ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 1 ml concentrat conţine docetaxel 20 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu concentrat conţine etanol anhidru 0,5 ml (395 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu: • • neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici pozitivi neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi. Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului de sân precoce (vezi pct. 5.1). DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune. DOCETAXEL KABI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină. 2 Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici DOCETAXEL KABI este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat local sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune. Neoplasm de prostată DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare. DOCETAXEL KABI în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil. Adenocarcinom gastric DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Neoplasm al capului şi gâtului DOCETAXEL KABI în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local. 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6). Doze Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Profilactic, se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate. Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni. Neoplasm mamar Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (Vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Pentru tratamentul 3 pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2). Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2, o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru informaţii privind doza şi modul de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2, de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1). Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Adenocarcinom gastric Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Neoplasm al capului şi gâtului Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea cisplatinei). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică. • • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al 4 capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie. Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Ajustarea dozelor în timpul tratamentului Aspecte generale Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500 celule/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF la pacienţii la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2. În asociere cu cisplatină La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000 celule/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În asociere cu capecitabină • Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială. La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2. Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv. • • • Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 celule/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4). 5 Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU): Toxicitate Diaree de grad 3 Diaree de grad 4 Stomatită/mucozită de grad 3 Stomatită/mucozită de grad 4 Ajustarea dozei Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se reduce, apoi, doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%. Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului. Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În studiile pivot SCCHN, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu, ziua 6-15) în toate ciclurile următoare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociată cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea DOCETAXEL KABI în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea DOCETAXEL KABI la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III. Vârstnici Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). Mod de administrare Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. 6 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500 celule/mm3. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul neoplasmului mamar şi al neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2). Hematologie Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2). În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer de sân pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii la care se administrează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Reacții gastro-intestinale Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, mai ales la cei la care există risc de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.2, 4.4 Hematologie și 4.8). Reacţii de hipersensibilitate 7 Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia facială tranzitorie sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate tranzitorii/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul de a dezvolta o reacție de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv o reacție de hipersensibilitate mai severă. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratementului cu docetaxel. Reacţii cutanate S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi tălpilor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2). În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel. Retenţie de lichide Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie. Tulburări respiratorii Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere. Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face 8 recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel. Sistem nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8). Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (uneori letală), a fost raportată la pacienți care au fost tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea cardiacă la inițierea tratamentului. Tulburări oculare La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Neoplazii primare secundare tratamentului Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8). Sindrom de liză tumorală La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, sunt recomandate corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric. Altele 9 Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5). Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului de sân Neutropenia complicată La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Reacţii gastro-intestinale Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie al ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1). Vârstnici Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă. Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare Într-un studiu privind cancerul de prostată (TAX 327), din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la treisăptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani. Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare). Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste. 10 Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri. Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie. Excipienţi Acest medicament conţine 395 mg de alcool (etanol) per fiecare 1 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Are efecte nocive asupra persoanelor care suferă de alcoolism. A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de o oră, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectele altor medicamente. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură. Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative. În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%. Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei. Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o 11 interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina și să nu procreeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant. Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Sarcina Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului, dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă. Alăptarea Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele uman. În consecinţă, datorită posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel. Fertilitatea Studiile la animale au arătat că docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la: • 1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2. 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină. 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină. 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab. 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină. • • • • 12 • • • • • 332 pacienţi (TAX327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA. Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice. În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (de orice grad) raportate cu o proporţie ≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%). Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacienţi cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE). Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel: Tulburări ale sistemului imunitar Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4). Tulburări ale sistemului nervos 13 Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include evenimente ca edem periferic şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţii asociate cu neutropenie G4 (G3/4: 4,6%) Trombocitopenie (G4: 0,2%) Infecţii (G3/4: 5,7%; incluzând sepsis şi pneumonie, letale în 1,7%) Neutropenie (G4: 76,4%); Anemie (G3/4: 8,9%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 5,3%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 4,1%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%); Disgeuzie (severă: 0,07%) Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială; Hipertensiue arterială; Hemoragii Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%) 14 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Esofagită (severă: 0,4%) Stomatită (G3/4: 5,3%); Diaree (G3/4: 4%); Greaţă (G3/4: 4%); Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă: 0,2%); Durere abdominală (severă: 1%); Hemoragie gastro- intestinală (severă: 0,3%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 5,9%); Afectări unghiale (severe: 2,6%) Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie Retenţie de lichide (severă: 6,5%); Astenie (severă: 11,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere toracică de etiologie non-cardiacă (severă: 0,4%) Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 4%); Creşterea AST de G3/4 (< 3%); Creşterea ALT de G3/4 (< 2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în monoterapie Tulburări hematologice şi limfatice Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4. Tulburări ale sistemului nervos Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament. 15 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Infecţii (G3/4: 5%) Neutropenie (G4: 54,2%); Anemie (G3/4: 10,8%); Trombocitopenie (G4: 1,7%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: 0,8%) Greaţă (G3/4: 3,3%); Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături (G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Astenie (severă: 12,4%); Retenţie de lichide (severă: 0,8%); Durere Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (fără a fi severă) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2,5%) Aritmie (fără a fi severă) Hipotensiune arterială Constipaţie Afecţiuni unghiale (severe: 0,8%) Mialgie Creşterea bilirubinemiei G3/4 (<2%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 7,8%) Neutropenie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Neutropenie febrilă; Trombocitopenie (G4: 0,8 %) Hipersensibilitate (G3/4: 1,2 %) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0,4%) Insuficienţă cardiacă; Aritmie (fără a fi severă) 16 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Greaţă (G3/4: 5%); Stomatită (G3/4: 7,8%); Diaree (G3/4: 6,2%); Vărsături (G3/4: 5%); Constipaţie Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,4%); Reacţie cutanată (fără a fi severă) Mialgie Astenie (severă: 8,1%); Retenţie de lichide (severă: 1,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 2,5 %); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 2,5 %) Creşterea AST de G3/4 (1 %); Creşterea ALT de G3/4 (< 1 %) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici,la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nevors Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 5,7%) Neutropenie (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocitopenie (G4: 0,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 2,5%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 3,7%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%) Greaţă (G3/4: 9,6%); Vărsături (G3/4: 7,6%); Diaree (G3/4: 6,4%); Stomatită (G3/4: 2%) Neutropenie febrilă Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%) Constipaţie 17 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,7%); Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%) Mialgie (severă: 0,5%) Astenie (severă: 9,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,7%); Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere Creşterea bilirubinemiei G3/4 (2,1%); Creşterea ALT de G3/4 (1,3%) Creşterea AST de G3/4 (0,5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Neutropenie (G3/4: 32%); Neutropenie febrilă (include neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic Anorexie Insomnie 18 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Parestezie; Cefalee; Disgeuzie; Hipoestezie Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Limfedem Epistaxis; Durere faringolaringiană; Nazofaringită; Dispnee; Tuse; Rinoree Greaţă; Diaree; Vărsături; Constipaţie; Stomatită; Dispepsie; Durere abdominală Alopecie; Eritem; Erupţii cutanate tranzitorii; Afectări unghiale Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Durere lombară Astenie; Edem periferic; Febră; Fatigabilitate; Inflamaţie a mucoaselor; Durere; Manifestări asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane Creştere în greutate Insuficienţă cardiacă Letargie Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Tulburări cardiace Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienţi se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie. Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu capecitabină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie (G3/4: 10%) Candidoză orală (G3/4: <1%) Trombocitopenie (G3/4: 3%) 19 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea apetitului alimentar Disgeuzie (G3/4: <1%); Parestezie (G3/4: <1%) Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Hipersecreţie lacrimală Durere faringolaringiană (G3/4: 2%) Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Stomatită (G3/4: 18%); Diaree (G3/4: 14%); Greaţă (G3/4: 6%); Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie (G3/4: 1%); Durere abdominală (G3/4: 2%); Dispepsie Sindrom mână/picior (G3/4: 24%) Alopecie (G3/4: 6%); Afectări unghiale (G3/4: 2%) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Astenie (G3/4: 3%); Febră (G3/4: 1%); Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%); Edem periferic (G3/4: 1%); Deshidratare (G3/4: 2%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%); Neuropatie periferică Dispnee (G3/4: 1%); Tuse (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Durere în abdomenul superior; Xerostomie Dermatită; Erupţii cutanate eritematoase (G3/4: <1%); Decolorare unghială; Onicoliză (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4: <1%); Durere lombară (G3/4: 1%); Letargie; Durere Scădere în greutate; Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%) 20 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţie (G3/4: 3,3%) Neutropenie (G3/4: 32%); Anemie (G3/4: 4,9%) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 0,6%) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuncitv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (G3/4: 1,2%); Disgeuzie (G3/4: 0%) Greaţă (G3/4: 2,4%); Diaree (G3/4: 1,2%); Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%); Vărsături (G3/4: 1,2%) Alopecie; Afectări unghiale (fără a fi severe) Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,6%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%) Disfuncţie ventriculară stangă (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dispnee (G3/4: 0,6%); Tuse (G3/4: 0%) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4: 0,3%) Artralgie (G3/4: 0,3%); Mialgie (G3/4: 0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3-4: 12 %) Anemie Neutropenie febrilă (G3-4: 15%) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică Insomnie (G3: 1%) Hipersensibilitate (G3-4: 1%) Diabet (G3-4: 1%) Anorexie Amețeli (≥G3: 2%)a Cefalee Tulburări oculare Vedere încețoșată 21 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări cardiace Hipotensiune arterială (G3: 0%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a Provenite din studiul GETUG AFU15 Dispnee (G3: 1%) Tuse (G3: 0%) Infecții ale tractului respirator superior (G3: 1%) Diaree (G3: 3%) Stomatită (G3: 0%) Constipație (G3: 0%) Greață (G3: 1%) Dispepsie Dureri abdominale (G3: 0%) Flatulență Alopecie (G3: 3%)a Modificări la nivelul unghiilor (G3: 1%) Mialgie Faringită (G3: 0%) Vărsături (G3: 1%) Erupție cutanată tranzitorie Letargie (G3-4: 2%) Simptome pseudogripale (G3: 0%) Astenie (G3: 0%) Retenție de lichide Febră (G3: 1%) Candidoză orală Hipocalcemie (G3: 0%) Hipofosfatemie (G3-4: 1%) Hipopotasemie (G3: 0%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) - date cumulate Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 2,4 %); Infecţie neutropenică (G3/4: 2,6%) Anemie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2%); Trombocitopenie (G3/4: 1,6%); Neutropenie febrilă (G3/4: NA) Anorexie (G3/4: 1,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) 22 Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Disgeuzie (G3/4: 0,6%); Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: <0,1%) Conjunctivită (G3/4: <0,1%) Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă (G3/4: 5,0%); Stomatită (G3/4: 6,0%); Vărsături (G3/4: 4,2%); Diaree (G3/4: 3,4%); Constipaţie (G3/4: 0,5%) Alopecie (persistentă: < 3%); Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%); Afectări unghiale (G3/4: 0,4%) Mialgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%) Amenoree (G3/4: NA) Astenie (G3/4: 10,0%); Febră (G3/4: NA); Edem periferic (G3/4: 0,2%) Sincopă (G3/4: 0%); Neurotoxicitate (G3/4: 0%) Somnolenţă (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%); Hipersecreţie lacrimală (G3/4: < 0,1%) Aritmie (G3/4: 0,2%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0%); Flebită (G3/4: 0%) Tuse (G3/4: 0%) Durere abdominală (G3/4: 0,4%) Creştere în greutate (G3/4: 0%); Scădere în greutate (G3/4: 0,2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) Tulburări ale sistemului nervos În studiul TAX316, neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 10 pacienți (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică ce a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 23 5 luni), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări cardiace În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte un pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace. În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), în brațul TAC niciun pacient nu a prezentat ICC și 1 pacient a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC, ICC a fost observată în evoluție la 1 pacient (0,2%). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi (92,3%) trataţi cu TAC şi la 645 din 736 de pacienţi (87,6%) trataţi cu FAC. La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9 %) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări ale aparatului genital şi sânului În studiul TAX316, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 de paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 de paciente (17,0%) din brațul FAC. Amenoreea a fost obervată ca fiind în evoluție la finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 de paciente (16,3%) din brațul TAC și la 86 de paciente (11,7%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 18 paciente (3,4%) din brațul TAC și la 5 paciente (1,0%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), amenoreea a fost observată ca find în evoluție la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare În studiul TAX316, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 din 744 de pacienți (16,0%) din brațul TAC și la 23 din 736 de pacienți (3,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), edemul periferic a fost în evoluție la 19 pacienți (2,6%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,5%) din brațul FAC. În studiul TAX316, limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 de pacienți (1,5%) din brațul TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 6 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,1%) din brațul FAC. În studiul TAX316, astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 de pacienți (31,7%) din brațul TAC și la 180 din 736 de pacienți (24,5%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) din brațul TAC și la 16 pacienți (2,2%) din brațul FAC. 24 În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu a prezentat edem periferic și s-a observat că 1 pacient (0,2%) din brațul FAC prezenta edem periferic în evoluție. Limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 12 pacienți (2,3%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. Leucemie acută / sindrom mielodisplazic După o perioadă de urmărire de 10 ami în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0.1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) din brațul TAC și 1 pacient (0,1%) din brațul FAC au decedat din cauza leucemiei mieloide acute în timpul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament. Complicaţii neutropenice Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM. Complicaţiile neutropenice la pacienţi în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară cu G-CSF (n=111) n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF (n=421) n (%) Neutropenie (grad 4) Neutropenie febrilă Infecţie neutropenică 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil 25 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Infecţie neutropenică; Infecţie (G3/4: 11,7%) Anemie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Trombocitopenie (G3/4: 8,8%); Neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 11,7%) (G3/4: 8,7%) Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree (G3/4: 19,7%); Greaţă (G3/4: 16%); Stomatită (G3/4: 23,7%); Vărsături (G3/4: 14,3%) Alopecie (G3/4: 4,0%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 19,0%); Febră (G3/4: 2,3%); Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%) Ameţeală (G3/4: 2,3%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%) Tulburări ale auzului (G3/4: 0%) Aritmie (G3/4: 1,0%) Constipaţie (G3/4: 1,0%); Durere gastro-intestinală (G3/4: 1,0%); Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%) Erupţii cutanate pruriginoase (G3/4: 0,7%); Afectări unghiale (G3/4: 0,7%); Exfoliere cutanată (G3/4: 0%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2). 26 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Reacţii adverse foarte frcvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusive chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Infecţie (G3/4: 6,3%); Infecţie neutropenică Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie (G3/4: 5,2%) Anorexie (G3/4: 0,6%) Disgeuzie/Parosmie; Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%) Greaţă (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%); Diaree (G3/4: 2,9%); Vărsături (G3/4: 0,6%) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 3,4%); Pirexie (G3/4: 0,6%); Retenţie de lichide; Edeme Durere de tip neoplazic (G3/4: 0,6%) Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (care nu este severă) Ameţeală Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Tulburări ale auzului Ischemie miocardică (G3/4: 1,7%) Tulburări venoase (G3/4: 0,6%) Constipaţie; Esofagită/Disfagie/Odinofagie (G3/4: 0,6%); Durere abdominală; Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%) Erupţie cutanată pruriginoasă; Xerodermie; Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%) Mialgie (G3/4: 0,6%) Aritmie (G3/4: 0,6%) Investigaţii diagnostice Creştere în greutate 27 • Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Baza de date MEdDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică Durere de tip neoplazic (G3/4: 1,2%) Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anaemie (G3/4: 12,4%); Trombocitopenie (G3/4: 4,0%); Neutropenie febrilă Anorexie (G3/4: 12,0%) Disgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 1,2%) Tulburări ale auzului (G3/4: 1,2%) Greaţă (G3/4: 13,9%); Stomatită (G3/4: 20,7%); Vărsături (G3/4: 8,4%); Diaree (G3/4: 6,8%); Esofagită/disfagie/ odinofagie (G3/4: 12,0%); Constipaţie (G3/4: 0,4%) Alopecie (G3/4: 4,0%); Erupţie cutanată pruriginoasă Letargie (G3/4: 4,0%); Pirexie (G3/4: 3,6%); Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%); Edeme (G3/4: 1,2%) Hipersensibilitate Ameţeală (G3/4: 2,0%); Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică Tulburări venoase Dispepsie (G3/4: 0,8%); Durere gastro- intestinală (G3/4: 1,2%); Hemoragie gastro- intestinală (G3/4: 0,4%) Xerodermie; Exfoliere cutanată Mialgie (G3/4: 0,4%) Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate 28 Experienţa după punerea pe piaţă Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC. Tulburări hematologice şi limfatice La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ. Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) în cazul utilizării de docetaxel, la pacienți care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la utilizarea de paclitaxel. Tulburări ale sistemului nervos În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului. Tulburări oculare Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazolacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC). Tulburări acustice şi vestibulare Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului. Tulburări cardiace Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (frecvență necunoscută), uneori letală, a fost raportată la pacienți tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5- fluorouracil și/sau ciclofosfamidă. Tulburări vasculare Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere. Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală. Tulburări hepatobiliare 29 Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (frecvenţă necunoscută). Tulburări renale şi ale căilor urinare Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Reactivarea reacțiilor de la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la nivelul unui loc unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la nivelul locului unde s-a produs anterior o extravazare (frecvență necunoscută). Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar. Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, acestea fiind de obicei asociate cu tulburări gastrointestinale și, în mod special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută). Tulburări musculo-scheletice În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, taxani, codul ATC: L01CD02 30 Mecanism de acţiune Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce determină o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente. S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei. Efecte farmacodinamice S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane. Eficacitate şi siguranţă clinică Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316) Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost distribuite randomizat pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost obiectivul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost obiectivul secundar de evaluare a eficacităţii. S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). 31 Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale. În general, rezultatele studiului demonstrează un rapot pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu FAC. Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv: Subset de pacienţi Număr de pacienţi Supravieţuire fără semne de boală Risc relativ* IÎ 95% p = Supravieţuire globală Risc relativ* IÎ 95% p = Nr. de ganglioni pozitivi Total 1-3 4+ *un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală comparativ cu FAC. 0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09 0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12 0,0043 0,0047 0,2290 0,80 0,72 0,87 0,74 0,62 0,87 745 467 278 0,0020 0,0008 0,2746 Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805) Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea DOCETAXEL KABI în tratamentul adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost distribuite randomizat să primească DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. DOCETAXEL KABI a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost distribuite randomizat 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC. Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, 32 IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri. După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)). Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC. Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat. Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos): Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi (Analiză în intenţie de tratament) Subset de pacienţi Global Categoria 1 de vârstă <50 ani ≥50 ani Categoria 2 de vârstă <35 ani ≥35 ani Status receptor hormonal Negativ Pozitiv Dimensiunea tumorii ≤ 2 cm > 2 cm Grad histologic Grad 1 (include grad neevaluat) Grad 2 Grad 3 Status de menopauză Pre-menopauză Post-menopauză Număr de pacienţi în grupul TAC 539 260 279 42 497 195 344 285 254 64 216 259 285 254 Supravieţuire fără boală Risc relativ* IÎ 95% 0,68 0,67 0,67 0,31 0,73 0,7 0,62 0,69 0,68 0,79 0,77 0,59 0,64 0,72 0,49-0,93 0,43-1,05 0,43-1,05 0,11-0,89 0,52-1,01 0,45-1,1 0,4-0,97 0,43-1,1 0,45-1,04 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 0,40-1 0,47-1,12 *un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC. Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos 33 TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC) Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p Întrunesc indicaţia relativă pentru chimioterapie a Nu Da 18/214 (8,4%) 48/325 (14,8%) 26/227 (11,5%) 69/294 (23,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii > 5 cm Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor. DOCETAXEL KABI în monoterapie Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandat, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline. La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Trei dintre pacientele tratate cu docetaxel (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în timp ce 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală). La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01). În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8). S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03). La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%). 34 DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină (50 mg/m2) în asociere cu docetaxel (75 mg/m2) (braţul AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2) (braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni. • • Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC. Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC. În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), a neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), a infecţiilor (8% faţă de 2,4%), a diareei (7,5% faţă de 1,4%), a asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior. DOCETAXEL KABI în asociere cu trastuzumab Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au primit sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% dintre paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% dintre pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Parametru Rata de răspuns (IÎ 95%) Durata mediană a răspunsului (luni) (IÎ 95%) TPP median (luni) (IÎ 95%) Supravieţuirea mediană (luni) (IÎ 95%) Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92 61% (50-71) 11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52 (26,8-ne) Docetaxel1 n = 94 34% (25-45) 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12 (17,6-28,9) TPP = timpul până la progresie; „ne“ indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată DOCETAXEL KABI în asociere cu capecitabină 35 Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Rata globală de răspuns obiectiv în toată populaţia distribuită randomizat (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie). Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresia bolii (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi supravieţuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS. Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni. DOCETAXEL KABI în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis). Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor: 36 TCis n = 408 VCis n = 404 Analiză statistică Supravieţuirea globală (Obiectivul final principal) Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Supravieţuirea la 1 an (%) Supravieţuirea la 2 ani (%) Timpul median până la progresie (săptămâni): Rata de răspuns global (%): 46 21 22,0 31,6 41 14 23,0 24,5 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0] Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3] Risc relativ: 1,032 [IÎ 95%: 0,876; 1,216] Diferenţa de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5] *: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili. Obiectivele finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste obiective finale au susţinut rezultatele pentru obiectivele finale principale. Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat (TAX 327). Un total de 1006 pacienţi cu SPK ≥ 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri: • • Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri. Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. • Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu. Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a primit docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Supravieţuire mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ IÎ 95% valoare p†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 37 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Rata de răspuns a PSA** (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a durerii (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a tumorii (%) IÎ 95% valoare p* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 † Test log-rank stratificat * Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175 **PSA: Antigen specific prostatic 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 300 31,7 (26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) -- Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea ce priveşte Calitatea Globală a Vieţii. Cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil Studiul STAMPEDE Siguranța și eficacitatea docetaxelului administrat concomitent cu standardul de tratament (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu multiple stadii și brațe de tratament (multi-arm multi-stage MAMS), cu un design adaptat combinat de fază II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Un total de 1776 pacienți de sex masculin au fost repartizați în brațele de tratament de interes: • Standard de tratament + docetaxel 75 mg/m², administrat la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri Numai standardul de tratament • Schema de tratament cu docetaxel a fost administrată în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg, de două ori pe zi, continuu. Dintre cei 1776 pacienți randomizați, 1086 (61%) au avut boală metastatică, 362 au fost randomizați pentru administrarea de docetaxel în asociere cu standardul de tratament, 724 pentru administrarea numai a standardului de tratament. La acești pacienți cu cancer de prostată metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu docetaxel, decât în grupul în care s-a administrat numai standardul de tratament, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 19 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la standardul de tratament (RR = 0,76, IÎ 95% = 0,62-0,92, p=0,005). Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu neoplasm de prostată metastazat pentru brațul cu docetaxel, față de brațul de control, sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: 38 Eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon și standardul de tratament în terapia pacienților cu neoplasm de prostată metastazat, hormono-sensibil (STAMPEDE) Criteriu final de evaluare Docetaxel + standardul de tratament Numai standardul de tratament Număr de pacienți cu cancer de prostată metastazat Valoarea mediană a supraviețuirii globale (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără eșecul tratamentuluib Mediană (luni) IÎ 95% 362 62 51-73 724 43 40-48 0,76 (0,62-0,92) 0,005 20,4 16,8-25,2 12 9,6-12 0,66 (0,57-0,76) < 0,001 Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa a Valoarea p calculată prin testul raportului de probabilitate și ajustată pentru toți factorii de stratificare (cu excepția terapiei hormonale centrate și planificate) și stratificată în funcție de perioada din studiu b Supraviețuire fără eșec al tratamentului: perioada de timp de la randomizare până la prima dovadă a cel puțin uneia dintre: eșec din punct de vedere biochimic (definit ca o creștere a valorii PSA cu 50% mai mult decât valoarea minimă (nadir) din săptămâna 24 și peste 4 ng/ml și confirmată prin retestare sau tratament); progresie fie locală, în ganglionii limfatici, sau prin metastaze la distanță; eveniment la nivel scheletic; sau deces din cauza cancerului de prostată. Studiul CHAARTED Siguranța și eficacitatea administrării de docetaxel la începutul terapiei de deprivare androgenică (TDA) la pacienții cu neoplasm de prostată metastazat, hormono-sensibil, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, de fază III (CHAARTED). Un total de 790 pacienți de sex masculin au fost repartizați în cele 2 grupuri de tratament. • TDA + docetaxel 75 mg/m2 cu administrare la începutul TDA, la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri TDA singur • Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul de tratament cu docetaxel, decât în grupul numai cu TDA, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 13,6 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la TDA (risc relativ (RR) = 0,61, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,47- 0,80, p=0,0003). Rezultatele privind eficacitatea pentru brațul cu docetaxel față de brațul de control sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: Eficacitatea docetaxelului și TDA în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (CHAARTED) 39 Criteriu final de evaluare Docetaxel +TDA Numai TDA Număr de pacienți Supraviețuirea globală mediană (luni) Toți pacienții IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără progresia bolii Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea p* 397 57,6 49,1-72,8 0,61 (0,47-0,80) 0,0003 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001 393 44,0 34,4-49,1 -- -- -- 11,6 10,8-14,3 -- -- -- 77 (19,6) -- 66 (16,8) -- 127 (32,0) <0,0001 110 (27,7) <0,0001 11,7 (10,8-14,7) -- -- -- 20,2 (17,2-23,6) 0,61 (0,51-0,72) <0,0001 Răspunsul privind valoarea PSA** la 6 luni – N(%) Valoarea pa* Răspunsul privind valoarea PSA** la 12 luni – N(%) Valoarea pa* Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrareb Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinicc Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* a Variabile timp până la eveniment: test log-rank stratificat. Variabile privind rata de răspuns: testul exact Fisher * valoarea p pentru scop descriptiv. ** răspunsul PSA: răspunsul privind Prostate-Specific Antigen: valoarea PSA <0,2 ng/ml determinată prin două analize consecutive, la cel puțin 4 săptămâni distanță. b Perioada de timp până la instalarea neoplasmului de prostată rezistent la castrare = perioada de timp de la randomizare până la progresia PSA sau progresia clinică (adică creșterea metastazelor osoase simptomatice, progresie conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului), oricare se instalează mai întâi. c Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinic = perioada de timp de la randomizare până la progresia clinică (adică creșterea simptomelor metastazelor osoase; progresie conform criteriilor RECIST; sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului). 19,8 (17,9-22,8) -- -- -- 33,0 (27,3-41,2) 0,61 (0,50-0,75) <0,0001 Adenocarcinom gastric A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un 40 total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric Obiectiv final TPP median (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Estimat la 2 ani (%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Rata de răspuns global (RC+RP) (%) valoare p Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) * Test log-rank nestratificat TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) CF n = 224 3,7 (3,45-4,47) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4 8,6 (7,16-9,46) 8,8 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 0,0106 25,4 25,9 36,7 16,7 Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF. O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire. Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF. Neoplasm al capului şi gâtului Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de tratament. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat 41 au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament comparativ li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei sptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 11,4 (10,1-14,0) Cis + 5-FU n = 181 8,3 (7,4-9,1) 18,6 (15,7-24,0) 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Risc relativ ajustat (IÎ 95%) *valoarea p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Durata mediană de răspuns la chimioterapie  radioterapie (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU * Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO) ** Test log-rank *** Test chi-pătrat 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 n = 128 15,7 (13,4-24,6) 67,8 (60,4-74,6) 72,3 (65,1-78,8) 0,006 0,006 14,5 (11,6-18,7) 53,6 (46,0-61,0) 58,6 (51,0-65,8) n = 106 11,7 (10,2-17,4) Parametrii calităţii vieţii 42 Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30). Parametrii de beneficiu clinic Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF. Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au primit docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT conform protocolului (PF/CRT). Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au primit antibioterapie profilactică. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţiurea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log-rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 faţă de 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire general de 41,9 luni. Criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii, SFP, a demonstrat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces de 29% şi o îmbunătăţire a SFP median cu 22 luni (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71; IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: 43 Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 70,6 (49,0-NA) 35,5 (19,3-NA) Supravieţuire globală mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) *valoarea p SFP mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil * test log-rank neajustat ** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple *** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple NA-nu se aplică 76,5 (70,8-81,5) 71,8 (65,8-77,2) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 0,71 (0,56 - 0,90) 0,004 0,070 0,209 Cis + 5-FU n = 246 30,1 (20,9-51,5) 13,1 (10,6 - 20,2) 64,2 (57,9-70,2) 71,5 (65,5-77,1) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ (terminale) de 4 minute, 36 minute, și între 11,1 ore, respectiv 17,5 ore, atunci când se recoltează până la 24 de ore. Un studiu suplimentar de evaluare a farmacocineticii docetaxelului în doze similare (75 – 100 mg/m2) la pacienți, dar pe un interval de timp mai lung (peste 22 de zile) a descoperit un timp de înjumătățire mediu terminal mai lung între 91 și 120 de ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic. Distribuţie După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv, 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%. Eliminare Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul a fost eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din 44 doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat. Grupe speciale de pacienţi Vârstă şi sex Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. Insuficienţă hepatică La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de LSVN, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2). Retenţie de lichide Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide. Tratament asociat Doxorubicină În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi nici concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Capecitabină Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR. Cisplatină Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie. Cisplatină şi 5-fluorouracil Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament. Prednison şi dexametazonă Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi. Prednison Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat. Docetaxelul a dovedit potenţial genotoxic printr-un mecanism aneugen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi nici în 45 analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului. Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 2 ani După deschiderea flaconului Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După introducerea în punga pentru perfuzie Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 6 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). În plus, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată pentru păstrarea în pungi care nu conţin PVC, pentru o perioadă de până la 48 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare verde, conţinând 1 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 46 DOCETAXEL KABI este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor compuşi potenţial toxici, trebuie ca manipularea şi prepararea soluţiei să se facă cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25˚C. Poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. Concentraţia de docetaxel din DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml este de 20 mg/ml. Volumul necesar de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr- o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 6 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând perfuzia intravenoasă cu durata de o oră administrată pacientului. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de DOCETAXEL KABI trebuie verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 47 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – 22 mai 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – 23 februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 48 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 4 ml concentrat conţine docetaxel 80 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu concentrat conţine etanol anhidru 2 ml (1,58 g). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu: • • neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici pozitivi neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi. Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului de sân precoce (vezi pct. 5.1). DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune. DOCETAXEL KABI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină. 49 Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici DOCETAXEL KABI este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat local sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune. Neoplasm de prostată DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare. DOCETAXEL KABI în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil. Adenocarcinom gastric DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Neoplasm al capului şi gâtului DOCETAXEL KABI în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local. 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6). Doze Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Profilactic, se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate. Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni. Neoplasm mamar Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (Vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). 50 Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2). Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2, o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru informaţii privind doza şi modul de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2, de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1). Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Adenocarcinom gastric Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Neoplasm al capului şi gâtului Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea cisplatinei). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică. • • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al 51 capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie. Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Ajustarea dozelor în timpul tratamentului Aspecte generale Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500 celule/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF la pacienţii la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2. În asociere cu cisplatină La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000 celule/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În asociere cu capecitabină • Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială. La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2. Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv. • • • Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 celule/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4). 52 Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU): Toxicitate Diaree de grad 3 Diaree de grad 4 Stomatită/mucozită de grad 3 Stomatită/mucozită de grad 4 Ajustarea dozei Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se reduce, apoi, doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%. Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului. Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În studiile pivot SCCHN, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu, ziua 6-15) în toate ciclurile următoare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociată cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea DOCETAXEL KABI în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea DOCETAXEL KABI la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III. Vârstnici Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). Mod de administrare Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. 53 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500 celule/mm3. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul neoplasmului mamar şi al neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2). Hematologie Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2). În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer de sân pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii la care se administrează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Reacții gastro-intestinale Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, mai ales la cei la care există risc de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.2, 4.4 Hematologie și 4.8). Reacţii de hipersensibilitate 54 Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia facială tranzitorie sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate tranzitorii/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul de a dezvolta o reacție de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv o reacție de hipersensibilitate mai severă. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratementului cu docetaxel. Reacţii cutanate S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi tălpilor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2). În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel. Retenţie de lichide Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie. Tulburări respiratorii Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere. Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face 55 recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel. Sistem nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8). Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (uneori letală), a fost raportată la pacienți care au fost tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea cardiacă la inițierea tratamentului. Tulburări oculare La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Neoplazii primare secundare tratamentului Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8). Sindrom de liză tumorală La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, sunt recomandate corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric. Altele 56 Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5). Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului de sân Neutropenia complicată La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Reacţii gastro-intestinale Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie al ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1). Vârstnici Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă. Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare Într-un studiu privind cancerul de prostată (TAX 327), din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani. Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare). Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste. 57 Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri. Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie. Excipienţi Acest medicament conţine 1,58 g de alcool (etanol) per fiecare 4 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Are efecte nocive asupra persoanelor care suferă de alcoolism. A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de o oră, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectele altor medicamente. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură. Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative. În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%. Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei. Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o 58 interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina și să nu procreeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant. Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Sarcina Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului, dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă. Alăptarea Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele uman. În consecinţă, datorită posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel. Fertilitatea Studiile la animale au arătat că docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la: • 1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2. 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină. 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină. 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab. 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină. • • • • 59 • • • • • 332 pacienţi (TAX327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA. Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice. În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (de orice grad) raportate cu o proporţie ≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%). Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacienţi cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE). Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel: Tulburări ale sistemului imunitar Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4). Tulburări ale sistemului nervos 60 Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include evenimente ca edem periferic şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţii asociate cu neutropenie G4 (G3/4: 4,6%) Trombocitopenie (G4: 0,2%) Infecţii (G3/4: 5,7%; incluzând sepsis şi pneumonie, letale în 1,7%) Neutropenie (G4: 76,4%); Anemie (G3/4: 8,9%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 5,3%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 4,1%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%); Disgeuzie (severă: 0,07%) Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială; Hipertensiue arterială; Hemoragii Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%) 61 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Esofagită (severă: 0,4%) Stomatită (G3/4: 5,3%); Diaree (G3/4: 4%); Greaţă (G3/4: 4%); Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă: 0,2%); Durere abdominală (severă: 1%); Hemoragie gastro- intestinală (severă: 0,3%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 5,9%); Afectări unghiale (severe: 2,6%) Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie Retenţie de lichide (severă: 6,5%); Astenie (severă: 11,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere toracică de etiologie non-cardiacă (severă: 0,4%) Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 4%); Creşterea AST de G3/4 (< 3%); Creşterea ALT de G3/4 (< 2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în monoterapie Tulburări hematologice şi limfatice Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4. Tulburări ale sistemului nervos Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament. 62 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Infecţii (G3/4: 5%) Neutropenie (G4: 54,2%); Anemie (G3/4: 10,8%); Trombocitopenie (G4: 1,7%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: 0,8%) Greaţă (G3/4: 3,3%); Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături (G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Astenie (severă: 12,4%); Retenţie de lichide (severă: 0,8%); Durere Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (fără a fi severă) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2,5%) Aritmie (fără a fi severă) Hipotensiune arterială Constipaţie Afecţiuni unghiale (severe: 0,8%) Mialgie Creşterea bilirubinemiei G3/4 (<2%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 7,8%) Neutropenie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Neutropenie febrilă; Trombocitopenie (G4: 0,8 %) Hipersensibilitate (G3/4: 1,2 %) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0,4%) Insuficienţă cardiacă; Aritmie (fără a fi severă) 63 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Greaţă (G3/4: 5%); Stomatită (G3/4: 7,8%); Diaree (G3/4: 6,2%); Vărsături (G3/4: 5%); Constipaţie Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,4%); Reacţie cutanată (fără a fi severă) Mialgie Astenie (severă: 8,1%); Retenţie de lichide (severă: 1,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 2,5 %); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 2,5 %) Creşterea AST de G3/4 (1 %); Creşterea ALT de G3/4 (< 1 %) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nevors Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 5,7%) Neutropenie (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocitopenie (G4: 0,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 2,5%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 3,7%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%) Greaţă (G3/4: 9,6%); Vărsături (G3/4: 7,6%); Diaree (G3/4: 6,4%); Stomatită (G3/4: 2%) Neutropenie febrilă Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%) Constipaţie 64 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,7%); Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%) Mialgie (severă: 0,5%) Astenie (severă: 9,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,7%); Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere Creşterea bilirubinemiei G3/4 (2,1%); Creşterea ALT de G3/4 (1,3%) Creşterea AST de G3/4 (0,5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Neutropenie (G3/4: 32%); Neutropenie febrilă (include neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic Anorexie Insomnie 65 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Parestezie; Cefalee; Disgeuzie; Hipoestezie Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Limfedem Epistaxis; Durere faringolaringiană; Nazofaringită; Dispnee; Tuse; Rinoree Greaţă; Diaree; Vărsături; Constipaţie; Stomatită; Dispepsie; Durere abdominală Alopecie; Eritem; Erupţii cutanate tranzitorii; Afectări unghiale Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Durere lombară Astenie; Edem periferic; Febră; Fatigabilitate; Inflamaţie a mucoaselor; Durere; Manifestări asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane Creştere în greutate Insuficienţă cardiacă Letargie Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Tulburări cardiace Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienţi se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie. Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu capecitabină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie (G3/4: 10%) Candidoză orală (G3/4: <1%) Trombocitopenie (G3/4: 3%) 66 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea apetitului alimentar Disgeuzie (G3/4: <1%); Parestezie (G3/4: <1%) Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Hipersecreţie lacrimală Durere faringolaringiană (G3/4: 2%) Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Stomatită (G3/4: 18%); Diaree (G3/4: 14%); Greaţă (G3/4: 6%); Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie (G3/4: 1%); Durere abdominală (G3/4: 2%); Dispepsie Sindrom mână/picior (G3/4: 24%) Alopecie (G3/4: 6%); Afectări unghiale (G3/4: 2%) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Astenie (G3/4: 3%); Febră (G3/4: 1%); Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%); Edem periferic (G3/4: 1%); Deshidratare (G3/4: 2%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%); Neuropatie periferică Dispnee (G3/4: 1%); Tuse (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Durere în abdomenul superior; Xerostomie Dermatită; Erupţii cutanate eritematoase (G3/4: <1%); Decolorare unghială; Onicoliză (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4: <1%); Durere lombară (G3/4: 1%); Letargie; Durere Scădere în greutate; Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%) 67 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţie (G3/4: 3,3%) Neutropenie (G3/4: 32%); Anemie (G3/4: 4,9%) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 0,6%) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuncitv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (G3/4: 1,2%); Disgeuzie (G3/4: 0%) Greaţă (G3/4: 2,4%); Diaree (G3/4: 1,2%); Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%); Vărsături (G3/4: 1,2%) Alopecie; Afectări unghiale (fără a fi severe) Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,6%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%) Disfuncţie ventriculară stangă (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dispnee (G3/4: 0,6%); Tuse (G3/4: 0%) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4: 0,3%) Artralgie (G3/4: 0,3%); Mialgie (G3/4: 0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3-4: 12 %) Anemie Neutropenie febrilă (G3-4: 15%) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică Insomnie (G3: 1%) Hipersensibilitate (G3-4: 1%) Diabet (G3-4: 1%) Anorexie Amețeli (≥G3: 2%)a Cefalee Tulburări oculare Vedere încețoșată 68 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări cardiace Hipotensiune arterială (G3: 0%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a Provenite din studiul GETUG AFU15 Dispnee (G3: 1%) Tuse (G3: 0%) Infecții ale tractului respirator superior (G3: 1%) Diaree (G3: 3%) Stomatită (G3: 0%) Constipație (G3: 0%) Greață (G3: 1%) Dispepsie Dureri abdominale (G3: 0%) Flatulență Alopecie (G3: 3%)a Modificări la nivelul unghiilor (G3: 1%) Mialgie Faringită (G3: 0%) Vărsături (G3: 1%) Erupție cutanată tranzitorie Letargie (G3-4: 2%) Simptome pseudogripale (G3: 0%) Astenie (G3: 0%) Retenție de lichide Febră (G3: 1%) Candidoză orală Hipocalcemie (G3: 0%) Hipofosfatemie (G3-4: 1%) Hipopotasemie (G3: 0%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) - date cumulate Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 2,4 %); Infecţie neutropenică (G3/4: 2,6%) Anemie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2%); Trombocitopenie (G3/4: 1,6%); Neutropenie febrilă (G3/4: NA) Anorexie (G3/4: 1,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) 69 Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Disgeuzie (G3/4: 0,6%); Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: <0,1%) Conjunctivită (G3/4: <0,1%) Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă (G3/4: 5,0%); Stomatită (G3/4: 6,0%); Vărsături (G3/4: 4,2%); Diaree (G3/4: 3,4%); Constipaţie (G3/4: 0,5%) Alopecie (persistentă: < 3%); Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%); Afectări unghiale (G3/4: 0,4%) Mialgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%) Amenoree (G3/4: NA) Astenie (G3/4: 10,0%); Febră (G3/4: NA); Edem periferic (G3/4: 0,2%) Sincopă (G3/4: 0%); Neurotoxicitate (G3/4: 0%) Somnolenţă (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%); Hipersecreţie lacrimală (G3/4: < 0,1%) Aritmie (G3/4: 0,2%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0%); Flebită (G3/4: 0%) Tuse (G3/4: 0%) Durere abdominală (G3/4: 0,4%) Creştere în greutate (G3/4: 0%); Scădere în greutate (G3/4: 0,2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) Tulburări ale sistemului nervos În studiul TAX316, neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 10 pacienți (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică ce a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 70 5 luni), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări cardiace În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte un pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace. În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), în brațul TAC niciun pacient nu a prezentat ICC și 1 pacient a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC, ICC a fost observată în evoluție la 1 pacient (0,2%). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi (92,3%) trataţi cu TAC şi 645 din 736 de pacienţi (87,6%) trataţi cu FAC. La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări ale aparatului genital şi sânului În studiul TAX316, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 de paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 de paciente (17,0%) din brațul FAC. Amenoreea a fost obervată ca fiind în evoluție la finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 de paciente (16,3%) din brațul TAC și la 86 de paciente (11,7%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 18 paciente (3,4%) din brațul TAC și la 5 paciente (1,0%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), amenoreea a fost observată ca find în evoluție la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare În studiul TAX316, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 din 744 de pacienți (16,0%) din brațul TAC și la 23 din 736 de pacienți (3,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), edemul periferic a fost în evoluție la 19 pacienți (2,6%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,5%) din brațul FAC. În studiul TAX316, limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 de pacienți (1,5%) din brațul TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 6 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,1%) din brațul FAC. În studiul TAX316, astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 de pacienți (31,7%) din brațul TAC și la 180 din 736 de pacienți (24,5%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) din brațul TAC și la 16 pacienți (2,2%) din brațul FAC. 71 În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu a prezentat edem periferic și s-a observat că 1 pacient (0,2%) din brațul FAC prezenta edem periferic în evoluție. Limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 12 pacienți (2,3%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. Leucemie acută / sindrom mielodisplazic După o perioadă de urmărire de 10 ami în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) din brațul TAC și 1 pacient (0,1%) din brațul FAC au decedat din cauza leucemiei mieloide acute în timpul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani).Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament. Complicaţii neutropenice Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM. Complicaţiile neutropenice la pacienţi în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară cu G-CSF (n=111) n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF (n=421) n (%) Neutropenie (grad 4) Neutropenie febrilă Infecţie neutropenică 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2) 72 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Infecţie neutropenică; Infecţie (G3/4: 11,7%) Anemie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Trombocitopenie (G3/4: 8,8%); Neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 11,7%) (G3/4: 8,7%) Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree (G3/4: 19,7%); Greaţă (G3/4: 16%); Stomatită (G3/4: 23,7%); Vărsături (G3/4: 14,3%) Alopecie (G3/4: 4,0%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 19,0%); Febră (G3/4: 2,3%); Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%) Ameţeală (G3/4: 2,3%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%) Tulburări ale auzului (G3/4: 0%) Aritmie (G3/4: 1,0%) Constipaţie (G3/4: 1,0%); Durere gastro-intestinală (G3/4: 1,0%); Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%) Erupţii cutanate pruriginoase (G3/4: 0,7%); Afectări unghiale (G3/4: 0,7%); Exfoliere cutanată (G3/4: 0%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2). 73 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Reacţii adverse foarte frcvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusive chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Infecţie (G3/4: 6,3%); Infecţie neutropenică Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie (G3/4: 5,2%) Anorexie (G3/4: 0,6%) Disgeuzie/Parosmie; Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%) Greaţă (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%); Diaree (G3/4: 2,9%); Vărsături (G3/4: 0,6%) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 3,4%); Pirexie (G3/4: 0,6%); Retenţie de lichide; Edeme Durere de tip neoplazic (G3/4: 0,6%) Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (care nu este severă) Ameţeală Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Tulburări ale auzului Ischemie miocardică (G3/4: 1,7%) Tulburări venoase (G3/4: 0,6%) Constipaţie; Esofagită/Disfagie/Odinofagie (G3/4: 0,6%); Durere abdominală; Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%) Erupţie cutanată pruriginoasă; Xerodermie; Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%) Mialgie (G3/4: 0,6%) Aritmie (G3/4: 0,6%) Investigaţii diagnostice Creştere în greutate 74 • Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Baza de date MEdDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică Durere de tip neoplazic (G3/4: 1,2%) Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anaemie (G3/4: 12,4%); Trombocitopenie (G3/4: 4,0%); Neutropenie febrilă Anorexie (G3/4: 12,0%) Disgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 1,2%) Tulburări ale auzului (G3/4: 1,2%) Greaţă (G3/4: 13,9%); Stomatită (G3/4: 20,7%); Vărsături (G3/4: 8,4%); Diaree (G3/4: 6,8%); Esofagită/disfagie/ odinofagie (G3/4: 12,0%); Constipaţie (G3/4: 0,4%) Alopecie (G3/4: 4,0%); Erupţie cutanată pruriginoasă Letargie (G3/4: 4,0%); Pirexie (G3/4: 3,6%); Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%); Edeme (G3/4: 1,2%) Hipersensibilitate Ameţeală (G3/4: 2,0%); Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică Tulburări venoase Dispepsie (G3/4: 0,8%); Durere gastro- intestinală (G3/4: 1,2%); Hemoragie gastro- intestinală (G3/4: 0,4%) Xerodermie; Exfoliere cutanată Mialgie (G3/4: 0,4%) Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate 75 Experienţa după punerea pe piaţă Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC. Tulburări hematologice şi limfatice La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ. Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) în cazul utilizării de docetaxel, la pacienți care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la utilizarea de paclitaxel. Tulburări ale sistemului nervos În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului. Tulburări oculare Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazolacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC). Tulburări acustice şi vestibulare Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului. Tulburări cardiace Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (frecvență necunoscută), uneori letală, a fost raportată la pacienți tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5- fluorouracil și/sau ciclofosfamidă. Tulburări vasculare Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere. Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală. Tulburări hepatobiliare 76 Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (frecvenţă necunoscută). Tulburări renale şi ale căilor urinare Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Reactivarea reacțiilor de la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la nivelul unui loc unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la nivelul locului unde s-a produs anterior o extravazare (frecvență necunoscută). Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar. Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, acestea fiind de obicei asociate cu tulburări gastrointestinale și, în mod special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută). Tulburări musculo-scheletice În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, taxani, codul ATC: L01CD02 77 Mecanism de acţiune Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce determină o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente. S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei. Efecte farmacodinamice S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane. Eficacitate şi siguranţă clinică Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316) Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost distribuite randomizat pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost obiectivul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost obiectivul secundar de evaluare a eficacităţii. S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). 78 Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale. În general, rezultatele studiului demonstrează un rapot pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu FAC. Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv: Subset de pacienţi Număr de pacienţi Supravieţuire fără semne de boală Risc relativ* IÎ 95% p = Supravieţuire globală Risc relativ* IÎ 95% p = Nr. de ganglioni pozitivi Total 1-3 4+ *un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală comparativ cu FAC. 0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09 0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12 0,0043 0,0047 0,2290 0,74 0,62 0,87 0,80 0,72 0,87 745 467 278 0,0020 0,0008 0,2746 Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805) Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea DOCETAXEL KABI în tratamentul adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost distribuite randomizat să primească DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. DOCETAXEL KABI a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost distribuite randomizat 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC. Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, 79 IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri. După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)). Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC. Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat. Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos): Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi (Analiză în intenţie de tratament) Subset de pacienţi Global Categoria 1 de vârstă <50 ani ≥50 ani Categoria 2 de vârstă <35 ani ≥35 ani Status receptor hormonal Negativ Pozitiv Dimensiunea tumorii ≤ 2 cm > 2 cm Grad histologic Grad 1 (include grad neevaluat) Grad 2 Grad 3 Status de menopauză Pre-menopauză Post-menopauză Număr de pacienţi în grupul TAC 539 260 279 42 497 195 344 285 254 64 216 259 285 254 Supravieţuire fără boală Risc relativ* IÎ 95% 0,68 0,67 0,67 0,31 0,73 0,7 0,62 0,69 0,68 0,79 0,77 0,59 0,64 0,72 0,49-0,93 0,43-1,05 0,43-1,05 0,11-0,89 0,52-1,01 0,45-1,1 0,4-0,97 0,43-1,1 0,45-1,04 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 0,40-1 0,47-1,12 *un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC. Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos 80 TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC) Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p Întrunesc indicaţia relativă pentru chimioterapie a Nu Da 18/214 (8,4%) 48/325 (14,8%) 26/227 (11,5%) 69/294 (23,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă IÎ = interval de încredere ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii > 5 cm Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor. DOCETAXEL KABI în monoterapie Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandat, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline. La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Trei dintre pacientele tratate cu docetaxel (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în timp ce 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală). La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01). În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8). S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03). 81 La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%). DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină (50 mg/m2) în asociere cu docetaxel (75 mg/m2) (braţul AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2) (braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni. • • Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC. Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC. În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), a neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), a infecţiilor (8% faţă de 2,4%), a diareei (7,5% faţă de 1,4%), a asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior. DOCETAXEL KABI în asociere cu trastuzumab Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au primit sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% dintre paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% dintre pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Parametru Rata de răspuns (IÎ 95%) Durata mediană a răspunsului (luni) (IÎ 95%) TPP median (luni) (IÎ 95%) Supravieţuirea mediană (luni) (IÎ 95%) Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92 61% (50-71) 11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52 (26,8-ne) Docetaxel1 n = 94 34% (25-45) 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12 (17,6-28,9) TPP = timpul până la progresie; „ne“ indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată 82 DOCETAXEL KABI în asociere cu capecitabină Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Rata globală de răspuns obiectiv în toată populaţia distribuită randomizat (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie). Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresia bolii (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi supravieţuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS. Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni. DOCETAXEL KABI în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis). Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor: 83 TCis n = 408 VCis n = 404 Analiză statistică Supravieţuirea globală (Obiectivul final principal) Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Supravieţuirea la 1 an (%) Supravieţuirea la 2 ani (%) Timpul median până la progresie (săptămâni): Rata de răspuns global (%): 46 21 22,0 31,6 41 14 23,0 24,5 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0] Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3] Risc relativ: 1,032 [IÎ 95%: 0,876; 1,216] Diferenţa de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5] *: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili. Obiectivele finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste obiective finale au susţinut rezultatele pentru obiectivele finale principale. Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat (TAX 327). Un total de 1006 pacienţi cu SPK ≥ 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri: • • Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri. Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. • Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu. Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a primit docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Supravieţuire mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ IÎ 95% valoare p†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 84 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Rata de răspuns a PSA** (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a durerii (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a tumorii (%) IÎ 95% valoare p* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 † Test log-rank stratificat * Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175 **PSA: Antigen specific prostatic 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 300 31,7 (26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) -- Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea ce priveşte Calitatea Globală a Vieţii. Cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil Studiul STAMPEDE Siguranța și eficacitatea docetaxelului administrat concomitent cu standardul de tratament (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu multiple stadii și brațe de tratament (multi-arm multi-stage MAMS), cu un design adaptat combinat de fază II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Un total de 1776 pacienți de sex masculin au fost repartizați în brațele de tratament de interes: • Standard de tratament + docetaxel 75 mg/m², administrat la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri Numai standardul de tratament • Schema de tratament cu docetaxel a fost administrată în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg, de două ori pe zi, continuu. Dintre cei 1776 pacienți randomizați, 1086 (61%) au avut boală metastatică, 362 au fost randomizați pentru administrarea de docetaxel în asociere cu standardul de tratament, 724 pentru administrarea numai a standardului de tratament. La acești pacienți cu cancer de prostată metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu docetaxel, decât în grupul în care s-a administrat numai standardul de tratament, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 19 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la standardul de tratament (RR = 0,76, IÎ 95% = 0,62-0,92, p=0,005). Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu cancer de prostată metastazat pentru brațul cu docetaxel, față de brațul de control, sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: 85 Eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon și standardul de tratament în terapia pacienților cu neoplasm de prostată metastazat, hormono-sensibil (STAMPEDE) Criteriu final de evaluare Număr de pacienți cu cancer de prostată metastazat Valoarea mediană a supraviețuirii globale (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără eșecul tratamentuluib Mediană (luni) IÎ 95% Docetaxel + standardul de tratament Numai standardul de tratament 362 62 51-73 724 43 40-48 0,76 (0,62-0,92) 0,005 20,4 16,8-25,2 12 9,6-12 0,66 (0,57-0,76) < 0,001 Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa a Valoarea p calculată prin testul raportului de probabilitate și ajustată pentru toți factorii de stratificare (cu excepția terapiei hormonale centrate și planificate) și stratificată în funcție de perioada din studiu b Supraviețuire fără eșec al tratamentului: perioada de timp de la randomizare până la prima dovadă a cel puțin uneia dintre: eșec din punct de vedere biochimic (definit ca o creștere a valorii PSA cu 50% mai mult decât valoarea minimă (nadir) din săptămâna 24 și peste 4 ng/ml și confirmată prin retestare sau tratament); progresie fie locală, în ganglionii limfatici, sau prin metastaze la distanță; eveniment la nivel scheletic; sau deces din cauza cancerului de prostată. Studiul CHAARTED Siguranța și eficacitatea administrării docetaxelului la începutul terapiei de deprivare androgenică (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, de fază III (CHAARTED). Un total de 790 pacienți de sex masculin au fost repartizați în cele 2 grupuri de tratament. • TDA + docetaxel 75 mg/m2 cu administrare la începutul TDA, la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri TDA singur • Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul de tratament cu docetaxel, decât în grupul numai cu TDA, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 13,6 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la TDA (risc relativ (RR) = 0,61, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,47- 0,80, p=0,0003). Rezultatele privind eficacitatea pentru brațul cu docetaxel față de brațul de control sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: Eficacitatea docetaxelului și TDA în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (CHAARTED) 86 Criteriu final de evaluare Docetaxel +TDA Numai TDA Număr de pacienți Supraviețuirea globală mediană (luni) Toți pacienții IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără progresia bolii Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea p* 397 57,6 49,1-72,8 0,61 (0,47-0,80) 0,0003 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001 393 44,0 34,4-49,1 -- -- -- 11,6 10,8-14,3 -- -- -- 77 (19,6) -- 66 (16,8) -- 127 (32,0) <0,0001 110 (27,7) <0,0001 11,7 (10,8-14,7) -- -- -- 20,2 (17,2-23,6) 0,61 (0,51-0,72) <0,0001 Răspunsul privind valoarea PSA** la 6 luni – N(%) Valoarea pa* Răspunsul privind valoarea PSA** la 12 luni – N(%) Valoarea pa* Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrareb Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinicc Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* a Variabile timp până la eveniment: test log-rank stratificat. Variabile privind rata de răspuns: testul exact Fisher * valoarea p pentru scop descriptiv. ** răspunsul PSA: răspunsul privind Prostate-Specific Antigen: valoarea PSA <0,2 ng/ml determinată prin două analize consecutive, la cel puțin 4 săptămâni distanță. b Perioada de timp până la instalarea neoplasmului de prostată rezistent la castrare = perioada de timp de la randomizare până la progresia PSA sau progresia clinică (adică creșterea metastazelor osoase simptomatice, progresie conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului), oricare se instalează mai întâi. c Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinic = perioada de timp de la randomizare până la progresia clinică (adică creșterea simptomelor metastazelor osoase; progresie conform criteriilor RECIST; sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului). 19,8 (17,9-22,8) -- -- -- 33,0 (27,3-41,2) 0,61 (0,50-0,75) <0,0001 Adenocarcinom gastric A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un 87 total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric Obiectiv final TPP median (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Estimat la 2 ani (%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Rata de răspuns global (RC+RP) (%) valoare p Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) * Test log-rank nestratificat TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) CF n = 224 3,7 (3,45-4,47) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4 8,6 (7,16-9,46) 8,8 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 0,0106 25,4 25,9 36,7 16,7 Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF. O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire. Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF. Neoplasm al capului şi gâtului Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de tratament. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat 88 au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament comparativ li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei sptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 11,4 (10,1-14,0) Cis + 5-FU n = 181 8,3 (7,4-9,1) 18,6 (15,7-24,0) 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Risc relativ ajustat (IÎ 95%) *valoarea p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Durata mediană de răspuns la chimioterapie  radioterapie (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU * Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO) ** Test log-rank *** Test chi-pătrat 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 n = 128 15,7 (13,4-24,6) 67,8 (60,4-74,6) 72,3 (65,1-78,8) 0,006 0,006 14,5 (11,6-18,7) 53,6 (46,0-61,0) 58,6 (51,0-65,8) n = 106 11,7 (10,2-17,4) Parametrii calităţii vieţii 89 Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30). Parametrii de beneficiu clinic Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF. Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au primit docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT conform protocolului (PF/CRT). Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au primit antibioterapie profilactică. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţiurea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log-rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 faţă de 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire general de 41,9 luni. Criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii, SFP, a demonstrat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces de 29% şi o îmbunătăţire a SFP median cu 22 luni (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71; IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: 90 Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 70,6 (49,0-NA) 35,5 (19,3-NA) Supravieţuire globală mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) *valoarea p SFP mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil * test log-rank neajustat ** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple *** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple NA-nu se aplică 76,5 (70,8-81,5) 71,8 (65,8-77,2) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 0,71 (0,56 - 0,90) 0,004 0,070 0,209 Cis + 5-FU n = 246 30,1 (20,9-51,5) 13,1 (10,6 - 20,2) 64,2 (57,9-70,2) 71,5 (65,5-77,1) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ (terminale) de 4 minute, 36 minute și între 11,1 ore, respectiv 17,5 ore, atunci când se recoltează până la 24 de ore. Un studiu suplimentar de evaluare a farmacocineticii docetaxelului în doze similare (75 – 100 mg/m2) la pacienți, dar pe un interval de timp mai lung (peste 22 de zile) a descoperit un timp de înjumătățire mediu terminal mai lung între 91 și 120 de ore.. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic. Distribuţie După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv, 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%. Eliminare Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul a fost eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din 91 doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat. Grupe speciale de pacienţi Vârstă şi sex Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. Insuficienţă hepatică La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de LSVN, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2). Retenţie de lichide Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide. Tratament asociat Doxorubicină În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi nici concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Capecitabină Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR. Cisplatină Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie. Cisplatină şi 5-fluorouracil Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament. Prednison şi dexametazonă Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi. Prednison Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat. Docetaxelul a dovedit potenţial genotoxic printr-un mecanism aneugen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi nici în 92 analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului. Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 2 ani După deschiderea flaconului Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După introducerea în punga pentru perfuzie Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 6 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). În plus, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată pentru păstrarea în pungi care nu conţin PVC, pentru o perioadă de până la 48 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare albastră, conţinând 4 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 93 DOCETAXEL KABI este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor compuşi potenţial toxici, trebuie ca manipularea şi prepararea soluţiei să se facă cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25˚C. Poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. Concentraţia de docetaxel din DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml este de 20 mg/ml. Volumul necesar de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr- o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 6 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând perfuzia intravenoasă cu durata de o oră administrată pacientului. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de DOCETAXEL KABI trebuie verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 94 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – 22 mai 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – 23 februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 95 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 6 ml concentrat conţine docetaxel 120 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu concentrat conţine etanol anhidru 3 ml (2,37 g). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu: • • neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici pozitivi neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi. Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului de sân precoce (vezi pct. 5.1). DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune. DOCETAXEL KABI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină. 96 Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici DOCETAXEL KABI este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat local sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune. Neoplasm de prostată DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare. DOCETAXEL KABI în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil. Adenocarcinom gastric DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Neoplasm al capului şi gâtului DOCETAXEL KABI în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local. 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6). Doze Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Profilactic, se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate. Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni. Neoplasm mamar Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (Vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Pentru tratamentul 97 pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2). Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2, o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru informaţii privind doza şi modul de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2, de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1). Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Adenocarcinom gastric Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Neoplasm al capului şi gâtului Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea cisplatinei). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică. • • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al 98 capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie. Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Ajustarea dozelor în timpul tratamentului Aspecte generale Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500 celule/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF la pacienţii la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2. În asociere cu cisplatină La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000 celule/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În asociere cu capecitabină • Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială. La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2. Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv. • • • Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 celule/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4). 99 Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU): Toxicitate Diaree de grad 3 Diaree de grad 4 Stomatită/mucozită de grad 3 Stomatită/mucozită de grad 4 Ajustarea dozei Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se reduce, apoi, doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%. Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului. Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În studiile pivot SCCHN, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu, ziua 6-15) în toate ciclurile următoare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociată cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea DOCETAXEL KABI în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea DOCETAXEL KABI la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III. Vârstnici Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). Mod de administrare Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. 100 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500 celule/mm3. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul neoplasmului mamar şi al neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2). Hematologie Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2). În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer de sân pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii la care se administrează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Reacții gastro-intestinale Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, mai ales la cei la care există risc de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.2, 4.4 Hematologie și 4.8). Reacţii de hipersensibilitate 101 Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia facială tranzitorie sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate tranzitorii/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul de a dezvolta o reacție de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv o reacție de hipersensibilitate mai severă. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratementului cu docetaxel. Reacţii cutanate S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi tălpilor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2). În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel. Retenţie de lichide Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie. Tulburări respiratorii Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere. Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. 102 Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel. Sistem nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8). Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (uneori letală), a fost raportată la pacienți care au fost tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea cardiacă la inițierea tratamentului. Tulburări oculare La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Neoplazii primare secundare tratamentului Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8). Sindrom de liză tumorală La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, sunt recomandate corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric. Altele Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6). 103 Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5). Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului de sân Neutropenia complicată La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Reacţii gastro-intestinale Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie al ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1). Vârstnici Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă. Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare Într-un studiu privind cancerul de prostată (TAX 327), din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani. Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare). Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie 104 neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri. Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie. Excipienţi Acest medicament conţine 2,37 g de alcool (etanol) per fiecare 6 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Are efecte nocive asupra persoanelor care suferă de alcoolism. A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de o oră, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectele altor medicamente. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură. Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative. În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%. Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei. Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie. 105 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina și să nu procreeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant. Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Sarcina Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului, dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă. Alăptarea Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele uman. În consecinţă, datorită posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel. Fertilitatea Studiile la animale au arătat că docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la: • 1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2. 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină. 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină. 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab. 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină. 332 pacienţi (TAX327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). • • • • • 106 • • • • 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA. Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice. În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (de orice grad) raportate cu o proporţie ≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%). Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacienţi cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE). Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel: Tulburări ale sistemului imunitar Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4). Tulburări ale sistemului nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune. 107 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include evenimente ca edem periferic şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţii (G3/4: 5,7%; incluzând sepsis şi pneumonie, letale în 1,7%) Neutropenie (G4: 76,4%); Anemie (G3/4: 8,9%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 5,3%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 4,1%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%); Disgeuzie (severă: 0,07%) Dispnee (severă: 2,7%) Stomatită (G3/4: 5,3%); Diaree (G3/4: 4%); Greaţă (G3/4: 4%); Vărsături (G3/4: 3%) Infecţii asociate cu neutropenie G4 (G3/4: 4,6%) Trombocitopenie (G4: 0,2%) Insuficienţă cardiacă Esofagită (severă: 0,4%) Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială; Hipertensiue arterială; Hemoragii Constipaţie (severă: 0,2%); Durere abdominală (severă: 1%); Hemoragie gastro- intestinală (severă: 108 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente 0,3%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 5,9%); Afectări unghiale (severe: 2,6%) Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie Retenţie de lichide (severă: 6,5%); Astenie (severă: 11,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere toracică de etiologie non-cardiacă (severă: 0,4%) Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 4%); Creşterea AST de G3/4 (< 3%); Creşterea ALT de G3/4 (< 2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în monoterapie Tulburări hematologice şi limfatice Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4. Tulburări ale sistemului nervos Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament. Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%) 109 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Neutropenie (G4: 54,2%); Anemie (G3/4: 10,8%); Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenie febrilă Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: 0,8%) Greaţă (G3/4: 3,3%); Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături (G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Astenie (severă: 12,4%); Retenţie de lichide (severă: 0,8%); Durere Hipersensibilitate (fără a fi severă) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2,5%) Aritmie (fără a fi severă) Hipotensiune arterială Constipaţie Afecţiuni unghiale (severe: 0,8%) Mialgie Creşterea bilirubinemiei G3/4 (<2%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 7,8%) Neutropenie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Neutropenie febrilă; Trombocitopenie (G4: 0,8 %) Hipersensibilitate (G3/4: 1,2 %) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0,4%) Insuficienţă cardiacă; Aritmie (fără a fi severă) Hipotensiune arterială Greaţă (G3/4: 5%); Stomatită (G3/4: 7,8%); 110 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Diaree (G3/4: 6,2%); Vărsături (G3/4: 5%); Constipaţie Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,4%); Reacţie cutanată (fără a fi severă) Mialgie Astenie (severă: 8,1%); Retenţie de lichide (severă: 1,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 2,5 %); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 2,5 %) Creşterea AST de G3/4 (1 %); Creşterea ALT de G3/4 (< 1 %) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nevors Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Neutropenie febrilă Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%) Constipaţie Infecţie (G3/4: 5,7%) Neutropenie (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocitopenie (G4: 0,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 2,5%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 3,7%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%) Greaţă (G3/4: 9,6%); Vărsături (G3/4: 7,6%); Diaree (G3/4: 6,4%); Stomatită (G3/4: 2%) Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,7%); Reacţie cutanată (G3/4: 111 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente 0,2%) Mialgie (severă: 0,5%) Astenie (severă: 9,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,7%); Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere Creşterea bilirubinemiei G3/4 (2,1%); Creşterea ALT de G3/4 (1,3%) Creşterea AST de G3/4 (0,5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Neutropenie (G3/4: 32%); Neutropenie febrilă (include neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic Anorexie Insomnie Parestezie; Cefalee; Disgeuzie; Hipoestezie Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Limfedem Epistaxis; Durere faringolaringiană; Nazofaringită; Dispnee; Tuse; Rinoree Greaţă; Diaree; Vărsături; Constipaţie; Stomatită; Dispepsie; Durere abdominală Alopecie; Eritem; Erupţii cutanate tranzitorii; Afectări unghiale Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Durere lombară Astenie; Edem periferic; Febră; Fatigabilitate; Inflamaţie a mucoaselor; Durere; Manifestări asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane Creştere în greutate 112 Insuficienţă cardiacă Letargie Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie). Tulburări cardiace Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienţi se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie. Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu capecitabină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie (G3/4: 10%) Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea apetitului alimentar Disgeuzie (G3/4: <1%); Parestezie (G3/4: <1%) Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Hipersecreţie lacrimală Durere faringolaringiană (G3/4: 2%) Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Stomatită (G3/4: 18%); Diaree (G3/4: 14%); Greaţă (G3/4: 6%); Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie (G3/4: 1%); Durere abdominală (G3/4: 2%); Dispepsie Sindrom mână/picior (G3/4: 24%) Alopecie (G3/4: 6%); Afectări unghiale (G3/4: 2%) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie (G3/4: 3%); Febră (G3/4: 1%); Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%); Edem periferic (G3/4: 1%); 113 Candidoză orală (G3/4: <1%) Trombocitopenie (G3/4: 3%) Deshidratare (G3/4: 2%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%); Neuropatie periferică Dispnee (G3/4: 1%); Tuse (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Durere în abdomenul superior; Xerostomie Dermatită; Erupţii cutanate eritematoase (G3/4: <1%); Decolorare unghială; Onicoliză (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4: <1%); Durere lombară (G3/4: 1%); Letargie; Durere Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Investigaţii diagnostice Scădere în greutate; Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţie (G3/4: 3,3%) Neutropenie (G3/4: 32%); Anemie (G3/4: 4,9%) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 0,6%) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuncitv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (G3/4: 1,2%); Disgeuzie (G3/4: 0%) Greaţă (G3/4: 2,4%); Diaree (G3/4: 1,2%); Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%); Vărsături (G3/4: 1,2%) Alopecie; Afectări unghiale (fără a fi severe) Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,6%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%) Disfuncţie ventriculară stangă (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dispnee (G3/4: 0,6%); Tuse (G3/4: 0%) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4: 0,3%) Artralgie (G3/4: 0,3%); Mialgie (G3/4: 0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3-4: 12 %) Anemie Neutropenie febrilă (G3-4: 15%) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Hipersensibilitate (G3-4: 1%) Diabet (G3-4: 1%) 114 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică Insomnie (G3: 1%) Anorexie Amețeli (≥G3: 2%)a Cefalee Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a Provenite din studiul GETUG AFU15 Vedere încețoșată Hipotensiune arterială (G3: 0%) Faringită (G3: 0%) Vărsături (G3: 1%) Erupție cutanată tranzitorie Dispnee (G3: 1%) Tuse (G3: 0%) Infecții ale tractului respirator superior (G3: 1%) Diaree (G3: 3%) Stomatită (G3: 0%) Constipație (G3: 0%) Greață (G3: 1%) Dispepsie Dureri abdominale (G3: 0%) Flatulență Alopecie (G3: 3%)a Modificări la nivelul unghiilor (G3: 1%) Mialgie Letargie (G3-4: 2%) Simptome pseudogripale (G3: 0%) Astenie (G3: 0%) Retenție de lichide Febră (G3: 1%) Candidoză orală Hipocalcemie (G3: 0%) Hipofosfatemie (G3-4: 1%) Hipopotasemie (G3: 0%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) - date cumulate Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 2,4 %); Infecţie neutropenică (G3/4: 2,6%) Anemie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2%); Trombocitopenie (G3/4: 1,6%); Neutropenie febrilă (G3/4: NA) Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) 115 Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Anorexie (G3/4: 1,5%) Disgeuzie (G3/4: 0,6%); Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: <0,1%) Conjunctivită (G3/4: <0,1%) Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă (G3/4: 5,0%); Stomatită (G3/4: 6,0%); Vărsături (G3/4: 4,2%); Diaree (G3/4: 3,4%); Constipaţie (G3/4: 0,5%) Alopecie (persistentă: < 3%); Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%); Afectări unghiale (G3/4: 0,4%) Mialgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%) Amenoree (G3/4: NA) Astenie (G3/4: 10,0%); Febră (G3/4: NA); Edem periferic (G3/4: 0,2%) Sincopă (G3/4: 0%); Neurotoxicitate (G3/4: 0%) Somnolenţă (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%); Hipersecreţie lacrimală (G3/4: < 0,1%) Aritmie (G3/4: 0,2%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0%); Flebită (G3/4: 0%) Tuse (G3/4: 0%) Durere abdominală (G3/4: 0,4%) Creştere în greutate (G3/4: 0%); Scădere în greutate (G3/4: 0,2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) Tulburări ale sistemului nervos În studiul TAX316, neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 10 pacienți (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică ce a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 116 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări cardiace În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte un pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace. În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), în brațul TAC niciun pacient nu a prezentat ICC și 1 pacient a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC, ICC a fost observată în evoluție la 1 pacient (0,2%). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi (92,3%) trataţi cu TAC şi 645 din 736 de pacienţi (87,6%) trataţi cu FAC. La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări ale aparatului genital şi sânului În studiul TAX316, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 de paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 de paciente (17,0%) din brațul FAC. Amenoreea a fost obervată ca fiind în evoluție la finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 de paciente (16,3%) din brațul TAC și la 86 de paciente (11,7%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 18 paciente (3,4%) din brațul TAC și la 5 paciente (1,0%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), amenoreea a fost observată ca find în evoluție la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare În studiul TAX316, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 din 744 de pacienți (16,0%) din brațul TAC și la 23 din 736 de pacienți (3,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), edemul periferic a fost în evoluție la 19 pacienți (2,6%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,5%) din brațul FAC. În studiul TAX316, limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 de pacienți (1,5%) din brațul TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 6 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,1%) din brațul FAC. În studiul TAX316, astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 de pacienți (31,7%) din brațul TAC și la 180 din 736 de pacienți (24,5%) din brațul FAC. La finalul perioadei de 117 urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) din brațul TAC și la 16 pacienți (2,2%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu a prezentat edem periferic și s-a observat că 1 pacient (0,2%) din brațul FAC prezenta edem periferic în evoluție. Limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 12 pacienți (2,3%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. Leucemie acută / sindrom mielodisplazic După o perioadă de urmărire de 10 ami în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) din brațul TAC și 1 pacient (0,1%) din brațul FAC au decedat din cauza leucemiei mieloide acute în timpul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament. Complicaţii neutropenice Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM. Complicaţiile neutropenice la pacienţi în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară cu G-CSF (n=111) n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF (n=421) n (%) Neutropenie (grad 4) Neutropenie febrilă Infecţie neutropenică 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2) 118 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Infecţie neutropenică; Infecţie (G3/4: 11,7%) Anemie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Trombocitopenie (G3/4: 8,8%); Neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 11,7%) (G3/4: 8,7%) Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree (G3/4: 19,7%); Greaţă (G3/4: 16%); Stomatită (G3/4: 23,7%); Vărsături (G3/4: 14,3%) Alopecie (G3/4: 4,0%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 19,0%); Febră (G3/4: 2,3%); Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%) Ameţeală (G3/4: 2,3%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%) Tulburări ale auzului (G3/4: 0%) Aritmie (G3/4: 1,0%) Constipaţie (G3/4: 1,0%); Durere gastro-intestinală (G3/4: 1,0%); Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%) Erupţii cutanate pruriginoase (G3/4: 0,7%); Afectări unghiale (G3/4: 0,7%); Exfoliere cutanată (G3/4: 0%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2). 119 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Reacţii adverse foarte frcvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusive chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Infecţie (G3/4: 6,3%); Infecţie neutropenică Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie (G3/4: 5,2%) Anorexie (G3/4: 0,6%) Disgeuzie/Parosmie; Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%) Greaţă (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%); Diaree (G3/4: 2,9%); Vărsături (G3/4: 0,6%) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 3,4%); Pirexie (G3/4: 0,6%); Retenţie de lichide; Edeme Durere de tip neoplazic (G3/4: 0,6%) Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (care nu este severă) Ameţeală Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Tulburări ale auzului Ischemie miocardică (G3/4: 1,7%) Tulburări venoase (G3/4: 0,6%) Constipaţie; Esofagită/Disfagie/Odinofagie (G3/4: 0,6%); Durere abdominală; Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%) Erupţie cutanată pruriginoasă; Xerodermie; Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%) Mialgie (G3/4: 0,6%) Aritmie (G3/4: 0,6%) Investigaţii diagnostice Creştere în greutate 120 • Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Baza de date MEdDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică Durere de tip neoplazic (G3/4: 1,2%) Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anaemie (G3/4: 12,4%); Trombocitopenie (G3/4: 4,0%); Neutropenie febrilă Anorexie (G3/4: 12,0%) Disgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 1,2%) Tulburări ale auzului (G3/4: 1,2%) Greaţă (G3/4: 13,9%); Stomatită (G3/4: 20,7%); Vărsături (G3/4: 8,4%); Diaree (G3/4: 6,8%); Esofagită/disfagie/ odinofagie (G3/4: 12,0%); Constipaţie (G3/4: 0,4%) Alopecie (G3/4: 4,0%); Erupţie cutanată pruriginoasă Letargie (G3/4: 4,0%); Pirexie (G3/4: 3,6%); Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%); Edeme (G3/4: 1,2%) Hipersensibilitate Ameţeală (G3/4: 2,0%); Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică Tulburări venoase Dispepsie (G3/4: 0,8%); Durere gastro- intestinală (G3/4: 1,2%); Hemoragie gastro- intestinală (G3/4: 0,4%) Xerodermie; Exfoliere cutanată Mialgie (G3/4: 0,4%) Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate 121 Experienţa după punerea pe piaţă Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC. Tulburări hematologice şi limfatice La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ. Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) în cazul utilizării de docetaxel, la pacienți care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la utilizarea de paclitaxel. Tulburări ale sistemului nervos În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului. Tulburări oculare Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazolacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC). Tulburări acustice şi vestibulare Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului. Tulburări cardiace Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (frecvență necunoscută), uneori letală, a fost raportată la pacienți tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5- fluorouracil și/sau ciclofosfamidă. Tulburări vasculare Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere. Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală. Tulburări hepatobiliare 122 Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (frecvenţă necunoscută). Tulburări renale şi ale căilor urinare Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Reactivarea reacțiilor de la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la nivelul unui loc unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la nivelul locului unde s-a produs anterior o extravazare (frecvență necunoscută). Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar. Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, acestea fiind de obicei asociate cu tulburări gastrointestinale și, în mod special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută). Tulburări musculo-scheletice În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, taxani, codul ATC: L01CD02 123 Mecanism de acţiune Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce determină o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente. S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei. Efecte farmacodinamice S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane. Eficacitate şi siguranţă clinică Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316) Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost distribuite randomizat pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost obiectivul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost obiectivul secundar de evaluare a eficacităţii. S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). 124 Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale. În general, rezultatele studiului demonstrează un rapot pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu FAC. Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv: Subset de pacienţi Număr de pacienţi Supravieţuire fără semne de boală Risc relativ* IÎ 95% p = Supravieţuire globală Risc relativ* IÎ 95% p = Nr. de ganglioni pozitivi Total 1-3 4+ *un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală comparativ cu FAC. 0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09 0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12 0,0043 0,0047 0,2290 0,80 0,72 0,87 0,74 0,62 0,87 745 467 278 0,0020 0,0008 0,2746 Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805) Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea DOCETAXEL KABI în tratamentul adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost distribuite randomizat să primească DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. DOCETAXEL KABI a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost distribuite randomizat 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC. Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, 125 IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri. După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)). Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC. Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat. Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos): Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi (Analiză în intenţie de tratament) Subset de pacienţi Global Categoria 1 de vârstă <50 ani ≥50 ani Categoria 2 de vârstă <35 ani ≥35 ani Status receptor hormonal Negativ Pozitiv Dimensiunea tumorii ≤ 2 cm > 2 cm Grad histologic Grad 1 (include grad neevaluat) Grad 2 Grad 3 Status de menopauză Pre-menopauză Post-menopauză Număr de pacienţi în grupul TAC 539 260 279 42 497 195 344 285 254 64 216 259 285 254 Supravieţuire fără boală Risc relativ* IÎ 95% 0,68 0,67 0,67 0,31 0,73 0,7 0,62 0,69 0,68 0,79 0,77 0,59 0,64 0,72 0,49-0,93 0,43-1,05 0,43-1,05 0,11-0,89 0,52-1,01 0,45-1,1 0,4-0,97 0,43-1,1 0,45-1,04 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 0,40-1 0,47-1,12 *un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC. Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos 126 TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC) Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p Întrunesc indicaţia relativă pentru chimioterapie a Nu Da 18/214 (8,4%) 48/325 (14,8%) 26/227 (11,5%) 69/294 (23,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii > 5 cm Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor. DOCETAXEL KABI în monoterapie Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandat, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline. La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Trei dintre pacientele tratate cu docetaxel (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în timp ce 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală). La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01). În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8). S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03). La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%). 127 DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină (50 mg/m2) în asociere cu docetaxel (75 mg/m2) (braţul AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2) (braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni. • • Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC. Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC. În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), a neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), a infecţiilor (8% faţă de 2,4%), a diareei (7,5% faţă de 1,4%), a asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior. DOCETAXEL KABI în asociere cu trastuzumab Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au primit sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% dintre paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% dintre pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Parametru Rata de răspuns (IÎ 95%) Durata mediană a răspunsului (luni) (IÎ 95%) TPP median (luni) (IÎ 95%) Supravieţuirea mediană (luni) (IÎ 95%) Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92 61% (50-71) 11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52 (26,8-ne) Docetaxel1 n = 94 34% (25-45) 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12 (17,6-28,9) TPP = timpul până la progresie; „ne“ indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată DOCETAXEL KABI în asociere cu capecitabină 128 Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Rata globală de răspuns obiectiv în toată populaţia distribuită randomizat (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie). Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresia bolii (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi supravieţuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS. Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni. DOCETAXEL KABI în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis). Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor: 129 TCis n = 408 VCis n = 404 Analiză statistică Supravieţuirea globală (Obiectivul final principal) Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Supravieţuirea la 1 an (%) Supravieţuirea la 2 ani (%) Timpul median până la progresie (săptămâni): Rata de răspuns global (%): 46 21 22,0 31,6 41 14 23,0 24,5 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0] Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3] Risc relativ: 1,032 [IÎ 95%: 0,876; 1,216] Diferenţa de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5] *: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili. Obiectivele finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste obiective finale au susţinut rezultatele pentru obiectivele finale principale. Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat (TAX 327). Un total de 1006 pacienţi cu SPK ≥ 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri: • • Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri. Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. • Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu. Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a primit docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Supravieţuire mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ IÎ 95% valoare p†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 130 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Rata de răspuns a PSA** (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a durerii (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a tumorii (%) IÎ 95% valoare p* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 † Test log-rank stratificat * Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175 **PSA: Antigen specific prostatic 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 300 31,7 (26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) -- Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea ce priveşte Calitatea Globală a Vieţii. Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Studiul STAMPEDE Siguranța și eficacitatea docetaxelului administrat concomitent cu standardul de tratament (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu multiple stadii și brațe de tratament (multi-arm multi-stage MAMS), cu un design adaptat combinat de fază II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Un total de 1776 pacienți de sex masculin au fost repartizați în brațele de tratament de interes: • Standardul de tratament + docetaxel 75 mg/m², administrat la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri Numai standardul de tratament • Schema de tratament cu docetaxel a fost administrată în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg, de două ori pe zi, continuu. Dintre cei 1776 pacienți randomizați, 1086 (61%) au avut boală metastatică, 362 au fost randomizați pentru administrarea de docetaxel în asociere cu standardul de tratament, 724 pentru administrarea numai a standardului de tratament. La acești pacienți cu cancer de prostată metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu docetaxel, decât în grupul în care s-a administrat numai standardul de tratament, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 19 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la standardul de tratament (RR = 0,76, IÎ 95% = 0,62-0,92, p=0,005). Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu cancer de prostată metastazat pentru brațul cu docetaxel, față de brațul de control, sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: 131 Eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon și standardul de tratament în terapia pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (STAMPEDE) Criteriu final de evaluare Docetaxel + standardul de tratament Numai standardul de tratament Număr de pacienți cu cancer de prostată metastazat Valoarea mediană a supraviețuirii globale (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără eșecul tratamentuluib Mediană (luni) IÎ 95% 362 62 51-73 724 43 40-48 0,76 (0,62-0,92) 0,005 20,4 16,8-25,2 12 9,6-12 0,66 (0,57-0,76) < 0,001 Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa a Valoarea p calculată prin testul raportului de probabilitate și ajustată pentru toți factorii de stratificare (cu excepția terapiei hormonale centrate și planificate) și stratificată în funcție de perioada din studiu b Supraviețuire fără eșec al tratamentului: perioada de timp de la randomizare până la prima dovadă a cel puțin uneia dintre: eșec din punct de vedere biochimic (definit ca o creștere a valorii PSA cu 50% mai mult decât valoarea minimă (nadir) din săptămâna 24 și peste 4 ng/ml și confirmată prin retestare sau tratament); progresie fie locală, în ganglionii limfatici, sau prin metastaze la distanță; eveniment la nivel scheletic; sau deces din cauza cancerului de prostată. Studiul CHAARTED Siguranța și eficacitatea administrării docetaxelului la începutul terapiei de deprivare androgenică (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, de fază III (CHAARTED). Un total de 790 pacienți de sex masculin au fost repartizați în cele 2 grupuri de tratament. • TDA + docetaxel 75 mg/m2 cu administrare la începutul TDA, la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri TDA singur • Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul de tratament cu docetaxel, decât în grupul numai cu TDA, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 13,6 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la TDA (risc relativ (RR) = 0,61, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,47- 0,80, p=0,0003). Rezultatele privind eficacitatea pentru brațul cu docetaxel față de brațul de control sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: 132 Eficacitatea docetaxelului și TDA în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (CHAARTED) Criteriu final de evaluare Docetaxel +TDA Numai TDA Număr de pacienți Supraviețuirea globală mediană (luni) Toți pacienții IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără progresia bolii Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea p* 397 57,6 49,1-72,8 0,61 (0,47-0,80) 0,0003 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001 393 44,0 34,4-49,1 -- -- -- 11,6 10,8-14,3 -- -- -- 77 (19,6) -- 66 (16,8) -- 127 (32,0) <0,0001 110 (27,7) <0,0001 20,2 (17,2-23,6) 0,61 (0,51-0,72) <0,0001 11,7 (10,8-14,7) -- -- -- Răspunsul privind valoarea PSA** la 6 luni – N(%) Valoarea pa* Răspunsul privind valoarea PSA** la 12 luni – N(%) Valoarea pa* Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrareb Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinicc Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* a Variabile timp până la eveniment: test log-rank stratificat. Variabile privind rata de răspuns: testul exact Fisher * valoarea p pentru scop descriptiv. ** răspunsul PSA: răspunsul privind Prostate-Specific Antigen: valoarea PSA <0,2 ng/ml determinată prin două analize consecutive, la cel puțin 4 săptămâni distanță. b Perioada de timp până la instalarea neoplasmului de prostată rezistent la castrare = perioada de timp de la randomizare până la progresia PSA sau progresia clinică (adică creșterea metastazelor osoase simptomatice, progresie conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului), oricare se instalează mai întâi. c Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinic = perioada de timp de la randomizare până la progresia clinică (adică creșterea simptomelor metastazelor osoase; progresie conform criteriilor RECIST; sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului). 19,8 (17,9-22,8) -- -- -- 33,0 (27,3-41,2) 0,61 (0,50-0,75) <0,0001 Adenocarcinom gastric 133 A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric Obiectiv final TPP median (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Estimat la 2 ani (%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Rata de răspuns global (RC+RP) (%) valoare p Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) * Test log-rank nestratificat TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) CF n = 224 3,7 (3,45-4,47) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4 8,6 (7,16-9,46) 8,8 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 0,0106 25,4 25,9 36,7 16,7 Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF. O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire. Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF. Neoplasm al capului şi gâtului Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de tratament. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp 134 de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament comparativ li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei sptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 11,4 (10,1-14,0) Cis + 5-FU n = 181 8,3 (7,4-9,1) 18,6 (15,7-24,0) 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Risc relativ ajustat (IÎ 95%) *valoarea p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Durata mediană de răspuns la chimioterapie  radioterapie (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU * Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO) ** Test log-rank *** Test chi-pătrat n = 128 15,7 (13,4-24,6) 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 72,3 (65,1-78,8) 67,8 (60,4-74,6) 0,006 0,006 14,5 (11,6-18,7) 53,6 (46,0-61,0) 58,6 (51,0-65,8) n = 106 11,7 (10,2-17,4) 135 Parametrii calităţii vieţii Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30). Parametrii de beneficiu clinic Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF. Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au primit docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT conform protocolului (PF/CRT). Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au primit antibioterapie profilactică. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţiurea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log-rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 faţă de 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire general de 41,9 luni. Criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii, SFP, a demonstrat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces de 29% şi o îmbunătăţire a SFP median cu 22 luni (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71; IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: 136 Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 70,6 (49,0-NA) 35,5 (19,3-NA) Supravieţuire globală mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) *valoarea p SFP mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil * test log-rank neajustat ** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple *** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple NA-nu se aplică 76,5 (70,8-81,5) 71,8 (65,8-77,2) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 0,71 (0,56 - 0,90) 0,004 0,070 0,209 Cis + 5-FU n = 246 30,1 (20,9-51,5) 13,1 (10,6 - 20,2) 64,2 (57,9-70,2) 71,5 (65,5-77,1) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ (terminale) de 4 minute, 36 minute și între 11,1 ore, respectiv 17,5 ore, atunci când se recoltează până la 24 de ore. Un studiu suplimentar de evaluare a farmacocineticii docetaxelului în doze similare (75 – 100 mg/m2) la pacienți, dar pe un interval de timp mai lung (peste 22 de zile) a descoperit un timp de înjumătățire mediu terminal mai lung între 91 și 120 de ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic. Distribuţie După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv, 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%. Eliminare Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul a fost eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din 137 doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat. Grupe speciale de pacienţi Vârstă şi sex Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. Insuficienţă hepatică La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de LSVN, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2). Retenţie de lichide Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide. Tratament asociat Doxorubicină În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi nici concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Capecitabină Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR. Cisplatină Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie. Cisplatină şi 5-fluorouracil Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament. Prednison şi dexametazonă Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi. Prednison Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat. Docetaxelul a dovedit potenţial genotoxic printr-un mecanism aneugen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi nici în 138 analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului. Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 2 ani După deschiderea flaconului Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După introducerea în punga pentru perfuzie Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 6 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). În plus, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată pentru păstrarea în pungi care nu conţin PVC, pentru o perioadă de până la 48 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare roşie, conţinând 6 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 139 DOCETAXEL KABI este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor compuşi potenţial toxici, trebuie ca manipularea şi prepararea soluţiei să se facă cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25˚C. Poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. Concentraţia de docetaxel din DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml este de 20 mg/ml. Volumul necesar de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr- o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 6 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând perfuzia intravenoasă cu durata de o oră administrată pacientului. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de DOCETAXEL KABI trebuie verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe 140 Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – 22 mai 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – 23 februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 141 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 8 ml concentrat conţine docetaxel 160 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu concentrat conţine etanol anhidru 4 ml (3,16 g). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu: • • neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici pozitivi neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi. Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului de sân precoce (vezi pct. 5.1). DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune. DOCETAXEL KABI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină. 142 Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici DOCETAXEL KABI este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat local sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune. Neoplasm de prostată DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare. DOCETAXEL KABI în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil. Adenocarcinom gastric DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Neoplasm al capului şi gâtului DOCETAXEL KABI în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local. 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6). Doze Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Profilactic, se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate. Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni. Neoplasm mamar Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (Vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). 143 Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2). Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2, o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru informaţii privind doza şi modul de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2, de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1). Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Adenocarcinom gastric Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Neoplasm al capului şi gâtului Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea cisplatinei). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică. • • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al 144 capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie. Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Ajustarea dozelor în timpul tratamentului Aspecte generale Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500 celule/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF la pacienţii la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2. În asociere cu cisplatină La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000 celule/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În asociere cu capecitabină • Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială. La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2. Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv. • • • Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 celule/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4). 145 Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU): Toxicitate Diaree de grad 3 Diaree de grad 4 Stomatită/mucozită de grad 3 Stomatită/mucozită de grad 4 Ajustarea dozei Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se reduce, apoi, doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%. Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului. Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În studiile pivot SCCHN, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu, ziua 6-15) în toate ciclurile următoare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociată cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea DOCETAXEL KABI în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea DOCETAXEL KABI la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III. Vârstnici Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). Mod de administrare Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. 146 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500 celule/mm3. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul neoplasmului mamar şi al neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2). Hematologie Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2). În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer de sân pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii la care se administrează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Reacții gastro-intestinale Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, mai ales la cei la care există risc de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.2, 4.4 Hematologie și 4.8). Reacţii de hipersensibilitate 147 Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia facială tranzitorie sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate tranzitorii/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul de a dezvolta o reacție de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv o reacție de hipersensibilitate mai severă. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratementului cu docetaxel. Reacţii cutanate S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi tălpilor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2). În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel. Retenţie de lichide Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie. Tulburări respiratorii Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere. Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. 148 Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel. Sistem nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8). Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (uneori letală), a fost raportată la pacienți care au fost tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea cardiacă la inițierea tratamentului. Tulburări oculare La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Neoplazii primare secundare tratamentului Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8). Sindrom de liză tumorală La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, sunt recomandate corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric. Altele Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6). 149 Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5). Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului de sân Neutropenia complicată La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Reacţii gastro-intestinale Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie al ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1). Vârstnici Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă. Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare Într-un studiu privind cancerul de prostată (TAX 327), din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani. Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare). Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie 150 neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri. Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie. Excipienţi Acest medicament conţine 3,16 g de alcool (etanol) per fiecare 8 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Are efecte nocive asupra persoanelor care suferă de alcoolism. A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de o oră, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectele altor medicamente. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură. Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative. În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%. Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei. Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie. 151 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina și să nu procreeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant. Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Sarcina Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului, dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă. Alăptarea Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele uman. În consecinţă, datorită posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel. Fertilitatea Studiile la animale au arătat că docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la: • 1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2. 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină. 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină. 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab. 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină. 332 pacienţi (TAX327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). • • • • • 152 • • • • 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA. Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice. În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (de orice grad) raportate cu o proporţie ≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%). Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacienţi cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE). Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel: Tulburări ale sistemului imunitar Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4). Tulburări ale sistemului nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune. 153 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include evenimente ca edem periferic şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţii asociate cu neutropenie G4 (G3/4: 4,6%) Trombocitopenie (G4: 0,2%) Infecţii (G3/4: 5,7%; incluzând sepsis şi pneumonie, letale în 1,7%) Neutropenie (G4: 76,4%); Anemie (G3/4: 8,9%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 5,3%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 4,1%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%); Disgeuzie (severă: 0,07%) Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială; Hipertensiue arterială; Hemoragii Insuficienţă cardiacă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%) 154 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Esofagită (severă: 0,4%) Stomatită (G3/4: 5,3%); Diaree (G3/4: 4%); Greaţă (G3/4: 4%); Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă: 0,2%); Durere abdominală (severă: 1%); Hemoragie gastro- intestinală (severă: 0,3%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 5,9%); Afectări unghiale (severe: 2,6%) Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie Retenţie de lichide (severă: 6,5%); Astenie (severă: 11,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere toracică de etiologie non-cardiacă (severă: 0,4%) Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 4%); Creşterea AST de G3/4 (< 3%); Creşterea ALT de G3/4 (< 2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în monoterapie Tulburări hematologice şi limfatice Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4. Tulburări ale sistemului nervos Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament. 155 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Infecţii (G3/4: 5%) Neutropenie (G4: 54,2%); Anemie (G3/4: 10,8%); Trombocitopenie (G4: 1,7%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: 0,8%) Greaţă (G3/4: 3,3%); Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături (G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Astenie (severă: 12,4%); Retenţie de lichide (severă: 0,8%); Durere Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (fără a fi severă) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2,5%) Aritmie (fără a fi severă) Hipotensiune arterială Constipaţie Afecţiuni unghiale (severe: 0,8%) Mialgie Creşterea bilirubinemiei G3/4 (<2%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 7,8%) Neutropenie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Neutropenie febrilă; Trombocitopenie (G4: 0,8 %) Hipersensibilitate (G3/4: 1,2 %) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0,4%) Insuficienţă cardiacă; Aritmie (fără a fi severă) 156 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Greaţă (G3/4: 5%); Stomatită (G3/4: 7,8%); Diaree (G3/4: 6,2%); Vărsături (G3/4: 5%); Constipaţie Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,4%); Reacţie cutanată (fără a fi severă) Mialgie Astenie (severă: 8,1%); Retenţie de lichide (severă: 1,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 2,5 %); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 2,5 %) Creşterea AST de G3/4 (1 %); Creşterea ALT de G3/4 (< 1 %) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nevors Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 5,7%) Neutropenie (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocitopenie (G4: 0,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 2,5%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 3,7%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%) Greaţă (G3/4: 9,6%); Vărsături (G3/4: 7,6%); Diaree (G3/4: 6,4%); Stomatită (G3/4: 2%) Neutropenie febrilă Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%) Constipaţie 157 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,7%); Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%) Mialgie (severă: 0,5%) Astenie (severă: 9,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,7%); Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere Creşterea bilirubinemiei G3/4 (2,1%); Creşterea ALT de G3/4 (1,3%) Creşterea AST de G3/4 (0,5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Neutropenie (G3/4: 32%); Neutropenie febrilă (include neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic Anorexie Insomnie 158 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Parestezie; Cefalee; Disgeuzie; Hipoestezie Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Limfedem Epistaxis; Durere faringolaringiană; Nazofaringită; Dispnee; Tuse; Rinoree Greaţă; Diaree; Vărsături; Constipaţie; Stomatită; Dispepsie; Durere abdominală Alopecie; Eritem; Erupţii cutanate tranzitorii; Afectări unghiale Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Durere lombară Astenie; Edem periferic; Febră; Fatigabilitate; Inflamaţie a mucoaselor; Durere; Manifestări asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane Creştere în greutate Insuficienţă cardiacă Letargie Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie). Tulburări cardiace Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienţi se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie. Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu capecitabină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie (G3/4: 10%) Candidoză orală (G3/4: <1%) Trombocitopenie (G3/4: 3%) 159 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea apetitului alimentar Disgeuzie (G3/4: <1%); Parestezie (G3/4: <1%) Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Hipersecreţie lacrimală Durere faringolaringiană (G3/4: 2%) Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Stomatită (G3/4: 18%); Diaree (G3/4: 14%); Greaţă (G3/4: 6%); Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie (G3/4: 1%); Durere abdominală (G3/4: 2%); Dispepsie Sindrom mână/picior (G3/4: 24%) Alopecie (G3/4: 6%); Afectări unghiale (G3/4: 2%) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Astenie (G3/4: 3%); Febră (G3/4: 1%); Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%); Edem periferic (G3/4: 1%); Deshidratare (G3/4: 2%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%); Neuropatie periferică Dispnee (G3/4: 1%); Tuse (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Durere în abdomenul superior; Xerostomie Dermatită; Erupţii cutanate eritematoase (G3/4: <1%); Decolorare unghială; Onicoliză (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4: <1%); Durere lombară (G3/4: 1%); Letargie; Durere Scădere în greutate; Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%) 160 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţie (G3/4: 3,3%) Neutropenie (G3/4: 32%); Anemie (G3/4: 4,9%) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 0,6%) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuncitv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (G3/4: 1,2%); Disgeuzie (G3/4: 0%) Greaţă (G3/4: 2,4%); Diaree (G3/4: 1,2%); Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%); Vărsături (G3/4: 1,2%) Alopecie; Afectări unghiale (fără a fi severe) Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,6%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%) Disfuncţie ventriculară stangă (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dispnee (G3/4: 0,6%); Tuse (G3/4: 0%) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4: 0,3%) Artralgie (G3/4: 0,3%); Mialgie (G3/4: 0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3-4: 12 %) Anemie Neutropenie febrilă (G3-4: 15%) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică Insomnie (G3: 1%) Hipersensibilitate (G3-4: 1%) Diabet (G3-4: 1%) Anorexie Amețeli (≥G3: 2%)a Cefalee 161 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a Provenite din studiul GETUG AFU15 Vedere încețoșată Hipotensiune arterială (G3: 0%) Faringită (G3: 0%) Vărsături (G3: 1%) Erupție cutanată tranzitorie Dispnee (G3: 1%) Tuse (G3: 0%) Infecții ale tractului respirator superior (G3: 1%) Diaree (G3: 3%) Stomatită (G3: 0%) Constipație (G3: 0%) Greață (G3: 1%) Dispepsie Dureri abdominale (G3: 0%) Flatulență Alopecie (G3: 3%)a Modificări la nivelul unghiilor (G3: 1%) Mialgie Letargie (G3-4: 2%) Simptome pseudogripale (G3: 0%) Astenie (G3: 0%) Retenție de lichide Febră (G3: 1%) Candidoză orală Hipocalcemie (G3: 0%) Hipofosfatemie (G3-4: 1%) Hipopotasemie (G3: 0%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) - date cumulate Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 2,4 %); Infecţie neutropenică (G3/4: 2,6%) Anemie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2%); Trombocitopenie (G3/4: 1,6%); Neutropenie febrilă (G3/4: NA) Anorexie (G3/4: 1,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) 162 Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Disgeuzie (G3/4: 0,6%); Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: <0,1%) Conjunctivită (G3/4: <0,1%) Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă (G3/4: 5,0%); Stomatită (G3/4: 6,0%); Vărsături (G3/4: 4,2%); Diaree (G3/4: 3,4%); Constipaţie (G3/4: 0,5%) Alopecie (persistentă: < 3%); Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%); Afectări unghiale (G3/4: 0,4%) Mialgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%) Amenoree (G3/4: NA) Astenie (G3/4: 10,0%); Febră (G3/4: NA); Edem periferic (G3/4: 0,2%) Sincopă (G3/4: 0%); Neurotoxicitate (G3/4: 0%) Somnolenţă (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%); Hipersecreţie lacrimală (G3/4: < 0,1%) Aritmie (G3/4: 0,2%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0%); Flebită (G3/4: 0%) Tuse (G3/4: 0%) Durere abdominală (G3/4: 0,4%) Creştere în greutate (G3/4: 0%); Scădere în greutate (G3/4: 0,2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) Tulburări ale sistemului nervos În studiul TAX316, neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 10 pacienți (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică ce a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de 163 urmărire de 10 ani și 5 luni), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări cardiace În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte un pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace. În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), în brațul TAC niciun pacient nu a prezentat ICC și 1 pacient a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC, ICC a fost observată în evoluție la 1 pacient (0,2%). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi (92,3%) trataţi cu TAC şi 645 din 736 de pacienţi (87,6%) trataţi cu FAC. La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări ale aparatului genital şi sânului În studiul TAX316, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 de paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 de paciente (17,0%) din brațul FAC. Amenoreea a fost obervată ca fiind în evoluție la finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 de paciente (16,3%) din brațul TAC și la 86 de paciente (11,7%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 18 paciente (3,4%) din brațul TAC și la 5 paciente (1,0%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), amenoreea a fost observată ca find în evoluție la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare În studiul TAX316, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 din 744 de pacienți (16,0%) din brațul TAC și la 23 din 736 de pacienți (3,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), edemul periferic a fost în evoluție la 19 pacienți (2,6%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,5%) din brațul FAC. În studiul TAX316, limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 de pacienți (1,5%) din brațul TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 6 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,1%) din brațul FAC. În studiul TAX316, astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 de pacienți (31,7%) din brațul TAC și la 180 din 736 de pacienți (24,5%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) din brațul TAC și la 16 pacienți (2,2%) din brațul FAC. 164 În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu a prezentat edem periferic și s-a observat că 1 pacient (0,2%) din brațul FAC prezenta edem periferic în evoluție. Limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 12 pacienți (2,3%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. Leucemie acută / sindrom mielodisplazic După o perioadă de urmărire de 10 ami în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) din brațul TAC și 1 pacient (0,1%) din brațul FAC au decedat din cauza leucemiei mieloide acute în timpul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament. Complicaţii neutropenice Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM. Complicaţiile neutropenice la pacienţi în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară cu G-CSF (n=111) n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF (n=421) n (%) Neutropenie (grad 4) Neutropenie febrilă Infecţie neutropenică 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2) 165 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Infecţie neutropenică; Infecţie (G3/4: 11,7%) Anemie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Trombocitopenie (G3/4: 8,8%); Neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 11,7%) (G3/4: 8,7%) Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree (G3/4: 19,7%); Greaţă (G3/4: 16%); Stomatită (G3/4: 23,7%); Vărsături (G3/4: 14,3%) Alopecie (G3/4: 4,0%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 19,0%); Febră (G3/4: 2,3%); Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%) Ameţeală (G3/4: 2,3%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%) Tulburări ale auzului (G3/4: 0%) Aritmie (G3/4: 1,0%) Constipaţie (G3/4: 1,0%); Durere gastro-intestinală (G3/4: 1,0%); Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%) Erupţii cutanate pruriginoase (G3/4: 0,7%); Afectări unghiale (G3/4: 0,7%); Exfoliere cutanată (G3/4: 0%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2). 166 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Reacţii adverse foarte frcvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusive chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Infecţie (G3/4: 6,3%); Infecţie neutropenică Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie (G3/4: 5,2%) Anorexie (G3/4: 0,6%) Disgeuzie/Parosmie; Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%) Greaţă (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%); Diaree (G3/4: 2,9%); Vărsături (G3/4: 0,6%) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 3,4%); Pirexie (G3/4: 0,6%); Retenţie de lichide; Edeme Durere de tip neoplazic (G3/4: 0,6%) Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (care nu este severă) Ameţeală Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Tulburări ale auzului Ischemie miocardică (G3/4: 1,7%) Tulburări venoase (G3/4: 0,6%) Constipaţie; Esofagită/Disfagie/Odinofagie (G3/4: 0,6%); Durere abdominală; Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%) Erupţie cutanată pruriginoasă; Xerodermie; Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%) Mialgie (G3/4: 0,6%) Aritmie (G3/4: 0,6%) Investigaţii diagnostice Creştere în greutate 167 • Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Baza de date MEdDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică Durere de tip neoplazic (G3/4: 1,2%) Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anaemie (G3/4: 12,4%); Trombocitopenie (G3/4: 4,0%); Neutropenie febrilă Anorexie (G3/4: 12,0%) Disgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 1,2%) Tulburări ale auzului (G3/4: 1,2%) Greaţă (G3/4: 13,9%); Stomatită (G3/4: 20,7%); Vărsături (G3/4: 8,4%); Diaree (G3/4: 6,8%); Esofagită/disfagie/ odinofagie (G3/4: 12,0%); Constipaţie (G3/4: 0,4%) Alopecie (G3/4: 4,0%); Erupţie cutanată pruriginoasă Letargie (G3/4: 4,0%); Pirexie (G3/4: 3,6%); Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%); Edeme (G3/4: 1,2%) Hipersensibilitate Ameţeală (G3/4: 2,0%); Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică Tulburări venoase Dispepsie (G3/4: 0,8%); Durere gastro- intestinală (G3/4: 1,2%); Hemoragie gastro- intestinală (G3/4: 0,4%) Xerodermie; Exfoliere cutanată Mialgie (G3/4: 0,4%) Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate 168 Experienţa după punerea pe piaţă Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC. Tulburări hematologice şi limfatice La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ. Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) în cazul utilizării de docetaxel, la pacienți care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la utilizarea de paclitaxel. Tulburări ale sistemului nervos În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului. Tulburări oculare Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazolacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC). Tulburări acustice şi vestibulare Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului. Tulburări cardiace Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (frecvență necunoscută), uneori letală, a fost raportată la pacienți tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5- fluorouracil și/sau ciclofosfamidă. Tulburări vasculare Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere. Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală. Tulburări hepatobiliare 169 Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (frecvenţă necunoscută). Tulburări renale şi ale căilor urinare Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Reactivarea reacțiilor de la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la nivelul unui loc unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la nivelul locului unde s-a produs anterior o extravazare (frecvență necunoscută). Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar. Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, acestea fiind de obicei asociate cu tulburări gastrointestinale și, în mod special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută). Tulburări musculo-scheletice În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, taxani, codul ATC: L01CD02 170 Mecanism de acţiune Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce determină o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente. S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei. Efecte farmacodinamice S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane. Eficacitate şi siguranţă clinică Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316) Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost distribuite randomizat pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost obiectivul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost obiectivul secundar de evaluare a eficacităţii. S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). 171 Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale. În general, rezultatele studiului demonstrează un rapot pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu FAC. Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv: Subset de pacienţi Număr de pacienţi Supravieţuire fără semne de boală Risc relativ* IÎ 95% p = Supravieţuire globală Risc relativ* IÎ 95% p = Nr. de ganglioni pozitivi Total 1-3 4+ *un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală comparativ cu FAC. 0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09 0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12 0,0043 0,0047 0,2290 0,74 0,62 0,87 0,80 0,72 0,87 745 467 278 0,0020 0,0008 0,2746 Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805) Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea DOCETAXEL KABI în tratamentul adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost distribuite randomizat să primească DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. DOCETAXEL KABI a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost distribuite randomizat 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC. Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, 172 IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri. După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)). Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC. Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat. Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos): Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi (Analiză în intenţie de tratament) Subset de pacienţi Global Categoria 1 de vârstă <50 ani ≥50 ani Categoria 2 de vârstă <35 ani ≥35 ani Status receptor hormonal Negativ Pozitiv Dimensiunea tumorii ≤ 2 cm > 2 cm Grad histologic Grad 1 (include grad neevaluat) Grad 2 Grad 3 Status de menopauză Pre-menopauză Post-menopauză Număr de pacienţi în grupul TAC 539 260 279 42 497 195 344 285 254 64 216 259 285 254 Supravieţuire fără boală Risc relativ* IÎ 95% 0,68 0,67 0,67 0,31 0,73 0,7 0,62 0,69 0,68 0,79 0,77 0,59 0,64 0,72 0,49-0,93 0,43-1,05 0,43-1,05 0,11-0,89 0,52-1,01 0,45-1,1 0,4-0,97 0,43-1,1 0,45-1,04 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 0,40-1 0,47-1,12 *un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC. Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos 173 TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC) Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p Întrunesc indicaţia relativă pentru chimioterapie a Nu Da 18/214 (8,4%) 48/325 (14,8%) 26/227 (11,5%) 69/294 (23,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă IÎ = interval de încredere ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii > 5 cm Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor. DOCETAXEL KABI în monoterapie Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandat, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline. La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Trei dintre pacientele tratate cu docetaxel (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în timp ce 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală). La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01). În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8). S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03). 174 La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%). DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină (50 mg/m2) în asociere cu docetaxel (75 mg/m2) (braţul AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2) (braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni. • • Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC. Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC. În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), a neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), a infecţiilor (8% faţă de 2,4%), a diareei (7,5% faţă de 1,4%), a asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior. DOCETAXEL KABI în asociere cu trastuzumab Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au primit sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% dintre paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% dintre pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Parametru Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92 61% (50-71) Docetaxel1 n = 94 34% (25-45) Rata de răspuns (IÎ 95%) Durata mediană a răspunsului (luni) (IÎ 95%) TPP median (luni) (IÎ 95%) Supravieţuirea mediană (luni) (IÎ 95%) TPP = timpul până la progresie; „ne“ indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12 (17,6-28,9) 11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52 (26,8-ne) 175 DOCETAXEL KABI în asociere cu capecitabină Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Rata globală de răspuns obiectiv în toată populaţia distribuită randomizat (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie). Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresia bolii (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi supravieţuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS. Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni. DOCETAXEL KABI în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis). Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor: 176 TCis n = 408 VCis n = 404 Analiză statistică Supravieţuirea globală (Obiectivul final principal) Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Supravieţuirea la 1 an (%) Supravieţuirea la 2 ani (%) Timpul median până la progresie (săptămâni): Rata de răspuns global (%): 46 21 22,0 31,6 41 14 23,0 24,5 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0] Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3] Risc relativ: 1,032 [IÎ 95%: 0,876; 1,216] Diferenţa de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5] *: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili. Obiectivele finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste obiective finale au susţinut rezultatele pentru obiectivele finale principale. Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat rezistent la castrare, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat (TAX 327). Un total de 1006 pacienţi cu SPK ≥ 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri: • • Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri. Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. • Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu. Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a primit docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Supravieţuire mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ IÎ 95% valoare p†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 177 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Rata de răspuns a PSA** (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a durerii (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a tumorii (%) IÎ 95% valoare p* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 † Test log-rank stratificat * Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175 **PSA: Antigen specific prostatic 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 300 31,7 (26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) -- Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea Globală a Vieţii. Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Studiul STAMPEDE Siguranța și eficacitatea docetaxelului administrat concomitent cu standardul de tratament (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu multiple stadii și brațe de tratament (multi-arm multi-stage MAMS), cu un design adaptat combinat de fază II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Un total de 1776 pacienți de sex masculin au fost repartizați în brațele de tratament de interes: • Standardul de tratament + docetaxel 75 mg/m², administrat la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri Numai standardul de tratament • Schema de tratament cu docetaxel a fost administrată în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg, de două ori pe zi, continuu. Dintre cei 1776 pacienți randomizați, 1086 (61%) au avut boală metastatică, 362 au fost randomizați pentru administrarea de docetaxel în asociere cu standardul de tratament, 724 pentru administrarea numai a standardului de tratament. La acești pacienți cu cancer de prostată metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu docetaxel, decât în grupul în care s-a administrat numai standardul de tratament, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 19 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la standardul de tratament (RR = 0,76, IÎ 95% = 0,62-0,92, p=0,005). Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu cancer de prostată metastazat pentru brațul cu docetaxel, față de brațul de control, sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: 178 Eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon și standardul de tratament în terapia pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (STAMPEDE) Criteriu final de evaluare Docetaxel + standardul de tratament Numai standardul de tratament Număr de pacienți cu cancer de prostată metastazat Valoarea mediană a supraviețuirii globale (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără eșecul tratamentuluib Mediană (luni) IÎ 95% 362 62 51-73 724 43 40-48 0,76 (0,62-0,92) 0,005 20,4 16,8-25,2 12 9,6-12 0,66 (0,57-0,76) < 0,001 Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa a Valoarea p calculată prin testul raportului de probabilitate și ajustată pentru toți factorii de stratificare (cu excepția terapiei hormonale centrate și planificate) și stratificată în funcție de perioada din studiu b Supraviețuire fără eșec al tratamentului: perioada de timp de la randomizare până la prima dovadă a cel puțin uneia dintre: eșec din punct de vedere biochimic (definit ca o creștere a valorii PSA cu 50% mai mult decât valoarea minimă (nadir) din săptămâna 24 și peste 4 ng/ml și confirmată prin retestare sau tratament); progresie fie locală, în ganglionii limfatici, sau prin metastaze la distanță; eveniment la nivel scheletic; sau deces din cauza cancerului de prostată. Studiul CHAARTED Siguranța și eficacitatea administrării docetaxelului la începutul terapiei de deprivare androgenică (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, de fază III (CHAARTED). Un total de 790 pacienți de sex masculin au fost repartizați în cele 2 grupuri de tratament. • TDA + docetaxel 75 mg/m2 cu administrare la începutul TDA, la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri TDA singur • Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul de tratament cu docetaxel, decât în grupul numai cu TDA, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 13,6 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la TDA (risc relativ (RR) = 0,61, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,47- 0,80, p=0,0003). Rezultatele privind eficacitatea pentru brațul cu docetaxel față de brațul de control sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: Eficacitatea docetaxelului și TDA în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (CHAARTED) 179 Criteriu final de evaluare Docetaxel +TDA Numai TDA Număr de pacienți Supraviețuirea globală mediană (luni) Toți pacienții IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără progresia bolii Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea p* 397 57,6 49,1-72,8 0,61 (0,47-0,80) 0,0003 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001 393 44,0 34,4-49,1 -- -- -- 11,6 10,8-14,3 -- -- -- 77 (19,6) -- 66 (16,8) -- 127 (32,0) <0,0001 110 (27,7) <0,0001 20,2 (17,2-23,6) 0,61 (0,51-0,72) <0,0001 11,7 (10,8-14,7) -- -- -- Răspunsul privind valoarea PSA** la 6 luni – N(%) Valoarea pa* Răspunsul privind valoarea PSA** la 12 luni – N(%) Valoarea pa* Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrareb Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinicc Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* a Variabile timp până la eveniment: test log-rank stratificat. Variabile privind rata de răspuns: testul exact Fisher * valoarea p pentru scop descriptiv. ** răspunsul PSA: răspunsul privind Prostate-Specific Antigen: valoarea PSA <0,2 ng/ml determinată prin două analize consecutive, la cel puțin 4 săptămâni distanță. b Perioada de timp până la instalarea neoplasmului de prostată rezistent la castrare = perioada de timp de la randomizare până la progresia PSA sau progresia clinică (adică creșterea metastazelor osoase simptomatice, progresie conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului), oricare se instalează mai întâi. c Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinic = perioada de timp de la randomizare până la progresia clinică (adică creșterea simptomelor metastazelor osoase; progresie conform criteriilor RECIST; sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului). 19,8 (17,9-22,8) -- -- -- 33,0 (27,3-41,2) 0,61 (0,50-0,75) <0,0001 Adenocarcinom gastric A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un 180 total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric Obiectiv final TPP median (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Estimat la 2 ani (%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Rata de răspuns global (RC+RP) (%) valoare p Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) * Test log-rank nestratificat TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) CF n = 224 3,7 (3,45-4,47) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4 8,6 (7,16-9,46) 8,8 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 0,0106 25,4 25,9 36,7 16,7 Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF. O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire. Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF. Neoplasm al capului şi gâtului Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de tratament. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat 181 au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament comparativ li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei sptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 11,4 (10,1-14,0) Cis + 5-FU n = 181 8,3 (7,4-9,1) 18,6 (15,7-24,0) 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Risc relativ ajustat (IÎ 95%) *valoarea p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Durata mediană de răspuns la chimioterapie  radioterapie (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU * Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO) ** Test log-rank *** Test chi-pătrat 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 n = 128 15,7 (13,4-24,6) 67,8 (60,4-74,6) 72,3 (65,1-78,8) 0,006 0,006 14,5 (11,6-18,7) 53,6 (46,0-61,0) 58,6 (51,0-65,8) n = 106 11,7 (10,2-17,4) Parametrii calităţii vieţii 182 Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30). Parametrii de beneficiu clinic Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF. Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au primit docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT conform protocolului (PF/CRT). Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au primit antibioterapie profilactică. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţiurea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log-rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 faţă de 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire general de 41,9 luni. Criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii, SFP, a demonstrat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces de 29% şi o îmbunătăţire a SFP median cu 22 luni (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71; IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: 183 Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament) Obiectiv final Supravieţuire globală mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) *valoarea p SFP mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 70,6 (49,0-NA) Cis + 5-FU n = 246 30,1 (20,9-51,5) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 35,5 (19,3-NA) 13,1 (10,6 - 20,2) 0,71 (0,56 - 0,90) 0,004 71,8 (65,8-77,2) 76,5 (70,8-81,5) 0,070 0,209 64,2 (57,9-70,2) 71,5 (65,5-77,1) Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil * test log-rank neajustat ** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple *** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple NA-nu se aplică 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ (terminale) de 4 minute, 36 minute și între 11,1 ore, respectiv 17,5 ore, atunci când se recoltează până la 24 de ore. Un studiu suplimentar de evaluare a farmacocineticii docetaxelului în doze similare (75 – 100 mg/m2) la pacienți, dar pe un interval de timp mai lung (peste 22 de zile) a descoperit un timp de înjumătățire mediu terminal mai lung între 91 și 120 de ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic. Distribuţie După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv, 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%. Eliminare Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul a fost eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din 184 doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat. Grupe speciale de pacienţi Vârstă şi sex Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. Insuficienţă hepatică La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de LSVN, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2). Retenţie de lichide Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide. Tratament asociat Doxorubicină În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi nici concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Capecitabină Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR. Cisplatină Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie. Cisplatină şi 5-fluorouracil Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament. Prednison şi dexametazonă Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi. Prednison Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat. Docetaxelul a dovedit potenţial genotoxic printr-un mecanism aneugen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi nici în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului. 185 Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 2 ani După deschiderea flaconului Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După introducerea în punga pentru perfuzie Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 6 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). În plus, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată pentru păstrarea în pungi care nu conţin PVC, pentru o perioadă de până la 48 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare galbenă, conţinând 8 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 186 DOCETAXEL KABI este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor compuşi potenţial toxici, trebuie ca manipularea şi prepararea soluţiei să se facă cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25˚C. Poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. Concentraţia de docetaxel din DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml este de 20 mg/ml. Volumul necesar de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr- o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 6 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând perfuzia intravenoasă cu durata de o oră administrată pacientului. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de DOCETAXEL KABI trebuie verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe 187 Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – 22 mai 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – 23 februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 188 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 9 ml concentrat conţine docetaxel 180 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu concentrat conţine etanol anhidru 4,5 ml (3,55 g). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu: • • neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici pozitivi neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi. Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni limfatici negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului de sân precoce (vezi pct. 5.1). DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune. DOCETAXEL KABI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină. 189 Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici DOCETAXEL KABI este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat local sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare. DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat local sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune. Neoplasm de prostată DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare. DOCETAXEL KABI în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil. Adenocarcinom gastric DOCETAXEL KABI este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Neoplasm al capului şi gâtului DOCETAXEL KABI în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local. 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6). Doze Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Profilactic, se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate. Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni. Neoplasm mamar Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (Vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). 190 Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2). Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2, o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru informaţii privind doza şi modul de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2, de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1). Cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Adenocarcinom gastric Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Neoplasm al capului şi gâtului Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea cisplatinei). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică. • • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al 191 capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie. Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. Ajustarea dozelor în timpul tratamentului Aspecte generale Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500 celule/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF la pacienţii la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2. În asociere cu cisplatină La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de <25000 celule/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În asociere cu capecitabină • Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială. La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2. Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv. • • • Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 celule/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000 celule/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4). 192 Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU): Toxicitate Diaree de grad 3 Diaree de grad 4 Stomatită/mucozită de grad 3 Stomatită/mucozită de grad 4 Ajustarea dozei Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se reduce, apoi, doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%. Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului. Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. Al doilea episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Primul episod: se întrerupe definitiv numai 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare. Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător. În studiile pivot SCCHN, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu, ziua 6-15) în toate ciclurile următoare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociată cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea DOCETAXEL KABI în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea DOCETAXEL KABI la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III. Vârstnici Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). Mod de administrare Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. 193 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500 celule/mm3. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul neoplasmului mamar şi al neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2). Hematologie Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2). În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au primit G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer de sân pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii la care se administrează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Reacții gastro-intestinale Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, mai ales la cei la care există risc de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.2, 4.4 Hematologie și 4.8). Reacţii de hipersensibilitate 194 Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia facială tranzitorie sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate tranzitorii/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul de a dezvolta o reacție de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv o reacție de hipersensibilitate mai severă. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratementului cu docetaxel. Reacţii cutanate S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi tălpilor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2). În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel. Retenţie de lichide Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie. Tulburări respiratorii Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere. Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. 195 Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel. Sistem nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Toxicitate cardiacă La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8). Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (uneori letală), a fost raportată la pacienți care au fost tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea cardiacă la inițierea tratamentului. Tulburări oculare La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Neoplazii primare secundare tratamentului Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8). Sindrom de liză tumorală La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, sunt recomandate corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric. Altele Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.6). 196 Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5). Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului de sân Neutropenia complicată La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Reacţii gastro-intestinale Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie al ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1). Vârstnici Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă. Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare Într-un studiu privind cancerul de prostată (TAX 327), din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu ≥10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani. Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra neoplasmului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare). Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie 197 neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri. Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie. Excipienţi Acest medicament conţine 3,55 g de alcool (etanol) per fiecare 9 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Are efecte nocive asupra persoanelor care suferă de alcoolism. A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de o oră, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectele altor medicamente. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură. Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative. În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%. Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei. Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie. 198 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina și să nu procreeze și dacă rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant. Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Sarcina Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului, dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă. Alăptarea Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele uman. În consecinţă, datorită posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel. Fertilitatea Studiile la animale au arătat că docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la: • 1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2. 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină. 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină. 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab. 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină. 332 pacienţi (TAX327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). • • • • • 199 • • • • 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului). 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA. Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice. În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (de orice grad) raportate cu o proporţie ≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%). Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacienţi cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină). În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei de criterii comune privind terminologia evenimentelor adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE). Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel: Tulburări ale sistemului imunitar Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4). Tulburări ale sistemului nervos Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune. 200 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include evenimente ca edem periferic şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţii asociate cu neutropenie G4 (G3/4: 4,6%) Trombocitopenie (G4: 0,2%) Infecţii (G3/4: 5,7%; incluzând sepsis şi pneumonie, letale în 1,7%) Neutropenie (G4: 76,4%); Anemie (G3/4: 8,9%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 5,3%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 4,1%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%); Disgeuzie (severă: 0,07%) Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială; Hipertensiue arterială; Hemoragii Insuficienţă cardiacă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%) 201 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Esofagită (severă: 0,4%) Stomatită (G3/4: 5,3%); Diaree (G3/4: 4%); Greaţă (G3/4: 4%); Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă: 0,2%); Durere abdominală (severă: 1%); Hemoragie gastro- intestinală (severă: 0,3%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 5,9%); Afectări unghiale (severe: 2,6%) Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie Retenţie de lichide (severă: 6,5%); Astenie (severă: 11,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere toracică de etiologie non-cardiacă (severă: 0,4%) Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 4%); Creşterea AST de G3/4 (< 3%); Creşterea ALT de G3/4 (< 2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în monoterapie Tulburări hematologice şi limfatice Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4. Tulburări ale sistemului nervos Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament. 202 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în monoterapie Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Infecţii (G3/4: 5%) Neutropenie (G4: 54,2%); Anemie (G3/4: 10,8%); Trombocitopenie (G4: 1,7%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: 0,8%) Greaţă (G3/4: 3,3%); Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături (G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%) Alopecie; Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Astenie (severă: 12,4%); Retenţie de lichide (severă: 0,8%); Durere Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (fără a fi severă) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2,5%) Aritmie (fără a fi severă) Hipotensiune arterială Constipaţie Afecţiuni unghiale (severe: 0,8%) Mialgie Creşterea bilirubinemiei G3/4 (<2%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 7,8%) Neutropenie (G4: 91,7%); Anemie (G3/4: 9,4%); Neutropenie febrilă; Trombocitopenie (G4: 0,8 %) Hipersensibilitate (G3/4: 1,2 %) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0,4%) Insuficienţă cardiacă; Aritmie (fără a fi severă) 203 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Hipotensiune arterială Greaţă (G3/4: 5%); Stomatită (G3/4: 7,8%); Diaree (G3/4: 6,2%); Vărsături (G3/4: 5%); Constipaţie Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,4%); Reacţie cutanată (fără a fi severă) Mialgie Astenie (severă: 8,1%); Retenţie de lichide (severă: 1,2%); Durere Reacţie la locul perfuziei intravenoase Creşterea bilirubinemiei G3/4 (< 2,5 %); Creşterea fosfatazei alcaline serice G3/4 (< 2,5 %) Creşterea AST de G3/4 (1 %); Creşterea ALT de G3/4 (< 1 %) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nevors Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 5,7%) Neutropenie (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocitopenie (G4: 0,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 2,5%) Anorexie Neuropatie senzitivă periferică (G3: 3,7%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%) Greaţă (G3/4: 9,6%); Vărsături (G3/4: 7,6%); Diaree (G3/4: 6,4%); Stomatită (G3/4: 2%) Neutropenie febrilă Insuficienţă cardiacă Aritmie (G3/4: 0,7%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%) Constipaţie 204 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,7%); Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%) Mialgie (severă: 0,5%) Astenie (severă: 9,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,7%); Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei intravenoase; Durere Creşterea bilirubinemiei G3/4 (2,1%); Creşterea ALT de G3/4 (1,3%) Creşterea AST de G3/4 (0,5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Neutropenie (G3/4: 32%); Neutropenie febrilă (include neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic Anorexie Insomnie 205 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Parestezie; Cefalee; Disgeuzie; Hipoestezie Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Limfedem Epistaxis; Durere faringolaringiană; Nazofaringită; Dispnee; Tuse; Rinoree Greaţă; Diaree; Vărsături; Constipaţie; Stomatită; Dispepsie; Durere abdominală Alopecie; Eritem; Erupţii cutanate tranzitorii; Afectări unghiale Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Durere lombară Astenie; Edem periferic; Febră; Fatigabilitate; Inflamaţie a mucoaselor; Durere; Manifestări asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane Creştere în greutate Insuficienţă cardiacă Letargie Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie). Tulburări cardiace Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, la 64% dintre pacienţi se administrase anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie. Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu capecitabină Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie (G3/4: 10%) Candidoză orală (G3/4: <1%) Trombocitopenie (G3/4: 3%) 206 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea apetitului alimentar Disgeuzie (G3/4: <1%); Parestezie (G3/4: <1%) Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Hipersecreţie lacrimală Durere faringolaringiană (G3/4: 2%) Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Stomatită (G3/4: 18%); Diaree (G3/4: 14%); Greaţă (G3/4: 6%); Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie (G3/4: 1%); Durere abdominală (G3/4: 2%); Dispepsie Sindrom mână/picior (G3/4: 24%) Alopecie (G3/4: 6%); Afectări unghiale (G3/4: 2%) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Astenie (G3/4: 3%); Febră (G3/4: 1%); Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%); Edem periferic (G3/4: 1%); Deshidratare (G3/4: 2%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%); Neuropatie periferică Dispnee (G3/4: 1%); Tuse (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Durere în abdomenul superior; Xerostomie Dermatită; Erupţii cutanate eritematoase (G3/4: <1%); Decolorare unghială; Onicoliză (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4: <1%); Durere lombară (G3/4: 1%); Letargie; Durere Scădere în greutate; Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%) 207 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţie (G3/4: 3,3%) Neutropenie (G3/4: 32%); Anemie (G3/4: 4,9%) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 0,6%) Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuncitv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (G3/4: 1,2%); Disgeuzie (G3/4: 0%) Greaţă (G3/4: 2,4%); Diaree (G3/4: 1,2%); Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%); Vărsături (G3/4: 1,2%) Alopecie; Afectări unghiale (fără a fi severe) Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); Retenţie de lichide (severă: 0,6%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%) Disfuncţie ventriculară stangă (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dispnee (G3/4: 0,6%); Tuse (G3/4: 0%) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4: 0,3%) Artralgie (G3/4: 0,3%); Mialgie (G3/4: 0,3%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE) Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie (G3-4: 12 %) Anemie Neutropenie febrilă (G3-4: 15%) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială periferică Insomnie (G3: 1%) Hipersensibilitate (G3-4: 1%) Diabet (G3-4: 1%) Anorexie Amețeli (≥G3: 2%)a Cefalee 208 Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a Provenite din studiul GETUG AFU15 Vedere încețoșată Hipotensiune arterială (G3: 0%) Faringită (G3: 0%) Vărsături (G3: 1%) Erupție cutanată tranzitorie Dispnee (G3: 1%) Tuse (G3: 0%) Infecții ale tractului respirator superior (G3: 1%) Diaree (G3: 3%) Stomatită (G3: 0%) Constipație (G3: 0%) Greață (G3: 1%) Dispepsie Dureri abdominale (G3: 0%) Flatulență Alopecie (G3: 3%)a Modificări la nivelul unghiilor (G3: 1%) Mialgie Letargie (G3-4: 2%) Simptome pseudogripale (G3: 0%) Astenie (G3: 0%) Retenție de lichide Febră (G3: 1%) Candidoză orală Hipocalcemie (G3: 0%) Hipofosfatemie (G3-4: 1%) Hipopotasemie (G3: 0%) Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) - date cumulate Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 2,4 %); Infecţie neutropenică (G3/4: 2,6%) Anemie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2%); Trombocitopenie (G3/4: 1,6%); Neutropenie febrilă (G3/4: NA) Anorexie (G3/4: 1,5%) Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) 209 Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Disgeuzie (G3/4: 0,6%); Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: <0,1%) Conjunctivită (G3/4: <0,1%) Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă (G3/4: 5,0%); Stomatită (G3/4: 6,0%); Vărsături (G3/4: 4,2%); Diaree (G3/4: 3,4%); Constipaţie (G3/4: 0,5%) Alopecie (persistentă: < 3%); Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%); Afectări unghiale (G3/4: 0,4%) Mialgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%) Amenoree (G3/4: NA) Astenie (G3/4: 10,0%); Febră (G3/4: NA); Edem periferic (G3/4: 0,2%) Sincopă (G3/4: 0%); Neurotoxicitate (G3/4: 0%) Somnolenţă (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0%); Hipersecreţie lacrimală (G3/4: < 0,1%) Aritmie (G3/4: 0,2%) Hipotensiune arterială (G3/4: 0%); Flebită (G3/4: 0%) Tuse (G3/4: 0%) Durere abdominală (G3/4: 0,4%) Creştere în greutate (G3/4: 0%); Scădere în greutate (G3/4: 0,2%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni limfatici pozitivi (TAX 316) şi ganglioni limfatici negativi (GEICAM 9805) Tulburări ale sistemului nervos În studiul TAX316, neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 10 pacienți (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică ce a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de 210 urmărire de 10 ani și 5 luni), neuropatia senzorială periferică a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări cardiace În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte un pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace. În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), în brațul TAC niciun pacient nu a prezentat ICC și 1 pacient a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC, ICC a fost observată în evoluție la 1 pacient (0,2%). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienţi (92,3%) trataţi cu TAC şi 645 din 736 de pacienţi (87,6%) trataţi cu FAC. La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC. În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Tulburări ale aparatului genital şi sânului În studiul TAX316, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 de paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 de paciente (17,0%) din brațul FAC. Amenoreea a fost obervată ca fiind în evoluție la finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 de paciente (16,3%) din brațul TAC și la 86 de paciente (11,7%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 18 paciente (3,4%) din brațul TAC și la 5 paciente (1,0%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), amenoreea a fost observată ca find în evoluție la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare În studiul TAX316, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 din 744 de pacienți (16,0%) din brațul TAC și la 23 din 736 de pacienți (3,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), edemul periferic a fost în evoluție la 19 pacienți (2,6%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,5%) din brațul FAC. În studiul TAX316, limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 de pacienți (1,5%) din brațul TAC și la 1 din 736 de pacienți (0,1%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 6 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,1%) din brațul FAC. În studiul TAX316, astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 de pacienți (31,7%) din brațul TAC și la 180 din 736 de pacienți (24,5%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană efectivă a timpului de urmărire de 8 ani), astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 29 de pacienți (3,9%) din brațul TAC și la 16 pacienți (2,2%) din brațul FAC. 211 În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu a prezentat edem periferic și s-a observat că 1 pacient (0,2%) din brațul FAC prezenta edem periferic în evoluție. Limfedemul care a debutat în timpul perioadei de tratament, a persistat în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluție la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul perioadei de tratament și a persistat în timpul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluție la 12 pacienți (2,3%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0,8%) din brațul FAC. La finalul perioadei de urmărire, astenia a fost observată ca fiind în evoluție la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. Leucemie acută / sindrom mielodisplazic După o perioadă de urmărire de 10 ami în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) din brațul TAC și 1 pacient (0,1%) din brațul FAC au decedat din cauza leucemiei mieloide acute în timpul perioadei de urmărire (valoare mediană a timpului de urmărire de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament. Complicaţii neutropenice Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM. Complicaţiile neutropenice la pacienţi în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară cu G-CSF (n=111) n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF (n=421) n (%) Neutropenie (grad 4) Neutropenie febrilă Infecţie neutropenică 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2) 212 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Infecţie neutropenică; Infecţie (G3/4: 11,7%) Anemie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Trombocitopenie (G3/4: 8,8%); Neutropenie febrilă Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Anorexie (G3/4: 11,7%) (G3/4: 8,7%) Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree (G3/4: 19,7%); Greaţă (G3/4: 16%); Stomatită (G3/4: 23,7%); Vărsături (G3/4: 14,3%) Alopecie (G3/4: 4,0%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 19,0%); Febră (G3/4: 2,3%); Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%) Ameţeală (G3/4: 2,3%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%) Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%) Tulburări ale auzului (G3/4: 0%) Aritmie (G3/4: 1,0%) Constipaţie (G3/4: 1,0%); Durere gastro-intestinală (G3/4: 1,0%); Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%) Erupţii cutanate pruriginoase (G3/4: 0,7%); Afectări unghiale (G3/4: 0,7%); Exfoliere cutanată (G3/4: 0%) Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în carcinomul gastric de tip adenocarcinom la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2). 213 Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea DOCETAXEL KABI 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil • Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Reacţii adverse foarte frcvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusive chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Infecţie (G3/4: 6,3%); Infecţie neutropenică Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocitopenie (G3/4: 5,2%) Anorexie (G3/4: 0,6%) Disgeuzie/Parosmie; Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%) Greaţă (G3/4: 0,6%); Stomatită (G3/4: 4,0%); Diaree (G3/4: 2,9%); Vărsături (G3/4: 0,6%) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Letargie (G3/4: 3,4%); Pirexie (G3/4: 0,6%); Retenţie de lichide; Edeme Durere de tip neoplazic (G3/4: 0,6%) Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (care nu este severă) Ameţeală Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Tulburări ale auzului Ischemie miocardică (G3/4: 1,7%) Tulburări venoase (G3/4: 0,6%) Constipaţie; Esofagită/Disfagie/Odinofagie (G3/4: 0,6%); Durere abdominală; Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%) Erupţie cutanată pruriginoasă; Xerodermie; Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%) Mialgie (G3/4: 0,6%) Aritmie (G3/4: 0,6%) Investigaţii diagnostice Creştere în greutate 214 • Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Baza de date MEdDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai puţin frecvente Infecţie (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică Durere de tip neoplazic (G3/4: 1,2%) Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anaemie (G3/4: 12,4%); Trombocitopenie (G3/4: 4,0%); Neutropenie febrilă Anorexie (G3/4: 12,0%) Disgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 1,2%) Tulburări ale auzului (G3/4: 1,2%) Greaţă (G3/4: 13,9%); Stomatită (G3/4: 20,7%); Vărsături (G3/4: 8,4%); Diaree (G3/4: 6,8%); Esofagită/disfagie/ odinofagie (G3/4: 12,0%); Constipaţie (G3/4: 0,4%) Alopecie (G3/4: 4,0%); Erupţie cutanată pruriginoasă Letargie (G3/4: 4,0%); Pirexie (G3/4: 3,6%); Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%); Edeme (G3/4: 1,2%) Hipersensibilitate Ameţeală (G3/4: 2,0%); Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică Tulburări venoase Dispepsie (G3/4: 0,8%); Durere gastro- intestinală (G3/4: 1,2%); Hemoragie gastro- intestinală (G3/4: 0,4%) Xerodermie; Exfoliere cutanată Mialgie (G3/4: 0,4%) Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate 215 Experienţa după punerea pe piaţă Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC. Tulburări hematologice şi limfatice La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ. Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) în cazul utilizării de docetaxel, la pacienți care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la utilizarea de paclitaxel. Tulburări ale sistemului nervos În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului. Tulburări oculare Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazolacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC). Tulburări acustice şi vestibulare Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului. Tulburări cardiace Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Aritmia ventriculară, inclusiv tahicardia ventriculară (frecvență necunoscută), uneori letală, a fost raportată la pacienți tratați cu docetaxel în scheme de tratament ce includeau doxorubicină, 5- fluorouracil și/sau ciclofosfamidă. Tulburări vasculare Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere. Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală. Tulburări hepatobiliare 216 Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (frecvenţă necunoscută). Tulburări renale şi ale căilor urinare Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Reactivarea reacțiilor de la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la nivelul unui loc unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la nivelul locului unde s-a produs anterior o extravazare (frecvență necunoscută). Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar. Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, acestea fiind de obicei asociate cu tulburări gastrointestinale și, în mod special, cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută). Tulburări musculo-scheletice În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, taxani, codul ATC: L01CD02 217 Mecanism de acţiune Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce determină o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente. S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei. Efecte farmacodinamice S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane. Eficacitate şi siguranţă clinică Neoplasm mamar DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316) Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost distribuite randomizat pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost obiectivul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost obiectivul secundar de evaluare a eficacităţii. S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC, faţă de cele care au primit FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). 218 Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale. În general, rezultatele studiului demonstrează un rapot pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu FAC. Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv: Subset de pacienţi Număr de pacienţi Supravieţuire fără semne de boală Risc relativ* IÎ 95% p = Supravieţuire globală Risc relativ* IÎ 95% p = Nr. de ganglioni pozitivi Total 1-3 4+ *un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală comparativ cu FAC. 0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09 0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12 0,0043 0,0047 0,2290 0,74 0,62 0,87 0,80 0,72 0,87 745 467 278 0,0020 0,0008 0,2746 Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805) Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea DOCETAXEL KABI în tratamentul adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost distribuite randomizat să primească DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. DOCETAXEL KABI a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost distribuite randomizat 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC. Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, 219 IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC. După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri. După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o reducere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)). Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC. Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat. Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos): Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi (Analiză în intenţie de tratament) Subset de pacienţi Global Categoria 1 de vârstă <50 ani ≥50 ani Categoria 2 de vârstă <35 ani ≥35 ani Status receptor hormonal Negativ Pozitiv Dimensiunea tumorii ≤ 2 cm > 2 cm Grad histologic Grad 1 (include grad neevaluat) Grad 2 Grad 3 Status de menopauză Pre-menopauză Post-menopauză Număr de pacienţi în grupul TAC 539 260 279 42 497 195 344 285 254 64 216 259 285 254 Supravieţuire fără boală Risc relativ* IÎ 95% 0,68 0,67 0,67 0,31 0,73 0,7 0,62 0,69 0,68 0,79 0,77 0,59 0,64 0,72 0,49-0,93 0,43-1,05 0,43-1,05 0,11-0,89 0,52-1,01 0,45-1,1 0,4-0,97 0,43-1,1 0,45-1,04 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 0,40-1 0,47-1,12 *un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC. Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos 220 TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC) Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p Întrunesc indicaţia relativă pentru chimioterapie a Nu Da 18/214 (8,4%) 48/325 (14,8%) 26/227 (11,5%) 69/294 (23,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă IÎ = interval de încredere ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii > 5 cm Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor. DOCETAXEL KABI în monoterapie Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandat, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline. La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Trei dintre pacientele tratate cu docetaxel (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în timp ce 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală). La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01). În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8). S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03). 221 La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%). DOCETAXEL KABI în asociere cu doxorubicină Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină (50 mg/m2) în asociere cu docetaxel (75 mg/m2) (braţul AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2) (braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni. • • Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC. Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC. În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), a neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), a infecţiilor (8% faţă de 2,4%), a diareei (7,5% faţă de 1,4%), a asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior. DOCETAXEL KABI în asociere cu trastuzumab Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost distribuite randomizat pentru a primi docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au primit sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% dintre paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% dintre pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Parametru Rata de răspuns (IÎ 95%) Durata mediană a răspunsului (luni) (IÎ 95%) TPP median (luni) (IÎ 95%) Supravieţuirea mediană (luni) (IÎ 95%) Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92 61% (50-71) 11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52 (26,8-ne) Docetaxel1 n = 94 34% (25-45) 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12 (17,6-28,9) TPP = timpul până la progresie; „ne“ indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată 222 DOCETAXEL KABI în asociere cu capecitabină Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat local sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost distribuite randomizat pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Rata globală de răspuns obiectiv în toată populaţia distribuită randomizat (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie). Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresia bolii (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi supravieţuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS. Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni. DOCETAXEL KABI în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis). Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor: 223 TCis n = 408 VCis n = 404 Analiză statistică Supravieţuirea globală (Obiectivul final principal) Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Supravieţuirea la 1 an (%) Supravieţuirea la 2 ani (%) Timpul median până la progresie (săptămâni): Rata de răspuns global (%): 46 21 22,0 31,6 41 14 23,0 24,5 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0] Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3] Risc relativ: 1,032 [IÎ 95%: 0,876; 1,216] Diferenţa de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5] *: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili. Obiectivele finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste obiective finale au susţinut rezultatele pentru obiectivele finale principale. Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis. Neoplasm de prostată Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat (TAX 327). Un total de 1006 pacienţi cu SPK ≥ 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri: • • Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri. Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri. • Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu. Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a primit docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Supravieţuire mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ IÎ 95% valoare p†* 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 224 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- Obiectiv final Docetaxel o dată la 3 săptămâni Docetaxel în fiecare săptămână Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni Număr de pacienţi Rata de răspuns a PSA** (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a durerii (%) IÎ 95% valoare p* Număr de pacienţi Rata de răspuns a tumorii (%) IÎ 95% valoare p* 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 † Test log-rank stratificat * Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175 **PSA: Antigen specific prostatic 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 300 31,7 (26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) -- Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal. Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea ce priveşte Calitatea Globală a Vieţii. Cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil Studiul STAMPEDE Siguranța și eficacitatea docetaxelului administrat concomitent cu standardul de tratament (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu multiple stadii și brațe de tratament (multi-arm multi-stage MAMS), cu un design adaptat combinat de fază II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Un total de 1776 pacienți de sex masculin au fost repartizați în brațele de tratament de interes: • Standardul de tratament + docetaxel 75 mg/m², administrat la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri Numai standarul de tratament • Schema de tratament cu docetaxel a fost administrată în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg, de două ori pe zi, continuu. Dintre cei 1776 pacienți randomizați, 1086 (61%) au avut afecțiune metastatică, 362 au fost randomizați pentru administrarea de docetaxel în asociere cu standardul de tratament, 724 pentru administrarea numai a standardului de tratament. La acești pacienți cu cancer de prostată metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu docetaxel, decât în grupul în care s-a administrat numai standardul de tratament, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 19 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la standardul de tratament (RR = 0,76, IÎ 95% = 0,62-0,92, p=0,005). Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu cancer de prostată metastazat pentru brațul cu docetaxel, față de brațul de control, sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: 225 Eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon și standardul de tratament în terapia pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (STAMPEDE) Criteriu final de evaluare Docetaxel + standardul de tratament Numai standardul de tratament Număr de pacienți cu cancer de prostată metastazat Valoarea mediană a supraviețuirii globale (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără eșecul tratamentuluib Mediană (luni) IÎ 95% 362 62 51-73 724 43 40-48 0,76 (0,62-0,92) 0,005 20,4 16,8-25,2 12 9,6-12 0,66 (0,57-0,76) < 0,001 Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa a Valoarea p calculată prin testul raportului de probabilitate și ajustată pentru toți factorii de stratificare (cu excepția terapiei hormonale centrate și planificate) și stratificată în funcție de perioada din studiu b Supraviețuire fără eșec al tratamentului: perioada de timp de la randomizare până la prima dovadă a cel puțin uneia dintre: eșec din punct de vedere biochimic (definit ca o creștere a valorii PSA cu 50% mai mult decât valoarea minimă (nadir) din săptămâna 24 și peste 4 ng/ml și confirmată prin retestare sau tratament); progresie fie locală, în ganglionii limfatici, sau prin metastaze la distanță; eveniment la nivel scheletic; sau deces din cauza cancerului de prostată. Studiul CHAARTED Siguranța și eficacitatea administrării docetaxelului la începutul terapiei de deprivare androgenică (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, de fază III (CHAARTED). Un total de 790 pacienți de sex masculin au fost repartizați în cele 2 grupuri de tratament. • TDA + docetaxel 75 mg/m2 cu administrare la începutul TDA, la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri TDA singur • Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul de tratament cu docetaxel, decât în grupul cu TDA în monoterapie, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 13,6 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la TDA (risc relativ (RR) = 0,61, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,47-0,80, p=0,0003). Rezultatele privind eficacitatea pentru brațul cu docetaxel față de brațul de control sunt prezentate pe scurt în următorul tabel: Eficacitatea docetaxelului și TDA în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (CHAARTED) 226 Criteriu final de evaluare Docetaxel +TDA Numai TDA Număr de pacienți Supraviețuirea globală mediană (luni) Toți pacienții IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa Supraviețuire fără progresia bolii Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea p* 397 57,6 49,1-72,8 0,61 (0,47-0,80) 0,0003 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001 393 44,0 34,4-49,1 -- -- -- 11,6 10,8-14,3 -- -- -- 77 (19,6) -- 66 (16,8) -- 127 (32,0) <0,0001 110 (27,7) <0,0001 11,7 (10,8-14,7) -- -- -- 20,2 (17,2-23,6) 0,61 (0,51-0,72) <0,0001 Răspunsul privind valoarea PSA** la 6 luni – N(%) Valoarea pa* Răspunsul privind valoarea PSA** la 12 luni – N(%) Valoarea pa* Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrareb Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinicc Mediană (luni) IÎ 95% Risc relativ ajustat IÎ 95% Valoarea pa* a Variabile timp până la eveniment: test log-rank stratificat. Variabile privind rata de răspuns: testul exact Fisher * valoarea p pentru scop descriptiv. ** răspunsul PSA: răspunsul privind Prostate-Specific Antigen: valoarea PSA <0,2 ng/ml determinată prin două analize consecutive, la cel puțin 4 săptămâni distanță. b Perioada de timp până la instalarea neoplasmului de prostată rezistent la castrare = perioada de timp de la randomizare până la progresia PSA sau progresia clinică (adică creșterea metastazelor osoase simptomatice, progresie conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului), oricare se instalează mai întâi. c Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinic = perioada de timp de la randomizare până la progresia clinică (adică creșterea simptomelor metastazelor osoase; progresie conform criteriilor RECIST; sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului). 19,8 (17,9-22,8) -- -- -- 33,0 (27,3-41,2) 0,61 (0,50-0,75) <0,0001 Adenocarcinom gastric A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un 227 total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric Obiectiv final TPP median (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Estimat la 2 ani (%) Risc relativ (IÎ 95%) *valoare p Rata de răspuns global (RC+RP) (%) valoare p Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) * Test log-rank nestratificat TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) CF n = 224 3,7 (3,45-4,47) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4 8,6 (7,16-9,46) 8,8 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 0,0106 25,4 25,9 36,7 16,7 Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF. O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire. Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF. Neoplasm al capului şi gâtului Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de tratament. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat 228 au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament comparativ li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei sptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 11,4 (10,1-14,0) Cis + 5-FU n = 181 8,3 (7,4-9,1) 18,6 (15,7-24,0) 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Risc relativ ajustat (IÎ 95%) *valoarea p Supravieţuire mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Durata mediană de răspuns la chimioterapie  radioterapie (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%) **valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU * Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO) ** Test log-rank *** Test chi-pătrat 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 n = 128 15,7 (13,4-24,6) 67,8 (60,4-74,6) 72,3 (65,1-78,8) 0,006 0,006 14,5 (11,6-18,7) 53,6 (46,0-61,0) 58,6 (51,0-65,8) n = 106 11,7 (10,2-17,4) Parametrii calităţii vieţii 229 Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30). Parametrii de beneficiu clinic Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF. Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii. Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) • Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au primit docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT conform protocolului (PF/CRT). Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au primit antibioterapie profilactică. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţiurea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log-rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 faţă de 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire general de 41,9 luni. Criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii, SFP, a demonstrat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces de 29% şi o îmbunătăţire a SFP median cu 22 luni (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71; IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos: 230 Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament) Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 70,6 (49,0-NA) 35,5 (19,3-NA) Supravieţuire globală mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) *valoarea p SFP mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ: (IÎ 95%) **valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) (IÎ 95%) ***valoarea p Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil * test log-rank neajustat ** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple *** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple NA-nu se aplică 76,5 (70,8-81,5) 71,8 (65,8-77,2) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 0,71 (0,56 - 0,90) 0,004 0,070 0,209 Cis + 5-FU n = 246 30,1 (20,9-51,5) 13,1 (10,6 - 20,2) 64,2 (57,9-70,2) 71,5 (65,5-77,1) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ (terminale) de 4 minute, 36 minute, și între 11,1 ore, respectiv 17,5 ore, atunci când se recoltează până la 24 de ore. Un studiu suplimentar de evaluare a farmacocineticii docetaxelului în doze similare (75 – 100 mg/m2) la pacienți, dar pe un interval de timp mai lung (peste 22 de zile) a descoperit un timp de înjumătățire mediu terminal mai lung între 91 și 120 de ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic. Distribuţie După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv, 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%. Eliminare Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul a fost eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din 231 doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat. Grupe speciale de pacienţi Vârstă şi sex Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. Insuficienţă hepatică La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de LSVN, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2). Retenţie de lichide Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide. Tratament asociat Doxorubicină În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi nici concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Capecitabină Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR. Cisplatină Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie. Cisplatină şi 5-fluorouracil Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament. Prednison şi dexametazonă Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi. Prednison Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat. Docetaxelul a dovedit potenţial genotoxic printr-un mecanism aneugen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi nici în 232 analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului. Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Polisorbat 80 Etanol anhidru Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 2 ani După deschiderea flaconului Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După introducerea în punga pentru perfuzie Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 6 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). În plus, stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată pentru păstrarea în pungi care nu conţin PVC, pentru o perioadă de până la 48 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare portocalie, conţinând 9 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 233 DOCETAXEL KABI este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor compuşi potenţial toxici, trebuie ca manipularea şi prepararea soluţiei să se facă cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25˚C. Poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. Concentraţia de docetaxel din DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml este de 20 mg/ml. Volumul necesar de DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr- o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 6 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând perfuzia intravenoasă cu durata de o oră administrată pacientului. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de DOCETAXEL KABI trebuie verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 234 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – 22 mai 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – 23 februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 235 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 236 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului (fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) va efectua activităţile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modului 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene a Medicamentului; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 237 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 238 A. ETICHETAREA 239 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 1 ml concentrat conţine docetaxel 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: polisorbat 80, etanol anhidru (a se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare), acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon cu 20 mg/1 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pregătit pentru a fi adăugat în soluţie perfuzabilă. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Flacon destinat unei singure utilizări. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 240 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICAREA GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: 241 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Administrare intravenoasă. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 20 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAŢII Citotoxic 242 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 4 ml concentrat conţine docetaxel 80 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: polisorbat 80, etanol anhidru (a se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare), acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon cu 80 mg/4 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pregătit pentru a fi adăugat în soluţie perfuzabilă. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Flacon destinat unei singure utilizări. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 243 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICAREA GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: 244 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Administrare intravenoasă. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 80 mg/4 ml 6. ALTE INFORMAŢII Citotoxic 245 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 6 ml concentrat conţine docetaxel 120 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: polisorbat 80, etanol anhidru (a se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare), acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon cu 120 mg/6 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pregătit pentru a fi adăugat în soluţie perfuzabilă. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Flacon destinat unei singure utilizări. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 246 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICAREA GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: 247 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Administrare intravenoasă. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 120 mg/6 ml 6. ALTE INFORMAŢII Citotoxic 248 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 8 ml concentrat conţine docetaxel 160 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: polisorbat 80, etanol anhidru (a se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare), acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon cu 160 mg/8 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pregătit pentru a fi adăugat în soluţie perfuzabilă. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Flacon destinat unei singure utilizări. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 249 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICAREA GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: 250 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Administrare intravenoasă. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 160 mg/8 ml 6. ALTE INFORMAŢII Citotoxic 251 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conţine docetaxel anhidru 20 mg. Un flacon a 9 ml concentrat conţine docetaxel 180 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: polisorbat 80, etanol anhidru (a se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare), acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 1 flacon cu 180 mg/9 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pregătit pentru a fi adăugat în soluţie perfuzabilă. A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă. Flacon destinat unei singure utilizări. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 252 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/770/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICAREA GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiilor în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: SN: 253 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Administrare intravenoasă. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 180 mg/9 ml 6. ALTE INFORMAŢII Citotoxic 254 B. PROSPECTUL 255 Prospect: Informaţii pentru pacient DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din - spital sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Numele acestui medicament este DOCETAXEL KABI. Denumirea Comună Internaţională a substanţei active este docetaxel. Docetaxelul este o substanţă derivată din acele copacului tisa. Docetaxelul aparţine grupului de medicamente antineoplazice denumite taxoide. DOCETAXEL KABI v-a fost prescris de medicul dumneavoastră pentru tratamentul cancerului de sân, al anumitor forme ale cancerului bronhopulmonar (altul decât cel cu celule mici), al cancerului de prostată, al cancerului gastric sau al cancerului capului şi gâtului: − Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu avansat, DOCETAXEL KABI poate fi administrat fie singur, fie în asociere cu doxorubicină, trastuzumab sau capecitabină. Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu precoce cu sau fără afectare a ganglionilor limfatici, DOCETAXEL KABI poate fi administrat în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă; Pentru tratamentul cancerului bronhopulmonar, DOCETAXEL KABI se poate administra fie singur, fie în asociere cu cisplatină. Pentru tratamentul cancerului de prostată, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu prednison sau prednisolon. Pentru tratamentul cancerului gastric metastazat, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. Pentru tratamentul cancerului capului şi gâtului, DOCETAXEL KABI se administrează în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. − − − − − 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Nu trebuie să vi se administreze DOCETAXEL KABI: • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la docetaxel sau oricare dintre celelalte componentele ale DOCETAXEL KABI (enumerate la pct.6). dacă numărul de celule albe din sângele dumneavoastră este prea mic. dacă aveţi o boală severă de ficat. • • 256 Atenţionări şi precauţii Înaintea fiecărei administrări de DOCETAXEL KABI, vi se vor efectua analize ale sângelui pentru a se verifica dacă numărul de celule din sânge şi funcţia ficatului sunt suficiente pentru a primi DOCETAXEL KABI. În caz de tulburări ale celulelor albe ale sângelui, puteţi avea asociate febră sau infecţii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi durere sau sensibilitate la nivelul abdomenului, diaree, sângerare din rect, sânge în scaun sau febră. Aceste simptome pot fi primele semne ale unei toxicități grave la nivelul stomacului și intestinului, care poate determina decesul. Medicul dumneavoastră le va trata imediat. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi probleme cu vederea. În cazul în care aveţi probleme cu vederea, în special dacă aveţi vedere înceţoşată, trebuie să vi se examineze imediat ochii şi vederea. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă ați avut o reacție alergică la un tratament anterior cu paclitaxel. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți probleme ale inimii. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă apar probleme la nivelul plămânilor sau dacă cele existente se agravează (febră, senzaţie de lipsă de aer sau tuse). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă oprească imediat tratamentul. Vi se va spune să luaţi premedicaţie constând într-un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, începând cu o zi înainte de administrarea DOCETAXEL KABI şi în continuare, timp de una sau două zile după aceasta, pentru a minimaliza anumite reacţii adverse care pot să apară după perfuzia cu DOCETAXEL KABI, în special reacţii alergice şi retenţie de lichide (umflarea mâinilor, plantei, picioarelor sau creştere în greutate). În timpul tratamentului, este posibil să vi se administreze alte medicamente pentru menţinerea numărului de celule sanguine. La administrarea de DOCETAXEL KABI, a fost raportată apariția unor probleme severe la nivelul pielii, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG): - simptomele SSJ/NET pot include formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. simptomele PEAG pot include o erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră. - Dacă vă apar reacții adverse severe la nivelul pielii sau oricare dintre reacțiile descrise mai sus, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau unui profesionist din domeniul sănătății. Înainte de începerea administrării de DOCETAXEL KABI, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale dacă aveți probleme cu rinichii sau valori crescute ale acidului uric în sânge. 257 DOCETAXEL KABI conţine alcool. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă suferiţi de alcoolism, dacă aveţi epilepsie sau insuficienţă hepatică. Vezi, de asemenea, pct. de mai jos „DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool)”. DOCETAXEL KABI împreună cu alte medicamente Cantitatea de alcool din acest medicament poate influența efectele altor medicamente. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este necesar, deoarece DOCETAXEL KABI sau celălalt medicament pot să nu acţioneze aşa cum se aşteaptă şi dumneavoastră puteţi să aveţi mai uşor reacţii adverse. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. DOCETAXEL KABI NU trebuie administrat dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care este clar indicat de către medicul dumneavoastră. Nu trebuie să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului, deoarece DOCETAXEL KABI poate avea efecte nedorite pentru produsul de concepţie (făt). Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului, trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu DOCETAXEL KABI. Dacă sunteţi bărbat şi sunteţi tratat cu DOCETAXEL KABI, nu trebuie să concepeți un copil și trebuie să utilizați o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Se recomandă să cereţi sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament, deoarece docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cantitatea de alcool din acest medicament vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Puteți avea reacții adverse ale acestui medicament care vă pot influența în mod negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje (vezi pct. 4 Reacții adverse posibile). Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul din spital. DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool). Acest medicament conţine 395 mg de alcool (etanol) per fiecare 1 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Alcoolul din acest medicament poate afecta copiii. Efectele pot include senzație de somnolență și modificări de comportament. De asemenea, alcoolul le poate afecta capacitatea de concentrare și posibilitatea de implicare în activități fizice. Dacă aveți epilepsie sau probleme ale ficatului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. Dacă aveți dependență de alcool, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. 258 3. Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI DOCETAXEL KABI vă va fi administrat de către personalul medical. Doza uzuală Doza uzuală va depinde de greutatea dumneavoastră şi de starea dumneavoastră generală. Medicul dumneavoastră vă va calcula aria suprafeţei corporale în metri pătraţi (m2) şi va determina doza pe care trebuie să o primiţi. Modul şi calea de administrare DOCETAXEL KABI vă va fi administrat prin perfuzare într-o venă (cale intravenoasă). Durata perfuziei este de aproximativ o oră, timp în care veţi sta în spital. Frecvenţa de administrare De obicei, vi se va administra câte o perfuzie, o dată la 3 săptămâni. Medicul dumneavoastră poate modifica doza şi frecvenţa administrărilor, în funcţie de analizele de sânge, de starea dumneavoastră generală şi de răspunsul dumneavoastră la DOCETAXEL KABI. Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră în special în caz de diaree, leziuni în cavitatea bucală, senzaţie de amorţeală sau înţepături sau febră şi să-i daţi rezultatele analizelor de sânge. Această informaţie îi va permite să decidă dacă este necesară o reducere a dozei. Dacă aveţi orice nelămurire referitoare la utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul din spital. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta despre acestea cu dumneavoastră şi vă va explica potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului dumneavoastră. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la DOCETAXEL KABI în monoterapie sunt: scăderea numărului de celule roşii sau de celule albe sanguine, căderea părului, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, diaree şi oboseală. Severitatea reacţiilor adverse la DOCETAXEL KABI poate fi crescută când DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice. În timpul perfuziei efectuate în spital, pot să apară următoarele reacţii alergice (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • înroşirea feţei, reacţii pe piele, mâncărimi senzaţie de apăsare în piept, respiraţie îngreunată febră sau frisoane dureri de spate tensiune arterială scăzută. Este posibil să apară reacţii mai severe. Dacă ați avut o reacție alergică la paclitaxel, este posibil să aveți, de asemenea, o reacție alergică la docetaxel, care poate fi mai severă. 259 Personalul medical din spital vă va supraveghea cu atenţie starea în timpul tratamentului. Spuneţi imediat dacă observaţi oricare dintre aceste efecte. Între două perfuzii cu DOCETAXEL KABI pot să apară următoarele, iar frecvenţa poate varia în funcţie de asocierea de medicamente primită: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • infecţii, scăderea numărului de celule sanguine roşii (anemie) sau albe (importante pentru combaterea infecţiilor) şi a trombocitelor febră: dacă apare, trebuie să spuneţi imediat medicului reacţii alergice, după cum sunt descrise mai sus lipsa poftei de mâncare (anorexie) insomnie senzaţie de amorţeală sau înţepături sau durere la nivelul articulaţiilor sau muşchilor durere de cap modificări ale gustului inflamaţie a ochiului sau lăcrimare crescută umflare datorită drenajului limfatic insuficient scurtarea respiraţiei secreţii nazale, inflamaţie la nivelul gâtului şi nasului; tuse sângerare nazală leziuni în cavitatea bucală disconfort gastric, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree, constipaţie durere abdominală indigestie căderea părului: în cele mai multe cazuri se revine la creşterea normală a părului. În unele cazuri (frecvenţă necunoscută), a fost observată căderea permanentă a părului. înroşirea şi umflarea palmelor sau tălpilor, care pot determina cojirea pielii (posibil să apară, de asemenea, pe braţe, pe faţă sau pe corp) schimbarea culorii unghiilor, care pot să cadă dureri musculare; durere de spate sau durere osoasă modificare sau absenţă a menstruaţiei umflarea mâinilor, picioarelor, membrelor inferioare oboseală sau simptome asemănătoare gripei creştere sau scădere în greutate infecție a tractului respirator superior. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • candidoză orală deshidratare ameţeli afectare a auzului scădere a tensiunii arteriale; bătăi rapide sau neregulate ale inimii insuficienţă cardiacă esofagită uscăciune a gurii înghiţire dificilă sau dureroasă hemoragie enzime hepatice crescute (de unde rezultă necesitatea analizelor de sânge regulate) creștere a valorilor zahărului din sânge (diabet zaharat) scădere a valorilor potasiului, calciului și/sau fosfatului din sânge. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • pierderea temporară a stării de conştienţă (leşin) • reacţii pe piele la locul injectării, flebită (inflamaţie a venelor) sau umflare 260 • • cheaguri de sânge la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic (tipuri de cancer ale sângelui). Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • inflamație a colonului, a intestinului subțire, care poate determina decesul (cu frecvență necunoscută); perforație intestinală. Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile): • boală pulmonară interstiţială (inflamaţie la nivelul plămânilor, care provoacă tuse şi respiraţie îngreunată. Inflamaţia la nivelul plămânilor se poate, de asemenea, instala atunci când terapia cu docetaxel este utilizată împreună cu radioterapie) pneumonie (infecţie la nivelul plămânilor) fibroză pulmonară (cicatrici şi îngroşări la nivelul plămânilor, cu senzaţie de lipsă de aer) vedere înceţoşată, din cauza umflării retinei în interiorul ochilor (edem macular cistoid) scădere a valorilor sodiului și/sau magneziului în sângele dumneavoastră (tulburări ale echilibrului electrolitic) aritmie ventriculară sau tahicardie ventriculară (care se manifestă sub formă de bătăi neregulate și/sau rapide ale inimii, scurtare severă a respirației, amețeală și/sau leșin). Unele dintre aceste simptome pot fi grave. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră. reacții la locul injectării, într-un loc în care ați mai avut anterior o reacție alergică la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea limfom non-Hodgkin (un tip de cancer care afectează sistemul imunitar) și alte tipuri de cancer sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG) (erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră sindromul de liză tumorală este o afecțiune gravă, evidențiată prin modificări ale analizelor de sânge, cum sunt creșterea valorilor acidului uric, potasiului, fosforului și scăderea valorilor calciului; și duce la apariția unor simptome cum sunt convulsiile, insuficiența renală (scăderea cantității sau închiderea la culoare a urinei) și tulburări ale ritmului bătăilor inimii. Dacă apare, trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră. miozită (inflamație a mușchilor – căldură, roșeață și umflare – care provoacă durere și slăbiciune musculară). • • • • • • • • • • • Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de flacon, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 261 A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Utilizaţi flaconul imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice. Utilizaţi medicamentul imediat după ce acesta este adăugat în punga pentru perfuzie. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 6 ore la temperaturi sub 25ºC, incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase la pacient, cu durata de o oră. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DOCETAXEL KABI - Substanţa activă este docetaxel anhidru. Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg. Celelalte componente sunt polisorbat 80, etanol anhidru (vezi pct. 2) şi acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). - Cum arată DOCETAXEL KABI şi conţinutul ambalajului DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare verde, conţinând 1 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon a 1 ml concentrat (20 mg docetaxel). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentaţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în . 262 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: GHID DE PREPARARE PENTRU UTILIZAREA DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml CONCENTRAT PENTRU SOLUŢIE PERFUZABILĂ Este important să citiţi întregul conţinut al acestui ghid înainte de prepararea DOCETAXEL KABI soluţie perfuzabilă. Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, este necesară prudenţă atunci când se manipulează şi când se prepară soluţiile sale. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. Dacă vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu apă din abundenţă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. • Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. De exemplu, pentru o doză de 140 mg docetaxel ar fi necesari 7 ml docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. • Concentraţia de docetaxel din flaconul de DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml este de 20 mg/ml. • Apoi, injectaţi printr-o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă timp de 6 ore, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă trebuie verificată vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. • • • • Eliminare Toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul 263 cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 264 Prospect: Informaţii pentru pacient DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din - spital sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Numele acestui medicament este DOCETAXEL KABI. Denumirea Comună Internaţională a substanţei active este docetaxel. Docetaxelul este o substanţă derivată din acele copacului tisa. Docetaxelul aparţine grupului de medicamente antineoplazice denumite taxoide. DOCETAXEL KABI v-a fost prescris de medicul dumneavoastră pentru tratamentul cancerului de sân, al anumitor forme ale cancerului bronhopulmonar (altul decât cel cu celule mici), al cancerului de prostată, al cancerului gastric sau al cancerului capului şi gâtului: − Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu avansat, DOCETAXEL KABI poate fi administrat fie singur, fie în asociere cu doxorubicină, trastuzumab sau capecitabină. Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu precoce cu sau fără afectare a ganglionilor limfatici, DOCETAXEL KABI poate fi administrat în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă; Pentru tratamentul cancerului bronhopulmonar, DOCETAXEL KABI se poate administra fie singur, fie în asociere cu cisplatină. Pentru tratamentul cancerului de prostată, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu prednison sau prednisolon. Pentru tratamentul cancerului gastric metastazat, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. Pentru tratamentul cancerului capului şi gâtului, DOCETAXEL KABI se administrează în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. − − − − − 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Nu trebuie să vi se administreze DOCETAXEL KABI: • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la docetaxel sau oricare dintre celelalte componentele ale DOCETAXEL KABI (enumerate la pct.6). dacă numărul de celule albe din sângele dumneavoastră este prea mic. dacă aveţi o boală severă de ficat. • • 265 Atenţionări şi precauţii Înaintea fiecărei administrări de DOCETAXEL KABI, vi se vor efectua analize ale sângelui pentru a se verifica dacă numărul de celule din sânge şi funcţia ficatului sunt suficiente pentru a primi DOCETAXEL KABI. În caz de tulburări ale celulelor albe ale sângelui, puteţi avea asociate febră sau infecţii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi durere sau sensibilitate la nivelul abdomenului, diaree, sângerare din rect, sânge în scaun sau febră. Aceste simptome pot fi primele semne ale unei toxicități grave la nivelul stomacului și intestinului, care poate determina decesul. Medicul dumneavoastră le va trata imediat. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi probleme cu vederea. În cazul în care aveţi probleme cu vederea, în special dacă aveţi vedere înceţoşată, trebuie să vi se examineze imediat ochii şi vederea. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă ați avut o reacție alergică la un tratament anterior cu paclitaxel. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți probleme ale inimii. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă apar probleme la nivelul plămânilor sau dacă cele existente se agravează (febră, senzaţie de lipsă de aer sau tuse). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă oprească imediat tratamentul. Vi se va spune să luaţi premedicaţie constând într-un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, începând cu o zi înainte de administrarea DOCETAXEL KABI şi în continuare, timp de una sau două zile după aceasta, pentru a minimaliza anumite reacţii adverse care pot să apară după perfuzia cu DOCETAXEL KABI, în special reacţii alergice şi retenţie de lichide (umflarea mâinilor, plantei, picioarelor sau creştere în greutate). În timpul tratamentului, este posibil să vi se administreze alte medicamente pentru menţinerea numărului de celule sanguine. La administrarea de DOCETAXEL KABI, a fost raportată apariția unor probleme severe la nivelul pielii, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG): - simptomele SSJ/NET pot include formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. simptomele PEAG pot include o erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră. - Dacă vă apar reacții adverse severe la nivelul pielii sau oricare dintre reacțiile descrise mai sus, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau unui profesionist din domeniul sănătății. Înainte de începerea administrării de DOCETAXEL KABI, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale dacă aveți probleme cu rinichii sau valori crescute ale acidului uric în sânge. DOCETAXEL KABI conţine alcool. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă suferiţi de alcoolism, dacă aveţi epilepsie sau insuficienţă hepatică. Vezi, de asemenea, pct. de mai jos „DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool)”. 266 DOCETAXEL KABI împreună cu alte medicamente Cantitatea de alcool din acest medicament poate influența efectele altor medicamente. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este necesar, deoarece DOCETAXEL KABI sau celălalt medicament pot să nu acţioneze aşa cum se aşteaptă şi dumneavoastră puteţi să aveţi mai uşor reacţii adverse. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. DOCETAXEL KABI NU trebuie administrat dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care este clar indicat de către medicul dumneavoastră. Nu trebuie să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului, deoarece DOCETAXEL KABI poate avea efecte nedorite pentru produsul de concepţie (făt). Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului, trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu DOCETAXEL KABI. Dacă sunteţi bărbat şi sunteţi tratat cu DOCETAXEL KABI, nu trebuie să concepeți un copil și trebuie să folosiți o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Se recomandă să cereţi sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament, deoarece docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cantitatea de alcool din acest medicament vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Puteți avea reacții adverse ale acestui medicament care vă pot influența în mod negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje (vezi pct. 4 Reacții adverse posibile). Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul din spital. DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool). Acest medicament conţine 1,58 g de alcool (etanol) per fiecare 4 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Alcoolul din acest medicament poate afecta copiii. Efectele pot include senzație de somnolență și modificări de comportament. De asemenea, alcoolul le poate afecta capacitatea de concentrare și posibilitatea de implicare în activități fizice. Dacă aveți epilepsie sau probleme ale ficatului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. Dacă aveți dependență de alcool, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. 3. Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI 267 DOCETAXEL KABI vă va fi administrat de către personalul medical. Doza uzuală Doza uzuală va depinde de greutatea dumneavoastră şi de starea dumneavoastră generală. Medicul dumneavoastră vă va calcula aria suprafeţei corporale în metri pătraţi (m2) şi va determina doza pe care trebuie să o primiţi. Modul şi calea de administrare DOCETAXEL KABI vă va fi administrat prin perfuzare într-o venă (cale intravenoasă). Durata perfuziei este de aproximativ o oră, timp în care veţi sta în spital. Frecvenţa de administrare De obicei, vi se va administra câte o perfuzie, o dată la 3 săptămâni. Medicul dumneavoastră poate modifica doza şi frecvenţa administrărilor, în funcţie de analizele de sânge, de starea dumneavoastră generală şi de răspunsul dumneavoastră la DOCETAXEL KABI. Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră în special în caz de diaree, leziuni în cavitatea bucală, senzaţie de amorţeală sau înţepături sau febră şi să-i daţi rezultatele analizelor de sânge. Această informaţie îi va permite să decidă dacă este necesară o reducere a dozei. Dacă aveţi orice nelămurire referitoare la utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul din spital. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele,acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta despre acestea cu dumneavoastră şi vă va explica potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului dumneavoastră. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la DOCETAXEL KABI în monoterapie sunt: scăderea numărului de celule roşii sau de celule albe sanguine, căderea părului, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, diaree şi oboseală. Severitatea reacţiilor adverse la DOCETAXEL KABI poate fi crescută când DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice. În timpul perfuziei efectuate în spital, pot să apară următoarele reacţii alergice (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • înroşirea feţei, reacţii pe piele, mâncărimi senzaţie de apăsare în piept, respiraţie îngreunată febră sau frisoane dureri de spate tensiune arterială scăzută. Este posibil să apară reacţii mai severe. Dacă ați avut o reacție alergică la paclitaxel, este posibil să aveți, de asemenea, o reacție alergică la docetaxel, care poate fi mai severă. Personalul medical din spital vă va supraveghea cu atenţie starea în timpul tratamentului. Spuneţi imediat dacă observaţi oricare dintre aceste efecte. 268 Între două perfuzii cu DOCETAXEL KABI pot să apară următoarele, iar frecvenţa poate varia în funcţie de asocierea de medicamente primită: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • infecţii, scăderea numărului de celule sanguine roşii (anemie) sau albe (importante pentru combaterea infecţiilor) şi a trombocitelor febră: dacă apare, trebuie să spuneţi imediat medicului reacţii alergice, după cum sunt descrise mai sus lipsa poftei de mâncare (anorexie) insomnie senzaţie de amorţeală sau înţepături sau durere la nivelul articulaţiilor sau muşchilor durere de cap modificări ale gustului inflamaţie a ochiului sau lăcrimare crescută umflare datorită drenajului limfatic insuficient scurtarea respiraţiei secreţii nazale, inflamaţie la nivelul gâtului şi nasului; tuse sângerare nazală leziuni în cavitatea bucală disconfort gastric, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree, constipaţie durere abdominală indigestie căderea părului: în cele mai multe cazuri se revine la creşterea normală a părului. În unele cazuri (frecvenţă necunoscută), a fost observată căderea permanentă a părului. înroşirea şi umflarea palmelor sau tălpilor, care pot determina cojirea pielii (posibil să apară, de asemenea, pe braţe, pe faţă sau pe corp) schimbarea culorii unghiilor, care pot să cadă dureri musculare; durere de spate sau durere osoasă modificare sau absenţă a menstruaţiei umflarea mâinilor, picioarelor, membrelor inferioare oboseală sau simptome asemănătoare gripei creştere sau scădere în greutate infecție a tractului respirator superior. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • candidoză orală deshidratare ameţeli afectare a auzului scădere a tensiunii arteriale; bătăi rapide sau neregulate ale inimii insuficienţă cardiacă esofagită uscăciune a gurii înghiţire dificilă sau dureroasă hemoragie enzime hepatice crescute (de unde rezultă necesitatea analizelor de sânge regulate) creștere a valorilor zahărului din sânge (diabet zaharat) scădere a valorilor potasiului, calciului și/sau fosfatului din sânge. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • pierderea temporară a stării de conştienţă (leşin) • reacţii pe piele la locul injectării, flebită (inflamaţie a venelor) sau umflare • cheaguri de sânge 269 • la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic (tipuri de cancer ale sângelui). Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • inflamație a colonului, a intestinului subțire, care poate determina decesul (cu frecvență necunoscută); perforație intestinală. Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile): • boală pulmonară interstiţială (inflamaţie la nivelul plămânilor, care provoacă tuse şi respiraţie îngreunată. Inflamaţia la nivelul plămânilor se poate, de asemenea, instala atunci când terapia cu docetaxel este utilizată împreună cu radioterapie) pneumonie (infecţie la nivelul plămânilor) fibroză pulmonară (cicatrici şi îngroşări la nivelul plămânilor, cu senzaţie de lipsă de aer). vedere înceţoşată, din cauza umflării retinei în interiorul ochilor (edem macular cistoid) scădere a valorilor sodiului și/sau magneziului în sângele dumneavoastră (tulburări ale echilibrului electrolitic) aritmie ventriculară sau tahicardie ventriculară (care se manifestă sub formă de bătăi neregulate și/sau rapide ale inimii, scurtare severă a respirației, amețeală și/sau leșin). Unele dintre aceste simptome pot fi grave. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră. reacții la locul injectării, într-un loc în care ați mai avut anterior o reacție alergică la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea limfom non-Hodgkin (un tip de cancer care afectează sistemul imunitar) și alte tipuri de cancer sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG) (erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră sindromul de liză tumorală este o afecțiune gravă, evidențiată prin modificări ale analizelor de sânge, cum sunt creșterea valorilor acidului uric, potasiului, fosforului și scăderea valorilor calciului; și duce la apariția unor simptome cum sunt convulsiile, insuficiența renală (scăderea cantității sau închiderea la culoare a urinei) și tulburări ale ritmului bătăilor inimii. Dacă apare, trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră. miozită (inflamație a mușchilor – căldură, roșeață și umflare – care provoacă durere și slăbiciune musculară). • • • • • • • • • • • Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de flacon, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 270 A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Utilizaţi flaconul imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice. Utilizaţi medicamentul imediat după ce acesta este adăugat în punga pentru perfuzie. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 6 ore la temperaturi sub 25ºC, incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase la pacient, cu durata de o oră. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DOCETAXEL KABI - Substanţa activă este docetaxel anhidru. Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg. Celelalte componente sunt polisorbat 80, etanol anhidru (vezi pct. 2) şi acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). - Cum arată DOCETAXEL KABI şi conţinutul ambalajului DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare albastră, conţinând 4 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon a 4 ml concentrat (80 mg docetaxel). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentaţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în . 271 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: GHID DE PREPARARE PENTRU UTILIZAREA DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml CONCENTRAT PENTRU SOLUŢIE PERFUZABILĂ Este important să citiţi întregul conţinut al acestui ghid înainte de prepararea DOCETAXEL KABI soluţie perfuzabilă. Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, este necesară prudenţă atunci când se manipulează şi când se prepară soluţiile sale. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. Dacă vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu apă din abundenţă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. • Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. De exemplu, pentru o doză de 140 mg docetaxel ar fi necesari 7 ml docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. • Concentraţia de docetaxel din flaconul de DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml este de 20 mg/ml. • Apoi, injectaţi printr-o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă timp de 6 ore, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă trebuie verificată vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. • • • • Eliminare Toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul 272 cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 273 Prospect: Informaţii pentru pacient DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din - spital sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Numele acestui medicament este DOCETAXEL KABI. Denumirea Comună Internaţională a substanţei active este docetaxel. Docetaxelul este o substanţă derivată din acele copacului tisa. Docetaxelul aparţine grupului de medicamente antineoplazice denumite taxoide. DOCETAXEL KABI v-a fost prescris de medicul dumneavoastră pentru tratamentul cancerului de sân, al anumitor forme ale cancerului bronhopulmonar (altul decât cel cu celule mici), al cancerului de prostată, al cancerului gastric sau al cancerului capului şi gâtului: − Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu avansat, DOCETAXEL KABI poate fi administrat fie singur, fie în asociere cu doxorubicină, trastuzumab sau capecitabină. Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu precoce cu sau fără afectare a ganglionilor limfatici, DOCETAXEL KABI poate fi administrat în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă; Pentru tratamentul cancerului bronhopulmonar, DOCETAXEL KABI se poate administra fie singur, fie în asociere cu cisplatină. Pentru tratamentul cancerului de prostată, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu prednison sau prednisolon. Pentru tratamentul cancerului gastric metastazat, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. Pentru tratamentul cancerului capului şi gâtului, DOCETAXEL KABI se administrează în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Nu trebuie să vi se administreze DOCETAXEL KABI: • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la docetaxel sau oricare dintre celelalte componentele ale DOCETAXEL KABI (enumerate la pct.6). dacă numărul de celule albe din sângele dumneavoastră este prea mic. dacă aveţi o boală severă de ficat. 274 − − − − − • • Atenţionări şi precauţii Înaintea fiecărei administrări de DOCETAXEL KABI, vi se vor efectua analize ale sângelui pentru a se verifica dacă numărul de celule din sânge şi funcţia ficatului sunt suficiente pentru a primi DOCETAXEL KABI. În caz de tulburări ale celulelor albe ale sângelui, puteţi avea asociate febră sau infecţii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi durere sau sensibilitate la nivelul abdomenului, diaree, sângerare din rect, sânge în scaun sau febră. Aceste simptome pot fi primele semne ale unei toxicități grave la nivelul stomacului și intestinului, care poate determina decesul. Medicul dumneavoastră le va trata imediat. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi probleme cu vederea. În cazul în care aveţi probleme cu vederea, în special dacă aveţi vedere înceţoşată, trebuie să vi se examineze imediat ochii şi vederea. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă ați avut o reacție alergică la un tratament anterior cu paclitaxel. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți probleme ale inimii. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă apar probleme la nivelul plămânilor sau dacă cele existente se agravează (febră, senzaţie de lipsă de aer sau tuse). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă oprească imediat tratamentul. Vi se va spune să luaţi premedicaţie constând într-un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, începând cu o zi înainte de administrarea DOCETAXEL KABI şi în continuare, timp de una sau două zile după aceasta, pentru a minimaliza anumite reacţii adverse care pot să apară după perfuzia cu DOCETAXEL KABI, în special reacţii alergice şi retenţie de lichide (umflarea mâinilor, plantei, picioarelor sau creştere în greutate). În timpul tratamentului, este posibil să vi se administreze alte medicamente pentru menţinerea numărului de celule sanguine. La administrarea de DOCETAXEL KABI, a fost raportată apariția unor probleme severe la nivelul pielii, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG): - simptomele SSJ/NET pot include formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. simptomele PEAG pot include o erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră. - Dacă vă apar reacții adverse severe la nivelul pielii sau oricare dintre reacțiile descrise mai sus, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau unui profesionist din domeniul sănătății. Înainte de începerea administrării de DOCETAXEL KABI, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale dacă aveți probleme cu rinichii sau valori crescute ale acidului uric în sânge. DOCETAXEL KABI conţine alcool. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă suferiţi de alcoolism, dacă aveţi epilepsie sau insuficienţă hepatică. Vezi, de asemenea, pct. de mai jos „DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool)”. 275 DOCETAXEL KABI împreună cu alte medicamente Cantitatea de alcool din acest medicament poate influența efectele altor medicamente. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este necesar, deoarece DOCETAXEL KABI sau celălalt medicament pot să nu acţioneze aşa cum se aşteaptă şi dumneavoastră puteţi să aveţi mai uşor reacţii adverse. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. DOCETAXEL KABI NU trebuie administrat dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care este clar indicat de către medicul dumneavoastră. Nu trebuie să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului, deoarece DOCETAXEL KABI poate avea efecte nedorite pentru produsul de concepţie (făt). Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului, trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu DOCETAXEL KABI. Dacă sunteţi bărbat şi sunteţi tratat cu DOCETAXEL KABI, nu trebuie să concepeți un copil și trebuie să folosiți o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Se recomandă să cereţi sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament, deoarece docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cantitatea de alcool din acest medicament vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Puteți avea reacții adverse ale acestui medicament care vă pot influența în mod negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje (vezi pct. 4 Reacții adverse posibile). Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul din spital. DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool). Acest medicament conţine 2,37 g de alcool (etanol) per fiecare 6 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Alcoolul din acest medicament poate afecta copiii. Efectele pot include senzație de somnolență și modificări de comportament. De asemenea, alcoolul le poate afecta capacitatea de concentrare și posibilitatea de implicare în activități fizice. Dacă aveți epilepsie sau probleme ale ficatului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. Dacă aveți dependență de alcool, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. 3. Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI 276 DOCETAXEL KABI vă va fi administrat de către personalul medical. Doza uzuală Doza uzuală va depinde de greutatea dumneavoastră şi de starea dumneavoastră generală. Medicul dumneavoastră vă va calcula aria suprafeţei corporale în metri pătraţi (m2) şi va determina doza pe care trebuie să o primiţi. Modul şi calea de administrare DOCETAXEL KABI vă va fi administrat prin perfuzare într-o venă (cale intravenoasă). Durata perfuziei este de aproximativ o oră, timp în care veţi sta în spital. Frecvenţa de administrare De obicei, vi se va administra câte o perfuzie, o dată la 3 săptămâni. Medicul dumneavoastră poate modifica doza şi frecvenţa administrărilor, în funcţie de analizele de sânge, de starea dumneavoastră generală şi de răspunsul dumneavoastră la DOCETAXEL KABI. Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră în special în caz de diaree, leziuni în cavitatea bucală, senzaţie de amorţeală sau înţepături sau febră şi să-i daţi rezultatele analizelor de sânge. Această informaţie îi va permite să decidă dacă este necesară o reducere a dozei. Dacă aveţi orice nelămurire referitoare la utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul din spital. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele,acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta despre acestea cu dumneavoastră şi vă va explica potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului dumneavoastră. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la DOCETAXEL KABI în monoterapie sunt: scăderea numărului de celule roşii sau de celule albe sanguine, căderea părului, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, diaree şi oboseală. Severitatea reacţiilor adverse la DOCETAXEL KABI poate fi crescută când DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice. În timpul perfuziei efectuate în spital, pot să apară următoarele reacţii alergice (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • înroşirea feţei, reacţii pe piele, mâncărimi senzaţie de apăsare în piept, respiraţie îngreunată febră sau frisoane dureri de spate tensiune arterială scăzută. Este posibil să apară reacţii mai severe. Dacă ați avut o reacție alergică la paclitaxel, este posibil să aveți, de asemenea, o reacție alergică la docetaxel, care poate fi mai severă. Personalul medical din spital vă va supraveghea cu atenţie starea în timpul tratamentului. Spuneţi imediat dacă observaţi oricare dintre aceste efecte. 277 Între două perfuzii cu DOCETAXEL KABI pot să apară următoarele, iar frecvenţa poate varia în funcţie de asocierea de medicamente primită: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • infecţii, scăderea numărului de celule sanguine roşii (anemie) sau albe (importante pentru combaterea infecţiilor) şi a trombocitelor febră: dacă apare, trebuie să spuneţi imediat medicului reacţii alergice, după cum sunt descrise mai sus lipsa poftei de mâncare (anorexie) insomnie senzaţie de amorţeală sau înţepături sau durere la nivelul articulaţiilor sau muşchilor durere de cap modificări ale gustului inflamaţie a ochiului sau lăcrimare crescută umflare datorită drenajului limfatic insuficient scurtarea respiraţiei secreţii nazale, inflamaţie la nivelul gâtului şi nasului; tuse sângerare nazală leziuni în cavitatea bucală disconfort gastric, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree, constipaţie durere abdominală indigestie căderea părului: în cele mai multe cazuri se revine la creşterea normală a părului. În unele cazuri (frecvenţă necunoscută), a fost observată căderea permanentă a părului. înroşirea şi umflarea palmelor sau tălpilor, care pot determina cojirea pielii (posibil să apară, de asemenea, pe braţe, pe faţă sau pe corp) schimbarea culorii unghiilor, care pot să cadă dureri musculare; durere de spate sau durere osoasă modificare sau absenţă a menstruaţiei umflarea mâinilor, picioarelor, membrelor inferioare oboseală sau simptome asemănătoare gripei creştere sau scădere în greutate infecție a tractului respirator superior. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • candidoză orală deshidratare ameţeli afectare a auzului scădere a tensiunii arteriale; bătăi rapide sau neregulate ale inimii insuficienţă cardiacă esofagită uscăciune a gurii înghiţire dificilă sau dureroasă hemoragie enzime hepatice crescute (de unde rezultă necesitatea analizelor de sânge regulate) creștere a valorilor zahărului din sânge (diabet zaharat) scădere a valorilor potasiului, calciului și/sau fosfatului din sânge. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • pierderea temporară a stării de conştienţă (leşin) • reacţii pe piele la locul injectării, flebită (inflamaţie a venelor) sau umflare • cheaguri de sânge 278 • la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic (tipuri de cancer ale sângelui). Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • inflamație a colonului, a intestinului subțire, care poate determina decesul (cu frecvență necunoscută); perforație intestinală. Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile): • boală pulmonară interstiţială (inflamaţie la nivelul plămânilor, care provoacă tuse şi respiraţie îngreunată. Inflamaţia la nivelul plămânilor se poate, de asemenea, instala atunci când terapia cu docetaxel este utilizată împreună cu radioterapie) pneumonie (infecţie la nivelul plămânilor) fibroză pulmonară (cicatrici şi îngroşări la nivelul plămânilor, cu senzaţie de lipsă de aer). vedere înceţoşată, din cauza umflării retinei în interiorul ochilor (edem macular cistoid) scădere a valorilor sodiului și/sau magneziului în sângele dumneavoastră (tulburări ale echilibrului electrolitic) aritmie ventriculară sau tahicardie ventriculară (care se manifestă sub formă de bătăi neregulate și/sau rapide ale inimii, scurtare severă a respirației, amețeală și/sau leșin). Unele dintre aceste simptome pot fi grave. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră. reacții la locul injectării, într-un loc în care ați mai avut anterior o reacție alergică la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea limfom non-Hodgkin (un tip de cancer care afectează sistemul imunitar) și alte tipuri de cancer sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG) (erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră sindromul de liză tumorală este o afecțiune gravă, evidențiată prin modificări ale analizelor de sânge, cum sunt creșterea valorilor acidului uric, potasiului, fosforului și scăderea valorilor calciului; și duce la apariția unor simptome cum sunt convulsiile, insuficiența renală (scăderea cantității sau închiderea la culoare a urinei) și tulburări ale ritmului bătăilor inimii. Dacă apare, trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră. miozită (inflamație a mușchilor – căldură, roșeață și umflare – care provoacă durere și slăbiciune musculară). • • • • • • • • • • • Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de flacon, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 279 A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Utilizaţi flaconul imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice. Utilizaţi medicamentul imediat după ce acesta este adăugat în punga pentru perfuzie. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 6 ore la temperaturi sub 25ºC, incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase la pacient, cu durata de o oră. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DOCETAXEL KABI - Substanţa activă este docetaxel anhidru. Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg. Celelalte componente sunt polisorbat 80, etanol anhidru (vezi pct. 2) şi acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). - Cum arată DOCETAXEL KABI şi conţinutul ambalajului DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare roşie, conţinând 6 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon a 6 ml concentrat (120 mg docetaxel). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentaţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în . Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: 280 GHID DE PREPARARE PENTRU UTILIZAREA DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml CONCENTRAT PENTRU SOLUŢIE PERFUZABILĂ Este important să citiţi întregul conţinut al acestui ghid înainte de prepararea DOCETAXEL KABI soluţie perfuzabilă. Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, este necesară prudenţă atunci când se manipulează şi când se prepară soluţiile sale. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. Dacă vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu apă din abundenţă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. • Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. De exemplu, pentru o doză de 140 mg docetaxel ar fi necesari 7 ml docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. • Concentraţia de docetaxel din flaconul de DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml este de 20 mg/ml. • Apoi, injectaţi printr-o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă timp de 6 ore, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă trebuie verificată vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. • • • • Eliminare Toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 281 Prospect: Informaţii pentru pacient DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din - spital sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Numele acestui medicament este DOCETAXEL KABI. Denumirea Comună Internaţională a substanţei active este docetaxel. Docetaxelul este o substanţă derivată din acele copacului tisa. Docetaxelul aparţine grupului de medicamente antineoplazice denumite taxoide. DOCETAXEL KABI v-a fost prescris de medicul dumneavoastră pentru tratamentul cancerului de sân, al anumitor forme ale cancerului bronhopulmonar (altul decât cel cu celule mici), al cancerului de prostată, al cancerului gastric sau al cancerului capului şi gâtului: − Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu avansat, DOCETAXEL KABI poate fi administrat fie singur, fie în asociere cu doxorubicină, trastuzumab sau capecitabină. Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu precoce cu sau fără afectare a ganglionilor limfatici, DOCETAXEL KABI poate fi administrat în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă; Pentru tratamentul cancerului bronhopulmonar, DOCETAXEL KABI se poate administra fie singur, fie în asociere cu cisplatină. Pentru tratamentul cancerului de prostată, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu prednison sau prednisolon. Pentru tratamentul cancerului gastric metastazat, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. Pentru tratamentul cancerului capului şi gâtului, DOCETAXEL KABI se administrează în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Nu trebuie să vi se administreze DOCETAXEL KABI: • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la docetaxel sau oricare dintre celelalte componentele ale DOCETAXEL KABI (enumerate la pct.6). dacă numărul de celule albe din sângele dumneavoastră este prea mic. dacă aveţi o boală severă de ficat. 282 − − − − − • • Atenţionări şi precauţii Înaintea fiecărei administrări de DOCETAXEL KABI, vi se vor efectua analize ale sângelui pentru a se verifica dacă numărul de celule din sânge şi funcţia ficatului sunt suficiente pentru a primi DOCETAXEL KABI. În caz de tulburări ale celulelor albe ale sângelui, puteţi avea asociate febră sau infecţii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi durere sau sensibilitate la nivelul abdomenului, diaree, sângerare din rect, sânge în scaun sau febră. Aceste simptome pot fi primele semne ale unei toxicități grave la nivelul stomacului și intestinului, care poate determina decesul. Medicul dumneavoastră le va trata imediat. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi probleme cu vederea. În cazul în care aveţi probleme cu vederea, în special dacă aveţi vedere înceţoşată, trebuie să vi se examineze imediat ochii şi vederea. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă ați avut o reacție alergică la un tratament anterior cu paclitaxel. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți probleme ale inimii. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă apar probleme la nivelul plămânilor sau dacă cele existente se agravează (febră, senzaţie de lipsă de aer sau tuse). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă oprească imediat tratamentul. Vi se va spune să luaţi premedicaţie constând într-un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, începând cu o zi înainte de administrarea DOCETAXEL KABI şi în continuare, timp de una sau două zile după aceasta, pentru a minimaliza anumite reacţii adverse care pot să apară după perfuzia cu DOCETAXEL KABI, în special reacţii alergice şi retenţie de lichide (umflarea mâinilor, plantei, picioarelor sau creştere în greutate). În timpul tratamentului, este posibil să vi se administreze alte medicamente pentru menţinerea numărului de celule sanguine. La administrarea de DOCETAXEL KABI, a fost raportată apariția unor probleme severe la nivelul pielii, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG): - simptomele SSJ/NET pot include formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. simptomele PEAG pot include o erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră. - Dacă vă apar reacții adverse severe la nivelul pielii sau oricare dintre reacțiile descrise mai sus, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau unui profesionist din domeniul sănătății. Înainte de începerea administrării de DOCETAXEL KABI, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale dacă aveți probleme cu rinichii sau valori crescute ale acidului uric în sânge. DOCETAXEL KABI conţine alcool. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă suferiţi de alcoolism, dacă aveţi epilepsie sau insuficienţă hepatică. Vezi, de asemenea, pct. de mai jos „DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool)”. 283 DOCETAXEL KABI împreună cu alte medicamente Cantitatea de alcool din acest medicament poate influența efectele altor medicamente. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este necesar, deoarece DOCETAXEL KABI sau celălalt medicament pot să nu acţioneze aşa cum se aşteaptă şi dumneavoastră puteţi să aveţi mai uşor reacţii adverse. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. DOCETAXEL KABI NU trebuie administrat dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care este clar indicat de către medicul dumneavoastră. Nu trebuie să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului, deoarece DOCETAXEL KABI poate avea efecte nedorite pentru produsul de concepţie (făt). Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului, trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu DOCETAXEL KABI. Dacă sunteţi bărbat şi sunteţi tratat cu DOCETAXEL KABI, nu trebuie să concepeți un copil și trebuie să folosiți o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Se recomandă să cereţi sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament, deoarece docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cantitatea de alcool din acest medicament vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Puteți avea reacții adverse ale acestui medicament care vă pot influența în mod negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje (vezi pct. 4 Reacții adverse posibile). Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul din spital. DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool). Acest medicament conţine 3,16 g de alcool (etanol) per fiecare 8 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Alcoolul din acest medicament poate afecta copiii. Efectele pot include senzație de somnolență și modificări de comportament. De asemenea, alcoolul le poate afecta capacitatea de concentrare și posibilitatea de implicare în activități fizice. Dacă aveți epilepsie sau probleme ale ficatului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. Dacă aveți dependență de alcool, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. 3. Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI 284 DOCETAXEL KABI vă va fi administrat de către personalul medical. Doza uzuală Doza uzuală va depinde de greutatea dumneavoastră şi de starea dumneavoastră generală. Medicul dumneavoastră vă va calcula aria suprafeţei corporale în metri pătraţi (m2) şi va determina doza pe care trebuie să o primiţi. Modul şi calea de administrare DOCETAXEL KABI vă va fi administrat prin perfuzare într-o venă (cale intravenoasă). Durata perfuziei este de aproximativ o oră, timp în care veţi sta în spital. Frecvenţa de administrare De obicei, vi se va administra câte o perfuzie, o dată la 3 săptămâni. Medicul dumneavoastră poate modifica doza şi frecvenţa administrărilor, în funcţie de analizele de sânge, de starea dumneavoastră generală şi de răspunsul dumneavoastră la DOCETAXEL KABI. Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră în special în caz de diaree, leziuni în cavitatea bucală, senzaţie de amorţeală sau înţepături sau febră şi să-i daţi rezultatele analizelor de sânge. Această informaţie îi va permite să decidă dacă este necesară o reducere a dozei. Dacă aveţi orice nelămurire referitoare la utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul din spital. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele,acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta despre acestea cu dumneavoastră şi vă va explica potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului dumneavoastră. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la DOCETAXEL KABI în monoterapie sunt: scăderea numărului de celule roşii sau de celule albe sanguine, căderea părului, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, diaree şi oboseală. Severitatea reacţiilor adverse la DOCETAXEL KABI poate fi crescută când DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice. În timpul perfuziei efectuate în spital, pot să apară următoarele reacţii alergice (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • înroşirea feţei, reacţii pe piele, mâncărimi senzaţie de apăsare în piept, respiraţie îngreunată febră sau frisoane dureri de spate tensiune arterială scăzută. Este posibil să apară reacţii mai severe. Dacă ați avut o reacție alergică la paclitaxel, este posibil să aveți, de asemenea, o reacție alergică la docetaxel, care poate fi mai severă. Personalul medical din spital vă va supraveghea cu atenţie starea în timpul tratamentului. Spuneţi imediat dacă observaţi oricare dintre aceste efecte. 285 Între două perfuzii cu DOCETAXEL KABI pot să apară următoarele, iar frecvenţa poate varia în funcţie de asocierea de medicamente primită: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • infecţii, scăderea numărului de celule sanguine roşii (anemie) sau albe (importante pentru combaterea infecţiilor) şi a trombocitelor febră: dacă apare, trebuie să spuneţi imediat medicului reacţii alergice, după cum sunt descrise mai sus lipsa poftei de mâncare (anorexie) insomnie senzaţie de amorţeală sau înţepături sau durere la nivelul articulaţiilor sau muşchilor durere de cap modificări ale gustului inflamaţie a ochiului sau lăcrimare crescută umflare datorită drenajului limfatic insuficient scurtarea respiraţiei secreţii nazale, inflamaţie la nivelul gâtului şi nasului; tuse sângerare nazală leziuni în cavitatea bucală disconfort gastric, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree, constipaţie durere abdominală indigestie căderea părului: în cele mai multe cazuri se revine la creşterea normală a părului. În unele cazuri (frecvenţă necunoscută), a fost observată căderea permanentă a părului. înroşirea şi umflarea palmelor sau tălpilor, care pot determina cojirea pielii (posibil să apară, de asemenea, pe braţe, pe faţă sau pe corp) schimbarea culorii unghiilor, care pot să cadă dureri musculare; durere de spate sau durere osoasă modificare sau absenţă a menstruaţiei umflarea mâinilor, picioarelor, membrelor inferioare oboseală sau simptome asemănătoare gripei creştere sau scădere în greutate infecție a tractului respirator superior. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • candidoză orală deshidratare ameţeli afectare a auzului scădere a tensiunii arteriale; bătăi rapide sau neregulate ale inimii insuficienţă cardiacă esofagită uscăciune a gurii înghiţire dificilă sau dureroasă hemoragie enzime hepatice crescute (de unde rezultă necesitatea analizelor de sânge regulate) creștere a valorilor zahărului din sânge (diabet zaharat) scădere a valorilor potasiului, calciului și/sau fosfatului din sânge. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • pierderea temporară a stării de conştienţă (leşin) • reacţii pe piele la locul injectării, flebită (inflamaţie a venelor) sau umflare • cheaguri de sânge 286 • la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic (tipuri de cancer ale sângelui). Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • inflamație a colonului, a intestinului subțire, care poate determina decesul (cu frecvență necunoscută); perforație intestinală. Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile): • boală pulmonară interstiţială (inflamaţie la nivelul plămânilor, care provoacă tuse şi respiraţie îngreunată. Inflamaţia la nivelul plămânilor se poate, de asemenea, instala atunci când terapia cu docetaxel este utilizată împreună cu radioterapie) pneumonie (infecţie la nivelul plămânilor) fibroză pulmonară (cicatrici şi îngroşări la nivelul plămânilor, cu senzaţie de lipsă de aer). vedere înceţoşată, din cauza umflării retinei în interiorul ochilor (edem macular cistoid) scădere a valorilor sodiului și/sau magneziului în sângele dumneavoastră (tulburări ale echilibrului electrolitic) aritmie ventriculară sau tahicardie ventriculară (care se manifestă sub formă de bătăi neregulate și/sau rapide ale inimii, scurtare severă a respirației, amețeală și/sau leșin). Unele dintre aceste simptome pot fi grave. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră. reacții la locul injectării, într-un loc în care ați mai avut anterior o reacție alergică la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea limfom non-Hodgkin (un tip de cancer care afectează sistemul imunitar) și alte tipuri de cancer sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG) (erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră sindromul de liză tumorală este o afecțiune gravă, evidențiată prin modificări ale analizelor de sânge, cum sunt creșterea valorilor acidului uric, potasiului, fosforului și scăderea valorilor calciului; și duce la apariția unor simptome cum sunt convulsiile, insuficiența renală (scăderea cantității sau închiderea la culoare a urinei) și tulburări ale ritmului bătăilor inimii. Dacă apare, trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră. miozită (inflamație a mușchilor – căldură, roșeață și umflare – care provoacă durere și slăbiciune musculară). • • • • • • • • • • • Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de flacon, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 287 A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Utilizaţi flaconul imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice. Utilizaţi medicamentul imediat după ce acesta este adăugat în punga pentru perfuzie. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 6 ore la temperaturi sub 25ºC, incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase la pacient, cu durata de o oră. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DOCETAXEL KABI - Substanţa activă este docetaxel anhidru. Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg. Celelalte componente sunt polisorbat 80, etanol anhidru (vezi pct. 2) şi acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). - Cum arată DOCETAXEL KABI şi conţinutul ambalajului DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare galbenă, conţinând 8 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon a 8 ml concentrat (160 mg docetaxel). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentaţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în . Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: 288 GHID DE PREPARARE PENTRU UTILIZAREA DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml CONCENTRAT PENTRU SOLUŢIE PERFUZABILĂ Este important să citiţi întregul conţinut al acestui ghid înainte de prepararea DOCETAXEL KABI soluţie perfuzabilă. Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, este necesară prudenţă atunci când se manipulează şi când se prepară soluţiile sale. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. Dacă vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu apă din abundenţă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. • Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. De exemplu, pentru o doză de 140 mg docetaxel ar fi necesari 7 ml docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. • Concentraţia de docetaxel din flaconul de DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml este de 20 mg/ml. • Apoi, injectaţi printr-o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă timp de 6 ore, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă trebuie verificată vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. • • • • Eliminare Toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 289 Prospect: Informaţii pentru pacient DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă docetaxel Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din - spital sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI Reacţii adverse posibile Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este DOCETAXEL KABI şi pentru ce se utilizează Numele acestui medicament este DOCETAXEL KABI. Denumirea Comună Internaţională a substanţei active este docetaxel. Docetaxelul este o substanţă derivată din acele copacului tisa. Docetaxelul aparţine grupului de medicamente antineoplazice denumite taxoide. DOCETAXEL KABI v-a fost prescris de medicul dumneavoastră pentru tratamentul cancerului de sân, al anumitor forme ale cancerului bronhopulmonar (altul decât cel cu celule mici), al cancerului de prostată, al cancerului gastric sau al cancerului capului şi gâtului: − Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu avansat, DOCETAXEL KABI poate fi administrat fie singur, fie în asociere cu doxorubicină, trastuzumab sau capecitabină. Pentru tratamentul cancerului de sân în stadiu precoce cu sau fără afectare a ganglionilor limfatici, DOCETAXEL KABI poate fi administrat în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă; Pentru tratamentul cancerului bronhopulmonar, DOCETAXEL KABI se poate administra fie singur, fie în asociere cu cisplatină. Pentru tratamentul cancerului de prostată, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu prednison sau prednisolon. Pentru tratamentul cancerului gastric metastazat, DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. Pentru tratamentul cancerului capului şi gâtului, DOCETAXEL KABI se administrează în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi DOCETAXEL KABI Nu trebuie să vi se administreze DOCETAXEL KABI: • dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la docetaxel sau oricare dintre celelalte componentele ale DOCETAXEL KABI (enumerate la pct.6). dacă numărul de celule albe din sângele dumneavoastră este prea mic. dacă aveţi o boală severă de ficat. 290 − − − − − • • Atenţionări şi precauţii Înaintea fiecărei administrări de DOCETAXEL KABI, vi se vor efectua analize ale sângelui pentru a se verifica dacă numărul de celule din sânge şi funcţia ficatului sunt suficiente pentru a primi DOCETAXEL KABI. În caz de tulburări ale celulelor albe ale sângelui, puteţi avea asociate febră sau infecţii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi durere sau sensibilitate la nivelul abdomenului, diaree, sângerare din rect, sânge în scaun sau febră. Aceste simptome pot fi primele semne ale unei toxicități grave la nivelul stomacului și intestinului, care poate determina decesul. Medicul dumneavoastră le va trata imediat. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveţi probleme cu vederea. În cazul în care aveţi probleme cu vederea, în special dacă aveţi vedere înceţoşată, trebuie să vi se examineze imediat ochii şi vederea. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă ați avut o reacție alergică la un tratament anterior cu paclitaxel. Adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți probleme ale inimii. Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră, farmacistului din spitalul dumneavoastră sau asistentei medicale dacă apar probleme la nivelul plămânilor sau dacă cele existente se agravează (febră, senzaţie de lipsă de aer sau tuse). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă oprească imediat tratamentul. Vi se va spune să luaţi premedicaţie constând într-un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, începând cu o zi înainte de administrarea DOCETAXEL KABI şi în continuare, timp de una sau două zile după aceasta, pentru a minimaliza anumite reacţii adverse care pot să apară după perfuzia cu DOCETAXEL KABI, în special reacţii alergice şi retenţie de lichide (umflarea mâinilor, plantei, picioarelor sau creştere în greutate). În timpul tratamentului, este posibil să vi se administreze alte medicamente pentru menţinerea numărului de celule sanguine. La administrarea de DOCETAXEL KABI, a fost raportată apariția unor probleme severe la nivelul pielii, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG): - simptomele SSJ/NET pot include formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. simptomele PEAG pot include o erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră. - Dacă vă apar reacții adverse severe la nivelul pielii sau oricare dintre reacțiile descrise mai sus, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau unui profesionist din domeniul sănătății. Înainte de începerea administrării de DOCETAXEL KABI, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale dacă aveți probleme cu rinichii sau valori crescute ale acidului uric în sânge. 291 DOCETAXEL KABI conţine alcool. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă suferiţi de alcoolism, dacă aveţi epilepsie sau insuficienţă hepatică. Vezi, de asemenea, pct. de mai jos „DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool)”. DOCETAXEL KABI împreună cu alte medicamente Cantitatea de alcool din acest medicament poate influența efectele altor medicamente. Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Acest lucru este necesar, deoarece DOCETAXEL KABI sau celălalt medicament pot să nu acţioneze aşa cum se aşteaptă şi dumneavoastră puteţi să aveţi mai uşor reacţii adverse. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. DOCETAXEL KABI NU trebuie administrat dacă sunteţi gravidă, cu excepţia cazului în care este clar indicat de către medicul dumneavoastră. Nu trebuie să rămâneţi gravidă în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Trebuie să utilizaţi o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încheierea tratamentului, deoarece DOCETAXEL KABI poate avea efecte nedorite pentru produsul de concepţie (făt). Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului, trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu DOCETAXEL KABI. Dacă sunteţi bărbat şi sunteţi tratat cu DOCETAXEL KABI, nu trebuie să concepeți un copil și trebuie să folosiți o metodă contraceptivă sigură în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încheierea tratamentului cu acest medicament. Se recomandă să cereţi sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament, deoarece docetaxelul poate afecta fertilitatea la bărbaţi. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cantitatea de alcool din acest medicament vă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Puteți avea reacții adverse ale acestui medicament care vă pot influența în mod negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi unelte sau utilaje (vezi pct. 4 Reacții adverse posibile). Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră, asistenta medicală sau farmacistul din spital. DOCETAXEL KABI conţine etanol (alcool). Acest medicament conţine 3,55 g de alcool (etanol) per fiecare 9 ml, echivalent cu 39,5% m/v. Cantitatea dintr-o doză de 9 ml este echivalentă cu 88,9 ml bere sau 35,6 ml vin. Alcoolul din acest medicament poate afecta copiii. Efectele pot include senzație de somnolență și modificări de comportament. De asemenea, alcoolul le poate afecta capacitatea de concentrare și posibilitatea de implicare în activități fizice. Dacă aveți epilepsie sau probleme ale ficatului, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. Dacă aveți dependență de alcool, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului înainte de a utiliza acest medicament. 292 3. Cum să utilizaţi DOCETAXEL KABI DOCETAXEL KABI vă va fi administrat de către personalul medical. Doza uzuală Doza uzuală va depinde de greutatea dumneavoastră şi de starea dumneavoastră generală. Medicul dumneavoastră vă va calcula aria suprafeţei corporale în metri pătraţi (m2) şi va determina doza pe care trebuie să o primiţi. Modul şi calea de administrare DOCETAXEL KABI vă va fi administrat prin perfuzare într-o venă (cale intravenoasă). Durata perfuziei este de aproximativ o oră, timp în care veţi sta în spital. Frecvenţa de administrare De obicei, vi se va administra câte o perfuzie, o dată la 3 săptămâni. Medicul dumneavoastră poate modifica doza şi frecvenţa administrărilor, în funcţie de analizele de sânge, de starea dumneavoastră generală şi de răspunsul dumneavoastră la DOCETAXEL KABI. Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră în special în caz de diaree, leziuni în cavitatea bucală, senzaţie de amorţeală sau înţepături sau febră şi să-i daţi rezultatele analizelor de sânge. Această informaţie îi va permite să decidă dacă este necesară o reducere a dozei. Dacă aveţi orice nelămurire referitoare la utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul din spital. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele,acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta despre acestea cu dumneavoastră şi vă va explica potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului dumneavoastră. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la DOCETAXEL KABI în monoterapie sunt: scăderea numărului de celule roşii sau de celule albe sanguine, căderea părului, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, diaree şi oboseală. Severitatea reacţiilor adverse la DOCETAXEL KABI poate fi crescută când DOCETAXEL KABI este administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice. În timpul perfuziei efectuate în spital, pot să apară următoarele reacţii alergice (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • • • • • înroşirea feţei, reacţii pe piele, mâncărimi senzaţie de apăsare în piept, respiraţie îngreunată febră sau frisoane dureri de spate tensiune arterială scăzută. Este posibil să apară reacţii mai severe. Dacă ați avut o reacție alergică la paclitaxel, este posibil să aveți, de asemenea, o reacție alergică la docetaxel, care poate fi mai severă. 293 Personalul medical din spital vă va supraveghea cu atenţie starea în timpul tratamentului. Spuneţi imediat dacă observaţi oricare dintre aceste efecte. Între două perfuzii cu DOCETAXEL KABI pot să apară următoarele, iar frecvenţa poate varia în funcţie de asocierea de medicamente primită: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • infecţii, scăderea numărului de celule sanguine roşii (anemie) sau albe (importante pentru combaterea infecţiilor) şi a trombocitelor febră: dacă apare, trebuie să spuneţi imediat medicului reacţii alergice, după cum sunt descrise mai sus lipsa poftei de mâncare (anorexie) insomnie senzaţie de amorţeală sau înţepături sau durere la nivelul articulaţiilor sau muşchilor durere de cap modificări ale gustului inflamaţie a ochiului sau lăcrimare crescută umflare datorită drenajului limfatic insuficient scurtarea respiraţiei secreţii nazale, inflamaţie la nivelul gâtului şi nasului; tuse sângerare nazală leziuni în cavitatea bucală disconfort gastric, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree, constipaţie durere abdominală indigestie căderea părului: în cele mai multe cazuri se revine la creşterea normală a părului. În unele cazuri (frecvenţă necunoscută), a fost observată căderea permanentă a părului. înroşirea şi umflarea palmelor sau tălpilor, care pot determina cojirea pielii (posibil să apară, de asemenea, pe braţe, pe faţă sau pe corp) schimbarea culorii unghiilor, care pot să cadă dureri musculare; durere de spate sau durere osoasă modificare sau absenţă a menstruaţiei umflarea mâinilor, picioarelor, membrelor inferioare oboseală sau simptome asemănătoare gripei creştere sau scădere în greutate infecție a tractului respirator superior. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • • • • • • • • • • • • • candidoză orală deshidratare ameţeli afectare a auzului scădere a tensiunii arteriale; bătăi rapide sau neregulate ale inimii insuficienţă cardiacă esofagită uscăciune a gurii înghiţire dificilă sau dureroasă hemoragie enzime hepatice crescute (de unde rezultă necesitatea analizelor de sânge regulate) creștere a valorilor zahărului din sânge (diabet zaharat) scădere a valorilor potasiului, calciului și/sau fosfatului din sânge. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • pierderea temporară a stării de conştienţă (leşin) • reacţii pe piele la locul injectării, flebită (inflamaţie a venelor) sau umflare 294 • • cheaguri de sânge la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic (tipuri de cancer ale sângelui). Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • inflamație a colonului, a intestinului subțire, care poate determina decesul (cu frecvență necunoscută); perforație intestinală. Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile): • boală pulmonară interstiţială (inflamaţie la nivelul plămânilor, care provoacă tuse şi respiraţie îngreunată. Inflamaţia la nivelul plămânilor se poate, de asemenea, instala atunci când terapia cu docetaxel este utilizată împreună cu radioterapie) pneumonie (infecţie la nivelul plămânilor) fibroză pulmonară (cicatrici şi îngroşări la nivelul plămânilor, cu senzaţie de lipsă de aer). vedere înceţoşată, din cauza umflării retinei în interiorul ochilor (edem macular cistoid) scădere a valorilor sodiului și/sau magneziului în sângele dumneavoastră (tulburări ale echilibrului electrolitic) aritmie ventriculară sau tahicardie ventriculară (care se manifestă sub formă de bătăi neregulate și/sau rapide ale inimii, scurtare severă a respirației, amețeală și/sau leșin). Unele dintre aceste simptome pot fi grave. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie să vă adresați imediat medicului dumneavoastră. reacții la locul injectării, într-un loc în care ați mai avut anterior o reacție alergică la pacienții care sunt tratați cu docetaxel împreună cu anumite alte tratamente împotriva cancerului, pot apărea limfom non-Hodgkin (un tip de cancer care afectează sistemul imunitar) și alte tipuri de cancer sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (formarea de vezicule, exfolierea sau sângerarea la nivelul oricărei regiuni a pielii dumneavoastră (inclusiv la nivelul buzelor, ochilor, gurii, nasului, organelor genitale, mâinilor sau picioarelor), însoțite sau nu de o erupție la nivelul pielii. În același timp, puteți avea și simptome asemănătoare gripei, cum sunt febră, frisoane sau dureri musculare. pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG) (erupție generalizată la nivelul pielii, de culoare roșie, solzoasă, cu umflături sub pielea inflamată (inclusiv la nivelul pliurilor pielii, trunchiului și extremităților superioare) și formare de vezicule, însoțite de febră sindromul de liză tumorală este o afecțiune gravă, evidențiată prin modificări ale analizelor de sânge, cum sunt creșterea valorilor acidului uric, potasiului, fosforului și scăderea valorilor calciului; și duce la apariția unor simptome cum sunt convulsiile, insuficiența renală (scăderea cantității sau închiderea la culoare a urinei) și tulburări ale ritmului bătăilor inimii. Dacă apare, trebuie să spuneți imediat medicului dumneavoastră. miozită (inflamație a mușchilor – căldură, roșeață și umflare – care provoacă durere și slăbiciune musculară). • • • • • • • • • • • Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului din spital sau asistentei medicale. Acestea pot fi şi reacţii adverse care nu sunt menţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează DOCETAXEL KABI Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta de flacon, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 295 A nu se păstra la temperaturi peste 25 ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Utilizaţi flaconul imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice. Utilizaţi medicamentul imediat după ce acesta este adăugat în punga pentru perfuzie. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 6 ore la temperaturi sub 25ºC, incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase la pacient, cu durata de o oră. Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine DOCETAXEL KABI - Substanţa activă este docetaxel anhidru. Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg. Celelalte componente sunt polisorbat 80, etanol anhidru (vezi pct. 2) şi acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului). - Cum arată DOCETAXEL KABI şi conţinutul ambalajului DOCETAXEL KABI concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la galben-pal. Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec şi o capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare portocalie, conţinând 9 ml concentrat. Fiecare cutie conţine un flacon a 9 ml concentrat (180 mg docetaxel). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentaţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în . Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: 296 GHID DE PREPARARE PENTRU UTILIZAREA DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml CONCENTRAT PENTRU SOLUŢIE PERFUZABILĂ Este important să citiţi întregul conţinut al acestui ghid înainte de prepararea DOCETAXEL KABI soluţie perfuzabilă. Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, este necesară prudenţă atunci când se manipulează şi când se prepară soluţiile sale. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL KABI concentrat sau soluţie perfuzabilă vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. Dacă vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu apă din abundenţă. Prepararea pentru administrare intravenoasă Prepararea soluţiei perfuzabile NU UTILIZAŢI alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon). DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă. • Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. De exemplu, pentru o doză de 140 mg docetaxel ar fi necesari 7 ml docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Extrageţi printr-o tehnică aseptică doza necesară de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată. • Concentraţia de docetaxel din flaconul de DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml este de 20 mg/ml. • Apoi, injectaţi printr-o singură injecţie (o singură perforare) într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie, fiecare cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă. Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Odată introdusă în punga pentru perfuzie conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă timp de 6 ore, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 6 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră). Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată, prin urmare poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu mai poate fi utilizată şi trebuie aruncată. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă trebuie verificată vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate. • • • • Eliminare Toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 297