ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tyverb 250 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg de lapatinib. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate (comprimat). Comprimate filmate ovale, biconvexe, galbene, având textul “GS XJG” gravat pe o parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tyverb este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces: • • • în asociere cu capecitabina, la pacienţii cu neoplasm mamar avansat sau metastatic, progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline şi taxani şi terapie cu trastuzumab, în context metastatic (vezi pct. 5.1). în asociere cu trastuzumab, la pacienţii cu boală metastatică cu receptori hormonali absenţi, progresivă în urma unor terapii anterioare cu trastuzumab în combinaţie cu chimioterapie (vezi pct. 5.1). în asociere cu un inhibitor de aromatază la femeile cu boală metastatică cu receptori hormonali prezenţi, aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent. Pacienţii incluşi în studiul pentru înregistrare nu au fost trataţi anterior cu trastuzumab sau cu un inhibitor de aromatază (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Pentru aceşti pacienţi, nu sunt disponibile date privind eficacitatea acestei combinaţii în comparaţie cu trastuzumab în combinaţie cu un inhibitor de aromatază. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Tyverb trebuie iniţiat doar de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Tumorile care exprimă (HER2) ErbB2 în exces sunt definite ca IHC3+, sau IHC2+ cu amplificare genică, sau doar amplificare genică. Starea HER2 trebuie determinată prin metode precise şi validate. Doze Mod de administrare al asocierii Tyverb / capecitabină Doza recomandată de Tyverb este 1250 mg (de exemplu cinci comprimate) o dată pe zi, continuu. Doza recomandată de capecitabină este de 2000 mg/m2 şi zi, administrată în 2 prize, la 12 ore distanţă, în zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile (vezi pct. 5.1). Capecitabina trebuie administrată în timpul 2 mesei sau în primele 30 de minute după masă. Vă rugăm să consultaţi informaţiile complete de prescriere ale capecitabinei. Mod de administrare al asocierii Tyverb / trastuzumab Doza recomandată de Tyverb este 1000 mg (adică 4 comprimate) o dată pe zi, administrate continuu. Doza recomandată de trastuzumab este de 4 mg/kg administrată intravenos ca doză de atac, urmată de o doză de 2 mg/kg intravenos săptămânal (vezi pct. 5.1). Vă rugăm să consultaţi informaţiile complete de prescriere ale trastuzumab. Mod de administrare al asocierii Tyverb / inhibitor de aromatază Doza recomandată de Tyverb este 1500 mg (de exemplu şase comprimate) o dată pe zi, continuu. Pentru detalii referitoare la doză, vă rugăm să consultaţi informaţiile complete de prescriere ale inhibitorului de aromatază administrat concomitent. Amânarea dozei şi scăderea dozei Evenimente cardiace Administrarea Tyverb trebuie întreruptă la pacienţii cu simptome asociate unei scăderi a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), de gradul 3 NCI CTCAE (Criteriile de Terminologie Comună ale Institutului Naţional de Cancer pentru Evenimente Adverse) sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului (vezi pct. 4.4). Tyverb poate fi readministrat, în doză mică (750 mg/zi atunci când este administrat cu trastuzumab, 1000 mg/zi atunci când este administrat cu capecitabină sau 1250 mg/zi atunci când este administrat cu un inhibitor de aromatază) după cel puţin 2 săptămâni şi dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic. Pneumopatie interstiţială / pneumonită Administrarea Tyverb trebuie oprită definitiv la pacienţii care au simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare (vezi pct. 4.4). Diareea Administrarea Tyverb trebuie întreruptă la pacienţii cu diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanţă scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare) (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Administrarea Tyverb poate fi reluată într-o doză mai mică (scăzută de la 1000 mg/zi la750 mg/zi, de la 1250 mg/zi la 1000 mg/zi sau de la 1500 mg/zi la 1250 mg/zi) când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin. Administrarea Tyverb trebuie oprită definitiv la pacienţii cu diaree de gradul 4 NCI CTCAE. Alte toxicităţi Oprirea sau întreruperea temporară a administrării de Tyverb poate fi luată în considerare atunci când un pacient dezvoltă toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE. Administrarea poate fi reiniţiată, atunci când toxicitatea se ameliorează până la grad 1 sau mai mic, fie cu 1000 mg/zi în cazul administrării în asociere cu trastuzumab,1250 mg/zi în cazul administrării cu capecitabină sau 1500 mg/zi în cazul administrării cu un inhibitor de aromatază. Dacă toxicitatea reapare, atunci Tyverb trebuie reiniţiat cu o doză mai mică (750 mg/zi atunci când este administrat în asociere cu trastuzumab,1000 mg/zi atunci când este administrat cu capecitabină sau 1250 mg/zi atunci când este administrat cu un inhibitor de aromatază). 3 Insuficienţa renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există experienţă cu Tyverb la această grupă (vezi pct. 5.2). Insuficienţa hepatică Tratamentul cu Tyverb trebuie întrerupt dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe, iar pacienţii nu trebuie să fie retrataţi (vezi pct. 4.4). Administrarea de Tyverb la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă, având în vedere expunerea crescută la medicament. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Vârstnici Datele privind administrarea de Tyverb / capecitabină şi Tyverb / trastuzumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani sunt limitate. Într-un studiu clinic de fază III cu Tyverb în asociere cu letrozol, din numărul total al pacienţilor cu neoplasm mamar metastatic cu receptori hormonali prezenţi (Populaţia cu intenţie de tratament N = 642), 44% au avut ≥65 ani. În general, nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa asocierii Tyverb cu letrozol între aceşti pacienţi şi pacienţii <65 ani. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Tyverb la copii şi adolescenţi cu vârsta de sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Tyverb este pentru administrare orală. Doza zilnică de Tyverb nu trebuie divizată în mai multe prize. Tyverb trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de alimente. Pentru a scădea variabilitatea interindividuală, administrarea de Tyverb trebuie standardizată în relaţie cu ingestia de alimente, de exemplu întotdeauna cu o oră înainte de masă (vezi pct. 4.5 şi 5.2 pentru informaţii privind absorbţia). Dozele omise nu trebuie înlocuite, administrarea reluându-se cu următoarea doză zilnică stabilită (vezi pct. 4.9). Trebuie consultate informaţiile complete de prescriere ale medicamentului administrat concomitent pentru a afla detalii importante referitoare la doze, incluzând scăderea dozei, contraindicaţiile şi informaţiile privind siguranţa. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Datele clinice au arătat că Tyverb în asociere cu chimioterapie este mai puţin eficient decât trastuzumab în asociere cu chimioterapie. 4 Toxicitate cardiacă Lapatinib a fost asociat cu raportări de scăderi ale FEVS (vezi pct 4.8). Lapatinib nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică. La pacienţii cu afecţiuni care pot influenţa funcţia ventriculului stâng (incluzând administrarea concomitentă cu medicamente cu potenţial cardiotoxic), Tyverb trebuie administrat cu prudenţă. Evaluarea funcţiei cardiace, incluzând determinarea FEVS, trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea iniţierii tratamentului cu Tyverb, pentru a verifica dacă la momentul iniţial pacientul are o FEVS în limitele valorilor normale. FEVS trebuie evaluată în continuare de-a lungul tratamentului cu Tyverb, pentru a depista o eventuală scădere sub valoarea normală (vezi pct. 4.2). În unele cazuri, scăderea FEVS poate fi severă şi poate duce la insuficienţă cardiacă. Au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă. În studii efectuate în cadrul programului clinic de dezvoltare a lapatinib, au fost raportate evenimente cardiace inclusiv scăderi ale FEVS la aproximativ 1% din pacienţi. Scăderi simptomatice ale FEVS au fost observate la aproximativ 0,3% din pacienţii trataţi cu lapatinib. Totuşi, într-un studiu pivot când lapatinib a fost administrat în asociere cu trastuzumab în tratamentul cancerului metastatic, incidenţa evenimentelor cardiace, inclusiv scăderi ale FEVS, a fost mai mare (7%) comparativ cu grupul în care lapatinib a fost administrat în monoterapie (2%). Evenimentele cardiace observate în acest studiu au fost comparabile ca tip şi severitate cu cele observate anterior cu lapatinib. Într-un studiu dedicat, controlat cu placebo, încrucişat, la subiecți cu tumori solide în stadiu avansat, a fost demonstrată o prelungire a intervalului QTc dependentă de doză. Se recomandă precauţie dacă Tyverb este administrat la pacienţi cu afecţiuni care pot determina prelungirea intervalului QTc (incluzând hipokaliemie, hipomagneziemie și interval QT prelungit congenital), administrarea concomitentă cu alte medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau afecțiuni care cresc expunerea la lapatinib, cum este administrarea concomitentă cu inhibitori potenți CYP3A4. Hipokaliemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului. Trebuie efectuate electrocardiograme, cu măsurarea intervalului QT, cu una până la două săptămâni înainte de începerea terapiei cu Tyverb. Când este indicat clinic, de exemplu, după inițierea unui tratament concomitent care poate afecta intervalul QT sau care poate interacționa cu lapatinib, trebuie avută în vedere, de asemenea, efectuarea de EKG. Boală pulmonară interstiţială şi pneumonie Lapatinib a fost asociat cu raportări de toxicitate pulmonară, inclusiv pneumopatie interstiţială şi pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de toxicitate pulmonară (dispnee, tuse, febră) şi tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor ale căror simptome sunt de grad 3 NCI CTCAE sau mai mare. Toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina insuficienţă respiratorie. Au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă. Hepatoxicitate În timpul utilizării Tyverb a fost observată hepatotoxicitatea, care în cazuri rare poate fi letală. Hepatotoxicitatea poate apărea în decurs de câteva zile până la câteva luni după iniţierea tratamentului. În momentul iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi despre potenţialul hepatotoxic. Funcţia hepatică (valorile transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline) trebuie monitorizată înaintea începerii tratamentului şi apoi lunar, sau în funcţie de starea clinică. Tratamentul cu Tyverb trebuie întrerupt dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe, iar pacienţii nu trebuie să fie retrataţi. Pacienţii purtători ai alelelor HLA DQA1*02:01 şi DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea Tyverb. Într-un studiu clinic randomizat, de amploare, în care s-a administrat Tyverb în monoterapie (n = 1194), frecvenţa cumulată a leziunilor hepatice severe (ALT > 5 ori decât limita superioară a normalului, NCI CTCAE grad 3) după 1 an de tratament a fost 2,8%. Frecvenţa cumulată la purtătorii de alele DQA1*02:01 şi DRB1*07:01 a fost de 10,3%, iar la non-purtători a fost de 0,5%. Riscul prezenţei alelelor HLA este frecvent (15 până la 25%) la populaţia caucaziană, asiatică, africană şi hispanică, dar este mai mic (1%) la populaţia japoneză. Prudenţa este obligatorie dacă Tyverb este prescris la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau 5 severă și la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Diareea Diareea, inclusiv diareea severă, a fost raportată în tratamentul cu Tyverb (vezi pct. 4.8). Diareea poate pune viaţa în pericol dacă e însoţită de deshidratare, insuficienţă renală, neutropenie şi/sau dezechilibru electrolitic şi au fost raportate cazuri letale. Diareea apare devreme, în general, în timpul tratamentului cu Tyverb, la aproape jumătate din pacienţi apărând diareea în primele 6 zile de tratament. Acesta durează, de obicei, 4-5 zile. Diareea indusă de Tyverb este, de obicei, de grad mic, diareea severă de grad 3 şi 4 NCI CTCAE apărând la între 1 până la 10% dintre pacienţi. În momentul începerii tratamentului, trebuie determinate caracteristicile tranzitului intestinal al pacienţilor şi orice alte simptome (de exemplu febră, crampe dureroase, greaţă, vărsături, ameţeli şi senzaţia de sete) pentru a permite sesizarea modificărilor care apar pe parcursul tratamentului şi pentru a ajuta identificarea pacienţilor cu risc crescut de diaree. Pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze rapid orice modificare a tranzitului intestinal. În potenţialele cazuri severe de diaree, trebuie luată în considerare determinarea numărului de neutrofile şi măsurarea temperaturii corpului. Tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice este important. Cazurile severe de diaree pot necesita administrarea orală sau intravenoasă de electroliţi şi lichide, administrarea de antibiotice cum ar fi fluorochinolone (în special dacă diareea persistă peste 24 de ore, este prezentă febra sau gradul 3 sau 4 de neutropenie) şi întreruperea temporară sau oprirea terapiei cu Tyverb (vezi pct. 4.2 – amânarea dozei şi scăderea dozei – diareea). Reacţii cutanate grave În urma administrării Tyverb au fost raportate reacţii cutanate grave. Tratamentul cu Tyverb trebuie întrerupt dacă se suspectează eritem multiform sau reacţii care pun viaţa în pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, sau necroliză toxică epidermică (de exemplu erupţie cutanată progresivă cu pustule sau leziuni ale mucoasei). Tratamentul concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A4 Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat datorită riscului de scădere a expunerii la lapatinib (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat datorită riscului de expunere crescută la lapatinib (vezi pct. 4.5). Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu Tyverb (vezi pct. 4.5). Administrarea orală concomitentă de Tyverb cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8 trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care cresc pH-ul gastric, deoarece solubilitatea şi absorbţia lapatinib pot scădea (vezi pct. 4.5). Tyverb conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efecte ale altor medicamente asupra lapatinibului Lapatinib este metabolizat predominant de către CYP3A (vezi pct. 5.2). La voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat ketoconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4, în doză 6 de 200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, expunerea sistemică la lapatinib (100 mg pe zi) a crescut de circa 3,6 ori, iar timpul de înjumătăţire a crescut de 1,7 ori. Administrarea concomitentă de Tyverb cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodonă) trebuie evitată. Administrarea concomitentă de Tyverb cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 trebuie iniţiată cu prudenţă, iar reacţiile adverse clinice trebuie atent monitorizate. La voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat carbamazepină, un inductor al CYP3A4, în doze de 100 mg de două ori pe zi timp de 3 zile şi 200 mg de două ori pe zi timp de 17 zile, expunerea sistemică la lapatinib a scăzut cu aproximativ 72%. Administrarea concomitentă de Tyverb cu inductori cunoscuţi ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau Hypericum perforatum [sunătoare]) trebuie evitată. Lapatinib este un substrat al proteinelor transportoare Pgp şi BCRP. Inhibitorii (ketoconazol, itraconazol, chinidină, verapamil, ciclosporină și eritromicină) şi inductorii (rifampicină și sunătoare) acestor proteine poate influenţa expunerea la lapatinib şi/sau distribuţia acestuia (vezi pct. 5.2). Solubilitatea lapatinibului este dependentă de pH. Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care cresc pH-ul gastric, deoarece solubilitatea şi absorbţia lapatinibului pot scădea. Tratamentul anterior cu un inhibitor al pompei de protoni (esomeprazol) a scăzut, în medie, expunerea la lapatinib cu 27% (interval: 6% până la 49%). Acest efect scade o dată cu creşterea vârstei de la aproximativ 40 la 60 de ani. Efectele lapatinibului asupra altor medicamente In vitro, la concentraţii semnificative clinic, lapatinibul inhibă CYP3A4. Administrarea orală concomitentă de Tyverb cu midazolam a determinat o creştere cu aproximativ 45% a ASC pentru midazolm. Nu s-a înregistrat nicio creştere semnificativă clinic a ASC în cazul administrării intravenoase a midazolam. Administrarea orală concomitentă de Tyverb cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 (de ex. cisapridă, pimozidă şi chinidină) trebuie evitată (vezi punctele 4.4 şi 5.2). In vitro, la concentraţii semnificative clinic, lapatinibul inhibă CYP2C8. Administrarea concomitentă de Tyverb cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP2C8 (de ex. repaglinidă) trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă de lapatinib cu paclitaxel intravenos a crescut expunerea paclitaxelului cu 23%, datorită inhibiţiei CYP2C8 şi/sau a Pgp de către lapatinib. În studiile clinice a fost observată o creştere a incidenţei şi a severităţii diareei şi neutropeniei la utilizarea acestei combinaţii. Se recomandă prudenţă dacă se administrează concomitent lapatinib cu paclitaxel. Administrarea concomitentă de lapatinib cu docetaxel intravenos nu a afectat semnificativ ASC sau Cmax a vreunei dintre cele două substanţe active. Cu toate acestea, apariţia neutropeniei induse de docetaxel a fost crescută. Administrarea concomitentă de Tyverb cu irinotecan (în cazul administrării în cadrul terapiei FOLFIRI) a determinat o creştere cu aproximativ 40% a ASC pentru SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este cunoscut, dar se presupune că se datorează inhibării uneia sau mai multor proteine transportoare, de către lapatinib. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a reacţiilor adverse în cazul administrării concomitente a Tyverb cu irinotecan şi luarea în considerare a unei eventuale scăderi a dozei de irinotecan. Lapatinib inhibă proteina transportoare Pgp in vitro la concentraţii relevante clinic. Administrarea concomitentă de lapatinib cu digoxină administrată oral a condus la creşterea cu aproximativ 80% a ASC a digoxinei. Este necesară prudenţă când se dozează lapatinib concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi ale Pgp, şi trebuie avută în vedere o scădere a dozei de substrat pentru Pgp. 7 Lapatinib inhibă proteinele transportoare BCRP şi OATP1B1 in vitro. Semnificaţia clinică a acestui efect nu a fost evaluată. Nu poate fi exclus ca lapatinib să afecteze farmacocinetica substraturilor pentru BCRP (de ex. topotecan) şi OATP1B1 (de ex. rosuvastatină) (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de Tyverb cu capecitabină, letrozol sau trastuzumab nu a influenţat semnificativ farmacocinetica acestor medicamente (sau a metaboliţilor capecitabinei) sau a lapatinibului. Interacţiuni cu alimente şi băuturi Biodisponibilitatea lapatinibului creşte de circa 4 ori când este administrat cu alimente, depinzând de exemplu de conţinutul în grăsime al alimentului. Mai mult, în funcţie de tipul de alimente, biodisponibilitatea este de aproximativ 2-3 ori mai mare atunci când lapatinib este administrat la 1 oră după masă, comparativ cu administrarea cu 1 oră înainte de prima masă a zilei (vezi punctele 4.2 şi 5.2). Sucul de grapefruit poate inhiba CYP3A4 în peretele intestinal şi poate creşte biodisponibilitatea lapatinibului, şi de aceea trebuie evitat în timpul tratamentului cu Tyverb. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârstă fertilă Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficiente şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Tyverb și timp de minimum 5 zile de la ultima doză. Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea de Tyverb de către femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Tyverb nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Alăptarea Siguranţa utilizării Tyverb în timpul alăptării nu a fost stabilită. Nu se cunoaşte dacă lapatinib se excretă în laptele matern. La şobolani, a fost observată întârzierea creşterii puilor care au fost expuşi la lapatinib prin alăptare. Alăptarea trebuie întreruptă definitiv la femeile la care se administrează tratament cu Tyverb și timp de minimum 5 zile de la ultima doză. Fertilitatea Nu există date adecvate privind utilizarea Tyverb la femeile aflate la vârstă fertilă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tyverb nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Un efect negativ asupra unor asemenea activităţi nu poate fi anticipat din farmacologia lapatinibului. Starea clinică a pacientului şi profilul de siguranță ale lapatinibului trebuie luate în considerare în evaluarea capacităţii pacientului de a efectua activităţi care necesită discernământ, abilităţi motorii sau cognitive. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Siguranţa lapatinibului a fost evaluată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapii pentru 8 diverse neoplazii la mai mult de 20 000 pacienţi, inclusiv la 198 pacienţi cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină, 149 pacienţi cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu trastuzumab şi la 654 pacienţi cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacţii adverse (>25%) din timpul terapiei cu lapatinib au fost cele gastro- intestinale (cum sunt diaree, greaţă şi vărsături) şi erupţiile cutanate tranzitorii. De asemenea, eritrodisestezia palmo-plantară (EPP) a fost frecventă (> 25%) când lapatinib a fost administrat în asociere cu capecitabină. Incidenţa EPP a fost similară în braţul cu lapatinib plus capecitabină cât şi în braţul cu capecitabină în monoterapie. Diareea a fost cea mai frecventă dintre reacţiile adverse care au dus la oprirea tratamentului la administrarea lapatinib în asociere cu capecitabină sau cu letrozol. Nu au fost raportate reacţii adverse suplimentare privind asocierea lapatinibului cu trastuzumab. A fost înregistrată o creştere a incidenţei de toxicitate cardiacă, dar aceste evenimente au fost comparabile din punct de vedere al tipului şi severității cu cele raportate din programul clinic al lapatinibului ( vezi pct 4.4 – Toxicitate cardiacă). Datele au fost obţinute dintr-un studiu pivot în care 149 de pacienţi au fost expuşi acestei combinaţii. Tabel cu lista reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate a fi asociate cu lapatinib în monoterapie sau lapatinib în asociere cu capecitabină, trastuzumab sau letrozol. Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente(1/10), Frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității, în cadrul fiecărei grupe de frecvență. Reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie (vezi pct. 4.3) Tulburări ale sistemului imunitar Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie Tulburări psihice Foarte frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee+ Cefalee* Frecvente Tulburări cardiace Frecvente Insomnie* Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (vezi pct. 4.2 – scăderea dozei – evenimente cardiace şi pct. 4.4) Artimii ventriculare/torsada vârfurilor, prelungirea intervalului QT în electrocardiogramă Cu frecvență necunoscută Tulburări vasculare Foarte frecvente Eritem facial+ Tulburării respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Epistaxis+, tuse+, dispnee+ Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, care poate duce la deshidratare (vezi pct. 4.2 – amânarea dozei şi Pneumopatie interstiţială/pneumonită. Hipertensiune arterială pulmonară**. Frecvente scăderea dozei – alte toxicităţi şi pct. 4.4), greaţă, vărsături, dispepsie*, stomatită*, constipaţie*, dureri abdominale* Constipaţie+ 9 Tulburări hepatobiliare Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv dermatită acneiformă) (vezi pct. 4.2 – Hiperbilirubinemie, hepatotoxicitate (vezi pct. 4.4) amânarea dozei şi scăderea dozei – alte toxicităţi), xerodermie*+, eritrodisestezie palmo-plantară*, alopecie+, prurit+ Afecţiuni ale unghiilor, incluzând paronichie, fisuri ale pielii Reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens Johnson (SJS) și necroliză epidemică toxică (NET) Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Dureri ale extremităţilor*+, dorsalgii*+, artralgii+ Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvene Fatigabilitate, inflamaţii ale mucoaselor*, astenie+ Aceste reacţii adverse au fost observate la administrarea lapatinib în asociere cu capecitabină. Aceste reacţii adverse au fost observate la administrarea lapatinib în asociere cu letrozol. * + ** Reacții adverse din raportări spontane și literatura de specialitate. Descrierea anumitor reacţii adverse Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng şi prelungirea intervalului QT Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost raportată la circa 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib, şi a fost asimptomatică în peste 70% dintre cazuri. Scăderile FEVS s-au remis ori s-au ameliorat la peste 70% dintre cazuri, dintre acestea aproximativ 60% la oprirea tratamentului cu lapatinib iar la aproximativ 40% din aceste cazuri tratamentul cu lapatinib a fost continuat. Scăderi simptomatice ale FEVS au fost observate la aproximativ 0,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie cu lapatinib sau în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Reacţiile adverse observate au fost dispnee, insuficienţă cardiacă şi palpitaţii. În general 58% dintre aceşti pacienţi simptomatici şi-au revenit. Scăderea FEVS a fost raportată la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină, comparativ cu 1,0% în cazul capecitabinei în monoterapie. Scăderea FEVS a fost raportată la 3,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol, comparativ cu 1,3% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat letrozol plus placebo. Au fost raportate scăderi ale FEVS la 6,7% din pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în combinaţie cu trastuzumab, comparativ cu 2,1% la pacienţii cărora li s-a administrat numai lapatinib. Într-un studiu dedicat privind intervalul QT, la pacienții cu tumori solide în stadiu avansat, a fost observată o prelungire dependentă de concentraţie, a intervalului QTcF (medie maximă ΔΔQTcF 8,75 ms; IÎ 90% 4,08, 13,42) (vezi pct. 4.4). Diareea Diareea a survenit la aproximativ 65% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină şi la 64% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol şi la 62% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu trastuzumab. Cele mai multe cazuri de diaree au fost de gradul 1 sau 2 şi nu au dus la oprirea tratamentului cu lapatinib. Diareea răspunde bine la tratamentul preventiv (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, au fost raportate câteva cazuri de insuficienţă renală acută secundară deshidratării severe determinată de diaree. Erupţie cutanată Erupţiile cutanate au survenit la aproximativ 28% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu capecitabină,la 45% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu letrozol şi la 23% dintre pacienţii cărora li s-a administrat lapatinib în asociere cu trastuzumab. Erupţia a fost în general de grad scăzut şi nu a dus la oprirea tratamentului cu lapatinib. Se recomandă ca medicii prescriptori să solicite efectuarea unui consult dermatologic înaintea iniţierii tratamentului şi 10 în mod frecvent în timpul acestuia. Pacienţii cu reacţii cutanate trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare şi să utilizeze creme cu spectru larg de protecţie şi cu factor de protecţie solară (SPF) ≥30. În cazul unei reacţii cutanate se recomandă efectuarea unei examinări medicale complete la fiecare vizită, timp de cel puţin o lună de la vindecare. Pacienţii cu reacţii cutanate extensive sau persistente trebuie îndrumaţi să se adreseze unui medic dermatolog. Hepatotoxicitate Riscul de hepatotoxicitate indusă de administrarea de lapatinib a fost asociat cu prezenţa alelelor HLA DQA1*02:01 şi DRB1*07:01 (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există un antidot specific pentru inhibiţian-fosforilării EGFR (ErbB1) şi/sau a HER2 (ErbB2) (ErbB1). Doza maximă orală de lapatinib care a fost administrată în studiile clinice este de 1800 mg o dată pe zi. Cazuri de supradozaj, simptomatice sau asimptomatice, au fost raportate în cazul pacienţilor trataţi cu Tyverb. În cazul pacienţilor care au utilizat până la 5000 mg de lapatinib, simptomele observate au inclus reacţii adverse cunoscute, asociate administrării de lapatinib (vezi pct. 4.8) şi, în unele cazuri, leziuni ale pielii scalpului şi/sau inflamaţia mucoaselor. În cazul unui singur pacient care a luat 9000 mg de Tyverb, a fost observată tahicardie sinusală (cu EKG normal). Deoarece lapatinib nu se excretă renal în mod semnificativ şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să fie o metodă eficace de a creşte eliminarea lapatinibului. Tratamentul instituit ulterior trebuie să respecte indicaţiile clinice sau recomandările Centrului de Informare Toxicologică – în cazul în care acestea sunt disponibile. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai tirozin-kinazei pentru receptorul 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), codul ATC: L01EH01. Mecanism de acţiune Lapatinib, o 4-anilinochinazolină, este un inhibitor al domeniilor tirozin-kinazice intracelulare atât ale receptorilor EGFR (ErbB1) cât şi ale HER2 (ErbB2) (constantele aparente de inhibiţie estimate sunt de 3nM, respectiv de 13nM) cu o disociere lentă de aceşti receptori (timpul de înjumătăţire mai mare sau egal cu 300 de minute). Lapatinib inhibă creşterea celulară tumorală mediată de ErbB in vitro şi la diverse modele animale. Asocierea lapatinib cu trastuzumab poate aduce un mecanism de acţiune complementar cât şi posibilitatea nesuprapunerii mecanismelor de rezistenţă. Efectele lapatinibului de inhibare a creşterii au fost evaluate pe linii celulare condiţionate cu trastuzumab. In vitro, lapatinib a avut un efect semnificativă împotriva liniilor celulare HER2-amplificate ale neoplasmului mamar selectate pentru 11 creştere pe termen lung în medii ce conţin trastuzumab şi a avut efect sinergic în asociere cu trastuzumab în aceste linii celulare. Eficacitate clinică şi siguranţă Tratamentul asociat cu Tyverb şi capecitabină Eficacitatea şi siguranţa Tyverb în asociere cu capecitabina, la pacienţii cu neoplasm mamar şi stare generală bună au fost evaluate într-un studiu randomizat, de fază III. Pacienţii eligibili pentru înrolare prezentau exprimarea în exces a HER2, neoplasm mamar local avansat sau metastatic, care a progresat după tratament anterior ce a inclus taxani, antracicline şi trastuzumab. FEVS a fost evaluat la toţi pacienţii (folosind ecocardiografia [Echo] sau ventriculografia radioizotopică - MUGA) înainte de iniţierea tratamentului cu Tyverb, pentru a verifica dacă la momentul iniţial FEVS era în limite normale. Pe parcursul studiului clinic, FEVS a fost monitorizată la intervale de aproximativ opt săptămâni în timpul tratamentului cu Tyverb, pentru a avea siguranţa că nu a scăzut sub limita inferioară convenţională a normalului. Majoritatea scăderilor FEVS (peste 60% din evenimente) au fost observate în timpul primelor nouă săptămâni de tratament, însă datele privind o expunere de lungă durată au fost limitate. Pacienţii au fost randomizaţi să primească fie Tyverb 1250 mg o dată pe zi (continuu) plus capecitabină (2000 mg/m2 şi zi, în zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile), fie doar capecitabină (2500 mg/m2 şi zi, în zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile). Obiectivul final primar a fost timpul până la progresia bolii (TPP). Evaluarea a fost efectuată de către investigatorii studiului şi de o comisie independentă de revizuire, care nu a fost informată cu privire la tratament. Studiul a fost oprit pe baza rezultatelor unei analize intermediare planificată anterior care a arătat o ameliorare a TPP la pacienţii care au fost trataţi cu Tyverb plus capecitabină. Un număr suplimentar de 75 de pacienţi au fost înrolaţi în studiu, în intervalul dintre analiza intermediară şi oprirea înrolării. Analiza investigatorilor pe baza datelor din momentul opririi înrolării este prezentată în tabelul 1. Tabelul 1 Date referitoare la timpul până la progresia bolii din Studiul EGF100151 (Tyverb/capecitabină) Evaluare de către investigator Tyverb (1250 mg/zi)+ capecitabină (2000 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) (N = 198) 121 23,9 Capecitabină (2500 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) (N = 201) 126 18,3 0,72 (0,56, 0,92) 0,008 Numărul de evenimente TPP TPP median, săptămâni Risc relativ (IÎ95%) valoarea p Evaluarea independentă a datelor a demonstrat de asemenea că Tyverb, atunci când a fost administrat în asociere cu capecitabină, a crescut semnificativ timpul până la progresia bolii (Risc relativ 0,57 [IÎ 95% 0,43; 0,77] p = 0,0001) comparativ cu capecitabină în monoterapie. Rezultatele unei analize actualizate a datelor de supravieţuire generală la 28 septembrie 2007, sunt prezentate în tabelul 2. 12 Tabelul 2 Date referitoare la supravieţuirea generală din studiul EGF100151 (Tyverb/capecitabină) Tyverb (1250 mg/zi)+ capecitabină (2000 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) (N = 207) 148 74,0 Capecitabină (2500 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) (N = 201) 154 65,9 0,9 (0,71, 1,12) 0,3 Numărul de pacienţi care au decedat Supravieţuirea medie generală, săptămâni Risc relativ (IÎ 95% ) Valoarea p În braţul cu tratament combinat, au fost 4 (2%) progresii la nivelul sistemului nervos central, comparativ cu 13 (6%) progresii în braţul cu capecitabină în monoterapie. Sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi siguranţa Tyverb în asociere cu capecitabină comparativ cu trastuzumab în asociere cu capecitabină. Un studiu de fază III randomizat (EGF111438) (N = 540) a comparat efectul celor 2 scheme de tratament asupra incidenţei recăderilor la nivelul SNC ca localizare a primei recidive la femeile cu neoplasm mamar metastatic, ale căror tumori exprimă HER2 în exces. Pacienţii au fost randomizaţi fie pentru administrare de Tyverb 1250 mg o dată pe zi (continuu) plus capecitabină (2000 mg/m2 şi zi, în zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile), fie trastuzumab (doza de încărcare de 8 mg/kg urmată de 6 mg/kg la intervale de trei săptămâni ) plus capecitabină (2500 mg/m2 şi zi, în zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile). Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tratamentul anterior cu trastuzumab şi în funcţie de numărul de administrari anterioare a tratamentului pentru boala metastatică. Studiul a fost oprit, deoarece analiza intermediară (N = 475) a arătat o incidenţă scăzută a evenimentelor la nivelul SNC şi eficacitatea superioară a braţului cu trastuzumab plus capecitabină în termeni de supravieţuire fără progresie a bolii şi supravieţuire generală (vezi rezultatele analizei finale în tabelul 3). În braţul cu Tyverb plus capecitabină, 8 pacienţi (3,2%) au avut SNC ca localizare a primei progresii comparativ cu 12 pacienţi (4,8%) în braţul cu trastuzumab plus capecitabină. Efectul lapatinib asupra metastazelor la nivel SNC Ȋn tratamentul metastazelor diagnosticate la nivelul SNC, lapatinib a demonstrat o activitate modestă în ceea ce priveşte răspunsul la obiectivele stabilite. Ȋn neoplasmul mamar metastatic şi incipient, s-a observat o activitate limitată în prevenirea metastazelor la nivelul SNC. 13 Tabelul 3 Analiza supravieţuirii fără progresie a bolii şi a supravieţuirii generale evaluată de către investigator Tyverb (1250 mg/zi) + capecitabină (2000 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) Supravieţuirea fără progresie a bolii evaluată de către investigator Trastuzumab (doza de încărcare de 8 mg/kg urmată de 6 mg/kg la intervale de 3 săptămâni) + capecitabină (2500 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) Supravieţuirea generală Tyverb (1250 mg/zi) + capecitabină (2000 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) Trastuzumab (doza de încărcare de 8 mg/kg urmată de 6 mg/kg la intervale de 3 săptămâni) + capecitabină (2500 mg/m2 şi zi, zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -) 167 43 (26) 269 58 (22) 271 70 (26) 159 86 (54) 167 103 (62) 271 160 (59) 269 134 (50) 1,30 (1,04; 1,64) 0,021 1,34 (0,95; 1,90) 0,095 Populaţie ITT N Număr (%) cu eveniment1 Estimare Kaplan- Meier, luni a Valoare mediană (IÎ 95%) Risc relativ stratificat b RR (IÎ 95%) Valoare p Pacienţi la care s-a administrat anterior trastuzumab* N Număr (%) cu eveniment1 Valoare mediană (IÎ 95%) RR (IÎ 95%) Pacienţi la care nu s-a administrat anterior trastuzumab* N Număr (%) cu eveniment1 Valoare mediană (IÎ 95%) RR (IÎ 95%) IÎ = interval de încredere a. Supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) a fost definită ca perioada de la randomizare până la cea mai apropiată dată a progresiei bolii sau deces de orice cauză, sau până la data de la care nu mai dispunem de informaţii. b. Estimarea Pike a ratei de risc, <1 indică un risc mai mic pentru Tyverb plus capecitabină comparativ cu trastuzumab plus capecitabină. 1. Evenimentul SFP este Progresat sau Decedat şi evenimentul Supravieţuire Generală este Decedat din orice cauză. 2. NE = valoarea mediană nu a fost atinsă. * Analiză post hoc 1,67 (0,94; 2,96) 1,18 (0,76; 1,83) 110 48 (44) 1,70 (1,15; 2,50) 1,13 (0,85; 1,50) 104 27 (26) 110 20 (18) 104 57 (55) 159 38 (24) 10,9 (8,3; 15,0) NE2 (14,6; -) NE2 (21,6; -) 22,7 (20,1; -) 6,1 (5,7; 8,0) 6,6 (5,7; 8,3) 6,3 (5,6; 8,1) 27,3 (22,5; 33,6) 14 Tratamentul asociat cu Tyverb şi trastuzumab Eficacitatea şi siguranţa lapatinib în asociere cu trastuzumab, la pacienţii cu neoplasm mamar metastatic au fost evaluate într-un studiu randomizat. Pacienţii eligibili pentru înrolare au fost femei care prezentau neoplasm mamar metastatic stadiu IV ErbB2 amplificare genică (exprimarea proteică în exces), cărora li s-a administrat tratament ce a inclus antracicline şi taxani. Suplimentar, conform protocolului, investigatorii au raportat progresul pacienţilor în ceea ce priveşte cel mai recent regim de tratament conţinând trastuzumab, în situaţia metastatică. Media regimurilor de tratament conţinând trastuzumab a fost de trei. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze fie oral lapatinib 1000 mg o dată pe zi plus trastuzumab 4 mg/kg adminstrat intravenos ca doză de atac, urmată de o doză săptămânală de 2 mg/kg intravenos (N = 148), fie oral lapatinib 1500 mg o dată pe zi (N = 148). Pacienţii care au avut ca obiectiv progresia bolii după ce li s-a administrat cel puţin 4 săptămâni de tratament cu lapatinib în monoterapieau au fost eligibili să schimbe conduita la tratamentul asociat. Din 148 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament în monoterapie, 77 (52%) de pacienţi au fost aleşi la momentul progresiei bolii să li se administreze tratamentul asociat. Supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) a fost criteriul principal final de evaluare a eficacităţii şi rata de răspuns generală şi supravieţuire generală (SG) au fost criterii secundare finale de evaluare. Valoarea medie a vârstei a fost de 51 ani şi 13% au fost de 65 ani sau mai vârstnici. Nouăzeci si patru la sută (94%) au aparținut rasei albe. Majoritatea pacienţilor în ambele braţe ale studiului au avut boli viscerale (215 [73%] din pacienţi). În plus, 150 [50%] din pacienţi prezentau receptori hormonali negativi. În tabelul 4 este prezentat un sumar al criteriilor principale de evaluare a eficacităţii şi supravieţuirea generală. În tabelul 5 sunt prezentate rezultatele analizei de subgrup bazate pe factor de stratificare predefinit ( status-ul receptorului hormonal). Tabel 4 Date referitoare la Supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală (Tyverb/ trastuzumab) Valoare mediană SFP1, săptămâni (95% IÎ) Risc relativ (95% IÎ) Valoarea P Rată de răspuns, % (95% IÎ) Decedat Valoare mediană Supravieţuire generală1, luni (95% IÎ) Risc relativ (95% IÎ) Valoare P Lapatinib plus trastuzumab (N = 148) 12,0 (8,1, 16,0) Lapatinib (N = 148 ) 8,1 (7,6, 9,0) 0,73 (0,57, 0,93) 0,008 10,3 (5,9, 16,4) 105 14,0 (11,9, 17,2) 6,9 (3,4, 12,3) 113 9,5 (7,6, 12,0) 0,74 (0.57, 0,97) 0,026 SFP = Supravieţuirea fără progresia bolii; IÎ = Interval de încredere 1Estimare Kaplan-Meyer Tabel 5 Sumar al SFP şi supravieţuire generală în studii cu receptor hormonal negativ Lap+Tras Lap RR (95% IÎ) Valoare mediană SFP 15,4 săpt. (8,4, 16,9) Valoare mediană SG 17,2 luni (13,9, 19,2) 8,2 săpt. (7,4, 9,3) 0,73 (0,52, 1,03) 8,9 luni (6,7, 11,8) 0,62 (0,42, 0,90) Tratamentul asociat cu Tyverb şi letrozol Tyverb a fost studiat în asociere cu letrozol pentru tratamentul femeilor cu neoplasm mamar în stadiu 15 avansat sau metastatic, cu receptori hormonali prezenţi (receptori de estrogen [ER] prezenţi şi/sau receptori de progesteron [PgR] prezenţi), aflate în postmenopauză. Studiul de fază III (EGF30008) a fost randomizat, dublu-orb şi placebo controlat. În studiu au fost înrolaţi pacienţi care nu au fost trataţi anterior pentru boala lor metastatică. Din populaţia care exprimă HER-2 în exces, au fost înrolaţi doar 2 pacienţi cărora li s-a administrat anterior trastuzumab, 2 pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament cu un inhibitor de aromatază şi aproximativ jumătate cărora li s-a administrat tamoxifen. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi letrozol 2,5 mg o dată pe zi plus Tyverb 1500 mg o dată pe zi sau letrozol plus placebo. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de localizarea bolii şi în funcţie de perioada de timp de la întreruperea tratamentului antiestrogenic adjuvant anterior. Starea receptorului HER2 a fost determinată retrospectiv prin teste de laborator centralizate. Din toţi pacienţii randomizaţi pentru a primi tratament, 219 pacienţi au avut tumori care exprimă receptorul HER 2 în exces şi aceştia au reprezentat populaţia primară predeterminată pentru analiza de eficacitate. Au existat 952 pacienţi cu tumori HER2 negative şi un total de 115 pacienţi a căror stare HER2 a tumorii nu a fost confirmată (fără probe din tumoră, fără rezultate ale analizei sau fără alte motive). La pacienţii cu neoplasm mamar care exprimă HER2 în exces, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) determinată de investigator a fost semnificativ mai mare în cazul letrozol plus Tyverb comparativ cu letrozol plus placebo. În populaţia HER2 negativă nu a existat niciun beneficiu la nivelul SFP când letrozol plus Tyverb a fost comparat cu letrozol plus placebo (vezi tabelul 6). 16 Tabelul 6 Date referitoare la supravieţuirea fără progresia bolii din studiul EGF30008 (Tyverb/letrozol) Populaţia care exprimă în exces HER2 Populaţia HER-2 negativă N = 111 Tyverb 1500 mg /zi + Letrozol 2,5 mg/zi 35,4 (24,1 , 39,4 ) N = 108 Letrozol 2,5 mg/zi + placebo N = 478 Tyverb 1500 mg/zi + placebo N = 474 Letrozol 2,5 mg / zi + placebo 13,0 ( 12,0 , 23,7) 59,7 (48,6 , 69,7) 58,3 (47,9 , 62,0) 0,71 (0,53 , 0,96 ) 0,019 0,90 (0,77 , 1,05) 0,188 27,9 % 14,8 % 32,6 % 31,6 % 0,4 (0,2 , 0,9) 0,9 (0,7 , 1,3) 0,021 0,26 47,7 % 28,7 % 58,2 % 31,6 % 0,4 (0,2 , 0,8) 1,0 (0,7 , 1,2) Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii, săptămâni (IÎ 95%) Risc relativ Valoare p Rata de răspuns obiectiv (ORR) Raportul şanselor Valoarea p Rata beneficiului clinic (CBR) Raportul şanselor 0,003 Valoarea p IÎ = interval de încredere HER2 în exces = IHC 3 + şi/sau FISH pozitiv; HER2 negativ = IHC 0,1 + sau 2 + şi/sau FISH negativ Rata beneficiului clinic a fost definită ca fiind completă plus răspunsul parţial plus boală stabilă timp de ≥6 luni. IÎ = interval de încredere 0,199 În momentul analizei finale a SFP (cu o perioadă mediană de urmărire de 2,64 ani), datele generale de supravieţuire nu au fost complete şi nu a existat o diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în populaţia HER2-pozitivă; acest lucru nu s-a schimbat după urmărirea suplimentară (perioadă mediană de urmărire > de 7,5 ani; Tabelul 7). 17 Tabelul 7 Rezultate referitoare la supravieţuirea generală (SG) din studiul EGF30008 (numai la populaţia HER2-pozitivă) Tyverb 1500 mg / zi + Letrozol 2,5 mg /zi N = 111 Letrozol 2,5 mg /zi + placebo N = 108 Analiza SG pre-planificată (efectuată în momentul analizei finale a SFP, 03 iunie 2008) Mediana urmăririi (ani) Decese (%) Risc relativa (IÎ 95%), valoare pᵇ 2,64 50 (45) 2,64 54 (50) 0,77 (0,52 , 1,14); 0,185 Analiza SG finală (analiză post-hoc, 07 August 2013) Mediana urmăririi (ani) Decese (%) Risc relativ (IÎ 95%), valoare p 7,78 86 (77) 7,55 78 (72) 0,97 (0,07 , 1,33); 0,848 Valorile mediane din analiza Kaplan-Meier; RR şi valorile p din modelele de regresie Cox ajustând factori importanţi de prognostic. a. Estimarea riscului relativ al tratamentului, unde <1 indică un risc mai mic în cazul administrării letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg, comparativ cu letrozol 2,5 mg + placebo. b. Valoarea p din modelul de regresie Cox, stratificate pentru stadiul bolii şi anterior terapiei adjuvante la momentul screening-ului. Electrofiziologie cardiacă Efectul lapatinib asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu unic-orb, controlat cu placebo, cu o singură secvenţă (placebo şi tratament activ), încrucişat, la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat (EGF114271) (n = 58). În perioada de 4 zile în care s-a administrat tratamentul, au fost administrate trei doze de placebo, la interval de 12 ore, dimineaţa şi seara, în Ziua 1, şi în dimineaţa Zilei 2. Acestea au fost urmate de trei doze de lapatinib 2000 mg administrate în acelaşi mod. Măsurătorile, inclusiv electrocardiograme (EKG-uri) şi probele pentru evaluarea farmacocinetică, au fost efectuate la momentul iniţial şi la aceleaşi moment din zi, în Ziua 2 şi Ziua 4. La populaţia evaluabilă (n = 37), media maximă ΔΔQTcF (IÎ 90%) de 8,75 ms (4,08, 13,42) a fost observată la 10 ore la administrarea celei de-a treia doze de lapatinib 2000 mg. ΔΔQTcF a depăşit pragul de 5 ms şi limita superioară a IÎ 90% a depăşit pragul de 10 ms, în mai multe momente. Rezultatele populaţiei din evaluarea farmacodinamică (n = 52) au corespuns celor aferente populaţiei evaluabile (valoare maximă a ΔΔQTcF (IÎ 90%) de 7,91 ms (4,13, 11,68) observate la 10 ore de la administrarea celei de-a treia doze de lapatinib 2000 mg). Există o relație pozitivă între concentrațiile plasmatice ale lapatinib și ΔΔQTcF. Lapatinib a determinat o concentrație medie maximă de 3920 (3450-4460) ng/ml (medie geometrică/IÎ 95%), depăşind media geometrică a Cmax.ss şi valorile IÎ 95% observate după administrarea schemelor aprobate de dozare. Se poate anticipa o creştere suplimentară a expunerii maxime a lapatinib când lapatinib este administrat cu alimente în mod repetat (vezi pct. 4.2 şi 5.2) sau concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4. Când lapatinib este administrat în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, se poate anticipa ca intervalul QTc să se prelungească cu 16,1 ms (12,6-20,3 ms), aşa cum a demonstrat o predicţie pe bază de model (vezi pct. 4.4). Efectele alimentelor asupra expunerii la lapatinib Biodisponibilitatea şi, în consecinţă, concentraţiile plasmatice ale lapatinib sunt crescute de ingestia de alimente, în funcţie de conţinutul alimentelor şi momentul la care acestea sunt ingerate. Administrarea lapatinib la o oră după o masă duce la expuneri sistemice de aproximativ 2-3 ori mai mari, comparativ cu administrarea cu o oră înainte de o masă (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tyverb la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul neoplasmului 18 mamar (vezi pct 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Biodisponibilitatea absolută după administrarea orală a lapatinibului este necunoscută, dar este incompletă şi variabilă (un coeficient de variaţie a ASC de circa 70%). Concentraţiile serice apar după un timp de latenţă median de 0,25 ore (interval: 0 - 1,5 ore). Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de lapatinib se realizează la circa 4 ore după administrare. Administrarea zilnică a 1250 mg lapatinib determină valori ale mediei geometrice a Cmax la starea de echilibru (coeficient de variaţie) de 2,43 (76%) µg/ml şi valori ale ASC de 36,2 (79%) µg*h/ml. Expunerea sistemică la lapatinib este crescută atunci când este administrat cu alimente. Valorile ASC pentru lapatinib au fost de aproximativ 3 şi 4 ori mai mari (Cmax de aproximativ 2,5 şi 3 ori mai mare) atunci când a fost administrat cu alimente cu conţinut scăzut în grăsime (5% grăsime [500 de calorii]) sau, respectiv, cu conţinut crescut în grăsime (50% grăsime [1000 de calorii]), comparativ cu administarea în stare de repaus alimentar. Expunerea sistemică la lapatinib este, de asemenea, afectată de momentul administrării în relaţie cu consumul alimentelor. Referitor la administrarea cu 1 oră înainte de un mic dejun cu alimente cu conţinut scăzut în grăsime, valorile ASC medii au fost de aproximativ 2 şi 3 ori mai mari atunci când lapatinib a fost administrat cu o oră după o masă cu alimente cu conţinut scăzut în grăsime sau, respectiv, cu conţinut crescut în grăsime. Distribuţie Lapatinib se leagă în proporţie mare (peste 99%) de albumină şi de alfa-1 acid glicoproteină. Studiile in vitro arată că lapatinib este un substrat pentru transportorii BCRP (ABCG1) şi p-glicoproteina (ABCB1). De asemenea, lapatinib a demonstrat inhibiţia in vitro a acestor transportori de eflux, precum şi a transportorului de captare hepatică OATP 1B1, la concentraţii semnificative clinic (valorile CI50 au fost de 2,3 µg/ml). Semnificaţia clinică a acestor efecte asupra farmacocineticii altor medicamente sau a activităţii farmacologice a altor medicamente antineoplazice nu este cunoscută. Metabolizare Lapatinib este metabolizat extensiv, mai ales de către CYP3A4 şi CYP3A5, cu contribuţii minore ale CYP2C19 şi CYP2C8, până la diverşi metaboliţi oxidaţi, dintre care nici unul nu reprezintă mai mult de 14% din doza regăsită în materiile fecale sau 10% din concentraţia plasmatică de lapatinib. Lapatinib inhibă CYP3A (constanta de inhibiţie: între 0,6 şi 2,3 µg/ml) şi CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro, la concentraţii semnificative clinic. Lapatinib nu a inhibat semnificativ următoarele enzime microzomale hepatice umane: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, şi CYP2D6 sau enzimele UGT (in vitro valorile CI50 au fost mai mari sau egale cu 6,9 µg/ml). Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică a lapatinibului, măsurat după doză unică, creşte o dată cu creşterea dozei. Cu toate acestea, administrarea zilnică de lapatinib duce la atingerea stării de echilibru în 6 – 7 zile, indicând un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 24 de ore. Lapatinib este eliminat predominant prin metabolism, de către CYP3A4/5. Excreţia biliară poate contribui de asemenea la eliminare. Principala cale de excreţie a lapatinibului şi a metaboliţilor săi este cea fecală. Lapatinibul nemetabolizat regăsit în materiile fecale reprezintă o mediană de 27% (între 3 şi 67%) din doza orală. Mai puţin de 2% din doza administrată oral se excretă urinar (ca lapatinib şi metaboliţi ai săi). Insuficienţă renală Farmacocinetica lapatinibului nu a fost studiată în mod specific la pacienţii cu insuficienţă renală sau care efectuează şedinţe de hemodializă. Datele disponibile sugerează că nu este necesară ajustarea 19 dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica lapatinibului a fost examinată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (n = 8) sau severă (n = 4) (scoruri Child-Pugh între 7 şi 9, respectiv mai mari de 9) şi la 8 pacienţi sănătoşi, de control. Expunerea sistemică (ASC) la lapatinib după o singură doză orală de 100 mg, a crescut cu aproximativ 56% şi 85% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, respectiv severă. Administrarea de lapatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică necesită prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Lapatinib a fost studiat la femele gestante de şobolan şi iepure, la doze orale de 30, 60, şi 120 mg/kg şi zi. Nu au existat efecte teratogene; cu toate acestea, anomalii minore (arteră ombilicală pe partea stângă, coastă cervicală şi osificare precoce) au apărut la şobolani, la doze ≥60 mg/kg şi zi (de 4 ori mai mari decât expunerea clinică umană aşteptată). La iepuri, lapatinib a fost asociat cu toxicitate maternă la 60 şi 120 mg/kg şi zi (8% şi 23% din expunerea clinică umană aşteptată) şi avorturi la 120 mg/kg şi zi. La ≥60 mg/kg şi zi, s-au înregistrat scăderi ale greutăţii corporale fetale şi variaţii scheletice minore. În studiul de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan, o scăderea a supravieţuirii puilor a fost înregistrată între naştere şi a 21-a zi postnatală, la doze de 60 mg/kg şi zi sau mai mari (de 5 ori mai mari decât expunerea clinică umană aşteptată). Cea mai mare doză fără efect în acest studiu a fost 20 mg/kg/zi. În cazul studiilor de carcinogenitate orală pentru lapatinib, au fost observate leziuni cutanate grave la cele mai mari doze testate care au produs expuneri pe baza ASC de până la 2 ori mai mari la şoareci şi şobolani masculi, şi de până la 15 ori mai mari la femelele de şobolan, comparativ cu cele produse la om în urma administrării unei doze zilnice unice de 1250 mg lapatinib. În cazul şoarecilor, efectul carcinogenetic nu a fost evidenţiat. În cazul şobolanilor, incidenţa hemanginomului benign al ganglionilor limfatici mezenterici a fost mai mare pentru anumite grupe de tratament decât pentru grupele de control. De asemenea, la femelele de şobolan care au fost expuse la doze de 7 şi 10 ori mai mari decât doza zilnică unică de 1250 mg lapatinib administrată la om, s-a observat o creştere a infarctelor renale şi necrozei papilare. La om, semnificaţia acestor date este incertă. Nu au existat efecte asupra funcţiei gonadice, funcţiei de reproducere sau fertilităţii la şobolani masculi şi femele, la doze de până la 120 mg/kg şi zi (femele) şi de până la 180 mg/kg şi zi (masculi) (de 8, respectiv de 3 ori expunerea clinică umană aşteptată). Efectul asupra fertilităţii umane nu este cunoscut. Lapatinib nu a avut efecte clastogene sau mutagene într-o baterie de studii, inclusiv în testul aberaţiei cromozomiale la hamsterul chinezesc, testul Ames, testul aberaţiei cromozomiale pe limfocitele umane şi la un test in vivo de aberaţie cromozomială a măduvei osoase la şobolan. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Povidonă (K30) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu 20 Film Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Macrogol (400) Polisorbat 80 Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blistere 2 ani Flacoane 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tyverb este disponibil fie în blistere fie în flacoane. Blistere Administrarea Tyverb în asociere cu capecitabină Fiecare cutie de Tyverb conţine 70 de comprimate filmate, ambalate în blistere (poliamidă/aluminiu/clorură de polivinil/aluminiu) a câte 10 comprimate. Fiecare blister este perforat la mijloc, pentru a permite separarea blisterelor în doze zilnice de câte 5 comprimate. Ambalajele multiple conţin 140 (2 cutii cu câte 70) de comprimate filmate. Administrarea Tyverb în asociere cu un inhibitor de aromatază Fiecare cutie de Tyverb conţine 84 de comprimate filmate, ambalate în blistere (poliamidă/aluminiu/clorură de polivinil/aluminiu) a câte 12 comprimate. Fiecare blister este perforat la mijloc, pentru a permite separarea blisterelor în doze zilnice de câte 6 comprimate. Flacoane Tyverb este disponibil în flacoane de polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu un sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii care conţin 70, 84, 105 sau 140 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 21 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/440/001-007 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 10 iunie 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 septembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 22 ANEXA II A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 23 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures România Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 24 D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 25 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 26 A. ETICHETAREA 27 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (AMBALAJ UNIC, PENTRU 14 ZILE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tyverb 250 mg comprimate filmate lapatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un comprimat filmat conţine ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg lapatinib. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 70 de comprimate filmate 84 de comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 28 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/440/001 EU/1/07/440/003 70 de comprimate 84 de comprimate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tyverb 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 29 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (AMBALAJ MULTIPLU, PENTRU 28 DE ZILE) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tyverb 250 mg comprimate filmate lapatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un comprimat filmat conţine ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg lapatinib. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 140 de comprimate filmate Ambalaj multiplu: 140 (2 cutii cu câte 70) comprimate filmate. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 30 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/440/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tyverb 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DE CARTON (AMBALAJ PENTRU 14 ZILE, FĂCÂND PARTE DIN AMBALAJUL MULTIPLU PENTRU 28 DE ZILE fără Blue Box) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tyverb 250 mg comprimate filmate lapatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Un comprimat filmat conţine ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg lapatinib. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 70 de comprimate filmate Component al ambalajului multiplu, a nu se vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 32 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/440/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tyverb 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tyverb 250 mg comprimate lapatinib 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 34 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE ŞI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tyverb 250 mg comprimate filmate lapatinib 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Un comprimat filmat conţine ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg lapatinib. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 70 comprimate filmate 84 comprimate filmate 105 comprimate filmate 140 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 35 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/440/004 EU/1/07/440/005 EU/1/07/440/006 EU/1/07/440/007 70 comprimate 140 comprimate 84 comprimate 105 comprimate 13. SERIA DE FABRICAŢIE, CODURILE DONAŢIEI ŞI MEDICAMENTULUI Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE tyverb 250 mg [numai cutie] 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL [numai cutie] Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE [numai cutie] PC SN NN 36 B. PROSPECTUL 37 Prospect: Informaţii pentru utilizator Tyverb 250 mg comprimate filmate lapatinib Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • • • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. • Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Tyverb şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Tyverb Cum să luaţi Tyverb Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Tyverb Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Tyverb şi pentru ce se utilizează Tyverb este utilizat pentru a trata anumite tipuri de cancer de sân (care exprimă HER2 în exces) care s-au răspândit dincolo de tumora iniţială sau la alte organe (cancer de sân în stadiu avansat sau metastatic). El poate încetini sau opri creşterea celulelor canceroase, sau le poate omorî. Tyverb este prescris pentru a fi luat în asociere cu alte medicamente anti-canceroase. Tyverb este prescris în asociere cu capecitabină, în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament pentru cancer de sân în stadiu avansat sau metastatic. Acest tratament anterior pentru cancer de sân în stadiu metastatic trebuia să includă trastuzumab. Tyverb este prescris în asociere cu trastuzumab, în cazul pacienţilor cu cancer de sân metastatic cu receptori hormonali absenţi şi cărora li s-a administrat anterior alt tratament pentru cancer în stadiu avansat sau metastatic. Tyverb este prescris în asociere cu un inhibitor de aromatază, în cazul pacienţilor cu cancer de sân metastatic dependent hormonal (cancer de sân care se dezvoltă mult mai probabil în prezenţa hormonilor), care nu au indicaţie pentru chimioterapie în prezent. Informaţii despre aceste medicamente veţi găsi în alte prospecte. Cereţi medicului dumneavoastră să vă furnizeze informaţii despre aceste alte medicamente. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Tyverb Nu luaţi Tyverb • dacă sunteţi alergic la lapatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Tyverb Medicul dumneavoastră vă va face analize pentru a verifica dacă inima dumneavoastră funcţionează bine înaintea şi în timpul tratamentului cu Tyverb. 38 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi orice problemă cu inima înainte să luaţi Tyverb. De asemenea, înainte să luaţi Tyverb, medicul dumneavoastră trebuie să ştie: • • • • • dacă aveţi afecţiuni pulmonare dacă aveţi inflamaţie a plămânilor dacă aveţi orice probleme cu ficatul dacă aveţi orice probleme cu rinichii dacă aveţi diaree (vezi pct. 4). Medicul dumneavoastră vă va efectua teste pentru a verifica dacă ficatul dumneavoastră funcţionează corespunzător, înaintea şi în timpul tratamentului cu Tyverb. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă aflaţi în oricare dintre situaţiile acestea. Reacţii grave ale pielii S-a observat că Tyverb poate determina reacţii grave ale pielii. Simptomele pot include erupţie trecătoare pe piele, pustule şi descuamare a pielii. Spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil dacă aveţi oricare dintre aceste simptome. Tyverb împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Aceasta include medicamente pe bază de plante şi alte medicamente pe care le-aţi cumpărat fără o reţetă. Este deosebit de important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent oricare dintre medicamentele menţionate mai jos. Unele dintre ele pot afecta modul în care Tyverb acţionează, sau Tyverb poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Aceste medicamente pot face parte din următoarele grupuri: • • • • • • • • • • • • • • sunătoare – un extract de plante folosit pentru tratamentul depresiei eritromicină, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutină, rifampicină, telitromicină – medicamente folosite în tratamentul infecţiilor ciclosporină – un medicament folosit pentru a produce supresia sistemului imunitar, de exemplu după transplantul de organe ritonavir, saquinavir – medicamente împotriva HIV fenitoină, carbamazepină – medicamente împotriva crizelor de epilepsie cisapridă – un medicament folosit în tratamentul unor probleme ale sistemului digestiv pimozidă – un medicament folosit în tratamentul anumitor probleme de sănătate mintală chinidină, digoxină – medicamente folosite în tratamentul anumitor probleme cardiace repaglinidă – un medicament folosit în tratamentul diabetului zaharat verapamil – un medicament folosit pentru a trata hipertensiunea arterială sau problemele cardiace (angina pectorală) nefazodonă – un medicament folosit pentru tratamentul depresiei topotecan, paclitaxel, irinotecan, docetaxel – medicamente folosite în tratamentul anumitor tipuri de cancer rosuvastatin – un medicament folosit în tratamentul colesterolului mărit medicamente care scad aciditatea gastrică folosite pentru a trata ulcerele gastrice sau indigestiile Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, sau dacă aţi luat recent, oricare dintre aceste medicamente. Medicul dumneavoastră va trece în revistă medicamentele pe care le luaţi în prezent, pentru a se asigura că nu luaţi un medicament care nu poate fi luat cu Tyverb. Medicul dumneavoastră vă va sfătui 39 cu privire la alternativele disponibile. Tyverb împreună cu alimente şi băuturi Nu consumaţi suc de grapefruit cât timp sunteţi în tratament cu Tyverb. Poate afecta modul în care medicamentul acţionează. Sarcina şi alăptarea Efectele Tyverb asupra sarcinii nu sunt cunoscute. Nu folosiţi Tyverb dacă sunteţi gravidă decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă în mod expres acest lucru. • • • Dacă sunteţi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă, spuneţi medicului dumneavoastră. Folosiţi o metodă sigură de contracepţie pentru a evita să rămâneţi gravidă atunci când luaţi Tyverb și timp de minimum 5 zile de la ultima doză. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Tyverb, spuneţi medicului dumneavoastră. Nu se ştie dacă Tyverb se elimină în laptele matern. Nu alăptaţi cât timp luaţi Tyverb și timp de minimum 5 zile de la ultima doză. • Dacă alăptaţi sau plănuiţi să alăptaţi, spuneţi medicului dumneavoastră. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă nu sunteţi sigură. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Vă revine responsabilitatea să decideţi dacă sunteţi capabil să conduceţi un vehicul motorizat sau să efectuaţi alte activităţi care necesită atenţie crescută. Datorită reacţiilor adverse posibile ale Tyverb, capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau a folosi utilaje poate fi afectată. Aceste efecte sunt descrise la punctul 4 “Reacţii adverse posibile”. Tyverb conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu’. 3. Cum să luaţi Tyverb Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră va decide doza corectă de Tyverb în funcţie de tipul de cancer de sân pentru care sunteţi tratat. Dacă vi se prescrie Tyverb în asociere cu capecitabină, doza uzuală este de 5 comprimate de Tyverb pe zi, administrate toate o dată. Dacă vi se prescrie Tyverb în asociere cu trastuzumab, doza uzuală este de 4 comprimate de Tyverb pe zi, administrate toate o dată. Dacă vi se prescrie Tyverb în asociere cu un inhibitor de aromatază, doza uzuală este de 6 comprimate de Tyverb pe zi, administrate toate o dată. Luaţi doza prescrisă în fiecare zi, atâta timp cât medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru. Medicul dumneavoastră vă va da informaţii despre doza celorlalte medicamente anticanceroase şi 40 despre cum să le luaţi. Administrarea comprimatelor • • Înghiţiţi comprimatele întregi, cu apă, unul după altul, la acelaşi moment al zilei. Luaţi Tyverb fie cu cel puţin o oră înainte de masă, fie cu cel puţin o oră după ce aţi mâncat. Luaţi Tyverb în acelaşi moment faţă de masă-de exemplu, puteţi lua întotdeauna medicamentul cu o oră înainte de micul dejun. În timp ce luaţi Tyverb • • În funcţie de reacţiile adverse pe care le-aţi putea avea, medicul dumneavoastră poate să vă recomande scăderea dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. De asemenea, medicul dumneavoastră vă va efectua teste pentru a verifica dacă inima sau ficatul dumneavoastră funcţionează corespunzător, înaintea şi în timpul tratamentului cu Tyverb. Dacă luaţi mai mult Tyverb decât trebuie Contactaţi imediat un medic sau un farmacist. Dacă este posibil, arătaţi-le ambalajul. Dacă uitaţi să luaţi Tyverb Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Pur şi simplu luaţi următoarea doză la momentul obişnuit. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. O reacţie adversă severă este o reacţie adversă care poate afecta până la 1 din 1000 de persoane şi poate evolua rapid. Simptomele pot include: • • • • • erupţie trecătoare la nivelul pielii (incluzând mâncărime, erupţie în relief) respiraţie şuierătoare neobişnuită (wheezing) sau dificultate în respiraţie umflare a pleoapelor, buzelor sau limbii dureri la nivelul muşchilor sau încheieturilor colaps sau pierderea de scurtă durată a conştienţei Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă vă apar oricare dintre aceste simptome. Nu mai luaţi alte comprimate. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane): • diaree (care vă poate deshidrata şi care poate determina complicaţii mai severe) Spuneţi medicului dumneavoastră imediat ce aveţi primul semn de diaree (pierdeţi materii fecale) deoarece este important ca aceasta să fie tratată de urgenţă. De asemenea, spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă diareea se înrăutăţeşte. Veţi găsi mai multe informaţii despre scăderea riscului de apariţie a diareei la sfârşitul punctului 4. • erupţii pe piele, piele uscată, senzaţie de mâncărime a pielii Spuneţi medicului dacă aveţi erupţii pe piele. Veţi găsi mai multe informaţii despre reducerea riscului de apariţie a erupţiilor pe piele la sfârşitul punctului 4. 41 Alte reacţii adverse foarte frecvente • • • • • • • • • • • • • • • • • • pierderea poftei de mâncare senzaţie de rău (greaţă) stare de rău (vărsături) oboseală, senzaţie de slăbiciune indigestie constipaţie dureri la nivelul gurii /ulceraţii la nivelul gurii dureri de stomac tulburări ale somnului dureri de spate dureri la nivelul mâinilor şi picioarelor dureri de spate sau încheieturi o reacţie a pielii palmelor sau a tălpilor (ce include furnicături, amorţeală, durere, umflare sau înroşire) tuse, senzaţie de sufocare dureri de cap sângerări nazale înroşirea feţei căderea sau subţierea neobişnuită a părului Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aceste reacţii adverse devin severe sau supărătoare. Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): • efect asupra modului în care funcţionează inima dumneavoastră În majoritatea cazurilor, efectul asupra inimii dumneavoastră nu va avea niciun simptom. Dacă aveţi totuşi simptome asociate acestei reacţii adverse, cel mai probabil acestea vor consta în bătăi neregulate ale inimii şi scurtarea respiraţiei. • • • efecte hepatice, care pot determina mâncărime, îngălbenirea albului ochilor sau a pielii (icter), sau urină închisă la culoare sau durere ori disconfort în partea superioară dreaptă a stomacului afecţiuni ale unghiilor – cum sunt infecţia dureroasă şi umflarea cuticulelor fisuri ale pielii (crăpături adânci pe piele sau piele crăpată) Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare asemenea simptome. Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): • inflamaţie a plămânilor indusă de tratament, care poate da senzaţia de sufocare sau tuse Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi asemenea simptome. Alte reacţii adverse mai puţin frecvente pot fi: • rezultate ale analizelor de sânge care arată modificări ale funcţiei ficatului (de obicei uşoare şi temporare) Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane): • reacţii alergice severe (vezi începutul punctului 4) Frecvenţa anumitor reacţii adverse este necunoscută (nu poate fi estimată din datele 42 disponibile): • • bătăi ale inimii neregulate (modificarea activităţii electrice a inimii) reacţie severă pe piele care poate include: erupţii trecătoare pe piele, piele roşie, apariţia de vezicule la nivelul buzelor, ochilor sau gurii, descuamarea pielii, febră sau orice combinaţie a acestora hipertensiune arterială pulmonară (creştere a tensiunii arteriale în arterele (vase de sânge) de la nivelul plămânilor) • Dacă aveţi alte reacţii adverse Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului, dacă observaţi orice reacţie adversă care nu e menţionată în acest prospect. Reducerea riscului de apariţie a diareei şi a erupţiilor pe piele Tyverb poate cauza diaree severă. Dacă aveţi diaree în timp ce luaţi Tyverb: • • • • • beţi o cantitate mare de lichide (8 până la 10 pahare pe zi), cum ar fi apă, băuturi energizante sau alte lichide consumaţi alimente bogate în proteine şi cu conţinut sărac în grăsimi în locul alimentelor picante şi cu grăsimi consumaţi legume gătite în locul legumelor proaspete şi decojiţi fructele înainte de a le consuma evitaţi laptele şi produsele lactate (inclusiv îngheţata) evitaţi suplimentele pe bază de plante (unele pot cauza diaree) Spuneţi medicului dumneavoastră dacă diareea persistă. Tyverb poate determina erupţii cutanate Medicul dumneavoastră va controla starea pielii dumneavoastră înaintea şi în timpul tratamentului. Pentru a proteja pielea sensibilă: • • • spălaţi-vă cu o loţiune fără săpun utilizaţi produse de înfrumuseţare hipoalergenice şi fără parfum utilizaţi o cremă cu protecţie solară (Factor de Protecţie Solară [SPF] 30 sau mai mare) Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă apare o erupţie cutanată. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Tyverb Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister sau flacon şi pe cutie. A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 43 Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Tyverb - - Substanţa activă din Tyverb este lapatinib. Fiecare comprimat filmat conţine ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg lapatinib. Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, povidonă (K30), amidonglicolat de sodiu (tip A), stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), macrogol (400), polisorbat 80, oxid galben de fer (E172) și oxid roşu de fer (E172). Cum arată Tyverb şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate de Tyverb sunt ovale, biconvexe, galbene, filmate, gravate cu “GS XJG” pe o parte. Tyverb este disponibil fie în blistere, fie în flacoane: Blistere Fiecare cutie de Tyverb conţine 70 sau 84 de comprimate, ambalate în blistere din folie de aluminiu a câte 10 sau 12 comprimate fiecare. Fiecare blister este perforat la mijloc şi permite separarea în două blistere cu 5 sau 6 comprimate fiecare în funcţie de dimensiunea ambalajului. Tyverb este disponibil şi în ambalajele multiple care conţin 140 de comprimate filmate, sub forma a două cutii cu câte 70 de comprimate. Flacoane Tyverb este de asemenea disponibil în flacoane de plastic care conţin 70, 84, 105 sau 140 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania 44 Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures România Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 45 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 46