ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ocrevus 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine ocrelizumab 300 mg în 10 ml, la o concentraţie de 30 mg/ml. Concentraţia finală a medicamentului după diluare este de aproximativ 1,2 mg/ml. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat, produs pe celule ovariene de hamster chinezesc, prin tehnologie ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la maro deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice (vezi pct. 5.1). Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile asociate perfuziei grave (RAP). Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu ocrelizumab, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP (vezi pct. 4.4 pentru măsuri suplimentare de reducere a RAP): • metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii; antihistaminic, cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii; • În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii. Doze Doza iniţială Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg (vezi 2 Tabelul 1). Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de ocrelizumab se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase, cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni (vezi Tabelul 1). Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minimum 5 luni între administrarea dozelor de ocrelizumab. Modificări privind administrarea perfuziei în cazul RAP RAP care pun viaţa în pericol Perfuzia trebuie oprită imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratamentul adecvat în cazul în care apar semne ale unei RAP care pune viaţa în pericol sau care provoacă dizabilitate, cum sunt hipersensibilitate acută sau sindromul de detresă respiratorie acută. Perfuzia trebuie oprită permanent la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). RAP severe Dacă un pacient prezintă o RAP severă (cum ar fi dispneea) sau un complex de simptome constând în eritem facial, febră şi durere faringiană, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratament simptomatic. Perfuzia trebuie reluată numai după remiterea tuturor simptomelor. La momentul reluării, viteza iniţială de perfuzare trebuie să fie redusă la jumătate din viteza de perfuzare de la momentul debutului reacţiei. Nu este necesară nicio modificare a modului de administrare a perfuziei pentru perfuziile ulterioare, cu excepţia cazului în care pacientul prezintă o RAP. RAP uşoare până la moderate În cazul în care pacientul prezintă o RAP uşoară până la moderată (de exemplu, cefalee), viteza de perfuzare trebuie scăzută la jumătate din viteza de la debutul evenimentului. Această viteză de perfuzare trebuie menţinută timp de cel puţin 30 minute. Dacă este tolerată, viteza de perfuzare poate fi apoi crescută ulterior, conform vitezei iniţiale de perfuzare. Nu este necesară nicio modificare a modului de administrare a perfuziei pentru perfuziile ulterioare, cu excepţia cazului în care pacientul prezintă o RAP. Modificări ale dozei în timpul tratamentului Încetinirea vitezei de perfuzare şi întreruperea administrării dozei, exemplificate mai sus (în cazurile de RAP uşoare/moderate şi severe) vor avea ca rezultat modificarea vitezei de perfuzare şi creşterea duratei totale a perfuzării, dar nu şi doza totală administrată. Nu se recomandă scăderi ale dozei. Administrarea cu întârziere sau omiterea dozelor În cazul în care se omite o perfuzie, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Pentru tratament trebuie menţinut un interval de 6 luni (limita minimă este de 5 luni) între administrarea dozelor (vezi Tabelul 1). Grupe speciale de pacienţi Adulţi cu vârsta peste 55 de ani Pe baza datelor limitate disponibile (vezi pct. 5.1 şi 5.2) nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta peste 55 de ani. Pacienţii înrolaţi în studiile clinice aflate în desfăşurare vor fi trataţi 3 în continuare cu ocrelizumab în doză de 600 mg, la interval de şase luni, după ce depăşesc vârsta de 55 de ani. Insuficienţă renală Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la pacienţii cu insuficienţă renală nu au fost studiate oficial. Au fost incluşi în studii clinice pacienţi cu insuficienţă renală uşoară. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi severă. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimină prin catabolism (de exemplu, prin descompunere în peptide şi aminoacizi), aşadar nu este aşteptat ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate oficial. Au fost incluşi în studii clinice pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimină prin catabolism (şi nu prin excreţie hepatică), aşadar nu este de aşteptat ca la pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie necesară ajustare a dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Ocrevus 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu este destinat administrării pe cale subcutanată şi trebuie administrat numai prin perfuzie intravenoasă. Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii. Pacienţii pot începe tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau subcutanat. După diluare, tratamentul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, folosind o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus. Dacă pacienții nu au avut o reacție asociată perfuziei gravă (RAP) în cursul niciunei perfuzii cu ocrelizumab utilizate anterior, dozele ulterioare pot fi administrate sub forma unei perfuzii cu durată mai redusă (2 ore) (vezi Tabelul 1, Opțiunea 2). 4 Tabelul 1: Doze şi planificarea administrării Cantitatea de ocrelizumab de administrat Instrucţiuni privind administrarea perfuziei Doza iniţială (600 mg) divizată în 2 perfuzii Perfuzia 1 300 mg în 250 ml Perfuzia 2 (2 săptămâni mai târziu) 300 mg în 250 ml Opțiunea 1 600 mg în 500 ml Perfuzie cu o durată de aproximativ 3,5 ore Dozele ulterioare (600 mg) o singură perfuzie o dată la 6 luni Opțiunea 2 600 mg în 500 ml SAU Perfuzie cu o durată de aproximativ 2 ore • Perfuzarea se începe cu o viteză de 30 ml/oră, timp de 30 minute • Viteza poate fi crescută cu câte 30 ml/oră, la interval de 30 minute, până la maxim 180 ml/oră • Fiecare perfuzie trebuie administrată în decurs de aproximativ 2,5 ore • Perfuzarea se începe cu o viteză de 40 ml/oră, timp de 30 minute • Viteza poate fi crescută cu câte 40 ml/oră, la interval de 30 minute, până la maxim 200 ml/oră • Fiecare perfuzie trebuie administrată în decurs de aproximativ 3,5 ore • Perfuzarea se începe cu o viteză de 100 ml/oră pentru primele 15 minute • Creșteți viteza perfuziei la 200 ml/oră pentru următoarele 15 minute • Creșteți viteza perfuziei la 250 ml/oră pentru următoarele 30 minute • Creșteți viteza perfuziei la 300 ml/oră pentru cele 60 minute rămase • Fiecare perfuzie trebuie administrată în decurs de aproximativ 2 ore Soluţiile pentru perfuzie intravenoasă sunt preparate prin diluarea concentratului într-o pungă de perfuzie conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), până la concentraţia finală de ocrelizumab de aproximativ 1,2 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 5 Pacienţii trebuie supravegheaţi pe durata administrării perfuziei şi timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii • • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie activă curentă (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu status imunocompromis severă (vezi pct. 4.4). Malignităţi active cunoscute (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacţii asociate perfuziei (RAP) Administrarea Ocrelizumab este asociată cu RAP, care pot fi corelate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Simptomele RAP pot apărea pe durata administrării oricăreia dintre perfuzii cu ocrelizumab, dar au fost mai frecvent raportate pe durata primei perfuzii. RAP pot să apară în primele 24 ore de la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii se pot prezenta sub formă de prurit, erupţii cutanate, urticarie, eritem, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arterială, febră, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, greaţă, tahicardie și anafilaxie. Înainte de administrarea perfuziei: Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse Trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt RAP grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice. Hipotensiunea arterială Ca simptom al RAP, hipotensiunea arterială poate apărea pe durata administrării perfuziei. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). Premedicaţie Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP (vezi pct. 4.2). Pe durata administrării perfuziei La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri: • • • întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei; administrarea de tratament simptomatic; monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. 6 Hipersensibilitatea poate fi imposibil de diferenţiat din punct de vedere clinic de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent (vezi mai jos „Reacţii de hipersensibilitate”). După administrarea perfuziei Pacienţii trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. Pentru recomandări privind ajustarea perfuziei la pacienţii care prezintă simptome de RAP, vezi pct. 4.2. Reacţii de hipersensibilitate De asemenea, poate apărea o reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică acută la medicament). Simptomele RAP pot fi imposibil de diferenţiat din punct de vedere clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip I (mediate de IgE). O reacţie de hipersensibilitate poate să apară pe durata oricărei şedinţe de administrare, cu toate că, de obicei, nu apare în timpul primei administrări. La administrările ulterioare, apariţia unor simptome mai severe decât cele prezentate anterior sau apariţia unor simptome severe noi, trebuie să ridice imediat suspiciunea unei posibile reacţii de hipersensibilitate. Pacienţii cu hipersensibilitate mediată de IgE cunoscută la ocrelizumab sau la oricare dintre excipienţi, nu trebuie trataţi cu acest medicament (vezi pct. 4.3). Infecţii Administrarea de ocrelizumab trebuie amânată la pacienţii cu infecţie activă, până la rezolvarea infecţiei. Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienţii cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie trataţi (vezi pct. 4.3 şi 4.8) Proporţia totală a pacienţilor care au prezentat infecţii grave (IG) a fost similară cu cea înregistrată în cazul medicamentelor comparatoare (vezi pct. 4.8). Frecvenţa infecţiilor de grad 4 (care pun în pericol viaţa) şi de grad 5 (letale) a fost scăzută în toate grupurile de tratament, însă la pacienţii cu SMPP a fost mai mare în cazul administrării ocrelizumab, comparativ cu administrarea de placebo, pentru infecţiile care pun în pericol viaţa (1,6%, comparativ cu 0,4%) şi pentru infecţiile letale (0,6%, comparativ cu 0%). Toate infecţiile care pun în pericol viaţa au fost rezolvate, fără ca tratamentul cu ocrelizumab să fie întrerupt. Pacienţii cu SMPP care prezintă dificultăţi de deglutiţie au un risc crescut de pneumonie de aspiraţie. Tratamentul cu ocrelizumab poate amplifica şi mai mult riscul de pneumonie severă la această categorie de pacienţi. Medicii trebuie să ia măsuri terapeutice imediate în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu pneumonie. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) La pacienţii trataţi cu alţi anticorpi anti-CD20, inclusiv ocrelizumab, a fost observată foarte rar infecţia cu virusul John Cunningham (JCV), care declanşează LMP și, de cele mai multe ori fiind asociată cu factori de risc (de exemplu, populaţia de pacienţi cu limfopenie, vârsta înaintată, politerapie cu imunosupresoare). Medicii trebuie să fie atenţi la semnele şi simptomele incipiente de LMP, care pot include orice nouă 7 manifestare de debut sau agravare a semnelor sau simptomelor neurologice, deoarece acestea pot fi asemănătoare cu cele de SM. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu ocrelizumab trebuie întrerupt temporar. Trebuie luată în considerare evaluarea, incluzând investigaţia imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) preferabil cu substanţă de contrast (şi folosind ca referinţă investigația RMN anterioară tratamentului), teste de confirmare pentru acidul dezoxiribonucleic (ADN) al JCV în lichidul cefalorahidian (LCR) şi evaluări neurologice repetate. Dacă se confirmă LMP, tratamentul trebuie oprit definitiv. Reactivare a hepatitei B Reactivarea virusului hepatitic B (VHB), ducând în unele cazuri la hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică şi deces, a fost raportată la pacienţi trataţi cu anticorpi anti-CD20. Testarea VHB trebuie efectuată la toţi pacienţii, conform ghidurilor locale, înainte de iniţierea tratamentului. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB (de exemplu o infecţie activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs şi anticorpilor anti-HB) nu trebuie trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs şi pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafaţă, Ag HBs+) trebuie să fie consultaţi de specialişti hepatologi, înainte de începerea tratamentului şi trebuie monitorizaţi, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B. Neutropenie tardivă Au fost raportate cazuri de neutropenie tardivă la cel puțin 4 săptămâni după cea mai recentă perfuzie cu ocrelizumab (vezi pct. 4.8). Deși unele cazuri au fost de gradul 3 sau 4, majoritatea cazurilor au fost de gradul 1 sau 2. La pacienții cu semne și simptome de infecție, se recomandă evaluarea neutrofilelor din sânge. Afecţiuni maligne În perioada controlată a studiilor clinice pivot, s-a înregistrat un număr mai mare de cazuri de afecţiuni maligne (inclusiv neoplasm mamar) la pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu grupurile de control. Incidenţa a fost în concordanţă cu rata generală preconizată pentru o populaţie cu SM. După aproximativ 10 ani de tratament continuu cu ocrelizumab pe parcursul perioadei controlate şi a fazei de extensie deschisă (Open-Label Extension, OLE) a studiilor clinice pivot, incidenţa afecţiunilor maligne s-a menținut în limitele ratei generale preconizate pentru o populaţie cu SM. Pacienţii cu afecţiuni maligne cunoscute nu trebuie trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni maligne şi la pacienţii care sunt monitorizaţi în mod activ pentru recurenţa unei afecţiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienţii trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale. Incidenţa a fost în limitele ratei generale preconizate pentru o populaţie cu SM. Tratamentul pacienţilor cu sistem imun sever compromis Pacienţii cu sistem imun sever compromis trebuie trataţi numai după remedierea imunodepresiei (vezi pct. 4.3). În alte boli autoimune, utilizarea ocrelizumab concomitent cu imunosupresoare (de exemplu, administrare cronică de corticosteroizi, medicamente antireumatice biologice şi medicamente non- biologice modificatoare ale bolii [DMARDS], micofenolat de mofetil, ciclofosfamidă, azatioprină) au dus la o incidenţă crescută a infecţiilor grave, incluzând infecţii cu germeni oportunişti. Infecţiile au inclus, fără a se limita la: pneumonie atipică, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie cu 8 virusul varicelo-zosterian, tuberculoză, histoplasmoză. În cazuri rare, unele dintre aceste infecţii au fost letale. O analiză exploratorie a identificat următorii factori asociaţi cu riscul pentru infecţii grave: doze de ocrelizumab mai mari decât cele recomandate în SM, alte comorbidităţi şi utilizarea cronică de medicamente imunosupresoare/corticosteroizi. Nu se recomandă utilizarea altor medicamente imunosupresoare concomitent cu tratamentul cu ocrelizumab, cu excepţia corticosteroizilor administraţi pentru tratamentul simptomatic al recăderilor. Datele din practica clinică cu privire la o posibilă corelaţie între utilizarea concomitentă a corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recăderilor şi riscul crescut de infecţii sunt limitate. În studiile pivot cu ocrelizumab în indicaţia SM, administrarea de corticosteroizi pentru tratamentul recăderilor nu s-a asociat cu un risc crescut de infecţii grave. Trebuie luată în considerare posibilitatea suprapunerii efectelor farmacodinamice atunci când se iniţiază tratamentul cu ocrelizumab după o terapie imunosupresoare sau atunci când se iniţiază o terapie imunosupresoare după tratamentul cu ocrelizumab (vezi pct. 5.1). Se recomandă prudenţă în prescrierea ocrelizumab, luând în considerare efectele farmacodinamice ale altor terapii modificatoare ale bolii pentru SM. Vaccinări Nu a fost studiată siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate după tratamentul cu ocrelizumab şi nu se recomandă administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate în timpul tratamentului şi până la repleţia limfocitelor B. În studiile clinice, timpul median până la repleţia limfocitelor B a fost de 72 săptămâni (vezi pct. 5.1). În cadrul unui studiu randomizat deschis, pacienţii cu SMR au putut dezvolta răspunsuri imune mediate umoral, deşi reduse, la anatoxina tetanică, vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent cu sau fără vaccin de rapel, neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin şi vaccinurile împotriva gripei sezoniere (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Se recomandă ca pacienţii trataţi cu ocrelizumab să fie vaccinaţi cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conţin virusuri inactivate. Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienţilor, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu ocrelizumab. Pacienţii care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puţin 6 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului. Expunerea in utero la ocrelizumab şi imunizarea nou-născuţilor şi sugarilor cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate Din cauza posibilei depleţii a limfocitelor B la sugarii ale căror mame au fost expuse la ocrelizumab în timpul sarcinii, se recomandă ca imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate să fie amânată, până când nivelurile limfocitelor-B revin la normal; din acest motiv, se recomandă măsurarea nivelurilor limfocitelor B CD19-pozitive, la nou-născuţi şi sugari, înainte de vaccinare. Este recomandat ca toate celelalte imunizări, în afara celor cu vaccinuri cu virus viu sau viu atenuat, să respecte schema de imunizare de pe plan local şi să se aibă în vedere măsurarea titrurilor de anticorpi induse de vaccin pentru a verifica dacă a apărut răspunsul imun protector, deoarece este posibil ca eficacitatea vaccinului să fie diminuată. Siguranţa şi momentul oportun pentru vaccinare trebuie discutate cu medicul pediatru al sugarului (vezi pct. 4.6) Conţinutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 9 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile, deoarece nu se preconizează interacţiuni pe calea enzimelor citocromului P450, altor enzime implicate în metabolism sau transportorilor. Vaccinări Nu a fost studiată siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate după tratamentul cu ocrelizumab. Există date disponibile cu privire la efectele imunizării cu anatoxină tetanică, cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin şi vaccinurile împotriva gripei sezoniere la pacienţii trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.4 și 5.1). După o perioadă de tratament mai mare de 2 ani, proporţia pacienţilor cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. Pneumoniae, oreionului, rubeolei şi varicelei a fost, în general, similară cu proporţia dinainte de începerea tratamentului. Imunosupresoare Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ocrelizumab, cu excepţia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recăderilor (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu ocrelizumab şi încă 4 luni după administrarea ultimei doze de ocrelizumab. Sarcina Există date limitate privind utilizarea ocrelizumab la femeile gravide. Ocrelizumab este o imunoglobulină G (IgG). Se cunoaşte faptul că IgG traversează bariera placentară. Trebuie luată în considere amânarea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate la nou-născuţii şi sugarii expuși in utero, ale căror mame au fost tratate cu ocrelizumab. Nu au fost colectate date referitoare la numărul limfocitelor B la nou-născuţii şi sugarii expuşi la ocrelizumab şi nu se cunoaşte durata posibilă a depleţiei limfocitelor B la nou-născuţii şi sugari (vezi pct. 4.4). Scăderea tranzitorie a limfocitelor B periferice şi limfocitopenia au fost raportate la nou-născuţii ale căror mame au fost expuse la alţi anticorpi anti-CD20 în timpul sarcinii. De asemenea, depleţia limfocitelor B in utero a fost detectată în studiile la animale. Studiile la animale (toxicitate embrio-fetală) nu evidenţiază efecte teratogene. Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au fost observate în studii de dezvoltare pre- şi post-natală (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu ocrelizumab trebuie evitat pe durata sarcinii, cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu pentru mamă depăşeşte riscul potenţial la făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ocrelizumab/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice au evidenţiat excreţia ocrelizumab în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi și sugari. Femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea pe durata tratamentului . 10 Fertilitatea Pe baza studiilor de fertilitate efectuate la maimuţe cynomolgus masculi și femele, datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ocrevus are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În perioada controlată a studiilor clinice pivot, cele mai importante şi frecvente reacţii adverse raportate au fost RAP (34,3% în SMR și, respectiv 40,1% în SMPP) şi infecţiile (58,5% în SMR și, respectiv 72,2% în SMPP) (vezi pct. 4.4). În total, au fost incluşi 2376 de pacienţi în perioada controlată a studiilor clinice pivot; dintre aceşti pacienţi, 1852 au intrat în faza OLE. Toţi pacienţii au trecut la tratament cu ocrelizumab în timpul fazei OLE. 1155 de pacienţi au finalizat faza OLE, astfel încât durata tratamentului continuu cu ocrelizumab a fost de aproximativ 10 ani (15515 pacienţi-ani de expunere) pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE. Profilul general de siguranţă observat pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE se menţine concordant cu cel observat pe parcursul perioadei controlate. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacțiile adverse raportate în perioada controlată a studiilor clinice pivot și derivate din raportările spontane sunt listate mai jos în Tabelul 2. Reacţiile adverse sunt listate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. 11 Tabelul 2 Reacții adverse Clasificarea MedDRA Aparate, sisteme şi organe (ASO) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Infecţii ale tractului respirator superior, rinofaringită, gripă Sinuzită, bronşită, herpes bucal, gastroenterită, infecţii ale tractului respirator, infecţii virale, herpes zoster, conjunctivită, celulită Neutropenie Tuse, coriză Neutropenie cu debut tardiv2 Titru scăzut de imunoglobulină M în sânge Titru scăzut de imunoglobulină G în sânge Reacţii asociate perfuziei1 1 Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate. 2 Observate în perioada după punerea pe piață. Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii asociate perfuziei În studiile clinice pentru SMR şi SMPP, simptomele asociate cu RAP au inclus, dar nu au fost limitate la: prurit, erupţii cutanate, urticarie, eritem, eritem facial, hipotensiune arterială, febră, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, greaţă, tahicardie. Nu au existat cazuri de RAP letale în studiile clinice controlate. În plus, simptome ale RAP, în perioada după punerea pe piață, au inclus anafilaxie. În studiile clinice controlate activ (SMR), RAP a fost cea mai frecventă reacție adversă la pacienţii trataţi în grupul de tratament cu ocrelizumab, cu o incidenţă generală de 34,3%, comparativ cu o incidenţă de 9,9% în grupul de tratament cu interferon beta-1a (perfuzie placebo). Incidenţa RAP a atins cele mai mari valori pe parcursul administrării Dozei 1, perfuziei 1 (27,5%) şi a scăzut în timp la <10% în cazul administrării Dozei 4. Majoritatea RAP, în ambele grupuri de tratament, a fost de intensitate uşoară până la moderată. În total, dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, 21,7% au prezentat RAP uşoare, 10,1% au prezentat RAP moderate. 2,4% au prezentat RAP severe şi 0,1% au prezentat RAP care au pus viaţa în pericol. În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), RAP a fost cea mai frecventă reacție adversă la pacienţii trataţi în grupul de tratament cu ocrelizumab, cu o incidenţă generală de 40,1%, comparativ cu o incidenţă de 25,5% în grupul în care s-a administrat placebo. Incidenţa RAP a atins cele mai mari 12 valori pe parcursul administrării Dozei 1, perfuziei 1 (27,4%) şi a scăzut la administrarea dozelor ulterioare până la valori <10% în cazul administrării Dozei 4. O proporţie mai mare de pacienţi din fiecare grup a prezentat RAP la prima perfuzie a fiecărei doze, comparativ cu a doua perfuzie a acelei doze. Majoritatea RAP a fost de intensitate uşoară până la moderată. În total, dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, 26,7% au prezentat RAP uşoare, 11,9% au prezentat RAP moderate, iar 1,4% au prezentat RAP severe. Nu au existat RAP care să pună viaţa în pericol. Vezi pct. 4.4. Pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE a studiilor clinice pentru SMR şi SMPP, pacienţilor li s-au administrat aproximativ 20 doze de ocrelizumab. În faza OLE, incidenţa RAP a scăzut la ˂ 4 % până la administrarea dozei 4 la pacienţii cu SMR şi la ˂ 5 % până la administrarea dozei 5 la pacienţii cu SMPP. Pe parcursul administrării dozelor ulterioare în faza OLE, incidenţa RAP s-a menţinut scăzută. Majoritatea RAP au fost uşoare pe parcursul fazei OLE. Perfuzie alternativă cu durată mai scurtă pentru doze ulterioare În cadrul unui studiu (Substudiu MA30143 privind Perfuzia cu Durată mai Scurtă) menit să caracterizeze profilul de siguranță al perfuziilor cu ocrelizumab cu durată mai scurtă (2 ore) la pacienții cu Scleroză Multiplă Recurent-Remisivă, incidența, intensitatea și tipurile de simptome ale RAP au fost compatibile cu cele ale perfuziilor administrate pe parcursul a 3,5 ore (vezi pct. 5.1). Numărul total de intervenții necesare a fost scăzut în ambele grupuri de perfuzie, cu toate acestea, au fost necesare mai multe intervenții (încetinirea sau întreruperile temporare) pentru a gestiona RAP în grupul cu administrare mai scurtă a perfuziei (2 ore), comparativ cu grupul cu administrare a perfuzie de 3,5 ore (respectiv 8,7% comparativ cu 4,8%). Infecţii În studiile clinice controlate activ în SMR, infecţiile au survenit la 58,5% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu 52,5% dintre pacienţii la care s-a administrat interferon beta-1a. IG au survenit la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu 2,9% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În studiul controlat cu placebo în SMPP, infecţiile au survenit la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu 69,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. IG au survenit la 6,2% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu 6,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În ambele studii pentru indicațiile SMR şi SMPP, toţi pacienţii au trecut la administrarea de ocrelizumab pe perioada fazei OLE. În timpul fazei OLE, la pacienţii cu SMR şi SMPP, riscul general pentru IG nu a crescut faţă de cel observat în perioada controlată. După cum s-a observat în perioada controlată, rata de IG la pacienţii cu SMPP a continuat să fie mai mare decât cea înregistrată la pacienţii cu SMR. În concordanţă cu analiza anterioară a factorilor de risc pentru IG în alte afecţiuni autoimune decât SM (vezi pct. 4.4), s-a realizat o analiză multivariată a factorilor de risc pentru IG din aproximativ 10 ani de date de expunere cumulate din perioada controlată şi faza OLE a studiilor clinice pivot. Factorii de risc pentru IG la pacienţii cu SMR includ prezenţa a cel puţin unei comorbidităţi, recădere clinică recentă şi un scor pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ≥ 6,0. Factorii de risc pentru IG la pacienţii cu SMPP includ o valoare a indicelui de masă corporală mai mare de 25 kg/m2, prezenţa a cel puţin 2 comorbidităţi, un scor EDSS ≥ 6,0 şi un titru IgM sub limita inferioară a valorilor normalului (LIVN). Comorbidităţile au inclus, dar nu s-au limitat la, afecţiuni cardiovasculare, renale şi ale tractului urinar, infecţii anterioare şi depresie. 13 Infecţiile tractului respirator Incidenţa infecţiilor tractului respirator a fost mai mare la pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu pacienţii la care s-au administrat interferon beta-1-a şi placebo. În studiile clinice în SMR, 39,9% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab şi 33,2% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1-a au prezentat o infecţie a tractului respirator superior, iar 7,5% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab şi 5,2% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1-a au prezentat o infecţie a tractului respirator inferior. În studiul clinic în SMPP, 48,8% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab şi 42,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au avut o infecţie a tractului respirator superior, iar 9,9% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab şi 9,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au avut o infecţie a tractului respirator inferior. Infecţiile tractului respirator raportate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată (80 – 90%). Herpes În studiile clinice controlate activ (SMR), infecţiile herpetice au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu ocrelizumab, decât la pacienţii trataţi cu interferon beta-1a, acestea incluzând herpes zoster (2,1%, versus 1,0%), herpes simplex (0,7%, versus 0,1%), herpes bucal (3,0%, versus 2,2%), herpes genital (0,1%, versus 0%) şi infecţie cu virus herpetic (0,1%, versus 0%). Toate infecţiile au fost de intensitate moderată până la severă, cu excepţia unui eveniment de grad 3, iar pacienţii s-au recuperat cu tratament standard. În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), s-a observat o proporţie mai mare de pacienţi cu herpes bucal (2,7%, versus 0,8%) în braţul de tratament cu ocrelizumab. Valori anormale ale testelor de laborator Imunoglobuline Tratamentul cu ocrelizumab a determinat o reducere a titrului imunoglobulinelor totale pe parcursul perioadelor controlate ale studiilor clinice pivot, în special prin reducerea titrului IgM. Datele din perioada controlată şi din faza OLE a studiilor clinice pivot au arătat că există o corelaţie între reducerea titrurilor IgG (și mai puțin pentru IgM sau IgA) şi creşterea ratei de IG. 2,1% dintre pacienţii cu SMR au prezentat o IG pe durata unei perioade în care valorile IgG < LIVN şi 2,3% dintre pacienţii cu SMPP au prezentat o IG pe durata unei perioade în care IgG ˂ LIVN. Diferenţa în ceea ce priveşte rata de IG între pacienţii cu IgG ˂ LIVN comparativ cu pacienţii cu IgG ≥ LIVN nu a crescut pe parcursul timpului. Tipul, gradul de severitate, perioada de latenţă, durata şi evoluţia IG observate pe durata episoadelor de scădere a imunoglobulinelor sub LIVN au fost în concordanță cu IG generale observate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab în perioada controlată şi în faza OLE. Pe parcursul celor 10 ani de tratament continuu cu ocrelizumab, valorile medii ale IgG la pacienţii cu SMR şi SMPP s-au menţinut peste LIVN. Limfocite În SMR a fost observată o scădere a numărului de limfocite < LIVN la 20,7% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu 32,6% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În SMPP s-a observat o scădere a numărului de limfocite < LIVN la 26,3% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, faţă de 11,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Majoritatea acestor scăderi raportate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab au avut severitate de grad 1 (< LIVN - 800 celule/mm3) şi 2 (între 500 şi 800 celule/mm3). Aproximativ 1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ocrelizumab a prezentat limfopenie de grad 3 (între 200 şi 500 celule/mm3). Limfopenia de grad 4 (< 200 celule/mm3) nu a fost raportată la niciunul dintre pacienţii. 14 La pacienţii trataţi cu ocrelizumab a fost observată o creştere a incidenţei de IG pe parcursul episoadelor de scădere confirmată a numărului total de limfocite. Numărul cazurilor de IG a fost prea redus pentru a permite formularea unor concluzii definitive. Neutrofile În perioada de tratament activ controlat (SMR), o scădere a numărului de neutrofile < LIVN a fost observată la 14,7% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu 40,9% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), proporţia de pacienţi trataţi cu ocrelizumab care au prezentat o reducere a numărului de neutrofile a fost mai mare (12,9%), decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (10,0%); dintre aceştia, o proporţie mai mare de pacienţi (4,3%) din grupul tratat cu ocrelizumab a prezentat neutropenie de grad 2 sau superior ca severitate comparativ cu 1,3% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo; aproximativ 1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ocrelizumab au prezentat neutropenie de grad 4, comparativ cu 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Majoritatea neutropeniilor au fost tranzitorii (observate o singură dată, la un anumit pacient tratat cu ocrelizumab) şi au fost definite ca având severitate de grad 1 (între < LIVN și 1500 celule/mm3) şi 2 (între 1000 şi 1500 celule/mm3). În general, aproximativ 1% dintre pacienții din grupul tratat cu ocrelizumab au avut neutropenie de grad 3 sau 4. Un pacient cu neutropenie de grad 3 (între 500 şi 1000 celule/mm3) şi un pacient cu neutropenie de grad 4 (< 500 celule/mm3) au necesitat tratament specific cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi au continuat tratamentul cu ocrelizumab după încheierea episodului. Neutropenia poate apărea la câteva luni de la administrarea ocrelizumab (vezi pct. 4.4). Alte reacţii Un pacient căruia i s-a administrat o doză de ocrelizumab 2000 mg a decedat prin sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS) de etiologie necunoscută, diagnosticat după un examen imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) efectuat la 12 săptămâni de la ultima perfuzie; este posibil ca la SIRS să fi contribuit o reacţie anafilactoidă la gadoliniu, substanţa de contrast utilizată pentru RMN. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, experienţa cu doze mai mari decât doza aprobată de ocrelizumab este limitată. Cea mai mare doză testată până în prezent la pacienţii cu SM este de 2000 mg, administrată sub forma a două perfuzii intravenoase a câte 1000 mg, la interval de 2 săptămâni (studiul de fază II de stabilire a dozei în SMRR) şi de 1200 mg, administrată sub formă de injecţie subcutanată (studiul de fază Ib de stabilire a dozei). Reacţiile adverse au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă a ocrelizumab din studiile clinice pilot. În cazul unui supradozaj, nu există un antidot specific; se întrerupe imediat perfuzia şi se monitorizează pacientul pentru apariţia RAP (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG08. 15 Mecanism de acţiune Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care acţionează selectiv asupra limfocitelor B care exprimă CD20. CD20 este un antigen de suprafaţă celulară care se găseşte pe limfocitele-B precursoare, limfocitele-B mature şi de memorie, dar nu este exprimat de celulele stem limfoide şi plasmocite. Mecanismele exacte prin care ocrelizumab îşi exercită efectele terapeutice clinice în SM nu sunt pe deplin elucidate, dar se presupune că implică imunomodulare prin reducerea numărului şi funcţiei limfocitelor-B care exprimă CD20. După legarea la suprafaţa celulei, ocrelizumab elimină selectiv limfocitele-B care exprimă CD20 prin fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (ADCP - antibody- dependent cellular phagocytosis), citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC - antibody- dependent cellular cytotoxicity), citotoxicitate dependentă de complement (CDC) şi apoptoză. Capacitatea de repleţie a limfocitelor B şi imunitatea umorală pre-existentă se păstrează. În plus, imunitatea înnăscută şi numărul total de limfocite T nu sunt afectate. Efecte farmacodinamice Tratamentul cu ocrelizumab duce la scăderea rapidă a limfocitelor B CD19+ din sânge până la 14 zile după tratament (prima evaluare) ca un efect farmacologic aşteptat. Acest efect s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament. Pentru numărătoarea limfocitelor B se foloseşte CD19, deoarece prezenţa ocrelizumab interferă cu recunoaşterea CD20 de către test. În studiile de fază III, în perioada dintre administrarea dozelor de ocrelizumab, până la 5% dintre pacienţi au prezentat, cel puţin la un moment dat, scădere a numărului de limfocite B (>LIVN sau valoarea iniţială). Amploarea şi durata depleţiei limfocitelor B au fost consecvente în studiile SMPP şi SMR. Cea mai îndelungată perioadă de urmărire după ultima perfuzie cu ocrelizumab (studiul de Fază II WA21493, N=51) indică faptul că intervalul median de repleţie a limfocitelor B (revenirea la valoarea iniţială/LIVN, oricare din acestea se înregistrează prima) a fost de 72 săptămâni (interval cuprins între 27 - 175 săptămâni). La 90% din totalul pacienţilor s-a înregistrat revenirea numărului de limfocite B la LIVN sau la valorile iniţiale după aproximativ 2 ani jumătate de la ultima perfuzie. Eficacitate şi siguranţă clinică Scleroză multiplă formă recurentă (SMR) Eficacitatea şi siguranţa ocrelizumab au fost evaluate în două studii clinice randomizate, dublu-orb, cu mascare a formei farmaceutice, controlate cu comparator activ (WA21092 și WA21093), cu un protocol identic, efectuate la pacienţi cu forme recurente de SM (definite în conformitate cu criteriile McDonald 2010) şi cu dovezi de boală activă (definită prin caracteristici clinice sau imagistice) în ultimii doi ani. Protocolul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei incluse în studiu sunt rezumate în Tabelul 3. Caracteristicile demografice şi cele iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament. Pacienţilor trataţi cu ocrelizumab (Grupul A) li s-au administrat doze de 600 mg la interval de 6 luni (doza 1 sub forma a 2 perfuzii intravenoase a câte 300 mg, administrate la interval de 2 săptămâni, iar dozele ulterioare au fost administrate ca doză unică de 600 mg în perfuzie intravenoasă). Pacienţilor din Grupul B li s-a administrat interferon beta-1a 44 mcg prin injecţie subcutanată (s.c.) de 3 ori pe săptămână. 16 Tabelul 3 Protocolul studiului, caracteristicile demografice şi iniţiale Denumirea studiului Studiul 1 WA21092 (OPERA I) (n=821) Protocolul studiului Studiul 2 WA21093 (OPERA II) (n=835) Populaţia inclusă în studiu Pacienţi cu forme recurente de SM Istoricul bolii la momentul screening-ului Cel puţin două recăderi în cei doi ani anteriori sau o recădere în anul anterior; EDSS* între 0 şi 5,5, inclusiv Durata studiului Grupurile de tratament Caracteristicile iniţiale Vârsta medie (ani) Intervalul de vârstă (ani) la includerea în studiu Distribuţia pe sexe (% masculin/% feminin) Durata medie/mediană a bolii de la diagnosticare (ani) Pacienţi netrataţi anterior cu medicamente modificatoare ale bolii (%)** Numărul mediu de recăderi în ultimul an Proporţia de pacienţi cu leziuni T1 captante de Gd Valoarea medie a EDSS* 2 ani Grupul A: Ocrelizumab 600 mg Grupul B: interferon beta-1a 44 mcg s.c. (IFN) Ocrelizumab 600 mg (n=410) 37,1 18 - 56 IFN 44 mcg (n=411) 36,9 18 – 55 Ocrelizumab 600 mg (n=417) 37,2 18 - 55 IFN 44 mcg (n=418) 37,4 18 - 55 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 73,4 71,0 72,7 74,9 1,31 42,5 2,82 1,33 38,1 2,71 1,32 39,0 2,73 1,34 41,4 2,79 * Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ** Pacienţi care nu au fost trataţi cu o terapie modificatoare a evoluţiei bolii (DMT) pe durata a 2 ani anteriori randomizării. Principalele rezultate cu privire la eficacitate, pe baza tabloului clinic şi investigaţiilor RMN sunt prezentate în Tabelul 4 şi Figura 1. Rezultatele acestor studii arată că ocrelizumab reduce semnificativ recăderile, activitatea subclinică a bolii evaluată prin RMN şi progresia bolii, comparativ cu administrarea subcutanată de interferon beta-1a în doză de 44 mcg. 17 Tabelul 4 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic şi investigaţiilor RMN din studiile WA21092 şi WA21093 (SMR) Criterii principale de evaluare Criterii de evaluare din punct de vedere clinic Rata anuală de recădere (criteriu principal)8 Reducere relativă Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii la săptămâna 123 Reducere a riscului (Analiză combinată1) Reducere a riscului (Studii individuale2) Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii (CDP) la săptămâna 243 Reducere a riscului (Analiză combinată1) Reducere a riscului (Studii individuale 2) Proporţia de pacienţi cu cel puţin 12 săptămâni de ameliorare confirmată a dizabilităţii4 Creştere relativă (Analiză combinată1) Creştere relativă (Studii individuale 2) Proporţia de pacienţi fără recădere la 96 săptămâni2 Proporţia de pacienţi fără semne de activitate a bolii (NEDA - No Evidence of Disease Activity)5 Studiul 1: WA21092 (OPERA I) Studiul 2: WA21093 (OPERA II) Ocrelizumab 600 mg (n=410) IFN 44 mcg (n=411) Ocrelizumab 600 mg (n=417) IFN 44 mcg (n=418) 0,156 0,292 0,155 0,290 46% (p<0,0001) 47% (p<0,0001) 9,8% Ocrelizumab comparativ cu 15,2% IFN 40% (p=0,0006)7 43% (p=0,0139)7 37% (p=0,0169)7 7,6% Ocrelizumab comparativ cu 12,0% IFN 40% (p=0,0025)7 43% (p=0,0278)7 37% (p=0,0370)7 20,7% Ocrelizumab comparativ cu 15,6% IFN 33% (p=0,0194) 61% (p=0,0106) 14% (p=0,4019) 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% (p<0,0001) (p<0,0001) 48% 29% 48% 25% Creştere relativă 2 64% (p<0,0001) 89% (p<0,0001) Criterii din punct de vedere al investigațiilor RMN Numărul mediu de leziuni T1 captante de Gd per investigaţie RMN Reducere relativă Numărul mediu de leziuni T2 hipercaptante nou apărute şi/sau în creştere per investigaţie RMN Reducere relativă Modificarea procentuală a volumului cerebral din săptămâna 24 până în săptămâna 96 0,016 0,286 0,021 0,416 94% (p<0,0001) 95% (p<0,0001) 0,323 1,413 0,325 1,904 77% (p<0,0001) 83% (p<0,0001) -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 14,9% (p=00900) 22,8% (p=0,0042)6 Reducere relativă a pierderii de volum cerebral 1 Date cumulate prospectiv din Studiile 1 şi 2 2 Analiză fără putere de confirmare a valorii p; nu este parte a testării ierarhice pre-specificate 3 CDP definită ca o creştere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacienţii cu scor iniţial de 5,5 sau mai puţin sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este > 5,5, estimări Kaplan- Meier la săptămâna 96 4 Definită ca o scădere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe EDSS pentru pacienţi cu scor iniţial EDSS ≥ 2 şi ≤ 5,5, sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este> 5,5. Pacienţii cu scor iniţial < 2 nu au fost incluşi în analiză. 5 NEDA definit ca absenţa recăderilor definite în protocol, progresie confirmată a dizabilităţii la săptămâna 12 CDP şi orice activitate la investigaţia RMN (fie leziuni T1 captante de Gd, fie leziuni T2 noi sau în creştere) pe întreaga perioadă de tratament de 96 săptămâni. Rezultat exploratoriu bazat pe populaţia ITT completă. 6 Valoare p fără putere de confirmare; procedura de testare ierarhică încheiată înainte de atingerea criteriului de evaluare. 7 Testul Log-rank 8 Recăderi confirmate (însoțite de modificări relevante clinic în EDSS). 18 Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la debutul progresiei confirmate a dizabilităţii susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni, cu evenimentul iniţial de agravare neurologică survenind în perioada de tratament dublu orb (populaţia ITTcomună din studiile WA21092 şi WA21093)* *Analiza cumulată pre-specificată a studiilor WA21092 şi WA21093. Rezultatele analizei cumulate pre-specificate a timpului până la CDP susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0006)) au fost pe deplin concordante cu rezultatele susţinute timp de cel puţin 24 săptămâni (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0025)). Studiile au înrolat pacienţi cu boală activă. Studiile au inclus atât pacienţi netrataţi anterior, cât şi pacienţi trataţi anterior, cu răspuns inadecvat la tratamentul activ, definit pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Analiza populaţiilor de pacienţi cu diferite grade de activitate a bolii la momentul iniţial, inclusiv boală activă sau foarte activă, a arătat faptul că eficacitatea ocrelizumab asupra ARR şi CDP la săptămâna 12 a fost în concordanţă cu populaţia generală. Scleroza multiplă primar progresivă (SMPP) Eficacitatea şi siguranţa ocrelizumab au fost, de asemenea, studiate într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu SM primar progresivă (Studiul WA25046) în stadii incipiente de evoluţie a bolii, conform criteriilor principale de includere, şi anume cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani, inclusiv; scor EDSS la screening între 3,0 şi 6,5 puncte; durată a bolii de la debutul simptomelor de SM mai mică de 10 ani la pacienţi cu scor EDSS ≤5,0 la screening sau mai mică de 15 ani la pacienţii cu scor EDSS >5,0 la screening. În ceea ce priveşte activitatea bolii, caracteristicile activităţii inflamatorii, chiar şi în SM progresivă, au putut fi asociate cu rezultatele imagistice (de exemplu, leziuni T1 captante de Gd şi/sau leziuni T2 active [noi sau în creştere]). Investigaţia RMN trebuie utilizată pentru a confirma activitatea inflamatorie la toţi pacienţii. Pacienţii cu vârsta peste 55 de ani nu au fost incluşi în studiu. Protocolul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei studiate sunt prezentate în Tabelul 5. Caracteristicile demografice şi cele iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament. 19 Investigaţia RMN craniană a arătat caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii fie prin leziuni T1 captante de Gd, fie prin leziuni T2. Pe durata fazei III a studiului SMPP, pacienţilor li s-a administrat ocrelizumab 600 mg la interval de 6 luni, sub forma a două perfuzii a câte 300 mg, la interval de două săptămâni, pe parcursul perioadei de tratament. Perfuzia cu doza de 600 mg în SMR şi cele 2 doze a câte 300 mg administrate sub formă de perfuzii intravenoase în SMPP, au demonstrat profiluri consistente de FC/FD. Profilurile RAP au fost, de asemenea, similare, indiferent dacă doza de 600 mg a fost administrată sub forma unei singure perfuzii intravenoase sau sub forma a două perfuzii a câte 300 mg la interval de două săptămâni (vezi pct. 4.8 şi 5.2), dar din cauza numărului total mai mare de perfuzii intravenoase în cadrul schemei de tratament de 2 x 300 mg, numărul total de RAP a fost mai mare. Prin urmare, după administrarea Dozei 1, se recomandă ca ocrelizumab să fie administrat în doză de 600 mg într-o singura perfuzie intravenoasă (vezi pct. 4.2), pentru a reduce numărul total de perfuzii (cu expunere consecutivă la administrare profilactică de metilprednisolon şi antihistaminic) şi incidenţa reacţiilor asociate perfuziei. Tabelul 5 Protocolul studiului şi caracteristicile demografice şi iniţiale pentru Studiul WA25046 Denumirea studiului Studiul WA25046 ORATORIO (n=732) Protocolul studiului Populaţia studiată Pacienţi cu formă primar progresivă de SM Durata studiului Istoricul bolii la momentul screening-ului Grupurile de tratament Determinată de eveniment (Minim 120 săptămâni şi 253 evenimente de progresie confirmată a dizabilităţii) (Timp median de urmărire: Ocrelizumab 3,0 ani, Placebo 2,8 ani Vârsta 18-55 ani, EDSS de 3,0 până la 6,5 Grupul A: Ocrelizumab 600 mg Grupul B: Placebo, randomizare 2:1 Caracteristicile iniţiale Ocrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) Vârsta medie (ani) Intervalul de vârstă (ani) la includerea în studiu Distribuţia pe sexe (% masculin/% feminin) Durata medie/mediană de la diagnosticul SMPP (ani) Valoarea medie a EDSS 44,7 20 - 56 51,4/48,6 2,9/1,6 4,7 44,4 18 - 56 49,2/50,8 2,8/1,3 4,7 Principalele rezultatele clinice şi RMN privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 6 şi Figura 2. Rezultatele acestui studiu au arătat faptul că ocrelizumab întârzie semnificativ progresia bolii şi reduce deteriorarea vitezei de mers, comparativ cu placebo. 20 Tabelul 6 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic şi investigaţiilor RMN ale studiului WA25046 (SMPP) Criterii Criterii clinice Criteriu principal de evaluare privind eficacitatea Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii1 timp de 12 săptămâni (criteriu principal) Reducere a riscului Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii1 timp de 24 săptămâni Reducere a riscului Modificarea procentuală a probei de mers T25FW (Timed 25-Foot Walk) de la momentul iniţial până în Săptămâna 120 Reducerea relativă a ratei de progresie a timpului de mers Criterii din punct de vedere al investigaţiilor RMN Modificare procentuală a volumului leziunii T2 hipercaptante, de la momentul iniţial până în Săptămâna 120 Modificare procentuală a volumului cerebral din Săptămâna 24 până în Săptămâna 120 Reducere relativă a ratei de reducere a volumului cerebral Studiul 3 WA25046 (Oratorio) Ocrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) 30,2% 34,0% 24% (p=0,0321) 28,3% 32,7% 25% (p=0,0365) 38,9 55,1 29,4% (p=0,0404) -3,4 7,4 (p<0,0001) -0,902 -1,093 17.5% (p=0,0206) 1 Definită ca o creştere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacienţii cu scor iniţial de 5,5 sau mai puţin sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este > 5,5, estimări Kaplan-Meier la Săptămâna 120. 21 Figura 2: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la debutul progresiei confirmate a dizabilităţii susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni, cu evenimentul iniţial de agravare neurologică survenind în perioada de tratament dublu orb (populaţia ITT din studiul WA25046)* * Toți pacienţii din această analiză au fost urmăriţi timp de minim 120 săptămâni. Analiza primară se bazează pe toate evenimentele acumulate. Analizele prespecificate pe subgrupuri, fără putere statistică, în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, indică faptul că pacienţii mai tineri sau cei cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial, obţin un beneficiu mai mare în urma tratamentului, comparativ cu pacienţii cu vârstă mai înaintată sau fără leziuni T1 captante de Gd [≤ 45 ani: RR 0,64 [(0,45, 0,92)], > 45 ani: RR 0,88 [(0,62, 1,26)] cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial: RR 0,65 [(0,40-1,06)], fără leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial: RR 0,84 [(0,62-1,13)]. În plus, analizele post-hoc demonstrează că, pacienţii tinerii cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial prezintă cel mai bun efect al tratamentului la (≤ 45 ani: RR 0,52 [(0,27-1,00)]; ≤ 46 ani [(vârsta mediană în studiul clinic WA25046)]; RR 0,48 [(0,25-0,92) ]; < 51 ani: RR 0,53 [(0,31-0,89)]. Analizele post-hoc au fost efectuate în Perioada de Control Extinsă (Extended Controlled Period - ECP), care include tratament dublu-orb şi aproximativ 9 luni suplimentare de urmărire controlată înainte de a continua în Extensia Deschisă (Open-Label Extension - OLE) sau până la retragerea din tratamentul de studiu. Procentul pacienţilor cu Progresie a Dizabilităţii Confirmată în săptămâna 24 cu EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP cu EDSS ≥ 7,0, timpul până la necesitatea utilizării scaunului cu rotile) a fost de 9,1% în grupul cu placebo, comparativ cu 4,8% în grupul cu ocrelizumab în săptămâna 144, reducând cu 47% riscul de timp până la necesitatea utilizării scaunului cu rotile (RR 0,53; [0,31; 0,92] pe durata ECP. Deoarece aceste rezultate au fost de natură exploratorie și au inclus date după decodificare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. Substudiu privind perfuzia cu durată mai scurtă Siguranța perfuziei cu ocrelizumab cu durată mai scurtă (2 ore) a fost evaluată în cadrul unui substudiu prospectiv, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat, cu grupuri paralele la Studiul MA30143 (Ansamblu) la pacienții cu Scleroză Multiplă Recurent-Remisivă, cărora nu li s-au administrat alte 22 tratamente care să modifice evoluția bolii. Prima doză de ocrelizumab a fost administrată sub forma a două perfuzii de 300 mg (în total, 600 mg), la interval de 14 zile. Pacienții au fost randomizați începând cu cea de-a doua doză (de la Doza 2 la Doza 6) într-un raport de 1:1, fie în grupul cu administrare convențională a perfuziei cu ocrelizumab în aproximativ 3,5 ore la interval de 24 săptămâni, fie în grupul cu administrare mai scurtă a perfuziei cu ocrelizumab în aproximativ 2 ore la interval de 24 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcție de regiune și doza la care pacienții au fost randomizați inițial. Criteriul principal a fost reprezentat de proporția pacienților cu RAP apărute în decurs de 24 ore de la prima perfuzie randomizată. Analiza primară s-a realizat când 580 pacienți au fost randomizați. Proporția pacienților cu RAP apărute în decurs de 24 ore de la prima perfuzie randomizată a fost de 24,6% în cazul grupului cu administrare mai scurtă a perfuziei comparativ cu 23,1% în cazul grupului cu administrare convențională a perfuziei. Diferența în cazul grupului stratificat a fost similară. În general, în cazul tuturor dozelor randomizate, majoritatea RAP a fost de intensitate ușoară sau moderată și numai două RAP au fost severe ca intensitate, cu o RAP severă în fiecare grup. Nu au fost raportate RAP letale, grave sau care să pună viața în pericol. Imunogenitate Pacienţii din studiile pentru SM (WA21092, WA21093 și WA25046) au fost testaţi la mai multe momente de timp (la momentul iniţial şi la intervale de 6 luni post-tratament, pe durata studiului) pentru anticorpi anti-medicament (ADAs). 12 pacienți din cei 1311 pacienţi (~1%) tratați cu ocrelizumab au fost testaţi pozitiv pentru ADAs apăruţi ca urmare a tratamentului, iar dintre aceştia, 2 pacienţi au fost testaţi pozitiv pentru anticorpi neutralizanţi. Impactul ADAs apăruţi ca urmare a tratamentului asupra siguranţei şi eficacităţii nu poate fi evaluat, având în vedere incidenţa scăzută a apariţiei ADAs în asociere cu tratamentul cu ocrelizumab. Imunizări În cadrul unui studiu randomizat deschis efectuat la pacienţi cu SMR (N=102), proporţia pacienţilor cu un răspuns pozitiv la vaccinul antitetanic la 8 săptămâni după vaccinare a fost de 23,9% în grupul tratat cu ocrelizumab, comparativ cu 54,5% în grupul de control (fără terapie modificatoare a evoluţiei bolii, cu excepţia interferon-beta). Media geometrică a titrurilor de anticorpi împotriva anatoxinei tetanice la 8 săptămâni a fost de 3,74 şi, respectiv, 9,81 UI/ml. Rata răspunsului pozitiv la ≥ 5 serotipuri din compoziţia vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent (VPP-23) la 4 săptămâni după vaccinare a fost de 71,6% în grupul de tratament cu ocrelizumab şi de 100% în grupul de control. La pacienţii trataţi cu ocrelizumab, vaccinul de rapel (vaccin pneumocic conjugat 13-valent, VPC-13) administrat la 4 săptămâni după VPP-23 nu a amplificat semnificativ răspunsul la cele 12 serotipuri comune cu cele incluse în VPP-23. Proporţia pacienţilor cu titruri seroprotectoare împotriva a cinci tulpini de virus gripal a variat între 20,0% şi 60% şi între 16,7% şi 43,8% anterior vaccinării şi, la 4 săptămâni după vaccinare, între 55,6% şi 80,0% şi între 75,0% şi 97,0% la pacienţii trataţi cu ocrelizumab şi, respectiv la cei din grupul de control. Vezi pct. 4.4 şi 4.5. Copii și adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ocrevus la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul sclerozei multiple. Pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Profilul farmacocinetic al ocrelizumab în studiile pentru SM a fost descris de un model cu două compartimente, cu clearance dependent de timp şi cu parametrii FC tipici pentru un anticorp monoclonal IgG1. Expunerea totală (ASC pe parcursul unui interval de stabilire a dozei de 24 săptămâni) a fost identică în studiile pentru SMPP cu schema terapeutică de 2 x 300 mg şi în studiile pentru SMR cu schema 23 terapeutică de 1 x 600 mg, aşa cum se preconiza, având în vedere faptul că a fost administrată o doză identică. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASCτ) după administrarea celei de a patra doze de 600 mg ocrelizumab a fost de 3510 µg/ml•zi şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a fost de 212 µg/ml în SMR (perfuzie cu 600 mg) şi de 141 µg/ml în SMPP (perfuzii a câte 300 mg). Absorbţie Ocrelizumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Distribuţie Estimarea de farmacocinetică populaţională a volumului central de distribuţie a fost de 2,78 l. Volumul periferic şi clearance-ul intercompartimental au fost estimate la 2,68 l şi 0,294 l/zi. Metabolizare Metabolizarea ocrelizumab nu a fost studiată direct, deoarece anticorpii sunt eliminaţi în special prin catabolism (descompunere în peptide şi aminoacizi). Eliminare Clearance-ul constant a fost estimat la 0,17 l/zi şi clearance-ul iniţial dependent de timp la 0,0489 l/zi, care a scăzut cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 33 săptămâni. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al ocrelizumab a fost de 26 zile. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica ocrelizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Vârstnici Nu există studii specifice de FC a ocrelizumab la pacienţii cu vârsta ≥55 ani, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii oficiale de farmacocinetică. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară au fost incluşi în studiile clinice şi nu a fost observată nicio modificare a parametrilor farmacocinetici pentru ocrelizumab la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii oficiale de farmacocinetică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au fost incluşi în studiile clinice şi nu a fost observată nicio modificare a parametrilor farmacocinetici pentru Ocrevus la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii de FC la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi dezvoltarea embrio-fetală. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea şi mutagenitatea ocrelizumabului. 24 În două studii de dezvoltare pre- şi post-natală efectuat la maimuţe cynomolgus, administrarea de ocrelizumab din ziua 20 de gestaţie până cel puțin la naștere, a fost asociată cu glomerulopatie, formare de folicul limfoid în măduva osoasă, inflamaţie renală limfoplasmocitară şi scădere a greutăţii testiculare la pui. Dozele materne administrate în aceste studii au determinat valori medii ale concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax), care au fost de 4,5 până la 21 de ori mai mari decât cele anticipate în condiţii clinice. Au existat cinci cazuri de mortalități neonatale, unul atribuit slăbiciunii din cauza naşterii premature, însoţit de infecţie bacteriană oportunistă, unul determinat de meningoencefalită infecţioasă, implicând cerebelul puiului nou născut, ca urmare a unei respingeri femelă-pui asociată cu o infecţie bacteriană activă (mastită) și trei cazuri cu dovezi de icter și leziuni hepatice, cu o etiologie virală suspectată, posibil un poliomavirus. Este posibil ca evoluţia acestor cinci infecţii confirmate sau suspectate să fi fost influențată de depleţia limfocitelor B. La puii nou-născuţi ai femelelor expuse la ocrelizumab s-a observat un număr scăzut de limfocite B în timpul fazei post-natale. Au fost detectate valori măsurabile de ocrelizumab în lapte (aproximativ 0,2% din concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru) în timpul perioadei de lactaţie. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acetat de sodiu trihidrat (E 262) Acid acetic glacial Trehaloză dihidrat Polisorbat 20 (E 432) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane sigilate 2 ani Soluţia diluată pentru perfuzie intravenoasă Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 24 ore, la temperaturi de 2-8°C şi, ulterior timp de 8 ore la temperatura camerei. Din punct de vedere microbiologic, soluţia pentru perfuzie preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2-8°C şi, ulterior timp de 8 ore la temperatura camerei, cu excepţia cazului când diluarea a fost realizată în condiţii de asepsie controlate şi validate. În cazul în care o perfuzie intravenoasă nu poate fi finalizată în aceeaşi zi, soluţia rămasă trebuie aruncată. 25 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10 ml concentrat în flacon (sticlă incoloră de tip I). Cutie cu 1 sau 2 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni privind diluarea Acest medicament trebuie pregătit de către un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizând o tehnică aseptică. A nu se agita flaconul. Pentru prepararea soluției perfuzabile diluate trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile. Medicamentul este destinat numai pentru utilizare unică. A nu se utiliza concentratul dacă prezintă modificări de culoare sau dacă concentratul conţine particule străine (vezi pct.3). Medicamentul trebuie diluat înainte de administrare. Soluţiile pentru administrare intravenoasă se prepară prin diluarea concentratului într-o pungă de perfuzie care conţine soluție perfuzabilă izotonă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml sau 600 mg / 500 ml) până la o concentraţie finală a concentrației de ocrelizumab de aproximativ 1,2 mg/ml. Nu au fost observate incompatibilităţi între acest medicament şi pungile din clorură de polivinil (PVC) sau poliolefină (PO) şi seturile de administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată utilizând un set de perfuzie cu filtru încorporat cu dimensiunea porilor de 0,2 sau 0,22 microni. Înainte de începerea perfuziei intravenoase, conţinutul pungii de perfuzie trebuie adus la temperatura camerei. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 26 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1231/001 EU/1/17/1231/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 8 Ianuarie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 Septembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 27 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine ocrelizumab 920 mg în 23 ml (40 mg/ml). Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat, produs pe celule ovariene de hamster chinezesc, prin tehnologie ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la maro deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice (vezi pct. 5.1). Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice. Prima administrare trebuie efectuată sub observaţie clinică cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile asociate injecției, reacţiile de hipersensibilitate şi/sau reacţiile anafilactice (vezi pct. 4.4). Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei Următoarele două medicamente se vor administra cu puţin timp înainte de fiecare injecţie cu ocrelizumab, pentru a reduce riscul de reacţii locale şi sistemice asociate cu injectarea (RAI): • • În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu scurt timp înainte de fiecare administrare. dexametazonă (sau un echivalent) în doză de 20 mg antihistaminic cu administrare orală (de exemplu, desloratadină sau un echivalent) Doze Doza recomandată este de 920 mg, administrată la intervale de 6 luni. Nu este necesară divizarea dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare în administrări separate. Trebuie menţinut un interval de minimum 5 luni între administrarea dozelor de ocrelizumab. 28 Întreruperea injecţiilor sau a tratamentului în cazul RAI RAI care pun viaţa în pericol Injectarea trebuie oprită imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratamentul adecvat în cazul în care apar semne ale unei RAI care pune viaţa în pericol. Tratamentul trebuie oprit permanent la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). RAI severe Dacă un pacient prezintă o RAI severă, injectarea trebuie întreruptă imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratament simptomatic. Injectarea trebuie reluată numai după remiterea tuturor simptomelor (vezi pct. 4.4.). Administrarea cu întârziere sau omiterea dozelor În cazul în care se omite o injecţie, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Pentru tratament trebuie menţinut un interval de 6 luni (limita minimă este de 5 luni) între administrarea dozelor. Grupe speciale de pacienţi Adulţi cu vârsta peste 55 de ani Pe baza datelor limitate disponibile pentru ocrelizumab cu administrare intravenoasă (vezi pct. 5.1 şi 5.2) nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta peste 55 de ani. Pacienţii înrolaţi în studiile clinice aflate în desfăşurare vor fi trataţi în continuare cu ocrelizumab intravenos în doză de 600 mg, la interval de şase luni, după ce depăşesc vârsta de 55 de ani. Utilizarea ocrelizumab pe cale subcutanată nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani. Insuficienţă renală Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la pacienţii cu insuficienţă renală nu au fost studiate oficial. Au fost incluşi în studii clinice pacienţi cu insuficienţă renală uşoară. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi severă. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimină prin catabolism (de exemplu, prin descompunere în peptide şi aminoacizi), aşadar nu este aşteptat ca la pacienţii cu insuficienţă renală să fie necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate oficial. Au fost incluşi în studii clinice pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimină prin catabolism (şi nu prin excreţie hepatică), aşadar nu este de aşteptat ca la pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie necesară ajustare a dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ocrelizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă şi trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un profesionist din domeniul sănătăţii. 29 Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii. Pacienţii pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat și pacienţii trataţi în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă. Doza de 920 mg trebuie administrată prin injectare subcutanată în abdomen în decurs de aproximativ 10 minute. Se recomandă utilizarea unui set pentru perfuzie subcutanată (de exemplu, cu ac cu aripioare/în fluture). Nu trebuie administrat pacientului volumul de retenţie rezidual din tubulatura setului pentru perfuzie subcutanată. Locul de injectare trebuie să fie abdomenul, cu excepţia unei porţiuni de 5 cm în jurul ombilicului. Injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zone cutanate care prezintă eritem, echimoze, sunt sensibile sau indurate sau în zone cu nevi sau cicatrici. Ocrevus soluţie injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. La administrarea dozei iniţiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor, cum sunt RAI, timp de cel puţin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului responsabil de tratament (vezi pct. 4.4). Pentru intrucţiuni privind utilizarea şi manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii • • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infecţie activă curentă (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu status imunocompromis severă (vezi pct. 4.4). Malignităţi active cunoscute (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Reacţii asociate injectării (RAI) Tratamentul cu ocrelizumab pe cale subcutanată se asociază cu RAI, care pot fi corelate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la eventualitatea apariţiei RAI în timpul sau în interval de 24 de ore ulterior administrării. Simptomele RAI au fost mai frecvent raportate în asociere cu prima injecţie. RAI pot fi RAI locale sau RAI sistemice. Simptomele frecvente ale RAI limitate la locul injectării includ eritemul, durerea, tumefierea şi pruritul. Simptomele frecvente ale RAI sistemice includ cefaleea şi greaţa (vezi pct. 4.8). Cu puţin timp înainte de injectare, pacienţilor trebuie să li se administreze medicamente pentru reducerea riscului de RAI (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin o oră după administrarea dozei iniţiale de medicament pentru depistarea oricăror simptome de RAI severe. Trebuie să fie disponibile resursele adecvate gestionării RAI severe, a reacţiilor de hipersensibilitate şi/sau reacţiilor anafilactice care pot apărea la administrarea dozei iniţiale de medicament. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului responsabil de tratament. În cazul în care apar, RAI pot fi gestionate prin tratament simptomatic. 30 Dacă există semne ale unei RAI care pune în pericol viaţa, injectarea trebuie oprită imediat, cu administrarea tratamentului adecvat pacientului. Tratamentul cu ocrelizumab trebuie întrerupt definitiv la aceşti pacienţi. Dacă un pacient prezintă o RAI severă, injectarea se va întrerupe imediat şi se va administra tratament simptomatic pacientului. Injectarea trebuie reluată numai după rezoluţia tuturor simptomelor. Administrarea ocrelizumab pe cale intravenoasă este asociată cu reacţii asociate perfuziei (RAP), care pot fi, de asemenea, corelate și cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. RAP se pot prezenta sub formă de prurit, erupţii cutanate, urticarie, eritem, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arterială, febră, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, greaţă, tahicardie și anafilaxie. La administrarea ocrelizumab pe cale intravenoasă au fost raportate RAP grave, unele impunând spitalizarea pacientului. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat clinic de RAI sau RAP, din punct de vedere al simptomelor. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate, injectarea trebuie întreruptă imediat şi definitiv (vezi mai jos „Reacţii de hipersensibilitate”). Reacţii de hipersensibilitate De asemenea, poate apărea o reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică acută la medicament). Simptomele RAI pot fi imposibil de diferenţiat din punct de vedere clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip I (mediate de IgE). O reacţie de hipersensibilitate poate să apară pe durata oricărei şedinţe de administrare, cu toate că, de obicei, nu apare în timpul primei administrări. La administrările ulterioare, apariţia unor simptome mai severe decât cele prezentate anterior sau apariţia unor simptome severe noi, trebuie să ridice imediat suspiciunea unei posibile reacţii de hipersensibilitate. Pacienţii cu hipersensibilitate mediată de IgE cunoscută la ocrelizumab sau la oricare dintre excipienţi, nu trebuie trataţi cu acest medicament (vezi pct. 4.3). Infecţii Administrarea de ocrelizumab trebuie amânată la pacienţii cu infecţie activă, până la rezolvarea infecţiei. Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienţii cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie trataţi (vezi pct. 4.3 şi 4.8) Proporţia totală a pacienţilor care au prezentat infecţii grave (IG) a fost similară cu cea înregistrată în cazul medicamentelor comparatoare (vezi pct. 4.8) în studiile cu ocrelizumab administrat intravenos. Frecvenţa infecţiilor de grad 4 (care pun în pericol viaţa) şi de grad 5 (letale) a fost scăzută în toate grupurile de tratament, însă la pacienţii cu SMPP a fost mai mare în cazul administrării ocrelizumab intravenos, comparativ cu administrarea de placebo, pentru infecţiile care pun în pericol viaţa (1,6%, comparativ cu 0,4%) şi pentru infecţiile letale (0,6%, comparativ cu 0%). Toate infecţiile care pun în pericol viaţa au fost rezolvate, fără ca tratamentul cu ocrelizumab să fie întrerupt. Pacienţii cu SMPP care prezintă dificultăţi de deglutiţie au un risc crescut de pneumonie de aspiraţie. Tratamentul cu ocrelizumab poate amplifica şi mai mult riscul de pneumonie severă la această categorie de pacienţi. Medicii trebuie să ia măsuri terapeutice imediate în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu pneumonie. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) La pacienţii trataţi cu alţi anticorpi anti-CD20, inclusiv ocrelizumab, a fost observată foarte rar infecţia cu virusul John Cunningham (JCV), care declanşează LMP și, de cele mai multe ori fiind asociată cu 31 factori de risc (de exemplu, populaţia de pacienţi cu limfopenie, vârsta înaintată, politerapie cu imunosupresoare). Medicii trebuie să fie atenţi la semnele şi simptomele incipiente de LMP, care pot include orice nouă manifestare de debut sau agravare a semnelor sau simptomelor neurologice, deoarece acestea pot fi asemănătoare cu cele de SM. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu ocrelizumab trebuie întrerupt temporar. Trebuie luată în considerare evaluarea, incluzând investigaţia imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) preferabil cu substanţă de contrast (şi folosind ca referinţă investigația RMN anterioară tratamentului), teste de confirmare pentru acidul dezoxiribonucleic (ADN) al JCV în lichidul cefalorahidian (LCR) şi evaluări neurologice repetate. Dacă se confirmă LMP, tratamentul trebuie oprit definitiv. Reactivare a hepatitei B Reactivarea virusului hepatitic B (VHB), ducând în unele cazuri la hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică şi deces, a fost raportată la pacienţi trataţi cu anticorpi anti-CD20. Testarea VHB trebuie efectuată la toţi pacienţii, conform ghidurilor locale, înainte de iniţierea tratamentului cu ocrelizumab. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB (de exemplu o infecţie activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs şi anticorpilor anti-HB) nu trebuie trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs şi pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafaţă, Ag HBs+) trebuie să fie consultaţi de specialişti hepatologi, înainte de începerea tratamentului şi trebuie monitorizaţi, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B. Neutropenie tardivă Au fost raportate cazuri de neutropenie tardivă la cel puțin 4 săptămâni după cea mai recentă perfuzie intravenoasă cu ocrelizumab (vezi pct. 4.8). Deși unele cazuri au fost de gradul 3 sau 4, majoritatea cazurilor au fost de gradul 1 sau 2. La pacienții cu semne și simptome de infecție, se recomandă evaluarea neutrofilelor din sânge. Afecţiuni maligne În perioada controlată a studiilor clinice pivot, s-a înregistrat un număr mai mare de cazuri de afecţiuni maligne (inclusiv neoplasm mamar) la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu grupurile de control. Incidenţa a fost în concordanţă cu rata generală preconizată pentru o populaţie cu SM. După aproximativ 10 ani de tratament continuu cu ocrelizumab pe parcursul perioadei controlate şi a fazei de extensie deschisă (Open-Label Extension, OLE) a studiilor clinice pivot, incidenţa afecţiunilor maligne s-a menținut în limitele ratei generale preconizate pentru o populaţie cu SM. Pacienţii cu afecţiuni maligne cunoscute nu trebuie trataţi cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni maligne şi la pacienţii care sunt monitorizaţi în mod activ pentru recurenţa unei afecţiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienţii trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale. Tratamentul pacienţilor cu sistem imun sever compromis Pacienţii cu sistem imun sever compromis trebuie trataţi numai după remedierea imunodepresiei (vezi pct. 4.3). În alte boli autoimune, utilizarea ocrelizumab concomitent cu imunosupresoare (de exemplu, administrare cronică de corticosteroizi, medicamente antireumatice biologice şi medicamente non- biologice modificatoare ale bolii [DMARDS], micofenolat de mofetil, ciclofosfamidă, azatioprină) au dus la o incidenţă crescută a IG, incluzând infecţii cu germeni oportunişti. Infecţiile au inclus, fără a se 32 limita la: pneumonie atipică, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie cu virusul varicelo- zosterian, tuberculoză, histoplasmoză. În cazuri rare, unele dintre aceste infecţii au fost letale. O analiză exploratorie a identificat următorii factori asociaţi cu riscul pentru IG: doze de ocrelizumab mai mari decât cele recomandate în SM, alte comorbidităţi şi utilizarea cronică de medicamente imunosupresoare/corticosteroizi. Nu se recomandă utilizarea altor medicamente imunosupresoare concomitent cu tratamentul cu ocrelizumab, cu excepţia corticosteroizilor administraţi pentru tratamentul simptomatic al recăderilor. Datele din practica clinică cu privire la o posibilă corelaţie între utilizarea concomitentă a corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recăderilor şi riscul crescut de infecţii sunt limitate. În studiile pivot cu ocrelizumab administrat intravenos în indicaţia SM, administrarea de corticosteroizi pentru tratamentul recăderilor nu s-a asociat cu un risc crescut de IG. Trebuie luată în considerare posibilitatea suprapunerii efectelor farmacodinamice atunci când se iniţiază tratamentul cu ocrelizumab după o terapie imunosupresoare sau atunci când se iniţiază o terapie imunosupresoare după tratamentul cu ocrelizumab (vezi pct. 5.1). Se recomandă prudenţă în prescrierea ocrelizumab, luând în considerare efectele farmacodinamice ale altor terapii modificatoare ale bolii pentru SM. Vaccinări Nu a fost studiată siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate după tratamentul cu ocrelizumab şi nu se recomandă administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate în timpul tratamentului şi până la repleţia limfocitelor B. În studiile clinice, timpul median până la repleţia limfocitelor B a fost de 72 săptămâni (vezi pct. 5.1). În cadrul unui studiu randomizat deschis, pacienţii cu SMR trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă au putut dezvolta răspunsuri imune mediate umoral, deşi reduse, la anatoxina tetanică, vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent cu sau fără vaccin de rapel, neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin şi vaccinurile împotriva gripei sezoniere (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Se recomandă ca pacienţii trataţi cu ocrelizumab să fie vaccinaţi cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conţin virusuri inactivate. Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienţilor, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu ocrelizumab. Pacienţii care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puţin 6 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu ocrelizumab. Expunerea in utero la ocrelizumab şi imunizarea nou-născuţilor şi sugarilor cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate Din cauza posibilei depleţii a limfocitelor B la sugarii ale căror mame au fost expuse la ocrelizumab în timpul sarcinii, se recomandă ca imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate să fie amânată, până când nivelurile limfocitelor-B revin la normal; din acest motiv, se recomandă măsurarea nivelurilor limfocitelor B CD19-pozitive, la nou-născuţi şi sugari, înainte de vaccinare. Este recomandat ca toate celelalte imunizări, în afara celor cu vaccinuri cu virus viu sau viu atenuat, să respecte schema de imunizare de pe plan local şi să se aibă în vedere măsurarea titrurilor de anticorpi induse de vaccin pentru a verifica dacă a apărut răspunsul imun protector, deoarece este posibil ca eficacitatea vaccinului să fie diminuată. Siguranţa şi momentul oportun pentru vaccinare trebuie discutate cu medicul pediatru al sugarului (vezi pct. 4.6) 33 Conţinutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile, deoarece nu se preconizează interacţiuni pe calea enzimelor citocromului P450, altor enzime implicate în metabolism sau transportorilor. Vaccinări Nu a fost studiată siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate după tratamentul cu ocrelizumab. Există date disponibile cu privire la efectele imunizării cu anatoxină tetanică, cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin şi vaccinurile împotriva gripei sezoniere la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 și 5.1). După o perioadă de tratament mai mare de 2 ani cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, proporţia pacienţilor cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. Pneumoniae, oreionului, rubeolei şi varicelei a fost, în general, similară cu proporţia dinainte de începerea tratamentului. Imunosupresoare Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ocrelizumab, cu excepţia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recăderilor (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu ocrelizumab şi încă 4 luni după administrarea ultimei doze de ocrelizumab. Sarcina Există date limitate privind utilizarea ocrelizumab la femeile gravide. Ocrelizumab este o imunoglobulină G (IgG). Se cunoaşte faptul că IgG traversează bariera placentară. Trebuie luată în considere amânarea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate la nou-născuţii şi sugarii expuși in utero, ale căror mame au fost tratate cu ocrelizumab. Nu au fost colectate date referitoare la numărul limfocitelor B la nou-născuţii şi sugarii expuşi la ocrelizumab şi nu se cunoaşte durata posibilă a depleţiei limfocitelor B la nou-născuţii şi sugari (vezi pct. 4.4). Scăderea tranzitorie a limfocitelor B periferice şi limfocitopenia au fost raportate la nou-născuţii ale căror mame au fost expuse la alţi anticorpi anti-CD20 în timpul sarcinii. Depleţia limfocitelor B in utero a fost de asemenea detectată în studiile la animale. Studiile la animale (toxicitate embrio-fetală) nu evidenţiază efecte teratogene. Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au fost observate în studii de dezvoltare pre- şi post-natală (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu ocrelizumab trebuie evitat pe durata sarcinii, cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu pentru mamă depăşeşte riscul potenţial la făt. 34 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ocrelizumab/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice au evidenţiat excreţia ocrelizumab în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi și sugari. Femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea pe durata tratamentului . Fertilitatea Pe baza studiilor de fertilitate efectuate la maimuţe cynomolgus expuse la ocrelizumab, masculi și femele, datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ocrevus are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În perioada controlată a studiilor clinice pivot, cele mai importante şi frecvente reacţii adverse raportate au fost RAP (34,3% în SMR și, respectiv 40,1% în SMPP) şi infecţiile (58,5% în SMR și, respectiv 72,2% în SMPP) (vezi pct. 4.4). În total, au fost incluşi 2376 de pacienţi în perioada controlată a studiilor clinice pivot; dintre aceşti pacienţi, 1852 au intrat în faza OLE. Toţi pacienţii au trecut la tratament cu ocrelizumab în timpul fazei OLE. 1155 de pacienţi au finalizat faza OLE, astfel încât durata tratamentului continuu cu ocrelizumab a fost de aproximativ 10 ani (15515 pacienţi-ani de expunere) pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE. Profilul general de siguranţă observat pe parcursul perioadei controlate şi a fazei OLE se menţine concordant cu cel observat pe parcursul perioadei controlate. Profilul de siguranţă observat pentru Ocrevus soluţie injectabilă a corespuns profilului cunoscut de siguranţă a ocrelizumab administrat intravenos din tabelul 1 de mai jos, cu excepţia reacţiilor adverse foarte frecvente de RAI. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacțiile adverse raportate în perioada controlată a studiilor clinice pivot cu ocrelizumab administrat intravenos și derivate din raportările spontane sunt listate mai jos în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt listate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. 35 Tabelul 1 Reacții adverse Clasificarea MedDRA Aparate, sisteme şi organe (ASO) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Infecţii ale tractului respirator superior, rinofaringită, gripă Sinuzită, bronşită, herpes bucal, gastroenterită, infecţii ale tractului respirator, infecţii virale, herpes zoster, conjunctivită, celulită Neutropenie Tuse, coriză Neutropenie cu debut tardiv3 Titru scăzut de imunoglobulină M în sânge Titru scăzut de imunoglobulină G în sânge Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Reacţii asociate perfuziei1, reacţii asociate cu injectarea2,3 1 Observate doar în cadrul setului de date cumulate pentru forma farmaceutică intravenoasă de ocrelizumab. 2 Observate într-un studiu din afara setului de date cumulate pentru ocrelizumab administrat intravenos (asociate cu administrarea subcutanată). 4 Observate în perioada după punerea pe piață. Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii asociate injectării Pe baza simptomelor observate, RAI sunt împărţite în categoriile RAI sistemice şi RAI locale. În studiul OCARINA II, s-a administrat prima injecţie de medicament la 118 pacienţi (netrataţi anterior cu ocrelizumab). Cele mai frecvente simptome raportate în cazul RAI sistemice şi RAI locale au inclus: cefaleea (2,5%), greaţa (1,7%), eritemul la locul injectării (29,7%), durerea la locul injectării (14,4%), edemul la locul injectării (8,5%) şi pruritul la locul injectării (6,8%). RAI au apărut la 48,3% dintre aceşti pacienţi după prima injecţie. Dintre cei 118 pacienţi, la 11,0% şi 45,8% dintre pacienţi a survenit cel puţin un eveniment de RAI sistemică şi, respectiv RAI locală. În rândul pacienţilor cu RAI, la majoritatea pacienţilor (82,5%), RAI au apărut în interval de 24 de ore de la finalizarea injecţiei, spre deosebire de cele din timpul injectării. Toate RAI au fost non-grave şi uşoare (71,9%) sau moderate (28,1%) ca severitate. Durata mediană a RAI a fost de 3 zile pentru RAI sistemice şi de 4 zile pentru RAI locale. Toţi pacienţii s-au recuperat în urma RAI, 26,3% dintre aceştia necesitând tratament simptomatic. 36 În studiul OCARINA I, la 125 pacienţi s-a(u) administrat una sau mai multe injecţii subcutanate cu ocrelizumab în doză de 1200 mg. Dintre cei 125 pacienţi cărora li s-a administrat prima injecţie, 16,0% au prezentat cel puţin un eveniment de RAI sistemică şi 64,0% au prezentat cel puţin un eveniment de RAI locală. În rândul celor 104 pacienţi cărora li s-a administrat cea de-a doua injecţie, incidenţa RAI sistemice şi RAI locale a scăzut la 7,7% şi, respectiv, 37,5%. Toate RAI pentru prima injecţie au fost non-grave şi, cu excepţia unei singure RAI, uşoare sau moderate ca severitate. Toate RAI pentru a doua injecţie au fost non-grave şi uşoare sau moderate ca severitate. Dintre pacienţii care au prezentat RAI, 21,2% şi 17,9% au necesitat tratament simptomatic după prima şi, respectiv, după a doua injecţie. Forma farmaceutică intravenoasă de ocrelizumab se corelează cu reacţii asociate perfuziei (RAP), care pot fi corelate şi cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. RAP se pot prezenta cu simptome ca prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arterială, pirexie, fatigabilitate, cefalee, ameţeală, greaţă, tahicardie şi anafilaxie. În asociere cu administrarea intravenoasă a ocrelizumab au fost raportate RAI grave, unele dintre acestea impunând spitalizarea pacientului. Infecţii În studiile clinice controlate activ în SMR, infecţiile au survenit la 58,5% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 52,5% dintre pacienţii la care s-a administrat interferon beta-1a. IG au survenit la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 2,9% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În studiul controlat cu placebo în SMPP, infecţiile au survenit la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu 69,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. IG au survenit la 6,2% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu 6,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În ambele studii pivot cu ocrelizumab administrat intravenos pentru indicațiile SMR şi SMPP, toţi pacienţii au trecut la administrarea de ocrelizumab pe cale intravenoasă pe perioada fazei OLE. În timpul fazei OLE, la pacienţii cu SMR şi SMPP, riscul general pentru IG nu a crescut faţă de cel observat în perioada controlată. După cum s-a observat în perioada controlată, rata de IG la pacienţii cu SMPP a continuat să fie mai mare decât cea înregistrată la pacienţii cu SMR. În concordanţă cu analiza anterioară a factorilor de risc pentru IG în alte afecţiuni autoimune decât SM (vezi pct. 4.4), s-a realizat o analiză multivariată a factorilor de risc pentru IG din aproximativ 10 ani de date de expunere cumulate din perioada controlată şi faza OLE a studiilor clinice pivot. Factorii de risc pentru IG la pacienţii cu SMR includ prezenţa a cel puţin unei comorbidităţi, recădere clinică recentă şi un scor pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ≥ 6,0. Factorii de risc pentru IG la pacienţii cu SMPP includ o valoare a indicelui de masă corporală mai mare de 25 kg/m2, prezenţa a cel puţin 2 comorbidităţi, un scor EDSS ≥ 6,0 şi un titru IgM sub limita inferioară a valorilor normalului (LIVN). Comorbidităţile au inclus, dar nu s-au limitat la, afecţiuni cardiovasculare, renale şi ale tractului urinar, infecţii anterioare şi depresie. Infecţiile tractului respirator Incidenţa infecţiilor tractului respirator a fost mai mare la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu pacienţii la care s-au administrat interferon beta-1-a şi placebo. În studiile clinice în SMR, 39,9% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 33,2% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1-a au prezentat o infecţie a tractului respirator superior, iar 7,5% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 5,2% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1-a au prezentat o infecţie a tractului respirator inferior. În studiul clinic în SMPP, 48,8% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 42,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au avut o infecţie a tractului respirator superior, iar 9,9% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi 9,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au avut o infecţie a tractului respirator inferior. 37 Infecţiile tractului respirator raportate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată (80 – 90%). Herpes În studiile clinice controlate activ (SMR), infecţiile herpetice au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, decât la pacienţii trataţi cu interferon beta-1a, acestea incluzând herpes zoster (2,1%, versus 1,0%), herpes simplex (0,7%, versus 0,1%), herpes bucal (3,0%, versus 2,2%), herpes genital (0,1%, versus 0%) şi infecţie cu virus herpetic (0,1%, versus 0%). Toate infecţiile au fost de intensitate moderată până la severă, cu excepţia unui eveniment de grad 3, iar pacienţii s-au recuperat cu tratament standard. În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), s-a observat o proporţie mai mare de pacienţi cu herpes bucal (2,7%, versus 0,8%) în braţul de tratament cu ocrelizumab intravenos. Valori anormale ale testelor de laborator Imunoglobuline Tratamentul cu ocrelizumab a determinat o reducere a titrului imunoglobulinelor totale pe parcursul perioadelor controlate ale studiilor clinice pivot cu ocrelizumab intravenos, în special prin reducerea titrului IgM. Datele din perioada controlată şi din faza OLE a studiilor clinice pivot au arătat că există o corelaţie între reducerea titrurilor IgG (și mai puțin pentru IgM sau IgA) şi creşterea ratei de IG. 2,1% dintre pacienţii cu SMR au prezentat o IG pe durata unei perioade în care valorile IgG < LIVN şi 2,3% dintre pacienţii cu SMPP au prezentat o IG pe durata unei perioade în care IgG ˂ LIVN. Diferenţa în ceea ce priveşte rata de IG între pacienţii cu IgG ˂ LIVN comparativ cu pacienţii cu IgG ≥ LIVN nu a crescut pe parcursul timpului. Tipul, gradul de severitate, perioada de latenţă, durata şi evoluţia IG observate pe durata episoadelor de scădere a imunoglobulinelor sub LIVN au fost în concordanță cu IG generale observate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab în perioada controlată şi în faza OLE. Pe parcursul celor 10 ani de tratament continuu cu ocrelizumab, valorile medii ale IgG la pacienţii cu SMR şi SMPP s-au menţinut peste LIVN. Limfocite În SMR a fost observată o scădere a numărului de limfocite < LIVN la 20,7% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 32,6% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În SMPP s-a observat o scădere a numărului de limfocite < LIVN la 26,3% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, faţă de 11,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Majoritatea acestor scăderi raportate la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos au avut severitate de grad 1 (< LIVN - 800 celule/mm3) şi 2 (între 500 şi 800 celule/mm3). Aproximativ 1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ocrelizumab intravenos a prezentat limfopenie de grad 3 (între 200 şi 500 celule/mm3). Limfopenia de grad 4 (< 200 celule/mm3) nu a fost raportată la niciunul dintre pacienţii. La pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos a fost observată o creştere a incidenţei de IG pe parcursul episoadelor de scădere confirmată a numărului total de limfocite. Numărul cazurilor de IG a fost prea redus pentru a permite formularea unor concluzii definitive. Neutrofile În perioada de tratament activ controlat (SMR), o scădere a numărului de neutrofile < LIVN a fost observată la 14,7% dintre pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos, comparativ cu 40,9% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. În studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), proporţia de pacienţi trataţi cu ocrelizumab intravenos care au prezentat o reducere a numărului de neutrofile a fost mai mare (12,9%), decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (10,0%); dintre aceştia, o 38 proporţie mai mare de pacienţi (4,3%) din grupul tratat cu ocrelizumab intravenos a prezentat neutropenie de grad 2 sau superior ca severitate comparativ cu 1,3% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo; aproximativ 1% dintre pacienţii din grupul de tratament cu ocrelizumab intravenos au prezentat neutropenie de grad 4, comparativ cu 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Majoritatea neutropeniilor au fost tranzitorii (observate o singură dată, la un anumit pacient tratat cu ocrelizumab) şi au fost definite ca având severitate de grad 1 (între < LIVN și 1500 celule/mm3) şi 2 (între 1000 şi 1500 celule/mm3). În general, aproximativ 1% dintre pacienții din grupul tratat cu ocrelizumab intravenos au avut neutropenie de grad 3 sau 4. Un pacient cu neutropenie de grad 3 (între 500 şi 1000 celule/mm3) şi un pacient cu neutropenie de grad 4 (< 500 celule/mm3) au necesitat tratament specific cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi au continuat tratamentul cu ocrelizumab după încheierea episodului. Neutropenia poate apărea la câteva luni de la administrarea ocrelizumab (vezi pct. 4.4). Alte reacţii Un pacient căruia i s-a administrat o doză de ocrelizumab de 2000 mg pe cale intravenoasă a decedat prin sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS) de etiologie necunoscută, diagnosticat după un examen imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) efectuat la 12 săptămâni de la ultima perfuzie; este posibil ca la SIRS să fi contribuit o reacţie anafilactoidă la gadoliniu, substanţa de contrast utilizată pentru RMN. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, experienţa cu doze mai mari decât doza aprobată a ocrelizumab este limitată. Cea mai mare doză testată până în prezent la pacienţii cu SM este de 2000 mg, administrată sub forma a două perfuzii intravenoase a câte 1000 mg, la interval de 2 săptămâni (studiul de fază II de stabilire a dozei în SMRR) şi de 1200 mg, administrată sub formă de injecţie subcutanată (studiul de fază Ib de stabilire a dozei). Reacţiile adverse au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă a ocrelizumab din studiile clinice pilot. În cazul unui supradozaj, nu există un antidot specific; se întrerupe imediat injectarea şi se monitorizează pacientul pentru apariţia RAI (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG08. Mecanism de acţiune Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care acţionează selectiv asupra limfocitelor B care exprimă CD20. CD20 este un antigen de suprafaţă celulară care se găseşte pe limfocitele-B precursoare, limfocitele-B mature şi de memorie, dar nu este exprimat de celulele stem limfoide şi plasmocite. 39 Mecanismele exacte prin care ocrelizumab îşi exercită efectele terapeutice clinice în SM nu sunt pe deplin elucidate, dar se presupune că implică imunomodulare prin reducerea numărului şi funcţiei limfocitelor-B care exprimă CD20. După legarea la suprafaţa celulei, ocrelizumab elimină selectiv limfocitele-B care exprimă CD20 prin fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (ADCP - antibody- dependent cellular phagocytosis), citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC - antibody- dependent cellular cytotoxicity), citotoxicitate dependentă de complement (CDC) şi apoptoză. Capacitatea de repleţie a limfocitelor B şi imunitatea umorală pre-existentă se păstrează. În plus, imunitatea înnăscută şi numărul total de limfocite T nu sunt afectate. Ocrevus forma farmaceutică subcutanată conţine hialuronidaza umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă utilizată pentru a creşte dispersia şi absorbţia substanțelor active combinate atunci când acestea sunt administrate subcutanat. Efecte farmacodinamice Tratamentul cu ocrelizumab duce la scăderea rapidă a limfocitelor B CD19+ din sânge până la 14 zile după tratament (prima evaluare) ca un efect farmacologic aşteptat. Acest efect s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament cu ocrelizumab pe cale intravenoasă. Pentru numărătoarea limfocitelor B se foloseşte CD19, deoarece prezenţa ocrelizumab interferă cu recunoaşterea CD20 de către test. În studiile de fază III, în perioada dintre administrarea intravenoasă a dozelor de ocrelizumab, până la 5% dintre pacienţi au prezentat, cel puţin la un moment dat, scădere a numărului de limfocite B (> LIVN sau valoarea iniţială). Amploarea şi durata depleţiei limfocitelor B au fost consecvente în studiile SMPP şi SMR. Cea mai îndelungată perioadă de urmărire după ultima perfuzie intravenoasă cu ocrelizumab (studiul de Fază II WA21493, N=51) indică faptul că intervalul median de repleţie a limfocitelor B (revenirea la valoarea iniţială/LIVN, oricare din acestea se înregistrează prima) a fost de 72 săptămâni (interval cuprins între 27 - 175 săptămâni). La 90% din totalul pacienţilor s-a înregistrat revenirea numărului de limfocite B la LIVN sau la valorile iniţiale după aproximativ 2 ani jumătate de la ultima perfuzie. Eficacitate şi siguranţă clinică Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată Studiul OCARINA II Studiul CN42097 (OCARINA II) a fost un studiu multicentric, randomizat, deschis, cu braţ paralel, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei, imunogenităţii şi a efectelor clinice şi observabile radiologic ale tratamentului cu ocrezolizumab subcutanat comparativ cu ocrezolizumab administrat intravenos la pacienţi cu SRM sau SMPP. OCARINA II a fost conceput să demonstreze non-inferioritatea tratamentului cu ocrezolizumab subcutanat faţă de ocrezolizumab administrat intravenos pe baza criteriului de evaluare farmacocinetic (FC) principal reprezentat de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) până în săptămâna 12 post- injectare/perfuzare (ASCs1-12). În total, 236 pacienţi cu SMR sau SMPP (213 pacienţi cu SMR, 23 pacienţi cu SMPP) au fost randomizaţi în raport de 1:1 la braţul cu administrare subcutanată sau la cel cu administrare intravenos. Pe parcursul perioadei controlate (din ziua 0 până în săptămâna 24), pacienţilor li s-a administrat fie o singură injecţie subcutanată în doză de 920 mg în ziua 1 a studiului, fie două perfuzii intravenoase a câte 300 mg în zilele 1 şi 14 ale studiului. După încheierea perioadei controlate, toţi pacienţii au avut posibilitatea de a primi ulterior injecţii subcutanate cu ocrezolizumab în doză de 920 mg în săptămânile 24 şi 48 (doza 2 şi, respectiv, 3). Pacienţii au fost excluşi dacă primiseră tratament anterior cu anticorpi anti-CD20, inclusiv ocrelizumab, în ultimele 24 luni. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 18-65 ani şi un scor EDSS între 0 şi 6,5 la screening. Caracteristicile demografice au fost similare şi caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a fost de 39,9 ani în braţul cu administrare subcutanată şi de 40 40,0 ani în braţul cu administrare intravenoasă. În braţul cu administrare subcutanată, 34,7% dintre pacienţi au fost bărbaţi, iar în cel cu administrare intravenoasă, 40,7% dintre pacienţi au fost bărbaţi. Durata medie/mediană de la stabilirea diagnosticului a fost de 5,70/3,10 ani în braţul cu administrare subcutanată şi de 4,78/2,35 ani în cel cu administrare intravenoasă. Non-inferioritatea expunerii la ocrelizumab după administrarea de ocrezolizumab subcutanat în doză de 920 mg comparativ cu ocrelizumab intravenos 600 mg a fost demonstrată pe baza criteriului de evaluare FC principal, reprezentat de ASC până în săptămâna 12 (ASCs1-12) post-injectare (vezi pct. 5.2). Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă Scleroză multiplă formă recurentă (SMR) Eficacitatea şi siguranţa ocrelizumab au fost evaluate în două studii clinice randomizate, dublu-orb, cu mascare a formei farmaceutice, controlate cu comparator activ (WA21092 și WA21093), cu un protocol identic, efectuate la pacienţi cu forme recurente de SM (definite în conformitate cu criteriile McDonald 2010) şi cu dovezi de boală activă (definită prin caracteristici clinice sau imagistice) în ultimii doi ani. Protocolul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei incluse în studiu sunt rezumate în Tabelul 2. Caracteristicile demografice şi cele iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament. Pacienţilor trataţi cu ocrelizumab (Grupul A) li s-au administrat doze de 600 mg la interval de 6 luni (doza 1 sub forma a 2 perfuzii intravenoase a câte 300 mg, administrate la interval de 2 săptămâni, iar dozele ulterioare au fost administrate ca doză unică de 600 mg în perfuzie intravenoasă). Pacienţilor din Grupul B li s-a administrat interferon beta-1a 44 mcg prin injecţie subcutanată (s.c.) de 3 ori pe săptămână. 41 Tabelul 2 Protocolul studiului, caracteristicile demografice şi iniţiale Denumirea studiului Studiul 1 WA21092 (OPERA I) (n=821) Protocolul studiului Studiul 2 WA21093 (OPERA II) (n=835) Populaţia inclusă în studiu Pacienţi cu forme recurente de SM Istoricul bolii la momentul screening-ului Cel puţin două recăderi în cei doi ani anteriori sau o recădere în anul anterior; EDSS* între 0 şi 5,5, inclusiv Durata studiului Grupurile de tratament Caracteristicile iniţiale Vârsta medie (ani) Intervalul de vârstă (ani) la includerea în studiu Distribuţia pe sexe (% masculin/% feminin) Durata medie/mediană a bolii de la diagnosticare (ani) Pacienţi netrataţi anterior cu medicamente modificatoare ale bolii (%)** Numărul mediu de recăderi în ultimul an Proporţia de pacienţi cu leziuni T1 captante de Gd Valoarea medie a EDSS* 2 ani Grupul A: Ocrelizumab 600 mg Grupul B: interferon beta-1a 44 mcg s.c. (IFN) Ocrelizumab 600 mg (n=410) 37,1 18 - 56 IFN 44 mcg (n=411) 36,9 18 – 55 Ocrelizumab 600 mg (n=417) 37,2 18 - 55 IFN 44 mcg (n=418) 37,4 18 - 55 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 73,4 71,0 72,7 74,9 1,31 42,5 2,82 1,33 38,1 2,71 1,32 39,0 2,73 1,34 41,4 2,79 * Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ** Pacienţi care nu au fost trataţi cu o terapie modificatoare a evoluţiei bolii (DMT) pe durata a 2 ani anteriori randomizării. Principalele rezultate cu privire la eficacitate, pe baza tabloului clinic şi investigaţiilor RMN sunt prezentate în Tabelul 3 şi Figura 1. Rezultatele acestor studii arată că ocrelizumab reduce semnificativ recăderile, activitatea subclinică a bolii evaluată prin RMN şi progresia bolii, comparativ cu administrarea subcutanată de interferon beta-1a în doză de 44 mcg. 42 Tabelul 3 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic şi investigaţiilor RMN din studiile WA21092 şi WA21093 (SMR) Criterii principale de evaluare Criterii de evaluare din punct de vedere clinic Rata anuală de recădere (criteriu principal)8 Reducere relativă Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii la săptămâna 123 Reducere a riscului (Analiză combinată1) Reducere a riscului (Studii individuale2) Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii (CDP) la săptămâna 243 Reducere a riscului (Analiză combinată1) Reducere a riscului (Studii individuale 2) Proporţia de pacienţi cu cel puţin 12 săptămâni de ameliorare confirmată a dizabilităţii4 Creştere relativă (Analiză combinată1) Creştere relativă (Studii individuale 2) Proporţia de pacienţi fără recădere la 96 săptămâni2 Proporţia de pacienţi fără semne de activitate a bolii (NEDA - No Evidence of Disease Activity)5 Studiul 1: WA21092 (OPERA I) Studiul 2: WA21093 (OPERA II) Ocrelizumab 600 mg (n=410) IFN 44 mcg (n=411) Ocrelizumab 600 mg (n=417) IFN 44 mcg (n=418) 0,156 0,292 0,155 0,290 46% (p<0,0001) 47% (p<0,0001) 9,8% Ocrelizumab comparativ cu 15,2% IFN 40% (p=0,0006)7 43% (p=0,0139)7 37% (p=0,0169)7 7,6% Ocrelizumab comparativ cu 12,0% IFN 40% (p=0,0025)7 43% (p=0,0278)7 37% (p=0,0370)7 20,7% Ocrelizumab comparativ cu 15,6% IFN 33% (p=0,0194) 61% (p=0,0106) 14% (p=0,4019) 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% (p<0,0001) (p<0,0001) 48% 29% 48% 25% Creştere relativă 2 64% (p<0,0001) 89% (p<0,0001) Criterii din punct de vedere al investigațiilor RMN Numărul mediu de leziuni T1 captante de Gd per investigaţie RMN Reducere relativă Numărul mediu de leziuni T2 hipercaptante nou apărute şi/sau în creştere per investigaţie RMN Reducere relativă Modificarea procentuală a volumului cerebral din săptămâna 24 până în săptămâna 96 0,016 0,286 0,021 0,416 94% (p<0,0001) 95% (p<0,0001) 0,323 1,413 0,325 1,904 77% (p<0,0001) 83% (p<0,0001) -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 14,9% (p=00900) 22,8% (p=0,0042)6 Reducere relativă a pierderii de volum cerebral 1 Date cumulate prospectiv din Studiile 1 şi 2 2 Analiză fără putere de confirmare a valorii p; nu este parte a testării ierarhice pre-specificate 3 CDP definită ca o creştere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacienţii cu scor iniţial de 5,5 sau mai puţin sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este > 5,5, estimări Kaplan- Meier la săptămâna 96 4 Definită ca o scădere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe EDSS pentru pacienţi cu scor iniţial EDSS ≥ 2 şi ≤ 5,5, sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este> 5,5. Pacienţii cu scor iniţial < 2 nu au fost incluşi în analiză. 5 NEDA definit ca absenţa recăderilor definite în protocol, progresie confirmată a dizabilităţii la săptămâna 12 CDP şi orice activitate la investigaţia RMN (fie leziuni T1 captante de Gd, fie leziuni T2 noi sau în creştere) pe întreaga perioadă de tratament de 96 săptămâni. Rezultat exploratoriu bazat pe populaţia ITT completă. 6 Valoare p fără putere de confirmare; procedura de testare ierarhică încheiată înainte de atingerea criteriului de evaluare. 7 Testul Log-rank 8 Recăderi confirmate (însoțite de modificări relevante clinic în EDSS). 43 Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la debutul progresiei confirmate a dizabilităţii susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni, cu evenimentul iniţial de agravare neurologică survenind în perioada de tratament dublu orb (populaţia ITTcomună din studiile WA21092 şi WA21093)* *Analiza cumulată pre-specificată a studiilor WA21092 şi WA21093. Rezultatele analizei cumulate pre-specificate a timpului până la CDP susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0006)) au fost pe deplin concordante cu rezultatele susţinute timp de cel puţin 24 săptămâni (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0025)). Studiile au înrolat pacienţi cu boală activă. Studiile au inclus atât pacienţi netrataţi anterior, cât şi pacienţi trataţi anterior, cu răspuns inadecvat la tratamentul activ, definit pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Analiza populaţiilor de pacienţi cu diferite grade de activitate a bolii la momentul iniţial, inclusiv boală activă sau foarte activă, a arătat faptul că eficacitatea ocrelizumab asupra ARR şi CDP la săptămâna 12 a fost în concordanţă cu populaţia generală. Scleroza multiplă primar progresivă (SMPP) Eficacitatea şi siguranţa ocrelizumab au fost, de asemenea, studiate într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu SM primar progresivă (Studiul WA25046) în stadii incipiente de evoluţie a bolii, conform criteriilor principale de includere, şi anume cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani, inclusiv; scor EDSS la screening între 3,0 şi 6,5 puncte; durată a bolii de la debutul simptomelor de SM mai mică de 10 ani la pacienţi cu scor EDSS ≤5,0 la screening sau mai mică de 15 ani la pacienţii cu scor EDSS >5,0 la screening. În ceea ce priveşte activitatea bolii, caracteristicile activităţii inflamatorii, chiar şi în SM progresivă, au putut fi asociate cu rezultatele imagistice (de exemplu, leziuni T1 captante de Gd şi/sau leziuni T2 active [noi sau în creştere]). Investigaţia RMN trebuie utilizată pentru a confirma activitatea inflamatorie la toţi pacienţii. Pacienţii cu vârsta peste 55 de ani nu au fost incluşi în studiu. Protocolul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei studiate sunt prezentate în Tabelul 4. 44 Caracteristicile demografice şi cele iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament. Investigaţia RMN craniană a arătat caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii fie prin leziuni T1 captante de Gd, fie prin leziuni T2. Pe durata fazei III a studiului SMPP, pacienţilor li s-a administrat ocrelizumab 600 mg la interval de 6 luni, sub forma a două perfuzii a câte 300 mg, la interval de două săptămâni, pe parcursul perioadei de tratament. Perfuzia cu doza de 600 mg în SMR şi cele 2 doze a câte 300 mg administrate sub formă de perfuzii intravenoase în SMPP, au demonstrat profiluri consistente de FC/FD. Profilurile RAP au fost, de asemenea, similare, indiferent dacă doza de 600 mg a fost administrată sub forma unei singure perfuzii intravenoase sau sub forma a două perfuzii a câte 300 mg la interval de două săptămâni (vezi pct. 4.8 şi 5.2), dar din cauza numărului total mai mare de perfuzii intravenoase în cadrul schemei de tratament de 2 x 300 mg, numărul total de RAP a fost mai mare. Prin urmare, după administrarea Dozei 1, se recomandă ca ocrelizumab să fie administrat în doză de 600 mg într-o singura perfuzie intravenoasă (vezi pct. 4.2), pentru a reduce numărul total de perfuzii (cu expunere consecutivă la administrare profilactică de metilprednisolon şi antihistaminic) şi incidenţa reacţiilor asociate perfuziei. Tabelul 4 Protocolul studiului şi caracteristicile demografice şi iniţiale pentru Studiul WA25046 Denumirea studiului Studiul WA25046 ORATORIO (n=732) Protocolul studiului Populaţia studiată Pacienţi cu formă primar progresivă de SM Durata studiului Istoricul bolii la momentul screening-ului Grupurile de tratament Determinată de eveniment (Minim 120 săptămâni şi 253 evenimente de progresie confirmată a dizabilităţii) (Timp median de urmărire: Ocrelizumab 3,0 ani, Placebo 2,8 ani Vârsta 18-55 ani, EDSS de 3,0 până la 6,5 Grupul A: Ocrelizumab 600 mg Grupul B: Placebo, randomizare 2:1 Caracteristicile iniţiale Ocrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) Vârsta medie (ani) Intervalul de vârstă (ani) la includerea în studiu Distribuţia pe sexe (% masculin/% feminin) Durata medie/mediană de la diagnosticul SMPP (ani) Valoarea medie a EDSS 44,7 20 - 56 51,4/48,6 2,9/1,6 4,7 44,4 18 - 56 49,2/50,8 2,8/1,3 4,7 Principalele rezultatele clinice şi RMN privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5 şi Figura 2. Rezultatele acestui studiu au arătat faptul că ocrelizumab întârzie semnificativ progresia bolii şi reduce deteriorarea vitezei de mers, comparativ cu placebo. 45 Tabelul 5 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic şi investigaţiilor RMN ale studiului WA25046 (SMPP) Criterii Criterii clinice Criteriu principal de evaluare privind eficacitatea Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii1 timp de 12 săptămâni (criteriu principal) Reducere a riscului Proporţia de pacienţi cu progresie confirmată a dizabilităţii1 timp de 24 săptămâni Reducere a riscului Modificarea procentuală a probei de mers T25FW (Timed 25-Foot Walk) de la momentul iniţial până în Săptămâna 120 Reducerea relativă a ratei de progresie a timpului de mers Criterii din punct de vedere al investigaţiilor RMN Modificare procentuală a volumului leziunii T2 hipercaptante, de la momentul iniţial până în Săptămâna 120 Modificare procentuală a volumului cerebral din Săptămâna 24 până în Săptămâna 120 Reducere relativă a ratei de reducere a volumului cerebral Studiul 3 WA25046 (Oratorio) Ocrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) 30,2% 34,0% 24% (p=0,0321) 28,3% 32,7% 25% (p=0,0365) 38,9 55,1 29,4% (p=0,0404) -3,4 7,4 (p<0,0001) -0,902 -1,093 17.5% (p=0,0206) 1 Definită ca o creştere de ≥ 1,0 punct faţă de scorul iniţial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacienţii cu scor iniţial de 5,5 sau mai puţin sau ≥ 0,5 atunci când scorul iniţial este > 5,5, estimări Kaplan-Meier la Săptămâna 120. 46 Figura 2: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la debutul progresiei confirmate a dizabilităţii susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni, cu evenimentul iniţial de agravare neurologică survenind în perioada de tratament dublu orb (populaţia ITT din studiul WA25046)* * Toți pacienţii din această analiză au fost urmăriţi timp de minim 120 săptămâni. Analiza primară se bazează pe toate evenimentele acumulate. Analizele prespecificate pe subgrupuri, fără putere statistică, în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, indică faptul că pacienţii mai tineri sau cei cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial, obţin un beneficiu mai mare în urma tratamentului, comparativ cu pacienţii cu vârstă mai înaintată sau fără leziuni T1 captante de Gd [≤ 45 ani: RR 0,64 [(0,45, 0,92)], > 45 ani: RR 0,88 [(0,62, 1,26)] cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial: RR 0,65 [(0,40-1,06)], fără leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial: RR 0,84 [(0,62-1,13)]. În plus, analizele post-hoc demonstrează că, pacienţii tinerii cu leziuni T1 captante de Gd la momentul iniţial prezintă cel mai bun efect al tratamentului la (≤ 45 ani: RR 0,52 [(0,27-1,00)]; ≤ 46 ani [(vârsta mediană în studiul clinic WA25046)]; RR 0,48 [(0,25-0,92) ]; < 51 ani: RR 0,53 [(0,31-0,89)]. Analizele post-hoc au fost efectuate în Perioada de Control Extinsă (Extended Controlled Period - ECP), care include tratament dublu-orb şi aproximativ 9 luni suplimentare de urmărire controlată înainte de a continua în Extensia Deschisă (Open-Label Extension - OLE) sau până la retragerea din tratamentul de studiu. Procentul pacienţilor cu Progresie a Dizabilităţii Confirmată în săptămâna 24 cu EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP cu EDSS ≥ 7,0, timpul până la necesitatea utilizării scaunului cu rotile) a fost de 9,1% în grupul cu placebo, comparativ cu 4,8% în grupul cu ocrelizumab în săptămâna 144, reducând cu 47% riscul de timp până la necesitatea utilizării scaunului cu rotile (RR 0,53; [0,31; 0,92] pe durata ECP. Deoarece aceste rezultate au fost de natură exploratorie și au inclus date după decodificare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. 47 Imunogenitate Forma farmaceutică pentru administrare subcutanată În cadrul studiilor OCARINA I şi OCARINA II, niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi anti- medicament (ADAs). Pacienții din studiul OCARINA II au fost testați la momentul inițial și la intervale de 6 luni post-tratament, pe durata studiului pentru ADAs. Prin urmare, este posibil ca ADAs tranzitorii să nu fie detectați între momentele temporale evaluate. Frecvenţa apariţiei anticorpilor anti-rHuPH20 (hialuronidază) în timpul tratamentului la pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale subcutanată în studiul OCARINA I a fost de 2,3% (3/132). Niciun pacient din studiul OCARINA II nu a dezvoltat anticorpi anti-rHuPH20 pe durata tratamentului. Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă Pacienţii din studiile pentru SM (WA21092, WA21093 și WA25046) au fost testaţi la mai multe momente de timp (la momentul iniţial şi la intervale de 6 luni post-tratament, pe durata studiului) pentru ADAs. 12 pacienți din cei 1311 pacienţi (~1%) tratați cu ocrelizumab au fost testaţi pozitiv pentru ADAs apăruţi ca urmare a tratamentului, iar dintre aceştia, 2 pacienţi au fost testaţi pozitiv pentru anticorpi neutralizanţi. Impactul ADAs apăruţi ca urmare a tratamentului asupra siguranţei şi eficacităţii nu poate fi evaluat, având în vedere incidenţa scăzută a apariţiei ADAs în asociere cu tratamentul cu ocrelizumab. Imunizări În cadrul unui studiu randomizat deschis efectuat la pacienţi cu SMR (N=102), proporţia pacienţilor cu un răspuns pozitiv la vaccinul antitetanic la 8 săptămâni după vaccinare a fost de 23,9% în grupul tratat cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, comparativ cu 54,5% în grupul de control (fără terapie modificatoare a evoluţiei bolii, cu excepţia interferon-beta). Media geometrică a titrurilor de anticorpi împotriva anatoxinei tetanice la 8 săptămâni a fost de 3,74 şi, respectiv, 9,81 UI/ml. Rata răspunsului pozitiv la ≥ 5 serotipuri din compoziţia vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent (VPP-23) la 4 săptămâni după vaccinare a fost de 71,6% în grupul de tratament cu ocrelizumab intravenos şi de 100% în grupul de control. La pacienţii trataţi cu ocrelizumab pe cale intravenoasă, vaccinul de rapel (vaccin pneumocic conjugat 13-valent, VPC-13) administrat la 4 săptămâni după VPP-23 nu a amplificat semnificativ răspunsul la cele 12 serotipuri comune cu cele incluse în VPP-23. Proporţia pacienţilor cu titruri seroprotectoare împotriva a cinci tulpini de virus gripal a variat între 20,0% şi 60% şi între 16,7% şi 43,8% anterior vaccinării şi, la 4 săptămâni după vaccinare, între 55,6% şi 80,0% şi între 75,0% şi 97,0% la pacienţii trataţi cu ocrelizumab intravenos şi, respectiv la cei din grupul de control. Vezi pct. 4.4 şi 4.5. Copii și adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ocrevus la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul sclerozei multiple. Pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Profilul farmacocinetic al ocrelizumab în studiile pentru SM a fost descris de un model cu două compartimente, cu clearance dependent de timp şi cu parametrii FC tipici pentru un anticorp monoclonal IgG1. După administrarea de ocrelizumab subcutanat în doză de 920 mg, valoarea medie prezisă a expunerii (ASC pe parcursul intervalului de administrare de 24 săptămâni) a fost de 3730 µg/ml•zi. Per baza criteriului principal de evaluare FC în studiul OCARINA II, s-a demonstrat că ASCs1-12, după administrarea ocrelizumab subcutanat în doză de 920 mg este non-inferioară celei obţinute după administrarea ocrelizumab intravenos în doză de 600 mg. Raportul mediilor geometrice pentru 48 ASCs1-12 a fost de 1,29 (IÎ 90%: 1,23–1,35). Absorbţie Biodisponibilitatea estimată după administrarea pe cale subcutanată a 920 mg de ocrelizumab a fost de 81%. Valoarea medie a Cmax a fost de 132 µg/ml, iar tmax a fost atins după aproximativ 4 zile (interval 2-13 zile). Distribuţie Estimarea de farmacocinetică populaţională a volumului central de distribuţie a fost de 2,78 l. Volumul periferic şi clearance-ul intercompartimental au fost estimate la 2,68 l şi 0,294 l/zi. Metabolizare Metabolizarea ocrelizumab nu a fost studiată direct, deoarece anticorpii sunt eliminaţi în special prin catabolism (descompunere în peptide şi aminoacizi). Eliminare Clearance-ul constant a fost estimat la 0,17 l/zi şi clearance-ul iniţial dependent de timp la 0,0489 l/zi, care a scăzut cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 33 săptămâni. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al ocrelizumab a fost de 26 zile. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica ocrelizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Vârstnici Nu există studii specifice de FC a ocrelizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 55 ani, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii oficiale de farmacocinetică. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară au fost incluşi în studiile clinice şi nu a fost observată nicio modificare a parametrilor farmacocinetici pentru ocrelizumab la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii oficiale de farmacocinetică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au fost incluşi în studiile clinice şi nu a fost observată nicio modificare a parametrilor farmacocinetici pentru Ocrevus la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii de FC la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi dezvoltarea embrio-fetală. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea şi mutagenitatea ocrelizumabului. În două studii de dezvoltare pre- şi post-natală efectuat la maimuţe cynomolgus, administrarea de 49 ocrelizumab pe cale intravenoasă din ziua 20 de gestaţie până cel puțin la naștere, a fost asociată cu glomerulopatie, formare de folicul limfoid în măduva osoasă, inflamaţie renală limfoplasmocitară şi scădere a greutăţii testiculare la pui. Dozele materne administrate în aceste studii au determinat valori medii ale concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax), care au fost de 4,5 până la 21 de ori mai mari decât cele anticipate în condiţii clinice. Au existat cinci cazuri de mortalități neonatale, unul atribuit slăbiciunii din cauza naşterii premature, însoţit de infecţie bacteriană oportunistă, unul determinat de meningoencefalită infecţioasă, implicând cerebelul puiului nou născut, ca urmare a unei respingeri femelă-pui asociată cu o infecţie bacteriană activă (mastită) și trei cazuri cu dovezi de icter și leziuni hepatice, cu o etiologie virală suspectată, posibil un poliomavirus. Este posibil ca evoluţia acestor cinci infecţii confirmate sau suspectate să fi fost influențată de depleţia limfocitelor B. La puii nou-născuţi ai femelelor expuse la ocrelizumab s-a observat un număr scăzut de limfocite B în timpul fazei post-natale. Au fost detectate valori măsurabile de ocrelizumab în lapte (aproximativ 0,2% din concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru) în timpul perioadei de lactaţie. Hialuronidaza Datele non-clinice privind hialuronidaza umană recombinantă nu relevă niciun risc special pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate, inclusiv a criteriilor farmacologice de evaluare a siguranţei. Hialuronidaza (rHuPH20) este prezentă în majoritatea ţesuturilor din organismul uman. Administrarea subcutanată a ocrelizumab cu hialuronidază a fost bine tolerată la şobolani şi porci pitici în studiile care au evaluat toleranţa locală. Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere derulate cu rHuPH20 au evidenţiat toxicitate embriofetală la şoareci, la un nivel al dozei fără efecte adverse observabile de >1.100 ori mai mare decât doza clinică propusă, fară a exista însă dovezi de teratogenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) Acetat de sodiu trihidrat (E 262) Acid acetic glacial α,α-trehaloză dihidrat Polisorbat 20 (E 432) L-metionină Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane sigilate 2 ani Seringa pregătită • Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 30 de zile, la temperaturi de 2°C – 8°C şi timp de 8 ore suplimentare pentru soluţia neprotejată de lumină, la temperaturi ≤ 30°C. 50 • Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după ce a fost transferat din flacon în seringă. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la temperaturi de 2°C – 8°C, cu excepţia cazului în care pregătirea a fost realizată în condiţii de asepsie controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. A nu se agita. A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. Dacă este necesar, flaconul nedeschis poate fi păstrat afară din frigider la temperaturi ≤ 25°C timp de maximum 12 ore. Flacoanele pot fi mutate şi redepozitate în frigider astfel încât timpul cumulat total în care flaconul este păstrat în afara frigiderului să nu depăşească 12 ore la temperaturi ≤ 25°C. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după pregătirea seringii, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 23 ml soluţie injectabilă în flacon (sticlă incoloră de tip I). Cutie cu 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înainte de administrare, medicamentul trebuie verificat vizual să nu prezinte particule sau modificări de culoare. Medicamentul este destinat numai pentru utilizare unică şi trebuie pregătit de către un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică. Nu au fost observate incompatibilităţi între acest medicament şi polipropilenă (PP), policarbonat (PC), polietilenă (PE), clorură de polivinil (PVC), poliuretan (PUR) şi oţel inoxidabil. Pregătirea seringii • • • • • • Înainte de utilizare, flaconul trebuie scos de la frigider şi soluţia trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei. Se va extrage din flacon întregul conţinut de Ocrevus soluţie injectabilă cu ajutorul unei seringi şi al unui ac de transfer (se recomandă calibrul 21G) Se detaşează acul de transfer şi se ataşează un set de perfuzie subcutanată (de exemplu, cu ac cu aripioare/în fluture) dotat cu un ac de calibrul 24-26G pentru injecţii. Se va utiliza pentru administrare un set de perfuzie subcutanată al cărei volum de retenţie rezidual să NU depăşească 0,8 ml. Se introduce soluţia injectabilă de medicament în linia de perfuzie subcutanată pentru a elimina aerul şi se opreşte înainte ca lichidul să ajungă la ac. Se verifică dacă seringa conţine exact 23 ml de soluţie după pregătire şi eliminarea volumului în exces din seringă. Se administrează imediat pentru a se evita înfundarea acului. A nu se păstra seringa pregătită care a fost ataşată la setul de perfuzie subcutanată deja pregătit pentru administrare. Pentru situaţiile în care doza nu este administrată imediat, se va consulta punctul de mai jos „Păstrarea seringii”. 51 Păstrarea seringii • • Dacă nu se intenţionează administrarea imediată a dozei, se utilizează o tehnică aseptică pentru a extrage întregul conţinut de Ocrevus soluţie injectabilă din flacon în seringă pentru a acoperi volumul dozei (23 ml) şi volumul necesar pentru pregătirea setului de perfuzie subcutanată. Se înlocuieşte acul de transfer cu un capac de închidere a seringii. A nu se atașa setul de perfuzie subcutanată pentru depozitare. Dacă seringa a fost păstrată la frigider, aceasta va fi lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1231/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 8 Ianuarie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 Septembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 52 ANEXA II A. FABRICANTUL SUBSTANȚEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 53 A. FABRICANTUL SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Genentech Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville CA 95688 SUA Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd 10 Tuas Bay Link 637394 Singapore Singapore Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ● Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI ● Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: ● ● la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 54 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 55 A. ETICHETAREA 56 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ocrevus 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ocrelizumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine ocrelizumab 300 mg în 10 ml (30 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Acetat de sodiu trihidrat Acid acetic glacial Trehaloză dihidrat Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 300 mg/10 ml 1 flacon 2 flacoane 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Pentru administrare intravenoasă, după diluare A nu se agita flaconul 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 57 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină A se ţine flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1231/001 cutie cu 1 flacon EU/1/17/1231/002 cutie cu 2 flacoane 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Ocrevus 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ocrelizumab Administrare i.v. după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 300 mg/10 ml 6. ALTE INFORMAȚII 59 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă ocrelizumab 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine ocrelizumab 920 mg în 23 ml de soluţie. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conţine şi hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), acetat de sodiu trihidrat, acid acetic glacial, α,α-trehaloză dihidrat, polisorbat 20, L-metionină, apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Soluţie injectabilă 920 mg/23 ml 1 flacon 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare Numai pentru administrare subcutanată A nu se agita flaconul 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 60 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider A nu se congela A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/17/1231/003 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 61 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă ocrelizumab Numai pentru administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. CONȚINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 920 mg/23 ml 6. ALTE INFORMAȚII 62 B. PROSPECTUL 63 Prospect: Informaţii pentru pacient Ocrevus 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă ocrelizumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ocrevus şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Ocrevus Cum se administrează Ocrevus Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ocrevus Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ocrevus şi pentru ce se utilizează Ce este Ocrevus Ocrevus conţine substanţa activă „ocrelizumab”. Acesta este un tip de proteină numită „anticorp monoclonal”. Anticorpii acţionează prin ataşarea lor de ţinte specifice din organismul dumneavoastră. Pentru ce se utilizează Ocrevus Ocrevus se utilizează pentru a trata adulţii cu: • • Scleroză multiplă formă recurentă (SMR) Scleroză multiplă primar progresivă (SMPP) incipientă Ce este scleroza multiplă Scleroza multiplă (SM) afectează sistemul nervos central, în special nervii de la nivelul creierului şi măduvei spinării. În SM, sistemul imun (sistemul de apărare al organismului) nu funcţionează corect şi atacă stratul protector (denumit teaca de mielină) din jurul celulelor nervoase, cauzând inflamaţie. Distrugerea tecii de mielină împiedică nervii să funcţioneze corect. Simptomele de SM variază în funcţie de care parte a sistemului nervos central este afectată şi pot include probleme la mers sau de echilibru, stare de slăbiciune, amorţeală, vedere dublă şi înceţoşare a vederii, coordonare redusă şi probleme ale vezicii urinare. • • În SM formă recurentă, pacientul are episoade repetate de manifestare a simptomelor (recăderi). Simptomele pot apărea brusc, în decurs de câteva ore sau se pot instala treptat, pe parcursul mai multor zile. Simptomele dispar sau se ameliorează între episoadele de recădere, însă deteriorarea poate avansa şi poate duce la invaliditate permanentă. În SM primar progresivă, în general, începând cu debutul bolii, simptomele continuă să se agraveze. 64 Cum acţionează Ocrevus? Ocrevus se ataşează de limfocitele B specifice, un tip de celule albe din sânge care fac parte din sistemul imunitar şi au un rol în SM. Ocrevus ţinteşte şi distruge acele limfocite B specifice. Acest lucru reduce inflamaţia şi atacurile asupra tecii de mielină, scăzând astfel posibilitatea apariţiei unei recăderi şi încetinind progresia bolii dumneavoastră. • • În SM formă recurentă (SMR), Ocrevus ajută la reducerea semnificativă a crizelor (recăderilor) şi la încetinirea semnificativă a progresiei bolii. De asemenea, Ocrevus creşte semnificativ posibilitatea ca pacientul să nu mai prezinte semne de boală activă (leziuni la nivelul creierului, recăderi şi agravare a invalidităţii). În SM primar progresivă (SMPP), Ocrevus ajută la încetinirea progresiei bolii şi la reducerea deteriorării vitezei de mers. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Ocrevus Nu trebuie să vi se administreze Ocrevus: • • • • dacă sunteţi alergic la ocrelizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi în prezent o infecţie. dacă vi s-a spus că aveţi probleme severe cu sistemul dumneavoastră imunitar. dacă aveţi cancer. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus. Atenţionări și precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus dacă oricare dintre următoarele situaţii sunt valabile în cazul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră sau poate decide că dumneavoastră nu puteţi fi tratat cu Ocrevus dacă: • aveţi o infecţie. Medicul dumneavoastră va aştepta până infecţia este vindecată, înainte de a vă administra Ocrevus. aţi avut vreodată hepatită B sau sunteţi purtător de virus hepatic B, deoarece medicamente precum Ocrevus pot face ca virusul hepatic B să devină din nou activ. Înainte de tratamentul cu Ocrevus, medicul dumneavoastră va verifica dacă aveţi risc de a avea hepatită B. Pacienţilor care au avut hepatită B sau care sunt purtători de virus hepatic B, li se va face un test din sânge şi vor fi supravegheaţi de medic pentru apariţia semnelor de hepatită B. aveţi cancer sau aţi avut cancer în trecut. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră. • • Efectul asupra sistemului imunitar: • Boli care vă afectează sistemul imunitar: dacă aveţi o altă boală care afectează sistemul imunitar. Este posibil să nu puteţi fi tratat cu Ocrevus. • Medicamente care vă afectează sistemul imunitar: dacă aţi luat vreodată, luaţi sau plănuiţi să luaţi medicamente care afectează sistemul imunitar – cum sunt chimioterapice, imunosupresoare sau alte medicamente utilizate pentru a trata SM. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră sau vă poate cere să opriţi administrarea altor medicamente înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. Pentru mai multe informaţii, vezi punctul „Ocrevus împreună cu alte medicamente”. 65 Reacţii asociate perfuziei • • • Reacţiile asociate perfuziei sunt cele mai frecvente reacţii adverse la tratamentul cu Ocrevus. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi reacţii asociate perfuziei (vezi pct. 4 pentru o listă a reacţiilor asociate perfuziei). Reacţiile asociate perfuziei pot să apară în timpul administrării perfuziei sau într-o perioadă de până la 24 ore după perfuzie. Pentru a reduce riscul apariţiei unei reacţii asociate perfuziei, medicul dumneavoastră vă va administra alte medicamente înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrevus (vezi pct. 3) şi veţi fi ţinut sub observaţie pe durata administrării perfuziei şi timp de cel puţin o oră după administrarea acesteia. Infecţii • • • • • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus în cazul în care credeţi că aveţi o infecţie. Medicul dumneavoastră va aştepta ca infecţia să se vindece, înainte de a vă administra Ocrevus. Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Ocrevus, deoarece celulele imune asupra cărora acţionează Ocrevus au şi rolul de a lupta împotriva unei infecţii. Înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus şi înainte de a vi se administra perfuziile ulterioare, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să efectuaţi o analiză de sânge, pentru a vă verifica sistemul imunitar, deoarece infecţiile pot surveni mai frecvent în caz de probleme severe cu sistemul imunitar. Dacă sunteţi tratat cu Ocrevus pentru scleroza multiplă primar progresivă şi aveţi dificultăţi la înghiţire, Ocrevus poate creşte riscul de pneumonie severă. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă în timpul sau după tratamentul cu Ocrevus prezentaţi oricare dintre semnele de infecţie: - - - febră sau frisoane tuse care nu trece herpes (cum ar fi, leziuni herpetice la nivelul gurii, zona Zoster sau leziuni herpetice la nivelul organelor genitale) Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă dumneavoastră credeţi că SM se agravează sau dacă observaţi orice alte simptome noi, din cauza unei infecţii foarte rare la nivelul creierului şi care pune viaţa în pericol, numită „leucoencefalopatie multifocală progresivă” (LMP), care poate determina simptome asemănătoare celor de SM. LMP poate apărea la pacienţi care iau Ocrevus. Spuneţi-i partenerului dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte despre tratamentul cu Ocrevus. Aceştia pot observa simptome de LMP pe care dumneavoastră nu le observaţi, cum sunt probleme de memorie, dificultăţi de gândire, dificultăţi de mers, pierderea vederii, schimbări privind modul în care vorbiţi, şi pe care medicul dumneavoastră poate avea nevoie să le investigheze. Vaccinări • • • • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vi s-a administrat recent orice vaccin sau există posibilitatea să vi se administreze un vaccin în viitorul apropiat. În timpul tratamentului cu Ocrevus, nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate (de exemplu, vaccinul BCG pentru tuberculoză sau vaccinuri împotriva febrei galbene). Medicul dumneavoastră poate recomanda să vi se efectueze un vaccin împotriva gripei sezoniere. Medicul dumneavoastră va verifica dacă este necesară administrarea oricărui vaccin înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. Administrarea oricărui vaccin trebuie efectuată cu cel puţin 6 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. 66 Copii şi adolescenţi Ocrevus nu este destinat utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece acest medicament nu a fost încă studiat la această grupă de vârstă. Ocrevus împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă: • aţi luat vreodată, luaţi sau plănuiţi să luaţi medicamente care afectează sistemul imunitar – cum sunt chimioterapice, imunosupresoare sau alte medicamente utilizate pentru a trata SM. Efectul acestor medicamente asupra sistemului imunitar poate fi prea puternic atunci când sunt administrate împreună cu Ocrevus. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră sau vă poate cere să opriţi administrarea acestor medicamente înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. luaţi medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale mari, deoarece Ocrevus poate scădea tensiunea arterială. Medicul dumneavoastră vă poate cere să nu mai luaţi medicamentele pentru tensiune arterială timp de 12 ore înainte de administrarea fiecărei perfuzii cu Ocrevus. • Dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur), adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus. Sarcina • • • Dacă sunteţi gravidă sau alăptați, credeţi că ați putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Acest lucru este necesar deoarece Ocrevus poate traversa bariera placentară şi poate afecta fătul. Nu utilizaţi Ocrevus dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care aţi discutat acest lucru cu medicul dumneavoastră. Medicul dumneaoastră va lua în considerare beneficiul pe care îl aveţi dumneavoastră dacă sunteţi tratată cu Ocrevus, comparativ cu riscul asupra copilului dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a vă vaccina copilul. Contracepţia pentru femei Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze măsuri contraceptive: • • pe durata tratamentului cu Ocrevus şi timp de 4 luni după ultima perfuzie cu Ocrevus. Alăptarea Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Ocrevus, deoarece Ocrevus poate trece în laptele matern. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu se cunoaşte dacă Ocrevus vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă SM pe care o aveţi vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ocrevus conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 67 3. Cum se administrează Ocrevus Ocrevus vă va fi administrat de un medic sau o asistentă cu experienţă în utilizarea acestui tratament. Aceştia vă vor supraveghea atent pe durata administrării acestui medicament, pentru eventualitatea în care apar reacţii adverse. Ocrevus vi se va administra de fiecare dată prin picurare într-o venă (perfuzie intravenoasă). Medicamente care vi se vor administra înainte de a vi se administra Ocrevus Înainte de a vi se administra Ocrevus, vi se vor administra alte medicamente, pentru a preveni sau reduce posibilele reacţii adverse, cum sunt reacţiile asociate perfuziei (vezi pct. 2 și 4 pentru informaţii despre reacţiile asociate perfuziei). Vi se vor administra corticosteroizi şi un antihistaminic înaintea fiecărei perfuzii şi vi se pot administra şi medicamente pentru scăderea febrei. Ce doză şi cât de des vi se va administra Ocrevus Vi se va administra o doză totală de Ocrevus 600 mg, la interval de 6 luni. • Prima doză de Ocrevus 600 mg vi se va administra sub forma a 2 perfuzii separate (fiecare a 300 mg), la interval de 2 săptămâni. Fiecare perfuzie vi se va administra pe parcursul a aproximativ 2 ore şi 30 minute. Următoarele doze de Ocrevus 600 mg vi se vor administra sub forma unei singure perfuzii. În funcție de viteza perfuziei ulterioare, fiecare perfuzie va dura aproximativ 3 ore şi 30 minute sau 2 ore. • Cum se administreză Ocrevus • • Ocrevus vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală. Acesta vă va fi administrat prin perfuzie într-o venă (numită perfuzie intravenoasă sau perfuzie i.v.). Veţi fi ţinut sub observaţie în timp ce vi se administrează Ocrevus şi timp de cel puţin 1 oră după ce vi s-a administrat perfuzia. Acest lucru este necesar pentru cazul în care prezentaţi orice reacţie adversă, cum sunt reacţiile asociate perfuziei. În cazul în care aveţi o reacție asociată perfuziei, în funcţie de cât de gravă este aceasta, perfuzia poate fi încetinită, oprită temporar sau permanent (vezi pct. 2 şi 4 pentru informaţii despre reacţiile asociate perfuziei). Dacă omiteţi o perfuzie cu Ocrevus • • Dacă omiteţi o perfuzie cu Ocrevus, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a planifica să vi se administreze cât mai curând posibil. Nu aşteptaţi până la următoarea perfuzie planificată. Pentru a obţine beneficiul deplin al tratamentului cu Ocrevus, este important să vi se administreze fiecare perfuzie atunci când este programată. Dacă încetaţi tratamentul cu Ocrevus • • • Este important să vă continuaţi tratamentul atât timp cât dumneavoastră şi medicul dumneavoastră decideţi că acesta vă ajută. Unele reacţii adverse pot fi legate de scăderea numărului de celule B. După oprirea tratamentului cu Ocrevus, este posibil să manifestaţi în continuare reacţii adverse, până când limfocitele B revin la valorile normale. Numărul acestora va creşte treptat până la valorile normale. Acest lucru poate dura de la şase luni până la doi ani şi jumătate sau, în cazuri rare, până la câţiva ani. Înainte de a începe tratamentul cu orice alte medicamente, spuneţi medicului dumneavoastră când vi s-a administrat ultima perfuzie cu Ocrevus. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 68 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse au fost raportate la Ocrevus: Reacţii adverse grave: Reacţii asociate perfuziei • • • Reacţiile asociate perfuziei sunt cele mai frecvente reacţii adverse la tratamentul cu Ocrevus (foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane). În cele mai multe cazuri, acestea sunt reacţii uşoare, dar pot apărea unele reacţii grave. Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice semne sau simptome ale unei reacţii asociate perfuziei pe durata administrării perfuziei sau până la 24 ore după perfuzie. Simptomele pot include, dar nu sunt limitate la: - - - - - - - - - - - - - - - Dacă aveţi o reacţie asociată perfuziei, vi se vor administra medicamente pentru a o trata şi este posibil să fie nevoie ca perfuzia să fie încetinită sau oprită. După ce simptomele dispar, perfuzia poate fi continuată. Dacă reacţia asociată perfuziei pune viaţa în pericol, medicul dumneavoastră vă va opri definitiv tratamentul cu Ocrevus. mâncărime pe piele erupţii pe piele urticarie înroşire a pielii iritaţie sau durere în gât scurtare a respiraţiei umflare la nivelul gâtului înroşire a feței tensiune arterială mică febră senzație de oboseală durere de cap senzaţie de ameţeală greaţă bătăi rapide ale inimii. Infecţii • Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Ocrevus. Următoarele infecţii au fost observate la pacienţi trataţi cu Ocrevus în SM: - durere în gât și secreții nazale abundente (infecţie a tractului respirator superior) gripă - Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - - - - infecţie la nivelul sinusurilor bronşită (inflamaţie la nivelul bronhiilor) infecţie herpetică (leziuni herpetice sau zona zoster) infecţie la nivelul stomacului şi intestinului (gastroenterită) infecţie a tractului respirator infecţie virală infecţie la nivelul pielii (celulită) 69 Unele dintre acestea pot fi grave. • Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecţie: - - - febră sau frisoane tuse care nu trece herpes (leziuni herpetice la nivelul gurii, zona zoster sau leziuni herpetice la nivelul organelor genitale). Alte reacţii adverse: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • scădere a unor proteine specifice din sânge (imunoglobuline) care ajută la protejarea împotriva infecţiilor Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • secreţie la nivelul ochilor, însoţită de mâncărime, înroşire şi umflare (conjunctivită) • tuse ο acumulare de mucus dens la nivelul nasului, gâtului sau pieptului • • scădere a numărului unui tip de celule albe din sânge (neutropenie) Cu frecvență necunoscută (nu se cunoaște cât de des apar aceste reacții adverse) • o reducere a numărului de celule albe, care poate apărea mai târziu în cursul tratamentului Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ocrevus Ocrevus va fi păstrat de către profesioniştii din domeniul sănătăţii în cadrul spitalului sau a clinicii. Condiţiile de păstrare sunt următoarele: • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2oC - 8oC). A nu se congela. A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. • Ocrevus trebuie diluat înainte de a vi se administra. Diluarea va fi efectuată de un profesionist în domeniul sănătăţii. Se recomandă ca soluţia rezultată să fie utilizată imediat după diluare. Dacă nu se utilizează imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C şi, ulterior timp de 8 ore la temperatura camerei. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Medicul dumneavoastră va arunca orice medicamente care nu mai sunt folosite. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 70 6. Conţinutul ambalajului şi alte informații Ce conţine Ocrevus • • Substanţa activă este ocrelizumab. Fiecare flacon conţine ocrelizumab 300 mg în 10 ml, la o concentraţie de 30 mg/ml. Celelalte componente sunt acetat de sodiu trihidrat (vezi pct. 2 ‘Ocrevus conține sodiu’), acid acetic glacial, trehaloză dihidrat, polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Ocrevus şi conținutul ambalajului • • • Ocrevus este o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la maro deschis. Acesta este furnizat sub formă de concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Acest medicament este disponibil în cutii care conţin 1 sau 2 flacoane (flacoane a 10 ml concentrat). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 71 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 72 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Citiţi RCP-ul pentru informaţii suplimentare. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Doze • Doza iniţială Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima sub forma unei perfuzii cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doză de 300 mg. • Dozele ulterioare Dozele ulterioare de ocrelizumab se administrează apoi sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu o doză de 600 mg la interval de 6 luni (vezi Tabelul 1). Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie a dozei iniţiale. Trebuie menţinut un interval de minimum 5 luni între administrarea dozelor de ocrelizumab. Figura 1: Doza şi planificarea administrării Ocrevus DOZA 1 DOZELE ULTERIOARE Ziua 1 Ziua 15 La interval de 6 luni 300 mg 300 mg 600 mg Conduita terapeutică în cazul RAP înainte de administrarea perfuziei • • Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un profesionist cu experienţă în domeniul sănătăţii cu acces la resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe, cum sunt reacţiile grave asociate perfuziei (RAP), reacţiile de hipersensibilitate şi/sau reacţiile anafilactice. Premedicaţia pentru RAP Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu ocrelizumab pentru a reduce incidenţa şi severitatea RAP: - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii; antihistaminic, cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii. - În plus, poate fi luată în considerare şi administrarea ca premedicaţie a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii. 73 • Hipotensiunea arterială, ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrevus. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). Instrucţiuni privind diluarea • • • • • • Produsul trebuie pregătit de către un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizând o tehnică aseptică. A nu se agita flaconul. Pentru prepararea soluției perfuzabile diluate trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile. Medicamentul este destinat numai pentru utilizare unică. Concentratul poate conţine particule fine translucide şi/sau reflectorizante asociate cu opalescenţă crescută. A nu se utiliza concentratul dacă prezintă modificări de culoare sau dacă concentratul conţine particule străine. Medicamentul trebuie diluat înainte de administrare. Soluţiile pentru administrare intravenoasă se prepară prin diluarea concentratului într-o pungă de perfuzie care conţine soluție perfuzabilă de clorură de sodiu izotonă 9 mg/ml (0,9%) (300 mg/250 ml sau 600 mg/500 ml) până la o concentraţie finală a ocrelizumab de aproximativ 1,2 mg/ml. Soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată utilizând un set de perfuzie cu filtru încorporat cu dimensiunea porilor de 0,2 sau 0,22 microni. Înainte de începerea perfuziei intravenoase, conţinutul pungii de perfuzie trebuie adus la temperatura camerei, pentru a se evita o reacţie la perfuzie din cauza administrării soluţiei la temperaturi scăzute. Mod de administrare • • După diluare, tratamentul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă folosind o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Perfuziile nu trebuie administrate intravenos rapid sau în bolus. 74 Tabelul 1: Doza şi planificarea administrării Cantitatea de ocrelizumab de administrat Instrucţiuni privind administrarea perfuziei Doza iniţială (600 mg) divizată în 2 perfuzii Perfuzia 1 300 mg în 250 ml Perfuzia 2 (după 2 săptămâni) 300 mg în 250 ml Opțiunea 1 600 mg în 500 ml Perfuzie cu o durată de aproximativ 3,5 ore Dozele ulterioare (600 mg) o singură perfuzie o dată la 6 luni Opțiunea 2 SAU 600 mg în 500 ml Perfuzie cu o durată de aproximativ 2 ore • Perfuzarea se începe cu o viteză de 30 ml/oră, timp de 30 minute. • Viteza poate fi crescută cu câte 30 ml/oră, la interval de 30 minute, până la maxim 180 ml/oră. • Fiecare perfuzie trebuie administrată în decurs de aproximativ 2,5 ore. • Perfuzarea se începe cu o viteză de 40 ml/oră, timp de 30 minute. • Viteza poate fi crescută cu câte 40 ml/oră, la interval de 30 minute, până la maxim 200 ml/oră. • Fiecare perfuzie trebuie administrată în decurs de aproximativ 3,5 ore. • Perfuzarea se începe cu o viteză de 100 ml/oră pentru primele 15 minute • Creșteți viteza perfuziei la 200 ml/oră pentru următoarele 15 minute • Creșteți viteza perfuziei la 250 ml/oră pentru următoarele 30 minute • Creșteți viteza perfuziei la 300 ml/oră pentru cele 60 minute rămase • Fiecare perfuzie trebuie administrată în decurs de aproximativ 2 ore. Conduita terapeutică în cazul RAP apărute în timpul şi după încheierea perfuziei Pacienţii trebuie supravegheaţi pe durata administrării perfuziei şi timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. 75 Pe durata perfuziei • Modificări ale perfuziei în cazul RAP În cazul apariţiei RAP pe durata administrării oricărei perfuzii, se vor avea în vedere următoarele modificări. RAP care pun viaţa în pericol Perfuzia trebuie oprită imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratamentul adecvat în cazul în care apar semne ale unei RAP care pune viaţa în pericol sau care provoacă dizabilitate, cum sunt hipersensibilitate acută sau sindrom de detresă respiratorie acută. Perfuzia trebuie oprită permanent la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). RAP severe Dacă un pacient prezintă o RAP severă (de exemplu, dispnee) sau un complex de simptome constând în eritem facial, febră şi durere faringiană, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi pacientului trebuie să i se administreze tratament simptomatic. Perfuzia trebuie reluată numai după remiterea tuturor simptomelor. La momentul reluării, viteza iniţială de perfuzare trebuie să fie redusă la jumătate din viteza de perfuzare la momentul debutului reacţiei. Nu este necesară nicio modificare a perfuzării pentru perfuziile ulterioare, cu excepţia cazului în care pacientul prezintă o RAP. RAP uşoare până la moderate În cazul în care pacientul prezintă o RAP uşoară până la moderată (de exemplu, cefalee), viteza de perfuzare trebuie redusă la jumătate din viteza de la debutul evenimentului. Această viteză de perfuzare trebuie menţinută timp de cel puţin 30 minute. Dacă este tolerată, viteza de perfuzare poate fi apoi crescută ulterior, conform vitezei iniţiale de perfuzare. Nu este necesară nicio modificare a perfuzării pentru perfuziile ulterioare, cu excepţia cazului în care pacientul prezintă o RAP. • • Pacienţilor care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizarea astmului bronşic, trebuie să li se întrerupă perfuzia imediat şi permanent. După administrarea tratamentului simptomatic, pacientul trebuie monitorizat până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi imposibil de diferenţiat din punct de vedere clinic de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent. După administrarea perfuziei • • Pacienţii trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. Perioada de valabilitate Flacoane sigilate 2 ani 76 Soluţia diluată pentru perfuzie intravenoasă • • • Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de 2-8°C şi, ulterior 8 ore la temperatura camerei. Din punct de vedere microbiologic, soluţia preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2-8°C şi, ulterior timp de 8 ore la temperatura camerei, cu excepţia cazului când diluarea a fost realizată în condiţii de asepsie controlate şi validate. În cazul în care o perfuzie intravenoasă nu poate fi finalizată în aceeaşi zi, soluţia rămasă trebuie aruncată. 77 Prospect: Informaţii pentru pacient Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă ocrelizumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Ocrevus şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Ocrevus Cum se administrează Ocrevus Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Ocrevus Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Ocrevus şi pentru ce se utilizează Ce este Ocrevus Ocrevus conţine substanţa activă „ocrelizumab”. Acesta este un tip de proteină numită „anticorp monoclonal”. Anticorpii acţionează prin ataşarea lor de ţinte specifice din organismul dumneavoastră. Pentru ce se utilizează Ocrevus Ocrevus se utilizează pentru a trata adulţii cu: • • Scleroză multiplă formă recurentă (SMR) Scleroză multiplă primar progresivă (SMPP) incipientă Ce este scleroza multiplă Scleroza multiplă (SM) afectează sistemul nervos central, în special nervii de la nivelul creierului şi măduvei spinării. În SM, sistemul imun (sistemul de apărare al organismului) nu funcţionează corect şi atacă stratul protector (denumit teaca de mielină) din jurul celulelor nervoase, cauzând inflamaţie. Distrugerea tecii de mielină împiedică nervii să funcţioneze corect. Simptomele de SM variază în funcţie de care parte a sistemului nervos central este afectată şi pot include probleme la mers sau de echilibru, stare de slăbiciune, amorţeală, vedere dublă şi înceţoşare a vederii, coordonare redusă şi probleme ale vezicii urinare. • • În SM formă recurentă, pacientul are episoade repetate de manifestare a simptomelor (recăderi). Simptomele pot apărea brusc, în decurs de câteva ore sau se pot instala treptat, pe parcursul mai multor zile. Simptomele dispar sau se ameliorează între episoadele de recădere, însă deteriorarea poate avansa şi poate duce la invaliditate permanentă. În SM primar progresivă, în general, începând cu debutul bolii, simptomele continuă să se agraveze. 78 Cum acţionează Ocrevus? Ocrevus se ataşează de limfocitele B specifice, un tip de celule albe din sânge care fac parte din sistemul imunitar şi au un rol în SM. Ocrevus ţinteşte şi distruge acele limfocite B specifice. Acest lucru reduce inflamaţia şi atacurile asupra tecii de mielină, scăzând astfel posibilitatea apariţiei unei recăderi şi încetinind progresia bolii dumneavoastră. • • În SM formă recurentă (SMR), Ocrevus ajută la reducerea semnificativă a crizelor (recăderilor) şi la încetinirea semnificativă a progresiei bolii. De asemenea, Ocrevus creşte semnificativ posibilitatea ca pacientul să nu mai prezinte semne de boală activă (leziuni la nivelul creierului, recăderi şi agravare a invalidităţii). În SM primar progresivă (SMPP), Ocrevus ajută la încetinirea progresiei bolii şi la reducerea deteriorării vitezei de mers. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Ocrevus Nu trebuie să vi se administreze Ocrevus: • • • • dacă sunteţi alergic la ocrelizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aveţi în prezent o infecţie. dacă vi s-a spus că aveţi probleme severe cu sistemul dumneavoastră imunitar. dacă aveţi cancer. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus. Atenţionări și precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus dacă oricare dintre următoarele situaţii sunt valabile în cazul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră sau poate decide că dumneavoastră nu puteţi fi tratat cu Ocrevus dacă: • aveţi o infecţie. Medicul dumneavoastră va aştepta până infecţia este vindecată, înainte de a vă administra Ocrevus. aţi avut vreodată hepatită B sau sunteţi purtător de virus hepatic B, deoarece medicamente precum Ocrevus pot face ca virusul hepatic B să devină din nou activ. Înainte de tratamentul cu Ocrevus, medicul dumneavoastră va verifica dacă aveţi risc de a avea hepatită B. Pacienţilor care au avut hepatită B sau care sunt purtători de virus hepatic B, li se va face un test din sânge şi vor fi supravegheaţi de medic pentru apariţia semnelor de hepatită B. aveţi cancer sau aţi avut cancer în trecut. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră. • • Efectul asupra sistemului imunitar: • Boli care vă afectează sistemul imunitar: dacă aveţi o altă boală care afectează sistemul imunitar. Este posibil să nu puteţi fi tratat cu Ocrevus. • Medicamente care vă afectează sistemul imunitar: dacă aţi luat vreodată, luaţi sau plănuiţi să luaţi medicamente care afectează sistemul imunitar – cum sunt chimioterapice, imunosupresoare sau alte medicamente utilizate pentru a trata SM. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră sau vă poate cere să opriţi administrarea altor medicamente înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. Pentru mai multe informaţii, vezi punctul „Ocrevus împreună cu alte medicamente”. 79 Reacţii asociate injectării • • • Reacţiile asociate injectării sunt cele mai frecvente reacţii adverse la tratamentul cu Ocrevus atunci când se administrează ca injecţie sub piele (injectare subcutanată). Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi reacţii asociate injectării (vezi pct. 4 pentru o listă a reacţiilor asociate injectării). Reacţiile asociate injectării pot să apară în timpul administrării injecţiei sau într-o perioadă de până la 24 ore după injectare. Pentru a reduce riscul apariţiei unei reacţii asociate injectării, medicul dumneavoastră vă va administra alte medicamente înaintea fiecărei injecţii cu Ocrevus (vezi pct. 3) şi veţi fi ţinut sub observaţie pe durata administrării injecţiei şi timp de cel puţin o oră după administrarea injecţiei iniţiale. Infecţii • • • • • • • Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus în cazul în care credeţi că aveţi o infecţie. Medicul dumneavoastră va aştepta ca infecţia să se vindece, înainte de a vă administra Ocrevus. Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Ocrevus, deoarece celulele imune asupra cărora acţionează Ocrevus au şi rolul de a lupta împotriva unei infecţii. Înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus şi înainte de a vi se administra injecţiile ulterioare, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să efectuaţi o analiză de sânge, pentru a vă verifica sistemul imunitar, deoarece infecţiile pot surveni mai frecvent în caz de probleme severe cu sistemul imunitar. Dacă sunteţi tratat cu Ocrevus pentru scleroza multiplă primar progresivă şi aveţi dificultăţi la înghiţire, Ocrevus poate creşte riscul de pneumonie severă. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă în timpul sau după tratamentul cu Ocrevus prezentaţi oricare dintre semnele de infecţie: - - - febră sau frisoane tuse care nu trece herpes (cum ar fi, leziuni herpetice la nivelul gurii, zona Zoster sau leziuni herpetice la nivelul organelor genitale) Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă dumneavoastră credeţi că SM se agravează sau dacă observaţi orice alte simptome noi, din cauza unei infecţii foarte rare la nivelul creierului şi care pune viaţa în pericol, numită „leucoencefalopatie multifocală progresivă” (LMP), care poate determina simptome asemănătoare celor de SM. LMP poate apărea la pacienţi care iau Ocrevus. Spuneţi-i partenerului dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte despre tratamentul cu Ocrevus. Aceştia pot observa simptome de LMP pe care dumneavoastră nu le observaţi, cum sunt probleme de memorie, dificultăţi de gândire, dificultăţi de mers, pierderea vederii, schimbări privind modul în care vorbiţi, şi pe care medicul dumneavoastră poate avea nevoie să le investigheze. Vaccinări • • • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vi s-a administrat recent orice vaccin sau există posibilitatea să vi se administreze un vaccin în viitorul apropiat. În timpul tratamentului cu Ocrevus, nu trebuie să vi se administreze vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate (de exemplu, vaccinul BCG pentru tuberculoză sau vaccinuri împotriva febrei galbene). Medicul dumneavoastră poate recomanda să vi se efectueze un vaccin împotriva gripei sezoniere. 80 • Medicul dumneavoastră va verifica dacă este necesară administrarea oricărui vaccin înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. Administrarea oricărui vaccin trebuie efectuată cu cel puţin 6 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. Copii şi adolescenţi Ocrevus nu este destinat utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece acest medicament nu a fost încă studiat la această grupă de vârstă. Ocrevus împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă: • aţi luat vreodată, luaţi sau plănuiţi să luaţi medicamente care afectează sistemul imunitar – cum sunt chimioterapice, imunosupresoare sau alte medicamente utilizate pentru a trata SM. Efectul acestor medicamente asupra sistemului imunitar poate fi prea puternic atunci când sunt administrate împreună cu Ocrevus. Medicul dumneavoastră poate decide amânarea tratamentului cu Ocrevus în cazul dumneavoastră sau vă poate cere să opriţi administrarea acestor medicamente înainte de a începe tratamentul cu Ocrevus. Dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră (sau dacă nu sunteţi sigur), adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Ocrevus. Sarcina • • • Dacă sunteţi gravidă sau alăptați, credeţi că ați putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, cereți sfatul medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Acest lucru este necesar deoarece Ocrevus poate traversa bariera placentară şi poate afecta fătul. Nu utilizaţi Ocrevus dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care aţi discutat acest lucru cu medicul dumneavoastră. Medicul dumneaoastră va lua în considerare beneficiul pe care îl aveţi dumneavoastră dacă sunteţi tratată cu Ocrevus, comparativ cu riscul asupra copilului dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a vă vaccina copilul. Contracepţia pentru femei Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze măsuri contraceptive: • • pe durata tratamentului cu Ocrevus şi timp de 4 luni după ultima doză de Ocrevus. Alăptarea Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Ocrevus, deoarece Ocrevus poate trece în laptele matern. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu se cunoaşte dacă Ocrevus vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă SM pe care o aveţi vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ocrevus conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 81 3. Cum se administrează Ocrevus Medicamente care vi se vor administra înainte de a vi se administra Ocrevus Înainte de a vi se administra Ocrevus, vi se vor administra alte medicamente, pentru a preveni sau reduce posibilele reacţii adverse, cum sunt reacţiile asociate injectării (vezi pct. 2 și 4 pentru informaţii despre reacţiile asociate injectării). Vi se vor administra corticosteroizi şi un antihistaminic înaintea fiecărei injecţii şi vi se pot administra şi medicamente pentru scăderea febrei. Ce doză şi cât de des vi se va administra Ocrevus Vi se va administra o doză totală de Ocrevus 920 mg, la interval de 6 luni. Cum se administreză Ocrevus • • • • Ocrevus vi se va administra de către un medic sau o asistentă medicală. Acesta vă va fi administrat sub formă de injecţie sub piele (injectare subcutanată). Injecţiile vi se vor administra în abdomen pe parcursul a aproximativ 10 minute. Medicul dumneavoastră sau asistenta medicală se va asigura ca fiecare injecţie să fie administrată într-o zonă a abdomenului în care pielea nu este înroşită, sensibilă, tare sau cu vânătăi sau în zone fără aluniţe sau cicatrici. Veţi fi ţinut sub observaţie în timp ce vi se administrează Ocrevus şi timp de cel puţin 1 oră după ce vi s-a administrat injecţia iniţială. Acest lucru este necesar pentru cazul în care prezentaţi orice reacţie adversă, cum sunt reacţiile asociate injectării. În cazul în care aveţi o reacție asociată injectării, în funcţie de cât de gravă este aceasta, injecţia poate fi oprită temporar sau permanent (vezi pct. 2 şi 4 pentru informaţii despre reacţiile asociate injectării). Dacă omiteţi o injecţie cu Ocrevus • • Dacă omiteţi o injecţie cu Ocrevus, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru a planifica să vi se administreze cât mai curând posibil. Nu aşteptaţi până la următoarea injecţie planificată. Pentru a obţine beneficiul deplin al tratamentului cu Ocrevus, este important să vi se administreze fiecare injecţie atunci când este programată. Dacă încetaţi tratamentul cu Ocrevus • • • Este important să vă continuaţi tratamentul atât timp cât dumneavoastră şi medicul dumneavoastră decideţi că acesta vă ajută. Unele reacţii adverse pot fi legate de scăderea numărului de celule B. După oprirea tratamentului cu Ocrevus, este posibil să manifestaţi în continuare reacţii adverse, până când limfocitele B revin la valorile normale. Numărul acestora va creşte treptat până la valorile normale. Acest lucru poate dura de la şase luni până la doi ani şi jumătate sau, în cazuri rare, până la câţiva ani. Înainte de a începe tratamentul cu orice alte medicamente, spuneţi medicului dumneavoastră când vi s-a administrat ultima doză cu Ocrevus. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 82 Următoarele reacţii adverse au fost raportate la Ocrevus: Reacţii adverse grave: Reacţii asociate injectării • • • Reacţiile asociate injectării sunt cele mai frecvente reacţii adverse la tratamentul cu Ocrevus administrat sub formă de injecţie subcutanată (foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane). În cele mai multe cazuri, acestea sunt reacţii uşoare sau moderate, dar au apărut şi reacţii adverse grave atunci când tratamentul cu Ocrevus s-a administrat sub formă de perfuzie în venă (perfuzie intravenoasă). Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi orice semne sau simptome ale unei reacţii asociate injectării pe durata administrării injecţiei sau până la 24 ore după injecţie. Simptomele pot include, dar nu sunt limitate la: - - - - - - - - - - - - - - - - Dacă aveţi o reacţie asociată injectării, vi se pot administra medicamente pentru a o trata şi este posibil să fie nevoie ca injecţia să fie oprită. Dacă reacţia asociată injectării vă pune viaţa în pericol, medicul dumneavoastră vă va opri definitiv tratamentul cu Ocrevus. mâncărime pe piele erupţii pe piele urticarie înroşire a pielii durere sau umflătură la locul injectării iritaţie sau durere în gât scurtare a respiraţiei umflare la nivelul gâtului înroşire a feței tensiune arterială mică febră senzație de oboseală durere de cap senzaţie de ameţeală greaţă bătăi rapide ale inimii. Infecţii • Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Ocrevus. Următoarele infecţii au fost observate la pacienţi trataţi cu Ocrevus în SM: - durere în gât și secreții nazale abundente (infecţie a tractului respirator superior) gripă - Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) - - Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - - - - infecţie la nivelul sinusurilor bronşită (inflamaţie la nivelul bronhiilor) infecţie herpetică (leziuni herpetice sau zona zoster) infecţie la nivelul stomacului şi intestinului (gastroenterită) infecţie a tractului respirator infecţie virală infecţie la nivelul pielii (celulită) Unele dintre acestea pot fi grave. • Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă observaţi oricare dintre aceste semne de infecţie: - - febră sau frisoane tuse care nu trece 83 - herpes (leziuni herpetice la nivelul gurii, zona zoster sau leziuni herpetice la nivelul organelor genitale). Alte reacţii adverse: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • scădere a unor proteine specifice din sânge (imunoglobuline) care ajută la protejarea împotriva infecţiilor Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • secreţie la nivelul ochilor, însoţită de mâncărime, înroşire şi umflare (conjunctivită) • tuse ο acumulare de mucus dens la nivelul nasului, gâtului sau pieptului • • scădere a numărului unui tip de celule albe din sânge (neutropenie) Cu frecvență necunoscută (nu se cunoaște cât de des apar aceste reacții adverse) • o reducere a numărului de celule albe, care poate apărea mai târziu în cursul tratamentului Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Ocrevus Ocrevus va fi păstrat de către profesioniştii din domeniul sănătăţii în cadrul spitalului sau a clinicii. Condiţiile de păstrare sunt următoarele: • • Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi eticheta flaconului, după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2oC - 8oC). A nu se congela. A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. A nu se agita. • Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Medicul dumneavoastră va arunca orice medicamente care nu mai sunt folosite. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informații Ce conţine Ocrevus • • Substanţa activă este ocrelizumab. Fiecare flacon conţine ocrelizumab 920 mg în 23 ml (40 mg/ml). Celelalte componente sunt hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), acetat de sodiu trihidrat (vezi pct. 2 ‘Ocrevus conține sodiu’), acid acetic glacial, α,α-trehaloză dihidrat, polisorbat 20, L-metionină şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Ocrevus şi conținutul ambalajului • • • Ocrevus este o soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la maro deschis. Acesta este furnizat sub formă de soluţie injectabilă. Ocrevus este disponibil într-o cutie care conţine 1 flacon din sticlă. 84 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania Fabricantul Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333 Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500 Malta (See Ireland) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 85 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 86 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Citiţi RCP-ul pentru informaţii suplimentare. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii. Medicamentul trebuie examinat vizual înainte de administrare pentru a vă asigura că nu conţine particule sau nu prezintă modificări de culoare. Medicamentul este destinat numai pentru utilizare unică şi trebuie pregătit de către un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică. Nu au fost observate incompatibilităţi între acest medicament şi polipropilenă (PP), policarbonat (PC), polietilenă (PE), clorură de polivinil (PVC), poliuretan (PUR) şi oţel inoxidabil. Pregătirea seringii • • • • • • Înainte de utilizare, flaconul trebuie scos de la frigider şi soluţia trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei. Se va extrage din flacon întregul conţinut de Ocrevus soluţie injectabilă cu ajutorul unei seringi şi al unui ac de transfer (se recomandă calibrul 21G) Se detaşează acul de transfer şi se ataşează un set de perfuzie subcutanată (de exemplu, cu ac cu aripioare/în fluture) dotat cu un ac de calibrul 24-26G pentru injecţii. Se va utiliza pentru administrare un set de perfuzie subcutanată al cărei volum de retenţie rezidual să NU depăşească 0,8 ml. Se introduce soluţia injectabilă de medicament în linia de perfuzie subcutanată pentru a elimina aerul şi se opreşte înainte ca lichidul să ajungă la ac. Se verifică dacă seringa conţine exact 23 ml de soluţie după pregătire şi eliminarea volumului în exces din seringă. Se administrează imediat pentru a se evita înfundarea acului. A nu se păstra seringa pregătită care a fost ataşată la setul de perfuzie subcutanată deja pregătit pentru administrare. Pentru situaţiile în care doza nu este administrată imediat, se va consulta punctul de mai jos „Păstrarea seringii”. Păstrarea seringii • • • Dacă nu se intenţionează administrarea imediată a dozei, se utilizează o tehnică aseptică pentru a extrage întregul conţinut de Ocrevus soluţie injectabilă din flacon în seringă pentru a acoperi volumul dozei (23 ml) şi volumul necesar pentru pregătirea setului de perfuzie subcutanată. Se înlocuieşte acul de transfer cu un capac de închidere a seringii. A nu se atașa setul de perfuzie subcutanată pentru depozitare. Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 30 de zile, la temperaturi de 2°C -8°C şi timp de 8 ore suplimentare pentru soluţia neprotejată de lumină, la temperaturi ≤ 30 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după ce a fost transferat din flacon în seringă. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la temperaturi de 2°C-8 °C, cu excepţia cazului în care pregătirea a fost realizată în condiţii de asepsie controlate şi validate. 87 • Dacă seringa a fost păstrată la frigider, aceasta va fi lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare Mod de administrare Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă şi trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Pacienţii pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat și pacienţii trataţi în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrevus 920 mg soluţie injectabilă. Înainte de administrare, medicamentul trebuie scos de la frigider şi soluţia lăsată să atingă temperatura camerei. Pentru intrucţiuni privind utilizarea şi manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Doza de 920 mg trebuie administrată prin injectare subcutanată în abdomen în decurs de aproximativ 10 minute. Se recomandă utilizarea unui set pentru perfuzie subcutanată (de exemplu, cu ac cu aripioare/în fluture). Nu trebuie administrat pacientului volumul de retenţie rezidual din tubulatura setului pentru perfuzie subcutanată. Locul de injectare trebuie să fie abdomenul, cu excepţia unei porţiuni de 5 cm în jurul ombilicului. Injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zone cutanate care prezintă eritem, echimoze, sunt sensibile sau indurate sau în zone cu nevi sau cicatrici. Ocrevus soluţie injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii. La administrarea dozei iniţiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor, cum sunt RAI, timp de cel puţin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului responsabil de tratament (vezi pct. 4.4). 88 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 89 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru ocrelizumab, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile, fără a reprezenta un motiv de îngrijorare asupra riscului crescut privind apariția unor complicații ale sarcinii la femeile expuse la ocrelizumab în ultimele 3 luni anterioare ultimei perioade menstruale și informațiile disponibile cu privire la farmacocinetica ocrelizumabului, inclusiv timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 26 zile, PRAC a concluzionat că, informațiile pentru medicamentele care conțin ocrelizumab ar trebui modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru ocrelizumab, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conțin ocrelizumab este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 90