizaţi Eucreas, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luaţi un medicament antidiabetic cunoscut sub denumirea de sulfoniluree. Este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să vă reducă doza de sulfoniluree atunci când o luaţi în asociere cu Eucreas pentru a evita scăderea concentraţiei de glucoză din sânge (hipoglicemie). Dacă aţi luat vildagliptin înainte, dar a trebuit să întrerupeţi tratamentul din cauza bolii hepatice, nu trebuie să luaţi acest medicament. Leziunile cutanate diabetice reprezintă o complicaţie frecventă a diabetului zaharat. Sunteţi sfătuit să respectaţi recomandările de îngrijire a pielii şi a piciorului pe care vi le dau medicul dumneavoastră sau asistenta. De asemenea, sunteţi sfătuit să acordaţi atenţie specială apariţiei noilor pustule sau ulceraţii, în timp ce luaţi Eucreas. Dacă acestea apar, trebuie să vă adresaţi neapărat medicul dumneavoastră. Dacă trebuie să vi se efectueze o intervenție chirurgicală majoră, trebuie să încetați să luați Eucreas în timpul acesteia și un timp după procedură. Medicul dumneavoastră va decide când trebuie să încetați și când veți relua tratamentul cu Eucreas. Inainte de începerea tratamentului cu Eucreas se va efectua un test de determinare a funcţiei ficatului dumneavoastră, la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Astfel, semnele unor valori mari ale enzimelor ficatului pot fi detectate cât mai curând posibil. În timpul tratamentului cu Eucreas, medicul dumneavoastră vă va verifica funcționarea rinichilor cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, dacă sunteți vârstnic și/sau dacă funcția rinichilor dumneavoastră se deteriorează. Medicul dumneavoastră vă va efectua periodic analize ale sângelui şi urinei pentru a determina cantitatea de zahăr. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea Eucreas la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 18 ani. Eucreas împreună cu alte medicamente Dacă trebuie să vi se efectueze în fluxul de sânge o injecție cu o substanță de contrast care conține iod, de exemplu în contextul unei radiografii sau al unei scanări, trebuie să încetați să luați Eucreas înaintea injecției sau la momentul acesteia. Medicul dumneavoastră va decide când trebuie să încetați și când veți relua tratamentul cu Eucreas. 44 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să utilizaţi orice alte medicamente. Este posibil să aveți nevoie de analize mai frecvente ale glicemiei și ale funcției rinichilor sau poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă ajusteze doza de Eucreas. Este important mai ales să menționați următoarele: - - - - - glucocorticoizi utilizaţi, în general, pentru tratarea inflamaţiilor beta-2 agonişti utilizaţi, în general, pentru tratarea tulburărilor respiratorii alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat medicamente care cresc cantitatea de urină eliminată (diuretice) medicamente utilizate pentru tratarea durerii și a inflamației (AINS și inhibitori COX-2, de exemplu ibuprofen și celecoxib) anumite medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute (inhibitori ECA și antagoniști ai receptorilor de angiotensină II) anumite medicamente care afectează tiroida anumite medicamente care afectează sistemul nervos anumite medicamente utilizate pentru tratarea anginei (de exemplu, ranolazină) anumite medicamente utilizate pentru tratarea infecției HIV (de exemplu dolutegravir) anumite medicamente utilizate pentru tratarea unui anumit tip de cancer tiroidian (cancer tiroidian medular) (de exemplu, vandetanib) anumite medicamente utilizate în arsuri la stomac și ulcere peptice (de exemplu cimetidină) - - - - - - - Eucreas împreună cu alcool Evitaţi consumul excesiv de alcool etilic în timp ce luați Eucreas, deoarece acesta poate creşte riscul de acidoză lactică (vezi pct. „Atenționări și precauții”). Sarcina şi alăptarea - Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al administrării Eucreas în timpul sarcinii. Nu utilizaţi Eucreas dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi (vezi şi “Nu utilizaţi Eucreas”). - Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă simţiţi ameţeli în timp ce utilizaţi Eucreas, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. 3. Cum să utilizaţi Eucreas Cantitatea de Eucreas pe care trebuie să o utilizeze diferite persoane variază în funcţie de starea acestora. Medicul dumneavoastră vă va spune exact câte comprimate de Eucreas trebuie să luaţi. Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg/850 mg sau de 50 mg/1000 mg, administrată de două ori pe zi. Dacă funcționarea rinichilor dumneavoastră este redusă, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică. De asemenea, dacă luaţi un medicament antidiabetic cunoscut sub denumirea de sulfoniluree, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză mai mică. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie acest medicament pentru a-l lua singur sau împreună cu alte medicamente care scad concentraţia de zahăr din sângele dumneavoastră 45 Când şi cum să luaţi Eucreas - - Înghiţiţi comprimatele întregi, cu un pahar cu apă. Luaţi un comprimat dimineaţa şi pe celălalt seara cu sau imediat după masă. Administrarea comprimatelor imediat după masă va scădea riscul unei tulburări gastrice. Continuaţi să respectaţi orice recomandări referitoare la regimul alimentar pe care vi le-a dat medicul dumneavoastră. În mod special, dacă urmaţi un regim alimentar diabetic de control al greutăţii, continuaţi acest regim în timpul administrării Eucreas. Dacă utilizaţi mai mult Eucreas decât trebuie Dacă luaţi prea multe comprimate de Eucreas, sau dacă altcineva ia comprimatele dumneavoastră, discutaţi imediat cu un medic sau un farmacist. Poate fi necesară îngrijire medicală. Dacă trebuie să mergeţi la un medic sau la spital, luaţi cutia şi acest prospect cu dumneavoastră. Dacă uitaţi să utilizaţi Eucreas Dacă uitaţi să luaţi un comprimat, luaţi-l la următoarea dumneavoastră masă, cu excepţia cazului în care urmează oricum să luaţi unul în acel moment. Nu luaţi o doză dublă (două comprimate odată) pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă încetaţi să utilizaţi Eucreas Continuaţi să luaţi acest medicament atâta timp cât vă prescrie medicul dumneavoastră pentru a vă putea controla nivelul de zahăr din sânge. Nu opriţi administrarea Eucreas decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi asta. Dacă aveţi întrebări despre cât timp trebuie să luaţi acest medicament, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Eucreas şi să mergeţi imediat la medicul dumneavoastră dacă prezentaţi următoarele reacţii adverse: • Acidoză lactică (foarte rar: pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): Eucreas poate cauza o reacție adversă foarte rară (poate afecta până la 1 utilizator din 10 000), dar foarte gravă, numită acidoză lactică (vezi pct. „Atenționări și precauții”). Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie să încetați să luați Eucreas și să vă adresați imediat unui medic sau celui mai apropiat spital, deoarece acidoza lactică poate duce la comă. Edem angioneurotic (rar: pot afecta până la 1 din 1 000 persoane): simptomele includ umflarea feţei, limbii sau gâtului, dificultăţi la înghiţire, dificultăţi ale respiraţiei, apariţia bruscă de erupţii pe piele sau urticarie, deoarece pot indica o reacţie numită „edem angioneurotic”. Boală hepatică (hepatită) (mai puțin frecventă: poate afecta până până la 1 din 100 persoane): simptomele includ îngălbenirea pielii sau ochilor, greaţa, pierderea poftei de mâncare sau urina închisă la culoare, deoarece pot indica o boală hepatică (hepatită). Inflamaţia pancreasului (pancreatită) ( mai puțin frecventă: poate afecta până până la 1 din 100 persoane): simptomele includ durere severă şi persistentă la nivelul abdomenului (zona stomacului), care poate merge spre spate, însoțită sau nu de greaţă şi vărsături. • • • 46 Alte reacţii adverse Unii pacienţi au avut următoarele reacţii adverse când au utilizat Eucreas: • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): durere în gât, nas care curge, febră, erupție pe piele însoțită de mâncărime, transpirație excesivă, dureri articulare, ameţeală, durere de cap, tremor care nu poate fi controlat, constipație, greață (senzație de rău), vărsături, diaree, flatulență, arsuri la stomac, durere la nivelul stomacului și în jurul acestuia (durere abdominală). Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): oboseală, slăbiciune, gust metalic, glicemie scăzută, pierdere a poftei de mâncare, umflare a mâinilor, gleznelor sau picioarelor (edem), frisoane, inflamație a pancreasului, dureri musculare. Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10 000 persoane): semne ale unor valori mari de acid lactic în sânge (cunoscute sub numele de acidoză lactică), cum sunt somnolenţă sau ameţeală, greaţă sau vărsături severe, dureri abdominale, bătăi cardiace neregulate sau puternice, respiraţie rapidă, înroşirea pielii, mâncărime, valori scăzute ale vitaminei B12 (paloare, oboseală, simptome mentale cum sunt confuzia sau tulburări de memorie). După punerea pe piaţă a acestui medicament, au fost raportate şi următoarele reacţii adverse: • Cu frecvenţa necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile): descuamarea localizată a pielii sau vezicule, inflamație a vaselor de sânge (vasculită) care poate duce la erupții trecătoare pe piele sau pete roșii, rotunde, punctiforme, plate sub suprafața pielii sau vânătăi. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Eucreas - - - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister şi cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30C. A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Eucreas - - Substanţele active sunt vildagliptin şi clorhidrat de metformină. Fiecare comprimat filmat de Eucreas 50 mg/850 mg conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg). Fiecare comprimat filmat de Eucreas 50 mg/1000 mg conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg). Celelalte componente sunt: hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), macrogol 4 000 şi talc. - - 47 Cum arată Eucreas şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate Eucreas 50 mg/850 mg sunt comprimate ovale, de culoare galbenă, inscripţionate cu „NVR” pe o faţă şi „SEH” pe cealaltă. Comprimatele filmate de Eucreas 50 mg/1000 mg sunt comprimate ovale, de culoare galben-închis, inscripţionate cu „NVR” pe o faţă şi „FLO” pe cealaltă. Eucreas este disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective care conţin 120 (2x60), 180 (3x60) sau 360 (6x60) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj şi concentraţiile să fie disponibile în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava, 9220 Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germania Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 48 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu 49