ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 10 mg comprimate filmate Tivicay 25 mg comprimate filmate Tivicay 50 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Tivicay 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 10 mg. Tivicay 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 25 mg. Tivicay 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 50 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate (comprimat). Tivicay 10 mg comprimate filmate Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 6 mm în diametru, marcate cu "SV 572" pe una din feţe și cu "10" pe cealaltă faţă. Tivicay 25 mg comprimate filmate Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, de aproximativ 7 mm în diametru, marcate cu "SV 572" pe una din feţe și cu "25" pe cealaltă faţă. Tivicay 50 mg comprimate filmate Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, de aproximativ 9 mm în diametru, marcate cu "SV 572" pe una din feţe și cu "50" pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tivicay este indicat în asociere cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (Human Immunodeficiency Virus -HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani sau peste și care cântăresc cel puțin 14 kg. 4.2 Doze şi mod de administrare Tivicay trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. 2 Doze Adulți Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg oral o dată pe zi. La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5. Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţiile genetice secundare Q148+≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament, (mai puţin de 2 medicamente active), datorate rezistenţei avansate multi clasă (vezi pct. 5.2). Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1). Adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sub 18 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 20 kg Doza de dolutegravir recomandată pacienţilor infectați cu HIV-1, fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază, este de 50 mg o dată pe zi. Alternativ, dacă se preferă concentrația de 25 mg, aceasta poate fi administrată de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenți. Copii cu vârsta de 6 ani şi peste, sub 12 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 14 kg Doza de dolutegravir recomandată la pacienţi cu infecţie cu HIV-1 fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază este determinată în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul 1 și pct. 5.2). Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii pentru comprimatele filmate Greutate (kg) 14 până la mai puțin de 20 40 mg o dată pe zi 50 mg o dată pe zi 20 sau mai mult Doză Alternativ, dacă se preferă, doza poate fi împărțită în două doze egale, cu administrarea unei doze în cursul dimineții, iar a celeilalte doze seara (vezi tabelul 2 și pct. 5.2). Tabelul 2. Recomandări alternative privind dozele la copii pentru comprimatele filmate Greutate (kg) 14 până la mai puțin de 20 20 mg de două ori pe zi 25 mg de două ori pe zi 20 sau mai mult Doză În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii. Comprimatele dispersabile Tivicay este diponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste şi o greutate de cel puţin 14 kg. Tivicay este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile 3 pentru pacienţii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 3 kg sau pentru pacienţii la care administrarea de comprimate filmate este inadecvată. Pacienţii pot înlocui tratamentul pe bază de comprimate filmate cu cel constând în comprimate dispersabile şi invers. Cu toate acestea, biodisponibilitatea comprimatelor filmate şi a comprimatelor dispersabile nu este comparabilă, astfel încât acestea nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). Spre exemplu, doza recomandată de comprimate filmate la adulţi este de 50 mg, comparativ cu 30 mg în cazul comprimatelor dispersabile. Pacienţii care trec de la administrarea comprimatelor filmate la cea a comprimatelor dispersabile sau invers trebuie să respecte recomandările privind dozele specifice formei farmaceutice utilizate. Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Tivicay, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament. Vârstnici Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child - Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child - Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Dolutegravir este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru copiii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutatate corporală de minimum 3 kg. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea dolutegravir la copii cu vârsta mai mică de 4 săptămâni sau cu greutatea corporală sub 3 kg nu au fost încă stabilite. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii și adolescenți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul. Mod de administrare Administrare orală. Tivicay poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraza, ar fi de preferat ca Tivicay să fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2). Pentru a reduce riscul de înecare, pacienţii nu trebuie să înghită mai mult de un comprimat o dată şi, atunci când este posibil, este de preferat administrarea comprimatelor dispersabile copiilor cu o greutate corporală de 14 până la mai puţin de 20 kg. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5). 4 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Atenţionare specială privind rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază Decizia de a folosi dolutegravir în prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie să aibă în vedere faptul că activitatea dolutegravirului este semnificativ compromisă în cazul tulpinilor virale cu mutaţia Q148+≥2 mutaţiile genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741 (vezi pct. 5.1). Este incert în ce măsură dolutegravir oferă eficacitate suplimentară în prezenţa acestui profil de rezistenţă (vezi pct. 5.2). Reacții de hipersensibilitate În cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reacții de hipersensibilitate și acestea s-au caracterizat prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir și alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de creşterea valorilor enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și bilirubina. Întârzierea întreruperii tratamentului cu dolutegravir sau cu alte substanțe active suspecte după instalarea hipersensibilităţii poate conduce la o reacție alergică cu potenţial letal. Sindromul de reactivare imună Pacienţii infectaţi cu HIV şi deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportunistici asimptomatici sau reziduali care poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu Citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, atunci când este cazul. De asemenea, s-au raportat boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) care apăreau în contextul reconstituţiei imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni din momentul inițierii tratamentului. La începutul tratamentului cu dolutegravir la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C s-au observat creșteri ale valorilor hepatice care corespundeau sindromului reconstituţiei imune. Monitorizarea valorilor hepatice este recomandată la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Se recomandă o atenţie deosebită la inițierea sau menținerea tratamentului eficient împotriva hepatitei B (cu referire la ghidurile terapeutice), în contextul iniţierii tratamentului cu dolutegravir la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.8). Infecții oportuniste Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV. Interacţiuni medicamentoase Factorii care scad expunerea sistemică a dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Aceasta include administrarea concomitentă de medicamente care scad expunerea sistemică a dolutegravir (de exemplu antiacide ce conţin magneziu/aluminiu, suplimente cu fier și calciu, multivitamine și agenţi de inducţie, etravarină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi) tipranavir/ritonavir, rifampicină, sunătoare și anumite medicamente anti-epileptice) (vezi pct. 4.5). 5 Dacă este administrat împreună cu alimente, Tivicay și suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Tivicay se administrează în condiții de repaus alimentar, se recomandă ca suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu să fie administrate la 2 ore după sau la 6 ore înainte de admistrarea Tivicay (vezi pct. 4.5). Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformină. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformina este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Această combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [ClCr] 45– 59 mL/min) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformină. Osteonecroză Deşi etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medical, dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale se poate produce o creştere ponderală, precum şi o creştere a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu nivelul de control al bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte nivelul lipidelor şi greutatea, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor şi glucozei sanguine se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător. Lamivudină şi dolutegravir Schema de tratament formată din cele două medicamente, dolutegravir 50 mg o dată pe zi şi lamivudină 300 mg o dată pe zi, a fost cercetată în cadrul a două studii importante, în regim orb şi randomizate, GEMINI 1 şi GEMINI 2 (vezi pct. 5.1). Această schemă de tratament este adecvată doar pentru tratarea infecţiei HIV-1, atunci când nu este cunoscută sau suspectată rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază sau la lamivudină. Excipienţi Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP și BCRP; prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime, pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime, poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir (vezi Tabelul 3). Absorbția dolutegravir este redusă de anumite antiacide (vezi Tabelul 3). Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente 6 In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu afectează farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 si P-gp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformina) (vezi Tabelul 3). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii asimilării renale, transportorii anionici organici (OAT1) și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3. Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul interacțiunilor Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 3 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin "ASC", concentrația plasmatică maximă observată - prin "Cmax", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”). Tabelul 3. Interacțiuni medicamentoase Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Medicamente în funcție de ariile terapeutice Agenţi antivirali HIV-1 Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei Etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi Dolutegravir↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirină ↔ (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Recomandări privind administrarea concomitentă Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza recomandată de dolutegravir pentru adulţi este de 50 mg de două ori pe zi pentru administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Dolutegravir nu trebuie utilizat împreună cu etravirina fără administrarea concomitentă de atazanavir/ ritonavir, darunavir/ ritonavir sau lopinavir/ ritonavir la pacienţi rezistenţi la IIN (vezi mai jos în tabel). Nu este necesară ajustarea dozei. Lopinavir/ ritonavir+etravirină Darunavir/ ritonavir+etravirină Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 25% Nu este necesară ajustarea dozei. 7 Efavirenz Nevirapină Rilpivirină Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (grupuri de control istorice) (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar datorită inducţiei, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul efavirenz). Dolutegravir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirină ↔ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu efavirenz. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ efavirenz (vezi pct. 4.4). Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu nevirapină. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ nevirapina (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei Tenofovir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori de protează Atazanavir Atazanavir/ritonavir Dolutegravir↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (grupuri de control istorice) (inhibiţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) 8 Nu este necesară ajustarea dozei. Tivicay nu trebuie administrat în doze mai mari de 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu atazanavir (vezi pct. 5.2) datorită lipsei datelor. Nu este necesară ajustarea dozei. Tivicay nu trebuie administrat în doze mai mari de 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu atazanavir (vezi pct. 5.2) datorită lipsei datelor. Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Alţi agenţi antivirali Daclatasvir Dolutegravir↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir ↔ ASC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi, în contextul administrării concomitente cu tipranavir/ritonavir. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, această combinaţie trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei în cazul absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ fosamprenavir/ritonavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Dolutegravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei. Alţi agenţi Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină) Fampridină ↑ Anticonvulsivante Carbamazepină Dolutegravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Oxcarbamazepină Fenitoină Fenobarbital Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar este de aşteptat o scădere datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A este de aşteptat o scădere a 9 Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului OCT2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu dolutegravir este contraindicată. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu carbamazepină. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţi rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, alternative la carbamazepină. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu aceşti inductori metabolic. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) pacienţii rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, combinaţii alternative care nu includ aceşti inductori metabolici. Dolutegravir↔ (Nu s-a studiat) Agenţi antifungici derivaţi de azol Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Produse din plante Sunătoare Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar este de aşteptat o scădere datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) Antiacide și suplimente Antiacide care conțin magneziu/ aluminiu Suplimente de calciu (à jeun) Suplimente de fier (à jeun) Multivitamine (care conțin calciu, fier sau magneziu) (à jeun) Corticosteroizi Prednison Antidiabetice Metformină Dolutegravir↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32 (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Nu este necesară ajustarea dozei. Ţinând cont de datele aferente altor inhibitori CYP3A4 nu se estimează o creștere marcantă. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu sunătoare. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţii rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, combinaţii alternative care nu include sunătoare. Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu trebuie administrate la distanţa faţă de administrarea de dolutegravir (minim la 2 ore după sau cu 6 ore înainte). Dacă Tivicay se administrează împreună cu alimente, suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi luate în același timp. - Dacă Tivicay este administrat à jeun, suplimentele trebuie administrate cu minimum 2 ore după sau cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay. Reducerile expunerii la dolutegravir au fost observate la administrarea dolutegravir și a suplimentelor à jeun. După masă, schimbările privind expunerea în urma administrării împreună cu suplimente de calciu sau fier au fost modificate de efectul alimentației, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat à jeun. Nu este necesară ajustarea dozei. Metformină↑ Atunci când este administrat concomitent cu 50mg dolutegravir o dată pe zi: Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie avută în vedere o ajustare 10 Metformină ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Atunci când este administrat concomitent cu 50mg dolutegravir de două ori pe zi: Metformină ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Dolutegravir↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir ↔ ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir ↔ EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Dolutegravir ↔ Metadonă ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% a dozei de metformină atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir, datorită creşterii riscului de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată ca urmare a concentraţiei crescute de metformină (vezi pct. 4.4). Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu rifampicină în contextul absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. La copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, această combinaţie trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei. Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (HL), asupra hormonului foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesară, atunci când se administrează concomitent cu dolutegravir. Nu este necesară ajustarea dozei fiecărui medicament. Antimicobacteriene Rifampicină Rifabutină Contraceptive orale Etinilestradiol (EE) şi Norelgestromină (NGMN) Analgezice Metadonă Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Tivicay poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir. 11 Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir. Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de nou- născuți vii (0,05-0,1%). Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu mamele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%). Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%). Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la dolutegravir nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. În studiile de toxicitate la animale asupra funcției de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. Alăptare Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitate Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile la animale nu indică efecte ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu dolutegravir. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacţiilor adverse ale dolutegravir atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacția adversă cea mai severă observată la un pacient a fost o reacție de hipersensibilitate care a inclus erupții cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse cel mai frecvent observate în cursul tratamentului au fost greața (13%), diareea (18%) și cefaleea (13%). Lista reacțiilor adverse în format tabelar 12 Reacțiile adverse considerate ca fiind cel puțin probabil asociate tratamentului cu dolutegravir sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) . Tabelul 4. Reacții adverse Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Mai puţin frecvente Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Sindrom de reconstituţie imună (vezi pct. 4.4) ** Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Vise anormale Depresie Frecvente Mai puţin frecvente Atac de panică Mai puţin frecvente Gânduri suicidare*, tentativă de suicid* Anxietate Rare Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente *în special în cazul pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice. Sinucid finalizat* *în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice. Cefalee Amețeală Greață Diaree Vărsături Flatulenţă Dureri în zona superioară a abdomenului Durere abdominală Discomfort abdominal Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau ale aspartataminotransferazei (AST) Mai puţin frecvente Hepatită Rare Frecvente Frecvente Insuficiență hepatică acută, bilirubină crescută*** Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Mai puţin frecvente Artralgie Mai puţin frecvente Mialgie Frecvente Oboseală Frecvente Creșteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), greutate crescută ** Vezi mai jos sub Descrierea reacțiilor adverse selectate. *** în asociere cu transaminaze crescute. Descrierea reacțiilor adverse selectate Modificări ale valorilor de laborator S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 48 de săptămâni. O modificare medie de la valoarea iniţială de 9,96 µmol/l a 13 fost observată după 48 de săptămâni de tratament. Creșterile creatininei au fost similare indiferent de regimul terapeutic folosit. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare. Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C În studiile de Fază III a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. Au fost observate creșteri ale valorilor analizelor hepatice corespunzătoare sindromului de reconstituţie imună la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, la începutul tratamentului cu dolutegravir, în special la cei al căror tratament anti-hepatita B a fost retras (vezi pct. 4.4). Sindromul de reactivare imună În momentul inițierii TARC, pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă pot prezenta o reacție inflamatorie la infecțiile oportunistice asimptomatice sau reziduale. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot apărea la mai multe luni din momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.4). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, precum şi a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pe baza datelor disponibile din studiile în derulare P1093 (ING112578) şi ODYSSEY (201296) la 172 sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 săptămâni şi peste până la vârste mai mici de 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 3 kg), cărora li s-au administrat dozele recomandate de comprimate filmate sau comprimate dispersabile o dată pe zi, nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În prezent, experiența privind supradozajul cu dolutegravir este limitată. Experiența limitată cu o doză unică mai mare (până la 250 mg la subiecți sănătoși ) nu a relevat semne sau simptome specifice, în afara celor enumerate ca reacții adverse. Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se facă în conformitate cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Centrului național pentru substanțe periculoase, dacă este cazul. Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul de dolutegravir. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv, fiind monitorizat adecvat, dacă este cazul. Deoarece dolutegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin dializă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 14 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AJ03. Mecanism de acțiune Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV. Efecte farmacodinamice Activitate antivirală în culturi celulare Pentru diferitele tulpini de laborator obţinute prin intermediul PBMC, CI50 pentru dolutegravir a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT4, a variat de la 0,7-2 nM. CI50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-o serie de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale subtipurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a CI50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 – 2,14). Valoarea medie a CI50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 – 0,61). Activitatea antivirală în asociere cu alți agenți antivirali Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc și raltegravir. În plus, nu au fost observate efecte antagoniste pentru dolutegravir şi adefovir, iar ribavirina nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir. Efectul serului uman În ser uman 100 %, modificarea medie a concentraţiei proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 μg/ml ajustată în funcţie de proteine. Rezistență Rezistenţa in vitro Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIV-1 IIIB în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F, rezultând o scădere în susceptibilitate de maxim 4 ori (interval 2-4). Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii trataţi cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E ( de asemenea, FC 3). Mutația E92Q a fost selectată la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir). În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior IIN, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III. Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne încă neschimbată (FC < 2 vs virus de tip sălbatic), cu excepția cazului mutaţiilor Q148, când o FC de 5-10 ori mai mare este întâlnită în combinații cu anumite mutaţii secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în 15 experimentele de pasaj cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10. Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul. Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC mai mic sau egal cu 10 pentru 94 % dintre cele 705 izolate clinice. Rezistența in vivo La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în studiile de Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT (n = 1118, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii netrataţi anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică cu dolutegravir + lamivudină în studiile GEMINI până în săptămâna 144 (n=716), nu s-a observat dezvoltarea rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT. La pacienţii cu eşec virusologic, dar netrataţi anterior cu clasa inhibitorilor de integrază (studiul SAILING), au fost observate substituții ale integrazei la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator (BR). Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică a integrazei (R263K), cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție a integrazei polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la inhibitori de integrază sau infectat cu un virus rezistent la inhibitori de integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus). În prezenţa rezistenței la clasa integrazelor (studiul VIKING-3) următoarele mutații au fost selectate la 32 de pacienţi cu eşec virusologic definit prin protocol (EVDP) până în săptămâna 24 și cu genotipuri pereche (toţi fiind trataţi cu dolutegravir 50 mg de două ori pe zi + agenţi de fond optimizaţi): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), şi N155H (n=1) şi E157E/Q (n=1). Rezistenţa la inhibitori de integrază dezvoltată în cursul tratamentului a apărut, de obicei, la pacienții cu antecedente de mutaţie Q148 (la momentul inţial sau în antecedente). Alţi cinci pacienţi au prezentat EVDP între săptămânile 24 şi 48, iar 2 dintre aceştia 5 au prezentat mutaţii apărute în urma tratamentului. Au fost observate mutaţii apărute în urma tratamentului sau mutaţii mixte L74I (n=1), N155H (n=2). Studiul VIKING-4 a examinat acţiunea dolutegravir (plus terapie optimizată de fond) la subiecţi cu rezistenţă genotipică primară la INI la Screening pentru 30 subiecţi. Mutaţiile emergente observate în urma tratamentului au fost în concordanţă cu cele observate în cadrul studiului VIKING-3. La pacienţii copii şi adolescenţi cu eşec virusologic la terapii anterioare, dar neexpuşi anterior la clasa inhibitorilor de integrază, a fost observată substituţia G118R a integrazei la 5/159 dintre pacienţii trataţi cu dolutegravir, administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat următoarele substituţii suplimentare asociate integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori. Efecte asupra electrocardiogramei Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Eficacitate și siguranța clinică 16 Pacienți netratați anterior Eficacitatea dolutegravir la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor din săptămâna 96 ce provin din două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SPRING-2 (ING113086) şi SINGLE (ING114467). Aceasta este susţinută de datele din săptămâna 96 ce provin dintr-un studiu deschis, randomizat şi controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi date suplimentare ce provin din cadrul studiului deschis SINGLE la 144 de săptămâni. Eficacitatea dolutegravir în combinaţie cu lamivudină la adulţi este susţinută de datele din săptămâna 144, în cadrul a două studii identice de 148 de săptămâni, randomizate, multicentrice, dublu-orb şi de non-inferioritate, GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543). În studiul SPRING-2, au fost randomizaţi 822 de adulţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză fie de dolutegravir 50 mg o dată pe zi, fie de raltegravir (RAL) 400 mg de două ori pe zi, ambele administrate fie cu ABC/3TC, fie cu TDF/FTC. La momentul inţial, vârsta medie a pacienţilor era de 36 de ani, 14 % erau femei, 15 % - necaucazieni , 11 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C şi 2 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. În studiul SINGLE, au fost randomizaţi 833 de subiecţi şi au primit cel puţin o doză fie de 50 mg dolutegravir o dată pe zi, cu o combinaţie în doză fixă de abacavir-lamivudină (Dolutegravir + ABC/3TC), fie combinaţie în doză fixă de efavirenz, tenofovir, emtricitabina (EFV/TDF/FTC). La momentul inţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. Criteriul final principal de evaluare şi alte rezultate din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co- variabilele cheie la momentul iniţial) ale studiilor SPRING-2 și SINGLE sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5. Răspunsul în studiile SPRING-2 și SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) SPRING-2 SINGLE Dolutegravir 50 mg, o dată pe zi + 2 NRTI N=411 RAL 400 mg, de 2 ori pe zi + 2 NRTI N=411 88% 85% Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC, o dată pe zi N=414 88% EFV/TDF/FTC o dată pe zi N=419 81% 2,5% (IÎ 95% : -2,2%, 7,1%) 7,4% (IÎ 95%: 2,5%, 12,3%) 5% 8% 5% 6% ARN HIV-1 <50 copii/ml Diferența de tratament * Absenţa răspunsului virusologic† ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de co-variabilele la momentul iniţial Încărcătura virală la momentul inţial (copii/ml) ≤100000 >100000 CD4+ la momentul inţial (celule/ mm3) <200 200 şi <350 ≥350 Terapie NRTI de bază ABC/3TC TDF/FTC Sex Masculin Feminin Rasă 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 43 / 55 (78%) 48 / 62 (77%) 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) N/A N/A N/A N/A 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) 57 / 67 (85%) 46 / 56 (82%) 53 / 63 (84%) 17 55 / 65 (85%) 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) 50 / 59 (85%) Caucazian Afro –American/African Indigen/Alta Vârsta (ani) <50 ≥50 Modificarea medie a CD4 faţă de momentul inţial * Ajustat pentru factorii de stratificare de la momentul iniţial. † Include subiecți care au trecut de la BR la o clasă nouă sau care au schimbat BR nepermis conform protocolului sau datorită lipsei de eficacitate constatate înainte de săptămâna 48 (doar pentru studiul SPRING-2), subiecţi care au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48 datorită lipsei de eficacitate sau pierderii eficacităţii și subiecţi care prezintă ≥50 de copii în intervalul de 48 de săptămâni. ‡ Media ajustată a diferenței de tratament a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,001) 312/365 (85%) 39/46 (85%) 230 319/361 (88%) 45/53 (85%) 246‡ 324/370 (88%) 37/41 (90%) 230 302/375 (81%) 36/44 (82%) 187‡ La săptămâna 48, dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare faţă de raltegravir în studiul SPRING-2, iar în studiul SINGLE dolutegravir + ABC/3TC a prezentat rezultate superioare faţă de efavirenz/ TDF/ FTC (p=0,003), date prezentate în tabelul 5 de mai sus. În studiul SINGLE, timpul median până la supresia virală a fost mai scurt la pacienţii trataţi cu dolutegravir (28 zile în comparaţie cu 84 zile, (p<0,0001, analiză pre- specificată şi ajustată pentru multiplicitate). La săptămâna 96, rezultatele au fost în concordanţă cu cele observate la săptămâna 48. În studiul SPRING-2, dolutegravir a prezentat în continuare rezultate non-inferioare faţă de raltegravir (supresie virală la 81% în comparaţie cu 76% dintre pacienţi), cu o schimbare mediană în numărul celulelor CD4 de 276 în comparaţie cu 264 celule/ mm3. În studiul SINGLE dolutegravir + ABC/3TC a prezentat în continuare rezultate superioare faţă de EFV/ TDF/ FTC (supresie virală la 80% în comparaţie cu 72% dintre pacienţi), diferenţa în funcție de tratament 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, şi cu o schimbare medie ajustată în numărul celulelor CD4 de 325 în comparaţie cu 281 celule/ mm3. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa în funcție de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6). În cadrul studiului FLAMINGO (ING114915), un studiu deschis, randomizat şi controlat activ, la 484 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, li s-a administrat fie o doză de dolutegravir 50 mg o dată pe zi (n=242) fie darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi (n=242), ambele administrate fie cu ABC/3TC sau cu TDF/FTC. La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor a fost de 34 ani, 15% erau femei, 28 % non-caucazieni, 10 % prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/ sau C, iar 3% erau încadraţi în Clasa C- CDC; aceste caracteristici au fost similare în cadrul grupurilor de tratament. Supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/mL) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (90%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (83%) la 48 de săptămâni. Diferenţa ajustată în proporţie şi IÎ 95% au fost 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa în funcție de tratament ajustată: [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). În cadrul studiilor GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543), studii identice, cu durata de 148 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, 1433 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au fost randomizaţi, fie pentru o schemă dublă de tratament formată din dolutegravir 50 mg plus lamivudină 300 mg, o dată pe zi, fie pentru o schemă triplă de tratament constând în dolutegravir 50 mg o dată pe zi cu doze fixe TDF/FTC. Subiecţii au fost înrolaţi având la screening-ul plasmei valori ale HIV-1 RNA de 1000 c/ml până la ≤ 500 000 c/ml. La momentul iniţial, în analiza globală, vârsta medie a pacienţilor a fost de 33 ani, 15% erau femei, 31% non-caucazieni, 6% prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, iar 9% erau încadraţi în Stadiul 3 CDC. Aproximativ 1 din 3 pacienţi era infectat cu un subtip non-B HIV; aceste caracteristici au fost similare în cadrul grupurilor de tratament. Supresia virusologică (HIV-1 RNA < 50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir plus lamivudină nu a fost inferioară grupului tratat cu dolutegravir plus TDF/FTC la 48 de săptămâni, aşa cum sunt prezentate datele în Tabelul 6. Rezultatele 18 obţinute în urma analizei globale au fost în conformitate cu cele obţinute în cadrul studiilor individuale, pentru care criteriul final principal de evaluare a fost îndeplinit. Diferenţa ajustată a fost de -2,6% (IÎ 95%: - 6,7; 1,5) pentru GEMINI-1 şi de -0,7% (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2, cu o limită de non-inferioritate prespecificată de 10%. Tabelul 6. Răspunsul (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) în studiile GEMINI 1 + 2, date centralizate la săptămâna 48. Toţi pacienţii Cu BL HIV-1 RNA ≤100000 copii/ml >100000 copii/ml Cu CD4+ ≤200 c/ mm3 >200 c/ mm3 Cu subtipul HIV-1 B Non-B Dolutegravir + 3TC (N=716) n/N (%) 655/716 (91) Dolutegravir + TDF/FTC (N=717) n/N (%) 669/717 (93) diferența ajustată -1,7% (IÎ 95-4,4; 1,1) a 526/576 (91) 129/140 (92) 50/63 (79) 605/653 (93) 424/467 (91) 231/249 (93) 531/564 (94) 138/153 (90) 51/55 (93) 618/662 (93) 452/488 (93) 217/229 (95) Rebound până în săptămâna 48 b 6 (<1) 4 (<1) Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de momentul iniţial până la săptămâna 48, c/mm3 224 217 a ajustat pentru factorii BL de stratificare: valori plasmatice ale HIV-1 RNA (≤100000 copii/ml comparativ cu >100000 copii/ml) şi numărul de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 comparativ cu >200 celule/mm3). b Concentraţii plasmatice HIV-1 RNA confirmate la ≥200 copii/ml după supresia anterior confirmată la <200 copii/ml. În studiile GEMINI, la 96 de săptămâni şi la 144 de săptămâni, limita inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa de tratament ajustată a proporţiei subiecţilor cu valori ARN HIV-1 <50 copii/ml (snapshot) a fost mai mare decât limita de non-inferioritate de -10%, atât la analiza studiilor individuale, cât şi la analiza globală a studiilor, vezi Tabelul 7. Tabelul 7. Rezultate virusologice (algoritm snapshot) în studiile GEMINI 1+ 2, date centralizate la săptămânile 96 şi 144 Studiile GEMINI-1 şi GEMINI-2, date centralizate* DTG+TDF/ DTG+3TC FTC N=716 N0717 DTG+TDF/ FTC N=717 DTG+3TC N=716 ARN HIV-1 <50 copii/ml Diferenţa de tratament† (intervale de încredere de 95%) Absenţa răspunsului virusologic Motive Date în intervalul specificat, ≥50 copii/ml Întreruperea tratamentului, lipsa eficacităţii Întreruperea tratamentului, alte motive, ≥50 copii/ml Săptămâna 96 86% 90% Săptămâna 144 82% 84% -3,4% (-6,7, 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1) 3% <1% <1% <1% 19 2% <1% <1% <1% 3% <1% <1% <1% 3% <1% <1% 2% Modificarea ART Date virusologice indisponibile în intervalul specificat la săptămâna 96/săptămâna 144 Motive Întreruperea studiului din cauza EA sau a decesului Întreruperea studiului din alte motive Pierdere din urmărire Revocarea consimţământului Abateri de la protocol Decizia medicului Pacienţi cu date indisponibile în intervalul specificat, dar rămaşi în studiu <1% 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% <1% 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% <1% 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% <1% 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG=dolutegravir *Rezultatele analizei centralizate a studiilor sunt concordante cu cele ale studiilor individuale. †Pe baza analizei CMH stratificate, ajustată pentru următorii factori de stratificare la momentul iniţial: valorile plasmatice ARN HIV-1 (≤100 000 c/ml comparativ cu >100 000 c/ml) şi număr de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 comparativ cu >200 celule/mm3). Analiza centralizată a fost de asemenea stratificată în funcţie de studiu. Evaluare cu utilizarea unei limite de non-inferioritate de 10%. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. Creşterea medie a numărului de limfocite T CD4+ până în săptămâna 144 a fost de 302 celule/mm3 în braţul de tratament cu dolutegravir şi lamivudină şi de 300 celule/mm3 în braţul de tratament cu dolutegravir şi tenofovir/emtricitabină. Rezistenţă apărută în urma tratamentului la pacienţi netrataţi anterior, cu eşec terapeutic Pe parcursul celor 96 săptămâni în cadrul studiilor SPRING-2 şi FLAMINGO şi celor 144 săptămâni din cadrul studiului SINGLE, nu au fost identificate cazuri de rezistenţă iniţială apărută în urma tratamentului cu medicamente aparţinând clasei de integraze sau INRT ȋn braţele de tratament cu dolutegravir. Pentru braţele de comparaţie s-a constatat aceiaşi lipsă a rezistenţei apărute în urma tratamentului la pacienţii trataţi cu darunavir/r în cadrul studiului FLAMINGO. În cadrul studiului SPRING-2, patru pacienţi aparţinând braţului de tratament cu RAL au prezentat eşec terapeutic datorită mutaţiilor INRT majore şi unul datorită rezistenţei la raltegravir; în cadrul studiului SINGLE, şase pacienţi aparţinând braţului de tratament cu EFV/TDF/FTC au prezentat eşec terapeutic datorită mutaţiilor asociate cu rezistenţa la NINRT şi unul a dezvoltat o mutaţie INRT majoră. Pe parcursul celor 144 de săptămâni în cadrul studiilor GEMINI-1 şi GEMINI-2, nu au fost observate cazuri de rezistenţă apărută în urma tratamentului la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT pentru ambele braţe de comparaţie, Dolutegravir+3TC sau Dolutegravir+ TDF/FTC. Pacienții cu eşec terapeutic anterior, dar neexpuşi la clasa inhibitorilor de integrază În studiul multicentric internațional, dublu-orb (ING111762) intitulat SAILING, au fost randomizaţi 719 adulţi infectaţi cu HIV-1 expuşi anterior la terapia antiretrovirală (ART) și au primit fie 50 mg dolutegravir o dată pe zi, fie 400 mg raltegravir de două ori pe zi, cu o terapie de fond selectată de investigator, constând din maximum 2 medicamente (inclusiv cel puțin un medicament complet activ). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 43 de ani, 32 % erau femei, 50 % necaucazieni, 16 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, iar 46 % erau încadraţi în Clasa C - CDC. Toți pacienții prezentau rezistenţă la cel puțin două clase de ART, iar 49% dintre subiecți prezentau rezistenţă la cel puţin 3 clase de ART la momentul iniţial. Rezultatele în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul inţial) pentru studiul SAILING sunt prezentate în tabelul 8. Tabelul 8. Răspunsul în studiul SAILING la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/mL) Dolutegravir 50 mg o dată pe zi + BR N=354§ RAL 400 mg de 2 ori pe zi + BR N=361§ 20 ARN HIV-1 <50 copii/ml Diferenţa în funcție de tratament ajustat㇠Absenţa răspunsului virusologic 71% 7,4% (IÎ 95% : 0,7%, 14,2%) 20% 64% 28% ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de co-variabilele la momentul iniţial Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) ≤50000 copii/ml >50000 copii/ml CD4+ la momentul iniţial (celule/ mm3) <50 50 şi <200 200 şi <350 ≥350 Tratament de fond Scor Sensibilitate Genotipică* <2 Scor Sensibilitate Genotipică * =2 Utilizarea de DRV în tratamentul de fond 186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%) 180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%) 33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%) 30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%) 155 / 216 (72%) 96 / 138 (70%) 129 / 192 (67%) 101 / 169 (60%) 133 / 178 (75%) 118 / 175 (67%) 172 / 247 (70%) 79 / 107 (74%) 156 / 238 (66%) 74 / 123 (60%) 143 / 214 (67%) 58 / 68 (85%) 50 / 72 (69%) 126 / 209 (60%) 50 / 75 (67%) 54 / 77 (70%) Fără utilizare de DRV Utilizare de DRV cu mutaţii IP primare Utilizare de DRV fără mutaţii IP primare Sex Masculin Feminin Rasă Caucazian Afro-American/African Indigen/Alta Vârstă (ani) <50 ≥50 Subtipul HIV Clada B Clada C Altele† Creşterea medie a numărului de celule CD4+ T (celule/mm3) ‡ ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. § 4 subiecţi au fost excluşi din analiza eficacității datorită compromiterii integrităţii datelor la unul din centrele de studiu * Scorul pentru sensibilitate genotipică (SSG1) a fost definit ca numărul total de ART în BR la care izolatele virale ale subiectului au demonstrat sensibilitate la momentul iniţial în baza analizelor de rezistență genotipică. † Alte subtipuri incluse: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), toate celelalte <10. 159 / 246 (65%) 29 / 48 (60%) 42 / 67 (63%) 173 / 241 (72%) 34 / 55 (62%) 43 / 57 (75%) 172 / 277 (62%) 58 / 84 (69%) 196 / 269 (73%) 55 / 85 (65%) 125 / 175 (71%) 105 / 185 (57%) 162 153 În cadrul studiului SAILING, supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în brațul de tratament cu Tivicay (71%) a fost superioară statistic brațului de tratament cu raltegravir (64%), în săptămâna 48 (p = 0,03). Statistic mai puţini subiecți au înregistrat eşec terapeutic datorită rezistenței la integrază dezvoltată în urma tratamentului cu Tivicay: (4/354, 1%) comparativ cu raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (vezi pct. Rezistenţa in vivo de mai sus). Pacienții cu eşec terapeutic anterior care a inclus un inhibitor de integrază (şi rezistență la clasa inhibitorilor de integrază) 21 În cadrul studiului multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (ING112574) intitulat VIKING-3, adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi la ART, cu eșec virusologic și dovezi actuale sau în istoricul pacientului de rezistența la raltegravir și/sau elvitegravir au fost trataţi cu 50 mg Tivicay de două ori pe zi cu tratamentul curent de fond eşuat timp de 7 zile,şi cu ART de fond optimizat începând din ziua a 8-a. Studiul a înrolat 183 de pacienţi, 133 prezentau rezistenţă INI la screening și 50 aveau dovezi de rezistență doar în antecedente (și nu la screening). Raltegravir/elvitegravir făceau parte din tratamentul curent eşuat la 98/183 de pacienți (parte din tratamentele eşuate anterior la alţi pacienţi). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 48 de ani, 23% au fost femei, 29% - necaucazieni, iar 20% aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Valoarea medie la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 140 celule/mm3, durata medie a ART anterior a fost de 14 ani, iar 56% erau încadraţi în Clasa C- CDC. Subiecţii au prezentat rezistenţă ART la multiple clase la momentul iniţial: 79% au avut ≥ 2 NRTI, 75% ≥ 1 NNRTI și 71% ≥ 2 mutații majore IP; 62% prezentau virus non-R5. Modificarea medie a ARN HIV în ziua a 8-a faţă de momentul iniţial (criteriul final principal de evaluare) a fost de – 1,4log10 copii/ml (IÎ 95 % -1,3 – -1,5log10, p < 0,001). Răspunsul a fost asociat cu tipul mutaţiei de rezistenţă la INI , așa cum se arată în Tabelul 9. Tabelul 9. Răspunsul virusologic (în ziua a 8-a) după 7 zile de monoterapie funcţională, la pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, studiul VIKING-3 Parametrii la momentul iniţial n Dolutegravir 50 mg BID N=88* Media ARN HIV-1 plamatic log10 c/ml Valoare medie Grup mutaţii IN derivate la momentul iniţial cu RAL/EVG în curs Mutaţie primară alta decât Q148H/K/R Q148+1mutaţie secundarăb Q148+≥2 mutaţii secundareb * Din 98 de pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, 88 au prezentat mutaţii INI primare la momentul iniţial şi un rezultat pentru evaluarea ARN HIV-1 plasmatic la Ziua 8 a Include mutaţii primare rezistente la INI, N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Include mutaţii secundare de la G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. -1,14 (0,61) -0,75 (0,84) -1,08 -0,45 -1,59 (0,47) 26 14 -1,64 48 În cazul pacieţilor care nu au prezentat mutaţii primare la momentul iniţial (N=60) (de exemplu tratament curent eşuat fără RAL/EVG) a fost o reducere a încărcării virale de 1,63 log10 în ziua 8. După faza de monoterapie funcţională, subiecții au avut posibilitatea de a-şi optimiza terapia de fond, dacă acest lucru era posibil. Rata generală de răspuns după 24 săptămâni de tratament, de 69% (126/183), a fost în general susţinută de datele după 48 săptămâni cu 116/183 (63%) pacienţi cu ARN HIV-1 <50 copii/ml (ITT- E,algoritm Snapshot). Când au fost excluşi pacienţii care au întrerupt tratamentul datorită lipsei de eficacitate şi la cei la care s-au constatat abateri majore de la protocol (administrarea unei doze incorecte de dolutegravir, administrarea concomitentă de medicaţie interzisă), mai exact, ‘populaţia cu Rezultat Virusologic (RV)’, rata corespunzătoare de răspuns a fost de 75% (120/161, săptămâna 24) şi 69%(111/160, săptămâna 48). Răspunsul a fost mai scăzut atunci când mutația Q148 era prezentă şi la momentul iniţial și în special, în prezența unui număr ≥ 2 de mutații secundare, Tabelul 10. Scorul de sensibilitate generală (SSG) a tratamentului de fond optimizat (TFO) nu a fost asociat nici cu răspunsul din săptămâna 24, nici cu răspunsul din săptămâna 48. Tabelul 10. Răspunsul în funcţie de rezistența observată la momentul iniţial, VIKING-3, Populația RV (ARN HIV-1 <50 c/ml, algoritm instantaneu) 22 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) Săptămâna 24 (N=161) SSG=0 SSG=1 SSG>2 SSG=2 Grup mutaţii IN derivate Fără mutaţii primare IN1 Mutaţii primare altele decât Q148H/K/R2 Mutaţii secundare Q148 + 13 Mutaţii secundare Q148 +≥23 1 Dovezi în istoricul pacientului sau fenotipice doar în privinţa rezistenţei INI. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I 8/12 (67%) 10/17 (59%) 2/11 (18%) 2/2 (100%) 1/3 (33%) 1/2 (50%) - - Săptămâna 48 (N=160) Total 38/55 (69%) 50/58 (86%) 19/31 (61%) 4/16 (25%) Total 20/31 (65%) 4/16 (25%) SSG: rezistenţa genotipică şi fenotipică combinată (Evaluare Comparativă Monogram Biosciences) În cadrul studiului VIKING-3, în baza datelor observate, modificarea medie a numărului de celule T CD4 + faţă de valoarea iniţială a fost de 61 celule/mm3 în săptămâna 24 şi 100 celule/mm3 în săptămâna 48. În cadrul studiului dublu-orb, controlat cu placebo (ING116529) VIKING-4, 30 de adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi anterior la ART, cu rezistenţă genotipică primară la INI la Screening au fost randomizati pentru a li se administra, fie 50 mg de dolutegravir de două ori pe zi, fie placebo, cu schema terapeutica curentă eşuată timp de 7 zile, urmată de o fază deschisă, în cursul căreia tuturor subiecților li s-a administrat dolutegravir. La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 49 ani, 20% erau femei, 58% nu aparțineau rasei albe şi 23% prezentau coinfectare cu hepatită B şi/sau C. Valoarea iniţială medie a celulelor CD4+ a fost de 160 celule/mm3, durata medie a tratamentului anterior cu ART a fost de 13 ani şi 63% erau CDC Clasă C. Pacienții au prezentat la momentul iniţial rezistenţă multi clasă ART: 80% prezentau ≥2 INRT, 73% ≥1 NINRT, şi 67% ≥2 mutaţii majore IP; 83% prezentau virus non-R5. La momentul iniţial şaisprezece dintre cei 30 pacienți (53%) prezentau virus Q148. Criteriul final principal de evaluare din ziua 8 a arătat că tratamentul cu dolutegravir 50 mg administrat de două ori pe zi a fost superior comparativ cu placebo, cu o diferență de tratament medie ajustată pentru modificarea față de momentul iniţial a ARN HIV-1 plasmatic de -1,2 log10 copii/ml (IÎ 95 % -1,5 – -0,8log10 copii/ml, p < 0,001). Răspunsurile din ziua 8 în acest studiu placebo controlat, au fost în totalitate în linie cu cele observate în studiul VIKING-3 (necontrolat placebo) incluzând la momentul iniţial categoriile de rezistenţă la integrază. La săptămâna 48, 12/30 (40%) pacienții au prezentat ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml (ITT-E, algoritm tip Snapshot). În cadrul unei analize combinate a VIKING-3 şi VIKING-4 (n=186, populaţie VO), proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml la Săptămâna 48 a fost de 123/186 (66%). Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml a fost de 96/126 (76%) pentru mutaţii No Q148, 22/41 (54%) pentru Q148+1 şi 5/19 (26%) pentru mutaţii secundare Q148+≥2. Copii și adolescenți Într-un studiu clinic de fază I/II deschis, multicentric, cu durata de 48 de săptămâni, aflat în derulare (P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir comprimate filmate şi comprimate dispersabile după administrarea o dată pe zi au fost evaluate în cadrul unor scheme terapeutice combinate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, majoritatea trataţi anterior. Rezultatele privind eficacitatea (tabelul 11) includ participanţi trataţi cu dozele recomandate de comprimate filmate sau de comprimate dispersabile administrate o dată pe zi. 23 Tabelul 11. Activitatea antivirală şi imunologică până în săptămâna 24 şi săptămâna 48 la pacienţi copii şi adolescenţi Proporţia participanţilor cu ARN HIV <50 c/mla, b Proporţia participanţilor cu ARN HIV <400 c/mlb Modificarea faţă de valorile iniţiale a numărului de celule CD4+ (celule/mm3) Modificarea faţă de valorile iniţale a procentului de celule CD4+ C1, C3= Prima şi, respectiv, a treia cuartilă. Săptămâna 24 N=75 n/N 42/75 62/75 Median (n) % (IÎ 95%) 56 (44,1 - 67,5) 82,7 (72,2 - 90,4) (C1, C3) Săptămâna 48 N=66 n/N 43/66 53/66 Median (n) % (IÎ 95%) 65,2 (52,4 – 76,5) 80,3 (68,7 – 89,1) (C1, C3) 145 (72) (-64, 489) 184 (62) (-179, 665) 6 (72) (2,5, 10) 8 (62) (0,4, 11) a Rezultatele constând în valori <200 c/ml în urma testării ARN HIV-1 folosind o limită inferioară de detecţie (low level of detection, LLOD) de 200 c/ml au fost cenzurate la >50 c/ml în cadrul acestei analize b În cadrul analizelor s-a utilizat algoritmul snapshot Dintre participanţii cu eşec virusologic, la 5/36 a apărut substituţia G118R a integrazei. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat următoarele substituţii suplimentare ale integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tivicay la copii şi adolescenţi cu vârste între 4 săptămâni şi sub 6 ani cu infecție HIV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Nu există date disponibile privind utilizarea dolutegravir plus lamivudină ca schemă combinată de tratament la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica dolutegravir este similară la subiecții sănătoși și cei infectaţi cu HIV. Variabilitatea farmacocinetică a dolutegravir este redusă până la moderată. În studiile de Faza I la subiecți sănătoși, valoarea interindividuală a CVb % pentru ASC și Cmax au variat de la ~ 20 la 40% și Cτ de la 30-65 % în toate studiile. Variabilitatea interindividuală a profilului farmacocinetic a dolutegravirului a fost mai mare la pacienții infectați cu HIV decât la subiecții sănătoși. Variabilitatea intraindividuală (CVw %) este mai mică decât variabilitatea interindividuală. Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt echivalente ca biodisponibilitate. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor dispersabile este de aproximativ 1,6 ori mai mare decât a comprimatelor filmate. Prin urmare, o doză de dolutegravir de 50 mg administrată sub formă de comprimat(e) filmat(e) va conferi o expunere similară cu cea a unei doze de dolutegravir de 30 mg, administrată sub forma a şase comprimate dispersabile de 5 mg. În mod similar, o doză de dolutegravir de 40 mg administrată sub forma a patru comprimate filmate de 10 mg va asigura o expunere comparabilă cu a unei doze de dolutegravir de 25 mg administrată sub forma a cinci comprimate dispersabile de 5 mg. Absorbție 24 Dolutegravir este absorbit rapid după administrare pe cale orală, cu un Tmax mediu de 1 până la 3 ore după administrarea dozei sub formă de comprimate filmate sau comprimate dispersabile. Alimentele au crescut gradul de absorbţie și au încetinit rata de absorbție a dolutegravir. Biodisponibilitatea dolutegravir depinde de conținutul meselor: mesele cu conţinut lipidic redus, moderat și ridicat au crescut ASC (0-∞) dolutegravir cu 33%, 41%, și respectiv 66%, au prelungit Cmax cu 46%, 52%, și respectiv 67%, şi au prelungit Tmax la 3, 4 și, respectiv, 5 ore de la 2 ore în condiții de repaus alimentar pentru comprimatul filmat. Aceste creșteri pot fi semnificative clinic în prezenţa rezistenţei la anumiţi inhibitori de integrază. Prin urmare, se recomandă administrarea Tivicay împreună cu alimente la pacienţii infectaţi cu HIV cu rezistenţă la clasa de inhibitori de integrază (vezi pct. 4.2). Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a dolutegravir. Distribuţie Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Volumul aparent de distribuție este de între 17 l şi 20 l la pacienţii infectaţi cu HIV, în baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Dolutegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecți netratați anterior care primeau tratament stabil cu dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentrația de dolutegravir în LCR a ajuns la o medie de 18 ng/ml (comparabilă cu concentrația plasmatică liberă și peste IC50). Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. Metabolizare Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră. Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală). Interacţiuni medicamentoase În vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibiţie directă sau inhibiţie slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, a uridin difosfat glucuroniltransferază (UGT)1A1 sau UGT2B7 sau a proteinelor transportoare Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substrat pentru enzime majore sau proteine transportoare (vezi pct.4.5). In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru proteinele transportoare umane OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1. 25 Eliminare Timpul de înjumătăţire terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (CL/F) este de aproximativ 1l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV, pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Liniaritate/non-liniaritate Liniaritatea farmacocineticii dolutegravir depinde de doză și formulare. După administrarea orală a medicamentului sub formă de comprimate filmate, în general, dolutegravir a prezentat o farmacocinetică neliniară cu creșteri mai mici decât proporționale cu doza de expunere plasmatică de la 2 la 100 mg; cu toate acestea, creşterea expunerii dolutegravir pare a fi proporțională cu doza de la 25 mg până la 50 mg pentru forma farmaceutică de comprimate filmate. La administrarea unei doze de 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi, expunerea pentru 24 de ore aproximativ s-a dublat comparativ cu administrarea dozei de 50 mg sub formă de comprimate filmate o dată pe zi. Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecţii infectaţi cu HIV-1 care au fost trataţi cu dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antivirală rapidă și dependentă de doză, cu scăderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Acest răspuns antiviral a fost menținut timp de 3 până la 4 zile după ultima doză din grupul tratat cu 50 mg sub formă de comprimate filmate. Simulările farmacocinetice/farmacodinamice utilizând date colectate din cadrul studiilor clinice la pacienţi rezistenţi la integrază, sugerează că o creştere a dozei de la 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi la 100 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi poate conduce la creşterea eficacităţii dolutegravir la pacienţii cu rezistenţă la integrază şi opţiuni de tratament limitate datorate rezistenţei avansate multi clasă. Proporţia de respondenţi (ARN HIV-1 <50 c/ml) în săptămâna 24 a fost prevăzută să crească în jur de 4-18% la subiecţii cu mutaţii secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Chiar dacă aceste rezultate simulate nu au fost confirmate în cadrul studiilor clinice, această doză crescută poate fi considerată în prezenţa mutaţiilor secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I la pacienţii cu opţiuni de tratament limitate per total datorate rezistenţei avansate multi clasă. Nu există date clinice privind siguranţa sau eficacitatea dozei de 100 mg administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate filmate. Administrarea concomitentă cu atazanavir determină creşterea marcată a expunerii dolutegravir şi nu trebuie utilizat în combinaţie cu această doză crescută deoarece nu a fost stabilită siguranţa pentru rezultanta expunerii dolutegravirului. Grupe speciale de pacienți Copii Farmacocinetica dolutegravir administrat o dată pe zi sub formă de comprimate filmate şi comprimate dispersabile de dolutegravir la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani au fost evaluate în două studii clinice (P1093/ING112578 şi ODYSSEY/201296) încă în derulare. În tabelul 12 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze administrate o dată pe zi, bazate pe intervale de greutate corporală. Tabelul 12. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze o dată pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 Interval de greutate (kg) Forma farmaceutică de dolutegravira Doză administrată 1 dată pe zi (mg) Media geometrică a parametrului farmacocinetic (IÎ 90%) Cmax (µg/ml) ASC0-24ore (µg*h/ml) C24ore (ng/ml) 26 3 până la <6 6 până la <10b 6 până la <10c 10 până la <14 14 până la <20 20 până la <25 25 până la <30 30 până la <35 ≥35 CD CD CD CD CD CF CD CF CF CF CF 5 10 15 20 25 40 30 50 50 50 50 4,02 (2,12;7,96) 49,4 (21,6;115) 5,90 (3,23;10,9) 67,4 (30,4;151) 6,67 (3,75;12,1) 68,4 (30,6;154) 6,61 (3,80;11,5) 63,1 (28,9;136) 7,17 (4,10;12,6) 6,96 (3,83;12,5) 7,37 (4,24;12,9) 7,43 (4,13;13,3) 69,5 (32,1;151) 72,6 (33,7;156) 72,0 (33,3;156) 78,6 (36,8;171) 6,74 (3,73;12,1) 71,4 (33,2;154) 6,20 (3,45;11,1) 66,6 (30,5;141) 4,93 (2,66;9,08) 54,0 (24,4;118) 1070 (247;3830) 1240 (257;4580) 964 (158;4150) 719 (102;3340) 824 (122;3780) 972 (150;4260) 881 (137;3960) 1080 (178;4690) 997 (162;4250) 944 (154;4020) 814 (142;3310) Valoarea țintă: media geometrică 46 (37-134) 995 (697-2260) CD=comprimat dispersabil CF=comprimat filmat a. Biodisponibilitatea dolutegravir CD este de ~1,6-ori mai mare decât a dolutegravir CF. b. 65 ani sunt limitate. Insuficiență renală Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. Un studiu al farmacocineticii unei singure doze de 50 mg de dolutegravir sub formă comprimate filmate a fost efectuat la pacienți cu insuficiență renală severă ( Clcr < 30 ml/ minut) şi cu grupul martor sănătos corespunzător. Expunerea la dolutegravir a scăzut la aproximativ 40 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Mecanismul scăderii este necunoscut. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Tivicay nu a fost studiat la pacienții care fac dializă. Insuficiență hepatică Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de 50 mg dolutegravir comprimate filmate a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în 28 cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii Tivicay nu a fost studiat. Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41). Sex Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir. Rasă Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B. 5.3 Date preclinice de siguranță Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. Dolutegravir nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolani în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 24 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC). În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir traversează bariera placentară. Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenitate (de 27 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC). Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC). Într-un studiu de evaluare a toxicităţii la puii de şobolan, administrarea de dolutegravir a determinat moartea a doi pui înainte de ablactare la doze de 75 mg/kg/zi. Pe durata de tratament anterioară ablactării, creşterea ponderală medie a fost redusă în acest grup, iar scăderea a persistat pe toată durata studiului pentru femele pe durata perioadei post-ablactare. Expunerea sistemică la această doză (conform ASC) la dolutegravir a fost de 29 aproximativ 17-20 de ori mai mare decât la om la nivelul de expunere recomandat la copii şi adolescenţi. Nu s-au identificat alte organe ţintă la pui comparativ cu adulţii. În studiul de dezvoltare pre/post-natală la şobolan, valori reduse ale greutăţii corporale la puiul în creştere au fost observate în timpul alăptării la doze toxice pentru mamă (de aproximativ 27 de ori nivelul de expunere observat la om obţinut cu doza maximă recomandată la om). Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 21 și, respectiv, 0,82 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi , pe baza ASC. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 15 de ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane), precum și de 5 ori doza umană mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică de 50 mg de două ori pe zi. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Amidonglicolat de sodiu Stearil fumarat de sodiu Filmul comprimatului Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol Talc Oxid galben de fer (E172) (pentru comprimatele de 25 mg şi 50 mg) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Tivicay 10 mg comprimate filmate 5 ani Tivicay 25 mg comprimate filmate 4 ani Tivicay 50 mg comprimate filmate 5 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Tivicay 10 mg comprimate filmate 30 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul desicant. Tivicay 25 mg şi 50 mg comprimate filmate Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) închise cu capac cu filet din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, şi sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă din polietilenă. Flacoanele conțin 30 sau 90 de comprimate filmate. Tivicay 10 mg comprimate filmate Fiecare flacon conţine un agent deshidratant. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 16 ianuarie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 septembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 31 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 5 mg comprimate dispersabile 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat dispersabil conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 5 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat dispersabil. Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 6 mm în diametru, marcate cu "SV H7S" pe una din feţe și cu "5" pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tivicay este indicat în asociere cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (Human Immunodeficiency Virus - HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni sau peste și care cântăresc cel puțin 3 kg. 4.2 Doze si mod de administrare Tivicay trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doze Adulți Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază Doza recomandată de dolutegravir este de 30 mg (şase comprimate dispersabile de 5 mg) pe cale orală o dată pe zi. La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5. Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic) Doza recomandată de dolutegravir este de 30 mg (şase comprimate dispersabile de 5 mg) de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţia Q148 + ≥2 mutaţii genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament, (mai puţin de 2 medicamente active), din cauza rezistenţei avansate multi-clasă (vezi pct. 5.2). Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1). 32 Adolescenți, copii şi sugari cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi greutate corporală de cel puţin 3 kg Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență la clasa inhibitorilor de integrază Doza de dolutegravir recomandată este stabilită în funcţie de greutatea corporală şi vârstă (vezi Tabelul 1 și pct. 5.2). Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi pentru comprimatele dispersabile Greutate corporală (kg) 3 până la mai puţin de 6 6 până la mai puţin de 10 < 6 luni Doză 5 mg o dată pe zi 10 mg o dată pe zi ≥ 6 luni 15 mg o dată pe zi 10 până la mai puţin de 14 14 până la mai puţin de 20 20 sau mai mult 20 mg o dată pe zi 25 mg o dată pe zi 30 mg o dată pe zi Alternativ, dacă se preferă, doza poate fi împărțită în două doze egale, cu administrarea unei doze în cursul dimineții, iar a celeilalte doze seara (vezi tabelul 2 și pct. 5.2). Tabelul 2. Recomandări alternative privind dozele la copii şi adolescenţi pentru comprimatele dispersabile Greutate (kg) 3 până la mai puțin de 6 Doză --- 6 până la mai puțin de 10 < 6 luni 5 mg de două ori pe zi ≥ 6 luni 10 mg de două ori pe zi 10 până la mai puțin de 14 10 mg de două ori pe zi 14 până la mai puțin de 20 15 mg de două ori pe zi 20 sau mai mult 15 mg de două ori pe zi Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază În cazul rezistenţei la inhibitorii de integrază, nu există suficiente date pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenţi, copii şi sugari. Comprimatele filmate Tivicay este disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienţii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 3 kg sau pentru pacienţii la care administrarea de comprimate filmate este inadecvată. Tivicay este, de asemenea, diponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 14 kg. Pacienţii pot înlocui tratamentul pe bază de comprimate dispersabile cu cel constând în comprimate filmate şi invers. Cu toate acestea, biodisponibilitatea comprimatelor dispersabile şi a comprimatelor filmate nu este comparabilă, astfel încât acestea nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). Spre exemplu, doza recomandată de comprimate dispersabile la adulţi este de 30 mg, comparativ cu 50 mg în cazul comprimatelor filmate. 33 Pacienţii care trec de la administrarea comprimatelor dispersabile la cea a comprimatelor filmate sau invers trebuie să respecte recomandările privind dozele specifice formei farmaceutice utilizate. Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Tivicay, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament. Vârstnici Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child - Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child - Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea dolutegravir la copii cu vârsta sub 4 săptămâni sau cu greutatea corporală sub 3 kg nu au fost încă stabilite. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenţi, copii şi sugari. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Administrare orală. Tivicay poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, ar fi de preferat ca Tivicay sa fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2). Comprimatele dispersabile pot fi dizolvate în apă potabilă sau înghiţite întregi cu apă potabilă. Atunci când sunt dizolvate, cantitatea de apă va depinde de numărul comprimatelor prescrise. Comprimatul/comprimatele trebuie dizolvat(e) complet înainte de înghiţire. Comprimatele nu trebuie însă mestecate, tăiate, sau zdrobite. Trebuie administrată doza de medicament în cel mult 30 de minute după pregătirea acesteia. Dacă au trecut mai mult de 30 de minute, se aruncă doza, se clăteşte recipientul şi se pregăteşte o doză nouă. În prospectul din ambalaj sunt furnizate instrucţiuni complete cu privire la dizolvarea comprimatelor (vezi Instrucţiunile de utilizare pas cu pas). În cazul în care comprimatele sunt înghiţite întregi, pacienţii nu trebuie să administreze mai mult de un comprimat simultan pentru a reduce riscul de înecare. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 34 Atenţionare specială privind rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază Decizia de a folosi dolutegravir în prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază trebuie să aibă în vedere faptul că activitatea dolutegravirului este semnificativ compromisă în cazul tulpinilor virale cu mutaţia Q148+≥2 mutaţii genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741 (vezi pct. 5.1). Este incert în ce măsură dolutegravir oferă eficacitate suplimentară în prezenţa acestui profil de rezistenţă (vezi pct. 5.2). Reacții de hipersensibilitate În cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reacții de hipersensibilitate și acestea s-au caracterizat prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir și alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de creşterea valorilor enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și bilirubina. Întârzierea întreruperii tratamentului cu dolutegravir sau cu alte substanțe active suspecte după instalarea hipersensibilităţii poate conduce la o reacție alergică cu potenţial letal. Sindromul de reactivare imună Pacienţii infectaţi cu HIV şi deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportunistici asimptomatici sau reziduali care poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu Citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, atunci când este cazul. De asemenea, s-au raportat boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) care apăreau în contextul reconstituţiei imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului. La începutul tratamentului cu dolutegravir la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C s-au observat creșteri ale parametrilor biochimici hepatici care corespundeau sindromului reconstituţiei imune. Monitorizarea parametrilor hepatici este recomandată la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Se recomandă o atenţie deosebită la inițierea sau menținerea tratamentului eficient împotriva hepatitei B (prin consultarea ghidurilor terapeutice), în contextul iniţierii terapiei pe bază de dolutegravir la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.8). Infecții oportuniste Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV. Interacţiuni medicamentoase Factorii care scad expunerea sistemică a dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Aceasta include administrarea concomitentă de medicamente care scad expunerea sistemică a dolutegravir (de exemplu antiacide ce conţin magneziu/aluminiu, suplimente cu fier și calciu, multivitamine și agenţi de inducţie, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi) tipranavir/ritonavir, rifampicină, sunătoare și anumite medicamente anti-epileptice) (vezi pct. 4.5). 35 Dacă este administrat împreună cu alimente, Tivicay și suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Tivicay se administrează în condiții de repaus alimentar, se recomandă ca suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu să fie administrate la 2 ore după sau la 6 ore înainte de admistrarea Tivicay (vezi pct. 4.5). Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformină. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformina este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Această combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [ClCr] 45– 59 ml/min) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformină. Osteonecroză Deşi etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medical dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale se poate produce o creştere ponderală, precum şi o creştere a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu nivelul de control al bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte nivelul lipidelor şi greutatea, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor şi glucozei sanguine se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător. Lamivudină şi dolutegravir Schema de tratament formată din cele două medicamente, dolutegravir 50 mg sub formă de comprimate filmate o dată pe zi şi lamivudină 300 mg o dată pe zi, a fost cercetată în cadrul a două studii randomizate ample, cu design orb, GEMINI 1 şi GEMINI 2 (vezi pct. 5.1). Această schemă de tratament este adecvată doar pentru tratarea infecţiei cu HIV-1, atunci când nu este cunoscută sau suspectată rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază sau la lamivudină. Excipienţi Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP și BCRP; prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir (vezi tabelul 3). Absorbția dolutegravir este redusă de anumite antiacide (vezi tabelul 3). 36 Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro, nu se anticipează vreun efect al dolutegravirului asupra farmacocineticii medicamentelor ce constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi gp-P (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul polimedicament şi de expulzare a toxinelor (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance- ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformină) (vezi tabelul 3). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii captării renale, transportorii anionici organici (OAT1) și OAT3. Având în vedere lipsa efectelor asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT pentru tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3. Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în tabelul 3. Tabelul interacțiunilor Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în tabelul 3 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin "ASC", concentrația plasmatică maximă observată - prin "Cmax", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”). Tabelul 3: Interacțiuni medicamentoase Recomandări privind administrarea concomitentă Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi în cazul utilizării concomitente cu etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Dolutegravir nu trebuie utilizat împreună cu etravirină fără administrarea concomitentă de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir sau lopinavir/ ritonavir la pacienţi rezistenţi la IIN (vezi mai jos în tabel). Nu este necesară ajustarea dozei. Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Medicamente în funcție de ariile terapeutice Agenţi antivirali HIV-1 Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei Etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi Dolutegravir↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirină ↔ (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Lopinavir/ ritonavir+etravirină Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% 37 Darunavir/ ritonavir+etravirină Efavirenz Nevirapină Rilpivirină Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (grupuri de control istorice) (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar datorită inducţiei, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul efavirenz). Dolutegravir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu efavirenz. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ efavirenz (vezi pct. 4.4). Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu nevirapină. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ nevirapină (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei Tenofovir Dolutegravir ↔ ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori de protează Atazanavir Atazanavir/ritonavir Dolutegravir↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (grupuri de control istorice) (inhibiţia enzimelor CYP3A și UGT1A1) Dolutegravir↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% 38 Nu este necesară ajustarea dozei. Tivicay nu trebuie administrat în doze mai mari de 30 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu atazanavir (vezi pct. 5.2) datorită lipsei datelor. Nu este necesară ajustarea dozei. Tivicay nu trebuie administrat în doze mai mari de 30 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu atazanavir (vezi pct. 5.2) datorită lipsei datelor. Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Alţi agenţi antivirali Daclatasvir Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibiţia enzimelor UGT1A1 și CYP3A) Dolutegravir↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (inducţia enzimelor UGT1A1 și CYP3A) Dolutegravir↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (inducţia enzimelor UGT1A1 și CYP3A) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (inducţia enzimelor UGT1A1 și CYP3A) Dolutegravir ↔ ASC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Dolutegravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Alţi agenţi Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină) Fampridină ↑ Anticonvulsivante Carbamazepină Dolutegravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Oxcarbazepină Fenitoină Dolutegravir↓ 39 Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi, în contextul administrării concomitente cu tipranavir/ritonavir. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, această combinaţie trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei în cazul absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ fosamprenavir/ritonavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei. Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului OCT2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu dolutegravir este contraindicată. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu carbamazepină. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţi rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, alternative la carbamazepină. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi atunci când Fenobarbital (Nu s-a studiat, dar este de aşteptat o scădere datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A; este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) este administrat concomitent cu aceşti inductori metabolici. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţii rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, combinaţii alternative care nu includ aceşti inductori metabolici. Dolutegravir↔ (Nu s-a studiat) Agenţi antifungici derivaţi de azol Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Produse din plante Sunătoare Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar din cauza inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) Antiacide și suplimente Antiacide care conțin magneziu/ aluminiu Suplimente de calciu (à jeun) Suplimente de fier (à jeun) Multivitamine (care conțin calciu, fier și magneziu) (à jeun) Corticosteroizi Prednison Antidiabetice Dolutegravir↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Legaturi complexe cu ioni polivalenţi) Dolutegravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% 40 Nu este necesară ajustarea dozei. Ţinând cont de datele aferente altor inhibitori CYP3A4, nu se estimează o creștere marcantă. Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu sunătoare. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţii rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, combinaţii alternative care nu includ sunătoare. Antiacidele care conțin magneziu/aluminiu trebuie administrate la distanţă în timp faţă de administrarea de dolutegravir (minimum la 2 ore după sau cu 6 ore înainte). Dacă Tivicay se administrează împreună cu alimente, suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi luate în același timp. - Dacă Tivicay este administrat à jeun, suplimentele trebuie administrate cu minimum 2 ore după sau cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay. Reducerile expunerii la dolutegravir au fost observate la administrarea dolutegravir și a suplimentelor à jeun. După masă, schimbările privind expunerea în urma administrării împreună cu suplimente de calciu sau fier au fost modificate de efectul alimentației, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat à jeun. Nu este necesară ajustarea dozei. Metformină Antimicobacteriene Rifampicină Metformină↑ Atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi: Metformină ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir 50 mg comprimate filmate de două ori pe zi: Metformină ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Dolutegravir↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (inducţia enzimelor UGT1A1 și CYP3A) Rifabutină Contraceptive orale Etinilestradiol (EE) şi Norelgestromină (NGMN) Analgezice Metadonă Dolutegravir ↔ ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor UGT1A1 și CYP3A) Dolutegravir ↔ EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Dolutegravir ↔ Metadonă ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformină atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir, din cauza creşterii riscului de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată ca urmare a concentraţiei crescute de metformină (vezi pct. 4.4). Doza recomandată de dolutegravir la adulţi trebuie administrată de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu rifampicină în contextul absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. La copii şi adolescenţi, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, această combinaţie trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei. Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (HL), asupra hormonului foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesară, atunci când se administrează concomitent cu dolutegravir. Nu este necesară ajustarea dozei fiecărui medicament. Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 41 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Tivicay poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir. Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir. Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de nou- născuți vii (0,05-0,1%). Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu cele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%). Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%). Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu dolutegravir comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. În studiile de toxicitate la animale asupra funcției de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. Alăptarea Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile la animale nu indică efecte ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu dolutegravir. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacţiilor adverse ale dolutegravir atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 42 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cea mai severă reacţie adversă observată la un pacient a fost o reacție de hipersensibilitate care a inclus erupții cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse cel mai frecvent observate în cursul tratamentului au fost greața (13%), diareea (18%) și cefaleea (13%). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse considerate ca fiind cel puțin probabil corelate cu administrarea de dolutegravir sunt prezentate pe clase de aparate, sisteme şi organe și în funcţie de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Tabelul 4 Reacții adverse Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Sindrom de reconstituţie imună (vezi pct. 4.4)** Frecvente Frecvente Frecvente Insomnie Vise anormale Depresie Frecvente Mai puţin frecvente Atac de panică Mai puţin frecvente Ideaţie suicidară*, tentativă de suicid* Anxietate Rare Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente *în special în cazul pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice. Sinucid finalizat* *în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice. Cefalee Amețeală Greață Diaree Vărsături Flatulenţă Dureri în zona superioară a abdomenului Durere abdominală Discomfort abdominal Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALT) și/sau ale aspartataminotransferazei (AST) Mai puţin frecvente Hepatită Rare Frecvente Frecvente Insuficiență hepatică acută, bilirubină crescută*** Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Mai puţin frecvente Artralgie Mai puţin frecvente Mialgie 43 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Frecvente Oboseală Frecvente Creșteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), greutate crescută ** Vezi mai jos sub Descrierea reacțiilor adverse selectate. *** în asociere cu transaminaze crescute. Descrierea reacțiilor adverse selectate Modificări ale valorilor de laborator În prima săptămână de tratament cu dolutegravir au fost observate creşteri ale nivelului creatininei serice, care au rămas stabile pe parcursul a 48 de săptămâni. O modificare medie de la valoarea iniţială de 9,96 µmol/l a fost observată după 48 de săptămâni de tratament. Creșterile creatininei au fost similare indiferent de regimul terapeutic folosit. Aceste modificări nu sunt considerate relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare. Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C În studiile de Fază III a fost permisă înrolarea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, cu condiția ca valorile parametrilor biochimici hepatici la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. La începutul tratamentului cu dolutegravir au fost observate creșteri ale valorilor analizelor hepatice corespunzătoare sindromului de reconstituţie imună la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, în special la cei al căror tratament împotriva hepatitei B a fost întrerupt (vezi pct. 4.4). Sindromul de reactivare imună Pacienții infectați cu HIV care prezintă deficiență imună severă la momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot apărea la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Parametrii metabolici Greutatea corporală și valorile lipidelor plasmatice și glicemiei pot crește în timpul tratamentului antiretroviral (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Pe baza datelor disponibile din studiile în derulare P1093 (ING112578) şi ODYSSEY (201296), efectuate la 172 de sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 săptămâni şi peste până la vârste mai mici de 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 3 kg), cărora li s-au administrat dozele recomandate de comprimate dispersabile sau comprimate filmate o dată pe zi, nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 44 4.9 Supradozaj În prezent, experiența privind supradozajul cu dolutegravir este limitată. Experiența limitată cu doze unice mai mari (până la 250 mg la subiecți sănătoși ) nu a relevat semne sau simptome specifice, în afara celor enumerate ca reacții adverse. Abordarea terapeutică ulterioară trebuie să se facă în conformitate cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Agenţiei Naţionale pentru Substanţe şi Preparate Chimice Periculoase, dacă sunt disponibile. Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul cu dolutegravir. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv, fiind monitorizat adecvat, dacă este cazul. Deoarece dolutegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin dializă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AJ03. Mecanism de acțiune Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV. Efecte farmacodinamice Activitate antivirală în culturi celulare Pentru diferitele tulpini de laborator obţinute prin intermediul PBMC, CI50 pentru dolutegravir a fost de 0,5 nm, iar atunci când s-au utilizat celule MT4, a variat de la 0,7 la 2 nm. Valori ale CI50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-o serie de 24 de izolate HIV-1 ale subtipurilor A, B, C, D, E, F și G și din grupul O, valoarea medie a CI50 fiind de 0,2 nm (interval 0,02 – 2,14). Valoarea medie a CI50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 – 0,61). Activitatea antivirală în asociere cu alți agenți antivirali Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc și raltegravir. În plus, nu au fost observate efecte antagoniste pentru dolutegravir şi adefovir, iar ribavirina nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir. Efectul serului uman În ser uman 100 %, modificarea medie a concentraţiei proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare CI90 de 0,064 μg/ml ajustată în funcţie de proteine. Rezistență Rezistenţa in vitro Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIV-1 IIIB în timpul pasajului pe parcursul a 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F, rezultând o modificare (fold change, FC) de maximum 4 ori a susceptibilităţii (interval 2-4). Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii trataţi cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E (de asemenea, FC 3). Mutația E92Q a fost selectată 45 la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir). În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice din subtipul B, mutația R263K a fost observată în toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția R263K a integrazei a fost selectată într-un singur izolat, iar G118R – în două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali din programul clinic, trataţi anterior cu ART, dar neexpuşi la IIN, cu subtipurile B și C, fără a se constata vreun efect asupra susceptibilităţii la dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe situs (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III. Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro la dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare în experimentele cu mutaţii direcţionate pe situs, sensibilitatea dolutegravir rămâne neschimbată (FC < 2 vs virus de tip sălbatic), cu excepția cazului mutaţiilor Q148, când o FC de 5-10 ori sau mai mare este întâlnită în combinații de anumite mutaţii secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj cu mutaţii direcţionate pe situs. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu tulpinile prezentând mutaţiile direcţionate pe situs N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat de cca 1). În contrast, începând cu tulpinile ce prezintă mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10. Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenta genotipică a fost un factor mai bun de predicţie a rezultatului. Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC mai mic sau egal cu 10 pentru 94 % dintre cele 705 izolate clinice. Rezistența in vivo La pacienţii netrataţi anterior cărora li s-a administrat dolutegravir + 2 INRT în studiile de Fază IIb și Fază III nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT (n = 1118, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii netrataţi anterior cărora li s-a administrat schema terapeutică cu dolutegravir + lamivudină în studiile GEMINI până în săptămâna 144 (n=716) nu s-a observat apariţia rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT. La pacienţii cu eşec virusologic la terapii anterioare, dar netrataţi anterior cu clasa inhibitorilor de integrază (studiul SAILING), au fost observate substituții ale integrazei la 4/354 dintre pacienţii (urmărire de 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator (BR). Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică a integrazei (R263K), cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție polimorfică V151V/I a integrazei cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente ale integrazei și se presupune ca a fost expus la inhibitori de integrază sau infectat cu un virus rezistent la inhibitori de integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus). În prezenţa rezistenței la clasa integrazelor (studiul VIKING-3) următoarele mutații au fost selectate la 32 de pacienţi cu eşec virusologic definit prin protocol (EVDP) până în săptămâna 24 și cu genotipuri pereche (toţi fiind trataţi cu dolutegravir comprimate filmate de 50 mg de două ori pe zi + agenţi de fond optimizaţi): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), şi N155H (n=1) şi E157E/Q (n=1). Rezistenţa la inhibitori de integrază apărută pe parcursul tratamentului a fost observată, de obicei, la pacienții cu mutaţie Q148 detectată anterior (la momentul inţial sau în antecedente). Alţi cinci pacienţi au prezentat EVDP între săptămânile 24 şi 48, iar 2 dintre aceştia 5 au prezentat mutaţii apărute pe durata tratamentului. Mutaţiile apărute pe parcursul tratamentului sau combinaţiile de mutaţii au fost L74I (n=1), N155H (n=2). Studiul VIKING-4 a examinat acţiunea dolutegravir (plus terapie optimizată de fond) la subiecţi cu rezistenţă 46 genotipică primară la IIN la Screening pentru 30 subiecţi. Mutaţiile emergente pe durata tratamentului au fost în concordanţă cu cele observate în cadrul studiului VIKING-3. La pacienţii copii şi adolescenţi cu eşec virusologic la terapiile anterioare, dar neexpuşi anterior la clasa inhibitorilor de integrază, a fost observată substituţia G118R a integrazei la 5/159 dintre pacienţii trataţi cu dolutegravir, administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat substituţii suplimentare asociate integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori. Efecte asupra electrocardiogramei Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Eficacitate și siguranța clinică Pacienți netratați anterior Eficacitatea dolutegravir la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor din săptămâna 96 ce provin din două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, cu control activ, SPRING-2 (ING113086) şi SINGLE (ING114467). Aceasta este susţinută de datele din săptămâna 96 provenite dintr-un studiu deschis, randomizat şi controlat cu comparator activ FLAMINGO (ING114915) şi de date suplimentare din cadrul studiului deschis SINGLE la 144 de săptămâni. Eficacitatea dolutegravir în combinaţie cu lamivudină la adulţi este susţinută de datele la săptămâna 144 din două studii identice de 148 de săptămâni, randomizate, multicentrice, dublu-orb de evaluare a non-inferiorităţii, GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543). În studiul SPRING-2, au fost randomizaţi 822 de adulţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză fie de dolutegravir 50 mg, comprimate filmate, o dată pe zi, fie de raltegravir (RAL) 400 mg de două ori pe zi, ambele administrate fie cu ABC/3TC, fie cu TDF/FTC. La momentul inţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 36 de ani, 14 % erau femei, 15 % de altă rasă decât caucaziană, 11 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C şi 2 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. În studiul SINGLE, au fost randomizaţi 833 de subiecţi şi au primit cel puţin o doză fie de 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, cu o combinaţie în doză fixă de abacavir-lamivudină (Dolutegravir + ABC/3TC), sau cu o combinaţie în doză fixă de efavirenz, tenofovir şi emtricitabină (EFV/TDF/FTC). La momentul inţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % de altă rasă decât caucaziană, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament. Rezultatele aferente criteriului de evaluare principal şi alte rezultate evaluate în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de principalele covariabile iniţiale) pentru studiile SPRING-2 și SINGLE sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5 Răspunsul în studiile SPRING-2 și SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) ARN HIV-1 <50 copii/ml Diferența între tratamente SPRING-2 SINGLE Dolutegravir 50 mg, o dată pe zi + 2 INRT N=411 RAL 400 mg, de 2 ori pe zi + 2 INRT N=411 88% 85% Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC, o dată pe zi N=414 88% EFV/TDF/FTC o dată pe zi N=419 81% 2,5% (IÎ 95% : -2,2%, 7,1%) 7,4% (IÎ 95%: 2,5%, 12,3%) 47 * Absenţa răspunsului virusologic† 5% 8% 5% 6% ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de covariabilele la momentul iniţial 43 / 55 (78%) 45 / 57 (79%) 34 / 50 (68%) 87 / 116 (75%) 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) 94 / 114 (82%) 48 / 62 (77%) 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) Încărcătura virală inţială (copii/ml) ≤100000 >100000 CD4+ la momentul inţial (celule/mm3) <200 200 şi <350 ≥350 Terapie INRT de bază ABC/3TC TDF/FTC Sex Masculin Feminin Rasă Caucaziană Afro –Americană/Africană /Alta Vârsta (ani) <50 ≥50 Modificarea medie a CD4 faţă de valorile inţiale * Ajustată pentru factorii de stratificare de la momentul iniţial. † Include subiecți care au trecut de la BR la o clasă nouă sau care au schimbat BR nepermis conform protocolului sau din cauza lipsei de eficacitate constatate înainte de săptămâna 48 (doar pentru studiul SPRING-2), subiecţi care au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48 din cauza lipsei de eficacitate sau pierderii eficacităţii și subiecţi care prezintă ≥50 de copii în intervalul de 48 de săptămâni. ‡ Media ajustată a diferenței între tratamente a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,001) 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) 50 / 59 (85%) 302/375 (81%) 36/44 (82%) 187‡ 312/365 (85%) 39/46 (85%) 230 319/361 (88%) 45/53 (85%) 246‡ 324/370 (88%) 37/41 (90%) 230 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 53 / 63 (84%) 55 / 65 (85%) N/A N/A N/A N/A La săptămâna 48, dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare faţă de raltegravir în studiul SPRING-2, iar în studiul SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC a prezentat rezultate superioare faţă de efavirenz/ TDF/ FTC (p=0,003), date prezentate în tabelul 5 de mai sus. În studiul SINGLE, timpul median până la supresia virală a fost mai scurt la pacienţii trataţi cu dolutegravir (28 zile în comparaţie cu 84 zile, (p<0,0001, analiză pre-specificată şi ajustată pentru multiplicitate). La săptămâna 96, rezultatele au fost în concordanţă cu cele observate la săptămâna 48. În studiul SPRING-2, dolutegravir a fost în continuare non-inferior faţă de raltegravir (supresie virală la 81% în comparaţie cu 76% dintre pacienţi), cu o modificare mediană în numărul celulelor CD4 de 276 în comparaţie cu 264 celule/mm3. În studiul SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC a demonstrat, de asemenea, superioritate faţă de EFV/ TDF/ FTC (supresie virală la 80% în comparaţie cu 72% dintre pacienţi), cu o diferenţă între tratamente de 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, şi o modificare medie ajustată a numărului de celule CD4 de 325 în comparaţie cu 281 celule/ mm3. La 144 de săptămâni, în cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC (71%) s-a corelat cu rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), iar diferenţa între tratamente a fost 8,3% (2,0, 14,6). În cadrul studiului FLAMINGO (ING114915), un studiu deschis, randomizat şi controlat cu comparator activ, 484 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au primit fie o doză de dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi (n=242) fie darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi (n=242), ambele administrate fie cu ABC/3TC sau cu TDF/FTC. La momentul iniţial, vârsta mediană a 48 pacienţilor a fost de 34 ani, 15% erau femei, 28 % erau de alte rase decât caucaziană, 10 % prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/ sau C, iar 3% erau încadraţi în Clasa C - CDC; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament. Supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (90%) a fost superioară celei obţinute în grupul tratat cu DRV/r (83%) la 48 de săptămâni. Diferenţa ajustată în proporţie şi IÎ 95% au fost 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa între tratamente ajustată: [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; IÎ 95%: [4,7, 20,2]). În cadrul studiilor GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543), studii identice, cu durata de 148 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, 1433 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au fost randomizaţi, fie la o schemă de tratament cu două medicamente, reprezentate de dolutegravir 50 mg comprimate filmate şi lamivudină 300 mg, o dată pe zi, fie la o schemă de tratament cu trei medicamente constând în dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi în asociere cu combinaţia în doze fixe TDF/FTC. Subiecţii au fost înrolaţi având valori ARN HIV-1 plasmatice de 1000 c/ml până la ≤ 500000 c/ml la screening. La momentul iniţial, în cadrul analizei cumulate, vârsta mediană a pacienţilor a fost de 33 ani, 15% erau femei, 31% erau de alte rase decât caucaziană, 6% prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, iar 9% erau încadraţi în Stadiul 3 CDC. Aproximativ o treime din pacienţi erau infectaţi cu un subtip non-B HIV; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament. Supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir plus lamivudină a fost non-inferioară celei obţinute în grupul tratat cu dolutegravir plus TDF/FTC la 48 de săptămâni, conform datelor prezentate în Tabelul 6. Rezultatele analizei cumulate a studiilor au fost concordante cu cele obţinute în cadrul studiilor individuale, al căror criteriu principal de evaluare (diferenţa în proporţie < 50 copii/ml de ARN HIV-1 plasmatic la săptămâna 48, pe baza algoritmului snapshot) a fost îndeplinit. Diferenţa ajustată a fost de -2,6% (IÎ 95%: -6,7; 1,5) pentru GEMINI-1 şi de -0,7% (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2, cu o limită de non- inferioritate prespecificată de 10%. Tabelul 6 Răspunsul (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) în studiile GEMINI 1 + 2, date centralizate la săptămâna 48. Toţi pacienţii Dolutegravir + 3TC (N=716) n/N (%) 655/716 (91) Dolutegravir + TDF/FTC (N=717) n/N (%) 669/717 (93) diferența ajustată -1,7% (IÎ 95-4,4; 1,1) a În funcţie de valorile ARN HIV-1 iniţiale ≤100000 copii/ml >100000 copii/ml Cu CD4+ ≤200 c/ mm3 >200 c/ mm3 În funcţie de subtipul HIV-1 B Non-B 526/576 (91) 129/140 (92) 50/63 (79) 605/653 (93) 424/467 (91) 231/249 (93) 531/564 (94) 138/153 (90) 51/55 (93) 618/662 (93) 452/488 (93) 217/229 (95) Rebound până în săptămâna 48 b 6 (<1) 4 (<1) Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de momentul initial până la săptămâna 48, c/ mm3 224 217 a ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali: valorile plasmatice ale ARN HIV-1 (≤100 000 c/ml comparativ cu >100000 c/ml) şi numărul de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 comparativ cu >200 celule/mm3). b Concentraţii plasmatice ARN HIV-1 confirmate la ≥200 copii/ml după supresia anterior confirmată la <200 copii/ml. În studiile GEMINI, la 96 de săptămâni şi la 144 de săptămâni, limita inferioară a intervalului de încredere 49 de 95% pentru diferenţa de tratament ajustată a proporţiei subiecţilor cu valori ARN HIV-1 <50 copii/ml (snapshot) a fost mai mare decât limita de non-inferioritate de -10%, atât la analiza studiilor individuale, cât şi la analiza globală a studiilor, vezi Tabelul 7. Tabelul 7. Rezultate virusologice (algoritm snapshot) în studiile GEMINI 1+ 2, date centralizate la săptămânile 96 şi 144 Studiile GEMINI-1 şi GEMINI-2, date centralizate* DTG+TDF/ DTG+3TC FTC N=716 N0717 DTG+TDF/ FTC N=717 DTG+3TC N=716 ARN HIV-1 <50 copii/ml Diferenţa de tratament† (intervale de încredere de 95%) Absenţa răspunsului virusologic Motive Date în intervalul specificat, ≥50 copii/ml Întreruperea tratamentului, lipsa eficacităţii Întreruperea tratamentului, alte motive, ≥50 copii/ml Modificarea ART Date virusologice indisponibile în intervalul specificat la săptămâna 96/săptămâna 144 Motive Întreruperea studiului din cauza EA sau decesului Întreruperea studiului din alte motive Pierdere din urmărire Revocarea consimţământului Abateri de la protocol Decizia medicului Pacienţi cu date indisponibile în intervalul specificat, dar rămaşi în studiu Săptămâna 96 86% 90% Săptămâna 144 82% 84% -3,4% (-6,7, 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1) 3% <1% <1% <1% <1% 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% 2% <1% <1% <1% <1% 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% 3% <1% <1% <1% <1% 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% 3% <1% <1% 2% <1% 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG=dolutegravir *Rezultatele analizei centralizate a studiilor sunt concordante cu cele ale studiilor individuale. †Pe baza analizei CMH stratificate, ajustată pentru următorii factori de stratificare la momentul iniţial: valorile plasmatice ARN HIV-1 (≤100 000 c/ml comparativ cu >100 000 c/ml) şi număr de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 comparativ cu >200 celule/mm3). Analiza centralizată a fost de asemenea stratificată în funcţie de studiu. Evaluare cu utilizarea unei limite de non-inferioritate de 10%. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament. Creşterea medie a numărului de limfocite T CD4+ până în săptămâna 144 a fost de 302 celule/mm3 în braţul de tratament cu dolutegravir şi lamivudină şi de 300 celule/mm3 în braţul de tratament cu dolutegravir şi tenofovir/emtricitabină. Rezistenţă apărută pe durata tratamentului la pacienţi netrataţi anterior, cu eşec terapeutic Pe parcursul celor 96 săptămâni în cadrul studiilor SPRING-2 şi FLAMINGO şi a celor 144 săptămâni din cadrul studiului SINGLE, nu au fost identificate cazuri de rezistenţă primară apărută pe parcursul tratamentului cu medicamente din clasa integrazelor sau INRT ȋn braţele de tratament cu dolutegravir. Pentru braţele de comparaţie s-a constatat aceeaşi lipsă a rezistenţei apărute pe durata tratamentului la pacienţii trataţi cu darunavir/r în cadrul studiului FLAMINGO. În cadrul studiului SPRING-2, patru pacienţi aparţinând braţului de tratament cu RAL au prezentat eşec terapeutic din cauza mutaţiilor INRT majore şi unul din cauza rezistenţei la raltegravir; în cadrul studiului SINGLE, şase pacienţi din braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC au prezentat eşec terapeutic din cauza mutaţiilor asociate cu rezistenţa la INNRT şi unul a dezvoltat o mutaţie majoră asociată cu rezistanţa la INRT. Pe parcursul celor 144 de săptămâni în cadrul 50 studiilor GEMINI-1 şi GEMINI-2, nu au fost observate cazuri de rezistenţă apărută pe durata tratamentului la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT nici în braţul Dolutegravir+3TC, nici în braţul comparator Dolutegravir + TDF/FTC. Pacienții cu eşec terapeutic anterior, dar neexpuşi la clasa inhibitorilor de integrază În studiul multicentric internațional, dublu-orb (ING111762) intitulat SAILING, au fost randomizaţi 719 adulţi infectaţi cu HIV-1 expuşi anterior la terapia antiretrovirală (ART) și au primit fie 50 mg de dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, fie 400 mg raltegravir de două ori pe zi, în asociere cu o terapie de fond selectată de investigator, constând din maximum 2 medicamente (inclusiv cel puțin un medicament complet activ). La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 43 de ani, 32 % erau femei, 50 % erau de alte rase decât caucaziană, 16 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, iar 46 % erau încadraţi în Clasa C - CDC. Toți pacienții prezentau rezistenţă la cel puțin două clase de ART, iar 49% dintre subiecți prezentau rezistenţă la cel puţin 3 clase de ART la momentul iniţial. Rezultatele în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de principalele covariabile inţiale) pentru studiul SAILING sunt prezentate în tabelul 8. Tabelul 8 Răspunsul în studiul SAILING la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) ARN HIV-1 <50 copii/ml Diferenţa ajustată între tratamente‡ Absenţa răspunsului virusologic Dolutegravir 50 mg o dată pe zi + BR N=354§ 71% 7,4% (IÎ 95% : 0,7%, 14,2%) 20% RAL 400 mg de 2 ori pe zi + BR N=361§ 64% 28% ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de covariabilele iniţiale Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) ≤50 000 copii/ml >50000 copii/ml CD4+ la momentul iniţial (celule/mm3) <50 50 şi <200 200 şi <350 ≥350 Tratament de fond Scor de Sensibilitate Genotipică* <2 Scor de Sensibilitate Genotipică * =2 Utilizarea de DRV în tratamentul de fond Fără utilizare de DRV Utilizare de DRV cu mutaţii IP primare Utilizare de DRV fără mutaţii IP primare Sex Masculin Feminin Rasă Caucaziană Afro-Americană/Africană/Alta Vârstă (ani) <50 ≥50 Subtipul HIV B C Altele† 186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%) 180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%) 33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%) 30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%) 155 / 216 (72%) 96 / 138 (70%) 129 / 192 (67%) 101 / 169 (60%) 143 / 214 (67%) 58 / 68 (85%) 50 / 72 (69%) 126 / 209 (60%) 50 / 75 (67%) 54 / 77 (70%) 172 / 247 (70%) 79 / 107 (74%) 156 / 238 (66%) 74 / 123 (60%) 133 / 178 (75%) 118 / 175 (67%) 125 / 175 (71%) 105 / 185 (57%) 196 / 269 (73%) 55 / 85 (65%) 172 / 277 (62%) 58 / 84 (69%) 173 / 241 (72%) 34 / 55 (62%) 43 / 57 (75%) 159 / 246 (65%) 29 / 48 (60%) 42 / 67 (63%) 51 Creşterea medie a numărului de celule T CD4+ (celule/mm3) ‡ ajustată în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. § 4 subiecţi au fost excluşi din analiza eficacității din motive de integritate a datelor la unul din centrele de studiu * Scorul pentru sensibilitate genotipică (SSG1) a fost definit ca numărul total de ART în BR la care izolatele virale ale subiectului au demonstrat sensibilitate la momentul iniţial în baza analizelor de rezistență genotipică. † Alte subtipuri incluse: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), toate celelalte <10. 162 153 În cadrul studiului SAILING, supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în brațul de tratament cu Tivicay (71%) a fost superioară statistic celei obţinute în brațul de tratament cu raltegravir (64%), în săptămâna 48 (p = 0,03). Statistic mai puţini subiecți au înregistrat eşec terapeutic din cauza rezistenței la integrază dezvoltată pe durata tratamentului cu Tivicay: (4/354, 1%) comparativ cu raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (vezi pct. Rezistenţa in vivo de mai sus). Pacienții cu eşec la tratamentul interior care a inclus un inhibitor de integrază (şi rezistență la clasa inhibitorilor de integrază) În cadrul studiului multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (ING112574) intitulat VIKING-3, adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi la ART, cu eșec virusologic și dovezi actuale sau în istoricul pacientului de rezistență la raltegravir și/sau elvitegravir au fost trataţi cu 50 mg Tivicay comprimate filmate de două ori pe zi în asociere cu terapia de fond eşuată curentă timp de 7 zile, dar cu ART de fond optimizată începând din ziua a 8-a. Studiul a înrolat 183 de pacienţi, dintre care 133 prezentau rezistenţă IIN la screening și 50 aveau dovezi de rezistență doar în antecedente (și nu la screening). Raltegravir/elvitegravir făceau parte din tratamentul curent eşuat la 98/183 de pacienți (parte din tratamentele eşuate anterior la alţi pacienţi). La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 48 de ani, 23% erau femei, 29% - de altă rasă decât caucaziană, iar 20% aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Valoarea mediană la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 140 celule/mm3, durata mediană a ART anterioare a fost de 14 ani, iar 56% dintre pacienţi erau încadraţi în Clasa C - CDC. Subiecţii au prezentat rezistenţă ART la multiple clase la momentul iniţial: 79% au avut ≥ 2 INRT, 75% ≥ 1 INNRT și 71% ≥ 2 mutații majore IP; 62% prezentau virus non-R5. Modificarea medie a ARN HIV în ziua a 8-a faţă de momentul iniţial (criteriul principal de evaluare) a fost de -1,4log10 copii/ml (IÎ 95 % -1,3 – -1,5log10, p < 0,001). Răspunsul a fost asociat cu tipul mutaţiei de rezistenţă la IIN, după cum este prezentat în tabelul 9. Tabelul 9 Răspunsul virusologic (în ziua a 8-a) după 7 zile de monoterapie funcţională, la pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, studiul VIKING-3 Parametrii iniţiali Dolutegravir 50 mg BID N=88* n Media modificării ARN HIV-1 plamatic în log10 c/ml Valoare medie Grup mutaţii IN derivate la momentul iniţial cu RAL/EVG curent Mutaţie primară alta decât Q148H/K/Ra Q148+1mutaţie secundarăb Q148+≥2 mutaţii secundareb * Din 98 de pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, 88 au prezentat mutaţii IIN primare detectabile la momentul iniţial şi un rezultat pentru evaluarea ARN HIV-1 plasmatic la Ziua 8 -1,14 (0,61) -0,75 (0,84) -1,08 -0,45 -1,59 (0,47) 26 14 -1,64 48 52 Parametrii iniţiali Dolutegravir 50 mg BID N=88* n Media modificării ARN HIV-1 plamatic în log10 c/ml Valoare medie a Include mutaţiile primare rezistente la IIN, N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Include mutaţii secundare de la G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. În cazul pacieţilor fără mutaţii primare detectate la momentul iniţial (N=60) (de exemplu tratament curent eşuat fără RAL/EVG) s-a constatat o reducere a încărcăturii virale de 1,63 log10 în ziua 8. După faza de monoterapie funcţională, subiecții au avut posibilitatea de a-şi optimiza terapia de fond, dacă acest lucru era posibil. Rata generală de răspuns după 24 săptămâni de tratament, de 69% (126/183), a fost în general susţinută de datele după 48 săptămâni, 116/183 (63%) pacienţi prezentând ARN HIV-1 <50 copii/ml (ITT-E, algoritm instantaneu). Când au fost excluşi pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate şi cei la care s-au constatat abateri majore de la protocol (administrarea unei doze incorecte de dolutegravir, administrarea concomitentă de medicaţie interzisă), mai exact, ‘populaţia cu Rezultat Virusologic (RV)’, rata corespunzătoare de răspuns a fost de 75% (120/161, săptămâna 24) şi 69% (111/160, săptămâna 48). Răspunsul a fost mai scăzut atunci când mutația Q148 era prezentă la momentul iniţial și în special, în prezența unui număr ≥ 2 de mutații secundare, conform tabelului 10. Scorul de sensibilitate generală (SSG) pentru tratamentul de fond optimizat (TFO) nu a fost asociat nici cu răspunsul din săptămâna 24, nici cu răspunsul din săptămâna 48. Tabelul 10 Răspunsul în funcţie de rezistența observată la momentul iniţial, VIKING-3, Populația cu RV (ARN HIV-1 <50 c/ml, algoritm instantaneu) 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) SSG>2 Total Săptămâna 24 (N=161) SSG=1 SSG=0 SSG=2 Grup de mutaţii IN derivate Fără mutaţii primare IN1 Mutaţii primare altele decât Q148H/K/R2 Mutaţii secundare Q148 + 13 Mutaţii secundare Q148 +≥23 1 Dovezi în antecedente sau fenotipice doar în privinţa rezistenţei INI. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I 8/12 (67%) 10/17 (59%) 2/11 (18%) 2/2 (100%) 1/3 (33%) 1/2 (50%) 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) - - 20/31 (65%) 19/31 (61%) 4/16 (25%) 4/16 (25%) Săptămâna 48 (N=160) Total 38/55 (69%) 50/58 (86%) SSG: rezistenţa genotipică şi fenotipică combinată (Evaluare Comparativă Monogram Biosciences) În cadrul studiului VIKING-3, în baza datelor observate, modificarea mediană a numărului de celule T CD4 + faţă de valoarea iniţială a fost de 61 celule/mm3 în săptămâna 24 şi 110 celule/mm3 în săptămâna 48. În cadrul studiului dublu-orb, controlat cu placebo (ING116529) VIKING-4, 30 de adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi anterior la ART, cu rezistenţă genotipică primară la IIN la Screening au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 50 mg de dolutegravir comprimate filmate de două ori pe zi, fie placebo, împreună cu schema terapeutică eşuată curentă timp de 7 zile, urmată de o fază deschisă, în cursul căreia tuturor subiecților li s-a administrat dolutegravir. La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 49 ani, 20% erau femei, 58% erau de alte rase decât caucaziană şi 23% prezentau coinfectare cu hepatită B şi/sau C. Valoarea iniţială 53 mediană a celulelor CD4+ a fost de 160 celule/mm3, durata mediană a tratamentului anterior cu ART a fost de 13 ani şi 63% erau încadraţi în Clasa C - CDC. Pacienții au prezentat la momentul iniţial rezistenţă multi- clasă ART: 80% prezentau ≥2 INRT, 73% ≥1 INNRT, şi 67% ≥2 mutaţii majore IP; 83% prezentau virus non-R5. La momentul iniţial şaisprezece dintre cei 30 pacienți (53%) prezentau virus cu mutaţie Q148. Criteriul principal de evaluare în ziua 8 a arătat că tratamentul cu dolutegravir 50 mg comprimate filmate administrat de două ori pe zi a fost superior comparativ cu placebo, cu o diferență medie între tratamente ajustată pentru modificarea față de iniţial a ARN HIV-1 plasmatic de -1,2 log10 copii/ml (IÎ 95 % -1,5 – - 0,8log10 copii/ml, p < 0,001). Răspunsurile din ziua 8 în acest studiu placebo controlat, au fost în totalitate concordante cu cele observate în studiul VIKING-3 (necontrolat cu placebo) inclusiv în funcţie de categoriile de rezistenţă la integrază la momentul iniţial. La săptămâna 48, 12/30 (40%) dintre pacienţi au prezentat ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/mL (ITT-E, algoritm tip Snapshot). În cadrul unei analize combinate a studiilor VIKING-3 şi VIKING-4 (n=186, populaţie cu RV), proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml la Săptămâna 48 a fost de 123/186 (66%). Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml a fost de 96/126 (76%) pentru mutaţiile No Q148, 22/41 (54%) pentru Q148+1 şi 5/19 (26%) pentru mutaţia Q148+≥2 mutaţii secundare. Copii și adolescenți Într-un studiu clinic de fază I/II în derulare, deschis, multicentric, cu durata de 48 de săptămâni (P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir după administrarea unei doze o dată pe zi au fost evaluate în cadrul unor scheme terapeutice combinate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, majoritatea trataţi anterior. Rezultatele privind eficacitatea (tabelul 11) includ participanţi trataţi cu doza recomandată de comprimate dispersabile sau de comprimate filmate, administrată o dată pe zi. Tabelul 11. Activitatea antivirală şi imunologică până în săptămâna 24 şi săptămâna 48 la pacienţi copii şi adolescenţi Proporţia participanţilor cu ARN HIV <50 c/mla, b Proporţia participanţilor cu ARN HIV <400 c/mlb Modificarea faţă de valorile iniţiale a numărului de celule CD4+ (celule/mm3) Modificarea faţă de valorile iniţale a procentului de celule CD4+ C1, C3= Prima şi, respectiv, a treia cuartilă. Săptămâna 24 N=75 Săptămâna 48 N=66 n/N 42/75 62/75 Median (n) % (IÎ 95%) 56 (44,1 - 67,5) 82,7 (72,2 - 90,4) (Q1, Q3) n/N 43/66 53/66 Median (n) % (IÎ 95%) 65,2 (52,4 – 76,5) 80,3 (68,7 – 89,1) (Q1, Q3) 145 (72) (-64, 489) 184 (62) (-179, 665) 6 (72) (2,5, 10) 8 (62) (0,4, 11) a Rezultatele constând în valori <200 c/ml în urma testării ARN HIV-1 folosind o limită inferioară de detecţie (low level of detection, LLOD) de 200 c/ml au fost cenzurate la >50 c/ml în cadrul acestei analize b În cadrul analizelor s-a utilizat algoritmul snapshot Dintre participanţii cu eşec virusologic, la 5/36 a apărut substituţia G118R a integrazei. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat substituţii suplimentare ale integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori. 54 Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tivicay la copii şi adolescenţi cu vârste între 4 săptămâni şi sub 6 ani cu infecție HIV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Nu există date disponibile privind utilizarea dolutegravir plus lamivudină ca schemă combinată de tratament la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica dolutegravir este similară la subiecții sănătoși și cei infectaţi cu HIV. Variabilitatea farmacocinetică a dolutegravir este redusă până la moderată. În studiile de Faza I la subiecți sănătoși, valoarea interindividuală a CVb % pentru ASC și Cmax a variat de la ~ 20 la 40% și pentru Cτ de la 30-65 % în toate studiile. Variabilitatea interindividuală a profilului farmacocinetic al dolutegravirului a fost mai mare la pacienții infectați cu HIV decât la subiecții sănătoși. Variabilitatea intraindividuală (CVw %) este mai mică decât variabilitatea interindividuală. Comprimatele dispersabile și comprimatele filmate nu sunt echivalente ca biodisponibilitate. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor dispersabile este de aproximativ 1,6 ori mai mare decât a comprimatelor filmate. Prin urmare, o doză de dolutegravir de 30 mg administrată sub formă a şase comprimate dispersabile de 5 mg va conferi o expunere similară cu cea a unei doze de dolutegravir de 50 mg, administrată sub formă de comprimat(e) filmat(e). În mod similar, o doză de dolutegravir de 25 mg administrată sub forma a cinci comprimate dispersabile de 5 mg va asigura o expunere comparabilă cu a unei doze de dolutegravir de 40 mg administrată sub forma a patru comprimate filmate de 10 mg. Absorbție Dolutegravir este absorbit rapid după administrare pe cale orală, cu un Tmax median de 1 până la 3 ore după administrarea dozei sub formă de comprimate filmate sau comprimate dispersabile. Alimentele au crescut gradul de absorbţie și au încetinit viteza de absorbție a dolutegravir. Biodisponibilitatea dolutegravir depinde de conținutul meselor: mesele cu conţinut lipidic redus, moderat și ridicat au crescut ASC (0-∞) a dolutegravir cu 33%, 41%, și respectiv 66%, au crescut Cmax cu 46%, 52%, și respectiv 67%, şi au prelungit Tmax la 3, 4 și, respectiv, 5 ore faţă de 2 ore în condiții de repaus alimentar pentru comprimatul filmat. Aceste creșteri pot fi semnificative clinic în prezenţa rezistenţei la anumiţi inhibitori de integrază. Prin urmare, se recomandă administrarea Tivicay împreună cu alimente la pacienţii infectaţi cu HIV care prezintă rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază (vezi pct. 4.2). Nu au fost efectuate studii formale privind efectul alimentelor asupra comprimatele dispersabile. Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile, nu este așteptat un efect mai mare al alimentelor asupra comprimatelor dispersabile comparativ cu cele filmate. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a dolutegravir. Distribuţie Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie mare (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Volumul aparent de distribuție este de 17 l până la 20 l la pacienţii infectaţi cu HIV, în baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice este independentă de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului a fost, în medie, de 0,441 până la 0,535, indicând o asociere minimă a radioactivităţii cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. 55 Dolutegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecți netratați anterior care primeau tratament stabil cu dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentrația de dolutegravir în LCR a ajuns la o medie de 18 ng/ml (comparabilă cu concentrația plasmatică liberă și peste CI50). Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. Valorile ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal au fost de 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare la starea de echilibru. Valoarea ASC în materialul seminal a fost de 7% și de 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare la starea de echilibru. Metabolizare Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare pe calea UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră. Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, fiind reprezentată de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravirului (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală). Interacţiuni medicamentoase In vitro, dolutegravir nu a demonstrat activitate de inhibiţie directă sau a avut o acţiune inhibitorie slabă (CI50>50 μm) asupra enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, a uridin difosfat glucuroniltransferazei (UGT)1A1 sau UGT2B7 sau a proteinelor transportoare gpP, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substrat pentru enzime majore sau proteine transportoare (vezi pct. 4.5). In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru proteinele transportoare umane OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1. Eliminare Timpul de înjumătăţire terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (CL/F) este de aproximativ 1l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV, pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Liniaritate/non-liniaritate Liniaritatea farmacocineticii dolutegravir depinde de doză și forma farmaceutică. După administrarea orală a medicamentului sub formă de comprimate filmate, dolutegravir a prezentat, în general, o farmacocinetică neliniară cu creșteri mai mici decât proporționale cu doza de expunere plasmatică de la 2 la 100 mg; cu toate acestea, creşterea expunerii dolutegravir pare a fi proporțională cu doza de la 25 mg până la 50 mg pentru forma farmaceutică de comprimate filmate. La administrarea unei doze de 50 mg sub formă de comprimat filmat de două ori pe zi, expunerea pentru 24 de ore aproximativ s-a dublat comparativ cu administrarea dozei de 50 mg sub formă de comprimat filmat o dată pe zi. Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecţii infectaţi cu HIV-1 care au fost trataţi cu dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antivirală rapidă și dependentă de doză, cu scăderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg sub formă de comprimate filmate. Acest răspuns antiviral a fost menținut timp de 3 până la 4 zile după ultima doză din grupul tratat cu 50 mg sub formă de comprimate filmate. 56 Simulările farmacocinetice/farmacodinamice utilizând date colectate din cadrul studiilor clinice la pacienţi rezistenţi la integrază, sugerează că o creştere a dozei de la 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi la 100 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi poate conduce la creşterea eficacităţii dolutegravir la pacienţii cu rezistenţă la integrază şi opţiuni de tratament limitate din cauza rezistenţei avansate la multiple clase de medicamente. S-a anticipat că proporţia de respondenţi (ARN HIV-1 <50 c/ml) în săptămâna 24 va creşte la circa 4-18% în cazul subiecţilor cu mutaţie Q148 + ≥2 mutaţii secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Chiar dacă aceste rezultate simulate nu au fost confirmate în cadrul studiilor clinice, această doză crescută poate fi luată în considerare în prezenţa mutaţiei Q148 + ≥2 mutaţii secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I la pacienţii cu opţiuni de tratament limitate per ansamblu din cauza rezistenţei avansate multi-clasă. Nu există date clinice privind siguranţa sau eficacitatea dozei de 100 mg administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate filmate. Administrarea concomitentă cu atazanavir determină creşterea marcată a expunerii la dolutegravir şi nu trebuie utilizat în combinaţie la această doză crescută, deoarece nu a fost stabilită siguranţa pentru expunerea la dolutegravir rezultată. Grupe speciale de pacienți Copii Farmacocinetica dolutegravir administrat o dată pe zi sub formă de comprimate dispersabile şi comprimate filmate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani au fost evaluate în două studii clinice (P1093/ING112578 şi ODYSSEY/201296) încă în derulare. În tabelul 12 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze administrate o dată pe zi bazate pe intervale de greutate corporală. Tabelul 12. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze o dată pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 Interval de greutate (kg) Forma farmaceutic ă de dolutegravi ra Doză administrat ă 1 dată pe zi (mg) Media geometrică a parametrului farmacocinetic (CV%) Cmax (µg/ml) ASC0-24ore (µg*h/ml) C24ore (ng/ml) 57 3 până la <6 CD 6 până la <10b CD 6 până la <10c CD 10 până la <14 CD 14 până la <20 20 până la <25 25 până la <30 30 până la <35 ≥35 CD CF CD CF CF CF CF 5 10 15 20 25 40 30 50 50 50 50 4,02 (2,12;7,96 ) 5,90 (3,23;10,9 ) 6,67 (3,75;12,1 ) 6,61 (3,80;11,5 ) 7,17 (4,10;12,6 ) 6,96 (3,83;12,5 ) 7,37 (4,24;12,9 ) 7,43 (4,13;13,3 ) 6,74 (3,73;12,1 ) 6,20 (3,45;11,1 ) 4,93 (2,66;9,08 ) 49,4 (21,6;115) 1070 (247,3830) 67,4 (30,4; 151) 1240 (257;4580) 68,4 (30,6;154) 63,1 (28,9;136) 69,5 (32,1;151) 72,6 (33,7;156) 72,0 (33,3;156) 78,6, (36,8;171) 71,4 (33,2;154) 66,6 (30,5;141) 54,0 (24,4;118) 964 (158;4150) 719 (102;3340) 824 (122;3780) 972 (150;4260) 881 (137;3960) 1080 (178;4690) 997 (162;4250) 944 (154;4020) 814 (142;3310) 995 (697- 2260) Valoarea țintă: media geometrică 46 (37-134) CD=comprimat dispersabil CF=comprimat filmat a) Biodisponibiitatea dolutegravir CD este de ~1,6 ori mai mare decât a dolutegravir CF. b) vârsta <6 luni c) vârsta ≥6 luni În tabelul 13 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru pentru administrarea alternativă sub forma a două doze pe zi bazate pe intervale de greutate corporală. Spre deosebire de administrarea unei doze zilnice unice, datele simulate pentru administrarea alternativă sub forma a două doze nu au fost confirmate în cadrul unor studii clinice. Tabelul 13 Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea alternativă a acestuia sub forma a două doze pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 58 Interval de greutate (kg) Forma farmaceutică de dolutegravira Doză administrată de două ori pe zi (mg) Media geometrică a parametrului farmacocinetic (IÎ 90%) Cmax (µg/ml) ASC0-12ore (µg*h/ml) C12ore (ng/ml) 6 până la <10b 6 până la <10c 10 până la <14 14 până la <20 20 până la <25 25 până la <30 30 până la <35 ≥35 CD CD CD CD CF CD CF CD CF CF CF 5 10 10 15 20 15 25 15 25 25 25 4,28 (2,10;9,01) 31,6 (14,6;71,4) 1760 (509;5330) 6,19 (3,15;12,6) 43,6 (19,4;96,9) 2190 (565;6960) 4,40 (2,27;8,68) 30,0 (13,5;66,0) 5,78 (2,97;11,4) 4,98 (2,55;9,96) 5,01 (2,61;9,99) 5,38 (2,73;10,8) 4,57 (2,37;9,05) 4,93 (2,50;9,85) 39,6 (17,6;86,3) 35,9 (16,5;77,4) 34,7 (15,8;76,5) 39,2 (18,1;85,4) 32,0 (14,6;69,1) 35,9 (16,4;77,4) 1400 (351;4480) 1890 (482;6070) 1840 (496;5650) 1690 (455;5360) 2040 (567;6250) 1580 (414;4930) 1910 (530;5760) 4,54 (2,31;9,10) 33,3 (15,3;72,4) 1770 (494;5400) 3,59 (1,76;7,36) 26,8 (12,1;58,3) 1470 (425;4400) CD=comprimat dispersabil CF=comprimat filmat a. Biodisponibiitatea dolutegravir CD este de ~1,6 ori mai mare decât a dolutegravir CF. b. Vârsta <6 luni c. Vârsta ≥6 luni Vârstnici Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir. Datele farmacocinetice pentru dolutegravir la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate. Insuficiență renală Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. Un studiu al farmacocineticii unei singure doze de dolutegravir sub formă comprimate filmate a fost efectuat la 59 pacienți cu insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/ minut) şi la subiecţi sănătoşi din grupul martor corespunzător. Expunerea la dolutegravir a scăzut cu aproximativ 40 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Mecanismul scăderii este necunoscut. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Tivicay nu a fost studiat la pacienții trataţi prin dializă. Insuficiență hepatică Dolutegravir este metabolizat și eliminat în primul rând de ficat. O doză unică de 50 mg dolutegravir comprimate filmate a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii Tivicay nu a fost studiat. Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor Nu există nicio dovadă potrivit căreia polimorfismele comune ale enzimelor care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studiile clinice de la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravirului au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41). Sex Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III la adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante ale sexului subiecţilor asupra expunerii la dolutegravir. Rasă Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III la adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante ale rasei subiecţilor asupra expunerii la dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienți din Japonia este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din regiunea occidentală (SUA). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la subiecţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B. 5.3 Date preclinice de siguranță Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro pe culturi de bacterii și de celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo la rozătoare. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan. Dolutegravir nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolan în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 24 de ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC). În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir traversează bariera placentară. Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până în ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene (de 27 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC). În cadrul unui studiu privind efectele asupra dezvoltării pre/postnatale efectuat la şobolan, a fost observată o 60 scădere a greutăţii corporale a puilor în dezvoltare în perioada de alăptare, la administrarea unei doze maternotoxice (de aproximativ 27 ori mai mare decât expunerea umană la doza maximă recomandată la om). Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC). La iepure, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la doze de 1000 mg/kg (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC). Într-un studiu de evaluare a toxicităţii la puii de şobolan, administrarea de dolutegravir a determinat moartea a doi pui înainte de ablactare la doze de 75 mg/kg/zi. Pe perioada de tratament anterioară ablactării, creşterea ponderală medie a fost redusă în acest grup, iar scăderea a persistat pe întreaga durată a studiului pentru femele pe durata perioadei post-ablactare. Expunerea sistemică la această doză (conform ASC) de dolutegravir a fost de aproximativ 17-20 de ori mai mare decât la om la nivelul de expunere recomandat la copii şi adolescenţi. Nu s-au identificat alte organe ţintă la pui comparativ cu exemplarele adulte. La doza maximă fără efecte toxice sau adverse observate (NOAEL) de 2 mg/kg şi zi, valorile ASC la puii de şobolan în ziua 13 post-partum au fost de aproximativ 3 până la 6 ori mai mari decât cele observate la copii cu greutatea corporală de 3 până la <10 kg (vârsta de 4 săptămâni până la >6 luni). Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate după doze orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță sau iritaţie gastro-intestinală la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 21 și, respectiv, 0,82 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) este cauzată de administrarea substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuță s-a produs la de 15 ori doza umană echivalentă în mg/kg (pe baza a 50 kg la om), precum și de 5 ori doza umană în mg/m2 echivalentă cu doza administrată de două ori pe zi. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Manitol (E421) Celuloză microcristalină Povidonă Amidonglicolat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal şi celuloză microcristalină Crospovidonă Stearil fumarat de sodiu Sulfat de calciu dihidrat Sucraloză Aromă de îngheţată de căpşuni Filmul comprimatului Dioxid de titan (E171) Hipromeloză Macrogol 6.2 Incompatibilități 61 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul deshidratant. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacoane din PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) închise cu capac cu filet din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, şi cu un sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă din polietilenă. Flacoanele conțin 60 de comprimate dispersabile şi un agent de deshidratare. În acelaşi ambalaj sunt incluse o măsură dozatoare şi o seringă pentru administrare orală, ambele din polipropilenă şi marcate cu gradaţii. Pistonul seringii este din PEÎD. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor În prospectul din ambalaj sunt furnizate instrucţiuni complete cu privire la comprimatele dispersabile (vezi Instrucţiuni de utilizare pas cu pas). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/007 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 16 ianuarie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 septembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 62 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 63 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Comprimate filmate: GLAXO WELLCOME, S.A.,Avda . Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spania SAU Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polonia 5 mg comprimate dispersabile GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 64 ANEXA III ETICHETAREA SI PROSPECTUL 65 A. ETICHETAREA 66 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 10 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 10 mg comprimate filmate dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PASTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul desicant. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 67 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tivicay 10 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 68 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 10 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 10 mg comprimate filmate dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA EXPIRARII EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul desicant. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 69 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 70 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 25 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 25 mg comprimate filmate dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PASTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 71 ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tivicay 25 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 72 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 25 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 25 mg comprimate filmate dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA EXPIRARII EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 73 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 74 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 50 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 50 mg comprimate filmate dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PASTRARE 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 75 ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tivicay 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 76 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 50 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 50 mg comprimate fimate dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 90 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA EXPIRARII EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 77 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 78 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 5 mg comprimate dispersabile 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 5 mg comprimate dispersabile dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate dispersabile Acest ambalaj conţine o măsură dozatoare şi o seringă pentru administrare orală 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PASTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul deshidratant. 79 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/007 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tivicay 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 80 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI 5 mg comprimate filmate 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tivicay 5 mg comprimate dispersabile dolutegravir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat dispersabile conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 comprimate dispersabile 5. MODUL ȘI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA EXPIRARII EXP {LL/AAAA} 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul deshidratant. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 81 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ViiV Healthcare BV 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/13/892/007 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 82 B. PROSPECTUL 83 Prospect: Informații pentru utilizator Tivicay 10 mg comprimate filmate Tivicay 25 mg comprimate filmate Tivicay 50 mg comprimate filmate dolutegravir Citiți cu atenție şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament (sau înainte de a începe să îl ia copilul dumneavoastră, dacă este pacient) deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. − Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. − Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. − Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră (sau pentru copilul dumneavoastră, dacă este pacient). Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. − Dacă manifestaţi orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Tivicay și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luaţi Tivicay Cum să luați Tivicay Reacții adverse posibile Cum se păstrează Tivicay Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Tivicay și pentru ce se utilizează Tivicay conține ingredientul activ numit dolutegravir. Dolutegravir aparține unui grup de medicamente anti- retrovirale numite inhibitori de integrază (IIN). Tivicay este utilizat în tratamentul infecţiei HIV (virusul imunodeficienţei umane) la adulți, adolescenţi și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani sau peste şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg. Tivicay nu vindecă infecția HIV; acesta reduce cantitatea de virus din organismul dumneavoastră și o menține la un nivel scăzut. Ca urmare, acesta crește de asemenea numărul de celule CD4 din sânge. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe din sânge, care au un rol important deoarece ajută organismul să lupte împotriva infecției. Nu toate persoanele răspund la tratamentul cu Tivicay în același mod. Medicul dumneavoastră va monitoriza eficacitatea tratamentului dumneavoastră. Tivicay este utilizat întotdeauna în combinație cu alte medicamente anti-retrovirale (tratament combinat). Pentru a vă controla infecția cu HIV și pentru a împiedica agravarea bolii, trebuie să luaţi toate medicamentele, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră vă spune să încetați administrarea oricăruia dintre medicamente. 2. Ce trebuie să știți înainte să luaţi Tivicay Nu luați Tivicay: • dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră, dacă este pacient) sunteți (este) alergic la dolutegravir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) 84 • dacă luați (sau copilul dumneavoastră ia) un alt medicament, numit fampridină (cunoscut, de asemenea, ca dalfampridină; utilizat în tratamentul sclerozei multiple). → Spuneţi medicului dumneavoastră dacă consideraţi că una dintre aceste situaţii este valabilă pentru dumneavoastră (sau pentru copilul dumneavoastră). Atenţionări și precauţii Fiţi atenţi la simptomele importante Unele persoane care iau medicamente pentru infecția cu HIV dezvoltă alte afecțiuni, care pot fi grave. Lista lor include: • simptome de infecții și inflamații • dureri articulare, rigiditate şi probleme osoase Trebuie să cunoaşteţi care sunt semnele şi simptomele importante la care trebuie să fiţi atenţi în cursul tratamentului dumneavoastră (sau al copilului dumneavoastră, dacă este pacient) cu Tivicay. → Citiți informațiile de la pct. 4 al acestui prospect. Copii Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta sub 6 ani, cu o greutate corporală mai mică de 14 kg sau cu infecţie HIV rezistentă la alte medicamente similare cu Tivicay. Utilizarea Tivicay comprimate filmate la copii sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai mică de 14 kg nu a fost încă studiată. Copiii trebuie să se prezinte la consultaţiile programate cu medicul (pentru mai multe informaţii, vezi „Utilizarea la copii şi adolescenţi” de la pct. 3). Tivicay împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dacă dumneavoastră/ copilul dumneavoastră dacă luați/ia, ați/a luat recent sau s-ar putea să luați/ia orice alte medicamente. Nu luați Tivicay în combinaţie cu următorul medicament: • fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină), utilizat în tratamentul sclerozei multiple. Unele medicamente pot afecta eficacitatea Tivicay sau pot creşte probabilitatea apariţiei de reacţii adverse. Tivicay poate afecta, de asemenea, modul în care acţionează alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă urmați (sau copilul dumneavoastră urmează) un tratament cu oricare dintre medicamentele din lista de mai jos: • • metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat • medicamente numite antiacide, pentru tratamentul indigestiei și al arsurilor la stomac. Nu luați un antiacid în cursul celor 6 ore înaintea administrării Tivicay sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu. Dacă luați Tivicay împreună cu alte alimente, puteți lua suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu în același timp cu Tivicay. Dacă nu luați Tivicay împreună cu alte alimente, nu luați suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay sau cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) etravirină, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, pentru tratamentul infecției cu HIV rifampicină, pentru tratamentul tuberculozei (TBC) și a altor infecții bacteriene fenitoină și fenobarbital, pentru tratamentul epilepsiei • • • oxcarbamazepină și carbamazepină, pentru tratamentul epilepsiei sau al tulburărilor bipolare • Sunătoarea (Hypericum perforatum), un remediu din plante pentru tratamentul depresiei. • → Anuntaţi-vă medicul sau farmacistul dacă luați (sau copilul dumneavoastră ia) oricare dintre aceste medicamente. Medicul dumneavoastră poate decide modificarea dozei sau dacă aveți nevoie de controale suplimentare. Sarcina 85 Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau dacă planificaţi să rămâneţi gravidă: → Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile tratamentului cu Tivicay. Anunţaţi medicul imediat dacă rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul vă va reevalua tratamentul. Nu opriți administrarea Tivicay fără să vă adresaţi medicului dumneavoastră, deoarece acest lucru vă poate afecta pe dumneavoastră şi pe copilul nenăscut. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. O cantitate mică din componentele Tivicay poate trece în laptele matern. Dacă alăptați sau intenţionaţi să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Tivicay vă poate produce o stare de amețeală și poate avea alte efecte secundare care vă fac mai puţin vigilent. → Nu conduceți vehicule sau folosiți utilaje, decât dacă sunteți sigur că nu sunteți afectat. Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luați Tivicay Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. • Doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. • Dacă luaţi anumite alte medicamente, doza este de 50 mg de două ori pe zi. • Pentru infecţia cu HIV rezistentă la alte medicamente similare cu Tivicay, doza uzuală este de 50 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va decide care este doza de Tivicay potrivită pentru dumneavoastră. Înghițiți comprimatul/comprimatele cu un lichid. Tivicay poate fi luat cu sau fără alimente. Atunci când Tivicay este luat de două ori pe zi, medicul dumneavoastră vă poate sfătui să îl luaţi cu alimente. Tivicay este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile. Comprimatele filmate şi comprimatele dispersabile nu sunt echivalente, prin urmare nu treceţi de la administrarea de comprimate filmate la comprimate dispersabile sau invers fără a discuta în prealabil cu medicul dumneavoastră. Utilizarea la copii și adolescenți • Doza de Tivicay pentru copii trebuie ajustată pe măsură ce înaintează în vârstă sau cresc în greutate. → Din acest motiv, este important ca pacienţii copii să se prezinte la consultaţiile programate cu medicul. • Copiii și adolescenții cu o greutate corporală de cel puțin 20 kg pot lua doza pentru adulți de 50 mg o dată pe zi sau 25 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va decide cum trebuie administrat Tivicay. • Pentru copiii cu vârsta între 6 şi 12 ani, doza corectă de Tivicay va fi stabilită de medicul dumneavoastră, în funcţie de greutatea corporală a copilului dumneavoastră. • Pentru a reduce riscul de înecare, copiii nu trebuie să înghită mai mult de un comprimat o dată. 86 • Tivicay nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu infecție HIV rezistentă la alte medicamente similare cu Tivicay. Medicamente antiacide Antiacidele, destinate tratamentului indigestiei și al arsurilor la stomac, pot opri absorbţia Tivicay în corpul dumneavoastră și îi pot reduce eficacitatea. Nu luați un antiacid cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. Alte medicamente care scad nivelul de acid, cum ar fi ranitidină și omeprazol, pot fi luate în același timp cu Tivicay. → Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea medicamentelor antiacide împreună cu Tivicay. Suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu Suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot opri absorbţia Tivicay în corpul dumneavoastră scăzându-i eficacitatea. Daca luați Tivicay împreună cu alte alimente puteți lua suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu în același timp cu Tivicay. Daca nu luați Tivicay împreună cu alte alimente, nu luați suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. → Discutați cu medicul dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea suplimentelor sau multivitaminelor care conțin calciu, fier sau magneziu împreună cu Tivicay. Dacă luaţi mai mult Tivicay decât trebuie Dacă luați (sau copilul dumneavoastră ia) prea multe comprimate de Tivicay, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este posibil, arătați-le ambalajul de Tivicay. Dacă uitați să luați Tivicay Dacă uitaţi (sau copilul dumneavoastră a uitat) să luaţi (să ia) o doză, luați-o imediat ce vă amintiți. Dar, în cazul în care următoarea doză trebuie administrată în decurs de 4 ore, doza uitată trebuie sărită și luaţi următoarea doză, la ora obișnuită. Apoi, tratamentul trebuie continuat la fel ca înainte. → Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Nu încetați tratamentul cu Tivicay fără recomandarea medicului dumneavoastră Urmaţi tratamentul cu Tivicay atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Nu îl opriţi decât la recomandarea medicului. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții alergice Acestea sunt mai puțin frecvente la persoanele care urmează tratament cu Tivicay. Lista de semne include: • erupții pe piele • temperatură ridicată (febră) • lipsă de energie (oboseală) • umflare, uneori a feței sau a gurii (angioedem), care determină dificultăți de respirație • dureri musculare sau articulare. → Mergeţi imediat la medic. Medicul dumneavoastră poate decide să efectueze analize de ficat, rinichi sau de sânge și vă poate recomanda să întrerupeţi tratamentul cu Tivicay. Reacții adverse foarte frecvente 87 Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • dureri de cap • diaree • senzație de rău (greață). Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • erupții pe piele • mâncărimi (prurit) • stare de rău (vărsături) • dureri de stomac (dureri în zona abdomenului) • disconfort la nivelul stomacului (disconfort abdominal) • creștere în greutate • insomnie • amețeli • vise anormale • depresie (sentimente de tristeţe profundă şi inutilitate) • anxietate • lipsă de energie (oboseală) • balonare (flatulență) • creșterea nivelului enzimelor ficatului • creșterea nivelului de enzime produse în mușchi (creatinfosfokinaza). Reacții adverse mai puțin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • inflamație a ficatului (hepatită) • tentativă de suicid* • gânduri legate de sinucidere* • atac de panică • durere la nivelul articulaţiilor • durere musculară. *în special la pacienţii cu probleme anterioare de depresie sau boli psihice. Reacţii adverse rare Acestea pot afecta până la 1 din 1000 persoane: • insuficienţă hepatică (semnele pot include îngălbenirea pielii şi a albului ochilor sau urină neobişnuit de închisă la culoare) • creștere a bilirubinei (un test al funcției ficatului) în sângele dumneavoastră. • sinucidere (în special la pacienţi care au mai avut depresie sau probleme de sănătate mintală) → Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți orice alte probleme de sănătate mintală (de asemenea, vezi mai sus și alte probleme de sănătate mintală). Simptome de infecție și inflamație Persoanele cu infecție HIV avansată (SIDA) au un sistem imunitar slăbit și sunt mai predispuse să dezvolte infecții grave (infecții oportuniste). Aceste tipuri de infecţii pot să fi fost “tăcute” şi nedetectate de sistemul imunitar slăbit, înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului, sistemul imunitar devine mai puternic, astfel încât organismul începe să lupte împotriva infecțiilor, determinând apariţia de semne şi simptome de inflamaţie. Simptomele includ de obicei febră împreună cu unele din următoarele: • durere de cap • durere de stomac • dificultate în respiraţie. 88 În cazuri rare, pe măsură ce sistemul imunitar devine mai puternic, poate ataca de asemenea ţesutul sănătos din corp (afecțiuni autoimune). Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la câteva luni după începerea tratamentului cu medicamente împotriva infecției cu HIV. Simptomele pot include: • palpitații (bătăi rapide sau neregulate) sau tremor • hiperactivitate (agitație și mișcare excesivă) • slăbiciune la nivelul mâinilor şi picioarelor care se deplasează în sus, spre trunchi. Dacă prezentați (sau copilul dumneavoastră prezintă) orice simptom de infecție și inflamaţie sau dacă observați oricare dintre simptomele de mai sus: → Informați-vă imediat medicul. Nu luați alte medicamente împotriva infecției fără recomandarea medicului dumneavoastră. Dureri articulare, rigiditate şi probleme cu oasele Unele persoane care urmează tratament combinat pentru HIV dezvoltă o afecțiune numită osteonecroză. În cazul acestei afecţiuni, o parte din țesutul osos moare din cauza aportului redus de sânge la nivel osos. Riscul ca anumite persoane să dezvolte această afecţiune este mai mare: • dacă au urmat un tratament combinat pentru o lungă perioadă de timp • dacă urmează, de asemenea, un tratament cu medicamente antiinflamatorii numite corticosteroizi • dacă sunt consumatori de alcool etilic • dacă sistemul lor imunitar este foarte slăbit • dacă sunt supraponderali. Semnele osteonecrozei includ: • rigiditate articulară • dureri la nivelul articulaţiilor (în special la nivelul șoldului, al genunchiului și al umărului) • dificultate la mișcare. Dacă observați oricare dintre aceste simptome: → Informaţi-vă medicul. Efecte asupra greutății corporale, lipidelor și glucozei din sânge În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale, precum şi o creştere a concentraţiei lipidelor şi glucozei în sânge. Acestea sunt parţial asociate cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tivicay Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă după EXP pe cutie și flacon. Tivicay 10 mg comprimate filmate A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul desicant. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Tivicay 25 mg şi 50 mg comprimate filmate Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 89 Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Tivicay - Substanța activă este dolutegravir. Fiecare comprimat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 10 mg, 25 mg sau 50 mg. - Celelalte componente sunt manitol (E421), celuloză microcristalină, povidonă, amidonglicolat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, polivinil alcool parțial hidrolizat, dioxid de titan (E 171), macrogol, talc și, pentru comprimatele de 25 mg şi 50 mg, oxid galben de fer (E172). Cum arată Tivicay și conținutul ambalajului Comprimatele filmate Tivicay 10 mg sunt albe, rotunde, biconvexe marcate cu codul „SV 572“ pe o parte şi cu „10“ pe cealaltă parte. Flaconul conţine un agent deshidratant cu rolul de a absorbi umiditatea. După desigilarea flaconului, agentul deshidratant nu trebuie aruncat, ci lăsat în flacon. Comprimatele filmate Tivicay 25 mg sunt galben deschis, rotunde, biconvexe marcate cu codul „SV 572“ pe o parte şi cu „25“ pe cealaltă parte. Comprimatele filmate Tivicay 50 mg sunt galbene, rotunde, biconvexe marcate cu codul "SV 572" pe o parte și cu „50" pe cealaltă parte. Comprimatele filmate sunt furnizate în flacoane care conțin 30 sau 90 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în țara dumneavoastră. Deținătorul autorizației de punere pe piață ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda Fabricantul Glaxo Wellcome, S.A.,Avda . Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spania sau Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polonia Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanţa locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 90 Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com Franţa ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Irlanda GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugalia VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Regatul Unit (Irlanda de Nord) ViiV Healthcare BV Tel: + 44 (0)800 221441 91 customercontactuk@gsk.com Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 92 Prospect: Informații pentru utilizator Tivicay 5 mg comprimate dispersabile dolutegravir Citiți cu atenție şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament (sau înainte de a începe să îl ia copilul dumneavoastră, dacă este pacient) deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. − Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. − Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. − Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră (sau pentru copilul dumneavoastră, dacă este pacient). Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. − Dacă manifestaţi orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: Ce este Tivicay și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luaţi Tivicay Cum să luați Tivicay Reacții adverse posibile Cum se păstrează Tivicay Conținutul ambalajului și alte informații 1. 2. 3. 4. 5. 6. Instrucţiunile de utilizare pas cu pas sunt, de asemenea, furnizate 1. Ce este Tivicay și pentru ce se utilizează Tivicay conține ingredientul activ numit dolutegravir. Dolutegravir aparține unui grup de medicamente anti- retrovirale numite inhibitori de integrază (IIN). Tivicay este utilizat în tratamentul infecţiei HIV (virusul imunodeficienţei umane) la adulți, adolescenţi și copii cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni sau peste şi cu greutatea corporală de cel puţin 3 kg. Tivicay nu vindecă infecția HIV; acesta reduce cantitatea de virus din organismul dumneavoastră și o menține la un nivel scăzut. Ca urmare, acesta crește de asemenea numărul de celule CD4 din sânge. Celulele CD4 sunt un tip de celule albe din sânge, care au un rol important deoarece ajută organismul să lupte împotriva infecției. Nu toate persoanele răspund la tratamentul cu Tivicay în același mod. Medicul dumneavoastră va monitoriza eficacitatea tratamentului dumneavoastră. Tivicay este utilizat întotdeauna în combinație cu alte medicamente anti-retrovirale (tratament combinat). Pentru a vă controla infecția cu HIV și pentru a împiedica agravarea bolii, trebuie să luaţi toate medicamentele, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră vă spune să încetați administrarea oricăruia dintre medicamente. 2. Ce trebuie să știți înainte să luaţi Tivicay Nu luați Tivicay: • dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră, dacă este pacient) sunteți (este) alergic la dolutegravir sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) • dacă luați (sau copilul dumneavoastră ia) un alt medicament, numit fampridină (cunoscut, de asemenea, ca dalfampridină; utilizat în tratamentul sclerozei multiple). 93 → Spuneţi medicului dumneavoastră dacă consideraţi că una dintre aceste situaţii este valabilă pentru dumneavoastră (sau pentru copilul dumneavoastră). Atenţionări și precauţii Fiţi atenţi la simptomele importante Unele persoane care iau medicamente pentru infecția cu HIV dezvoltă alte afecțiuni, care pot fi grave. Lista lor include: • simptome de infecții și inflamații • dureri articulare, rigiditate şi probleme osoase Trebuie să cunoaşteţi care sunt semnele şi simptomele importante la care trebuie să fiţi atenţi în cursul tratamentului dumneavoastră (sau al copilului dumneavoastră, dacă este pacient) cu Tivicay. → Citiți informațiile de la pct. 4 al acestui prospect. Copii Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta sub 4 săptămâni, cu o greutate corporală mai mică de 3 kg sau cu infecţie HIV rezistentă la alte medicamente similare cu Tivicay. Utilizarea Tivicay comprimate dispersabile la copii cu vârsta sub 4 săptămâni sau cu o greutate corporală mai mică de 3 kg nu a fost încă studiată. Copiii trebuie să se prezinte la consultaţiile programate cu medicul (pentru mai multe informaţii, vezi „Utilizarea la copii şi adolescenţi” de la pct. 3) Tivicay împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dacă dumneavoastră/ copilul dumneavoastră luați/ia, ați/a luat recent sau s-ar putea să luați/ia orice alte medicamente. Nu luați Tivicay în combinaţie cu următorul medicament: • fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină), utilizat în tratamentul sclerozei multiple. Unele medicamente pot afecta eficacitatea Tivicay sau pot creşte probabilitatea apariţiei de reacţii adverse. Tivicay poate afecta, de asemenea, modul în care acţionează alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă urmați (sau copilul dumneavoastră urmează) un tratament cu oricare dintre medicamentele din lista de mai jos: • metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat • medicamente numite antiacide, pentru tratamentul indigestiei și al arsurilor la stomac. Nu luați un antiacid în cursul celor 6 ore înaintea administrării Tivicay sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) • • suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu. Dacă luați Tivicay împreună cu alte alimente, puteți lua suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu în același timp cu Tivicay. Dacă nu luați Tivicay împreună cu alte alimente, nu luați suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay sau cel puțin 2 ore după administrarea lui. (Vezi, de asemenea, pct. 3) etravirină, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, pentru tratamentul infecției cu HIV rifampicină, pentru tratamentul tuberculozei (TBC) și al altor infecții bacteriene fenitoină și fenobarbital, pentru tratamentul epilepsiei • • • oxcarbamazepină și carbamazepină, pentru tratamentul epilepsiei sau al tulburărilor bipolare • Sunătoarea (Hypericum perforatum), un remediu din plante pentru tratamentul depresiei. → Anuntaţi-vă medicul sau farmacistul dacă luați (sau copilul dumneavoastră ia) oricare dintre aceste medicamente. Medicul dumneavoastră poate decide modificarea dozei sau dacă aveți nevoie de controale suplimentare. Sarcina Dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau dacă planificaţi să rămâneţi gravidă: 94 → Discutați cu medicul dumneavoastră despre riscurile și beneficiile tratamentului cu Tivicay. Anunţaţi medicul imediat dacă rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul vă va reevalua tratamentul. Nu opriți administrarea Tivicay fără să vă adresaţi medicului dumneavoastră, deoarece acest lucru vă poate afecta pe dumneavoastră şi pe copilul nenăscut. Alăptarea Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV, deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. O cantitate mică din componentele Tivicay poate trece în laptele matern.. Dacă alăptați sau intenţionaţi să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Tivicay vă poate produce o stare de amețeală și poate avea alte efecte secundare care vă fac mai puţin vigilent. → Nu conduceți vehicule sau folosiți utilaje, decât dacă sunteți sigur că nu sunteți afectat. Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luați Tivicay Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Adulţi • Doza uzuală pentru adulţi este de 30 mg (administrată sub forma a şase comprimate dispersabile de 5 mg) o dată pe zi. • Dacă luaţi anumite alte medicamente, doza este de 30 mg (administrată sub forma a şase comprimate dispersabile de 5 mg) de două ori pe zi. • Pentru infecţia cu HIV rezistentă la alte medicamente similare cu Tivicay, doza uzuală este de 30 mg (administrată sub forma a şase comprimate dispersabile de 5 mg) de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va stabili care este doza corectă de Tivicay pentru dumneavoastră. Utilizarea la copii și adolescenți • Doza de Tivicay pentru copii trebuie ajustată pe măsură ce înaintează în vârstă şi cresc în greutate. → Din acest motiv, este important ca pacienţii copii să se prezinte la consultaţiile programate cu medicul. • Copiii și adolescenții cu o greutate corporală de cel puțin 20 kg pot lua doza pentru adulți de 30 mg o dată pe zi sau 15 mg de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va decide cum trebuie administrat Tivicay. • Pentru copiii cu vârsta de cel puţin 4 săptămâni şi o greutate corporală între 3 şi 20 kg, doza corectă de Tivicay va fi stabilită de medicul dumneavoastră, în funcţie de greutatea corporală şi vârsta copilului dumneavoastră. În cazul în care înghit comprimatele întregi cu apă, copiii nu trebuie să înghită mai mult de un comprimat o dată, pentru a reduce riscul de înecare. • • Tivicay nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu infecție HIV rezistentă la alte medicamente similare cu Tivicay. Cum să luaţi comprimatele dispersabile • Comprimatele dispersabile pot fi dizolvate în apă de băut sau înghiţite cu apă de băut. În cazul dizolvării, cantitatea de apă va depinde de numărul de comprimate prescrise. Comprimatul/comprimatele trebuie dizolvate complet înainte de înghiţire. 95 Vezi instrucţiunile separate de utilizare cu privire la modul în care trebuie dizolvate şi administrate comprimatele, folosind măsura dozatoare şi seringa pentru administrare orală furnizate în acest ambalaj. • Nu mestecaţi, tăiaţi sau zdrobiţi comprimatele. • Tivicay poate fi luat împreună cu sau fără alimente. În cazul în care luaţi Tivicay de două ori pe zi, medicul dumneavoastră vă va recomanda să îl luaţi cu alimente. Tivicay este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate şi comprimatele dispersabile nu sunt echivalente, prin urmare nu trebuie să treceţi de la administrarea de comprimate filmate la comprimatele dispersabile sau invers fără a discuta în prealabil cu medicul dumneavoastră. Medicamente antiacide Antiacidele, destinate tratamentului indigestiei și al arsurilor la stomac, pot opri absorbţia Tivicay în corpul dumneavoastră și îi pot reduce eficacitatea. Nu luați un antiacid cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay sau la cel puțin 2 ore după administrarea lui. Alte medicamente care scad nivelul de acid, cum ar fi ranitidină și omeprazol, pot fi luate în același timp cu Tivicay. → Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea medicamentelor antiacide împreună cu Tivicay. Suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu Suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot opri absorbţia Tivicay în corpul dumneavoastră scăzându-i eficacitatea. Dacă luați Tivicay împreună cu alte alimente, puteți lua suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu în același timp cu Tivicay. Dacă nu luați Tivicay împreună cu alte alimente, nu luați suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu cu 6 ore înainte de administrarea Tivicay sau cel puțin 2 ore după administrarea lui. → Discutați cu medicul dumneavoastră pentru recomandări suplimentare privind administrarea suplimentelor sau multivitaminelor care conțin calciu, fier sau magneziu împreună cu Tivicay. Dacă luaţi mai mult Tivicay decât trebuie Dacă luați (sau copilul dumneavoastră ia) prea multe comprimate de Tivicay, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări. Dacă este posibil, arătați-le ambalajul de Tivicay. Dacă uitați să luați Tivicay Dacă uitaţi (sau copilul dumneavoastră a uitat) să luaţi (să ia) o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce vă amintiţi (îşi aminteşte). Dar, în cazul în care următoarea doză trebuie administrată în decurs de 4 ore, doza uitată trebuie sărită și luată următoarea doză, la ora obișnuită. Apoi, tratamentul trebuie continuat la fel ca înainte. → Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Nu încetați tratamentul cu Tivicay fără recomandarea medicului dumneavoastră Urmaţi tratamentul cu Tivicay atât timp cât vă recomandă medicul dumneavoastră. Nu îl opriţi decât la recomandarea medicului. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții alergice Acestea sunt mai puțin frecvente la persoanele care urmează tratament cu Tivicay. Lista de semne include: • erupții pe piele 96 • temperatură ridicată (febră) • lipsă de energie (oboseală) • umflare, uneori a feței sau a gurii (angioedem), care determină dificultăți de respirație • dureri musculare sau articulare. → Mergeţi imediat la medic. Medicul dumneavoastră poate decide să efectueze analize de ficat, rinichi sau de sânge și vă poate recomanda să întrerupeţi tratamentul cu Tivicay. Reacții adverse foarte frecvente Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane: • dureri de cap • diaree • senzație de rău (greață). Reacții adverse frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane: • erupții pe piele • mâncărimi (prurit) • stare de rău (vărsături) • dureri de stomac (dureri în zona abdomenului) • disconfort la nivelul stomacului (disconfort abdominal) • creștere în greutate • insomnie • amețeli • vise anormale • depresie (sentimente de tristeţe profundă şi inutilitate) • anxietate • lipsă de energie (oboseală) • balonare (flatulență) • creșterea nivelului enzimelor ficatului • creșterea nivelului de enzime produse în mușchi (creatinfosfokinaza). Reacții adverse mai puțin frecvente Acestea pot afecta până la 1 din 100 persoane: • inflamație a ficatului (hepatită) • tentativă de suicid* • gânduri legate de sinucidere* • atac de panică • durere la nivelul articulaţiilor • durere musculară. *în special la pacienţii cu probleme anterioare de depresie sau boli psihice Reacţii adverse rare Acestea pot afecta până la 1 din 1000 persoane: • insuficienţă hepatică (semnele pot include îngălbenirea pielii şi a albului ochilor sau urină neobişnuit de închisă la culoare) • creștere a bilirubinei (un test al funcției ficatului) în sângele dumneavoastră. • sinucidere (în special la pacienţi care au mai avut depresie sau probleme de sănătate mintală) → Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți orice alte probleme de sănătate mintală (de asemenea, vezi mai sus și alte probleme de sănătate mintală). Simptome de infecție și inflamație Persoanele cu infecție HIV avansată (SIDA) au un sistem imunitar slăbit și sunt mai predispuse să dezvolte infecții grave (infecții oportuniste). Aceste tipuri de infecţii pot să fi fost “tăcute” şi nedetectate de sistemul 97 imunitar slăbit, înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului, sistemul imunitar devine mai puternic, astfel încât organismul începe să lupte împotriva infecțiilor, determinând apariţia de semne şi simptome de inflamaţie. Simptomele includ de obicei febră împreună cu unele din următoarele: • durere de cap • durere de stomac • dificultate în respiraţie. În cazuri rare, pe măsură ce sistemul imunitar devine mai puternic, poate ataca de asemenea ţesutul sănătos din corp (afecțiuni autoimune). Simptomele afecţiunilor autoimune pot apărea la câteva luni după începerea tratamentului cu medicamente împotriva infecției cu HIV. Simptomele pot include: • palpitații (bătăi rapide sau neregulate) sau tremor • hiperactivitate (agitație și mișcare excesivă) • slăbiciune la nivelul mâinilor şi picioarelor care avansează în sus, spre trunchi. Dacă prezentați (sau copilul dumneavoastră prezintă) orice simptom de infecție și inflamaţie sau dacă observați oricare dintre simptomele de mai sus: → Informați-vă imediat medicul. Nu luați alte medicamente împotriva infecției fără recomandarea medicului dumneavoastră. Dureri articulare, rigiditate şi probleme cu oasele Unele persoane care urmează tratament combinat pentru HIV dezvoltă o afecțiune numită osteonecroză. În cazul acestei afecţiuni, o parte din țesutul osos moare din cauza aportului redus de sânge la nivel osos. Riscul ca anumite persoane să dezvolte această afecţiune este mai mare: • dacă au urmat un tratament combinat pentru o lungă perioadă de timp • dacă urmează, de asemenea, un tratament cu medicamente antiinflamatorii numite corticosteroizi • dacă sunt consumatori de alcool etilic • dacă sistemul lor imunitar este foarte slăbit • dacă sunt supraponderali. Semnele osteonecrozei includ: • rigiditate articulară • dureri la nivelul articulaţiilor (în special la nivelul șoldului, al genunchiului și al umărului) • dificultate la mișcare. Dacă observați oricare dintre aceste simptome: → Informaţi-vă medicul. Greutatea corporală, efectele asupra lipidelor din sânge și asupra glicemiei În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale, precum şi o creştere a concentraţiei lipidelor şi glucozei în sânge. Acestea sunt parţial asociate cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tivicay Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă după EXP pe cutie și flacon. 98 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul deshidratant. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Tivicay Substanța activă este dolutegravir. Fiecare comprimat conţine dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 5 mg. Celelalte componente sunt manitol (E421), celuloză microcristalină, povidonă, amidonglicolat de sodiu, dioxid de siliciu coloidal şi celuloză microcristalină, crospovidonă, stearil fumarat de sodiu, sulfat de calciu dihidrat, sucraloză, aromă de îngheţată de căpşuni, dioxid de titan (E171), hipromeloză şi macrogol. Cum arată Tivicay și conținutul ambalajului Comprimatele dispersabile de Tivicay 5 mg sunt albe, rotunde, biconvexe marcate cu codul „SV H7S“ pe o parte şi cu „5“ pe cealaltă parte. Flaconul conţine un agent deshidratant cu rolul de a absorbi umiditatea. După desigilarea flaconului, agentul deshidratant nu trebuie aruncat, ci lăsat în flacon. Comprimatele dispersabile sunt furnizate în flacoane care conțin 60 de comprimate. Ambalajul include o măsură dozatoare şi o seringă pentru administrare orală. Deținătorul autorizației de punere pe piață ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda Fabricantul Glaxo Wellcome, S.A.,Avda . Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanţa locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205 Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334 Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309 Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004 99 dk-info@gsk.com Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640 Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com Franţa ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 1 800787089 Irlanda GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600 Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017 Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045 Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199 Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugalia VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com România ViiV Healthcare BV Tel: + 40800672524 Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869 Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Regatul Unit (Irlanda de Nord) ViiV Healthcare BV Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. 100 Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 101 Instrucţiuni de utilizare pas cu pas Citiţi Instrucţiunile de utilizare înainte de a administra o doză de medicament. Respectaţi paşii, utilizând apă de băut curată pentru a pregăti şi administra o doză unui sugar sau unui copil care nu poate înghiţi comprimatele. Informaţii importante Administraţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum vă spune medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur(ă). Nu mestecaţi, tăiaţi sau zdrobiţi comprimatele. Dacă uitaţi să administraţi o doză de medicament, administraţi-o imediat ce vă amintiţi. Dacă doza următoare trebuie luată însă în mai puţin de 4 ore, nu mai luaţi doza omisă şi luaţi-o pe următoarea la ora obişnuită. Apoi continuaţi tratamentul ca şi până atunci. Nu administraţi 2 doze în acelaşi timp sau mai mult decât v-a prescris medicul. Dacă administraţi prea mult medicament, solicitaţi imediat asistenţă de urgenţă. În cazul în care copilul dumneavoastră poate şi preferă să înghită comprimatele, puteţi sări paşii următori. Măsură dozatoare Piston Flacon Vârful seringii Seringă pentru administrare orală Ambalajul dumneavoastră conţine: • Un flacon cu 60 de comprimate. • Trusă de administrare: - Măsură dozatoare: utilizaţi-o pentru a pregăti şi administra medicamentul la copii. - Seringa pentru administrare orală: utilizaţi-o pentru a administra medicamentul la sugari. 102 Veţi mai avea nevoie de: • • Apă de băut curată. Pregătirea . 1. Turnaţi apă Ghid privind volumul de apă Număr de comprimate Volum de apă 1 2 3 4 5 6 5 ml 10 ml 1 • Turnaţi apă de băut curată în măsura dozatoare. Ghidul privind volumul de apă de mai sus vă arată care este cantitatea de apă necesară pentru doza prescrisă. Utilizaţi numai apă de băut. Nu utilizaţi niciun alt fel de lichid sau aliment pentru pregătirea dozei. 2. Pregătiţi medicamentul 103 Învârtiţi 1-2 minute • Adăugaţi numărul prescris de comprimate în apă. • Învârtiţi uşor măsura dozatoare timp de 1-2 minute pentru a dizolva comprimatul/comprimatele. Lichidul cu medicament va deveni tulbure. Aveţi grijă să nu vărsaţi din medicament. • Verificaţi dacă medicamentul este gata de administrare. Dacă mai există fragmente de comprimat, învârtiţi măsura dozatoare până acestea dispar. Dacă aţi vărsat din medicament, curăţaţi lichidul vărsat. Aruncaţi restul de medicament preparat şi pregătiţi o nouă doză. Trebuie să administraţi doza de medicament în cel mult 30 de minute după pregătirea acesteia. Dacă au trecut mai mult de 30 de minute, aruncaţi doza, clătiţi recipientul şi pregătiţi o doză nouă de medicament. Administrarea medicamentului 3. Administraţi medicamentul 104 Administrarea medicamentului la copii • Asiguraţi-vă că ţineţi copilul în poziţie verticală. Administraţi întreaga cantitate de medicament preparată copilului. • Adăugaţi încă 5 ml de apă de băut în măsura dozatoare, agitaţi-o şi administraţi-o copilului în întregime. • Repetaţi dacă mai rămâne medicament pentru a vă asigura că aţi administrat copilului întreaga doză. Administrarea medicamentului la sugari • Introduceţi vărful seringii pentru administrare orală în medicamentul preparat şi extrageţi întreaga cantitate de medicament în seringă prin tragerea pistonului. • Plasaţi vârful seringii pentru administrare orală pe partea interioară a obrazului sugarului. Apăsaţi uşor pistonul pentru a administra lent doza. • Adăugaţi încă 5 ml de apă de băut în măsura dozatoare şi agitaţi. Extrageţi cantitatea rămasă de medicament în seringă şi administraţi-o copilului . • Repetaţi dacă mai rămâne medicament pentru a vă asigura că aţi administrat sugarului întreaga doză. Lăsaţi sugarului timpul necesar pentru a înghiţi medicamentul. 105 Curăţarea 4. Spălaţi instrumentele folosite pentru administrarea dozei • Spălaţi măsura dozatoare cu apă. • Scoateţi pistonul din seringa pentru administrare orală şi spălaţi componentele seringii separat, cu apă. Lăsaţi componentele să se usuce complet înainte de a le reasambla şi depozita • Toate componentele folosite trebuie să fie curate înainte de pregătirea dozei următoare. Informaţii privind păstrarea Păstraţi comprimatele în flacon. Ţineţi flaconul bine închis. Flaconul conţine un agent deshidratant care menţine comprimatele uscate. Nu înghiţiţi agentul deshidratant. Nu scoateţi agentul deshidratant din flacon. Nu păstraţi niciun medicament la îndemâna copiilor. Informaţii privind eliminarea În momentul în care toate comprimatele din flacon au fost administrate sau nu mai sunt necesare, aruncaţi flaconul, măsura dozatoare şi seringa pentru administrare orală. Acestea trebuie eliminate conforma recomandărilor locale privind eliminarea deşeurilor menajere. Vi se vor furniza o nouă măsură dozatoare şi o nouă seringă în următorul ambalaj. 106