ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 2,5 mg comprimate Votubia 5 mg comprimate Votubia 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Votubia 2,5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 74 mg. Votubia 5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 149 mg. Votubia 10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 297 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Votubia 2,5 mg comprimate Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 10,1 mm lungime x 4,1 mm lățime, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „LCL” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Votubia 5 mg comprimate Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 12,1 mm lungime x 4,9 mm lățime, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Votubia 10 mg comprimate Comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 15,1 mm lungime x 6,0 mm lățime , cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „UHE” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST care prezintă riscul apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale) dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată. Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului angiomiolipomului. Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu CST Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți și copii și adolescenți cu ASCG asociat cu CST, care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale. Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor. Doze Angiomiolipom renal asociat cu CST Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate. Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă. ASCG asociat cu CST Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5). Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184 Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru a se obţine doza dorită. Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă, pentru a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate. 3 Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 2,5 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă) Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 2,5 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 5 mg (o creștere de 2,5 mg față de doza zilnică curentă). În cazurile în care doza modificată nu este multiplu de 2,5 mg, aceasta trebuie rotunjită până la concentrația următoare care este disponibilă. Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2). Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea. Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu SC în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu SC stabilă. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate. Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile. Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4). Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia Reacţie adversă Pneumonită neinfecţioasă Severitate1 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Ajustarea dozei de Votubia Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni. Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. 4 Stomatită Gradul 2 Alte toxicităţi non- hematologice (cu excepţia evenimentelor metabolice) Evenimente metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Trombocitopenie Neutropenie Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea apare la gradul 2, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Nu este necesară ajustarea dozei. Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 (<75, ≥50x109/l) Gradul 3 & 4 (<50x109/l) Gradul 2 (≥1x109/l) Gradul 3 (<1, ≥0,5x109/l) Gradul 4 (<0,5x109/l) Întreruperea temporară a dozei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Nu este necesară ajustarea dozei. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. 5 Neutropenie febrilă Gradul 3 Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI). Monitorizarea terapeutică a medicamentului Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” mai jos şi pct. 5.2). Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu CST (vezi pct. 5.1) după iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi pct 5.2). Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului. Trecerea de la o formă farmaceutică la alta Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată . Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la minimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Pacienţi cu angiomiolipom renal asociat cu CST: • • • Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): doza recomandată este de 5 mg zilnic. Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, nu trebuie depăşită o doză de 2,5 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ajustarea dozei trebuie făcută dacă stadiul hepatic (Child-Pugh) al pacientului se modifică în timpul tratamentului. 6 Pacienţi cu ASCG şi CST: Pacienţi cu vârsta sub 18 ani: Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG şi insuficienţă hepatică. Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă: • • • Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie) Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie) Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație). Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Votubia la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu angiomiolipom renal asociat cu CST în absenţa ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an cu CST şi ASCG nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2). Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei. Mod de administrare Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele Votubia trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru pacienţii cu CST şi ASCG, care nu pot înghiţi comprimate, comprimatul(ele) de Votubia pot fi dizolvate complet într-un pahar cu aproximativ 30 ml de apă, amestecând uşor până când comprimatul(ele) s-a(u) dizolvat complet (aproximativ 7 minute), chiar înainte de a bea amestecul. După ce soluţia a fost înghiţită, orice cantitate de medicament rămasă trebuie diluată din nou în acelaşi volum apă şi înghiţită (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pneumonită neinfecţioasă Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) foarte frecvent la pacienţii cărora li se administrează everolimus pentru tratamentul carcinomului celular renal în stadiu avansat (CCR) (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat evoluţia spre deces. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi pct. „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante. 7 Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior. În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale. La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC). Infecţii Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele dintre aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis [inclusiv șoc septic], insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia. Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată. Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare. Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu edemul căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5). 8 Stomatită Stomatita, inclusiv ulceraţii ale cavităţii bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu Afinitor (everolimus) în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică (la adulți) și/sau terapeutică de tratamente locale, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicamente pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5). Hemoragie Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST. Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor. Episoade de insuficienţă renală Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală. Analize de laborator şi monitorizare Funcţia renală S-au raportat creşteri ale creatininemiei, de regulă, uşoare, şi proteinurie la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (BUN), proteinuriei sau a creatininemiei înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Glicemie A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia. Lipide plasmatice S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie) la pacienţii care iau Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat. 9 Parametri hematologici S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, numărului de limfocite, neutrofile şi trombocite la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Interacţiuni Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gp-P). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P, starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi necesare monitorizări ale concentrațiilor sanguine ale everolimus și ajustări ale dozei de Votubia (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici. Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi: • cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă şi insuficienţă hepatică severă concomitentă (Child- Pugh C) dacă beneficiul posibil nu depășește riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2). cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG şi insuficienţă hepatică concomitentă (Child-Pugh A, B şi C) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). • Vaccinări Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul. Complicaţii legate de vindecarea rănilor Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 10 Complicațiile radioterapiei Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia. În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus Substanţă activă după interacţiune Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax pentru everolimus Raportul mediei geometrice (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici. ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu există studii. Se anticipează o creştere mare a concentraţiei de everolimus. Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P Ketoconazol Itraconazol, posaconazol, voriconazol Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P. 11 Imatinib Verapamil Ciclosporină orală Cannabidiol (inhibitor gpP) Fluconazol Diltiazem Dronedaronă Amprenavir, fosamprenavir ASC ↑de 3,7 ori Cmax ↑de 2,2 ori ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) ASC ↑de 2,5 ori Cmax ↑de 2,5 ori Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gp-P Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). 12 Pentru pacienţii cu angiomiolipom renal asociat cu CST: Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg sau 2,5 mg zilnic. Cu toate acestea, nu există date clinice cu privire la această ajustare a dozei. Din cauza variabilităţii interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toţi subiecţii, ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente (vezi şi Monitorizarea terapeutică a medicamentului la pct. 4.2). Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu CST: Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gp-P, reduceţi doza cu aproximativ 50%. Poate fi necesară reducerea suplimentară a dozei pentru rezolvarea reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după adăugarea unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau gp-P. Dacă se întrerupe administrarea inhibitorului moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Trebuie evitate asocierile. Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 Rifampicină Dexametazonă Antiepileptice (e.g. carbamazepină, fenobarbital, fenitoină) Efavirenz, nevirapină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. 13 Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Pentru pacienţii cu angiomiolipom renal asociat cu CST: Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea dozei de Votubia de la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Votubia va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Cu toate acestea, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente (vezi şi Monitorizarea terapeutică a medicamentului la pct. 4.2). Pentru pacienţii cu ASCG asociat cu CST: La pacienţii la care li se administrează concomitent inductori puternici ai CYP3A4 poate fi necesară o doză mai mare de Votubia pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi pacienţii cărora nu li se administrează inductori puternici. Dozele trebuie crescute treptat pentru a obţine concentraţii de 5 până la 15 ng/ml. În cazul în care concentraţiile sunt sub 5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni, verificând concentraţia şi evaluând tolerabilitatea înainte de creşterea dozei. Este posibil ca adăugarea unui alt inductor puternic să nu necesite o ajustare suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimus la 2 săptămâni de la inițierea administrării inductorului. Se va ajusta doza în trepte de 2,5 mg, după cum este necesar pentru a menține concentrația plasmatică țintă. Este posibil ca întreruperea administrării unuia dintre multiplii inductori potenți CYP3A4 să nu necesite ajustarea suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimusului la 2 săptămâni de la întreruperea unuia dintre multiplii inductori potenți CYP3A4. Dacă se întrerupe administrarea tuturor inductorilor puternici, se va avea în vedere o perioadă de purificare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni până la 4 săptămâni mai târziu deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse (vezi pct. 4.2 şi 4.4) Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Sunătoare (Hypericum Perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). 14 În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid). Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4). Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. 15 Fertilitatea Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Votubia are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Votubia. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate placebo, pivotale, de fază III, incluzând perioade de tratament în regim dublu-orb și deschis, şi un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, cu braț unic de tratament, contribuie la profilul de siguranţă al Votubia (n=612, incluzând 409 pacienți cu vârsta <18 ani; durata mediană a expunerii de 36,8 luni [interval 0,5 până la 83,2]). • EXIST-3 (CRAD001M2304): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, care a comparat tratamentul adjuvant cu expunere redusă și crescută la everolimus (interval expunere redusă [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] și interval expunere crescută [HT] de 9- 15 ng/ml [n=130]) comparativ cu placebo (n=119), la pacienții cu CST și convulsii refractare, cu debut parțial, cărora li se administrau 1 până la 3 antiepileptice. Durata mediană a perioadei în regim dublu-orb a fost de 18 săptămâni. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (361 pacienți cărora li se administra minimum o doză de everolimus) a fost de 30,4 săptămâni (interval 0,5 până la 48,8). EXIST-2 (CRAD001M2302): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=79) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii fie cu CST plus angiomiolipom renal (n=113), fie cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM) plus angiomiolipom renal (n=5). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului orb a fost de 48,1 săptămâni (interval 2 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează Votubia şi 45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 săptămâni (interval 0,5 până la 63,9). EXIST-1 (CRAD001M2301): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=78) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii cu CST care au ASCG, indiferent de vârstă. Durata mediană a tratamentului din studiul orb a fost de 52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi 46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (111 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 47,1 luni (interval 1,9 până la 58,3). CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2). • • • Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus. 16 Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, febră, rinofaringită, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, erupții cutanate tranzitorii, cefalee, amenoree, acnee, pneumonie, infecție a căilor urinare, sinuzită, menstruație neregulată, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate, hipercolesterolemie și hipertensiune arterială. Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1%) au fost pneumonia, stomatita, amenoreea, neutropenia, pirexia, menstruația neregulată, hipofosfatemia, diareea și celulita. Gradele sunt conforme cu versiunea 3.0 și 4.03 a CTCAE. Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 3 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s- a administrat everolimus în cadrul celor trei studii CST (inclusiv faza dublu-orb şi faza de extensie în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 3 Reacţii adverse raportate în studii CST Infecţii şi infestări Foarte frecvente Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, infecție a căilor urinare, sinuzită, faringită Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie Hipersensibilitate Cefalee Disgeuzie Insomnie, agresivitate, iritabilitate Frecvente Mai puţin frecvente Herpes zoster, sepsis,bronşită virală Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Frecvente Tulburări psihice Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Foarte frecvente Frecvente Epistaxis, pneumonită Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Angioedem Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Rabdomioliză Hipertensiune arterială, limfoedem Limfedem 17 Stomatită b, diaree, vărsături Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie Proteinurie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Menstruaţie întârziată d Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Pirexie, fatigabilitate Amenoree d, menstruaţii neregulate d Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate Mai puţin frecvente Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Cu frecvență necunoscutăe a b Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la radiații Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă; (frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent) durere gingivală, glosită. Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii eritematoase, eritem şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, eritem,erupţii maculo-papulare, erupţii maculare. Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului. Reacție adversă identificată după punerea pe piață c d e Descrierea anumitor reacţii adverse În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie. În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST. În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4). Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie. În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4). 18 Copii şi adolescenţi În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub 18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 49 dintre 137 pacienți (36%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 53 dintre 272 pacienți (19%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 27 dintre 203 pacienți (13%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta <18 ani cărora li s-a administrat everolimus. Vârstnici În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă la populaţia adultă. Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă). Copii şi adolescenţi Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri. 19 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EG02 Mecanism de acţiune Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treoninkinază esenţială, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP- 12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 ribozomale (S6K1) şi proteinei de legare a factorulului de elongaţie eucariotă 4E (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Everolimus poate reduce concentraţiile factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). La pacienţii cu CST, tratamentul cu everolimus creşte valorile VEGF-A şi scade valorile VEGF-D. Everolimus este un inhibitor puternic al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo. Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor tuberin-scleroză 1 şi 2 (CST1, CST2). Pierderea CST1 sau CST2 determină niveluri crescute ale rheb-GTP, o GTP-ază a familiei ras, care interacţionează cu complexul mTORC1 pentru a determina activarea acestuia. Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul CST, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul. Eficacitate şi siguranţă clinică Angiomiolipom renal asociat cu CST EXIST-2 (studiul CRAD001M2302), un studiu randomizat, controlat, de fază III, a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa Votubia la pacienţii cu CST plus angiomiolipom renal. Pentru înrolarea în studiu a fost necesară prezenţa a minimum un angiomiolipom ≥ 3 cm cu cel mai mare diametru, utilizând CT/MRI (pe baza evaluării radiologice). Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu). Criteriile secundare esenţiale au inclus timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns leziunilor cutanate. A fost randomizat un total de 118 pacienţi, 79 pentru a li se administra Votubia 10 mg zilnic şi 39 pentru a li se administra placebo. Vârsta mediană a fost de 31 de ani (interval: 18 la 61 ani; 46,6% au avut vârsta de peste 30 de ani la înrolare), 33,9% au fost de sex masculin, iar 89,0% au fost caucazieni. Dintre pacienţii înrolaţi, 83,1% aveau angiomiolipoame ≥ 4 cm (28,8% ≥ 8 cm), 78,0% aveau angiomiolipoame bilaterale, iar 39,0% prezentau embolizare/nefrectomie renală anterioară; 96,6% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 44,1% aveau ASCH ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru). Rezultatele care au indicat criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului au fost conforme cu ratele celui mai bun răspuns general 41,8% (IÎ 95%: 30,8, 53,4) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (p<0,0001) (Tabelul 4). 20 Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la everolimus la momentul progresiei angiomiolipomului și la recunoașterea faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior tratamentului cu placebo. La momentul analizei finale (4 ani de la randomizarea ultimului pacient), durata mediană de expunere la everolimus a fost de 204,1 săptămâni (interval 2 la 278). Rata celui mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului crescuse la 58,0% (IÎ 95%: 48,3, 67,3), cu o rată a bolii stabile de 30,4% (Tabelul 4). La pacienții tratați cu everolimus în timpul studiului, nu au fost raportate cazuri de nefrectomie asociată angiomiolipomului. A fost raportat un singur caz de embolie renală. Tabelul 4 EXIST-2 – Răspuns la nivelul angiomiolipomului Analiza primară Rată de răspuns la nivelul angiomiolipomului1,2 – % IÎ 95% Analiză primară3 Votubia n=79 Placebo n=39 Analiză finală4 Valoare p Votubia n=112 41,8 0 < 0,0001 58,0 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3 Cel mai bun răspuns general la nivelul angiomiolipomului – % Răspuns Boală stabilă Progresie Neevaluabil 41,8 40,5 1,3 16,5 0 79,5 5,1 15,4 58,0 30,4 0,9 10,7 1 2 3 4 Conform evaluării radiologice centrale independente Răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a sumei volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1,0 cm cel mai mare diametru, plus absenţa creşterii volumului renal > 20% din cea mai mică valoare, plus absenţa sângerării de grad ≥ 2 aferentă angiomiolipomului. Analiza primară pentru perioadă dublu oarbă Analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană de expunere la everolimus a fost de 204,1 săptămâni S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume cu administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, vârstă şi rasă) la analiza primară a eficacității. La analiza primară, reducerea volumului angiomiolipomului s-a îmbunătățit direct proporțional cu durata de administrare a tratamentului cu Votubia. În săptămânile 12, 96 și 192, au fost observate reduceri ale volumului cu ≥ 30% la 75,0%, 80,6% și 85,2% dintre pacienții tratați. În mod similar, în aceleaşi intervale de timp, au fost observate reduceri ale volumului cu ≥50% la 44,2%, 63,3% și 68,9% dintre pacienții tratați. Timpul median până la progresia angiomiolipomului a fost de 11,4 luni în braţul placebo şi nu a fost atins în braţul everolimus (RR 0,08%; IÎ 95%: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresiile au fost observate la 3,8% dintre pacienţi în braţul everolimus comparativ cu 20,5% în braţul placebo. Ratele estimate de absenţă a progresiei, la 6 luni, au fost 98,4% pentru braţul everolimus şi 83,4% pentru braţul placebo. La analiza finală, nu s-a atins timpul median până la progresia angiomiolipomului. Progresii ale angiomiolipomului au fost observate la 14,3% dintre pacienți. Ratele estimate fără progresie a angiomiolipomului la 24 luni și 48 luni au fost de 91,6%, respectiv 83,1%. 21 La analiza primară, au fost observate rate de răspuns privind leziunile cutanate de 26,0% (IÎ 95%: 16,6, 37,2) în cadrul braţului de tratament Votubia şi 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,5) în cadrul braţului de tratament pentru placebo (p=0,0002). La analiza finală, rata de răspuns la nivelul leziunilor cutanate crescuse la 68,2% (9IÎ 5%: 58,5, 76,9), un singur pacient raportând un răspuns clinic complet, confirmat, la nivelul leziunilor cutanate. Niciun pacient nu a prezentat progresia bolii la cel mai bun răspuns. Într-o analiză exploratorie a pacienților cu CST cu angiomiolipom, care aveau și ASCG, rata de răspuns a ASCG (proporția de pacienți cu o reducere de ≥50% față de valoarea inițială a volumelor țintă ale leziunilor în absența progresiei) a fost de 10,3% în brațul de tratament cu everolimus în analiza primară (comparativ cu lipsa răspunsurilor raportate la 13 pacienți randomizați pentru a li se administra placebo, cu o leziune ASCG la momentul inițial) și a crescut la 48,0% la analiza finală. Analiza ulterioară a subgrupelor din cadrul EXIST-2 (studiul CRAD001M2302), efectuate la momentul analizei primare, a demonstrat că rata de răspuns privind angiomiolipomul a scăzut sub pragul de 5 ng/ml (Tabelul 5). Tabelul 5 EXIST-2 – Rate de răspuns privind angiomiolipomul după criteriul categoriei Cmin şi medie de timp, la analiza primară Categorie Cmin şi medie de timp ≤ 5 ng/ml > 5 ng/ml Diferenţa1 Număr de pacienţi 20 42 1 Diferenţa este „≤ 5 ng/ml” minus „> 5 ng/ml” Rată de răspuns Interval de încredere 95% 0,300 0,524 -0,224 0,099, 0,501 0,373, 0,675 -0,475, 0,027 ASCG asociat cu CST Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG EXIST-1 (Studiul CRAD001M2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind Votubia comparativ cu placebo, a fost derulat la pacienţi cu ASCG, indiferent de vârstă. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra fie Votubia, fie placebo. Pentru participarea la studiu, a fost necesară prezenţa a cel puţin o leziune ASCG ≥ 1,0 cm în diametrul cel mai mare, folosindu-se RMN (pe baza evaluării radiologice locale). Suplimentar, pentru participarea la studiu, au fost necesare dovezi radiologice seriale ale creşterii ASCG, prezenţa unei noi leziuni ASCG ≥ 1 cm în diametrul cel mai mare sau hidroencefalie nou apărută sau agravată. Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice la randomizare (da/nu). Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform EEG-ului la 24 ore de la momentul iniţial la săptămâna 24, timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns a leziunilor cutanate. A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare. 22 Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare. 94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi de 8,3 luni (interval: 3,2 până la 18,3) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 6). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular. Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la administrare de everolimus la momentul progresiei ASCG și la momentul recunoașterii faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior celui cu placebo. Toți pacienții cărora li s-a administrat minimum o doză de everolimus au fost urmăriți până la întreruperea definitivă a administrării medicamentului sau până la finalizarea studiului. La momentul analizei finale, durata mediană a expunerii la acești pacienți a fost de 204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ 95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale. Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu. Tabelul 6 EXIST-1 – Răspunsul ASCG Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%) IÎ 95% Analiza primară3 Votubia N=78 34,6 24,2, 46,2 Placebo N=39 0 0,0, 9,0 valoarea p <0,0001 Analiza finală4 Votubia N=111 57,7 47,9, 67,0 Cel mai bun răspuns general ASCG - (%) Răspuns Boală stabilă Progresie Neevaluabil 34,6 62,8 0 2,6 0 92,3 7,7 0 57,7 39,6 0 2,7 1 conform evaluării radiologice centrale independente 2 răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG non- ţintă, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1 cm cel mai mare diametru, plus absenţa hidroencefaliei nou apărute sau agravate 3 analiza primară pentru perioada dublu-oarbă 4 analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană a expunerii la everolimus de 204,9 săptămâni S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume cu administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, şi vârstă) la analiza primară. 23 În timpul perioadei dublu-oarbe, reducerea volumului ASCG a fost evidentă în primele 12 săptămâni de tratament cu Votubia: 29,7% (22/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% ale volumului și 73,0% (54/74) au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului. Au fost evidente răspunsuri susţinute: la săptămâna 24, 41,9% (31/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% și 78,4% (58/74) dintre pacienţi au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului ASCG. La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo, răspunsul tumoral, începând cu o perioadă de administrare a everolimusului de 12 săptămâni, a fost susținut la momente ulterioare. Procentul de pacienți care au prezentat reduceri de 50% ale volumului ASCG a fost de 45,9% (45/98) și 62,1% (41/66) în săptămânile 96 și 192 după începerea tratamentului cu everolimus. În mod similar, procentul de pacienți care au prezentat reduceri de minimum 30% ale volumului ASCG a fost de 71,4% (70/98) și 77,3% (51/66) în săptămânile 96 și 192 de la începerea tratamentului cu everolimus. Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic. Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament. S-a observat progresie numai în braţul de tratament cu placebo (15,4%; p=0,0002). Ratele estimate a absenţei progresiei la 6 luni au fost de 100% pentru braţul Votubia şi 85,7% pentru braţul placebo. Urmărirea de lungă durată a pacienților randomizați pentru a li se administra everolimus și a pacienților randomizați pentru a li se administra placebo, care ulterior au trecut la everolimus, au demonstrat răspunsuri durabile. La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7). Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu. Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi într-o extensie a studiului în care volumul ASCG a fost evaluat la fiecare 6 luni. În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi (46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral. Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi Tabelul 7]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru ASCG. 24 Tabelul 7 Modificarea volumului ASCG primar în timp Volumul ASCG (cm3) Evaluare centrală independentă Volum iniţial n=28 Volumul iniţial al tumorii Mediu (deviere standard) Median 2,45 (2,813) 1,74 0,49 - 14,23 Interval Reducere faţă de volumul iniţial Mediu (deviere standard) Median Interval Luna 6 n=27 Luna 12 n=26 Luna 24 n=24 Luna 36 n=23 Luna 48 n=24 Luna 60 n=23 1,33 (1,497) 0,93 0,31 - 7,98 1,19 (1,433) 0,83 0,06 - 6,25 1,26 (1,526) 0,84 0,29 - 8,18 1,07 (1,276) 0,85 0,02 - 6,05 1,19 (1,042) 0,94 0,20 - 4,63 1,25 (1,994) 0,71 -0,55 - 9,60 1,26 (1,298) 1,12 0,22 - 6,52 1,41 (1,814) 0,71 0,15 - 7,71 1,16 (0,961) 1,02 0,18 – 4,19 1,43 (2,267) 0,83 0,00 - 10,96 1,24 (0,959) 1,17 0,21 – 4,39 1,44 (2,230) 0,50 -0,74 – 9,84 Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%) ≥50% ≥30% >0% Fără modificare Creştere 9 (33,3) 21 (77,8) 27 (100,0) 0 12 (50,0) 9 (34,6) 20 (76,9) 19 (79,2) 10 (43,5) 18 (78,3) 14 (58,3) 19 (79,2) 12 (52,2) 14 (60,9) 26 (100,0) 0 23 (95,8) 0 23 (100,0) 0 23 (95,8) 1 (4,2) 21 (91,3) 0 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7) Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de: − modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu 75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%. modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001). − Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat. Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută. Alte studii Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu Votubia (vezi pct. 4.4 și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei cu cancer mamar, în stadiu avansat, la post-menopauză (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu Afinitor (everolimus, 10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrată anterior. Incidența stomatitei de grad 1 a fost 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu a corespuns celui stabilit pentru everolimus în context oncologic și al TSC, cu excepția unei frecvenței ușor ridicate a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți. 25 Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsia refractară asociată cu CST (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră după administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii de repaus alimentar sau cu o gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gp-P. Efectul alimentelor La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%. Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%. La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%. Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie, la 24 ore de la administrarea dozei, indiferent de forma de dozare. Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă, ASC0-inf a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, la administrarea acestora sub formă de suspensie în apă, a fost echivalentă cu cea a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, administrate sub formă de comprimate intacte, iar Cmax al 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte. În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa, ASC0-inf al unui comprimat 5 mg pentru dispersie orală, la administrarea sub formă de suspensie în apă, a fost echivalent cu cea a 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus, iar Cmax al comprimatului 5 mg pentru dispersie în apă sub formă de suspensie a reprezentat 64% din cel al 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus. Distribuţie Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din sânge se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează Votubia 10 mg pe zi. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent. 26 Studiile non-clinice efectuate la şobolan indică: • • O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera creier- sânge O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei creier-sânge. • • Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile non- clinice la şobolan au demonstrat distribuţia la nivelul creierului în urma administrării atât intravenoase, cât şi pe cale orală. Metabolizare Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gp-P. După administrarea orală, everolimus este principala componentă circulantă din sânge la om. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sânge la om, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi produşi de hidroliză cu inel deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale folosite în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale. Eliminare Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore. Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materiile fecale. Farmacocinetica la starea de echilibru După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după 2 săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de Votubia comprimate la 8 şi 34 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. 27 În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh C). Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh. Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s- a detectat nicio influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală posttransplant (clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 11- 107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant. Copii şi adolescenţi La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2. La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că clearance-ul everolimusului a fost mai mare la pacienţii mai tineri. Date limitate la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (n=13) indică faptul că clearance-ul normalizat în funcţie de MS este aproximativ dublu la pacienţii cu o MS redusă (MS de 0,556 m2) faţă de adulţi. Prin urmare, se presupune că starea de echilibru poate fi atinsă mai devreme la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele). Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea, s-a raportat că activitatea CYP3A4 este redusă la naștere și crește în timpul primului an de viață, ceea ce ar putea afecta clearance-ul la această categorie de pacienți. O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că clearance-ul normalizat în funcție de SC este, în general, mai mare la pacienții mai tineri. Simulările de modele farmacocinetice populaționale au arătat că ar fi necesară o doză inițială de 7 mg/m2 pentru a obține Cmin situat în intervalul 5 până la 15 ng/ml la pacienții cu vârste sub 3 ani. Prin urmare, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani cu ASCG (vezi pct. 4.2), este recomandată o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Pacienţi vârstnici În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus. Etnie Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer de origine japoneză şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant. 28 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul de siguranţă non-clinică al everolimus a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe, respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolani. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, creşteri ale incidenţei hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici. Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri de expunere inferioare celei terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari. În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care s-au aflat în intervalul de expunere terapeutică şi care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate. În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg), au determinat creşteri ale pierderii pre-implant. Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolani, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la un nivel de expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive. În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă. Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată. 29 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxitoluen butilat (E 321) Stearat de magneziu Lactoză monohidrat Hipromeloză Crospovidonă tip A Lactoză anhidră 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister doză unitară, din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 x 1 comprimate. Votubia 2,5 mg comprimate Cutii cu 10 x 1, 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate. Votubia 5 mg comprimate Cutii cu 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate. Votubia 10 mg comprimate Cutii cu 10 x 1, 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensia. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 30 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Votubia 2,5 mg comprimate EU/1/11/710/001-003 Votubia 5 mg comprimate EU/1/11/710/004-005 Votubia 10 mg comprimate EU/1/11/710/006-008 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 02 septembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 iulie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 31 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 1 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 0,98 mg. Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 2 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 1,96 mg. Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 3 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 2,94 mg. Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 4,90 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat pentru dispersie orală. Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 7,1 mm diametru, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D1” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 9,1 mm diametru, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D2” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. 32 Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 10,1 mm diametru, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D3” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu dimensiuni de aproximativ 12,1 mm diametru, cu o margine faţetată şi fără linie mediană, marcate cu „D5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Convulsii refractare asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST) Votubia este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror convulsii refractare, cu debut parțial, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu CST. Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat cu CST Votubia este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți și copii și adolescenți cu ASCG asociat CST, care necesită intervenţie terapeutică, dar care nu pot fi supuşi intervenţiei chirurgicale. Dovezile se bazează pe analiza modificării volumului ASCG. Alt beneficiu clinic, precum ameliorarea simptomelor asociate bolii, nu a fost demonstrat. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Votubia trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST şi monitorizarea terapeutică a medicamentelor. Doze Poate fi necesară creşterea treptată atentă a dozei pentru a obţine efectul terapeutic optim. Dozele care vor fi tolerate şi eficace variază de la caz la caz. Tratamentul antiepileptic concomitent poate influenţa metabolizarea everolimusului şi poate contribui la această variaţie (vezi pct. 4.5). Dozarea se face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184 Doza inițială și concentrațiile țintă în ASCG asociat cu CST Doza iniţială recomandată de Votubia pentru tratamentul pacienților cu ASCG este 4,5 mg/m2. În funcție de simulările de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani se recomandă o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. Se pot combina diverse doze de Votubia comprimate pentru dispersie orală pentru a se obţine doza dorită. Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii adulţi cu ASCG, cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani și a celor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. „Insuficienţă hepatică” de mai jos şi punctul 5.2). 33 Doza inițială și concentrațiile țintă în convulsii refractare asociate CST Doza iniţială de Votubia recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în Tabelul 1. Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de Votubia comprimate pentru dispersie orală. Tabelul 1 Doza inițială de Votubia la pacienții cu Convulsii refractare asociate CST Vârsta <6 ani ≥6 ani Doza inițială fără administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP 6 mg/m2 5 mg/m2 Doza inițială cu administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP 9 mg/m2 8 mg/m2 Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani (vezi Tabelul 1 de mai sus) și pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. „Insuficiență hepatică” de mai jos și pct. 5.2). Monitorizarea dozei Concentrațiile plasmatice de everolimus în sângele integral trebuie să fie evaluate la minimum 1 săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate. Creşterea treptată a dozei Doza individualizată trebuie titrată crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: Noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația țintă / concentrația curentă) Spre exemplu, doza curentă a unui pacient în funcție de suprafața corporală este de 4 mg, cu o concentrație la starea de echilibru de 4 ng/ml. Pentru a se atinge concentrația țintă peste limita inferioară a Cmin de 5 ng/ml, de exemplu, 8 ng/ml, noua doză de everolimus va fi 8 mg (o creștere de 4 mg față de doza zilnică curentă). Monitorizarea de lungă durată La pacienții cu CST care au ASCG, volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu Votubia, cu ajustări ulterioare ale dozei, având în vedere modificările volumului ASCG, concentraţia minimă corespunzătoare şi tolerabilitatea. La pacienții cu CST care au ASCG și pacienții cu CST și convulsii refractare, odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienţii cu SC în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienţi cu SC stabilă. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate. Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse Tratarea reacţiilor adverse suspectate, severe sau intolerabile, poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Votubia. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă, trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile. 34 Tabelul 2 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4). Tabelul 2 Recomandări privind ajustarea dozei de Votubia Reacţie adversă Pneumonită neinfecţioasă Severitate1 Gradul 2 Gradul 3 Stomatită Gradul 4 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 Alte toxicităţi non- hematologice (cu excepţia evenimentelor metabolice) Evenimente metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Ajustarea dozei de Votubia Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni. Se întrerupe administrarea Votubia până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. Nu este necesară ajustarea dozei. Gradul 3 Gradul 4 Întreruperea temporară a dozei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. 35 Trombocitopenie Neutropenie Neutropenie febrilă Gradul 2 (<75, ≥50x109/l) Gradul 3 & 4 (<50x109/l) Gradul 2 (≥1x109/l) Gradul 3 (<1, ≥0,5x109/l) Gradul 4 (<0,5x109/l) Gradul 3 Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Nu este necesară ajustarea dozei. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la aceeaşi doză. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1.25x109/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe administrarea Votubia la o doză cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior. Se întrerupe definitiv administrarea Votubia. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI). Monitorizarea terapeutică a medicamentului Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară. Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inhibitori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 4.5) sau după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh) (vezi „Insuficienţă hepatică” mai jos şi pct. 5.2). Concentrațiile minime trebuie evaluate la 2 până la 4 săptămâni de la inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5) deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse. Când este posibil, pe întreaga durată a tratamentului, trebuie să se utilizeze aceleaşi teste de laborator pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului. Trecerea de la o formă farmaceutică la alta Votubia este disponibil în două forme farmaceutice: comprimate şi comprimate pentru dispersie orală. Votubia comprimate şi Votubia comprimate pentru dispersie orală nu se vor administra unul în locul celuilalt. Cele două forme farmaceutice nu trebuie combinate pentru a se obţine doza dorită. Trebuie administrată aceeași formă farmaceutică în mod consecvent, după cum este necesar pentru indicația tratată. Când se trece de la o formă farmaceutice la alta, doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la minimum 1 săptămână (vezi „Monitorizarea terapeutică a medicamentului” de mai sus). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). 36 Insuficienţă hepatică Pacienţi cu vârsta sub 18 ani: Votubia nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani cu ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică. Pacienţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă: • • Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A): 75% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie) Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B): 50% din doza iniţială recomandată calculată pe baza SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie) Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C): nerecomandată • Concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh). Votubia este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, nu trebuie să se depășească 25% din doza calculată în funcţie de SC (rotunjită până la cea mai apropiată concentrație). Copii şi adolescenţi Siguranţa, eficacitatea și profilul farmacocinetic ale Votubia la copii cu vârsta sub 1 an, cu CST, care au ASCG, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2). Siguranța, eficacitatea și profilul farmacocinetic al Votubia la copii cu vârsta sub 2 ani cu CST și convulsii refractare nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Rezultatele studiilor clinice nu au evidențiat un impact al Votubia asupra creşterii și dezvoltării la vârsta adolescenţei. Mod de administrare Votubia trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Votubia comprimate pentru dispersie orală vor fi administrate numai sub formă de suspensie şi nu trebuie înghiţite întregi, mestecate sau sfărâmate. Suspensia poate fi pregătită fie într-o seringă pentru administrare orală, fie într-un pahar mic. Trebuie să se asigure administrarea dozei întregi. Suspensia se administrează imediat după preparare. Dacă nu se administrează în 30 minute de la preparare, când se utilizează o seringă pentru administrare orală, sau 60 minute când se administrează un pahar mic, suspensia trebuie aruncată și trebuie preparată o nouă suspensie (vezi pct. 6.3). Se va utiliza numai apă pentru dizolvare. Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 37 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pneumonită neinfecţioasă Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor de rapamicină, inclusiv everolimus. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) foarte frecvent la pacienţii cărora li se administrează everolimus pentru tratamentul carcinomului celular renal în stadiu avansat (CCR) (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat evoluţia spre deces. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicamentoase prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi pct. „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante. Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Votubia fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior. În cazurile în care simptomele de pneumonită neinfecţioasă sunt severe, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt şi poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la dispariţia simptomelor clinice. Tratamentul cu Votubia poate fi reiniţiat cu o doză zilnică cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior în funcţie de circumstanţele clinice individuale. La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC). Infecţii Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitic B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele dintre aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis [inclusiv șoc septic], insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Votubia. Infecţiile preexistente trebuie tratate în mod corespunzător şi vindecarea trebuie să fie completă înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia. În timpul administrării Votubia, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Votubia. Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Votubia trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată. Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare. 38 Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu edemul căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5). Stomatită Stomatita, inclusiv ulceraţii ale cavităţii bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu Afinitor (everolimus) în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică (la adulți) și/sau terapeutică de tratamente locale, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod și derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicamente pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze medicamente antifungice decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5). Hemoragie Au fost raportate cazuri grave de hemoragie, unele cu rezultat letal, la pacienţii trataţi cu everolimus în cadru oncologic. Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST. Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează Votubia, mai ales în timpul administrării concomitente cu substanţe active cunoscute a afecta funcţia trombocitelor sau care pot creşte riscul apariţiei hemoragiei, ca şi la pacienţii cu antecedente de hemoragii. Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta semne şi simptome ale sângerărilor pe întreaga durată a tratamentului, mai ales dacă sunt combinaţi factori care contribuie la apariţia sângerărilor. Episoade de insuficienţă renală Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu evoluţie letală, la pacienţi trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Funcţia renală a pacienţilor trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală. Analize de laborator şi monitorizare Funcţia renală S-au raportat creşteri ale creatininemiei, de regulă, uşoare, şi proteinurie la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (BUN), proteinuriei sau a creatininemiei înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. 39 Glicemie A fost raportată hiperglicemie la pacienţii are iau Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă când Votubia este administrată concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemia. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tramentului cu Votubia. Lipide plasmatice S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie) la pacienţii care iau Votubia. De asemenea, se recomandă monitorizarea valorilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Votubia şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat. Parametri hematologici S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, numărului de limfocite, neutrofile şi trombocite la pacienţii trataţi cu Votubia (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Votubia şi periodic după aceea. Interacţiuni Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gp-P). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P, starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi necesare monitorizări ale concentrațiilor sanguine ale everolimus și ajustări ale dozei de Votubia (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP determină concentraţii plasmatice foarte crescute de everolimus (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozele în această situaţie. Ca urmare, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici. Se recomandă precauţie atunci când Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Votubia este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină, derivaţi alcaloizi de secară cornută sau carbamazepină), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Utilizarea Votubia nu este recomandată la pacienţi: • cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică severă concomitentă (Child-Pugh C) dacă beneficiul posibil nu depășește riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2). cu vârsta sub 18 ani, care au ASCG sau convulsii refractare şi insuficienţă hepatică concomitentă (Child-Pugh A, B şi C) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). • Vaccinări Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia (vezi pct. 4.5). La pacienţii copii şi adolescenţi care nu necesită tratament imediat, se recomandă finalizarea seriei de vaccinurilor vii administrate în copilărie înaintea începerii tratamentului, în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul. 40 Complicaţii legate de vindecarea rănilor Afectarea vindecării rănilor este un efect de clasă ai derivaţilor de rapamicină, inclusiv Votubia. Ca urmare, este necesară precauţie la utilizarea Votubia în perioada perioperatorie. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Complicațiile radioterapiei Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia. În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în Tabelul 3 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. 41 Tabelul 3 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus Substanţă activă după interacţiune Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax pentru everolimus Raportul mediei geometrice (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Votubia şi inhibitori puternici. Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gp-P, reduceţi doza cu aproximativ 50%. Poate fi necesară reducerea suplimentară a dozei pentru rezolvarea reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile minime de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână după adăugarea unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau gp-P. Dacă se întrerupe administrarea inhibitorului moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la minimum 1 săptămână mai târziu (vezi pct. 4.2 şi 4.4) Trebuie evitate asocierile. ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu există studii. Se anticipează o creştere mare a concentraţiei de everolimus. Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P Ketoconazol Itraconazol, posaconazol, voriconazol Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) ASC ↑de 3,7 ori Cmax ↑de 2,2 ori ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) ASC ↑de 2,5 ori Cmax ↑de 2,5 ori Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Imatinib Verapamil Ciclosporină orală Cannabidiol (inhibitor gpP) Fluconazol Diltiazem Dronedaronă Amprenavir, fosamprenavir Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gp-P Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). 42 Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 Rifampicină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Dexametazonă Antiepileptice (e.g. carbamazepină, fenobarbital, fenitoină) Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. La pacienţii cu ASCG la care li se administrează concomitent inductori puternici ai CYP3A4 poate fi necesară o doză mai mare de Votubia pentru a obţine aceeaşi expunere ca şi pacienţii cărora nu li se administrează inductori puternici. Dozele trebuie crescute treptat pentru a obţine concentraţii de 5 până la 15 ng/ml conform informațiilor de mai jos. Pacienţii cu convulsii cărora li se administrează concomitent inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, antiepileptice inductoare enzimatice, carbamazepină, fenobarbital și fenitoină), la începutul tratamentului cu everolimus, necesită o doză inițială crescută pentru a obţine concentraţii de 5 până la 15 ng/ml (vezi Tabelul 1). La pacienții cărora nu li se administrează concomitent inductori puternici la începutul tratamentului cu everolimus, administrarea concomitentă poate necesita o doză crescută Votubia. În cazul în care concentrațiile sunt sub 5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută în trepte de 1 până la 4 mg, cu verificarea concentrației plasmatice și evaluarea tolerabilității înainte de creșterea dozei. Este posibil ca adăugarea unui alt inductor puternic să nu necesite o ajustare suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimus la 2 săptămâni de la inițierea administrării inductorului. Se va ajusta doza în trepte de 1 până la 4 mg, după cum este necesar pentru a menține concentrația plasmatică țintă. 43 Este posibil ca întreruperea administrării unuia dintre multiplii inductori potenți CYP3A4 să nu necesite ajustarea suplimentară a dozei. Se va evalua concentrația plasmatică a everolimusului la 2 săptămâni de la întreruperea unuia dintre multiplii inductori potenți CYP3A4. Dacă se întrerupe administrarea tuturor inductorilor puternici, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Votubia să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Concentraţiile de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni până la 4 săptămâni mai târziu deoarece trebuie avută în vedere perioada de degradare naturală a enzimelor induse (vezi pct. 4.2 şi 4.4) Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Sunătoare (Hypericum Perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac puţin probabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4) În EXIST-3 (studiul CRAD001M2304), everolimus a crescut concentrațiile plasmatice predozare ale antiepilepticelor carbamazepină, clobazam și metabolitului clobazamului, N-desmetilclobazam, cu aproximativ 10%. Este posibil ca creșterea concentrațiilor predozare ale acestor antiepileptice să nu fie clinic semnificativă, dar pot fi avute în vedere ajustări ale dozelor de antiepileptice cu index terapeutic mic, de exemplu, carbamazepină. Everolimus nu are niciun impact asupra concentrațiilor predozare ale antiepilepticelor care sunt substraturi ale CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamat și zonisamid). Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4). 44 Dietă ketogenică concomitentă Efectul unei diete ketogenice poate fi mediat prin inhibarea mTOR. În absența datelor clinice, nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect supliment asupra reacțiilor adverse când everolimus este administrat în asociere cu o dietă ketogenică. Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Votubia. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Votubia. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu se cunoaşte potenţialul everolimus de a cauza infertilitate la pacienţi de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree secundară şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH) (vezi şi pct. 5.3 pentru observaţii preclinice privind sistemele de reproducere masculin şi feminin). Pe baza datele preclinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3.). 45 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Votubia are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate în timpul tratamentului cu Votubia. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Trei studii randomizate, dublu-oarbe, controlate placebo, pivotale, de fază III, incluzând perioade de tratament în regim dublu-orb și deschis, şi un studiu de fază II, nerandomizat, deschis, cu braț unic de tratament, contribuie la profilul de siguranţă al Votubia (n=612, incluzând 409 pacienți cu vârsta <18 ani; durata mediană a expunerii de 36,8 luni [interval 0,5 până la 83,2]). • EXIST-3 (CRAD001M2304): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, care a comparat tratamentul adjuvant cu expunere redusă și crescută la everolimus (interval expunere redusă [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] și interval expunere crescută [HT] de 9- 15 ng/ml [n=130]) comparativ cu placebo (n=119), la pacienții cu CST și convulsii refractare, cu debut parțial, cărora li se administrau 1 până la 3 antiepileptice. Durata mediană a perioadei în regim dublu-orb a fost de 18 săptămâni. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (361 pacienți cărora li se administra minimum o doză de everolimus) a fost de 30,4 luni (interval 0,5 până la 48,8). EXIST-2 (CRAD001M2302): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=79) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii fie cu CST plus angiomiolipom renal (n=113), fie cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM) plus angiomiolipom renal (n=5). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului orb a fost de 48,1 săptămâni (interval 2 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează Votubia şi 45,0 săptămâni (interval 9 la 115) pentru pacienţii cărora li se administrează placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (112 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 46,9 luni (interval 0,5 până la 63,9). EXIST-1 (CRAD001M2301): Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, de fază III, privind everolimus (n=78) comparativ cu placebo (n=39) la pacienţii cu CST care au ASCG, indiferent de vârstă. Durata mediană a tratamentului din studiul orb a fost de 52,2 săptămâni (interval 24 la 89) pentru pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi 46,6 săptămâni (interval 14 la 88) pentru cei cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană cumulată a expunerii la Votubia (111 pacienţi care au luat cel puţin o doză de everolimus) a fost de 47,1 luni (interval 1,9 până la 58,3). CRAD001C2485: Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II, privind everolimus administrat pacienţilor cu ASCG (n=28). Durata mediană a expunerii a fost de 67,8 luni (interval 4,7 la 83,2). • • • Sunt prezentate mai jos evenimentele adverse considerate a fi asociate cu utilizarea Votubia (reacții adverse), pe baza revizuirii și evaluării medicale a tuturor evenimentelor adverse raportate în studiile de mai sus. Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa sunt (în ordinea descrescătoare): stomatită, febră, rinofaringită, diaree, infecţie a căilor respiratorii superioare, vărsături, tuse, erupții cutanate tranzitorii, cefalee, amenoree, acnee, pneumonie, infecție a căilor urinare, sinuzită, menstruație neregulată, faringită, apetit alimentar scăzut, fatigabilitate, hipercolesterolemie și hipertensiune arterială. Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1%) au fost pneumonia, stomatita, amenoreea, neutropenia, pirexia, menstruația neregulată, hipofosfatemia, diareea și celulita. Gradele sunt conforme cu versiunea 3.0 și 4.03 a CTCAE. 46 Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 4 prezintă incidenţa reacţiilor adverse bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s- a administrat everolimus în cadrul celor trei studii CST (inclusiv faza dublu-orb şi faza de extensie în regim deschis, unde este cazul). Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 4 Reacţii adverse raportate studii CST Infecţii şi infestări Foarte frecvente Rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare, pneumonie a, infecție a căilor urinare, sinuzită, faringită Otită medie, celulită, faringită streptococică, gastroenterită virală, gingivită Anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfopenie Apetit alimentar scăzut, hipercolesterolemie Hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperglicemie Hipersensibilitate Cefalee Disgeuzie Insomnie, agresivitate, iritabilitate Hipertensiune arterială, limfoedem Limfedem Frecvente Mai puţin frecvente Herpes zoster, sepsis, bronşită virală Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Frecvente Tulburări psihice Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Foarte frecvente Frecvente Epistaxis, pneumonită Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Angioedem Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Rabdomioliză Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Menstruaţie întârziată d Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Pirexie, fatigabilitate Proteinurie Amenoree d, menstruaţii neregulate d Menoragie, chist ovarian, hemoragie vaginală 47 Stomatită b, diaree, vărsături Constipație, greaţă, durere abdominală, flatulență, durere orală, gastrită Erupţii cutanate tranzitorii c, acnee Xerodermie, dermatită acneiformă, prurit, alopecie Investigaţii diagnostice Frecvente Concentraţie crescută a lactat dehidrogenazei din sânge, concentraţie crescută a hormonului luteinizant, scădere în greutate Mai puţin frecvente Nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Cu frecvență necunoscutăe a b Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la radiații Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) Include (foarte frecvent) stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, ulcerație aftoasă; (frecvent) ulcerație la nivelul limbii, ulcerație la nivelul buzelor și (mai puțin frecvent) durere gingivală, glosită. Include (foarte frecvent) erupţii cutanate tranzitorii; (frecvent) erupţii cutanate tranzitorii eritematoase, eritem şi (mai puţin frecvent) erupţii cutanate tranzitorii generalizate, erupţii maculo-papulare, erupţii maculare. Frecvenţă bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani în timpul tratamentului. Reacție adversă identificată după punerea pe piață c d e Descrierea anumitor reacţii adverse În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitic B, inclusiv deces. Reactivarea infecţiei este o reacţie anticipată în perioadele de imunosupresie. În studiile clinice şi în cadrul raportărilor spontane după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficienţă renală (inclusiv deces), proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei plasmatice. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate rezultate letale în cadrul oncologic (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri grave de hemoragie renală în cadrul CST. În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4). Reacţii adverse suplimentare relevante observate în studiile clinice de oncologie şi provenite din raportări de după punerea pe piaţă au fost insuficienţă cardiacă, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor şi hiperglicemie. În studiile clinice şi raportările de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără administrare concomitentă de inhibitori ECA (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi În studiul pivot de fază II, 22 dintre cei 28 pacienţi cu ASCG incluşi în studiu au avut vârsta sub 18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 dintre cei 117 pacienţi studiaţi cu ASCG au avut vârsta sub 18 ani. În studiul pivot de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare, 299 dintre 366 pacienții studiați au avut vârsta sub 18 ani. Tipul global, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi au fost, în general, aceleaşi cu cele observate la adulţi, cu excepţia infecţiilor care au fost raportate cu o frecvenţă și severitate mai mari la copiii cu vârsta sub 6 ani. Un total de 49 dintre 137 pacienți (36%) cu vârsta sub 6 ani au prezentat infecții de gradul 3/4, comparativ cu 53 dintre 272 pacienți (19%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani și 27 dintre 203 pacienți (13%) cu vârsta ≥18 ani. Au fost raportate două cazuri letale determinate de infecție la 409 pacienți cu vârsta <18 ani cărora li s-a administrat everolimus. 48 Vârstnici În cadrul bazei de date oncologice de siguranţă, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor oncologici care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu everolimus a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), fatigabilitate, dispnee şi stomatită. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă la populaţia adultă. Este esenţial să se evalueze concentraţiile de everolimus din sânge în cazurile suspicionate de supradozaj. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puţin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă). Copii şi adolescenţi Un număr limitat de pacienţi copii şi adolescenţi a fost expus la doze mai mari de 10 mg/m2 şi zi. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EG02 Mecanism de acţiune Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treoninkinază esenţială, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP- 12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 ribozomale (S6K1) şi proteinei de legare a factorulului de elongaţie eucariotă 4E (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Everolimus poate reduce concentraţiile factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). La pacienţii cu CST, tratamentul cu everolimus creşte valorile VEGF-A şi scade valorile VEGF-D. Everolimus este un inhibitor puternic al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo. 49 Doi reglatori principali ai semnalelor mTORC1 sunt supresorii complexelor tuberin-scleroză 1 şi 2 (CST1, CST2). Pierderea CST1 sau CST2 determină niveluri crescute ale rheb-GTP, o GTP-ază a familiei ras, care interacţionează cu complexul mTORC1 pentru a determina activarea acestuia. Activarea mTORC1 are ca rezultat influenţarea ultimei porţiuni a cascadei de semnalizare a kinazelor, inclusiv activarea kinazelor S6. În sindromul CST, mutaţiile inactivatoare de la nivelul genelor CST1 sau CST2 determină formarea hamartoamelor în întreg organismul. Pe lângă modificările patologice la nivelul țesutului cerebral (cum sunt tuberculii corticali) care pot cauza crize epileptice, calea mTOR este, de asemenea, implicată în patogeneza epilepsiei în CST. mTOR reglează sinteza proteinelor și multiplele funcții celulare de tip downstream care pot influența excitabilitatea neuronală și epileptogeneza. Supraactivarea mTOR duce la displazie neuronală, axonogeneză aberantă și formarea aberantă a dendritelor, curenți sinaptici de excitație crescuți, mielinizare redusă și perturbarea structurii laminare corticale care determină anomalii ale dezvoltării și funcționării neuronale. Studiile preclinice la modele cu dereglare mTOR la nivel cerebral au demonstrat că tratamentul cu un inhibitor mTOR, cum este everolimus, poate prelungi supraviețuirea, suprima convulsiile, preveni apariția convulsiilor la debutul bolii și împiedica decesul prematur. Pe scurt, everolimus este extrem de activ în acest model neuronal al CST, acest beneficiu putând fi atribuit aparent efectelor inhibării mTORC1. Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune în reducerea crizelor epileptice asociate cu CST nu este complet elucidat. Siguranță și eficacitate clinică Studiu de fază III la pacienții cu CST și convulsii refractare EXIST-3 (Studiul CRAD001M2304), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, cu trei brațe paralele de tratament, privind Votubia comparativ cu placebo, ca terapie adjuvantă, a fost efectuat la pacienți cu CST cu convulsii refractare, cu debut parțial. În studiu, convulsiile parțiale au fost definite ca toate crizele epileptice senzoriale confirmate prin electroencefalogramă (EEG) sau crizele epileptice motorii în care nu a fost demonstrat un debut generalizat la un EEG anterior. Pacienții erau tratați cu o doză concomitentă și stabilă de 1 până la 3 antiepileptice înainte de înrolarea în studiu. Studiul a constat în trei faze: o fază observațională inițială, cu durata de 8 săptămâni; o fază principală de tip dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-a administrat tratament, cu durata de 18 săptămâni (care a inclus perioade de titrare a dozei și o perioadă de menținere) și o fază de extindere cu durata de ≥48 săptămâni în care tuturor pacienților li s-a administrat Votubia și o fază post-extindere de ≤48 săptămâni în care toți pacienții au administrat Votubia. Studiul a avut două criterii de evaluare primare independente diferite: 1) rata de răspuns definită ca o reducere cu minimum 50% față de valoarea inițială a frecvenței crizelor cu debut parțial în perioada de întreținere din cadrul fazei principale; și 2) reducerea procentuală față de valoarea inițială a frecvenței crizelor cu debut parțial, în perioada de întreținere din cadrul fazei principale. Criteriile de evaluare secundare au inclus absența crizelor epileptice, procentajul de pacienți cu o reducere cu >25% a frecvenței crizelor față de valoarea inițială, distribuția reducerii frecvenței crizelor față de valoarea inițială (≤-25%, >-25% la <25%; ≥25% la <50%; ≥50% la <75%; ≥75% la <100%; 100%), evaluarea pe termen lung a frecvenței crizelor și calității generale a vieții. Un total de 366 pacienți a fost randomizat în raport de 1:1.09:1 pentru a li se administra Votubia (n=117) într-un interval de expunere redusă (LT) (3 la 7 ng/ml), Votubia (n=130) într-un interval de expunere ridicată (HT) (9 la 15 ng/ml) sau placebo (n=119). Vârsta mediană pentru populația totală a fost de 10,1 ani (interval: 2,2-56,3; 28,4% <6 ani, 30,9% 6 la <12 ani, 22,4% 12 la <18 ani și 18,3% >18 ani). Durata mediană a tratamentului a fost de 18 săptămâni pentru toate cele trei brațe de tratament în etapa principală și 90 săptămâni (21 luni) când s-au avut în vedere atât etapa principală, cât și faza de extindere. 50 La momentul inițial, 19,4% dintre pacienți aveau convulsii focale, cu conștiență neafectată (senzorială, confirmată anterior la EEG, sau motorie), 45,1% au avut convulsii focale cu conștiență afectată (predominant non-motorie), 69,1% au avut convulsii motorii focale (și anume, crize epileptice motorii focale, cu afectarea conștienței și/sau crize epileptice generalizate secundare) și 1,6% au prezentat convulsii generalizate de debut (confirmate anterior prin EEG). Frecvența mediană inițială a crizelor epileptice în brațele de tratament a fost de 35, 38 și 42 de crize la 28 zile pentru grupurile în care s-a administrat Votubia LT, Votubia HT, respectiv placebo. Cei mai mulți pacienți (67%) nu au răspuns la tratamentul cu 5 sau mai multe antiepileptice anterior studiului și 41,0% și 47,8% dintre pacienți au primit 2 și, respectiv, ≥3 antiepileptice în timpul studiului. Datele inițiale au indicat existența unui retard mintal ușor până la moderat la pacienții cu vârsta de 6-18 ani (punctaje de 60-70 pentru Comportament adaptativ și comunicare, Abilități zilnice și Socializare). Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final principal sunt sintetizate în Tabelul 5. Tabelul 5 EXIST-3 – Rata de răspuns prin prisma frecvenței crizelor epileptice (criteriu final principal) Date statistice Pacienţi care au răspuns – n (%) Rata de răspuns IÎ 95% a Raportul cotelor (comparativ cu placebo) b IÎ 95% Valoare p (comparativ cu placebo) c Semnificativ din punct de vedere statistic conform procedurii Bonferroni-Holm d Votubia Placebo Țintă LT de 3- 7 ng/ml N=117 33 (28,2) 20,3, 37,3 2,21 1,16, 4,20 0,008 Da Țintă HT de 9- 15 ng/ml N=130 52 (40,0) 31,5, 49,0 3,93 2,10, 7,32 <0,001 Da N=119 18 (15,1) 9,2, 22,8 Pacienţi care nu au răspuns – n (%) a IÎ exact 95% obținut utilizând metoda Clopper-Pearson b Raportul cotelor și IÎ 95% aferent, utilizând regresia logistică, stratificată după subcategoria de vârstă. Raportul cotelor >1 favorizează brațul în care s-a administrat everolimus. c valorile p calculate prin testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificate după subcategoria de vârstă d Rată de eroare prin prisma eredității de 2,5%, unilaterală 78 (60,0) 84 (71,8) 101 (84,9) Au fost identificate rezultate consecvente pentru analiza privind scăderea mediană procentuală față de valoarea inițială a frecvenței crizelor epileptice (alt criteriu final principal): 29,3% (IÎ 95%: 18,8, 41,9) în brațul de tratament în care s-a administrat Votubia LT, 39,6% (IÎ 95%: 35,0, 48,7) în brațul de tratament în care s-a administrat Votubia HT și 14,9% (IÎ 95%: 0,1, 21,7) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Valorile p pentru superioritate comparativ cu placebo au fost de 0,003 (LY) și <0,001 (HT). Rata de absență a convulsiilor (procentul de pacienți care nu au prezentat crize în perioada de întreținere a etapei principale) a fost de 5,1% (IÎ 95%: 1,9, 10,8) și 3,8% (IÎ 95%: 1,3, 8,7) în brațele de tratament în care s-au administrat Votubia LT, respectiv HT, comparativ cu 0,8% (IÎ 95%: 0,0, 4,6) dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo. Au fost evidențiate procentaje mai mari de respondenți din toate categoriile de răspuns în brațele de tratament în care s-au administrat Votubia LT and HT comparativ cu placebo (Figura 1). Mai mult, aproape de două ori mai mulți pacienți din brațul de tratament în care s-a administrat placebo au prezentat o exacerbare a convusiilor comparativ cu brațele de tratament în care s-au administrat Votubia LT și HT. 51 Figura 1 EXIST-3 – Distribuția reducerii frecvenței convulsiilor față de valoarea inițială ) % ( i ț n e i c a p e d j a t n e c o r P 50 40 30 20 10 0 41.2 35.0 30.0 23.9 22.7 20.8 17.1 20.2 18.5 12.8 11.5 Votubia 3-7 ng/ml Votubia 9-15 ng/ml Placebo 15.4 9.2 6.0 5.0 5.1 3.8 Exacerbare ≤-25 Fără modificări >-25 la <25 25% resp. 25 la <50 50% resp. 50 la <75 75% resp. 75 la <100 0.8 0.8 Lipsă Fără convulsii 100 Reducerea frecvenței crizelor față de valoarea inițială (%) S-a observat un efect omogen și constant al everolimus în toate subgrupele evaluate pentru obiectivele primare de eficacitate după: categorii de vârstă (Tabelul 6), sex, rasă și etnie, tipuri de convulsii, frecvența crizelor la momentul inițial, numărul și denumirea antiepilepticelor administrate concomitent și caracteristicile CST (angiomiolipom, ASCG, statusul tuberilor corticali). Efectul everolimus asupra spasmelor infantile/epileptice sau asupra crizelor asociate cu sindromul Lennox- Gastaut nu a fost studiat și nu este stabilit pentru crizele cu debut generalizat și subiecții fără tuberi corticali. Tabelul 6 EXIST-3 – Rata de răspuns a frecvenței crizelor epileptice după vârstă Votubia Placebo Categoria de vârstă <6 ani Rata de răspuns (IÎ 95%) a 6 la <12 ani Rata de răspuns (IÎ 95%) a 12 la <18 ani Rata de răspuns (IÎ 95%) a ≥18 ani b Rata de răspuns (IÎ 95%) a a IÎ 95% exact obținut prin metoda Clopper-Pearson b Nu sunt disponibile date privind eficacitatea la pacienții vârstnici. Ținta LT de 3- 7 ng/ml N=117 n=33 30,3 (15,6, 48,7) n=37 29,7 (15,9, 47,0) n=26 23,1 (9,0, 43,6) n=21 28,6 (11,3, 52,2) Ținta HT de 9- 15 ng/ml N=130 n=37 59,5 (42,1, 75,2) n=39 28,2 (15,0, 44,9) n=31 32,3 (16,7, 51,4) n=23 39,1 (19,7, 61,5) N=119 n=34 17,6 (6,8, 34,5) n=37 10,8 (3,0, 25,4) n=25 16,0 (4,5, 36,1) n=23 17,4 (5,0, 38,8) 52 La sfârșitul etapei principale, calitatea generală a vieții la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 până la <11 ani (măsurată după modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total al calității vieții [scor total] în Chestionarul privind epilepsia infantilă/Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE]) a fost menținută în fiecare braț de tratament în care s-a administrat Votubia, ca și în brațul în care s-a administrat placebo. Scăderea frecvenței convulsiilor a fost susținută pe o perioadă de evaluare de aproximativ 2 ani. Pe baza unei analize a sensibilității care a avut în vedere pacienți care au întrerupt definitiv administrarea everolimus, fiind nerespondenți, au fost observate rate de răspuns de 38,4% (IÎ 95%: 33,4, 43,7) și 44,4% (IÎ 95%: 38,2, 50,7) la 1, respectiv 2 ani de expunere la everolimus. Studiu de fază III la pacienţii cu ASCG EXIST-1 (Studiul CRAD001M2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind Votubia comparativ cu placebo, a fost derulat la pacienţi cu ASCG, indiferent de vârstă. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra fie Votubia, fie placebo. Pentru participarea la studiu, a fost necesară prezenţa a cel puţin o leziune ASCG ≥ 1,0 cm în diametrul cel mai mare, folosindu-se RMN (pe baza evaluării radiologice locale). Suplimentar, pentru participarea la studiu, au fost necesare dovezi radiologice seriale ale creşterii ASCG, prezenţa unei noi leziuni ASCG ≥ 1 cm în diametrul cel mai mare sau hidroencefalie nou apărută sau agravată. Criteriul de eficacitate final principal a fost rata de răspuns de la nivelul angiomiolipomului pe baza unei analize radiologice centrale independente. Analiza a fost stratificată după utilizarea medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice la randomizare (da/nu). Criteriile secundare esenţiale au inclus, în ordinea priorităţii, modificarea absolută a frecvenţei totale a convulsiilor conform EEG-ului la 24 ore de la momentul iniţial la săptămâna 24, timpul până la progresia angiomiolipoamelor şi rata de răspuns a leziunilor cutanate. A fost randomizat un total de 117 pacienţi, 78 pentru a li se administra Votubia şi 39 pentru a li se administra placebo. Cele două braţe de tratament au fost, în general, bine echilibrate în ceea ce priveşte criteriul demografic, caracteristicile iniţiale ale bolii şi antecedentele privind tratamentele anterioare pentru ASCG. În cadrul populaţiei totale, 57,3% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 93,2% au fost caucazieni. Vârsta mediană pentru populaţia totală a fost de 9,5 ani (interval de vârstă pentru braţul de tratament Votubia: 1,0 până la 23,9; interval de vârstă pentru braţul de tratament placebo: 0,8 până la 26,6), 69,2% dintre pacienţi aveau vârste între 3 şi maximum 18 ani, iar 17,1% aveau vârsta sub 3 ani la înrolare. Dintre pacienţii înrolaţi, 79,5% aveau angiomiolipoame bilaterale, 42,7% prezentau ≥ 2 leziuni ASCG ţintă, 25,6% creştere inferioară, 9,4% dovezi de invazie profundă parenchimală, 6,8% dovezi radiografice de hidroencefalie, iar 6,8% fuseseră supuşi unor intervenţii chirurgicale ASCG anterioare. 94,0% aveau leziuni cutanate la momentul iniţial şi 37,6% aveau leziuni de tipul angiomiolipomului renal ţintă (cel puţin un ASCG ≥ 1 cm cu cel mai mare diametru). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 9,6 luni (interval: 5,5 până la 18,1) la administrat la pacienţii cărora li s-a administrat Votubia şi de 8,3 luni (interval: 3,2 până la 18,3) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Rezultatele au indicat faptul că Votubia a fost superior placebo în ce priveşte criteriul primar privind cel mai bun răspuns general al angiomiolipomului (p < 0,0001). Ratele de răspuns au fost de 34,6% (IÎ 95%: 24,2, 46,2) pentru braţul de tratament Votubia comparativ cu 0% (IÎ 95%: 0,0, 9,0) pentru braţul de tratament placebo (Tabelul 7). Suplimentar, toţi cei 8 pacienţi din braţul de tratament Votubia, care au prezentat dovezi radiografice de prezenţă a hidroencefaliei la momentul iniţial, au prezentat o reducere a volumului ventricular. 53 Pacienților tratați inițial cu placebo li s-a permis să treacă la administrare de everolimus la momentul progresiei ASCG și la momentul recunoașterii faptului că tratamentul cu everolimus a fost superior celui cu placebo. Toți pacienții cărora li s-a administrat minimum o doză de everolimus au fost urmăriți până la întreruperea definitivă a administrării medicamentului sau până la finalizarea studiului. La momentul analizei finale, durata mediană a expunerii la acești pacienți a fost de 204,9 săptămâni (interval: 8,1 la 253,7). Rata celui mai bun răspuns total ASCG a crescut la 57,7% (IÎ 95%: 47,9, 67,0) la momentul analizei finale. Niciun pacient nu a necesitat intervenţie chirurgicală pentru ASCG pe durata acestui studiu. Tabelul 7 EXIST-1 – Răspunsul ASCG Rata de răspuns ASCG1, 2 - (%) IÎ 95% Cel mai bun răspuns general ASCG - (%) Răspuns Boală stabilă Progresie Neevaluabil Analiza primară3 Votubia N=78 34,6 24,2, 46,2 Placebo N=39 0 0.0, 9,0 p-value <0,0001 Analiza finală4 Votubia N=111 57,7 47,9, 67,0 34,6 62,.8 0 2,6 0 92,3 7,7 0 57,7 39,6 0 2,7 1 conform evaluării radiologice centrale independente 2 răspunsurile de la nivelul angiomiolipoamelor au fost confirmate cu un examen computer tomograf efectuat de două ori. Răspunsul a fost definit ca: ≥ 50% reducere a volumului angiomiolipomului comparativ cu volumul iniţial, plus agravarea certă a leziunilor ASCG non-ţintă, plus absenţa unui nou angiomiolipom ≥ 1 cm cel mai mare diametru, plus absenţa hidroencefaliei nou apărute sau agravate 3 analiza primară pentru perioada dublu-oarbă 4 analiza finală include pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo; durata mediană a expunerii la everolimus de 204,9 săptămâni S-au observat efecte consecvente ale tratamentului asupra ratei de răspuns a angiomiolipomului la toate subgrupele evaluate (şi anume administrare de antiepileptice inductoare enzimatice comparativ cu fără administrare de antiepileptice inductoare enzimatice, sex, şi vârstă) la analiza primară. În timpul perioadei dublu-oarbe, reducerea volumului ASCG a fost evidentă în primele 12 săptămâni de tratament cu Votubia: 29,7% (22/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% ale volumului și 73,0% (54/74) au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului. Au fost evidente răspunsuri susţinute: la săptămâna 24, 41,9% (31/74) dintre pacienți au prezentat reduceri de ≥50% și 78,4% (58/74) dintre pacienţi au prezentat reduceri de ≥ 30% ale volumului ASCG. La pacienții tratați cu everolimus (N=111) în cadrul studiului, inclusiv pacienții care au trecut de la grupul în care s-a administrat placebo, răspunsul tumoral, începând cu o perioadă de administrare a everolimusului de 12 săptămâni, a fost susținut la momente ulterioare. Procentul de pacienți care au prezentat reduceri de 50% ale volumului ASCG a fost de 45,9% (45/98) și 62,1% (41/66) în săptămânile 96 și 192 după începerea tratamentului cu everolimus. În mod similar, procentul de pacienți care au prezentat reduceri de minimum 30% ale volumului ASCG a fost de 71,4% (70/98) și 77,3% (51/66) în săptămânile 96 și 192 de la începerea tratamentului cu everolimus. Analiza primului criteriu de evaluare final secundar esenţial, modificarea frecvenţei convulsiilor, a fost neconcludentă; astfel, în ciuda faptului că au fost observate rezultate pozitive pentru celelalte două criterii de evaluare finale secundare (timpul până la progresia ASCG şi rata de răspuns a leziunilor cutanate), acestea nu pot fi declarate în mod oficial semnificative din punct de vedere statistic. 54 Timpul median până la progresia ASCG pe baza evaluării radiologice centrale nu a fost atins în niciunul dintre braţele de tratament. S-a observat progresie numai în braţul de tratament cu placebo (15,4%; p=0,0002). Ratele estimate a absenţei progresiei la 6 luni au fost de 100% pentru braţul Votubia şi 85,7% pentru braţul placebo. Urmărirea de lungă durată a pacienților randomizați pentru a li se administra everolimus și a pacienților randomizați pentru a li se administra placebo, care ulterior au trecut la everolimus, au demonstrat răspunsuri durabile. La momentul analizei primare, Votubia a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic ale răspunsului leziunilor cutanate (p=0,0004), cu rate de răspuns de 41,7% (IÎ 95%: 30,2, 53,9) pentru braţul de tratament cu Votubia şi 10,5% (IÎ 95%: 2,9, 24,8) pentru braţul placebo. La momentul analizei finale, rata leziunilor cutanate a crescut la 58,1% (IÎ 95%: 48,1, 67,7). Studiul de fază II la pacienţii cu ASCG Un studiu prospectiv, deschis, cu braţ unic de tratament, de fază II (Studiul CRAD001C2485), a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea Votubia la pacienţi cu ASCG. Au fost necesare dovezi radiologice ale creşterii treptate a ASCG pentru includerea în studiu. Modificarea volumului ASCG în timpul fazei principale de tratament cu durata de 6 luni, aşa cum a fost evaluată prin intermediul unei evaluări radiologice centrale independente, a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii. După faza principală a tratamentului, pacienţii au putut fi înrolaţi într-o extensie a studiului în care volumul ASCG a fost evaluat la fiecare 6 luni. În total, 28 pacienţi au fost trataţi cu Votubia; vârsta mediană a fost de 11 ani (interval de la 3 la 34 ani), 61% de pacienţi au fost de sex masculin, 86% de rasă caucaziană. Treisprezece pacienţi (46%) au avut un ASCG secundar mai mic, inclusiv 12 în ventriculul contralateral. Volumul ASCG primar a fost redus în luna 6 comparativ cu volumul iniţial (p < 0,001 [vezi Tabelul 8]). Niciun pacient nu a dezvoltat leziuni noi, nu a prezentat agravarea hidrocefaliei sau presiune intracraniană crescută şi niciunul nu a necesitat rezecţie chirurgicală sau alt tratament pentru ASCG. 55 Tabelul 8 Modificarea volumului ASCG primar în timp Volumul ASCG (cm3) Evaluare centrală independentă Volum iniţial n=28 Volumul iniţial al tumorii Mediu (deviere standard) Median 2,45 (2,813) 1,74 0,49 - 14,23 Interval Reducere faţă de volumul iniţial Mediu (deviere standard) Median Interval Luna 6 n=27 Luna 12 n=26 Luna 24 n=24 Luna 36 n=23 Luna 48 n=24 Luna 60 n=23 1,33 (1,497) 0,93 0,31 - 7,98 1,19 (1,433) 0,83 0,06 - 6,25 1,26 (1,526) 0,84 0,29 - 8,18 1,07 (1,276) 0,85 0,02 - 6,05 1,19 (1,042) 0,94 0,20 - 4,63 1,25 (1,994) 0,71 -0,55 - 9,60 1,26 (1,298) 1,12 0,22 - 6,52 1,41 (1,814) 0,71 0,15 - 7,71 1,16 (0,961) 1,02 0,18 – 4,19 1,43 (2,267) 0,83 0,00 - 10,96 1,24 (0,959) 1,17 0,21 – 4,39 1,44 (2,230) 0,50 -0,74 – 9,84 Reducere procentuală faţă de valoarea iniţală, n (%) ≥50% ≥30% >0% Fără modificare Creştere 9 (33,3) 21 (77,8) 27 (100,0) 0 12 (50,0) 9 (34,6) 20 (76,9) 19 (79,2) 10 (43,5) 18 (78,3) 14 (58,3) 19 (79,2) 12 (52,2) 14 (60,9) 26 (100,0) 0 23 (95,8) 0 23 (100,0) 0 23 (95,8) 1 (4,2) 21 (91,3) 0 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7) Puterea statistică şi consecvenţa analizei primare au fost susţinute de: − modificarea volumului ASCG primar conform evaluării investigatorului local (p < 0,001), cu 75,0% şi 39,3% dintre pacienţi prezentând reduceri de ≥ 30% şi, respectiv ≥ 50%. modificarea volumului total al ASCG conform evaluării centrale independente (p < 0,001) sau evaluării investigatorului local (p < 0,001). − Un pacient a întrunit criteriile prespecificate privind succesul tratamentului (reducere > 75% a volumului ASCG), tratamentul din cadrul studiului fiind temporar întrerupt; totuşi, reluarea procesului de creştere a ASCG a fost evidentă la următoarea evaluare la 4,5 luni, iar tratamentul a fost reiniţiat. Urmărirea pe termen lung până la o durată mediană de 67,8 luni (interval: 4,7 până la 83,2) a demonstrat o eficacitate susţinută. 56 Alte studii Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu Votubia (vezi pct. 4.4 și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei cu cancer mamar, în stadiu avansat, la post-menopauză (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu Afinitor (everolimus, 10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrată anterior. Incidența stomatitei de grad 1 a fost 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu a corespuns celui stabilit pentru everolimus în context oncologic și al TSC, cu excepția unei frecvenței ușor ridicate a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Votubia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angiomiolipom (vezi pct. 4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Deținătorul autorizației de punere pe piață a finalizat Planurile de investigare pediatrică privind Votubia pentru convulsii refractare asociate cu CST. Acest Rezumat al caracteristicilor produsului a fost actualizat pentru a include rezultatele studiilor efectuate cu Votubia la copii și adolescenți (vezi pct. 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră după administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii de repaus alimentar sau cu o gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gp-P. Efectul alimentelor La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Votubia 10 mg comprimate (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 54%. Mesele cu un conţinut scăzut în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%. La subiecţii sănătoşi care iau o doză unică de 9 mg (3 x 3 mg) Votubia comprimate pentru dispersie orală, mesele bogate în grăsimi au redus ASC cu 11,7% şi concentraţia sanguină maximă Cmax cu 59,8%. Mesele cu conţinut scăzut de grăsimi au redus ASC cu 29,5% şi Cmax cu 50,2%. Cu toate acestea, alimentele nu au niciun efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie, la 24 ore de la administrarea dozei, indiferent de forma de dozare. Biodisponibilitate/bioechivalenţă relativă În cadrul unui studiu privind biodisponibilitatea relativă, ASC0-inf a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, la administrarea acestora sub formă de suspensie în apă, a fost echivalentă cu cea a 5 comprimate a câte 1 mg everolimus, administrate sub formă de comprimate intacte, iar Cmax al 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate în suspensie a reprezentat 72% din 5 comprimate a câte 1 mg everolimus administrate sub formă de comprimate intacte. În cadrul unui studiu privind bioechivalenţa, ASC0-inf al unui comprimat 5 mg pentru dispersie orală, la administrarea sub formă de suspensie în apă, a fost echivalent cu cea a 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus, iar Cmax al comprimatului 5 mg pentru dispersie în apă sub formă de suspensie a reprezentat 64% din cel al 5 comprimate intacte a câte 1 mg everolimus. 57 Distribuţie Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din sânge se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează Votubia 10 mg pe zi. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent. Studiile non-clinice efectuate la şobolan indică: • • O captare rapidă a everolimusului la nivelul creierului, urmată de un eflux lent Metaboliţii radioactivi ai [3H]everolimus nu traversează în mod semnificativ bariera creier- sânge O penetrare dependentă de doză a everolimusului la nivelul creierului, conformă ipotezei saturaţiei pompei de eflux prezentă la nivelul celulelor endoteliale capilare de la nivelul creierului Administrarea concomitentă a inhibitorului PgP, ciclosporină, creşte nivelul expunerii la everolimus a cortextului, conform cu inhibarea PgP la nivelul barierei creier-sânge. • • Nu există date clinice privind distribuţia everolimusului la nivelul creierului uman. Studiile non- clinice la şobolan au demonstrat distribuţia la nivelul creierului în urma administrării atât intravenoase, cât şi pe cale orală. Metabolizare Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gp-P. După administrarea orală, everolimus este principala componentă circulantă din sânge la om. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sânge la om, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi produşi de hidroliză cu inel deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale folosite în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale. Eliminare Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore. Nu au fost efectuate studii specifice privind eliminarea la pacienţii cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. După administrarea unei doze unice de everolimus marcat radioactiv în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materiile fecale. Farmacocinetica la starea de echilibru După administrarea everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după 2 săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru. 58 Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica Votubia au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de Votubia comprimate la 8 şi 34 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit, comparativ cu subiecţii normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh C). Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh. Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s- a detectat nicio influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală posttransplant (clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 11- 107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant. Copii şi adolescenţi La pacienţii cu ASCG, everolimus Cmin a fost, cu aproximaţie, proporţional cu doza în intervalul de dozare între 1,35 mg/m2 şi 14,4 mg/m2. La pacienţii cu ASCG, valorile Cmin medii geometrice normalizate la doza în mg/m2 la pacienţii cu vârsta sub < 10 ani şi cu vârste între 10 şi 18 ani au fost mai mici cu 54%, respectiv 40%, decât cele observate la adulţi (cu vârsta peste 18 ani), sugerând faptul că clearance-ul everolimusului a fost mai mare la pacienţii mai tineri. Date limitate la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (n=13) indică faptul că clearance-ul normalizat în funcţie de MS este aproximativ dublu la pacienţii cu o MS redusă (MS de 0,556 m2) faţă de adulţi. Prin urmare, se presupune că starea de echilibru poate fi atinsă mai devreme la pacienţii cu vârsta sub 3 ani (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele). Farmacocinetica everolimusului nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 1 an. Cu toate acestea, s-a raportat că activitatea CYP3A4 este redusă la naștere și crește în timpul primului an de viață, ceea ce ar putea afecta clearance-ul la această categorie de pacienți. O analiză farmacocinetică populațională care a inclus 111 pacienți cu ASCG cu vârsta cuprinsă între 1,0 și 27,4 ani (incluzând 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, cu SC cuprinsă între 0,42 m2 și 0,74 m2) a evidențiat faptul că clearance-ul normalizat în funcție de SC este, în general, mai mare la pacienții mai tineri. Simulările de modele farmacocinetice populaționale au arătat că ar fi necesară o doză inițială de 7 mg/m2 pentru a obține Cmin situat în intervalul 5 până la 15 ng/ml la pacienții cu vârste sub 3 ani. Prin urmare, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani cu ASCG (vezi pct. 4.2), este recomandată o doză inițială mai mare de 7 mg/m2. La pacienții cu CST și convulsii refractare cărora li s-au administrat Votubia comprimate cu dispersie orală, s-a observat o tendință către o valoare Cmin mai mică, normalizată în funcție de doză (în mg/m2) la pacienții mai tineri. Valoarea mediană Cmin normalizată la doza în mg/m2 a fost mai mică pentru grupele de vârstă mai mică, ceea ce indică faptul că clearance-ul everolimus (normalizat la SC) a fost mai mare la pacienții mai tineri. 59 La pacienții cu CST și convulsii refractare, concentrațiile Votubia au fost investigate la 9 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 1 și <2 ani. Dozele de 6 mg/m2 (interval absolut de dozare 1-5 mg) au fost administrate și au condus la concentrații minime între 2 și 10 ng/ml (mediană de 5 ng/ml; total de >50 măsurători). Nu sunt disponibile date la pacienții cu convulsii asociate cu CST, cu vârsta sub 1 an. Vârstnici În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nicio influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus. Etnie Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer de origine japoneză şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, clearance-ul oral (Cl/F) este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant. Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) La pacienții cu CST și convulsii refractare, o analiză a regresiei logistice condiționale efectuată pe baza etapei principale a Studiului CRAD001M2304 pentru a se estima probabilitatea răspunsului convulsiilor comparativ cu Timpul normalizat/Time Normalized (TN)-Cmin stratificat după subcategoria de vârstă a indicat faptul că o creștere dublă a TN-Cmin a fost asociată cu o creștere de 2,172 (IÎ 95%: 1,339, 3,524) a probabilității unui răspuns al convusiilor în intervalele observate TN- Cmin de 0,97 ng/ml până la 16,40 ng/ml. Frecvența inițială a crizelor a constituit un factor semnificativ în ceea ce privește răspunsul convulsiilor (cu un raport al cotelor de 0,978 [IÎ 95%: 0,959, 0,998]). Acest rezultat a corepuns rezultatelor unui model de regresie liniară previzionând valoarea log a frecvenței absolute a crizelor în perioada de întreținere a fazei principale, ceea ce a indicat faptul că pentru o creștere de două ori a TN-Cmin a existat o reducere statistic semnificativă de 28% (IÎ 95%: 12%, 42%) a frecvenței absolute a crizelor. Frecvența inițială a crizelor și valoarea TN-Cmin au reprezentat ambele factori semnificativi (α=0,05) în previzionarea frecvenței absolute a crizelor în modelul de regresie liniară. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul de siguranţă non-clinică al everolimus a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe, respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolani. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, creşteri ale incidenţei hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici. Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastrointestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri de expunere inferioare celei terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari. În cadrul unui studiu de evaluare a efectelor asupra fertilităţii la masculii de şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care s-au aflat în intervalul de expunere terapeutică şi care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate. 60 În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la şobolanii femele, la o doză de ≥ 0,1 mg/kg (aproximativ 4% din ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg), au determinat creşteri ale pierderii pre-implant. Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolani, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la un nivel de expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive. În studiile privind toxicitatea la şobolani tineri, toxicitatea sistemică a inclus scădere ponderală, consum redus de hrană şi atingerea întârziată a unor repere de dezvoltare, cu recuperare completă sau parţială la întreruperea dozei. Cu posibila excepţie a efectelor specifice şobolanilor la nivelul cristalinului (caz în care animalele tinere au părut mai sensibile), se pare că nu există nicio diferenţă semnificativă în ce priveşte sensibilitatea animalelor tinere la reacţiile adverse ale everolimus comparativ cu animalele adulte. Studiul privind toxicitatea la maimuţele tinere nu a evidenţiat nicio toxicitate relevantă. Studiile privind genotoxicitatea care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au evidenţiat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat niciun potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 4,3 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxitoluen butilat (E 321) Stearat de magneziu Lactoză monohidrat Hipromeloză Crospovidonă tip A Manitol Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală 2 ani. Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală 3 ani. Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală 3 ani. 61 Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală 3 ani. Stabilitatea suspensiei gata de administrare a fost demonstrată pentru 30 minute când se utilizează o seringă pentru administrare orală sau 60 minute când se utilizează un pahar mic. Suspensia se administrează imediat după preparare. Dacă nu se administrează în 30 minute de la preparare când se utilizează o seringă pentru administrare orală sau 60 minute când se utilizează un pahar mic, suspensia trebuie aruncată și trebuie preparată o nouă suspensie. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister doză unitară, din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 x 1 comprimate pentru dispersie orală. Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală Cutii cu 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală. Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală Cutii cu 10 x 1, 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală. Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală Cutii cu 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală Cutii cu 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea Utilizarea unei seringi pentru administrare orală Se pune doza prescrisă de Votubia comprimate pentru dispersie orală într-o seringă de dozare de 10 ml, cu marcaje de câte 1 ml. Nu se depăşeşte un total de 10 mg Votubia comprimate pentru dispersie orală per seringă, utilizând maximum 5 comprimate pentru dispersie orală. Dacă este necesară o doză mai mare sau un număr mai mare de comprimate, trebuie preparată o seringă suplimentară. Comprimatele pentru dispersie orală nu trebuie rupte sau sfărâmate. Se extrag aproximativ 5 ml de apă şi 4 ml de aer în seringă. Se pune seringa umplută într-un recipient (cu vârful în sus) timp de 3 minute, până când Votubia comprimate pentru dispersie orală este în suspensie. Se întoarce uşor seringa de 5 ori în sus şi în jos înainte de administrare. După administrarea suspensiei preparate, se extrag aproximativ 5 ml de apă şi 4 ml de aer în aceeaşi seringă şi se agită conţinutul pentru a obţine o suspensie din particulele rămase. Se administrează întreg conţinutul seringii. 62 Utilizarea unui pahar mic Se pune doza prescrisă de Votubia comprimate pentru dispersie orală într-un pahar mic (volum maxim 100 ml), conţinând aproximativ 25 ml de apă. Nu se depăşeşte un total de 10 mg de Votubia comprimate pentru dispersie orală per pahar, utilizând maximum 5 comprimate pentru dispersie orală. Dacă este necesară o doză mai mare sau un număr mai mare de comprimate, se prepară un al doilea pahar. Comprimatele pentru dispersie orală nu trebuie rupte sau sfărâmate. Se lasă 3 minute pentru a se forma suspensia. Se amestecă uşor cu o lingură şi se administrează imediat. După administrarea suspensiei preparate, se adaugă 25 ml de apă şi se amestecă cu aceeaşi lingură pentru a obţine o suspensie din particulele rămase. Se administrează întreg conţinutul paharului. Sunt furnizate instrucţiuni complete şi ilustrate la sfârşitul prospectului „Instrucţiuni de utilizare”. Informaţii importante pentru aparţinători Nu se cunoaşte măsura absorbţiei everolimus prin expunere topică. Prin urmare, aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensie. Aceştia trebuie să se spele bine pe mâini înainte şi după prepararea suspensiei. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală EU/1/11/710/016 Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală EU/1/11/710/009-011 Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală EU/1/11/710/012-013 Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală EU/1/11/710/014-015 63 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 02 septembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 iulie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 64 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 65 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 66 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 67 A. ETICHETAREA 68 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 2,5 mg comprimate everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat 10 x 1 comprimate 30 x 1 comprimate 100 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 69 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/001 EU/1/11/710/002 EU/1/11/710/003 10 x 1 comprimate 30 x 1 comprimate 100 x 1 comprimate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 2,5 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 70 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 2,5 mg comprimate everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 71 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 5 mg comprimate everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat 30 x 1 comprimate 100 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 72 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/004 EU/1/11/710/005 30 x 1 comprimate 100 x 1 comprimate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 5 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 73 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 5 mg comprimate everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 74 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 10 mg comprimate everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat 10 x 1 comprimate 30 x 1 comprimate 100 x 1 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 75 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/006 EU/1/11/710/007 EU/1/11/710/008 30 x 1 comprimate 100 x 1 comprimate 10 x 1 comprimate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 10 mg comprimate 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 76 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 10 mg comprimate everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 77 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 1 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate pentru dispersie orală 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Comprimatele trebuie dizolvate în apă înainte de administrare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 78 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/016 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală, denumirea abreviată [compr. pt. disp. orală] acceptată, dacă este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 79 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 80 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 2 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate pentru dispersie orală 10 x 1 comprimate pentru dispersie orală 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Comprimatele trebuie dizolvate în apă înainte de administrare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 81 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/009 EU/1/11/710/010 EU/1/11/710/011 10 x 1 comprimate pentru dispersie orală 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală, denumirea abreviată [compr. pt. disp. orală] acceptată, dacă este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 82 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 83 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 3 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate pentru dispersie orală 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Comprimatele trebuie dizolvate în apă înainte de administrare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 84 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/012 EU/1/11/710/013 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală, denumirea abreviată [compr. pt. disp. orală] acceptată, dacă este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 85 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 86 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine everolimus 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate pentru dispersie orală 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Comprimatele trebuie dizolvate în apă înainte de administrare. Administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 87 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/710/014 EU/1/11/710/015 30 x 1 comprimate pentru dispersie orală 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală, denumirea abreviată [compr. pt. disp. orală] acceptată, dacă este necesar din motive tehnice 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 88 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 89 B. PROSPECTUL 90 Prospect: Informaţii pentru utilizator Votubia 2,5 mg comprimate Votubia 5 mg comprimate Votubia 10 mg comprimate everolimus Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament - - - - deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Votubia şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Votubia Cum să luaţi Votubia Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Votubia Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Votubia şi pentru ce se utilizează Votubia este un medicament antitumoral care poate bloca dezvoltarea anumitor celule din organism. Conţine o substanţă activă numită everolimus care poate reduce dimensiunea tumorilor renale numite angiomiolipoame renale şi tumorilor de la nivelul creierului, numite astrocitome subependimale cu celule gigant (ASCG). Aceste tumori sunt cauzate de o tulburare genetică numită complexul sclerozei tuberoase (CST). Votubia comprimate este utilizat pentru: − CST cu angiomiolipom la nivelul rinichilor la adulţi care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată. tratamentul ASCG asociate cu CST la adulţi şi copii şi adolescenţi, pentru care intervenia chirurgicală nu este adecvată. − 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Votubia Dacă sunteţi tratat pentru CST cu angiomiolipom al rinichiului, Votubia vă va fi prescris numai de un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu CST. Dacă dumneavoastră sunteţi tratat(ţi) pentru ASCG asociat cu CST, Votubia va fi prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu ASCG şi care are acces la efectuarea de analize de sânge care vor măsura cantitatea de Votubia din sângele dumneavoastră. Urmaţi cu atenţie toate instrucţiunile medicului. Acestea pot fi diferite de informaţiile generale conţinute în acest prospect. Dacă aveţi întrebări referitoare la Votubia sau motivul pentru care acest medicament v-a fost prescris, adresaţi-vă medicului. 91 Nu luaţi Votubia − dacă sunteţi alergic la everolimus, la substanţele înrudite cum ar fi sirolimus sau temsirolimus, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Dacă aţi avut reacţii alergice înainte, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră pentru recomandări. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Votubia, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: − dacă aveţi orice problemă cu ficatul sau dacă aţi suferit vreodată de vreo boală care este posibil să vă fi afectat ficatul. În acest caz, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă prescrie o doză diferită de Votubia sau întrerupeţi tratamentul fie un interval scurt de timp, fie definitiv. dacă suferiţi de diabet zaharat (nivel ridicat de zahăr în sânge). Votubia poate creşte nivelurile de zahăr din sânge şi poate agrava diabetul zaharat. Aceasta poate conduce la necesitatea administrării de insulină şi/sau tratamentului cu medicamente antidiabetice orale. Spuneţi medicului dacă prezentaţi senzaţie excesivă de sete sau frecvenţă crescută a urinării. dacă trebuie să vi se facă un vaccin în timpul administrării Votubia deoarece vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. La copiii cu ASCG, este important să aibă loc o discuţie cu medicul cu privire la programul de vaccinare specific copilăriei înainte de a se începe tratamentul cu Votubia. dacă aveţi un nivel crescut de colesterol. Votubia poate creşte concentraţiile de colesterol şi/sau alte grăsimi din sânge. dacă aţi fost supus recent unei intervenţii chirurgicale majore sau dacă aveţi încă o rană nevindecată după intervenţia chirurgicală. Votubia poate creşte riscul de complicaţii legate de vindecarea rănilor. dacă aveţi o infecţie. Tratamentul infecţiei poate fi necesar înainte de începerea tratamentului cu Votubia. dacă aţi avut hepatită B pentru că aceasta poate apărea din nou în timpul tratamentului cu Votubia (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). dacă ați efectuat sau veți efectua în curând terapie cu radiații. De asemenea, Votubia poate: − − cauza ulceraţii la nivelul cavităţii bucale (leziunii în interiorul gurii). slăbi sistemul imunitar. Prin urmare, puteţi prezenta risc de infecţii pe durata tratamentului cu Votubia. Dacă aveţi febră sau alte semne ale unei infecţii, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Unele infecții pot fi severe și pot avea consecințe letale la adulți, adolescenţi și copii. afecta funcţia rinichilor. Prin urmare, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcţia rinichilor în timpul tratamentului cu Votubia. provoca scurtarea respiraţiei, tuse şi febră (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). provoca complicații ale radioterapiei. Au fost observate complicații severe asociate cu radioterapia (cum sunt scurtarea respirației, greață, diaree, erupții trecătoare pe piele și leziuni la nivelul gurii, gingiilor și gâtului), inclusiv cazuri letale, la unii pacienți la care s-a administrat everolimus în același timp cu radioterapia sau care au luat everolimus la scurt timp după ce au efectuat radioterapie. De asemenea, a fost raportat așa-numitul sindrom de recidivă a reacțiilor adverse asociate radioterapiei (cuprinzând înroșirea pielii sau inflamația plămânilor) la pacienții care au efectuat radioterapie în trecut. Spuneți medicului dumneavoastră dacă intenționați să efectuați radioterapie în viitorul apropiat sau dacă ați efectuat radioterapie în trecut. − − − − − − − − − − Spuneţi imediat medicului dacă prezentaţi aceste simptome. 92 Vi se vor efectua analize ale sângelui înainte de tratament şi periodic în timpul tratamentului. Acestea vor verifica numărul de celule din sânge (leucocite, eritrocite şi trombocite) pentru a vedea dacă Votubia are un efect nedorit asupra acestor celule. Se vor efectua, de asemenea, analize ale sângelui pentru a verifica funcţia rinichilor (nivelurile creatininei, azotului din sânge sau proteinelor din urină), funcţia ficatului (nivelul transaminazelor), precum şi concentraţiile de zahăr şi grăsimi din sânge deoarece şi acestea pot fi afectate de Votubia. Dacă vi se administrează Votubia pentru tratamentul ASCG asociat cu CST, sunt necesare, de asemenea, analize periodice ale sângelui pentru a măsura cantitatea de Votubia din sângele dumneavoastră deoarece acest lucru îl va ajuta pe medicul dumneavoastră care este doza de Votubia pe care este necesar să o luaţi. Copii şi adolescenţi Votubia poate fi utilizat la copii şi adolescenţi cu ASCG asociat cu CST. Votubia nu se va utiliza la copii sau adolescenţi cu CST care au angiomiolipom al rinichilor în absenţa ASCG deoarece medicamentul nu a fost studiat la aceşti pacienţi. Votubia împreună cu alte medicamente Votubia poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Dacă utilizaţi alte medicamente în acelaşi timp cu Votubia, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să modifice doza de Votubia sau a celorlalte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Următoarele medicamente pot creşte riscul de reacţii adverse la administrarea de Votubia: − ketoconazol, itraconazol, voriconazol sau fluconazol şi alte antifungice utilizate în tratamentul infecţiilor micotice. claritromicină, telitromicină sau eritromicină, antibiotice utilizate în tratamentul infecţiilor bacteriene. ritonavir şi alte medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu HIV/SIDA. verapamil sau diltiazem, utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inimii sau tensiunii arteriale crescute. dronedaronă, un medicament utilizat pentru reglarea frecvenţei cardiace. ciclosporină, un medicament utilizat pentru a împiedica organismul să respingă organele transplantate. imatinib, utilizat pentru inhibarea creşterii celulelor anormale. inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (de exemplu, ramipril), utilizaţi pentru tratarea tensiunii arteriale mari sau altor probleme cardiovasculare. canabidiol (utilizările includ, printre altele, tratamentul crizelor convulsive). − − − − − − − − Următoarele medicamente pot reduce eficacitatea Votubia: − − − rifampicină, utilizată în tratamentul tuberculozei (TBC). efavirenz sau nevirapină, utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu HIV/SIDA. Sunătoare (Hypericum perforatum), un preparat pe bază de plante medicinale utilizat în tratamentul depresiei şi al altor afecţiuni. dexametazonă, un corticosteroid utilizat pentru tratamentul mai multor afecţiuni incluzând afecţiuni inflamatorii sau imunitare. fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital şi alte antiepileptice utilizate pentru tratamentul crizelor sau convulsiilor. − − Toate medicamentele enumerate mai sus trebuie evitate în timpul tratamentului cu Votubia. Dacă luaţi oricare din aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă poate trece pe un alt medicament sau poate modifica doza de Votubia. 93 Dacă luaţi un medicament împotriva crizelor epileptice, o modificare a dozei de medicament împotriva crizelor epileptice (creştere sau reducere) poate determina necesitatea modificării dozei de Votubia. Medicul dumneavoastră va decide acest lucru. Dacă doza dumneavoastră de medicament împotriva convulsiilor se modifică, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Utilizarea Votubia împreună cu alimente şi băuturi Evitaţi consumul de grepfrut şi suc de grepfrut în timpul tratamentului cu Votubia. Acesta poate crește cantitatea de Votubia din sânge, posibil până la un nivel periculos. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Sarcina Votubia poate afecta fătul şi nu este recomandat în timpul sarcinii. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă. Femeile care ar putea rămâne gravide trebuie să utilizeze metode de contracepţie foarte eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni de la oprirea tratamentului. Dacă, în pofida acestor măsuri, credeţi că este posibil să fi rămas gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a continua utilizarea Votubia. Alăptarea Votubia poate afecta copilul alăptat. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze de Votubia. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Fertilitatea Votubia poate afecta fertilitatea pacienţilor de sex masculin şi feminin. Discutaţi cu medicul dacă doriţi să aveţi copii. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă vă simţiţi neobişnuit de obosit (oboseala este o reacţie adversă frecventă), aveţi grijă deosebită când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje. Votubia conţine lactoză Votubia conţine lactoză (un zahăr din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi Votubia Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Votubia este disponibil sub formă de comprimate și comprimate pentru dispersie orală. Luați întotdeauna numai comprimatele sau numai comprimatele pentru dispersie orală și niciodată o combinație a acestora. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât Votubia trebuie luat Dacă vi se administrează Votubia pentru tratamentul CST cu angiomiolipom al rinichiului, doza uzuală este de 10 mg, administrată o dată zilnic. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda o doză mai mare sau mai mică în funcţie de nevoile dumneavoastră de tratament, de exemplu, dacă aveţi probleme cu ficatul sau dacă luaţi alte medicamente pe lângă Votubia. 94 Dacă vi se administrează Votubia pentru tratamentul CST cu ASCG, medicul dumneavoastră va stabili doza de Votubia pe care trebuie să o luaţi în funcţie de: − − − − vârsta dumneavoastră mărimea corpului dumneavoastră starea ficatului dumneavoastră alte medicamente pe care le luaţi. Vi se vor face analize ale sângelui în timpul tratamentului cu Votubia. Acestea vor măsura cantitatea de Votubia din sângele dumneavoastră şi pentru a identifica doza potrivită pentru dumneavoastră. Dacă prezentaţi anumite reacţii adverse (vezi punctul 4) în timp ce luaţi Votubia, medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau întrerupe tratamentul, pentru scurt timp sau definitiv. Administrarea acestui medicament − Luaţi Votubia o dată pe zi. − Luaţi-le la aceeaşi oră în fiecare zi. − Le puteţi lua cu sau fără alimente, dar trebuie să luaţi medicamentul la fel în fiecare zi. Înghiţiţi comprimatul întreg cu un pahar cu apă. Nu mestecaţi sau sfărâmaţi comprimatele. Dacă luaţi Votubia comprimate pentru tratarea CST şi ASCG şi dacă nu puteţi să înghiţiţi comprimatele, le puteţi amesteca într-un pahar cu apă: − − Puneţi numărul necesar de comprimate într-un pahar cu apă (aproximativ 30 ml). Amestecaţi uşor conţinutul paharului până când comprimatuele se dizolvă (aproximativ 7 minute), apoi beţi imediat amestecul. Reumpleţi paharul cu acelaşi volum de apă (aproximativ 30 ml), amestecaţi uşor conţinutul rămas şi beţi întreaga cantitate pentru a vă asigura că aţi administrat întreaga doză de Votubia comprimate. Dacă este necesar, beţi apă pentru a spăla orice resturi de medicament rămase în gură. − − Informaţii speciale pentru aparţinători Aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensiile Votubia comprimate. Spălaţi-vă pe mâini bine înainte şi după prepararea suspensiei. Dacă luaţi mai mult Votubia decât trebuie − Dacă aţi luat prea mult Votubia sau dacă altcineva ia din greşeală comprimatele dumneavoastră, adresaţi-vă unui medic sau mergeţi la spital imediat. Poate fi necesar tratament de urgenţă. Luaţi cu dumneavoastră cutia şi acest prospect, astfel încât medicul să ştie ce anume aţi luat. − Dacă uitaţi să luaţi Votubia Dacă uitaţi o doză, luaţi următoarea doză conform programului. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatele uitate. Dacă încetaţi să luaţi Votubia Nu încetaţi administrarea Votubia comprimate decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 95 NU mai luaţi Votubia şi solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi oricare dintre semnele de mai jos ale unei reacţii alergice: • • • dificultate la respiraţie sau înghiţire umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului (semne ale angioedemului) mâncărimi severe la nivelul pielii, însoţite de erupţii roşii sau mici umflături pe piele Reacţiile adverse grave ale Votubia includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) - Febră, tuse, dificultate la respirare, respiraţie şuierătoare (semne ale inflamaţiei plămânilor cauzate de infecție, cunoscută și ca pneumonie) Reacţii frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) − Umflare, senzaţie de greutate sau presiune, durere, mobilitate limitată la nivelul părţilor corpului (aceasta poate apărea oriunde în corp şi este un posibil semn al unei acumulări anormale de lichid în ţesuturile moi din cauza unui blocaj al sistemului limfatic, cunoscut şi sub denumirea de limfoedem) Erupție trecătoare pe piele, mâncărime, urticarie, dificultate la respirare sau înghițire, amețeli (semne de reacție alergică gravă, cunoscută și ca hipersensibilitate) Febră, tuse, dificultate la respirare, respiraţie şuierătoare (semne ale inflamaţiei plămânilor, cunoscută și ca pneumonie) − − Reacţii mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) − Erupţie trecătoare pe piele sub formă de vezicule cu lichid, care apar pe pielea înroșită (semne ale unei infecții virale care poate fi severă, cunoscută și ca herpes zoster) Febră, frisoane, respirație rapidă și bătăi rapide ale inimii, erupții trecătoare pe piele și, posibil, confuzie și dezorientare (semne ale unei infecții grave, cunoscută și ca sepsis) − Dacă prezentaţi oricare dintre aceste reacţii adverse, spuneţi imediat medicului dumneavoastră deoarece acestea pot avea consecinţe care să vă pună viaţa în pericol. Alte reacţii adverse posibile la Votubia includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) − − − Infecţii la nivelul căilor respiratorii superioare Durere în gât şi secreţii nazale (rinofaringită) Durere de cap, presiune la nivelul ochilor, nasului sau obrajilor (semne ale inflamaţiei sinusurilor şi căilor nazale, cunoscută și ca sinuzită) Infecție a căilor urinare Concentraţie mare a lipidelor (grăsimilor) din sânge (hipercolesterolemie) Poftă de mâncare scăzută Durere de cap Tuse Ulceraţii la nivelul gurii Diaree Stare de rău (vărsături) Acnee Erupţie trecătoare pe piele Stare de oboseală Febră Tulburări de menstruaţie, cum sunt absenţa menstrelor (amenoree) sau menstre neregulate Durere în gât (faringită) Durere de cap, amețeli, semne ale unei tensiuni arteriale mari (hipertensiune arterială) − − − − − − − − − − − − − − − 96 Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) − − − − − − − Infecție a urechii medii Gingii umflate, care sîngerează (semne ale inflamaţiei gingiilor, cunoscută și ca gingivită) Inflamarea pielii (celulită) Nivel crescut în sânge al lipidelor (grăsimi) (hipertrigliceridemie, valoare mare a trigliceridelor) Nivel scăzut în sânge de fosfat (hipofosfatemie) Nivel crescut al zahărului în sânge (hiperglicemie) Oboseală, senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, paloarea pielii (semne ale unui nivel scăzut al celulelor roşii din sânge, cunoscută și ca anemie) Febră, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii cauzate de infecţii (semn al unui număr scăzut de celule albe, cunoscută și ca leucopenie, limfopenie, neutropenie) Sângerare spontană sau învineţire (semne ale unui număr scăzut al trombocitelor, cunoscută și ca trombocitopenie) Durere la nivelul gurii Sângerare la nivelul nasului (epistaxis) Stare de rău la stomac (greaţă) Durere de stomac Durere severă în partea de jos a abdomenului şi în zona pelviană, care poate fi ascuţită, cu menstruaţie neregulată (chist ovarian) Cantitate excesivă de gaze în intestine (flatulenţă) Constipaţie Durere abdominală, greaţă, vărsături, diaree, umflare şi balonare la nivelul abdomenului (semne ale inflamaţiei mucoasei stomacului, cunoscută și ca gastroenterită sau gastroenterită virală) Piele uscată, mâncărimi (prurit) Boală inflamatorie a pielii, caracterizată de înroşire, mâncărime şi chisturi umplute cu lichid care supurează şi care se descuamează, devin cruste sau se întăresc (dermatită acneiformă) Căderea părului (alopecie) Proteine în urină. Tulburări de menstruaţie, cum sunt menstre abundente (menoragie) sau sângerări vaginale Probleme cu somnul (insomnie) Iritabilitate Agresivitate Concentraţie crescută a unei enzime numite lactat dehidrogenază care furnizează informaţii despre sănătatea anumitor organe Nivel crescut al hormonului care declanşează ovulaţia (nivel crescut al hormonului luteinizant din sânge) Scădere în greutate − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) − Spasme musculare, febră, urină de culoare roşu-maronie, care pot fi simptome ale unei tulburări musculare (rabdomioliză) Tuse, însoţită de flegmă, durere în piept, febră (semne ale inflamaţiei căilor respiratorii, cunoscută și ca bronşită virală) Tulburare a gustului (disgeuzie) Tulburări de menstruație, cum sunt mentre întârziate Nivel crescut al hormonului reproducător feminin (nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge). − − − − Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - Reacție la locul radioterapiei anterioare, de exemplu, înroșirea pielii sau inflamația plămânilor (așa-numitul sindrom al recidivei reacțiilor adverse asociate radioterapiei) Agravarea reacțiilor adverse la tratamentul cu radiații - Dacă aceste reacţii adverse se agravează, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră şi/sau farmacistului. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi, în general, vor dispărea dacă tratamentul este întrerupt timp de câteva zile. 97 Au fost raportate următoarele reacţii adverse la pacienţii care iau everolimus pentru tratamentul unor afecţiuni altele decât CST: − Tulburări la nivelul rinichilor: frecvenţă modificată a urinării sau absenţa urinării pot fi simptome ale insuficienţei renale şi au fost observate la unii pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Alte simptome pot include rezultate modificate ale funcţiei rinichilor (creşterea concentraţiei de creatinină). Simptome de insuficienţă cardiacă cum sunt senzaţie de lipsă de aer, dificultăţi la respiraţie când vă întindeţi la orizontală, umflarea picioarelor sau gambelor. Blocaj sau obstrucţie a unui vas de sânge (venă) la nivelul piciorului (tromboză venoasă profundă). Simptomele pot include umflare şi/sau durere la nivelul unuia dintre picioare, de obicei, la nivelul gambei, înroşire sau senzaţie de căldură la nivelul pielii în zona afectată Probleme cu vindecarea rănilor. Concentraţii crescute ale zahărului din sânge (hiperglicemie). − − − − Reactivarea hepatitei B a fost observată la unii pacienţi trataţi cu everolimus. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă prezentaţi simptome ale hepatitei B în timpul tratamentului cu everolimus. Primele simptome pot include febră, erupţie trecătoare pe piele, durere şi inflamaţie la nivelul articulaţiilor. Alte simptome pot include oboseală, pierderea poftei de mâncare, greaţă, icter (colorarea în galben a pielii) şi durere în partea dreaptă superioară a abdomenului. Scaunele deschise la culoare sau urina închisă la culoare pot fi, de asemenea, semne ale hepatitei. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament 5. Cum se păstrează Votubia − − − − − − Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Deschideţi blisterul înaintea să luaţi Votubia comprimate. Nu utilizaţi acest medicament dacă ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deschidere anterioară. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Votubia comprimate − Substanţa activă este everolimus. Fiecare comprimat Votubia 2,5 mg conţine everolimus 2,5 mg. Fiecare comprimat Votubia 5 mg conţine everolimus 5 mg. Fiecare comprimat Votubia 10 mg conţine everolimus 10 mg. Celelalte componente sunt hidroxitoluen butilat (E 321), stearat de magneziu, lactoză monohidrat, hipromeloză, crospovidonă tip A şi lactoză anhidră (vezi pct. 2 ”Votubia conține lactoză”). − 98 Cum arată Votubia comprimate şi conţinutul ambalajului Comprimatele de Votubia 2,5 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis. Acestea sunt marcate cu „LCL” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Comprimatele de Votubia 5 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis. Acestea sunt marcate cu „5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Comprimatele de Votubia 10 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă până la galben deschis. Acestea sunt marcate cu „UHE” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Votubia 2,5 mg comprimate este disponibil în cutii cu 10 x 1, 30 x 1 or 100 x 1 comprimate în blistere doză unitară, cu 10 x 1 comprimate fiecare. Votubia 5 mg comprimate este disponibil în cutii cu 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate în blistere doză unitară, cu 10 x 1 comprimate fiecare. Votubia 10 mg comprimate este disponibil în cutii cu 10 x 1, 30 x 1 or 100 x 1 comprimate în blistere doză unitară, cu 10 x 1 comprimate fiecare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 99 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 100 Prospect: Informaţii pentru utilizator Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală Votubia 3 mg comprimate pentru dispersie orală Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală everolimus Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Votubia şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Votubia Cum să luaţi Votubia Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Votubia Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Votubia şi pentru ce se utilizează Votubia comprimate pentru dispersie orală conține o substanță activă numită everolimus. Acesta este utilizat pentru a trata copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă și adulți cu convulsii parțiale, cu sau fără generalizare secundară (epilepsie), asociate cu o tulburare genetică numită complexul sclerozei tuberoase (CST) și care nu sunt controlate cu alte medicamente antiepileptice. Convulsiile parțiale afectează inițial numai o parte a creierului, dar se pot răspândi și extinde în zone mai mari, pe ambele părți ale creierului (numite „generalizare secundară”). Votubia comprimate pentru dispersie orală este administrat împreună cu alte medicamente pentru epilepsie. De asemenea, Votubia este un medicament antitumoral care poate bloca dezvoltarea anumitor celule din organism. Aceasta poate reduce dimensiunea tumorilor de la nivelul creierului, numite astrocitome subependimale cu celule gigant (ASCG) care sunt, de asemenea, cauzate de CST. Votubia comprimate pentru dispersie orală este utilizat pentru tratamentul ASCG asociate cu CST la adulţi şi copii pentru care intervenia chirurgicală nu este adecvată. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Votubia Votubia va fi prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu ASCG sau convulsii şi care are acces la efectuarea de analize de sânge care vor măsura cantitatea de Votubia din sângele dumneavoastră. Urmaţi cu atenţie toate instrucţiunile medicului. Acestea pot fi diferite de informaţiile generale conţinute în acest prospect. Dacă aveţi întrebări referitoare la Votubia sau motivul pentru care acest medicament v-a fost prescris, adresaţi-vă medicului. 101 Nu luaţi Votubia − dacă sunteţi alergic la everolimus, la substanţele înrudite cum ar fi sirolimus sau temsirolimus, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă aţi avut reacţii alergice înainte, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră pentru recomandări. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Votubia, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: − dacă aveţi orice problemă cu ficatul sau dacă aţi suferit vreodată de vreo boală care este posibil să vă fi afectat ficatul. În acest caz, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă prescrie o doză diferită de Votubia sau întrerupeţi tratamentul fie un interval scurt de timp, fie definitiv. dacă suferiţi de diabet zaharat (nivel ridicat de zahăr în sânge). Votubia poate creşte nivelurile de zahăr din sânge şi poate agrava diabetul zaharat. Aceasta poate conduce la necesitatea administrării de insulină şi/sau tratamentului cu medicamente antidiabetice orale. Spuneţi medicului dacă prezentaţi senzaţie excesivă de sete sau frecvenţă crescută a urinării. dacă trebuie să vi se facă un vaccin în timpul administrării Votubia deoarece vaccinarea poate fi mai puţin eficientă. La copiii cu ASCG sau convulsii, este important să aibă loc o discuţie cu medicul cu privire la programul de vaccinare specific copilăriei înainte de a se începe tratamentul cu Votubia. dacă aveţi un nivel crescut de colesterol. Votubia poate creşte concentraţiile de colesterol şi/sau alte grăsimi din sânge. dacă aţi fost supus recent unei intervenţii chirurgicale majore sau dacă aveţi încă o rană nevindecată după intervenţia chirurgicală. Votubia poate creşte riscul de complicaţii legate de vindecarea rănilor. dacă aveţi o infecţie. Tratamentul infecţiei poate fi necesar înainte de începerea tratamentului cu Votubia. dacă aţi avut hepatită B pentru că aceasta poate apărea din nou în timpul tratamentului cu Votubia (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). dacă ați efectuat sau veți efectua în curând terapie cu radiații. De asemenea, Votubia poate: − − cauza ulceraţii la nivelul cavităţii bucale (leziunii în interiorul gurii). slăbi sistemul imunitar. Prin urmare, puteţi prezenta risc de infecţii pe durata tratamentului cu Votubia. Dacă aveţi febră sau alte semne ale unei infecţii, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Unele infecții pot fi severe și pot avea consecințe letale la adulți, adolescenţi și copii. afecta funcţia rinichilor. Prin urmare, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcţia rinichilor în timpul tratamentului cu Votubia. provoca scurtarea respiraţiei, tuse şi febră (vezi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”). provoca complicații ale radioterapiei. Au fost observate complicații severe asociate cu radioterapia (cum sunt scurtarea respirației, greață, diaree, erupții trecătoare pe piele și leziuni la nivelul gurii, gingiilor și gâtului), inclusiv cazuri letale, la unii pacienți la care s-a administrat everolimus în același timp cu radioterapia sau care au luat everolimus la scurt timp după ce au efectuat radioterapie. De asemenea, a fost raportat așa-numitul sindrom de recidivă a reacțiilor adverse asociate radioterapiei (cuprinzând înroșirea pielii sau inflamația plămânilor) la pacienții care au efectuat radioterapie în trecut. Spuneți medicului dumneavoastră dacă intenționați să efectuați radioterapie în viitorul apropiat sau dacă ați efectuat radioterapie în trecut. − − − − − − − − − − Spuneţi imediat medicului dacă prezentaţi aceste simptome. 102 Vi se vor efectua analize ale sângelui înainte de tratament şi periodic în timpul tratamentului. Acestea vor verifica numărul de celule din sânge (leucocite, eritrocite şi trombocite) pentru a vedea dacă Votubia are un efect nedorit asupra acestor celule. Se vor efectua, de asemenea, analize ale sângelui pentru a verifica funcţia rinichilor (nivelurile creatininei, azotului din sânge sau proteinelor din urină), funcţia ficatului (nivelul transaminazelor), precum şi concentraţiile de zahăr şi grăsimi din sânge deoarece şi acestea pot fi afectate de Votubia. Sunt necesare, de asemenea, analize periodice ale sângelui pentru a măsura cantitatea de Votubia din sângele dumneavoastră deoarece acest lucru îl va ajuta pe medicul dumneavoastră care este doza de Votubia pe care este necesar să o luaţi. Copii și adolescenți Votubia poate fi utilizat la copii și adolescenți cu ASCG asociat cu CST. Votubia nu va fi utilizat la copiii cu vârsta sub 2 ani, cu convulsii asociate CST. Votubia împreună cu alte medicamente Votubia poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Dacă utilizaţi alte medicamente în acelaşi timp cu Votubia, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să modifice doza de Votubia sau a celorlalte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Următoarele medicamente pot creşte riscul de reacţii adverse la administrarea de Votubia: − ketoconazol, itraconazol, voriconazol sau fluconazol şi alte antifungice utilizate în tratamentul infecţiilor micotice. claritromicină, telitromicină sau eritromicină, antibiotice utilizate în tratamentul infecţiilor bacteriene. ritonavir şi alte medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu HIV/SIDA. verapamil sau diltiazem, utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inimii sau tensiunii arteriale crescute. dronedaronă, un medicament utilizat pentru reglarea frecvenţei cardiace. ciclosporină, un medicament utilizat pentru a împiedica organismul să respingă organele transplantate. imatinib, utilizat pentru inhibarea creşterii celulelor anormale. inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (de exemplu, ramipril), utilizaţi pentru tratarea tensiunii arteriale mari sau altor probleme cardiovasculare. canabidiol (utilizările includ, printre altele, tratamentul crizelor convulsive). − − − − − − − − Următoarele medicamente pot reduce eficacitatea Votubia: − − − rifampicină, utilizată în tratamentul tuberculozei (TBC). efavirenz sau nevirapină, utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu HIV/SIDA. Sunătoare (Hypericum perforatum), un preparat pe bază de plante medicinale utilizat în tratamentul depresiei şi al altor afecţiuni. dexametazonă, un corticosteroid utilizat pentru tratamentul mai multor afecţiuni incluzând afecţiuni inflamatorii sau imunitare. fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital şi alte antiepileptice utilizate pentru tratamentul crizelor sau convulsiilor. − − Toate medicamentele enumerate mai sus trebuie evitate în timpul tratamentului cu Votubia. Dacă luaţi oricare din aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă poate trece pe un alt medicament sau poate modifica doza de Votubia. 103 Dacă luaţi un medicament împotriva crizelor epileptice, o modificare a dozei de medicament împotriva crizelor epileptice (creştere sau reducere) poate determina necesitatea modificării dozei de Votubia. Medicul dumneavoastră va decide acest lucru. Dacă doza dumneavoastră de medicament împotriva convulsiilor se modifică, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Dacă urmați o dietă specific pentru a reduce frecvența convulsiilor dumneavoastră, vă rugăm să-l informați pe medicul dumneavoastră înainte de a lua Votubia. Votubia împreună cu alimente şi băuturi Evitaţi consumul de grepfrut şi suc de grepfrut în timpul tratamentului cu Votubia. Acesta poate crește cantitatea de Votubia din sânge, posibil până la un nivel periculos. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Sarcina Votubia poate afecta fătul şi nu este recomandat în timpul sarcinii. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă. Femeile care ar putea rămâne gravide trebuie să utilizeze metode de contracepţie foarte eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni de la oprirea tratamentului. Dacă, în pofida acestor măsuri, credeţi că este posibil să fi rămas gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a continua utilizarea Votubia. Alăptarea Votubia poate afecta copilul alăptat. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze de Votubia. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Fertilitatea Votubia poate afecta fertilitatea pacienţilor de sex masculin şi feminin. Discutaţi cu medicul dacă doriţi să aveţi copii. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă vă simţiţi neobişnuit de obosit (oboseala este o reacţie adversă frecventă), aveţi grijă deosebită când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje. Votubia conţine lactoză Votubia conţine lactoză (un zahăr din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. 3. Cum să luaţi Votubia Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Votubia este disponibil sub formă de comprimate și comprimate pentru dispersie orală. Luați întotdeauna numai comprimatele sau numai comprimatele pentru dispersie orală și niciodată o combinație a acestora. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Cât Votubia trebuie luat Medicul dumneavoastră va stabili doza de Votubia pe care trebuie să o luaţi în funcţie de: − − − − vârsta dumneavoastră mărimea corpului dumneavoastră starea ficatului dumneavoastră alte medicamente pe care le luaţi. Vi se vor face analize ale sângelui în timpul tratamentului cu Votubia. Acestea vor măsura cantitatea de Votubia din sângele dumneavoastră şi pentru a identifica doza potrivită pentru dumneavoastră. 104 Dacă prezentaţi anumite reacţii adverse (vezi punctul 4) în timp ce luaţi Votubia, medicul dumneavoastră vă poate reduce doza sau întrerupe tratamentul, pentru scurt timp sau definitiv. Administrarea acestui medicament − − − Luaţi Votubia comprimate pentru dispersie orală o dată pe zi. Luaţi-le la aceeaşi oră în fiecare zi. Le puteţi lua cu sau fără alimente, dar trebuie să luaţi medicamentul la fel în fiecare zi. Luaţi Votubia comprimate pentru dispersie orală numai sub formă de suspensie orală Nu mestecaţi sau sfărâmaţi comprimatele pentru dispersie orală. Nu le înghiţiţi întregi. Trebuie să amestecaţi comprimatele pentru suspensie orală cu apă pentru a obţine un lichid tulbure (numit suspensie orală). Cum se prepară și se administrează suspensia orală Pregătiți suspensia orală, amestecând comprimatele pentru dispersie orală cu apă fie într-o seringă pentru administrare orală, fie într-un pahar mic. Trebuie să beți suspensia imediat după ce ați pregătit- o. Dacă nu ați băut-o în maximum 30 minute când ați folosit o seringă pentru administrare orală sau în maximum 60 minute când ați folosit un pahar mic, aruncați suspensia și pregătiți una nouă. Vă rugăm să citiţi instrucţiunile detaliate de la sfârşitul acestui prospect pentru a afla cum să procedaţi. Întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Informaţii speciale pentru aparţinători Aparţinătorilor li se recomandă să evite contactul cu suspensiile Votubia comprimate pentru dispersie orală. Spălaţi-vă pe mâini bine înainte şi după prepararea suspensiei. Dacă luaţi mai mult Votubia decât trebuie − Dacă aţi luat prea mult Votubia sau dacă altcineva ia din greşeală comprimatele dumneavoastră pentru dispersie orală, adresaţi-vă unui medic sau mergeţi la spital imediat. Poate fi necesar tratament de urgenţă. Luaţi cu dumneavoastră cutia şi acest prospect, astfel încât medicul să ştie ce anume aţi luat. − Dacă uitaţi să luaţi Votubia Dacă uitaţi o doză, luaţi următoarea doză conform programului. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatele pentru dispersie orală uitate. Dacă încetaţi să luaţi Votubia Nu încetaţi administrarea Votubia comprimate pentru dispersie orală decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest lucru. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. NU mai luaţi Votubia şi solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi oricare dintre semnele de mai jos ale unei reacţii alergice: • • • dificultate la respiraţie sau înghiţire umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului (semne ale angioedemului) mâncărimi severe la nivelul pielii, însoţite de erupţii roşii sau mici umflături pe piele 105 Reacţiile adverse grave ale Votubia includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta peste 1 din 10 persoane) - Febră, tuse, dificultate la respirare, respiraţie şuierătoare (semne ale inflamaţiei plămânilor cauzate de infecție, cunoscută și ca pneumonie) Reacţii frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) − Umflare, senzaţie de greutate sau presiune, durere, mobilitate limitată la nivelul părţilor corpului (aceasta poate apărea oriunde în corp şi este un posibil semn al unei acumulări anormale de lichid în ţesuturile moi din cauza unui blocaj al sistemului limfatic, cunoscut şi sub denumirea de limfoedem) Erupție trecătoare pe piele, mâncărime, urticarie, dificultate la respirare sau înghițire, amețeli (semne de reacție alergică gravă, cunoscută și ca hipersensibilitate) Febră, tuse, dificultate la respirare, respiraţie şuierătoare (semne ale inflamaţiei plămânilor, cunoscută și ca pneumonie) − − Reacţii mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) − Erupţie trecătoare pe piele sub formă de vezicule cu lichid, care apar pe pielea înroșită (semne ale unei infecții virale care poate fi severă, cunoscută și ca herpes zoster) Febră, frisoane, respirație rapidă și bătăi rapide ale inimii, erupții trecătoare pe piele și, posibil, confuzie și dezorientare (semne ale unei infecții grave, cunoscută și ca sepsis) − Dacă prezentaţi oricare dintre aceste reacţii adverse, spuneţi imediat medicului dumneavoastră deoarece acestea pot avea consecinţe care să vă pună viaţa în pericol. Alte reacţii adverse posibile la Votubia includ: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) − − − Infecţii la nivelul căilor respiratorii superioare Durere în gât şi secreţii nazale (rinofaringită) Durere de cap, presiune la nivelul ochilor, nasului sau obrajilor (semne ale inflamaţiei sinusurilor şi căilor nazale, cunoscută și ca sinuzită) Infecție a căilor urinare Concentraţie mare a lipidelor (grăsimilor) din sânge (hipercolesterolemie) Poftă de mâncare scăzută Durere de cap Tuse Ulceraţii la nivelul gurii Diaree Stare de rău (vărsături) Acnee Erupţie trecătoare pe piele Stare de oboseală Febră Tulburări de menstruaţie, cum sunt absenţa menstrelor (amenoree) sau menstre neregulate Durere în gât (faringită) Durere de cap, amețeli, semne ale unei tensiuni arteriale mari (hipertensiune arterială) − − − − − − − − − − − − − − − 106 Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) − − − − − − − Infecție a urechii medii Gingii umflate, care sîngerează (semne ale inflamaţiei gingiilor, cunoscută și ca gingivită) Inflamarea pielii (celulită) Nivel crescut în sânge al lipidelor (grăsimi) (hipertrigliceridemie, valoare mare a trigliceridelor) Nivel scăzut în sânge de fosfat (hipofosfatemie) Nivel crescut al zahărului în sânge (hiperglicemie) Oboseală, senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, paloarea pielii (semne ale unui nivel scăzut al celulelor roşii din sânge, cunoscută și ca anemie) Febră, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii cauzate de infecţii (semn al unui număr scăzut de celule albe, cunoscută și ca leucopenie, limfopenie, neutropenie) Sângerare spontană sau învineţire (semne ale unui număr scăzut al trombocitelor, cunoscută și ca trombocitopenie) Durere la nivelul gurii Sângerare la nivelul nasului (epistaxis) Stare de rău la stomac (greaţă) Durere de stomac Durere severă în partea de jos a abdomenului şi în zona pelviană, care poate fi ascuţită, cu menstruaţie neregulată (chist ovarian) Cantitate excesivă de gaze în intestine (flatulenţă) Constipaţie Durere abdominală, greaţă, vărsături, diaree, umflare şi balonare la nivelul abdomenului (semne ale inflamaţiei mucoasei stomacului, cunoscută și ca gastroenterită sau gastroenterită virală) Piele uscată, mâncărimi (prurit) Boală inflamatorie a pielii, caracterizată de înroşire, mâncărime şi chisturi umplute cu lichid care supurează şi care se descuamează, devin cruste sau se întăresc (dermatită acneiformă) Căderea părului (alopecie) Proteine în urină. Tulburări de menstruaţie, cum sunt menstre abundente (menoragie) sau sângerări vaginale Probleme cu somnul (insomnie) Iritabilitate Agresivitate Concentraţie crescută a unei enzime numite lactat dehidrogenază care furnizează informaţii despre sănătatea anumitor organe Nivel crescut al hormonului care declanşează ovulaţia (nivel crescut al hormonului luteinizant din sânge) Scădere în greutate − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) − Spasme musculare, febră, urină de culoare roşu-maronie, care pot fi simptome ale unei tulburări musculare (rabdomioliză) Tuse, însoţită de flegmă, durere în piept, febră (semne ale inflamaţiei căilor respiratorii, cunoscută și ca bronşită virală) Tulburare a gustului (disgeuzie) Tulburări de menstruație, cum sunt mentre întârziate Nivel crescut al hormonului reproducător feminin (nivel crescut al hormonului foliculostimulant din sânge). − − − − Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) - Reacție la locul radioterapiei anterioare, de exemplu, înroșirea pielii sau inflamația plămânilor (așa-numitul sindrom al recidivei reacțiilor adverse asociate radioterapiei) Agravarea reacțiilor adverse la tratamentul cu radiații - Dacă aceste reacţii adverse se agravează, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră şi/sau farmacistului. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi, în general, vor dispărea dacă tratamentul este întrerupt timp de câteva zile. 107 Au fost raportate următoarele reacţii adverse la pacienţii care iau everolimus pentru tratamentul unor afecţiuni altele decât CST: − Tulburări la nivelul rinichilor: frecvenţă modificată a urinării sau absenţa urinării pot fi simptome ale insuficienţei renale şi au fost observate la unii pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Alte simptome pot include rezultate modificate ale funcţiei rinichilor (creşterea concentraţiei de creatinină). Simptome de insuficienţă cardiacă cum sunt senzaţie de lipsă de aer, dificultăţi la respiraţie când vă întindeţi la orizontală, umflarea picioarelor sau gambelor. Blocaj sau obstrucţie a unui vas de sânge (venă) la nivelul piciorului (tromboză venoasă profundă). Simptomele pot include umflare şi/sau durere la nivelul unuia dintre picioare, de obicei, la nivelul gambei, înroşire sau senzaţie de căldură la nivelul pielii în zona afectată Probleme cu vindecarea rănilor. Concentraţii crescute ale zahărului din sânge (hiperglicemie). − − − − Reactivarea hepatitei B a fost observată la unii pacienţi trataţi cu everolimus. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă prezentaţi simptome ale hepatitei B în timpul tratamentului cu everolimus. Primele simptome pot include febră, erupţie trecătoare pe piele, durere şi inflamaţie la nivelul articulaţiilor. Alte simptome pot include oboseală, pierderea poftei de mâncare, greaţă, icter (colorarea în galben a pielii) şi durere în partea dreaptă superioară a abdomenului. Scaunele deschise la culoare sau urina închisă la culoare pot fi, de asemenea, semne ale hepatitei. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Votubia − − − − − − − Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Deschideţi blisterul înaintea să luaţi Votubia comprimate pentru dispersie orală. Stabilitatea suspensiei gata de administrare a fost demonstrată pentru 60 minute. Suspensia se administrează imediat după preparare. Dacă nu se administrează în 60 minute de la preparare, suspensia trebuie aruncată și trebuie preparată o nouă suspensie. Nu utilizaţi acest medicament dacă ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deschidere anterioară. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 108 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Votubia comprimate pentru dispersie orală − Substanţa activă este everolimus. Fiecare comprimat Votubia 1 mg pentru dispersie orală conţine everolimus 1 mg. Fiecare comprimat Votubia 2 mg pentru dispersie orală conţine everolimus 2 mg. Fiecare comprimat Votubia 3 mg pentru dispersie orală conţine everolimus 3 mg. Fiecare comprimat Votubia 5 mg pentru dispersie orală conţine everolimus 5 mg. Celelalte componente sunt hidroxitoluen butilat (E 321), stearat de magneziu, lactoză monohidrat, hipromeloză, crospovidonă tip A, manitol, celuloză microcristalină şi dioxid de siliciu coloidal anhidru (vezi pct. 2 ”Votubia conține lactoză”). − Cum arată Votubia comprimate pentru dispersie orală şi conţinutul ambalajului Comprimatele de Votubia 1 mg pentru dispersie orală sunt comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană. Acestea sunt marcate cu „D1” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Comprimatele de Votubia 2 mg pentru dispersie orală sunt comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană. Acestea sunt marcate cu „D2” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Comprimatele de Votubia 3 mg pentru dispersie orală sunt comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană. Acestea sunt marcate cu „D3” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Comprimatele de Votubia 5 mg pentru dispersie orală sunt comprimate rotunde, plate , de culoare albă până la galben deschis, cu o margine faţetată şi fără linie mediană. Acestea sunt marcate cu „D5” pe una dintre feţe şi cu „NVR” pe cealaltă faţă. Votubia 1 mg comprimate pentru dispersie orală este disponibil în cutii cu 30 comprimate pentru dispersie orală în blistere doză unitară, a câte 10 x 1 comprimate fiecare. Votubia 2 mg comprimate pentru dispersie orală este disponibil în cutii cu 10 x 1, 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală în blistere doză unitară, a câte 10 x 1 comprimate fiecare. Votubia 3 mg şi Votubia 5 mg comprimate pentru dispersie orală sunt disponibile în cutii cu 30 x 1 sau 100 x 1 comprimate pentru dispersie orală în blistere doză unitară, a câte 10 x 1 comprimate fiecare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate în ţara dumneavoastră. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spania Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Germania 109 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 110 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tel: +44 1276 698370 Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 111 INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Citiţi şi urmaţi aceste instrucţiuni cu atenţie pentru a şti cum se prepară corect medicamentul. Acesta va arăta ca un lichid tulbure (numit suspensie orală). Utilizaţi numai o seringă pentru administrare orală sau un pahar mic pentru prepararea şi administrarea Votubia – nu le utilizaţi în alte scopuri. Informaţii importante: Luaţi Votubia comprimate pentru dispersie orală numai sub formă de suspensie. Aceste instrucţiuni se referă la administrarea unei doze între 1 mg şi 10 mg. • Doza maximă pe care o puteţi lua o dată, utilizând seringa pentru administrare orală sau paharul, este de 10 mg, utilizând maximum 5 comprimate pentru dispersie orală. Dacă trebuie să luaţi o doză mai mare sau să utilizați mai mult de 5 comprimate pentru dispersie orală, împărţiţi doza în două prize şi repetaţi paşii, utilizând aceeaşi seringă sau acelaşi pahar pentru utilizare orală. Întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră sau farmacistul despre modul de împărţire a dozei în două prize, dacă nu sunteţi sigur. • • Aparţinătorii trebuie să evite contactul suspensiei orale cu pielea. Nu lăsaţi medicamentul la îndemâna copiilor. Utilizaţi numai apă (apă potabilă de la robinet sau apă plată îmbuteliată) pentru a prepara suspensia orală. Nu utilizaţi sucuri sau alte lichide. Pacientul trebuie să bea suspensia imediat după ce a pregătit-o. Dacă pacientul nu o bea în maximum 30 minute, dacă a folosit o seringă pentru administrare orală, sau în maximum 60 minute, dacă a folosit un pahar mic, trebuie să arunce suspensia și să pregătească una nouă. Instrucţiuni pentru aparţinătorii care pregătesc suspensia utilizând o seringă pentru administrare orală: Aveţi nevoie de: • • • blister cu Votubia comprimate pentru dispersie orală foarfecă pentru tăierea blisterului seringă de 10 ml pentru administrare orală, cu marcaje de 1 ml (de unică folosinţă): vezi figura de mai jos 2 pahare curate aproximativ 30 ml de apă • • Corp Marcaje de volum Piston Vârf 112 Pregătirea 1. 2. Spălaţi-vă şi ştergeţi-vă pe mâini. Luaţi seringa de 10 ml pentru administrare orală şi trageţi pistonul în afară, scoţându-l complet din corpul serigii. Adăugarea comprimatelor pentru dispersie orală 3. 4. Utilizaţi foarfeca pentru a tăia blisterul de-a lungul liniei perforate. Scoateţi comprimatele pentru dispersie orală din blister. Puneţi-le imediat în corpul seringii pentru administrare orală. Reintroduceţi pistonul în corpul seringii pentru administrare orală. Împingeţi pistonul în interior până atinge comprimatele pentru dispersie orală. Adăugarea apei 5. Umpleţi cu apă un pahar mic (apă potabilă de la robinet sau apă plată, îmbuteliată). Puneţi vârful seringii în apă. Extrageţi aproximativ 5 ml de apă, trăgând uşor pistonul până ajunge la marcajul de 5 ml de pe seringă. Notă: Cantitatea de apă din seringa pentru administrare orală nu trebuie să fie exactă, însă trebuie acoperite toate comprimatele. Dacă vreun comprimat se blochează în partea de sus, uscată, a seringii pentru administrare orală, bateţi uşor seringa până cade în apă. Amestecarea medicamentului 6. 7. Ţineţi seringa pentru administrare orală cu vârful în sus. Trageţi încet pistonul pentru a introduce aer în seringă până la marcajul de 9 ml al seringii. Puneţi seringa plină pentru administrare orală într-un pahar curat şi gol, cu vârful în sus. Aşteptaţi timp de 3 minute până când comprimatele pentru dispersie orală s-au dizolvat complet. 3 Min 113 8. Amestecaţi medicamentul, întorcând uşor seringa în sus şi în jos, de cinci ori, înainte de administrarea dozei. Nu o agitaţi. Administraţi suspensia orală imediat. Dacă nu o utilizaţi în maximum 30 minute, aruncaţi-o şi pregătiţi o nouă suspensie. Scoaterea aerului 9. Ţineţi seringa pentru administrare orală cu vârful în sus. Împingeţi încet pistonul în sus pentru a scoate cea mai mare parte a aerului (în vârf poate rămâne o cantitate mică de aer). 5x Administrarea medicamentului 10. Puneţi seringa pentru administrare orală în gura pacientului. Împingeţi uşor pistonul pentru a scoate întreg conţinutul seringii pentru administrare orală. 11. Scoateţi cu atenţie seringa pentru administrare orală din gura pacientului. Asiguraţi-vă că aţi administrat întreaga doză de medicament 12. Introduceţi vârful seringii pentru administrare orală într-un pahar plin cu apă. Extrageţi 5 ml de apă, trăgând încet pistonul în exterior. 13. Ţineţi seringa pentru administrare orală cu vârful în sus. Trageţi încet pistonul pentru a introduce aer în seringă până la marcajul de 9 ml al seringii. 14. Ţinând seringa cu vârful în sus, învârtiţi uşor apa pentru a colecta medicamentul rămas. 114 15. Ţineţi seringa pentru administrare orală cu vârful în sus. Împingeţi încet pistonul pentru a scoate cea mai mare parte a aerului. 16. Puneţi seringa pentru administrare orală în gura pacientului. Împingeţi uşor pistonul pentru a administra întreg conţinutul seringii pentru administrare orală. 17. Scoateţi cu atenţie seringa pentru administrare orală din gura pacientului. Dacă doza totală prescrisă depăşeşte 10 mg sau trebuie preparată utilizând mai mult de 5 comprimate pentru dispersie orală, repetaţi paşii 2 - 17 pentru a administra complet doza. Curăţarea după administrare 18. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi seringa pentru administrare orală. 19. Spălaţi-vă şi ştergeţi-vă pe mâini. Instrucţiuni pentru aparţinătorii care pregătesc suspensia utilizând un pahar mic: Aveţi nevoie de: • • • • • • blister cu Votubia comprimate pentru dispersie orală foarfecă pentru tăierea blisterului 1 pahar mic (volum maxim de 100 ml) recipient de 30 ml pentru măsurarea cantităţii de apă aproximativ 50 ml de apă pentru prepararea suspensiei lingură pentru amestecare Pregătirea 1. Spălaţi-vă şi ştergeţi-vă pe mâini. Adăugarea apei 2. Adăugaţi aproximativ 25 ml de apă în recipientul de dozare de 30 ml. Cantitatea de apă adăugată nu trebuie să fie exactă. 25 ml de apă 3. Turnaţi apa din recipientul de dozare în pahar. 115 Adăugarea comprimatelor pentru dispersie orală 4. 5. Utilizaţi foarfeca pentru a tăia blisterul de-a lungul liniei perforate. Scoateţi comprimatele pentru dispersie orală din blister. Adăugaţi comprimatele pentru dispersie orală în apă. Amestecarea medicamentului 6. Aşteptaţi timp de 3 minute dizolvarea completă a comprimatelor pentru dispersie orală. 3 Min 7. Amestecaţi uşor conţinutul paharului cu lingura, apoi treceţi imediat la pasul 8. Administrarea medicamentului 8. Pacientul trebuie să bea imediat toată suspensie din pahar. Dacă suspensia nu este utilizată în maximum 60 minute, aruncaţi-o şi pregătiţi o nouă suspensie. Asiguraţi-vă că aţi administrat întreaga doză de medicament 9. Umpleţi din nou paharul cu aceeaşi cantitate de apă (aproximativ 25 ml). Amestecaţi conţinutul cu lingura pentru a dizolva medicamentul rămas pe pahar şi pe lingură. 10. Pacientul trebuie să bea întreaga cantitate de suspensie orală din pahar. Dacă doza totală prescrisă depăşeşte 10 mg sau trebuie preparată utilizând mai mult de 5 comprimate pentru dispersie orală, repetaţi paşii 2 - 10 pentru a administra complet doza. Curăţarea după administrare 11. Spălaţi bine paharul şi lingura cu apă curată. Ştergeţi paharul şi lingura cu un prosop curat de hârtie. Puneţi-le într-un loc curat şi uscat până la următoarea utilizare. 12. Spălaţi-vă şi ştergeţi-vă pe mâini. 116