ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rapiscan 400 micrograme soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine regadenoson 400 micrograme în 5 ml soluție (80 micrograme/ml). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic. Rapiscan este un vasodilatator coronarian selectiv, utilizat la adulți pentru inducerea stresului farmacologic în: • imagistica perfuziei miocardice (IPM), la adulţi care nu pot efectua testul de stres la efort în mod adecvat. • măsurarea rezervei fracționale de flux (RFF) pentru stenoza unei singure artere coronare în timpul angiografiei coronare invazive, când nu sunt anticipate măsurătorile RFF repetate (vezi pct. 4.2 și 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Administrarea Rapiscan este limitată pentru utilizarea în unităţile medicale care dispun de echipament de monitorizare şi resuscitare cardiacă. Doze Doza recomandată este o injecţie unică de 400 micrograme regadenoson (5 ml) într-o venă periferică; nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. Pacienţii trebuie să evite consumul oricăror produse care conţin metilxantine (de exemplu cafeină), precum şi utilizarea oricăror medicamente care conţin teofilină, timp de cel puţin 12 ore înaintea administrării Rapiscan (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, tratamentul cu dipiridamol trebuie întrerupt cu cel puţin două zile înaintea administrării Rapiscan (vezi pct. 4.5). Aminofilina poate fi utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse severe şi/sau persistente determinate de regadenoson, dar nu trebuie folosită exclusiv cu scopul de a rezolva o convulsie indusă de Rapiscan. (vezi pct. 4.4). 2 Regadenoson determină creşterea rapidă a frecvenţei cardiace (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Pacienţii trebuie să rămână în poziţie şezândă sau în decubit dorsal şi trebuie monitorizaţi frecvent după injectare, până când parametrii ECG, frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială revin la valorile anterioare administrării dozei. Utilizare repetată Pentru utilizarea în IPM: acest medicament trebuie administrat o singură dată într-un interval de 24 de ore. Nu au fost determinate siguranţa şi tolerabilitatea utilizării repetate a acestui medicament într-un interval de 24 de ore. Pentru utilizarea în RFF: acest medicament nu trebuie administrat de mai mult de două ori, la cel puţin 10 minute distanță, într-un interval de 24 de ore. Pentru cazurile când este administrat de două ori la o distanță de 10 minute într-un interval de 24 de ore, nu sunt disponibile date complete privind siguranța pentru a doua injecție de Rapiscan. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării regadenoson la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Administrare intravenoasă. Imagistica perfuziei miocardice (IPM): • • • Rapiscan trebuie administrat sub formă de injecţie rapidă, în decurs de 10 secunde, într-o venă periferică, utilizând un cateter sau un ac cu calibrul de 22 gauge sau de diametru mai mare. Imediat după injectarea Rapiscan trebuie administrată injectabil soluţie salină izotonă 0,9%, 5 ml. Protocolul de examinare al IPM trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de practică clinică. Rezerva fracțională de flux (RFF): • Rapiscan trebuie administrat sub formă de injecţie rapidă, în decurs de 10 secunde, într-o venă periferică, utilizând un cateter sau un ac cu calibrul de 22 gauge sau de diametru mai mare. Imediat după injectarea Rapiscan trebuie administrată injectabil soluţie salină izotonă 9 mg/ml (0,9%), 10 ml. • • RFF trebuie măsurată ca cea mai scăzută valoare a Pd/Pa atinsă în timpul hiperemiei la starea stabilă. 4.3 Contraindicaţii • • • • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Bloc atrioventricular (AV) de gradul 2 sau 3 sau disfuncţie de nod sinusal, cu excepţia cazului în care pacienţii au un pacemaker artificial funcţional. Angină pectorală instabilă, care nu a fost stabilizată prin tratament medical. Hipotensiune arterială severă. 3 • Insuficienţă cardiacă decompensată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Regadenoson poate provoca reacţii grave şi care pot pune viaţa în pericol, inclusiv cele enumerate mai jos (vezi şi pct. 4.8). Monitorizarea ECG trebuie efectuată continuu şi semnele vitale trebuie monitorizate frecvent, până când parametrii ECG, frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială au revenit la valorile anterioare administrării dozei. Regadenoson trebuie utilizat cu precauţie şi trebuie administrat numai în unităţile medicale care dispun de echipament de monitorizare şi resuscitare cardiacă. Pentru a atenua reacţiile adverse severe şi/sau persistente provocate de regadenoson, se poate administra aminofilină în doze cuprinse între 50 mg şi 250 mg, prin injectare intravenoasă lentă (50 mg până la 100 mg, într-un interval de 30 - 60 de secunde), dar aceasta nu trebuie folosită exclusiv cu scopul de a rezolva o convulsie indusă de regadenoson. Ischemie miocardică Ischemia indusă de medicamente de tipul regadenoson poate provoca stop cardiac finalizat cu deces, tulburări de ritm ventriculare care pot pune viaţa în pericol şi infarct miocardic. Regadenoson trebuie folosit cu precauţie la pacienţi cu infarct miocardic recent. Studiile clinice de IPM cu Tomografie Computerizată cu Emisie de Foton Unic (SPECT) realizate cu regadenoson au exclus pacienţii cu infarct miocardic recent (în ultimele 3 luni). Studiile clinice efectuate pentru măsurarea RFF au exclus pacienții cu infarct miocardic acut sau în decurs de 5 zile de la un infarct miocardic acut. Bloc sinoatrial şi atrioventricular Agoniştii receptorilor pentru adenozină, inclusiv regadenoson, pot deprima activitatea nodului sinoatrial (SA) şi AV şi pot provoca bloc AV de gradul 1, 2 sau 3 sau bradicardie sinusală. Hipotensiune arterială Agoniştii receptorilor pentru adenozină, inclusiv regadenosonul, induc vasodilataţie arterială şi hipotensiune arterială. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale grave poate fi mai mare la pacienţii cu tulburări vegetative, hipovolemie, stenoză la nivelul trunchiului arterei coronare stângi, cardiopatie valvulară stenotică, pericardită sau exsudat pericardic sau stenoză carotidiană cu insuficienţă vasculară cerebrală. Tensiune arterială mare Regadenoson poate produce creşterea semnificativă din punct de vedere clinic a tensiunii arteriale, ceea ce la unii pacienţi poate duce la crize hipertensive (vezi pct. 4.8). Este posibil ca riscul de creştere semnificativă a tensiunii arteriale să fie mai mare la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic. Trebuie să se ia în considerare amânarea administrării regadenoson până când tensiunea arterială este bine controlată. Combinaţie cu exerciţiul fizic Utilizarea regadenoson în combinaţie cu exerciţiul fizic a fost asociată cu reacţii adverse severe, inclusiv hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, sincopă şi stop cardiac. La pacienţii care au prezentat orice fel de simptome sau semne sugestive de ischemie cardiacă în timpul exerciţiilor fizice sau pe durata recuperării poate exista un risc crescut de reacţii adverse severe. Atacuri ischemice tranzitorii şi accident vascular cerebral Regadenoson poate produce atac ischemic tranzitoriu (vezi pct.4.8). În experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat şi accidente vasculare cerebrale (AVC). Risc de convulsii Regadenoson trebuie folosit cu prudenţă la pacienţi cu istoric de convulsii sau alţi factori de risc pentru convulsii, inclusiv administrarea concomitentă de medicamente care scad pragul de producere a convulsiilor (de exemplu antipsihotice, antidepresive, teofiline, tramadol, corticosteroizi cu 4 administrare sistemică şi chinolone). Aminofilina trebuie folosită cu prudență la pacienţi cu antecedente de convulsii sau la pacienții care au alţi factori de risc pentru convulsii deoarece poate prelungi o convulsie sau poate provoca convulsii multiple din cauza efectului său proconvulsivant. De aceea, nu se recomandă administrarea aminofilinei exclusiv cu scopul de a rezolva o convulsie indusă de regadenoson. Fibrilaţie atrială sau flutter atrial Regadenoson trebuie folosit cu prudenţă la pacienţi cu istoric de fibrilaţie atrială sau flutter atrial. După punerea pe piaţă, au existat cazuri de agravare sau recurenţă a fibrilaţiei atriale după administrarea regadenoson. Bronhoconstricţie Regadenoson poate provoca bronhoconstricţie şi stop respirator (vezi pct. 4.8), în special la pacienţi cu afecţiuni bronhoobstructive diagnosticate sau suspicionate, cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau astm bronşic. Înaintea administrării regadenoson trebuie să se asigure că tratamentul bronhodilatator adecvat şi măsurile de resuscitare sunt disponibile. Sindrom QT prelungit Regadenoson stimulează sistemul nervos simpatic şi poate creşte riscul tahiaritmiilor ventriculare la pacienţi cu sindrom QT prelungit. Atenţionări referitoare la excipienţi Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză. Cu toate acestea, soluţia salină izotonă 0,9% administrată după regadenoson conţine 45 mg de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Metilxantine Metilxantinele (de exemplu cafeina şi teofilina) sunt antagonişti nespecifici ai receptorilor pentru adenozină şi pot interfera cu activitatea vasodilatatoare a regadenosonului (vezi pct. 5.1). Pacienţii trebuie să evite consumul oricăror produse care conţin metilxantine şi utilizarea oricăror medicamente care conţin teofilină, timp de cel puţin 12 ore înaintea administrării regadenoson (vezi pct. 4.2). Dipiridamol Dipiridamolul creşte concentraţiile sanguine de adenozină şi răspunsul la regadenoson poate fi modificat când concentraţiile sanguine de adenozină sunt crescute. Dacă este posibil, tratamentul cu dipiridamol trebuie întrerupt cu cel puţin două zile înaintea administrării regadenoson (vezi pct. 4.2). Medicamente cardioactive În studiile clinice, regadenoson a fost administrat la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente cardioactive (cum sunt β-blocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai ECA, nitraţi, glicozide cardiace şi blocante ale receptorilor angiotensinei), fără efecte aparente asupra profilului de siguranţă sau eficacităţii regadenosonului. Alte interacţiuni Regadenosonul nu inhibă metabolizarea substraturilor pentru CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 în microzomii hepatici umani, ceea ce indică faptul că este puţin probabil să modifice farmacocinetica medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime ale citocromului P450. Regadenoson nu inhibă semnificativ transportorii OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 sau ENT2 la 1 µM iar datele sunt insuficiente pentru a concluziona privind riscul de interacţiune la nivelul acestor transportori, având în vedere că în cele mai multe cazuri a fost evaluată o singură concentraţie. 5 Regadenoson poate avea un efect modest asupra transportorului renal activ, OCT2 şi s-a constatat că poate fi substrat pentru transportul mediat de BCRP, ENT1 sau ENT2. Totuşi, dat fiind durata de utilizare propusă, este improbabil ca efectele transportorilor de medicament să fie relevante din punct de vedere clinic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea regadenoson la femeile gravide sunt inadecvate. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la dezvoltarea pre- şi postnatală. În studiile privind dezvoltarea embriofetală s-a observat toxicitate fetală, dar nu şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Regadenoson nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă regadenoson se excretă în laptele uman. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la excreţia regadenosonului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a se abţine de la administrarea regadenoson având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul administrării regadenoson, pacienta nu trebuie să alăpteze timp de cel puţin 10 ore (adică de cel puţin 5 ori valoarea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) după administrarea regadenoson. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectele regadenoson asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Administrarea regadenoson poate determina reacţii adverse cum sunt ameţeală, cefalee şi dispnee (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare şi tranzitorii, şi se remit într-un interval de 30 de minute după administrarea regadenoson. De aceea, după efectuarea tratamentului şi dispariţia acestor reacţii, se anticipează că regadenoson nu va avea nicio influenţă sau va avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă La majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat regadenoson în studiile clinice, reacţiile adverse au fost uşoare, tranzitorii (dispărând de obicei într-un interval de 30 de minute după administrarea Rapiscan) şi nu au necesitat intervenţie medicală. Reacţiile adverse au apărut la aproximativ 80% dintre pacienţi. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul studiilor clinice la un număr total de 1651 de pacienţi/subiecţi au fost: dispnee (29%), cefalee (27%), hiperemie facială (23%), durere toracică (19%), modificări ale segmentului ST pe electrocardiogramă (18%), disconfort gastro-intestinal (15%) şi ameţeală (11%). Regadenoson poate provoca ischemie miocardică (care poate fi asociată cu stop cardiac cu evoluţie letală, tulburări de ritm ventriculare care pot pune viaţa în pericol şi infarct miocardic), hipotensiune arterială care poate determina sincopă şi atacuri ischemice tranzitorii, creştere a tensiunii arteriale care duce la hipertensiune arterială şi crize hipertensive şi bloc sinoatrial (SA) sau atrioventricular (AV) care poate determina bloc AV de gradul întâi, doi sau trei sau bradicardie sinusală care necesită intervenţie terapeutică (vezi pct. 4.4). Semnele de hipersensibilitate (erupţie cutanată, urticarie, angioedem, anafilaxie şi/sau congestie laringiană) pot apărea imediat sau se pot instala cu întârziere. Aminofilina poate fi utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse severe sau persistente determinate de regadenoson, dar nu trebuie utilizată exclusiv pentru a rezolva o convulsie indusă de regadenoson (vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse prezentată în formă tabelară 6 Evaluarea reacţiilor adverse determinate de regadenoson se bazează pe datele privind siguranţa, provenite din studiile clinice şi din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos şi sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţa de apariţie. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv: erupţie cutanată, urticarie, angioedem, anafilaxie şi/sau congestie laringiană Tulburări psihice: Mai puţin frecvente Anxietate, insomnie Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Convulsii, sincopă, atac ischemic tranzitoriu, lipsa reactivităţii la stimuli, scăderea gradului de conştienţă, tremor, somnolenţă Accident vascular cerebral Cefalee, ameţeală Parestezie, hipoestezie, disgeuzie Rare Tulburări oculare: Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată, durere oculară Tulburări acustice şi vestibulare: Mai puţin frecvente Tinitus Tulburări cardiace: Foarte frecvente Modificări ale segmentului ST pe electrocardiogramă Frecvente Angină pectorală, bloc atrioventricular, tahicardie, palpitaţii, alte anomalii ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT corectat Mai puţin frecvente Stop cardiac, infarct miocardic, bloc AV complet, bradicardie, flutter atrial, apariţie, agravare sau recurenţă a fibrilaţiei atriale Tulburări vasculare: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, paloare, senzaţie de extremităţi reci Hiperemie facială Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Dispnee Foarte frecvente Frecvente Senzaţie de constricţie la nivelul gâtului, iritaţie la nivelul gâtului, tuse Mai puţin frecvente Tahipnee, wheezing Bronhospasm, stop respirator Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Distensie abdominală, diaree, incontinenţă fecală Disconfort gastro-intestinal Vărsături, greaţă, disconfort la nivelul cavităţii bucale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente Mai puţin frecvente Eritem Hiperhidroză Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: 7 Frecvente Dureri lombare, durere la nivelul cefei sau mandibulei, durere la nivelul extremităţilor, disconfort musculo-scheletic Mai puţin frecvente Artralgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Durere toracică Foarte frecvente Frecvente Stare generală de rău, astenie Mai puţin frecvente Durere la locul injectării, durere generalizată Descrierea unor reacţii adverse selectate Ischemia indusă de medicamente poate provoca stop cardiac cu evoluţie letală, tulburări de ritm ventricular care pot pune viaţa în pericol şi infarct miocardic. Înaintea administrării regadenoson, trebuie să se asigure disponibilitatea echipamentului de resuscitare cardiacă şi a personalului specializat (vezi pct. 4.4). Bloc nodal sinoatrial şi atrioventricular Regadenoson poate deprima activitatea nodului SA şi AV şi pot provoca bloc AV de gradul întâi, doi sau trei sau bradicardie sinusală, necesitând intervenţie terapeutică. În studiile clinice, blocul AV de gradul întâi (prelungirea intervalului PR > 220 ms) a apărut la 3% dintre pacienţi, în interval de 2 ore de la administrarea regadenoson; blocul AV tranzitoriu de gradul doi, cu un impuls blocat, a fost observat la un pacient căruia i s-a administrat Rapiscan. În experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate bloc cardiac de gradul trei şi asistolie, care au survenit într-un interval de câteva minute de la administrarea Rapiscan. Hipotensiune arterială Agoniştii receptorilor pentru adenozină, inclusiv Rapiscan, induc vasodilataţie arterială şi hipotensiune arterială. În studiile clinice, s-au observat tensiune arterială sistolică scăzută (> 35 mm Hg) la 7% dintre pacienţi şi tensiune arterială diastolică scăzută (> 25 mm Hg) la 4% dintre pacienţi, în interval de 45 de minute de la administrarea Rapiscan. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale grave poate fi mai mare la pacienţii cu tulburări vegetative, hipovolemie, stenoză la nivelul trunchiului arterei coronare stângi, cardiopatie valvulară stenotică, pericardită sau exsudat pericardic sau stenoză carotidiană cu insuficienţă vasculară cerebrală. În experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat sincope şi atacuri ischemice tranzitorii. Tensiune arterială mărită În cadrul studiilor clinice, s-a observat creşterea tensiunii arteriale sistolice (≥ 50 mm Hg) la 0,7% din pacienţi şi creşterea tensiunii arteriale diastolice (≥ 30 mm Hg) la 0,5% din pacienţi. Majoritatea creşterilor s-au remis în decurs de 10-15 minute, dar în unele cazuri s-a observat persistenţa valorilor crescute la 45 de minute după administrare. Sindrom QT prelungit Regadenoson creşte tonusul simpatic, ceea ce determină creşterea frecvenţei cardiace şi scurtarea intervalului QT. La pacienţii cu sindrom QT prelungit, stimularea simpatică poate determina o scurtare mai mică a intervalului QT, comparativ cu pacienţii fără sindrom QT prelungit şi poate determina chiar o creştere paradoxală a intervalului QT. La aceşti pacienţi poate să apară fenomenul R-pe-T, în cadrul căruia o extrasistolă întrerupe unda T precedentă, crescând astfel riscul de apariţie a tahiaritmiei ventriculare. Cefalee Cefaleea a fost raportată de 27% dintre subiecţii cărora li s-a administrat regadenoson în studiile clinice. Cefaleea a fost considerată severă la 3% dintre subiecţi. Vârstnici Pacienţii vârstnici (≥ 75 ani; n = 321) au avut un profil al reacţiilor adverse similar cu cel observat la pacienţii mai tineri (< 65 ani; n = 1016), dar au avut o incidenţă mai mare a hipotensiunii arteriale (2% faţă de < 1%). 8 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, hiperemia facială, ameţeala şi frecvenţa cardiacă crescută au fost considerate a fi intolerabile la doze de regadenoson mai mari de 0,02 mg/kg. Tratament Aminofilina poate fi utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse severe sau persistente provocate de regadenoson. Nu se recomandă administrarea aminofilinei exclusiv cu scopul de a înceta o convulsie indusă de regadenoson (vezi pct. 4.4). 5. 5.1 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente cardiologice, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB21 Mecanism de acţiune Regadenosonul este un agonist cu afinitate scăzută (Ki ≈ 1,3 µM) al receptorului A2A al adenozinei şi are o afinitate de cel puţin 10 ori mai mică pentru receptorul A1 (Ki > 16,5 µM) şi o afinitate foarte scăzută sau chiar absentă pentru receptorii A2B şi A3 ai adenozinei. Activarea receptorului A2A al adenozinei produce vasodilataţie coronariană şi creşterea fluxului sanguin coronarian (FSC). Cu toate că prezintă afinitate scăzută pentru receptorul A2A al adenozinei, regadenosonul are o capacitate crescută de a mări conductanţa coronariană pe cordul izolat de şobolan şi cobai, cu valori ale CE50 de 6,4 nM şi respectiv de 6,7-18,6 nM. Regadenosonul prezintă selectivitate (≥ 215 ori) pentru creşterea conductanţei coronariene (răspuns mediat de receptorii A2A) în comparaţie cu încetinirea conducerii la nivelul nodului AV (răspuns mediat de receptorii A1), măsurată prin timpul de conducere AV (pe cord de şobolan) sau prin intervalul S-H (pe cord de cobai). Regadenosonul creşte în mod preferenţial fluxul de sânge la nivelul patului arterial vascular coronarian comparativ cu cel periferic (laba anterioară, creier, plămân) la câinii anesteziaţi. Efecte farmacodinamice Fluxul sanguin coronarian Regadenosonul determină o creştere rapidă a FSC, care se menţine pentru o scurtă durată de timp. La pacienţii procedurii de cateterizare coronariană s-a utilizat ecografia Doppler în sistem pulsatil pentru a măsura viteza maximă medie (VMM) a FSC înainte şi până la cel mult 30 de minute după administrarea de regadenoson (400 micrograme, intravenos). Valoarea medie a VMM a crescut de cel puţin două ori faţă de valoarea iniţială în interval de 30 de secunde, scăzând la mai puţin de jumătate din efectul maxim în interval de 10 minute (vezi pct. 5.2). Captarea miocardică a medicamentului radiofarmaceutic este proporţională cu FSC. Deoarece regadenosonul creşte fluxul sanguin în arterele coronariene normale, cu o creştere uşoară sau absentă în arterele stenozate, regadenosonul determină o captare relativ mai redusă a medicamentului radiofarmaceutic în teritoriile vascularizate de arterele stenozate. Prin urmare, captarea miocardică a medicamentului radiofarmaceutic după administrarea de regadenoson este crescută în zonele perfuzate de artere normale comparativ cu cele perfuzate de artere stenozate. Aceeași regulă se aplică și măsurării RFF când fluxul sanguin miocardic maximal este redus în prezența stenozei arteriale coronare 9 severe. Imagistica perfuziei miocardice (IPM) Efecte hemodinamice Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere rapidă a frecvenţei cardiace. Cea mai mare modificare medie faţă de valoarea iniţială (21 bpm) se produce după aproximativ 1 minut de la administrarea regadenoson. Cu toate acestea, creșteri ale frecvenței cardiace de până la 42 bpm sunt raportate în literatură (prezentate mai jos în secțiunea IPM cu RMC). Frecvenţa cardiacă revine la valoarea iniţială în interval de 10 minute. Modificările tensiunii arteriale sistolice şi diastolice au fost variabile, cu o modificare medie maximă a tensiunii arteriale sistolice de −3 mm Hg şi a tensiunii arteriale diastolice de −4 mm Hg, după aproximativ 1 minut de la administrarea regadenoson. La unii pacienţi s-a observat o creştere a tensiunii arteriale (tensiune sistolică maximă de 240 mm Hg şi tensiune diastolică maximă de 138 mm Hg). Efecte respiratorii Receptorii A2B şi A3 pentru adenozină sunt implicaţi în fiziopatologia bronhoconstricţiei la persoanele cu factori de risc predispozanţi (adică astm bronşic). În studiile in vitro, regadenosonul a avut o afinitate de legare de receptorii A2B şi A3 ai adenozinei scăzută. Incidenţa scăderii VEMS > 15% faţă de valoarea iniţială după administrarea regadenoson a fost evaluată în trei studii clinice randomizate, controlate. În primul studiu, incluzând 49 de pacienţi cu BPOC moderată sau severă, incidenţa scăderii VEMS1> 15% faţă de valoarea iniţială a fost de 12% şi după administrarea de regadenoson şi de 6% după administrarea placebo (p = 0,31). În al doilea studiu, incluzând 48 de pacienţi cu astm bronşic uşor sau moderat, care au prezentat în antecedente reacţii de bronhoconstricţie la adenozin-monofosfat, frecvenţa scăderii VEMS1> 15% faţă de valoarea iniţială a fost aceeaşi (4%), atât după administrarea regadenoson, cât şi după administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incluzând 1009 de pacienţi cu astm bronşic uşor sau moderat (n=537) şi BPOC moderată sau severă (n=472), incidenţa scăderii FEV1 > 15% faţă de valoarea iniţială a fost de 1,1% şi 2,9% la pacienţii cu astm bronşic (p=0,15) şi de 4,2% şi 5,4% la pacienţii cu BPOC (p=0,58) după administrarea regadenoson şi, respectiv, placebo. În primul şi cel de-al doilea studiu, dispneea a fost raportată ca reacţie adversă ca urmare a administrării regadenoson (la 61% dintre pacienţii cu BPOC şi la 34% dintre pacienţii cu astm bronşic), în timp ce niciun subiect nu a prezentat dispnee după administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, dispneea a fost raportată mai frecvent ca urmare a administrării regadenoson (18% pentru pacienţii cu BPOC; 11% pentru pacienţii cu astm bronşic) comparativ cu placebo, însă mai puţin frecvent comparativ cu raportările din timpul dezvoltării clinice (vezi pct. 4.8). S-a observat o legătură între severitatea crescută a bolii şi incidenţa crescută a dispneei la pacienţii cu astm bronşic, însă nu şi la pacienţii cu BPOC. Utilizarea medicamentelor bronhodilatatoare pentru simptome nu a fost diferită în cazul administrării regadenoson şi placebo. Dispneea nu a fost corelată cu o scădere a VEMS. Rezerva fracțională de flux (RFF) Efecte hemodinamice La măsurarea RFF, durata până la hiperemia maximă de vârf a fost de 30±13 secunde. Durata medie a platoului hiperemic a fost de 163 ((±169) secunde și hiperemia maximă a durat cel puțin 19 secunde la 90% din pacienți; cu toate acestea, la fiecare pacient, durata hiperemiei a variat între 10 secunde și peste 10 minute. Hiperemia poate fluctua între valoarea sub-maximă și maximă până dispare lent. Fereastra de 10 secunde de hiperemie în stare stabilă poate fi prea scurtă pentru a se efectua înregistrări complexe privind retragerea ca să se evalueze boala arterială coronară complexă sau difuză. Doza repetată în decurs de 10 minute – cu excepția pacienților unde durata hiperemiei a fost de peste 10 minute – a determinat un efect similar asupra vârfului și duratei hiperemiei maxime. Eficacitatea şi siguranţa clinică Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa regadenosonului la pacienţii cu indicaţie pentru inducerea stresului farmacologic în IPM cu Tomografie Computerizată cu Emisie de Foton Unic (SPECT), Tomografie cu Emisie de Pozitroni (PET), Rezonanță Magnetică Cardiacă (RMC), Tomografie Computerizată cu Detectori Multipli (MDCT) și în măsurarea RFF. 10 IPM cu SPECT de stres indus cu regadenoson Eficacitatea şi siguranţa regadenoson privind IPM cu SPECT în condiții de stres cu regadenoson au fost determinate în comparaţie cu adenozina în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb (ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2) efectuate la 2015 pacienţi cu coronaropatie confirmată sau suspicionată, având indicaţie clinică pentru efectuarea IPM în condiţii de stres farmacologic. Un număr total de 1871 dintre aceşti pacienţi au avut imagini adecvate pentru evaluarea eficacităţii primare, incluzând 1294 (69%) bărbaţi şi 577 (31%) femei, cu vârsta mediană de 66 de ani (cu limite de vârstă între 26-93 de ani). Fiecărui pacient i s-a efectuat o scanare iniţială în condiţii de stres utilizând adenozină (o perfuzie cu durata de 6 minute cu o doză de 0,14 mg/kg şi minut, fără efort fizic) cu un protocol de imagistică SPECT (tomografie computerizată cu emisie de foton unic). După scanarea iniţială, pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze regadenoson sau adenozină şi li s-au efectuat o a doua scanare în condiţii de stres cu acelaşi protocol SPECT utilizat la prima scanare. Valoarea mediană a intervalului de timp între scanări a fost de 7 zile (cu limite între 1-104 zile). Antecedentele cardiovasculare cele mai frecvente au inclus hipertensiune arterială (81%), intervenţie chirurgicală de bypass coronarian (CABG, coronary artery bypass surgery), angioplastie coronariană transluminală percutanată (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) sau implantarea de stent (51%), angină pectorală (63%) şi antecedente de infarct miocardic (41%) sau tulburări de ritm (33%); alte antecedente au inclus diabetul zaharat (32%) şi BPOC (5%). Au fost excluşi pacienţii cu antecedente recente de tulburări de ritm ventriculare grave necontrolate prin tratament, infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, antecedente de bloc AV de grad mai mare de 1 sau pacienţii cu bradicardie simptomatică, boala nodului sinusal sau transplant cardiac. În ziua scanării, unii dintre pacienţi au utilizat medicamente cardioactive, inclusiv β-blocante (18%), blocante ale canalelor de calciu (9%) şi nitraţi (6%). Compararea imaginilor obţinute cu regadenoson şi a celor obţinute cu adenozină s-a efectuat după cum urmează. Utilizând un model cu 17 segmente, numărul segmentelor care au prezentat un defect de perfuzie reversibil a fost calculat pentru scanarea iniţială cu adenozină şi pentru scanarea randomizată în care s-a utilizat regadenoson sau adenozină. În populaţia totală inclusă în studii, 68% dintre pacienţi au avut 0-1 segmente cu defecte reversibile la scanarea iniţială, 24% au avut 2-4 segmente şi 9% au avut ≥ 5 segmente. Rata de concordanţă a imaginilor obţinute cu regadenoson sau adenozină în comparaţie cu imaginile iniţiale obţinute cu adenozină a fost calculată prin determinarea frecvenţei cu care pacienţii alocaţi în fiecare categorie la scanarea iniţiala cu adenozină (0-1, 2-4, 5-17 segmente reversibile) au fost incluşi în aceeaşi categorie în cazul scanării randomizate. Ratele de concordanţă pentru regadenoson şi adenozină au fost calculate ca media ratelor de concordanţă pentru cele trei categorii determinate la scanarea iniţială. Studiile ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2, analizate separat şi cumulat, au demonstrat că Rapiscan este similar adenozinei în evaluarea extinderii anomaliilor de perfuzie reversibile: Rata de concordanţă adenozină-adenozină (± ES) Număr de pacienţi (n) Rata de concordanţă adenozină – regadenoson (± ES) Număr de pacienţi (n) Rata de diferenţă (regadenoson – adenozină) (± ES) Interval de încredere 95% ADVANCE MPI 1 (n = 1113) 61 ± 3% 372 62 ± 2% 741 1 ± 4% -7,5; 9,2% ADVANCE MPI 2 (n = 758) 64 ± 4% 259 63 ± 3% 499 -1 ± 5% -11,2; 8,7% Studiile cumulate (n = 1871) 62 ± 3% 631 63 ± 2% 1240 0 ± 3% -6,2; 6,8% În cazul studiilor ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2, valoarea coeficienţilor Cicchetti-Allison şi Fleiss-Cohen pentru valoarea mediană a scorului pentru categoria „dimensiunea ischemiei” (segmentele cu captare normală în condiţii de repaus şi reducere uşoară/echivocă a captării în condiţii de stres nu au fost considerate a fi ischemice), scor estimat „în orb” de trei evaluatori, a fost moderată, 0,53 şi respectiv 0,61, în cazul studiilor combinate utilizând regadenoson şi scanarea cu adenozină, în mod similar cu valoarea coeficienţilor obţinută la două scanări consecutive cu adenozină, 0,50 şi respectiv 0,55. 11 IPM cu PET de stres indus cu regadenoson Comparația intraindividuală dintre regadenoson (0,4 mg/ 5 ml în bolus) și dipiridamol (0,57 mg/ kg timp de 4 minute) a fost efectuată într-un studiu clinic prospectiv la 32 de subiecți (23 bărbați și 9 femei, vârstă medie de 62 ± 12,1 ani). Dintre aceștia, 26 au avut un defect de perfuzie reversibil, deja identificat într-un studiu PET cu 82RbCl în condiții de stres indus cu dipiridamol, indicat clinic anterior și 6 subiecți cu probabilitate <5% pentru boală arterială coronariană (BAC) înainte de testare, nu au prezentat defecte pe imaginile PET cu dipiridamol. Studiul clinic a inclus pacienți cu un grad ușor până la moderat de ischemie, cu o mică proporție de pacienți cu ischemie moderată până la severă și care au avut funcția ventriculară stângă normală sau aproape normală. În acest studiu perfuzia cu 82RbCl a început imediat după injecția cu regadenoson (examinarea imagistică începând la 2 minute după începerea perfuziei cu 82Rb). Interpretarea vizuală a imaginilor PET nu a indicat nicio diferență a numărului de segmente cu defecte reversibile între regadenoson și dipiridamol în cele 30/32 perechi de imagini. Rezultatele ar putea să nu fie generalizabile la pacienții cu timpi de circulație sanguină încetiniți, asociați cu insuficiență cardiacă stângă sau dreaptă, hipertensiune pulmonară sau obezitate morbidă, pacienți care pot avea întârziere în tranzitul trasorului ce ajunge după faza de vârf. IPM cu RMC de stres indus cu regadenoson Comparația intraindividuală între hiperemia coronariană indusă cu regadenoson sau cu adenozină în IPM cu RMC de stres a fost efectuată întru-un studiu clinic prospectiv pentru un interval de dimensiuni corporale întâlnite într-un cadru clinic. Douăzeci și opt de subiecți (12 femei, 16 bărbați) au fost examinați imagistic: 43% au fost obezi și 25% aveau unul sau mai mulți factori de risc coronarian cunoscuți. Imagistica prin RM a fost efectuată mai întâi în condiții de repaus, apoi în timpul perfuziei de adenozină (140 µg/kg/min) și 30 de minute mai târziu cu regadenoson (0,4 mg/5 ml în bolus timp de 10 secunde). Studiul a arătat că ambele vasodilatatoare au o eficacitate similară asupra vasodilatației (acord bun între rezerva de perfuzie miocardică (RPM) măsurată cu adenozină și regadenoson (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). Populația studiată probabil că nu include spectrul larg de dimensiuni ale corpului care ar putea fi observat la pacienți în IPM cu RMC din rutina zilnică. Comparația intraindividuală între regadenoson și adenozină a fost efectuată într-un studiu clinic prospectiv pentru a evalua efectele vasodilatatoarelor asupra funcției și volumelor ventriculare prin RMC la 25 de subiecți sănătoși. RMC a fost efectuată după adenozină (140 μg/kg/min IV timp de 6 minute) și regadenoson (0,4 mg IV timp de 10 secunde) la momentul inițial, imediat după administrare, apoi la intervale a câte 5 minute, până la 15 minute. Frecvența cardiacă maximă a fost observată repede atât după administrarea de adenozină, cât și după administrarea de regadenoson. Creșterea de la momentul inițial la frecvența cardiacă maximă imediat după administrarea vasodilatatorului a fost de 64 ± 8 până la 96 ± 13 bpm pentru adenozină față de 65 ± 13 până la 107 ± 10 bpm pentru regadenoson. Frecvența cardiacă a revenit la valoarea inițială la minutul 10 după adenozină, în timp ce a rămas crescută la minutul 15 după regadenoson. Fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a crescut imediat după ambele vasodilatatoare și a revenit la valoarea inițială la 10 minute după administrarea de adenozină, dar a rămas crescută la 15 minute după regadenoson. Regadenoson a determinat o reducere de intensitate similară atât a indicelui de volum al VS la sfârșitul diastolei (LVEDVi, left ventricle end-diastolic volume index) cât și a indicelui de volum al VS la sfârșitul sistolei (LVESVi, left ventricle end-sistolic volume index) la 15 minute, în timp ce după adenozină LVESVi a revenit la normal după 15 minute și LVEDVi a rămas sub valorile inițiale. Comparația intraindividuală a fost efectuată într-un studiu clinic prospectiv pentru determinarea potenței relative a regadenosonului (400 μg în bolus), adenozinei (140 μg/kg/min timp de 5 până la 6 minute) și dipiridamolului (0.56 mg/kg timp de 4 minute) prin măsurarea perfuziei miocardice în stres 12 și în repaus utilizând RMC la 15 voluntari tineri sănătoși. Protocolul de imagistica repaus-stres utilizat în acest studiu este diferit față de protocoalele utilizate în mod obișnuit: imagistica de perfuzie inițială prin RMC de repaus, urmată douăzeci de minute mai târziu de imagistica de stres efectuată la momentul de vârf al vasodilatației. Regadenoson a produs un flux sanguin miocardic (FSM) de stres mai mare decât dipiridamol și adenozină (3,58±0,58 față de 2,81±0,67 și față de 2,78±0,61 ml/min/g, p=0,0009 și respectiv p=0,0008). Regadenoson a determinat o frecvența cardiacă mai crescută decât adenozina și dipiridamolul (95±11 față de 76±13 și față de 86±12 bătăi/minut). Când FSM de stres a fost ajustat pentru ritmul cardiac, nu au existat diferențe între regadenoson și adenozină (37,8±6 versus 36,6±4μl/sec/g), dar diferențele între regadenoson și dipiridamol au persistat (37,8±6 față de 32,6±5μl/sec/g, p=0,03). IPM cu MDCT de stres indus cu regadenoson Un studiu clinic prospectiv de fază 2, multicentric, deschis, randomizat, încrucișat (Studiul 3606-CL- 2001) a fost sponsorizat pentru a determina rata de concordanță între SPECT de stres indus cu regadenoson și perfuzia CT de stres indus cu regadenoson în detectarea prezenței sau absenței ischemiei (definită ca două sau mai multe defecte reversibile observate vizual) la 110 pacienți cu BAC suspectată sau cunoscută, trimiși pentru efectuarea unuia dintre aceste teste de diagnostic, clinic indicate. Subiecții au fost randomizați la una din cele două proceduri imagistice secvențiate, pentru a fi supuși atât unui SPECT de repaus/stres, cât și unui MDCT de repaus /stres. S-a administrat regadenoson 0,4 mg în 5 ml IV bolus înainte de fiecare procedură de perfuzie CT de stres și SPECT de stres. În timp ce imagistica SPECT de stres indus cu regadenoson a identificat 100 de subiecți ca având 0–1 defecte reversibile (adică fără ischemie) și 10 subiecți ca având ≥ 2 defecte reversibile (adică ischemie), imagistica de perfuzie MDCT de stres indus cu regadenoson a identificat 85 și 25 de subiecți ca având 0–1 respectiv ≥ 2 defecte reversibile. Rata de concordanță între SPECT de stres indus cu regadenoson și IPM cu MDCT de stres indus cu regadenoson a fost de 87% (95% CI: 77%, 97%). Testul de efort suboptimal În studiul EXERRT, eficacitatea și siguranța regadenosonului a fost evaluată la pacienții supuși unui test de efort suboptimal, într-un studiu randomizat, multicentric, de non-inferioritate, când regadenosonul a fost administrat fie la 3 minute, în timpul recuperării (efort fizic cu regadenoson), fie în repaus, la 1 oră mai târziu (doar regadenoson). Toți pacienți, în număr de 1404, au fost supuși inițial unei IPM cu SPECT în repaus, în conformitate cu recomandările ASNC 2009. Pacienții au efectuat efort fizic folosind protocolul Bruce standard sau modificat. Pacienții care nu au obținut ≥ 85% frecvență cardiacă maximă anticipată (FCMa) și / sau ≥ 5 METs (echivalenți metabolici), au urmat o etapă de tranziție de 3-5 minute mers de recuperare, în care, în primele 3 minute de recuperare pacienții au fost randomizați 1:1. Prin urmare, 1147 de pacienți au fost randomizați în două grupuri astfel: 578 pacienți din grupul efort fizic cu regadenoson și 569 din grupul doar cu regadenoson, fie la 3 minute în timpul recuperării (pentru grupul efort fizic cu regadenoson) fie în repaus la o oră mai târziu (pentru grupul doar cu regadenoson). Pacienții din ambele grupuri (efort fizic cu regadenoson și doar regadenoson) au fost supuși unei examinări imagistice SPECT de perfuzie miocardică la 60-90 minute după administrarea regadenosonului. Faza IPM 1 a fost constituită din examinarea IPM de referință în repaus și examinările IPM efort fizic cu regadenoson și doar cu regadenoson. 13 Ulterior, pacienții din ambele grupuri, s-au întors 1-14 zile mai târziu, pentru a fi supuși la o a doua examinare imagistică SPECT de perfuzie miocardică cu regadenoson, fără efort fizic. Faza IPM 2 a fost constituită din examinările IPM inițiale în repaus și cele fără efort fizic la 1-14 zile mai târziu din ambele grupuri. Imaginile obținute în IPM 1 și IPM 2 au fost comparate pentru prezența sau absența defectelor de perfuzie. Nivelul de concordanță între interpretările din IPM 1 (efort fizic cu regadenoson) și IPM 2 a fost similar cu nivelul de concordanță între interpretările din IPM 1 (doar regadenoson) și IPM 2. La 2 pacienți din grupul efort fizic cu regadenoson, a fost raportată o reacție adversă cardiacă gravă. La revizuirea cazului, ambii pacienți au prezentat simptome ischemice și modificări ale ECG în timpul exercițiului sau în perioada de recuperare, înainte de administrarea regadenosonului. Nu s-au produs reacții adverse cardiace grave la pacienții cărora li s-a administrat regadenoson la o oră după un test de efort cu stres inadecvat. Măsurarea RFF Pentru măsurarea RFF s-au efectuat cinci studii independente. În total, 249 de pacienți, cărora li s-a indicat clinic să efectueze o angiografie coronară cu măsurarea invazivă a RFF, au primit regadenoson, iar 88 dintre pacienți au primit regadenoson de două ori. RFF a fost măsurată după perfuzia intravenoasă cu adenozină și injecția intravenoasă cu regadenoson (400 μg). Mai întâi s-a administrat adenozina, urmată de regadenoson, deoarece hiperemia sa poate dura o perioadă imprevizibilă de timp și s-au comparat valorile RFF măsurate. Cele mai frecvente tulburări cardiovasculare au apărut la pacienții cu antecedente medicale de hipertensiune arterială, dislipidemie/hipercolesterolemie, diabet zaharat, fumat, ICP anterior și IM anterior. Pentru măsurarea RFF s-a stabilit un diagnostic de ischemie inductibilă în conformitate cu măsurarea RFF de 0,8 (> 0,8 reprezintă absența ischemiei inductibile comparativ cu ≤ 0,8 care reprezintă prezența ischemiei inductibile), Adenozina a fost tratată ca standard de aur pentru a se estima sensibilitatea, specificitatea și proporția acurateții. Studiu Sensibilitate Specificitate Stolker et al. 2015 (n=149) van Nunen et al. 2015 (n=98) 98% 98% 97% 95% Acordul de clasificare valoarea kappa a lui Cohen 0,94 0,94 Aminofilina S-a demonstrat că aminofilina (100 mg, administrată prin injecţie intravenoasă lentă, în decurs de 60 de secunde), injectată în cursul unei cateterizări coronariene la 1 minut după administrarea a 400 micrograme regadenoson, a scurtat durata răspunsului fluxului sanguin coronar la regadenoson, măsurat prin ecografie Doppler pulsatilă. Aminofilina a fost utilizată pentru atenuarea reacţiilor adverse provocate de regadenoson (vezi pct. 4.4). Eficacitatea cafeinei În cadrul unui studiu cu pacienţi adulţi care au efectuat IPM cu SPECT, asociată stresului farmacologic, cu regadenoson, randomizaţi pentru placebo (n=66) sau cafeină (200 mg, n=70 sau 400 mg, n=71), administrate cu 90 de minute înaintea testului, cafeina a compromis acurateţea diagnostică a detectării defectelor reversibile de perfuzie (p<0,001). Nu a existat o diferenţă statistică între 200 mg şi 400 mg de cafeină, însoţită de regadenoson. De asemenea, nu a existat un efect evident în cazul a 200 m g sau 400 mg de cafeină asupra concentraţiilor plasmatice de regadenoson. 14 Testarea siguranţei şi a tolerabilităţii În studiile ADVANCE MPI 1 şi ADVANCE MPI 2, următoarele criterii finale privind siguranţa şi tolerabilitatea, specificate în prealabil, utilizate pentru a compara regadenoson şi adenozina, au prezentat semnificaţie statistică: (1) suma scorurilor pentru prezenţa şi severitatea grupurilor de simptome de hiperemie facială, durere toracică şi dispnee a fost mai mică în cazul administrării regadenoson (0,9 ± 0,03) decât în cazul adenozinei (1,3 ± 0,05); şi (2) grupurile de simptome de hiperemie facială (21% faţă de 32%), durere toracică (28% faţă de 40%), şi „durere de gât, ceafă sau mandibulă” (7% faţă de 13%) au fost mai puţin frecvente în cazul administrării regadenoson; incidenţa cefaleei (25% faţă de 16%) a fost mai mare în cazul administrării regadenoson. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu regadenoson la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu tulburări de perfuzie miocardică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Regadenoson este administrat prin injecţie intravenoasă – pentru IPM în condiții de stres farmacologic. Profilul ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru regadenoson la voluntarii sănătoşi este multiexponenţial şi este caracterizat în mod optim printr-un model tricompartimental. Concentraţia plasmatică maximă a regadenosonului este atinsă în interval de 1-4 minute de la injectarea regadenoson şi corespunde cu debutul răspunsului farmacodinamic (vezi pct. 5.1). Timpul de înjumătăţire plasmatică în decursul acestei faze iniţiale este de aproximativ 2 până la 4 minute. Urmează o fază intermediară, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 30 de minute, care coincide cu dispariţia efectului farmacodinamic. Faza terminală constă în scăderea concentraţiei plasmatice, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ore. La subiecţii sănătoşi clearance- ul, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi volumul de distribuţie nu par a fi dependente de doză, pentru doze cuprinse între 0,003-0,02 mg/kg (sau de aproximativ 0,18-1,2 mg). Distribuţie La om, legarea regadenosonului de proteinele plasmatice este moderată (25-30%). Metabolizare Nu se cunoaşte metabolizarea regadenosonului la om. Incubarea cu microzomi hepatici de şobolan, de câine şi umani, precum şi cu hepatocite umane nu a produs metaboliţi detectabili ai regadenosonului. După administrarea intravenoasă a regadenosonului marcat radioactiv cu 14C la şobolani şi câini, partea cea mai mare (85-96%) a radioactivităţii a fost excretată sub formă de regadenoson nemodificat. Aceste date indică faptul că metabolizarea regadenosonului nu are un rol major în eliminarea sa. Eliminare La voluntarii sănătoşi, 57% din doza de regadenoson este excretată sub formă nemodificată în urină (cu limite între 19-77%), clearance-ul renal plasmatic mediu fiind de aproximativ 450 ml/min, depăşind rata filtrării glomerulare. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară renală are un rol în eliminarea regadenosonului. Injectări multiple S-au testat până la trei injecții consecutive cu regadenoson (100 și 200 μg) la voluntari sănătoși și două doze consecutive de 400 μg la voluntari sănătoși, precum și la pacienți evaluați pentru RFF. Creșterile frecvenței cardiace în funcție de doza tranzitorie au apărut în urma administrării fiecărei doze de regadenoson, dar nu s-a observat niciun efect semnificativ dependent de doză asupra presiunii sanguine sistolice. Concentrațiile plasmatice medii au crescut proporțional cu doza și în funcție de dozele succesive, așa cum s-a identificat la voluntarii sănătoșii. 15 Grupe speciale de pacienţi O analiză farmacocinetică populaţională, incluzând date de la subiecţi şi pacienţi, a demonstrat faptul că clearance-ul regadenosonului scade proporţional cu reducerea clearance-ului creatininei (Clcr) şi creşte cu creşterea greutăţii corporale. Vârsta, sexul şi rasa au efecte minime asupra farmacocineticii regadenosonului. Insuficienţă renală Absorbţia, distribuţia şi eliminarea regadenosonului au fost studiate la 18 subiecţi cu grade diferite de disfuncţie renală şi la 6 subiecţi sănătoşi. Pe măsura creşterii gradului de insuficienţă renală, de la uşoară (Clcr 50 până la < 80 ml/min) la moderată (Clcr 30 până la < 50 ml/min) şi severă (Clcr < 30 ml/min), cantitatea de regadenoson excretată sub formă nemodificată în urină şi clearance- ul renal au scăzut, ceea ce a determinat valori crescute ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi ale valorilor ASC, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (Clcr ≥ 80 ml/min). Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime observate şi estimările volumelor de distribuţie au fost similare între aceste grupuri. Profilurile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp nu au fost modificate semnificativ în fazele iniţiale după administrarea medicamentului, când se observă majoritatea efectelor farmacologice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu s-a evaluat farmacocinetica regadenosonului la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă. Insuficienţă hepatică Peste 55% din doza de regadenoson este excretată sub formă nemodificată în urină şi factorii care scad clearance-ul nu modifică concentraţia plasmatică în fazele iniţiale după administrarea medicamentului, când se observă efectele farmacologice semnificative din punct de vedere clinic. Parametrii farmacocinetici ai regadenosonului nu au fost evaluaţi în mod specific la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, analizele post-hoc ale datelor din cele două studii clinice de fază 3 au arătat că farmacocinetica regadenosonului nu a fost modificată într-un mic subgrup de pacienţi cu valori ale analizelor de laborator sugestive pentru afectarea funcţiei hepatice (creşteri de 2,5 ori ale valorior serice ale transaminazelor sau creşteri de 1,5 ori ale valorilor bilirubinemiei sau ale timpului de protrombină). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţi vârstnici Analiza farmacocinetică populaţională a aratat că vârsta are o influenţă minoră asupra farmacocineticii regadenosonului. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Parametrii farmacocinetici ai regadenosonului nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi (< 18 ani). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi dezvoltarea embrio-fetală. La şobolani şi iepuri s-au observat semne de toxicitate maternă şi fetală (scădere a greutăţii fetuşilor, întârzieri în procesul de osificare [şobolani], scădere a natalităţii şi a numărului de fetuşi vii [iepuri]), dar nu teratogenitate. S-a observat toxicitate fetală în urma administrării zilnice repetate de regadenoson, dar la doze suficient de mari faţă de doza recomandată la om. Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea şi nici studii pre- şi postnatale. 6. 6.1 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE Lista excipienţilor Fosfat disodic Dihidrogenofosfat de sodiu Propilenglicol Edetat disodic 16 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate - flacon de 5 ml: 4 ani - flacon de 7 ml: 2,5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 5 ml de soluţie într-un flacon de 5 sau 7 ml pentru o singură administrare, din sticlă de tip 1, prevăzut cu dop din cauciuc (butil) şi sigiliu din aluminiu. Cutie cu 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înaintea administrării, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru a detecta eventualele particule şi modificări de culoare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norvegia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/643/001 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 06/09/2010 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24/04/2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 17 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 18 A. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Millmount Healthcare Limited, Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co Meath, K32 YD60, Irlanda Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH Pfaffenrieder Str. 5 D-82515 Wolfratshausen, Germania GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norvegia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa Cerințele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. • CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. 19 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 20 A. ETICHETAREA 21 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DIN CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rapiscan 400 micrograme soluţie injectabilă regadenoson 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine regadenoson 400 micrograme în 5 ml soluție (80 micrograme/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: fosfat disodic, dihidrogenofosfat de sodiu, propilenglicol, edetat disodic, apă pentru preparate injectabile Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 flacon 5 MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă Pentru unică folosinţă. A se citi prospectul înainte de utilizare.. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE 6. PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se utiliza medicamentul numai în unităţi medicale care dispun de echipament de monitorizare şi resuscitare cardiacă. A se utiliza numai în scop diagnostic. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 22 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norvegia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/10/643/001 13. Lot 14. SERIA DE FABRICAŢIE CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 23 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE 1. ADMINISTRARE Rapiscan 400 micrograme soluţie injectabilă Regadenoson Administrare intravenoasă 2 MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. Lot 5. SERIA DE FABRICAŢIE CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 400 micrograme 6. ALTE INFORMAŢII 24 B. PROSPECTUL 25 Prospect: Informaţii pentru utilizator Rapiscan 400 micrograme soluţie injectabilă Regadenoson Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Rapiscan şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Rapiscan Cum se administrează Rapiscan Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Rapiscan Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Rapiscan şi pentru ce se utilizează Rapiscan conţine substanţa activă regadenoson. Aceasta aparţine unui grup de medicamente numite „vasodilatatoare coronariene”. Regadenoson dilată arterele inimii şi creşte frecvenţa cardiacă. Astfel, o cantitate mai mare de sânge ajunge la muşchii inimii. Acest medicament este utilizat numai pentru diagnostic. Rapiscan este utilizat la adulţi pentru un tip de investigaţie care constă în scanarea inimii, numită „imagistica perfuziei miocardice”. Scanarea utilizează un agent de diagnostic pentru a produce imagini. Aceste imagini arată cât de bine circulă sângele spre muşchii inimii. Pentru a pune inima în condiţii de stres înaintea unei scanări, se utilizează de obicei testul de efort pe covorul rulant. În timpul testului de efort se injectează o cantitate mică de agent de diagnostic în organism, de obicei printr-o venă de la nivelul mâinii. Apoi se generează imagini ale inimii. În acest mod medicul poate vedea dacă în condiţii de stres ajunge suficient sânge la nivelul muşchilor inimii . Dacă nu puteți depune suficient efort fizic pentru a atinge un nivel de stres suficient pentru inimă, vi se va injecta Rapiscan pentru a supune inima la o amplitudine a stresului similară pentru a crește fluxul sanguin. De asemenea, Rapiscan este utilizat și în timpul cateterizării și efecturăii de proceduri imagistice asupra arterelor cardiace (angiografie coronară invazivă) pentru a dilata arterele inimii ca să se măsoare diferența de presiune determinată de îngustarea uneia sau mai multor artere. În timpul cateterizării inimii, un tub lung și subțire denumit cateter este introdus prin artera femurală sau radială și este împins prin vasele sanguine până la inimă. Medicul care efectuează cateterizarea poate dori să și măsoare diferența de presiune (rezerva fracțională de flux) din cauza unei îngustări identificate în una sau mai multe artere cardiace. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să vi se administreze Rapiscan Nu luaţi Rapiscan: • dacă aveţi o frecvenţă scăzută a bătăilor inimii (bloc cardiac de grad mare sau boala nodului sinusal) 26 • • • • • • • • • • şi nu aveţi implantat un pacemaker. • dacă aveţi dureri în piept care apar neaşteptat (angină pectorală instabilă) şi care nu s-au ameliorat după tratament. dacă aveţi tensiune arterială mică (hipotensiune arterială). dacă aveţi insuficienţă cardiacă. dacă sunteţi alergic la regadenoson sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Înainte să luaţi Rapiscan, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului Înainte de a vă administra Rapiscan, medicul dumneavoastră trebuie să ştie: • dacă aţi avut recent o problemă gravă de inimă (de exemplu un infarct miocardic sau tulburări ale ritmului bătăilor inimii). dacă aveţi bătăi ale inimii foarte rapide sau neregulate (fibrilaţie atrială sau flutter atrial) dacă aveţi tensiune arterială mare care nu este controlată prin tratament, în special dacă aceasta a fost însoţită de episoade recente de sângerări nazale, dureri de cap sau vedere înceţoşată sau dublă dacă aţi avut accidente cerebrale vasculare minore (denumite atacuri ischemice tranzitorii) dacă aveţi o tulburare a ritmului bătăilor inimii, numită sindrom QT prelungit. dacă aveţi episoade de bloc cardiac (care pot determina bătăi rare ale inimii) sau o frecvenţă foarte scăzută a bătăilor inimii. dacă aveţi o afecţiune a inimii sau a vaselor de sânge, în special dacă aceasta se agravează când tensiunea arterială scade. Acestea includ afecţiuni caracterizate printr-un volum de sânge scăzut (cauzat, de exemplu, de diaree severă, deshidratare sau utilizarea de diuretice), inflamaţie în jurul inimii (pericardită) şi unele afecţiuni ale valvelor sau arterelor inimii (de exemplu stenoză aortică sau mitrală). dacă aveţi o afecţiune care produce convulsii, cum este epilepsia, sau dacă aţi avut vreodată convulsii dacă aveţi astm bronşic sau o afecţiune a plămânilor. • Dacă oricare dintre acestea sunt valabile în cazul dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra injecţia. Copii şi adolescenţi Rapiscan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Rapiscan împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Trebuie să aveţi grijă deosebită în cazul următoarelor medicamente: • teofilina, un medicament utilizat pentru tratamentul astmului bronşic şi al altor afecţiuni pulmonare, nu trebuie utilizată timp de cel puţin 12 ore înaintea administrării Rapiscan, deoarece poate bloca efectul medicamentului Rapiscan. dipiridamol, un medicament utilizat pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, nu trebuie utilizat cu cel puţin două zile înaintea administrării Rapiscan, deoarece poate modifica efectul medicamentului Rapiscan. • Rapiscan împreună cu alimente şi băuturi Nu consumaţi alimente şi băuturi care conţin cafeină (de exemplu ceai, cafea, cacao, cola sau ciocolată) timp de cel puţin 12 ore înainte de a vi se administra Rapiscan, deoarece cafeina poate să interfereze cu efectul medicamentului Rapiscan. Sarcina şi alăptarea Înainte să vi se administreze Rapiscan, spuneţi medicului dumneavoastră: • dacă sunteţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu există informaţii adecvate privind utilizarea Rapiscan la gravide. În studiile efectuate la animale s-au observat efecte nocive, dar nu se cunoaşte dacă există vreun risc la om. Medicul 27 • dumneavoastră vă va administra Rapiscan numai dacă este absolut necesar. dacă alăptaţi. Nu se cunoaşte dacă Rapiscan poate trece în laptele uman. Acest medicament vă va fi administrat numai dacă medicul dumneavoastră consideră că este necesar. Trebuie să evitaţi alăptarea timp de cel puţin 10 ore după ce vi se administrează Rapiscan. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a utiliza orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Rapiscan vă poate face să vă simţiţi ameţit. Poate provoca alte simptome (dureri de cap sau dificultăţi la respiraţie), care vă pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Aceste efecte nu durează, de obicei, mai mult de 30 de minute. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje până când aceste efecte nu s-au ameliorat. Rapiscan conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză. După ce vi s-a administrat Rapiscan, vi se va administra o injecţie cu soluţie salină izotonă 0,9% care conţine 45 mg sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere dacă urmaţi o dietă cu restricţie de sodiu. 3. Cum se administrează Rapiscan Rapiscan este injectat de către un profesionist din domeniul sănătăţii (medic, asistentă sau tehnician medical) într-o unitate medicală unde vi se pot monitoriza inima şi tensiunea arterială. Vă va fi injectat direct într-o venă, în doză unică de 400 micrograme în 5 ml soluţie – injectarea va dura aproximativ 10 secunde. Doza administrată nu depinde de greutatea dumneavoastră. De asemenea, vi se va administra o injecţie cu soluţie salină izotonă 0,9% (5 ml) şi o injecţie cu o cantitate mică de agent de diagnostic. Când vi se administrează Rapiscan, vă va creşte rapid frecvenţa bătăilor inimii . Frecvenţa bătăilor inimii şi tensiunea arterială vă vor fi monitorizate. După injectarea Rapiscan, va fi necesar să rămâneţi în poziţie şezândă sau culcat până când frecvenţa bătăilor inimii şi tensiunea arterială revin la valorile pe care le aveţi în mod normal. Medicul, asistenta sau tehnicianul medical vă vor spune când vă puteţi ridica. Scanarea inimii va fi efectuată după ce a trecut suficient timp pentru a permite agentului de diagnostic să ajungă la muşchiul inimii.În timpul cateterizării arterelor cardiace, medicul poate măsura diferența de presiune (cuoscută și sub numele de rezervă fracțională de flux - RFF) din cauza unei îngustări identificate în una sau mai multe artere cardiace. Dacă se consideră necesar, se poate injecta o a doua doză de 400 micrograme la nu mai puțin de 10 minute după prima doză pentru măsurarea unei astfel de diferențe de presiune în timpul aceleiași proceduri de cateterizare. Frecvența cardiacă și presiunea arterială vor fi monitorizate pe tot parcursul procedurii. Dacă vi de administrează mai mult decât trebuie din Rapiscan Unele persoane prezintă înroşirea feţei, ameţeală şi creşterea frecvenţei bătăilor inimii când li se administrează prea mult Rapiscan. Dacă medicul dumneavoastră consideră că aveţi reacţii adverse severe sau dacă efectele determinate de Rapiscan durează prea mult, medicul vă poate administra o injecţie cu un medicament numit aminofilină, care reduce aceste efecte. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate 28 persoanele. Reacţiile adverse sunt în general uşoare. În mod normal, ele apar imediat după injectarea Rapiscan şi, de obicei, dispar în interval de 30 de minute. De obicei, acestea nu necesită tratament. Reacţiile adverse mai grave includ: • oprirea bruscă a inimii sau afectarea acesteia, bloc cardiac (o tulburare a propagării semnalului electric la nivelul inimii, în care acesta nu poate trece din camerele superioare în camerele inferioare ale inimii), bătăi rapide ale inimii tensiune arterială mică, care poate determina leşin sau accidente vasculare cerebrale minore (incluzând slăbiciune la nivelul feţei sau incapacitate de a vorbi). Rareori, Rapiscan poate produce un atac cerebral (cunoscut şi sub numele de accident vascular cerebral). reacţie alergică care poate produce erupţie pe piele, urticarie, umflături sub piele în aproprierea ochilor sau la nivelul gâtului, senzaţie de nod în gât şi dificultăţi la respiraţie; acestea pot apărea imediat sau se pot instala cu întârziere după injecţia cu Rapiscan. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă credeţi că aveţi reacţii adverse severe. În acest caz, medicul vă poate administra o injecţie cu un medicament numit aminofilină, care reduce aceste efecte. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • • • • • dureri de cap, ameţeală dificultăţi la respiraţie dureri toracice modificări ale traseului cardiac (electrocardiogramă) înroşire a feţei disconfort la nivelul stomacului Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • dureri în piept (angină pectorală), tulburări ale ritmului bătăilor inimii, bătăi rapide ale inimii, senzaţia că inima sare peste o bătaie, bate în mod neregulat sau bate prea puternic sau prea repede (palpitaţii) tensiune arterială mică senzaţie de nod în gât, iritaţie la nivelul gâtului, tuse stare de rău (vărsături), senzaţie de rău (greaţă) stare generală de rău sau de slăbiciune transpiraţie excesivă dureri la nivelul spatelui, braţelor, picioarelor, cefei sau mandibulei disconfort la nivelul oaselor şi muşchilor senzaţie de amorţeală şi furnicături, reducerea percepţiei senzaţiilor la nivelul pielii, modificări ale gustului disconfort la nivelul gurii Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) • oprirea bruscă a inimii sau afectarea acesteia, bloc cardiac (o tulburare a propagării semnalului electric la nivelul inimii, în care acesta nu poate trece din camerele superioare în camerele inferioare ale inimii), bătăi lente ale inimii convulsii, leşin, accidente vasculare cerebrale minore (incluzând slăbiciune la nivelul feţei sau incapacitate de a vorbi), reactivitate scăzută (care poate include o stare comatoasă), tremurături, somnolenţă reacţie alergică care poate produce erupţie pe piele, urticarie, umflături sub piele în aproprierea ochilor sau la nivelul gâtului, senzaţie de nod în gât, dificultăţi la respiraţie respiraţie şuierătoare respiraţie rapidă 29 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • tensiune arterială mare, paloare, extremităţi reci vedere înceţoşată, durere la nivelul ochiului anxietate, dificultăţi la adormire ţiuituri în urechi balonare, diaree, pierdere involuntară de materii fecale (scaun) înroşire a pielii durere la nivelul articulaţiilor durere sau disconfort în jurul locului de administrare, dureri la nivelul corpului Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • dificultate la respiraţie (spasm bronşic) • stop respirator Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Rapiscan Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon şi pe cutie după EXP. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Rapiscan nu trebuie utilizat dacă soluţia este decolorată sau prezintă particule. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt răspunzători de păstrarea şi eliminarea acestui medicament. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Rapiscan • Substanţa activă este regadenoson. Fiecare flacon de Rapiscan soluție injectabilă conţine regadenoson 400 micrograme în 5 ml soluție. • Celelalte componente sunt: edetat disodic, fosfat disodic, dihidrogenofosfat de sodiu, propilenglicol, apă pentru preparate injectabile. Cum arată Rapiscan şi conţinutul ambalajului Soluţia injectabilă Rapiscan este o soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile. Rapiscan este furnizat într-o cutie care conţine un flacon din sticlă, destinat pentru o singură administrare, prevăzut cu dop din cauciuc şi capac fără filet cu sigiliu din aluminiu. Rapiscan este furnizat într-un flacon de sticlă de 5 ml sau 7 ml. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: 30 GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norvegia Fabricant: Millmount Healthcare Limited, Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co Meath, K32 YD60, Irlanda Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH Pfaffenrieder Str. 5 D-82515 Wolfratshausen, Germania GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norvegia Acest prospect a fost revizuit în LL/AAAA Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Acest prospect este disponibil în toate limbile UE/SEE pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente. 31 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Rapiscan trebuie administrat sub formă de injecţie rapidă, timp de 10 secunde, într-o venă periferică, utilizând un cateter sau un ac cu calibrul de 22 gauge sau de diametru mai mare. Imediat după injectarea Rapiscan trebuie administrată injectabil soluţie salină izotonă 0,9%, 5 ml. Agentul de diagnostic utilizat pentru imagistica perfuziei miocardice trebuie administrat la 10 - 20 de secunde după soluţia salină izotonă 0,9%. Agentul de diagnostic poate fi injectat direct, în acelaşi cateter ca şi Rapiscan. Pentru măsurarea RFF, Rapiscan trebuie administrat sub formă de injecţie rapidă, în decurs de 10 secunde, într-o venă periferică, utilizând un cateter sau un ac cu calibrul de 22 gauge sau de diametru mai mare. Imediat după injectarea Rapiscan trebuie administrată injectabil soluţie salină izotonă 9 mg/ml (0,9%), 10 ml. Trebuie respectate tehnicile de caterizare standard și măsurare a RFF, iar RFF trebuie măsurată la cea mai scăzută valoare a Pd/Pa obținută în timpul unei hiperemii maxime la stare de echilibru. Dacă se consideră necesar, se poate injecta o a doua doză de 400 micrograme la nu mai puțin de 10 minute după prima doză pentru măsurarea RFF în timpul aceleiași proceduri de cateterizare. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Înaintea administrării, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru a detecta eventualele particule şi modificări de culoare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Pentru informații suplimentare, vă rugăm sa consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului. 32