ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 1,5 mg capsule Exelon 3,0 mg capsule Exelon 4,5 mg capsule Exelon 6,0 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Exelon 1,5 mg capsule Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 1,5 mg. Exelon 3,0 mg capsule Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 3,0 mg. Exelon 4,5 mg capsule Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 4,5 mg. Exelon 6,0 mg capsule Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 6,0 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Exelon 1,5 mg capsule Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă inscripţionate pe corp „EXELON 1,5 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal. Exelon 3,0 mg capsule Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp „EXELON 3 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal. Exelon 4,5 mg capsule Capsule cu capac şi corp de culoare roșie inscripţionate pe corp „EXELON 4,5 mg” cu cerneală albă, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal. Exelon 6,0 mg capsule Capsule cu capac de culoare roșie şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp „EXELON 6 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Doze Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi. Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există. Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1). Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni. Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus. 3 Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală şi hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături). Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice. Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare. Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8). 4 Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului. În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină. La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). (vezi pct. 4.5 și 4.8). Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8). Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni. Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli. Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi. Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică. 5 Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora. Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. 6 Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate. Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon. Tabelul 1 Infecţii şi infestări Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Infecţie urinară Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare Anorexie Scăderea apetitului alimentar Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitaţie Coșmaruri Agitaţie Confuzie Anxietate Insomnie Depresie Halucinaţii 7 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson) Cu frecvenţă necunoscută Pleurototonus (sindromul Pisa) Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4). Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată) Hiperhidroză Erupţie cutanată tranzitorie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Căderi Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit alimentar scăzut, incontinenţă urinară (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai puţin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută). Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon capsule. 8 Tabelul 2 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Tulburări psihice Apetit alimentar scăzut Deshidratare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate Insomnie Anxietate Halucinaţii vizuale Depresie Agitaţie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Pleurototonus (sindromul Pisa) Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Boala Parkinson (agravare) Bradichinezie Dischinezie Hipochinezie Rigiditate Cogwheel Distonie Tulburări cardiace Bradicardie Frecvente Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată) Hiperhidroză Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Căderi Oboseală şi astenie Tulburări de mers Mers caracteristic bolii Parkinson A fost observată următoarea reacţie adversă în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu boala Parkinson tratată cu Exelon plasturi transdermici: agitaţie (frecvente). Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre- definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene. 9 Tabelul 3 Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite Tremor Cădere Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie Parkinsonism Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru Rigiditate musculo-scheletică Frisoane Disfuncţie motorie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Exelon n (%) 362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3) Placebo n (%) 179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. 10 Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AchE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AchE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei. Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.). Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination – examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24. În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS. 11 În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă. Tabelul 4 Măsurarea răspunsului ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte CIBIC-Plus: ameliorare PDS: ameliorare de cel puţin 10% Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată Rivastigmină 6-12 mg N=473 21*** Placebo N=472 12 Rivastigmină 6-12 mg N=379 25*** Placebo N=444 12 29*** 26*** 10* 18 17 6 32*** 30*** 12** 19 18 6 Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului). 12 Tabelul 5 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADCS- CGIC Exelon ADCS-CGIC Placebo Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 2,881 <0,0011 Nu e cazul 0,0072 Populaţia ITT – LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 3,541 <0,0011 Nu e cazul <0,0012 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6). 13 Tabelul 6 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 4,271 0,0021 2,091 0,0151 Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24) Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 4,731 0,0021 2,141 0,0101 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%. Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato- encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. 14 Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos. Eliminare Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. Insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare. 15 La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Gelatină Stearat de magneziu Hipromeloză Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Dioxid de titan (E171) Shellac 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 28, 56 sau 112 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 16 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Exelon 1,5 mg capsule EU/1/98/066/001-3 Exelon 3,0 mg capsule EU/1/98/066/004-6 Exelon 4,5 mg capsule EU/1/98/066/007-9 Exelon 6,0 mg capsule EU/1/98/066/010-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 12 mai 1998 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 mai 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 17 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 2 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 2 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut Fiecare 3 ml soluție orală conține benzoat de sodiu 3 mg (E211). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală Soluţie galbenă, transparentă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Doze Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală, furnizată. Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie orală şi rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale. Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi. Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă. 18 Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există. Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1). Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni. Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală şi hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi punctul 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi ani în tratamentul demenţei Alzheimer. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 19 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături). Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice. Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare. Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8). Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului. În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină. 20 La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). (vezi pct. 4.5 și 4.8). Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8). Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni. Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli. Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi. Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora. Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Excipienți cu efect cunoscut Unul din excipienţii Exelon soluţie orală este benzoatul de sodiu (E211). Acidul benzoic este un iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 21 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 22 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate. Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon. Tabelul 1 Infecţii şi infestări Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Infecţie urinară Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare Anorexie Scăderea apetitului alimentar Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitaţie Coșmaruri Agitaţie Confuzie Anxietate Insomnie Depresie Halucinaţii Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson) Cu frecvenţă necunoscută Pleurototonus (sindromul Pisa) 23 Tulburări cardiace Rare Foarte rare Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4). Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată) Hiperhidroză Erupţie cutanată tranzitorie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Oboseală şi astenie Stare generală de rău Căderi Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Exelon plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit alimentar scăzut, incontinenţă urinară (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai puţin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută). Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu Exelon capsule. Tabelul 2 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Tulburări psihice Apetit alimentar scăzut Deshidratare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate Insomnie Anxietate Halucinaţii vizuale Depresie Agitaţie 24 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Pleurototonus (sindromul Pisa) Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Boala Parkinson (agravare) Bradichinezie Dischinezie Hipochinezie Rigiditate Cogwheel Distonie Tulburări cardiace Bradicardie Frecvente Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată) Hiperhidroză Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Căderi Oboseală şi astenie Tulburări de mers Mers caracteristic bolii Parkinson A fost observată următoarea reacţie adversă în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu boala Parkinson tratată cu Exelon plasturi transdermici: agitaţie (frecvente). Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Exelon la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre- definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene. 25 Tabelul 3 Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite Tremor Cădere Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie Parkinsonism Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru Rigiditate musculo-scheletică Frisoane Disfuncţie motorie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Exelon n (%) 362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3) Placebo n (%) 179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. 26 Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei. Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.). Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24. În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS. 27 În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă. Tabelul 4 Măsurarea răspunsului ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte CIBIC-Plus: ameliorare PDS: ameliorare de cel puţin 10% Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată Rivastigmină 6-12 mg N=473 21*** Placebo N=472 12 Rivastigmină 6-12 mg N=379 25*** Placebo N=444 12 29*** 26*** 10* 18 17 6 32*** 30*** 12** 19 18 6 Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului). 28 Tabelul 5 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADCS- CGIC Exelon ADCS-CGIC Placebo Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 2,881 <0,0011 Nu e cazul 0,0072 Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 3,541 <0,0011 Nu e cazul <0,0012 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6). 29 Tabelul 6 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo Pacienţi cu halucinaţii vizuale Pacienţi fără halucinaţii vizuale Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 4,271 0,0021 2,091 0,0151 Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24) Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 4,731 0,0021 2,141 0,0101 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei soluţie orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 74 minute şi scade Cmax cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%. Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato- encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. 30 Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos. Eliminare Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. Insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. 31 Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Benzoat de sodiu (E211) Acid citric Citrat de sodiu Galben de chinolină (E104) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Exelon soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă brună tip III prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, însoţit de un tub de adâncime şi dop care se centrează automat. Flacon a 50 ml sau 120 ml. Soluţia orală este însoţită de o seringă pentru dozare orală, ambalată în tub de plastic. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală disponibilă. 32 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/018 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 12 mai 1998 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 mai 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 33 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg. Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg. Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic Fiecare plasture transdermic eliberează 13,3 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 15 cm2 conţine rivastigmină 27 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic Plasture transdermic Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, „4.6 mg/24 h” şi „AMCX”. Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, “9.5 mg/24 h” și „BHDI”. Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, “13.3 mg/24 h” și „CNFU”. 34 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul. Doze Plasturi transdermici Niveluri de eliberare a Exelon 4,6 mg/24 h Exelon 9,5 mg/24 h Exelon 13,3 mg/24 h rivastigminei in vivo la 24 h 4,6 mg 9,5 mg 13,3 mg Doza iniţială Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 ore. Doza de întreţinere După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică eficace recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Creşterea dozei 9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie fi menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minimum şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1). Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore. Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţii trataţi cu Exelon capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Exelon plasturi transdermici după cum urmează: • La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore. La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore. • 35 • • La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore. La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată. Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral. Grupe speciale de pacienţi • • • • Copii şi adolescenţi: Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer. Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Insuficienţă hepatică: Datorită expunerii crescute în insuficienţa hepatică uşoară până la moderată, aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului. Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate privind administrarea: • Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în fiecare zi (vezi pct. 4.9). Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9). Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se lipesc bine. Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare. Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate. Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp. Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi. • • • • • • 36 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore. Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care conduc la supradozaj Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu Exelon plasturi transdermici au condus la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au condus la deces (vezi pct. 4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi. Pacienţilor şi persoanelor însoţitoare trebuie să li se furnizeze informaţiile importante privind administrarea pentru Exelon plasture transdermic (vezi pct. 4.2). Tulburări gastro-intestinale Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Scădere în greutate Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici. Bradicardie La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredo- colaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8). 37 Alte reacţii adverse Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Exelon plasturi transdermici: • pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio- ventricular) (vezi pct. 4.8); pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8); pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli; pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. • • • Reacţii cutanate la locul de aplicare Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice. Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Alte avertizări şi precauţii Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale. Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Exelon plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasurelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se caută asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar. Grupe speciale de pacienţi • Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă sau vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse. 38 • Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse. Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Exelon plasturi transdermici. Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea inervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral. Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. 39 Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea Exelon plasture transdermic. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv greaţă şi vărsături. Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, cu Exelon plasturi transdermici, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din date de după punerea pe piaţă. Tabelul 1 Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie urinară Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puţin frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut Deshidratare Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Anxietate, depresie, delir, agitaţie Agresivitate Halucinaţii, nelinişte, coșmaruri Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Cefalee, sincopă, ameţeli Hiperactivitate psihomotorie Simptome extrapiramidale Agravarea bolii Parkinson, criză convulsivă, tremor, somnolenţă, pleurototonus (sindromul Pisa) 40 Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Bradicardie Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala nodului sinusal Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hipertensiune arterială Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale Ulcer gastric Pancreatită Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (diseminată) Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Incontinenţă urinară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Rare Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării*, prurit la locul aplicării*, edem la locul aplicării*, dermatită la locul aplicării, iritare la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie, scădere în greutate Căderi *Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind „foarte frecvente" eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicării. Descrierea reacţiilor adverse selectate Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării Exelon 13,3 mg/24 ore plasturi transdermici faţă de placebo. Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu Exelon capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice cu Exelon plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută). Iritaţii cutanate În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost de ≤2,3% la pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv japoneză. În două studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, reacţiile cutanate au fost evaluate la fiecare vizită, utilizând o scară de evaluare a iritaţiei cutanate. Când a fost observată la pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca severiate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤3,7% dintre pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi. 41 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu Exelon plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice. Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu Exelon să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer. 42 Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată oral a fost similară cu inhibarea acetilcolinesterazei. Studii clinice în demenţa Alzheimer Eficacitatea Exelon plasturi transdermici la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, de 48 săptămâni. Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni Pacienţii implicaţi în studiul controlat cu placebo au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2. 43 Tabelul 2 Populaţie ITT-LOCF ADAS-Cog Valoare iniţială medie  DS Modificare medie la 24 săptămâni  DS Valoare p comparativ cu placebo ADCS-CGIC Scor mediu  DS Valoare p comparativ cu placebo ADCS-ADL Valoare iniţială medie  DS Modificare medie la 24 săptămâni  DS Valoare p comparativ cu placebo Exelon plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 (n=248) 27,0  10,3 -0,6  6,4 Exelon capsule 12 mg/zi N = 256 (n=253) 27,9  9,4 -0,6  6,2 Placebo N = 282 (n=281) 28,6  9,9 1,0  6,8 0,005*1 0,003*1 (n=248) 3,9  1,20 0,010*2 (n=253) 3,9  1,25 0,009*2 (n=278) 4,2  1,26 (n=247) 50,1  16,3 -0,1  9,1 (n=254) 49,3  15,8 -0,5  9,5 (n=281) 49,2  16,0 -2,3  9,4 0,013*1 0,039*1 * p≤0,05 comparativ cu placebo ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire. Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul controlat cu placebo, de 24 săptămâni, sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL. Tabelul 3 Populaţie ITT-LOCF Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS- CGIC şi ADCS-ADL Valoare p comparativ cu placebo *p<0,05 comparativ cu placebo Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Exelon plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 17,4 Exelon capsule 12 mg/zi N = 256 19,0 N = 282 10,5 Placebo 0,037* 0,004* 44 După cum sugerează modelarea compartimentală, 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au prezentat o expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12 mg/zi. Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 săptămâni Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10-24. Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4. Tabelul 4 Populaţie/Vizită ADAS-Cog LOCF DO- săptămâna 48 ADCS-IADL LOCF Săptămâna 48 Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271 Exelon 15 cm2 n Medie n Medi e DLS M IÎ 95% Exelon 10 cm2 valoare p Momentul iniţial Valoare 264 34,4 268 34,9 264 38,5 268 39,7 Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 Momentul iniţial Valoare 265 27,5 271 25,8 265 23,1 271 19,6 Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* IÎ – interval de încredere. DLSM – diferenţa celor mai mici pătrate. LOCF – Ultima observaţie efectuată. Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea Exelon 15 cm2 comparativ cu Exelon 10 cm2. Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea Exelon 15 cm2 comparativ cu Exelon 10 cm2. N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF). DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog. * p<0,05 Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7 45 Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia rivastigminei din Exelon plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în medie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru Exelon 9,5 mg/24 şi 0,72 pentru Exelon 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)). Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore. Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C max) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale. S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4). Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă. Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi. 46 Distribuţie Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra-proporţionale a rivastigminei datorită saturării eliminării sale. Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală. Eliminare Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C- rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Alzheimer trataţi cu Exelon plasturi transdermici. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii asupra Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10). 47 Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii cu Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală. Pe baza unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind concentraţiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile pe animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi plasturi transdermici. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante. Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi nu au fost consideraţi sensibilizatori. În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al Exelon plasturi transdermici de a determina eriteme cu forme uşoare la pacienţi. Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Strat suport Peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită Matricea medicamentului Alfa-tocoferol Poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat) Copolimer acrilic 48 Matricea adezivă Alfa-tocoferol Ulei siliconic Dimeticonă Învelişul protector de eliberare Film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer 6.2 Incompatibilităţi Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Exelon 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 și 27 mg/15 cm2 plasturi transdermici sunt ambalați individual în plicuri sigilate termic, cu protecție pentru copii, confecționate dintr-un material multilaminat din hârtie/polietilenetereftalat/aluminiu/poliacrilnitril (PAN) (hârtie/PET/Al/PAN) sau în plicuri sigilate termic, cu protecție pentru copii, confecționate din material compozit laminat multistrat din hârtie/polietilen tereftalat/polietilen/aluminiu/poliamid (hârtie/PET/PE/Al/PA). Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic Disponibil în cutii care conţin 7, 30 sau 42 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60, 84 sau 90 plicuri. Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic Disponibil în cutii care conţin 7, 30 sau 42 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60, 84 sau 90 plicuri. Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 sau 90 plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie. 49 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic EU/1/98/066/019-022 EU/1/98/066/031-032 EU/1/98/066/035-038 EU/1/98/066/047-048 Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic EU/1/98/066/023-026 EU/1/98/066/033-034 EU/1/98/066/039-042 EU/1/98/066/049-050 Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic EU/1/98/066/027-030 EU/1/98/066/043-046 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 12 mai 1998 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 mai 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 50 ANEXA II A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 51 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Capsule Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Soluţie orală Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Plasture transdermic Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 52 D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea în fiecare Stat Membru, Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) va stabili versiunea finală a materialului educaţional împreună cu autoritatea naţională competentă. DAPP se va asigura că, în urma discuţiilor şi acordului cu autorităţile naţionale competente din fiecare Stat Membru unde Exelon plasture este pus pe piaţă, toţi medicii care vor prescrie Exelon plasture primesc pachetul informaţional care conţine următoarele elemente: • • • Rezumatul Caracteristicilor Produsului Cardul pacientului Instrucţiuni pentru pacienţi şi aparţinători împreună cu cardul pacientului Cardul pacientului trebuie să conţină următoarele mesaje-cheie: • • • • • Scoateţi plasturele aplicat anterior înainte de a aplica UNUL nou. Aplicaţi un singur plasture pe zi. Nu tăiaţi plasturele în bucăţi. Apăsaţi bine plasturele cu palma timp de minimum 30 de secunde. Utilizarea cardului pacientului pentru a înregistra aplicarea şi îndepărtarea plasturelui. 53 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 54 A. ETICHETAREA 55 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 1,5 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 capsulă conţine rivastigmină 1,5 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 capsule 56 capsule 112 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 56 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/001 EU/1/98/066/002 EU/1/98/066/003 28 capsule 56 capsule 112 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 57 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 1,5 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 3,0 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 capsulă conţine rivastigmină 3,0 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 capsule 56 capsule 112 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 59 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/004 EU/1/98/066/005 EU/1/98/066/006 28 capsule 56 capsule 112 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 3,0 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 60 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 3,0 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 4,5 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 capsulă conţine rivastigmină 4,5 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 capsule 56 capsule 112 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 62 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/007 EU/1/98/066/008 EU/1/98/066/009 28 capsule 56 capsule 112 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 4,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 63 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 4,5 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 6,0 mg capsule rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 capsulă conţine rivastigmină 6,0 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 28 capsule 56 capsule 112 capsule 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se înghiţi întregi, fără a le sfărâma sau deschide. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 65 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/010 EU/1/98/066/011 EU/1/98/066/012 28 capsule 56 capsule 112 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 6,0 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 66 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 6,0 mg capsule rivastigmină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică 67 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE ŞI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 2 mg/ml soluţie orală rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare ml conţine rivastigmină 2 mg sub formă de hidrogenotartrat de rivastigmină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: benzoat de sodiu (E211), acid citric, citrat de sodiu, galben de chinolină (E104) şi apă purificată. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie orală 50 ml 120 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Utilizaţi Exelon soluţie orală în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului. 68 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/018 EU/1/98/066/013 50 ml 120 ml 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 2 mg/ml [numai pe cutie] 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. [numai pe cutie] 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC [numai pe cutie] SN [numai pe cutie] NN [numai pe cutie] 69 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg şi eliberează 4,6 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 plasturi transdermici 30 plasturi transdermici 42 plasturi transdermici 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 70 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/019 EU/1/98/066/020 EU/1/98/066/031 EU/1/98/066/035 EU/1/98/066/036 EU/1/98/066/047 7 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 30 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 42 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 7 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 30 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 42 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 4,6 mg/24 h 71 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 72 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJUL COLECTIV (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg şi eliberează 4,6 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 plasturi transdermici. Componentă dintr-un ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 42 plasturi transdermici. Componentă dintr-un ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 73 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/021 EU/1/98/066/022 EU/1/98/066/032 EU/1/98/066/037 EU/1/98/066/038 EU/1/98/066/048 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 4,6 mg/24 h 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 74 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI COLECTIV (CU CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg şi eliberează 4,6 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj colectiv: 60 (2 cutii a 30) plasturi transdemici Ambalaj colectiv: 90 (3 cutii a 30) plasturi transdermici Ambalaj colectiv: 84 (2 cutii a 42) plasturi transdermici 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 75 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/021 EU/1/98/066/022 EU/1/98/066/032 EU/1/98/066/037 EU/1/98/066/038 EU/1/98/066/048 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 4,6 mg/24 h 76 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 77 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 plasture transdermic per plic 6. ALTE INFORMAŢII A se aplica un plasture pe zi. Îndepărtaţi plasturele precedent înainte de a aplica UNUL nou. 78 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg şi eliberează 9,5 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 plasturi transdermici 30 plasturi transdermici 42 plasturi transdermici 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 79 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/023 EU/1/98/066/024 EU/1/98/066/033 EU/1/98/066/039 EU/1/98/066/040 EU/1/98/066/049 7 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 30 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 42 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 7 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 30 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 42 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 9,5 mg/24 h 80 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 81 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJUL COLECTIV (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg şi eliberează 9,5 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 plasturi transdermici. Componentă dintr-un ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 42 plasturi transdermici. Componentă dintr-un ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 82 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/025 EU/1/98/066/026 EU/1/98/066/034 EU/1/98/066/041 EU/1/98/066/042 EU/1/98/066/050 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 9,5 mg/24 h 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 83 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI COLECTIV (CU CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg şi eliberează 9,5 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj colectiv: 60 (2 cutii a 30) plasturi transdermici Ambalaj colectiv: 90 (3 cutii a 30) plasturi transdermici Ambalaj colectiv: 84 (2 cutii a 42) plasturi transdermici 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 84 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/025 EU/1/98/066/026 EU/1/98/066/034 EU/1/98/066/041 EU/1/98/066/042 EU/1/98/066/050 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 84 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 9,5 mg/24 h 85 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 86 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 plasture transdermic per plic 6. ALTE INFORMAŢII A se aplica un plasture pe zi. Îndepărtaţi plasturele precedent înainte de a aplica UNUL nou. 87 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU AMBALAJ UNIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 13,3 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 15 cm2 conţine rivastigmină 27 mg şi eliberează 13,3 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 7 plasturi transdermici 30 plasturi transdermici 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 88 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/027 EU/1/98/066/028 EU/1/98/066/043 EU/1/98/066/044 7 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 30 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 7 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 30 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 13,3 mg/24 h 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 89 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ PENTRU AMBALAJUL COLECTIV (FĂRĂ CHENAR ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 13,3 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 15 cm2 conţine rivastigmină 27 mg şi eliberează 13,3 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 plasturi transdermici. Componentă dintr-un ambalaj colectiv. A nu se comercializa separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 90 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/029 EU/1/98/066/030 EU/1/98/066/045 EU/1/98/066/046 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 13,3 mg/24 h 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 91 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA AMBALAJULUI COLECTIV (CU CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exelon 13,3 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE 1 plasture transdermic de 15 cm2 conţine rivastigmină 27 mg şi eliberează 13,3 mg/24 ore. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea: peliculă lăcuită de tereftalat de polietilenă, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperit cu fluoropolimer. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj colectiv: 60 (2 cutii a 30) plasturi transdermici Ambalaj colectiv: 90 (3 cutii a 30) plasturi transdermici 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele în plic până în momentul utilizării. 92 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/066/029 EU/1/98/066/030 EU/1/98/066/045 EU/1/98/066/046 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/Al/PAN) 60 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 90 plasturi transdermici (plic: hârtie/PET/PE/Al/PA) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Exelon 13,3 mg/24 h 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 93 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Exelon 13,3 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare transdermică 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 plasture transdermic per plic 6. ALTE INFORMAŢII A se aplica un plasture pe zi. Îndepărtaţi plasturele precedent înainte de a aplica UNUL nou. 94 B. PROSPECTUL 95 Prospect: Informaţii pentru utilizator Exelon 1,5 mg capsule Exelon 3,0 mg capsule Exelon 4,5 mg capsule Exelon 6,0 mg capsule rivastigmină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Exelon Cum să luaţi Exelon Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Exelon Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează Substanţa activă din Exelon este rivastigmina. Rivastigmina aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori de colinesterază. La pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă cauzată de boala Parkinson, anumite celule nervoase mor la nivelul creierului, conducând la niveluri reduse ale neurotransmiţătorului acetilcolină (o substanţă care permite celulelor nervoase să comunice între ele). Rivastigmina acţionează prin blocarea enzimelor care distrug acetilcolina: acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază. Blocând aceste enzime, Exelon permite nivelurilor acetilcolinei se crească la nivelul creierului, contribuind la reducerea simptomelor bolii Alzheimer şi demenţei asociate cu boala Parkinson. Exelon este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu demenţă Alzheimer uşoară până la moderat severă, o boală a creierului progresivă care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală şi comportamentul. Capsulele şi soluţia orală pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul demenţei la pacienţii adulţi cu boala Parkinson. 96 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Exelon - - - - - - - - - - Nu luaţi Exelon - dacă sunteţi alergic la rivastigmină (substanţa activă din Exelon) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă prezentaţi o reacţie la nivelul pielii care se extinde dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă prezentaţi o reacţie adversă locală mai intensă (cum sunt vezicule, inflamare a pielii care se agravează, umflare) şi dacă situaţia nu se ameliorează în 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui transdermic. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră şi nu luaţi Exelon. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Exelon, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, o boală de inimă cum este ritm neregulat sau lent al inimii, interval QTc prelungit, istoric familial de prelungire a intervalului QTc, torsada vârfurilor, sau valoare scăzută în sânge a potasiului sau magneziului. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, ulcer gastric activ. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, dificultăţi la urinare. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, crize convulsive. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, astm bronşic sau o afecţiune respiratorie severă. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă renală. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă hepatică. dacă suferiţi de tremor. dacă aveţi o greutate corporală redusă. dacă suferiţi de reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă,vărsături şi diaree. Este posibil să vă deshidrataţi (să pierdeţi prea multe lichide) dacă vărsăturile sau diareea sunt prelungite. Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă nu aţi luat Exelon pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Exelon nu are utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul bolii Alzheimer. Exelon împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Exelon nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente cu efecte similare cu ale Exelon. Exelon poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare). Exelon nu trebuie administrat în acelaşi timp cu metoclopramid (un medicament utilizat pentru a atenua sau preveni greaţa şi vărsăturile). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum sunt membre rigide şi tremuratul mâinilor. Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Exelon, spuneţi medicului înainte de a vi se administra orice anestezice, deoarece Exelon poate amplifica efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei. 97 Se va proceda cu precauţie când Exelon este administrat împreună cu beta-blocante (medicamente cum este atenolol, utilizat în tratarea hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi altor boli ale inimii). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum este încetinirea ritmului inimii (bradicardie), care duce la leşin sau pierderea conştienţei. Se va proceda cu precauţie când Exelon este administrat împreună cu medicamente care vă pot afecta ritmul inimii sau sistemul electric al inimii dumneavoastră (prelungirea intervalului QT). Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă sunteţi gravidă, trebuie să se evalueze beneficiile utilizării Exelon în raport cu posibilele efecte asupra copilului dumneavoastră nenăscut. Exelon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Exelon. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Medicul vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje în condiţii de siguranţă. Exelon poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau când se creşte doza. Dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent, nu conduceţi vehicule, nu folosiţi utilaje şi nu efectuaţi orice alte sarcini care necesită atenţia dumneavoastră. 3. Cum să luaţi Exelon Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Cum să începeţi tratamentul Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Exelon să luaţi. • Tratamentul începe de obicei cu o doză mică. • Medicul dumneavoastră vă va creşte treptat doza în funcţie de modul în care răspundeţi la tratament. • Cea mai mare doză care trebuie luată este 6 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va verifica regulat dacă medicamentul funcţionează. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va monitoriza regulat greutatea corporală în timpul administrării acestui medicament. Dacă nu aţi luat Exelon pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Administrarea acestui medicament • • • • • Spuneţi-i însoţitorului că luaţi Exelon. Pentru a beneficia de efectele medicamentului, luaţi-l zilnic. Luaţi Exelon de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, cu alimente. Înghiţiţi capsulele întregi, cu lichide. Nu deschideţi şi nu sfărâmaţi capsulele. Dacă luaţi mai mult Exelon decât trebuie Dacă aţi luat accidental mai mult Exelon decât trebuie, spuneţi medicului dumneavoastră. Puteţi necesita îngrijire medicală. Unele persoane care au luat accidental mai mult Exelon au prezentat greaţă, vărsături, diaree, tensiune arterială mare şi halucinaţii. De asemenea, poate să apară rărirea bătăilor inimii şi leşin. 98 Dacă uitaţi să luaţi Exelon Dacă aţi uitat să luaţi doza de Exelon, aşteptaţi şi administraţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să prezentaţi mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau când creşteţi doza. De regulă, reacţiile adverse vor dispărea lent pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) • • • Ameţeli Lipsa poftei de mâncare Probleme la nivelul stomacului cum sunt greaţă, vărsături, diaree Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • • Anxietate Transpiraţii Dureri de cap Arsuri în capul pieptului Pierdere în greutate Dureri de stomac Agitaţie Oboseală sau slăbiciune Stare generală de rău Tremor sau confuzie Scăderea apetitului alimentar Coșmaruri Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • • Depresie Dificultăţi în a dormi Leşin sau căderi accidentale Modificări ale funcţiei hepatice Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) • • • • Dureri în piept Erupţii trecatoare la nivelul pielii, mâncărime Crize (atacuri) convulsive Ulcer la nivelul stomacului sau intestinului Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) • • • • • Tensiune arterială mare Infecţii ale căilor urinare Vederea unor lucruri care nu există (halucinaţii) Probleme cu ritmul inimii, cum ar fi ritm prea rapid sau prea lent Sângerări gastro-intestinale - sânge în scaun sau vărsături cu sânge 99 • • Inflamaţia pancreasului – semnele includ durere severă în partea superioară a abdomenului, asociată adesea cu greaţă sau vărsături Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • • • vărsături severe care pot duce la o ruptură a tubului care uneşte gura şi stomacul (esofag) Deshidratare (pierderea prea multor lichide) Tulburări hepatice (îngălbenirea pielii, a albului ochilor, urină de culoare anormal de închisă sau greaţă inexplicabilă, vărsături, oboseală şi lipsa poftei de mâncare) Agresivitate, agitaţie Ritm al inimii neregulat Sindromul Pisa (o afecțiune care implică contracția musculară involuntară cu înclinarea anormală a corpului și a capului într-o parte) • • • Pacienţii cu demenţă şi boala Parkinson Aceşti pacienţi prezintă mai frecvent unele reacţii adverse. De asemenea, prezintă unele reacţii adverse suplimentare: Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) • • • Tremor Leşin Căderi accidentale Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • Anxietate Agitaţie Ritm lent şi rapid al inimii Dificultate în a dormi Prea multă salivă şi deshidratare Mişcări anormal de încete sau incontrolabile Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor şi slăbiciune musculară Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • Ritm al inimii neregulat şi control redus asupra mişcărilor Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • Sindromul Pisa (o afecțiune care implică contracția musculară involuntară cu înclinarea anormală a corpului și a capului într-o parte) Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu Exelon plasturi transdermici şi care pot apărea şi la administrarea de capsule: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • Febră Stare de confuzie severă Incontinenţă urinară (incapacitatea de a reţine urina în mod adecvat) Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • Hiperactivitate (nivel crescut de activitate, stare de agitaţie) Reacţie alergică la locul de aplicare a plasturelui, cum sunt vezicule sau inflamaţia pielii Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • Dacă apar astfel de simptome, contactaţi-l pe medicul dumneavoastră, deoarece s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală. 100 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Exelon • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Exelon - - Substanţa activă este hidrogenotartratul de rivastigmină. Celelalte componente sunt hipromeloză, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal, gelatină, oxid galben de fer (E172), oxid roşu de fer (E172), dioxid de titan (E171) şi shellac. Fiecare capsulă Exelon 1,5 mg conţine 1,5 mg rivastigmină. Fiecare capsulă Exelon 3,0 mg conţine 3,0 mg rivastigmină. Fiecare capsulă Exelon 4,5 mg conţine 4,5 mg rivastigmină. Fiecare capsulă Exelon 6,0 mg conţine 6,0 mg rivastigmină. Cum arată Exelon şi conţinutul ambalajului - Exelon 1,5 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac şi un corp de culoare galbenă, inscripţionate pe corp „EXELON 1,5 mg” cu cerneală roşie. Exelon 3,0 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac şi un corp de culoare portocalie, inscripţionate pe corp „EXELON 3 mg” cu cerneală roşie. Exelon 4,5 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac şi un corp de culoare roşie, inscripţionate pe corp „EXELON 4,5 mg” cu cerneală albă. Exelon 6,0 mg capsule, care conţin o pulbere alb-gălbuie până la galben pal, prezintă un capac roşu şi un corp de culoare portocalie, inscripţionate pe corp „EXELON 6 mg” cu cerneală roşie. - - - Ele sunt ambalate în blistere disponibile în trei tipuri diferite de ambalaje (a 28, 56 sau 112 capsule) dar este posibil ca acestea să nu fie toate disponibile în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 101 Fabricantul Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 102 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 103 Prospect: Informaţii pentru utilizator Exelon 2 mg/ml soluţie orală rivastigmină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca ale dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Exelon Cum să luaţi Exelon Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Exelon Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează Substanţa activă din Exelon este rivastigmina. Rivastigmina aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori de colinesterază. La pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă cauzată de boala Parkinson, anumite celule nervoase mor la nivelul creierului, conducând la niveluri reduse ale neurotransmiţătorului acetilcolină (o substanţă care permite celulelor nervoase să comunice între ele). Rivastigmina acţionează prin blocarea enzimelor care distrug acetilcolina: acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază. Blocând aceste enzime, Exelon permite nivelurilor acetilcolinei se crească la nivelul creierului, contribuind la reducerea simptomelor bolii Alzheimer şi demenţei asociate cu boala Parkinson. Exelon este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu demenţă Alzheimer uşoară până la moderat severă, o boală a creierului progresivă care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală şi comportamentul. Capsulele şi soluţia orală pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul demenţei la pacienţii adulţi cu boala Parkinson. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Exelon Nu luaţi Exelon - - dacă sunteţi alergic la rivastigmină (substanţa activă din Exelon) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă prezentaţi o reacţie la nivelul pielii care se extinde dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă prezentaţi o reacţie adversă locală mai intensă (cum sunt vezicule, inflamare a pielii care se agravează, umflare) şi dacă situaţia nu se ameliorează în 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui transdermic. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră şi nu luaţi Exelon. 104 Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Exelon, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, o boală de inimă cum ar fi ritm neregulat sau lent al inimii, interval QTc prelungit, istoric familial de prelungire a intervalului QTc, torsada vârfurilor, sau valoare scăzută în sânge a potasiului sau magneziului. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, ulcer gastric activ. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, dificultăţi la urinare. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, crize convulsive. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, astm bronşic sau o afecţiune respiratorie severă. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă renală. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, insuficienţă hepatică. dacă suferiţi de tremor. dacă aveţi o greutate corporală redusă. dacă suferiţi de reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă,vărsături şi diaree. Este posibil să vă deshidrataţi (să pierdeţi prea multe lichide) dacă vărsăturile sau diareea sunt prelungite. - - - - - - - - - Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă nu aţi luat Exelon pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Exelon nu are utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul bolii Alzheimer. Exelon împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Exelon nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente cu efecte similare cu ale Exelon. Exelon poate interfera cu medicamentele anticolinergice (medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale, în tratamentul bolii Parkinson sau în prevenirea răului de mişcare). Exelon nu trebuie administrat în acelaşi timp cu metoclopramid (un medicament utilizat pentru a atenua sau preveni greaţa şi vărsăturile). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum sunt membre rigide şi tremuratul mâinilor. Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Exelon, spuneţi medicului înainte de a vi se administra orice anestezice, deoarece Exelon poate amplifica efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei. Se va proceda cu precauţie când Exelon este administrat împreună cu beta-blocante (medicamente cum este atenolol, utilizat în tratarea hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi altor boli ale inimii). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum este încetinirea ritmului inimii (bradicardie), care duce la leşin sau pierderea conştienţei. Se va proceda cu precauţie când Exelon este administrat împreună cu medicamente care vă pot afecta ritmul inimii sau sistemul electric al inimii dumneavoastră (prelungirea intervalului QT). 105 Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă sunteţi gravidă, trebuie să se evalueze beneficiile utilizării Exelon în raport cu posibilele efecte asupra copilului dumneavoastră nenăscut. Exelon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Exelon. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Medicul vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje în condiţii de siguranţă. Exelon poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau când se creşte doza. Dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent, nu conduceţi vehicule, nu folosiţi utilaje şi nu efectuaţi orice alte sarcini care necesită atenţia dumneavoastră. Exelon conține benzoat de sodiu (E211) și sodiu Unul dintre componentele inactive din Exelon soluţie orală este benzoatul de sodiu (E211). Acidul benzoic este un iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase. Acest medicament conține 3 mg de benzoat de sodiu (E211) în 3 ml de soluție orală. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Exelon Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. Cum să începeţi tratamentul Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză de Exelon să luaţi. • • Tratamentul începe de obicei cu o doză mică. Medicul dumneavoastră vă va creşte treptat doza în funcţie de modul în care răspundeţi la tratament. Cea mai mare doză care trebuie luată este 6 mg de două ori pe zi. • Medicul dumneavoastră va verifica regulat dacă medicamentul funcţionează. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va monitoriza regulat greutatea corporală în timpul administrării acestui medicament. Dacă nu aţi luat Exelon pentru mai mult de trei zile, nu luaţi doza următoare înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Administrarea acestui medicament • • • Spuneţi-i însoţitorului că luaţi Exelon. Pentru a beneficia de efectele medicamentului, luaţi-l zilnic. Luaţi Exelon de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, cu alimente. 106 Cum se utilizează acest medicament 1. Pregătirea flaconului şi seringii • • Îndepărtaţi seringa din ambalajul protector. Împingeţi în jos capacul cu protecţie pentru copii pentru a deschide flaconul. 2. Ataşarea seringii la flacon • Introduceţi vârful seringii în deschiderea dopului alb. 3. Umplerea seringii • Trageţi pistonul în sus până atinge marcajul corect care indică doza pe care medicul dumneavoastră v-a prescris-o. 4. Îndepărtarea bulelor de aer • Apăsaţi şi trageţi pistonul de câteva ori pentru a elimina bulele mari. • Prezenţa câtorva bule mici de aer nu prezintă importanţă şi nu afectează doza în nici un fel. • Verificaţi dacă doza este corectă. • Apoi îndepărtaţi seringa din flacon. 5. Cum să luaţi medicamentul • Înghiţiţi medicamentul direct din seringă. • De asemenea, puteţi amesteca medicamentul cu apă într-un pahar mic. Agitaţi şi apoi beţi tot amestecul. 107 6. După utilizarea seringii • Ştergeţi exteriorul seringii cu un şerveţel curat. • Apoi reintroduceţi seringa în ambalajul ei • protector. Închideţi flaconul folosind capacul cu protecţie pentru copii. Dacă luaţi mai mult Exelon decât trebuie Dacă aţi luat accidental mai mult Exelon decât trebuie, spuneţi medicului dumneavoastră. Puteţi necesita îngrijire medicală. Unele persoane care au luat accidental mai mult Exelon au prezentat greaţă, vărsături, diaree, tensiune arterială mare şi halucinaţii. De asemenea, poate să apară rărirea bătăilor inimii şi leşin. Dacă uitaţi să luaţi Exelon Dacă aţi uitat să luaţi doza de Exelon, aşteptaţi şi administraţi doza următoare la momentul obişnuit. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să prezentaţi mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau când creşteţi doza. De regulă, reacţiile adverse vor dispărea lent pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) • • • Ameţeli Lipsa poftei de mâncare Probleme la nivelul stomacului cum sunt greaţă, vărsături, diaree Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • • • Anxietate Transpiraţii Dureri de cap Arsuri în capul pieptului Pierdere în greutate Dureri de stomac Agitaţie Oboseală sau slăbiciune Stare generală de rău Tremor sau confuzie Scăderea apetitului alimentar Coșmaruri 108 Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • • Depresie Dificultăţi în a dormi Leşin sau căderi accidentale Modificări ale funcţiei hepatice Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) • • • • Dureri în piept Erupţii trecatoare la nivelul pielii, mâncărime Crize (atacuri) convulsive Ulcer la nivelul stomacului sau intestinului Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) • • • • • • Tensiune arterială mare Infecţii ale căilor urinare Vederea unor lucruri care nu există (halucinaţii) Probleme cu ritmul inimii, cum ar fi ritm prea rapid sau prea lent Sângerări gastro-intestinale - sânge în scaun sau vărsături cu sânge Inflamaţia pancreasului – semnele includ durere severă în partea superioară a abdomenului, asociată adesea cu greaţă sau vărsături Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor • Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • • • vărsături severe care pot duce la o ruptură a tubului care uneşte gura şi stomacul (esofag) Deshidratare (pierderea prea multor lichide) Tulburări hepatice (îngălbenirea pielii, a albului ochilor, urină de culoare anormal de închisă sau greaţă inexplicabilă, vărsături, oboseală şi lipsa poftei de mâncare) Agresivitate, agitaţie Ritm neregulat al inimii Sindromul Pisa (o afecțiune care implică contracția musculară involuntară cu înclinarea anormală a corpului și a capului într-o parte) • • • Pacienţii cu demenţă şi boala Parkinson Aceşti pacienţi prezintă mai frecvent unele reacţii adverse. De asemenea, prezintă unele reacţii adverse suplimentare: Foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) • • • Tremor Leşin Căderi accidentale Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • Anxietate Agitaţie Ritm lent şi rapid al inimii Dificultate în a dormi Prea multă salivă şi deshidratare Mişcări anormal de încete sau incontrolabile Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt rigiditate musculară, dificultate în efectuarea mişcărilor şi slăbiciune musculară 109 Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • Ritm al inimii neregulat şi control redus asupra mişcărilor Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • Sindromul Pisa (o afecțiune care implică contracția musculară involuntară cu înclinarea anormală a corpului și a capului într-o parte) Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu Exelon plasturi transdermici şi care pot apărea şi la administrarea de soluţie orală: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • Febră Stare de confuzie severă Incontinenţă urinară (incapacitatea de a reţine urina în mod adecvat) Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • Hiperactivitate (nivel crescut de activitate, stare de agitaţie) Reacţie alergică la locul de aplicare a plasturelui, cum sunt vezicule sau inflamaţia pielii Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • Dacă apar astfel de simptome, contactaţi-l pe medicul dumneavoastră, deoarece s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Exelon • • • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală. Utilizaţi Exelon soluţie orală în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Exelon - Substanţa activă este hidrogenotartratul de rivastigmină. Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 2,0 mg rivastigmină bază. Celelalte componente sunt benzoat de sodiu (E211), acid citric, citrat de sodiu, galben de chinolină (E104) şi apă purificată. - 110 Cum arată Exelon şi conţinutul ambalajului Exelon soluţie orală este disponibil sub formă de soluţie galbenă, limpede, (2,0 mg bază/ml) într-un flacon de sticlă brună a 50 ml sau 120 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, însoţit de căptuşeală spongioasă, un tub de adâncime şi dop care se centrează automat. Soluţia orală este însoţită de o seringă pentru dozare orală, ambalată în tub de plastic. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 111 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 112 Prospect: Informaţii pentru utilizator Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic Exelon 9,5 mg/24 ore plasture transdermic Exelon 13,3 mg/24 ore plasture transdermic rivastigmină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Exelon Cum să utilizaţi Exelon Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Exelon Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Exelon şi pentru ce se utilizează Substanţa activă din Exelon este rivastigmina. Rivastigmina aparţine unei clase de substanţe numite inhibitori ai colinesterazei. La pacienţii cu demenţă Alzheimer, anumite celule nervoase mor la nivelul creierului, conducând la niveluri reduse ale neurotransmiţătorului acetilcolină (o substanţă care permite celulelor nervoase să comunice între ele). Rivastigmina acţionează prin blocarea enzimelor care distrug acetilcolina: acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază. Blocând aceste enzime, Exelon permite nivelurilor acetilcolinei se crească la nivelul creierului, contribuind la reducerea simptomelor bolii Alzheimer. Exelon este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu demenţă Alzheimer uşoară până la moderat severă, o boală a creierului progresivă care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală şi comportamentul. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Exelon Nu utilizaţi Exelon - dacă sunteţi alergic la rivastigmină (substanţa activă din Exelon) sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la un tip asemănător de medicament (derivaţi de carbamat). - 113 - dacă prezentaţi o reacţie la nivelul pielii care se extinde dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă prezentaţi o reacţie adversă locală mai intensă (cum sunt vezicule, inflamare a pielii care se agravează, umflare) şi dacă situaţia nu se ameliorează în 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui transdermic. Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră şi nu aplicaţi Exelon plasturi transdermici. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Exelon, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: - - - - - - - - dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, o boală de inimă cum ar fi ritm neregulat sau lent al inimii, interval QTc prelungit, istoric familial de prelungire a intervalului QTc, torsada vârfurilor, sau valoare scăzută în sânge a concentrației potasiului sau magneziului. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, ulcer gastric activ. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, dificultăţi la urinare. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, crize convulsive. dacă aveţi, sau aţi avut vreodată, astm bronşic sau o boală respiratorie severă. dacă suferiţi de tremor. dacă aveţi o greutate corporală redusă. dacă suferiţi de reacţii gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi diaree. Este posibil să vă deshidrataţi (să pierdeţi prea multe lichide) dacă vărsăturile sau diareea sunt prelungite. dacă aveţi insuficienţă hepatică. - Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă monitorizeze mai îndeaproape în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă nu aţi aplicat un plasture pentru mai mult de trei zile, nu-l aplicaţi pe următorul înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Exelon nu are utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul bolii Alzheimer Exelon împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Exelon poate interfera cu medicamentele anticolinergice dintre care unele sunt medicamente utilizate pentru ameliorarea spasmelor sau a crampelor abdominale (de exemplu diciclomin), în tratamentul bolii Parkinson (de exemplu amantadină) sau în prevenirea răului de mişcare (de exemplu difenhidramină, scopolamină sau meclizină). Exelon plasture transdermic nu trebuie administrat în acelaşi timp cu metoclopramid (un medicament utilizat pentru a atenua sau preveni greaţa şi vărsăturile). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum sunt membre rigide şi tremuratul mâinilor. Dacă trebuie să efectuaţi o intervenţie chirurgicală în timpul utilizării Exelon plasturi transdermici, spuneţi medicului dumneavoastră că utilizaţi aceşti plasturi deoarece ei pot creşte efectele unor relaxante musculare în timpul anesteziei. Se va proceda cu precauţie când Exelon plasture transdermic este administrat împreună cu beta- blocante (medicamente cum este atenolol, utilizat în tratarea hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi altor boli ale inimii). Administrarea concomitentă a celor două medicamente poate duce la probleme, cum este încetinirea ritmului inimii (bradicardie), care duce la leşin sau pierderea conştienţei. 114 Exelon împreună cu alimente, băuturi şi alcool Alimentele, băuturile sau alcoolul nu afectează utilizarea Exelon plasturi transdermici deoarece rivastigmina pătrunde în fluxul sanguin prin piele. Se va proceda cu precauţie când Exelon este administrat împreună cu medicamente care vă pot afecta ritmul inimii sau sistemul electric al inimii dumneavoastră (prelungirea intervalului QT). Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă sunteţi gravidă, trebuie să se evalueze beneficiile utilizării Exelon în raport cu posibilele efecte asupra copilului dumneavoastră nenăscut. Exelon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Medicul vă va spune dacă boala dumneavoastră vă permite să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje în condiţii de siguranţă. Exelon plasturi transdermici poate determina leşin sau stare de confuzie severă. Dacă aveţi senzaţie de leşin sau vă simţiţi confuz, nu conduceţi vehicule, nu folosiţi utilaje şi nu efectuaţi orice alte sarcini care necesită atenţia dumneavoastră. 3. Cum să utilizaţi Exelon Utilizaţi întotdeauna Exelon plasture transdermic exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur. IMPORTANT: • • • • Scoateţi plasturele anterior înainte de a aplica UNUL nou. Aplicaţi un singur plasture pe zi. Nu tăiaţi plasturele în bucăţi. Apăsaţi plasturele bine cu palma timp de cel puţin 30 de secunde. Cum să începeţi tratamentul Medicul dumneavoastră vă va spune care plasture transdermic Exelon este cel mai indicat pentru dumneavoastră. • • Tratamentul începe de obicei cu Exelon 4,6 mg/24 ore. Doza zilnică obişnuită recomandată este Exelon 9,5 mg/24 ore. Dacă este bine tolerată, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei la 13,3 mg/24 h. Aplicaţi numai un singur plasture transdermic Exelon odată şi înlocuiţi-l cu unul nou după 24 ore. • În cursul tratamentului, medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza în funcţie de necesităţile dumneavoastră individuale. Dacă nu aţi aplicat un plasture pentru mai mult de trei zile, nu-l aplicaţi pe următorul înainte să fi discutat cu medicul dumneavoastră. Tratamentul cu plasture transdermic poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt mai mult de trei zile. În caz contrar, medicul dumneavoastră va reîncepe tratamentul cu Exelon 4,6 mg/24 h. Exelon poate fi utilizat cu alimente, băuturi şi alcool. 115 Unde să aplicaţi Exelon plasture transdermic • • • Înainte de a aplica un plasture, asiguraţi-vă că pielea dumneavoastră este curată, uscată, fără păr,nu prezintă urme de pudră, ulei, cremă hidratantă sau loţiune care ar putea împiedica lipirea corectă a plasturelui pe piele, nu prezintă tăieturi, erupţie cutanată tranzitorie şi/sau iritaţii. Îndepărtaţi cu atenţie orice plasture existent înainte de a aplica un plasture nou. Mai mulţi plasturi aplicaţi pe corpul dumneavoastră v-ar putea expune la o cantitate excesivă din acest medicament care ar putea fi potenţial periculoasă. Aplicaţi UN plasture pe zi, NUMAI ÎN UNA din locurile posibile, conform diagramelor următoare: - - - - braţul stâng sau braţul drept partea superioară a pieptului, stânga sau dreapta (evitaţi aplicarea pe mamelon) partea superioară a spatelui, stânga sau dreapta partea inferioară a spatelui, stânga sau dreapta La fiecare 24 de ore, scoateţi plasturele anterior înainte de a- l aplica pe cel NOU numai într-una din următoarele locuri posibile. Faţă Spate SAU SAU SAU SAU SAU SAU SAU Când schimbaţi plasturele, trebuie să scoateţi plasturele din ziua anterioară înainte să aplicaţi de fiecare dată unul nou pe o altă porţiune de piele (de exemplu, pe partea dreaptă a corpului într-o zi, apoi pe partea stângă în ziua următoare, şi pe partea superioară a corpului într-o zi, apoi pe partea inferioară a corpului în ziua următoare). Nu aplicaţi un nou plasture pe aceeaşi porţiune de piele de două ori în decurs de 14 zile. Cum să aplicaţi Exelon plasturele dumneavostră transdermic Plasturii Exelon sunt plasturi din plastic subţire şi opac care se lipeşte pe piele. Fiecare plasture este sigilat într-un plic care îl protejează până când sunteţi gata să îl aplicaţi. Nu deschideţi plicul sau nu scoateţi un plasture decât exact înainte de a-l aplica. Scoateţi cu atenţie plasturele existent înainte de a-l aplica pe cel nou. Pacienţii care încep tratamentul pentru prima dată şi pacienţii care reîncep administrarea Exelon după întreruperea tratamentului trebuie să înceapă cu ilustraţia a doua. 116 - - - - Fiecare plasture este sigilat în propriul plic protector. Trebuie să deschideţi plicul doar când sunteţi gata să aplicaţi plasturele. Tăiaţi plicul cu foarfeca de-a lungul liniei punctate şi scoateţi plasturele din plic. Un înveliş protector acoperă partea adezivă a plasturelui. Dezlipiţi una din părţile învelişului protector şi nu atingeţi partea adezivă a plasturelui cu degetele. Aplicaţi partea adezivă a plasturelui pe partea superioară sau inferioară a spatelui, pe braţ sau pe piept şi apoi dezlipiţi cea de-a doua parte a învelişului protector. Apoi apăsaţi cu putere plasturele în locul respectiv cu mâna, timp de cel puţin 30 de secunde, cu ajutorul palmei, pentru a vă asigura că marginile sunt bine lipite. Dacă acest lucru vă ajută, puteţi scrie, de exemplu, ziua din săptămână, pe plasture cu un pix subţire. Plasturele trebuie purtat în mod continuu până în momentul înlocuirii acestuia cu unul nou. Puteţi experimenta diferite poziţii atunci când aplicaţi un nou plasture, pentru a le găsi pe cele care sunt cele mai convenabile pentru dumneavoastră şi în locurile în care îmbrăcămintea nu se freacă de plasture. Cum să îndepărtaţi Exelon plasturele dumneavostră transdermic Trageţi uşor de o margine a plasturelui pentru a-l dezlipi uşor de pe piele. Dacă pe piele vă rămân resturi de adeziv, spălaţi uşor zona cu apă călduţă şi săpun moale sau utilizaţi ulei pentru copii pentru a îndepărta urmele. Nu trebuie utilizate alcool sau alte lichide dizolvante (dizolvant pentru ojă sau alţi solvenţi). Trebuie să vă spălaţi mâinile cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, clătiţi-vă ochii imediat cu apă din abundenţă şi căutaţi asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar. Puteţi purta Exelon plasturele dumneavoastră transdermic când faceţi baie, când înotaţi sau staţi la soare? • Îmbăierea, înotul sau duşul nu afectează în principiu plasturele. Asiguraţi-vă că plasturele nu se desprinde în timpul acestor activităţi. Nu expuneţi plasturele la surse de căldură externe (de exemplu lumină solară excesivă, saune, solariu) pentru perioade lungi de timp. • Ce trebuie făcut dacă se desprinde un plasture Dacă se desprinde un plasture, aplicaţi unul nou pentru restul zilei, apoi înlocuiţi-l la ora obişnuită în ziua următoare. 117 Când şi cât timp trebuie să se aplice Exelon plasturele dumneavoastră transdermic • Pentru a beneficia de tratament, trebuie să aplicaţi câte un nou plasture în fiecare zi, preferabil în acelaşi moment al zilei. Aplicaţi numai câte un plasture Exelon odată şi înlocuiţi-l cu unul nou la 24 de ore. • Dacă utilizaţi mai mult Exelon decât trebuie Dacă aplicaţi accidental mai mult de un plasture, îndepărtaţi toţi plasturii de pe piele, apoi informaţi-vă medicul că aţi aplicat din greşeală mai mulţi plasturi. Este posibil să aveţi nevoie de îngrijire medicală. Unele persoane care au utilizat din greşeală mai mult decât trebuie Exelon au prezentat greaţă, vărsături, diaree, tensiune arterială ridicată şi halucinaţii. De asemenea, pot apare frecvenţă cardiacă scăzută şi leşin. Dacă uitaţi să utilizaţi Exelon În cazul în care constataţi că aţi uitat să aplicaţi un plasture, aplicaţi imediat unul. Puteţi aplica următorul plasture la ora obişnuită în ziua următoare. Nu aplicaţi doi plasturi pentru a-l compensa pe cel uitat. Dacă încetaţi să utilizaţi Exelon Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă întrerupeţi utilizarea plasturelui. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, Exelon plasture transdermic poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil să prezentaţi mai frecvent reacţii adverse când începeţi să utilizaţi medicamentul sau când creşteţi doza. De regulă, reacţiile adverse vor dispărea lent pe măsură ce organismul dumneavoastră se obişnuieşte cu medicamentul. Scoateţi plasturele şi informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse care ar putea deveni grave: Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • Pierderea apetitului alimentar Ameţeli Stare de agitaţie şi somnolenţă Incontinenţă urinară (incapacitatea de a reţine urina în mod adecvat) Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • • • • Probleme cu ritmul inimii, cum ar fi ritm prea lent Vederea unor lucruri care nu există (halucinaţii) Ulcer la nivelul stomacului Deshidratare (pierderea prea multor lichide) Hiperactivitate (nivel crescut de activitate, stare de agitaţie) Agresivitate Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) • Căderi Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) • • Rigiditatea braţelor sau picioarelor Tremor al mâinilor 118 Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • • Reacţie alergică la locul de aplicare a plasturelui, cum sunt vezicule sau inflamaţia pielii Agravarea bolii Parkinson sau apariţia de simptome similare – cum sunt tremor, rigiditate şi târâirea picioarelor Inflamaţia pancreasului – semnele includ durere severă în partea superioară a abdomenului, asociată adesea cu greaţă sau vărsături) Ritm rapid sau neregulat al inimii Tensiune arterială mare Crize (atacuri) convulsive Tulburări hepatice (îngălbenirea pielii, a albului ochilor, urină de culoare anormal de închisă sau greaţă inexplicabilă, vărsături, oboseală şi lipsa poftei de mâncare) Modificări ale analizelor care arată cât de bine funcţionează ficatul dumneavoastră Agitaţie Coșmaruri Sindromul Pisa (o afecțiune care implică contracția musculară involuntară cu înclinarea anormală a corpului și a capului într-o parte) • • • • • • • • • Scoateţi plasturele şi informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre reacţiile adverse de mai sus. Reacţii adverse suplimentare care au fost raportate cu Exelon capsule sau soluţie orală şi care pot apărea şi la aplicarea plasturelui: Frevente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • Prea multă salivă Lipsa poftei de mâncare Anxietate Stare generală de rău Tremor sau stare de confuzie Transpiraţie accentuată Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • Ritm al inimii neregulat (de exemplu ritm al inimii rapid) Dificultate în a dormi Căderi accidentale Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) • • • Crize (atacuri) convulsive Ulcer la nivelul intestinului Durere în piept – aceasta poate fi cauzată de un spasm al inimii Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane) • • Tensiune arterială mare Inflamaţia pancreasului – semnele includ durere severă în partea superioară a abdomenului, asociată adesea cu greaţă sau vărsături Sângerări gastro-intestinale - sânge în scaun sau vărsături cu sânge Vederea unor lucruri care nu există (halucinaţii) Unele persoane care au avut vărsături severe şi au suferit o ruptură a tubului care uneşte gura şi stomacul (esofag) • • • 119 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Exelon • • • • • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi plic după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării. Nu utilizaţi niciun plasture deteriorat sau care prezintă semne de deschidere anterioară. După îndepărtarea unui plasture, îndoiţi-l cu părţile lipicioase în interior şi apăsaţi. Puneţi plasturele folosit în plic şi aruncaţi-l astfel încât să nu fie la îndemâna copiilor. Nu vă atingeţi ochii cu degetele şi spălaţi-vă mâinile cu apă şi săpun după ce aţi scos plasturele. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Exelon - Substanţa activă este rivastigmina. - Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici: Fiecare plasture eliberând rivastigmină 4,6 mg în 24 ore, are 5 cm2 şi conţine rivastigmină 9 mg. Exelon 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici: Fiecare plasture eliberând rivastigmină 9,5 mg în 24 ore, are 10 cm2 şi conţine rivastigmină 18 mg. Exelon 13,3 mg/24 ore plasturi transdermici: Fiecare plasture eliberând rivastigmină 13,3 mg în 24 ore, are 15 cm2 şi conţine rivastigmină 27 mg. - - - Celelalte componente sunt peliculă de tereftalat de polietilenă lăcuită, alfa-tocoferol, poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat), copolimer acrilic, ulei siliconic, dimeticonă, film poliesteric acoperită cu fluoropolimer. Cum arată Exelon şi conţinutul ambalajului Fiecare plasture transdermic este un plasture subţire format din trei straturi. Stratul exterior are culoarea bej şi este etichetat cu următoarele: - „Exelon”, „4.6 mg/24 h” şi „AMCX”, - „Exelon”, „9.5 mg/24 h” şi „BHDI”, - „Exelon”, „13.3 mg/24 h” şi „CNFU”. Un plasture transdermic este sigilat într-un plic. Exelon 4,6 mg/24 h plasturi transdermici şi Exelon 9,5 mg/24 h plasturi transdermici sunt disponibili în ambalaje conţinând 7, 30 sau 42 plicuri şi în ambalaje colective conţinând 60, 84 sau 90 plicuri. Exelon 13,3 mg/24 h plasturi transdermici sunt disponibili în cutii cu 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective cu 60 sau 90 de plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră. 120 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 121 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 122 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 123 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru rivastigmină, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Pe baza datelor din literatura de specialitate care sugerează o relație de cauzalitate între rivastigmină și pleurototonus care raportează o remisie a reacției adverse la întreruperea tratamentului și/sau reapariția reacției adverse la reluarea tratamentului, inclusiv o relație doză-efect în unele cazuri și având în vedere un potențial efect de clasă, se recomandă modificarea informațiilor referitoare la medicament pentru medicamentele care conțin rivastigmină în consecință pentru a include reacția adversă "pleurototonus", cunoscută și sub denumirea de sindrom Pisa. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru rivastigmină, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin rivastigmină este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 124