ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg și tenofovir disoproxil fosfat echivalent la tenofovir disoproxil 245 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare roz cu dimensiuni de aproximativ 20,0 x 10,7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este o combinaţie cu doză fixă de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1), la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste ce prezintă supresie virologică prin tratamentul antiretroviral combinat administrat în prezent, cu valori ale ARN HIV-1<50 copii/ml, pentru o durată mai mare de trei luni. Înainte de iniţierea primului lor regim de tratament antiretroviral, pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec virologic la niciun tratament antiretroviral anterior şi trebuie să fie cunoscut că nu au prezentat tulpini virale cu mutaţii ce conferă rezistenţă semnificativă la oricare dintre cele trei componente conţinute în Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Demonstrarea beneficiului tratamentului cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil se bazează în principal pe datele obţinute pe o durată de 48 săptămâni dintr-un studiu clinic în care pacienţi cu supresie virologică stabilă printr-un tratament antiretroviral combinat au schimbat acest tratament cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.1). În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi. Nu sunt disponibile date care să susţină tratamentul combinat cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi alte medicamente antiretrovirale. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV. Doze Adulţi Doza recomandată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi. Dacă un pacient omite o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în decurs de până la 12 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, pacientul trebuie să ia cât mai repede posibil doza de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi apoi să revină la orarul normal 2 de administrare a dozelor. Dacă un pacient omite o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva timp de mai mult de 12 ore şi este aproape de momentul de administrare a următoarei doze, acesta trebuie să nu mai ia doza omisă şi să continue pur şi simplu cu orarul obişnuit de administrare a dozelor. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea unui comprimat Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, trebuie luat alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături după mai mult de 1 oră de la administrarea unui comprimat Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, nu este necesar să ia altă doză. Se recomandă ca Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În scopul îmbunătăţirii toleranţei la efavirenz în ceea ce priveşte reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8). Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea împreună cu alimente a componentului individual tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind interpretarea clinică a scăderii expunerii din punct de vedere farmacocinetic. La pacienţii cu supresie virologică, este de aşteptat ca semnificaţia clinică a acestei reduceri să fie limitată (vezi pct. 5.1). Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una din componentele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sau dacă este necesară ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente care conțin separat efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente. Dacă tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este întrerupt, trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătăţire al efavirenzului (vezi pct. 5.2) şi timpii lungi de înjumătăţire intracelulară ai tenofovirului şi emtricitabinei. Din cauza variabilităţii între pacienţi a acestor parametri şi preocupării în ceea ce priveşte dezvoltarea rezistenţei, trebuie consultate ghidurile de tratament HIV, de asemenea luând în considerare motivul întreruperii tratamentului. Ajustarea dozei Dacă Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este administrat în asociere cu rifampicină la pacienţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, o doză suplimentară de efavirenz de 200 mg/zi (800 mg în total) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie să fie administrat cu precauţie vârstnicilor (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei (ClCr) < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor între dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Proprietăţile farmacocinetice ale efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare (Clasa A Child-Pugh-Turcotte (CPT)) pot fi trataţi cu dozele uzuale din combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse, în special cele referitoare la simptomele de la nivelul sistemului nervos determinate de efavirenz (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 3 În cazul întreruperii tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia agravării hepatitei (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Comprimatele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie înghiţite întregi cu apă, o dată pe zi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă hepatică severă (CPT, Clasa C) (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină). Competiţia acestora cu efavirenz pentru izoenzima (CYP) 3A4 a citocromului P450 ar putea duce la inhibarea metabolizării, cu potenţial de reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol (de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie) (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu elbasvir/grazoprevir, din cauza scăderilor semnificative preconizate ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și grazoprevir. Acest efect este cauzat de inducerea CYP3A4 sau gp-P de către efavirenz și poate provoca neutralizarea efectului terapeutic al elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu voriconazol. Efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, în timp ce voriconazolul creşte de asemenea semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenzului (vezi pct. 4.5). Administrarea la pacienți cu: • antecedente familiale de deces subit sau de prelungire congenitală a intervalului QTc pe electrocardiograme sau orice altă afecțiune clinică despre care se știe că prelungește intervalul QTc. antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau cu bradicardie relevantă clinic sau cu insuficiență cardiacă congestivă însoțită de fracție de ejecție a ventriculului stâng scăzută. tulburări severe ale echilibrului electrolitic, de exemplu, hipokaliemie sau hipomagneziemie. • • Administrarea concomitentă de medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc (proaritmice). Aceste medicamente includ: • • • medicamente antiaritmice de clasa IA și III, medicamente neuroleptice, antidepresive, anumite antibiotice, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu imidazol și triazol, anumite antihistaminice nesedative (terfenadină, astemizol), cisapridă, flecainidă, • • • 4 • • anumite medicamente antimalarice, metadonă (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Administrarea în asociere cu alte medicamente Fiind o combinaţie fixă, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente conţinând aceleaşi substanţe active, emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrat în asociere cu medicamente care conţin efavirenz decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrat în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă. Nu este recomandată administrarea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu didanozină (vezi pct. 4.5). Nu este recomandată administrarea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, deoarece se preconizează că concentraţiile plasmatice ale velpatasviruluiși voxilaprevirului vor scădea în urma administrării concomitente cu efavirenz, conducând la un efect terapeutic scăzut al sofosbuvirului/velpatasvirului sau sofosbuvirului/velpatasvirului/voxilaprevirului (vezi pct. 4.5). Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrării efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.5). Trecerea de la un regim antiretroviral pe bază de IP Informaţiile disponibile în momentul de faţă indică faptul că la pacienţii trataţi cu un regim antiretroviral pe bază de IP, trecerea la tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate conduce la o scădere a răspunsului la tratament (vezi pct. 5.1). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru încărcătura virală şi reacţiile adverse, deoarece profilul de siguranţă al efavirenz este diferit de cel al inhibitorilor de protează. Infecţii oportuniste Pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV. Efectul alimentelor Administrarea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, de preferat seara la culcare. 5 Boală hepatică Proprietăţile farmacocinetice, siguranţa şi eficacitatea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente semnificative (vezi pct. 5.2). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Deoarece efavirenz este metabolizat în principal prin intermediul sistemului CYP, administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale efavirenzului, mai ales în ceea ce priveşte simptomele la nivelul sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de agravare a afecţiunii hepatice sau în cazul creşterii persistente ale valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot determina toxicitate hepatică este recomandată, de asemenea, monitorizarea enzimelor hepatice. Evenimente hepatice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut de asemenea raportări de insuficienţă hepatică la pacienţi la care nu au prezentat anterior boli hepatice sau alţi factori de risc identificabili (vezi pct. 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie avută în vedere pentru toţi pacienţii indiferent de prezenţa în antecedente a disfuncţiilor hepatice sau a altor factori de risc. Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau C (VHC) Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un TARC prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic. Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB. În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective. Siguranţa şi eficacitatea efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost studiate în tratamentul infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul administrate separat şi în asociere au demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). Experienţa clinică limitată sugerează că emtricitabina şi tenofovir disoproxil au activitate anti-VHB când sunt utilizate într-un regim de tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV. Întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB care au întrerupt tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin patru luni după întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Dacă este cazul, reluarea tratamentului anti-hepatitic B poate fi justificat. La pacienţii cu afecţiune hepatică în stadiu avansat sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece agravările hepatitei în perioada post-terapeutică pot duce la decompensare hepatică. 6 Prelungirea intervalului QTc La utilizarea efavirenz s-a observat prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pentru pacienții expuși unui risc crescut de torsadă a vârfurilor sau cărora li se administrează medicamente cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor, luați în considerare alternative la administrarea de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Simptome psihice La pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare de reacţii adverse psihice grave. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. După punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii, comportament de tip psihotic şi catatonie. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca, în cazul în care prezintă simptome precum depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară, să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenzului şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8). Simptome la nivelul sistemului nervos În studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale. Ameţelile au fost, de asemenea, observate în studii clinice cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil. În studii clinice cu emtricitabină, a fost raportată cefaleea (vezi pct. 4.8). Simptomele la nivelul sistemului nervos asociate cu administrarea efavirenzului debutează, de obicei, în primele una sau două zile de tratament şi se remit, în general, după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar, aceste simptome frecvente se vor ameliora cel mai probabil odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihice, mai puţin frecvente. Convulsii S-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie. Insuficienţă renală Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea dozelor de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Dacă utilizarea efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu agenţi nefrotoxici (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2) este inevitabilă, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5). S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat. 7 În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil, a fost raportată apariţia insuficienţei renale, disfuncţiei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8). În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, se recomandă calcularea clearanceului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament şi, ulterior, la interval de trei până la şase luni, la pacienţii fără factori de risc renal. La pacienţii cu antecedente de disfuncţie renală sau care prezintă risc de disfuncţie renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale. În cazul pacienţilor cărora li se administrează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este un medicament combinat, iar intervalul dintre dozele componentelor individuale nu poate fi modificat, tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie întrerupt la pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în cazul declinului progresiv al funcţiei renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză. Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sau dacă este necesară modificarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conţinând efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Efecte asupra oaselor Anomaliile osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante și care contribuie ocazional la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8). Reducerea densității minerale osoase (DMO) a fost observată la administrarea de tenofovir disoproxil în studii clinice controlate randomizate cu o durată de până la 144 de săptămâni la pacienți infectați cu HIV sau VHB. În general, această reducere a DMO s-a ameliorat după întreruperea tratamentului. În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. În ansamblu, având în vedere anomaliile osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, pentru pacienții cu osteoporoză sau cu antecedente de fracturi trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative. Dacă sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, se recomandă consult medical de specialitate. Reacţii cutanate S-au raportat erupţii cutanate de intensitate uşoară până la moderată cu componentele individuale ale Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Erupţiile cutanate asociate cu administrarea componentei efavirenz au dispărut de regulă fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii (vezi pct. 4.8). Frecvenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,1%. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Experienţa în ceea ce priveşte administrarea 8 de efavirenz pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu alte medicamente antiretrovirale din clasa INNRT este limitată. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată pacienţilor care au avut o reacţie cutanată ce le-a pus viaţa în pericol (de exemplu sindromul Stevens-Johnson) în timpul administrării unui INNRT. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV. Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Pacienţi cu infecţie HIV-1 cu mutaţii Administrarea de efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R, M184V/I sau K103N (vezi pct. 4.1 şi 5.1). 9 Vârstnici Combinaţia efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea trebuie avut grijă atunci când pacienții vârstnici sunt trataţi cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (vezi pct. 4.2). Excipienţi Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva conţine efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiuni care au fost identificate cu aceste medicamente luate individual, pot fi prezente utilizând Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Studii de interacţiune cu aceste medicamente au fost efectuate doar la adulţi. Fiind o combinaţie fixă, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrată în asociere cu alte medicamente conţinând componentele emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin efavirenz decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrată în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă. Efavirenz este un inductor in vivo al izoenzimelor CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Compuşii care sunt substraturi ale acestor izoenzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute atunci când sunt administrate în asociere cu efavirenz. Efavirenz poate fi un inductor al izoenzimelor CYP2C19 şi CYP2C9; cu toate acestea, s-a observat şi inhibiţia in vitro, iar efectul net al administrării în asociere cu substraturile acestor izoenzime nu este clar (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de efavirenz şi metamizol, care este un inductor pentru enzimele metabolizante, inclusiv CYP2B6 şi CYP3A4, poate determina o diminuare a concentraţiilor plasmatice ale efavirenz, cu o potenţială scădere a eficacităţii clinice. Prin urmare se recomandă prudenţă atunci când metamizolul şi efavirenz sunt administrate concomitent; trebuie monitorizate raspunsul clinic şi/sau concentraţiile plasmatice ale medicamentului, după cum se consideră adecvat. Expunerea la efavirenz poate fi sporită la administrarea împreună cu medicamente (de exemplu ritonavir) sau alimente (de exemplu, suc de grepfrut) care inhibă activitatea izoenzimelor CYP3A4 sau a CYP2B6. Medicamentele sau preparatele din plante (de exemplu, extracte de Ginkgo biloba şi sunătoare) care induc aceste izoenzime pot duce la concentraţii plasmatice scăzute de efavirenz. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de sunătoare (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.4). In vitro şi în studiile clinice de farmacocinetică privind interacţiunile s-a arătat că potenţialul asupra interacţiunilor mediate pe calea CYP, implicând emtricitabină şi tenofovir disoproxil cu alte medicamente, este scăzut. Interacţiunea cu testele privind canabinoizii Efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoizi. La unele analize de detectare efectuate la subiecţii neinfectaţi şi la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a administrat efavirenz s-au obţinut rezultate fals pozitive la testul de urină pentru detectarea canabinoizilor. În astfel de cazuri sunt 10 recomandate teste pentru confirmare efectuate printr-o metodă mai specifică, cum ar fi gaz cromatografia cuplată cu spectrometria de masă. Contraindicaţii ale administrării concomitente Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, cu potenţial letal (vezi pct. 4.3). Elbasvir/grazoprevir Administrarea concomitentă de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi elbasvir/grazoprevir este contraindicată deoarece poate duce la neutralizarea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1). Voriconazol Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată. Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1). Sunătoare (Hypericum perforatum) Administrarea asociată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice de efavirenz pot fi reduse prin administrarea concomitentă de sunătoare, din cauza inducţiei enzimelor responsabile cu metabolizarea medicamentului şi/sau a proteinelor de transport de către sunătoare. Dacă pacientul ia deja sunătoare, tratamentul cu sunătoare trebuie întrerupt şi se verifică încărcătura virală şi, dacă este posibil, concentraţia de efavirenz. Concentraţiile de efavirenz pot creşte în momentul întreruperii administrării sunătoarei. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3). Medicamente care prelungesc intervalul QTc: Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este contraindicat pentru utilizarea concomitentă cu medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și care pot duce la apariția torsadelor de vârfuri, cum sunt: medicamentele antiaritmice de clasele IA și III, medicamentele neuroleptice și antidepresive, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu imidazol și triazol, anumite antihistaminice nesedative (terfenadină, astemizol), cisapridă, flecainidă, anumite medicamente antimalarice și metadonă (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată Atazanavir/ritonavir Sunt disponibile date insuficiente pentru a face recomandări privind dozajul atazanavir/ritonavir în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. De aceea, administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată (vezi Tabelul 1). Didanozină Administrarea asociată de didanozină şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată (vezi Tabelul 1). Sofosbuvir/velpatasvir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Administrarea asociată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și Tabelul 1). 11 Medicamente eliminate pe cale renală Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi medicamente care afectează funcţia renală sau concurează pentru secreţia tubulară activă (de exemplu cidofovir), pot creşte concentraţiile serice ale emtricitabinei, tenofovirului şi/sau medicamentelor administrate în asociere. Utilizarea de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple includ, dar nu sunt limitate la aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4). Praziquantel Utilizarea concomitentă cu efavirenz nu este recomandată, din cauza scăderii semnificative a concentrațiilor plasmatice de praziquantel, cu risc de eșec al tratamentului determinat de metabolizarea crescută a efavirenz la nivel hepatic. În cazul în care utilizarea concomitentă este necesară, poate fi avută în vedere creșterea dozei de praziquantel. Alte interacţiuni Interacţiunile între Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sau componenta(ele) individuală(e) a(le) acestuia şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin „↑“, scăderea prin „↓“, nicio modificare prin „↔“, de două ori pe zi prin „b.i.d.“, o dată pe zi prin „q.d.“ şi o dată la interval de 8 ore prin „q8h“). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sunt prezentate în paranteze. Tabelul 1: Interacţiuni între Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sau componentele individuale ale acestuia şi alte medicamente Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) ANTI-INFECŢIOASE Antivirale pentru HIV Inhibitori de protează Atazanavir/ritonavir/ tenofovir disoproxil (300 mg q.d./ 100 mg q.d./245 mg q.d.) Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată. Atazanavir: ASC: ↓ 25% (↓ 42 până la ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 până la ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 până la ↑ 10) Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi tenofovir duce la creşterea expunerii la tenofovir. Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale. 12 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., toate administrate împreună cu alimente) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., toate administrate împreună cu alimente) Atazanavir/ritonavir/ emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Atazanavir (pm): ASC: ↔* (↓ 9% până la ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 până la ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 până la ↓ 51) Atazanavir (pm): ASC: ↔*/** (↓ 10% până la ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% până la ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 până la ↑ 49) (inducţie CYP3A4). * Atunci când este comparat cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara fără efavirenz. Această scădere a Cmin de atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficienţei atazanavirului. ** Pe baza comparaţiei istorice. Administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir/ritonavir nu este recomandată. Interacţiunea nu a fost studiată. 13 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) * mai redus decât dozele recomandate; sunt estimate rezultate similare la dozele recomandate. Darunavir/ritonavir/tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.) * mai redus decât dozele recomandate Darunavir/ritonavir/ emtricitabină Fosamprenavir/ritonavir/ efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Fosamprenavir/ritonavir/ emtricitabină Fosamprenavir/ritonavir/ tenofovir disoproxil Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Darunavir: ASC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (inducţie CYP3A4) Efavirenz: ASC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (inhibiţie CYP3A4) Darunavir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Interacţiunea nu a fost studiată. Pe baza căilor de eliminare diferite, nu este aşteptată nicio interacţiune. Nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate duce la o Cmin suboptimă de darunavir. Dacă Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva se va utiliza în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema de administrare de 600/100 mg de darunavir/ritonavir de două ori pe zi. Darunavir/ritonavir trebuie să fie utilizat cu precauţie în asociere cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Vezi rândul de mai jos privind ritonavirul. Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată, în special în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente sistemice sau renale, sau al pacienţilor cărora li se administrează medicamente nefrotoxice. Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva şi fosamprenavir/ritonavir pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. Vezi rândul de mai jos privind ritonavirul. 14 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul indinavirului în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. De vreme ce nu a fost stabilită semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor de indinavir, la alegerea unui regim terapeutic care conţine atât efavirenz, un component al Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, cât şi indinavir, trebuie luată în considerare magnitudinea interacţiunii farmacocinetice observate. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir/emtricitabină (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir/tenofovir disoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.) Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: ASC: ↓ 31% (↓ 8 până la ↓ 47) Cmin: ↓ 40% O reducere similară a expunerilor la indinavir a fost observată atunci când indinavir 1000 mg q8h a fost administrat cu efavirenz 600 mg q.d. (inducţie CYP3A4) Pentru administrarea asociată a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir. Indinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ 15 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Lopinavir/ritonavir/tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 32% (↑ 25 până la ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 până la ↑ 66) Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale. Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul lopinavir/ritonavir în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată. 16 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Lopinavir/ritonavir capsule moi sau soluţie orală/efavirenz Lopinavir/ritonavir comprimate/efavirenz (400/100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir/ emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Scăderi substanţiale ale expunerii la lopinavir, necesitând ajustarea dozajului de lopinavir/ritonavir. Atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir, 533/133 mg (capsule moi) s-a administrat de două ori pe zi în asociere cu efavirenz şi doi INRT, s-au determinat valori ale concentraţiei plasmatice ale lopinavirului similare cu cele obţinute în cazul combinaţiei lopinavir/ritonavir (capsule moi), 400/100 mg administrată de două ori pe zi fără efavirenz (date anamnestice). Concentraţii de lopinavir: ↓ 30-40% Concentraţiile de lopinavir: similare celor de lopinavir/ritonavir 400/100 mg administrat de două ori pe zi fără efavirenz. Ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir este necesară atunci când este administrat cu efavirenz. Pentru administrarea concomitentă a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir. Interacţiunea nu a fost studiată. 17 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Administrarea concomitentă de ritonavir în doze de 600 mg şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată. La utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva cu ritonavir în doză scăzută, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii incidenţei reacţiilor adverse asociate efavirenzului, din cauza unei posibile interacţiuni farmacodinamice. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Ritonavir/efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Ritonavir/emtricitabină Ritonavir/tenofovir disoproxil Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Ritonavir: ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 până la ↑ 33) ASC seara: ↔ Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 până la ↑ 38) Cmax seara: ↔ Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 până la ↑ 86) Cmin seara: ↑ 24% (↑ 3 până la ↑ 50) Efavirenz: ASC: ↑ 21% (↑ 10 până la ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 până la ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 până la ↑ 46) (inhibarea metabolismului oxidativ mediat de CYP) Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, asocierea nu a fost bine tolerată (au apărut de exemplu ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenzului cu o doză mică de ritonavir (100 mg o dată sau de două ori pe zi). Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 18 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul saquinavir/ritonavir în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Administrarea asociată de saquinavir/ritonavir şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată. Utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în asociere cu saquinavir ca unic inhibitor de protează nu este recomandată. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul care conţine maraviroc. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Saquinavir/ritonavir/efavirenz Saquinavir/ritonavir/tenofovir disoproxil Saquinavir/ritonavir/ emtricitabină Antagonist CCR5 Maraviroc/efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Maraviroc/tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) Maraviroc/emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Pentru administrarea concomitentă de efavirenz cu ritonavir în doze reduse, în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi secţiunea de mai sus privind ritonavirul. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu saquinavir potenţat de ritonavir. Interacţiunea nu a fost studiată. Maraviroc: ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 până la ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 până la ↓ 62) Concentraţii de efavirenz nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect. Maraviroc: ASC12h: ↔ Cmax: ↔ Concentraţii de tenofovir nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect. Interacţiunea nu a fost studiată. 19 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Inhibitor al transferului catenar mediat de integrază Raltegravir/efavirenz (400 mg doză unică/-) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi raltegravir pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. Raltegravir: ASC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (inducţie UGT1A1) Raltegravir: ASC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (mecanism de interacţiune necunoscut) Raltegravir/tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-) Raltegravir/emtricitabină INRT și INNRT INRT/efavirenz INNRT/efavirenz Didanozină/tenofovir disoproxil Tenofovir: ASC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Interacţiunea nu a fost studiată. Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile specifice între efavirenz şi INRT, altele decât lamivudină, zidovudină şi tenofovir disoproxil. Nu au fost observate şi nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic deoarece INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi de eliminare. Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea asociată a tenofovir disoproxil şi didanozină determină creşterea cu 40- 60% a expunerii sistemice la didanozină. 20 Din cauza similarităţii dintre lamivudină şi emtricitabină, o componentă a Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie să fie administrat concomitent cu lamivudina (vezi pct. 4.4). Deoarece utilizarea a doi INNRT nu a demonstrat beneficii privind eficacitatea şi siguranţa, administrarea concomitentă a Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi a unui alt INNRT nu este recomandată. Administrarea asociată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi didanozină nu este recomandată. Expunerea sistemică crescută la didanozină poate crește riscul Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) reacțiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1. Administrarea concomitentă de Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva şi elbasvir/grazoprevir este contraindicată deoarece poate duce la neutralizarea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir. Această neutralizare este cauzată de scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de elbasvir/grazoprevir, provocată de inducerea CYP3A4 sau gp-P. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al elbasvir/gazoprevir pentru mai multe detalii. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Didanozină/efavirenz Didanozină/emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Antivirale pentru hepatita C Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz Elbasvir: ASC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% (inducere CYP3A sau gp-P - efect asupra elbasvir) Grazoprevir: ASC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% (inducere CYP3A sau gp-P - efect asupra grazoprevir) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ 21 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Glecaprevir/Pibrentasvir/Efav irenz Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Se preconizează: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓ Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și efavirenz, o componentă din Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva, poate reduce semnificativ concentrațiile plasmatice ale glecaprevirului și pibrentasvirului, conducând la reducerea efectului terapeutic. Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva nu este recomandată. Consultați informațiile de prescriere pentru glecaprevir/pibrentasvir pentru mai multe informații. 22 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Ledipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 până la ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 până la ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 până la ↑ 24) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 până la ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 până la ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 până la ↑ 197) 23 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 până la ↑ 67) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir ASC: ↓ 53% (↓ 61până la ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 până la ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 până la ↓ 48) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Se preconizează că administrarea asociată de efavirenz/emtricitaniă/tenofovir disoproxil şi sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir va scădea concentraţiile plasmatice ale velpatasvirului sau voxilaprevirului. Administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în asociere cu sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 până la ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 până la ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 până la ↑ 143) Interacţiunea a fost studiată numai cu sofosbuvir/velpatasvir. Se aşteaptă: Voxilaprevir: ↓ 24 Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 până la ↑ 10) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva și sofosbuvirul pot fi administrare concomitent fără ajustarea dozelor. Antibiotice Claritromicină/efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 până la ↑ 16) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 până la ↑ 45) Cmin: ↔ Claritromicină: ASC: ↓ 39% (↓ 30 până la ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 până la ↓ 35) Claritromicină 14-hydroxymetabolite: AUC: ↑ 34% (↑ 18 până la ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 până la ↑ 69) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 până la ↑ 19) (inducţia CYP3A4) Erupţii cutanate au fost prezente la 46% din voluntarii neinfectaţi trataţi cu efavirenz şi claritromicină. 25 Semnificaţia clinică a acestor modificări ale concentraţiilor plasmatice ale claritromicinei nu este cunoscută. Trebuie avute în vedere alternative pentru înlocuirea claritromicinei (de exemplu azitromicină). Alte antibiotice macrolide, cum este eritromicina, nu au fost studiate în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Claritromicină/emtricitabină Claritromicină/tenofovir disoproxil Antimicobacteriene Rifabutină/efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutină/emtricitabină Rifabutin/tenofovir disoproxil Rifampicină/efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Rifampicină/tenofovir disoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.) Rifampicină/emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Rifabutină: ASC: ↓ 38% (↓ 28 până la ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 până la ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 până la ↓ 56) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 până la ↑ 1) (inducţia CYP3A4) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Efavirenz: ASC: ↓ 26% (↓ 15 până la ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 până la ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 până la ↓ 46) (inducţia CYP3A4 și CYP2B6) Rifampicină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată. 26 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Doza zilnică de rifabutină trebuie crescută cu 50% atunci când aceasta se administrează în asociere cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Doza de rifabutină poate fi dublată în regimurile în care rifabutina este administrată de 2 sau de 3 ori pe săptămână în asociere cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Efectul clinic al acestei ajustări a dozei nu a fost evaluat în mod adecvat. Tolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic trebuie să fie luate în considerare atunci când se efectuează o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2). Atunci când Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este administrată cu rifampicină la pacienţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, un supliment de 200 mg/zi (800 mg în total) de efavirenz poate asigura o expunere similară cu cea a unei doze zilnice de efavirenz de 600 mg atunci când este administrată fără rifampicină. Efectul clinic al ajustării acestei doze nu a fost evaluat în mod adecvat. Tolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic trebuie luate în considerare atunci când se efectuează ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). În cazul administrării asociate cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină. Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Deoarece nu poate fi făcută nicio recomandare de dozaj pentru itraconazol, atunci când este asociat cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, trebuie luat în considerare un tratament antifungic alternativ. Utilizarea concomitentă de posaconazol şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depășește riscul. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Antifungice Itraconazol/efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Itraconazol/emtricitabină Itraconazol/tenofovir disoproxil Posaconazol/efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazol/emtricitabină Posaconazol/tenofovir disoproxil Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Itraconazol: ASC: ↓ 39% (↓ 21 până la ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 până la ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 până la ↓ 58) (scăderea concentraţiilor de itraconazol: inducţia CYP3A4) Hydroxyitraconazol: ASC: ↓ 37% (↓ 14 până la ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 până la ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 până la ↓ 60) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată Interacţiunea nu a fost studiată. Posaconazole: ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (inducţie UDP-G) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 27 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie administrate concomitent. Deoarece concentraţiile scăzute de artemeter, dihidroartemisinină sau lumefantrină pot duce la scăderea eficacităţii antimalaricelor, se recomandă prudenţă atunci când se administrează comprimate de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi artemeter/lumefantrină în acelaşi timp. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Voriconazol/efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) Voriconazol: ASC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Voriconazol/emtricitabină Voriconazol/tenofovir disoproxil Antimalarice Artemeter/lumefantrină/ efavirenz (comprimat de 20/120 mg, 6 doze de câte 4 comprimate fiecare pe parcursul a 3 zile/600 mg q.d.) Artemeter/lumefantrină/ emtricitabină Artemeter/lumefantrină/ Tenofovir disoproxi Efavirenz: ASC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (inhibare competitivă a metabolismului oxidativ) Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată (vezi pct. 4.3). Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Artemeter: ASC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihidroartemisinină (metabolit activ): ASC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrină: ASC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: ASC: ↓ 17% Cmax: ↔ (inducţie CYP3A4) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 28 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Administrarea concomitentă de atovaquonă/proguanil cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie evitată. Nu poate fi făcută nicio recomandare de dozaj privind administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în asociere cu carbamazepină. Trebuie luat în considerare un tratament alternativ anticonvulsivant. Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie monitorizate periodic. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Atovaquonă şi clorhidrat de proguanil/Efavirenz (250/100 mg doză unică/600 mg q.d.) Atovaquonă şi clorhidrat de proguanil/emtricitabină Atovaquonă şi clorhidrat de proguanil/tenofovir disoproxil ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină/efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) Carbamazepină/emtricitabină Carbamazepină/tenofovir disoproxil Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Atovaquonă: ASC: ↓ 75% (↓ 62 până la ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 până la ↓ 61) Proguanil: ASC: ↓ 43% (↓ 7 până la ↓ 65) Cmax: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Carbamazepină: ASC: ↓ 27% (↓ 20 până la ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 până la ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 până la ↓ 44) Efavirenz: ASC: ↓ 36% (↓ 32 până la ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 până la ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 până la ↓ 53) (scăderea concentraţiilor de carbamazepină: inducţia CYP3A4; scăderea concentraţiilor de efavirenz: inducţia CYP3A4 şi CYP2B6) Administrarea asociată a unor doze mai mari, fie de efavirenz, fie de carbamazepină nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 29 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) La administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva concomitent cu un anticonvulsivant care este substrat al izoenzimelor CYP, concentraţiile anticonvulsivantelor trebuie controlate prin monitorizări periodice. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi acidul valproic pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru controlul crizelor convulsive. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi vigabatrină sau gabapentină pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Fenitoină, Fenobarbital şi alte anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP Acid valproic /efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Acid valproic /Emtricitabină Acid valproic /tenofovir disoproxil Vigabatrină/efavirenz Gabapentină/efavirenz Vigabatrină/emtricitabină Gabapentină/emtricitabină Vigabatrină/tenofovir disoproxil Gabapentină/tenofovir disoproxil Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir disoproxil. La administrarea efavirenzului, există un potenţial pentru reducerea sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, fenobarbitalului sau altor anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP. Niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii efavirenz. Datele limitate sugerează faptul că nu există niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului valproic. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Nu se aşteaptă interacţiuni clinic semnificative deoarece vigabatrina şi gabapentina sunt eliminate nemodificate prin urină şi este puţin probabil să competiţioneze pentru aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca efavirenz. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 30 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică ANTICOAGULANTE Warfarină/efavirenz Acenocoumarol/efavirenz Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Concentraţiile plasmatice şi efectele warfarinei sau ale acenocumarolului sunt potenţial diminuate sau intensificate de efavirenz. Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Ajustarea dozei de warfarină sau acenocumarol poate fi necesară când este administrată concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. ANTIDEPRESIVE Inhibitori Selectivi ai Recaptării de Serotonină (ISRS) Sertralină/efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Sertralină: ASC: ↓ 39% (↓ 27 până la ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 până la ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 până la ↓ 58) La administrarea concomitentă cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, creşterile dozei de sertralină trebuie realizate în funcţie de răspunsul clinic. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi paroxetina pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor. Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 până la ↑ 16) Cmin: ↔ (inducţia CYP3A4) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Paroxetine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Sertralină/emtricitabină Sertralină/tenofovir disoproxil Paroxetină/efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) Paroxetină/emtricitabină Paroxetină/tenofovir disoproxil 31 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi fluoxetina pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor. Creşterea dozei de bupropionă trebuie efectuată în funcţie de răspunsul clinic, dar doza maximă recomandată de bupropionă nu trebuie depăşită. Pentru efavirenz nu este necesară ajustarea dozei. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Fluoxetină/efavirenz Fluoxetină/emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Deoarece fluoxetina prezintă un profil metabolic similar cu paroxetina, adică un efect inhibitor puternic asupra CYP2D6, este de aşteptat, de asemenea, o lipsă a interacţiunii în cazul fluoxetinei. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Fluoxetină/tenofovir disoproxil Inhibitor al reabsorbţiei norepinefrinei şi dopaminei Bupropionă/efavirenz [150 mg doză unică (eliberare susţinută)/600 mg q.d.] Bupropionă: ASC: ↓ 55% (↓ 48 până la ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 până la ↓ 47) Hydroxybupropionă: ASC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 până la ↑ 80) (inducere CYP2B6) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Bupropionă/emtricitabină Bupropionă/tenofovir disoproxil 32 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Ajustarea dozei de diltiazem în cazul administrării concomitente cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru diltiazem). MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE Blocante ale canalelor de calciu Diltiazem/efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) Diltiazem: ASC: ↓ 69% (↓ 55 până la ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 până la ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 până la ↓ 75) Desacetil diltiazem: ASC: ↓ 75% (↓ 59 până la ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 până la ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 până la ↓ 75) N-monodesmetil diltiazem: ASC: ↓ 37% (↓ 17 până la ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 până la ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 până la ↓ 52) Efavirenz: ASC: ↑ 11% (↑ 5 până la ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 până la ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 până la ↑ 26) (inducţia CYP3A4) Creşterea parametrilor farmacocinetici ai efavirenzului nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 33 Diltiazem/emtricitabină Diltiazem/tenofovir disoproxil Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Verapamil, felodipină, nifedipină şi nicardipină Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Ajustarea dozei blocantelor canalelor de calciu la administrarea concomitentă cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic (consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru blocantul canalelor de calciu). Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir disoproxil. La administrarea efavirenzului concomitent cu un blocant al canalelor de calciu, care este substrat al enzimei CYP3A4, există un potenţial pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale blocantului canalelor de calciu. Valorile colesterolului trebuie monitorizate periodic. Pot fi necesare ajustări ale dozei de atorvastină atunci când este administrată concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atorvastatină). MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE Inhibitori de HMG-CoA reductază Atorvastatină/efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatină: ASC: ↓ 43% (↓ 34 până la ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 până la ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatină: ASC: ↓ 35% (↓ 13 până la ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 până la ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatină: ASC: ↓ 4% (↓ 0 până la ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 până la ↓ 51) Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă: ASC: ↓ 34% (↓ 21 până la ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 până la ↓ 26) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 34 Atorvastatină/emtricitabină Atorvastatină/tenofovir disoproxil Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Pravastatină/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Pravastatină/emtricitabină Pravastatină/tenofovir disoproxil Simvastatină/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatină/emtricitabină Simvastatină/tenofovir disoproxil Rosuvastatină/efavirenz Rosuvastatină/emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Pravastatină: ASC: ↓ 40% (↓ 26 până la ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 până la ↑ 12) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Simvastatină: ASC: ↓ 69% (↓ 62 până la ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 până la ↓ 79) Simvastatină acidă: ASC: ↓ 58% (↓ 39 până la ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 până la ↓ 58) Inhibitori de HMG-CoA reductază activi totali: ASC: ↓ 60% (↓ 52 până la ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 până la ↓ 78) (inducţia CYP3A4) Administrarea concomitentă de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină, sau simvastatină nu a afectat valorile ASC sau Cmax ale efavirenzului. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Rosuvastatina este excretată în mare parte nemodificată în fecale, prin urmare, interacţiunea cu efavirenzul nu este aşteptată. Interacţiunea nu a fost studiată. 35 Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Concentraţiile de colesterol trebuie monitorizate periodic. Este posibil să fie necesare ajustări ale dozei de pravastatină atunci când este administrată concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pravastatină). Concentraţiile de colesterol trebuie monitorizate periodic. Este posibil să fie necesare ajustări ale dozei de simvastatină atunci când este administrată concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru simvastatină). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi rosuvastatina pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Trebuie să fie folosită o metodă contraceptivă de tip barieră suplimentară contracepţiei hormonale (vezi pct. 4.6). Rosuvastatină/tenofovir disoproxil CONTRACEPTIVE HORMONALE Orale: Etinilestradiol+ Norgestimat/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Interacţiunea nu a fost studiată. Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 până la ↓ 25) Norelgestromin ((metabolit activ): ASC: ↓ 64% (↓ 62 până la ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 până la ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 până la ↓ 85) Levonorgestrel ((metabolit activ): ASC: ↓ 83% (↓ 79 până la ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 până la ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 până la ↓ 90) (inducţie a metabolizării) Efavirenz: nicio interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic. Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută. Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată. 36 Etinilestradiol/tenofovir disoproxil (-/245 mg q.d.) Norgestimat/etinilestradiol/ emtricitabină Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Din cauza informaţiilor limitate disponibile, trebuie utilizată o metodă contraceptivă de tip barieră în plus faţă de contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.6). Trebuie utilizată o metodă contraceptivă de tip barieră sigură în plus faţă de contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.6). Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Injectabile: Acetat de depomedroxiprogesteron (DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. doză unică DMPA) DMPA/tenofovir disoproxil DMPA/emtricitabină Implanturi: Etonogestrel/efavirenz Etonogestrel/tenofovir disoproxil Etonogestrel/emtricitabină Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) În cadrul unui studiu privind interacţiunea medicamentului, desfăşurat pe o perioadă de trei luni, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul parametrilor farmacocinetici MPA între subiecţii cărora li s-a administrat tratamentul antiretroviral conţinând efavirenz şi subiecţii cărora nu li s-a administrat niciun tratament antiretroviral. Rezultate similare au fost descoperite de alţi investigatori, deşi concentraţiile plasmatice de MPA au variat mai mult în al doilea studiu. În ambele studii, concentraţiile plasmatice de progesteron ale pacientelor cărora li se administrează efavirenz şi DMPA au rămas scăzute, consecvent cu suprimarea ovulaţiei. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Poate fi aşteptată o expunere scăzută la etonogestrel (inducţie CYP3A4). După punerea pe piaţă au existat rapoarte ocazionale de eşec contraceptiv cu etonogestrel în cazul pacientelor expuse la efavirenz. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. 37 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică IMUNOSUPRESOARE Imunosupresoare metabolizate de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz Tacrolimus/emtricitabină/teno fovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./ 200 mg/245 mg q.d.) OPIOIZI Metadonă /efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Pot fi necesare ajustări ale dozelor de imunosupresor. Este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor de imunosupresor timp de cel puţin două săptămâni (până se ating concentraţii stabile) atunci când se începe sau se întrerupe tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Administrarea concomitentă cu Efevirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie evitată, din cauza riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.3). Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Poate fi aşteptată ↓ expunerii la imunosupresor (inducţie CYP3A4). Nu este de anticipat ca imunosupresoarele să afecteze expunerea la efavirenz. Tacrolimus: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Tenofovir disoproxil: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Metadonă: ASC: ↓ 52% (↓ 33 până la ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 până la ↓ 59) (inducţia CYP3A4) Într-un studiu la utilizatori de droguri intravenoase, infectaţi cu HIV, administrarea de efavirenz concomitent cu metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de abstinenţă la opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22% pentru a atenua simptomele sevrajului. 38 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Recomandări privind administrarea asociată cu Efavirenz/Emtricitabină/ Tenofovir disoproxil Zentiva (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Metadonă /tenofovir disoproxil (40-110 mg q.d./245 mg q.d.) Metadonă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată. Buprenorfină: ASC: ↓ 50% Norbuprenorfină: ASC: ↓ 71% Efavirenz: Nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Metadonă/emtricitabină Buprenorphine/naloxone/ efavirenz Buprenorphine/naloxone/ emtricitabină Buprenorphine/naloxone/ tenofovir disoproxil În pofida scăderii expunerii la buprenorfină, niciun pacient nu a manifestat simptome de sevraj. Este posibil să nu fie necesară ajustarea dozei de buprenorfină atunci când este administrată concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. 1 Principalul metabolit circulant al sofosbuvirului. Studii desfăşurate cu alte medicamente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când efavirenz a fost administrat în asociere cu azitromicină, cetirizină, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudină, antiacide de tip hidroxid de aluminiu/magneziu, famotidină sau fluconazol. Potenţialul de interacţiune între efavirenz şi alte antifungice azolice, cum este ketoconazol, nu a fost studiat. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când emtricitabina a fost administrată în asociere cu stavudină, zidovudină sau famciclovir. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină sau ribavirină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă (a se vedea informaţiile de mai jos şi pct. 5.3) Sarcina trebuie evitată de femeile aflate în tratament cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. 39 Contracepţia la bărbaţi şi femei În timpul tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva contracepţia de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale, a se vedea pct. 4.5). Din cauza timpului lung de înjumătăţire al efavirenzului, este recomandată utilizarea măsurilor contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Sarcina Efavirenz: Au existat şapte raportări retrospective de cazuri confirmate cu defecte de tub neural, incluzând meningomielocel, toate la mamele expuse în primul trimestru de sarcină la scheme de tratament conţinând efavirenz (excluzând orice comprimate conținând efavirenz în combinaţie cu doză fixă). Două cazuri suplimentare (1 prospectiv și 1 retrospectiv) incluzând evenimente confirmate pentru defectele de tub neural au fost raportate pentru comprimatul conținând efavirenz, emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil în combinație cu doză fixă. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între aceste evenimente şi utilizarea efavirenz iar numitorul comun este necunoscut. Deoarece defectele de tub neural apar în primele 4 săptămâni de dezvoltare fetală (moment în care tuburile neurale se închid), acest risc potenţial ar putea afecta femeile expuse la efavirenz în timpul primului trimestru de sarcină. Din iulie 2013, Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale a primit raportări prospective cu privire la 904 sarcini expuse în primul trimestru de sarcină la scheme terapeutice conţinând efavirenz, având ca rezultat 766 nou-născuţi vii. Un copil a fost raportat ca având defect de tub neural, iar frecvenţa şi tiparul altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la scheme de tratament care nu conţin efavirenz precum şi celor de la grupurile de control HIV negativ. Incidenţa defectelor de tub neural în cadrul populaţiei generale variază de la 0,5 la 1 pentru 1000 nou-născuţi vii. Au fost observate malformaţii la fetuşi de maimuţe cărora li s-a administrat efavirenz (vezi pct. 5.3). Emtricitabină şi tenofovir disoproxil Un număr mare de date (peste 1000 sarcini expuse) provenind de la gravide, nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Studiile la animale privind emtricitabina şi tenofovir disoproxil nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil. Alăptarea S-a evidenţiat că efavirenz, emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele efavirenz, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou- născuţilor/sugarilor. Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. De aceea, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Se recomandă ca femeile care sunt în evidenţă cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea virusului HIV la copil. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la om. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare ale efavirenzului, ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu efavirenz, emtricitabină şi 40 tenofovir disoproxil. Efavirenz poate determina, de asemenea, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă. Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul vehiculelor sau folosirea de utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumat cu privire la profilul de siguranţă Combinaţia dintre efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil a fost studiată la 460 de pacienţi atât sub formă de comprimat cu combinaţie în doză fixă conţinând efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (studiul AI266073) cât şi ca componente individuale (studiul GS-01-934). Reacţiile adverse au fost în general conforme cu cele observate în studiile anterioare asupra componentelor individuale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate considerate ca fiind probabil sau posibil asociate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii la care tratamentul a fost administrat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni în studiul AI266073 au fost tulburări psihice (16%), tulburări ale sistemului nervos (13%) şi tulburări gastrointestinale (7%). Au fost raportate reacţii cutanate grave, precum sindromul Stevens-Johnson şi eritem polimorf: reacţii adverse neuropsihice (inclusiv depresie gravă, deces prin suicid, comportament psihotic, crize convulsive); evenimente hepatice severe, pancreatită şi acidoză lactică (uneori letală). Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi cazuri mai puţin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) conducând uneori la anormalităţi osoase (contribuind rareori la fracturi). Monitorizarea funcţiei renale este recomandată la pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4). Întreruperea terapiei cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute grave ale hepatitei (vezi pct. 4.4). Administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil împreună cu alimente poate spori expunerea la efavirenz şi poate conduce la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacţiile adverse observate în studiul clinic şi pe baza experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului referitor la combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi la componentele individuale ale combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cadrul terapiei antiretrovirale combinate sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa şi componenta(ele) combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cărora le sunt atribuite reacţiile adverse. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). Reacţiile adverse asociate utilizării combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil: Reacţiile adverse ce apar în urma tratamentului considerate ca fiind asociate posibil sau probabil cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, raportate în studiul AI266073 (peste 48 de săptămâni; n = 203), care nu au fost asociate cu una dintre componentele individuale ale combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, includ: Frecvente: Mai puţin frecvente: - anorexie - xerostomie - vorbire incoerentă - apetit alimentar crescut - scăderea libidoului - mialgie 41 Tabelul 2: Reacţiile adverse asociate cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil prezentate în funcţie de componenta(ele) căreia/cărora îi/le este/sunt atribuite reacţiile adverse Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil Tulburări hematologice şi limfatice: Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar: Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie: Foarte frecvente Frecvente hipersensibilitate hipertrigliceridemie3 hipercolesterolemie3 Mai puţin frecvente Rare Tulburări psihice: Frecvente Mai puţin frecvente depresie (severă în 1,6% din cazuri)3, anxietate3, vise neobişnuite3, insomnie3 tentativă de suicid3, ideaţie suicidară3, psihoză3, manie3, paranoia3, halucinaţii3, stări euforice3, labilitate afectivă3, stare confuzională3, agresivitate3, catatonie3 suicid3,4, delir3,4, nevroză3,4 Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente Frecvente Rare neutropenie anemie1 reacţii alergice hiperglicemie, hipertrigliceridemie vise neobişnuite, insomnie hipofosfatemie2 hipocalemie2 acidoză lactică cefalee ameţeli ameţeli cefalee Mai puţin frecvente tulburări de echilibru şi de coordonare de origine cerebeloasă3, somnolenţă (2,0%)3, cefalee (5,7%)3, tulburări de atenţie (3,6%)3, ameţeli (8,5%)3 convulsii3, amnezie3, tulburări de gândire3, ataxie3, tulburări de coordonare3, agitaţie3, tremor vedere înceţoșată Tulburări oculare: Mai puţin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare: Mai puţin frecvente Tulburări vasculare: Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale: Foarte frecvente bufeuri tinitus, vertij diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă 42 Emtricitabină valori crescute ale amilazei, inclusiv ale amilazei pancreatice, valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie valori crescute ale AST şi/sau valori crescute ale ALT, hiperbilirubinemie Tenofovir disoproxil durere abdominală, distensie abdominală, flatulenţǎ pancreatită valori crescute ale transaminazelor Frecvente Efavirenz diaree, vărsături, dureri abdominale, greaţă Mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare: Frecvente pancreatită valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), valori crescute ale gamaglutamiltransferazei (GGT) hepatită acută insuficienţă hepatică3,4 erupţii cutanate tranzitorii (moderate- severe, 11,6%; toate gradele, 18%)3 prurit Mai puţin frecvente Rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente erupţii cutanate veziculobuloase, erupţii cutanate cu pustule, erupţii maculopapulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificarea pigmentării pielii (hiperpigmentaţie)1 angioedem4 sindrom Stevens- Johnson, eritem polimorf3, erupţii cutanate tranzitorii severe (< 1%) dermatită fotoalergică Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente valori crescute ale creatinkinazei Frecvente Mai puţin frecvente Rare 43 steatoză hepatică, hepatită erupţie cutanată tranzitorie angioedem densitate minerală osoasă scăzută rabdomioliză2, slăbiciune musculară2 osteomalacie (manifestată ca durere osoasă şi care poate duce rareori la apariţia fracturilor)2,4, miopatie2 Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil Tulburări renale şi ale căilor urinare: Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului: Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente Frecvente ginecomastie fatigabilitate durere, astenie valori crescute ale creatininei, proteinurie, tubulopatie renală proximală, inclusiv sindromul Fanconi insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, nefrită, (inclusiv nefrită interstiţiaţă acută)4, diabet insipid nefrogen astenie 1 Anemia a fost frecventă, iar cazurile de modificare a culorii pielii (hiperpigmentaţie) au fost foarte frecvente atunci când emtricitabina a fost administrată la pacienţi copii şi adolescenţi. 2 Această reacţie adversă poate apărea ca o consecinţă a tubulopatriei renale proximale. Nu este considerată a fi asociată cauzal cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 3 Vezi punctul 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii. 4 Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă atât pentru efavirenz, cât şi pentru emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată pe baza unui calcul statistic al numărului total de pacienţi trataţi cu efavirenz în studiile clinice (n = 3969) sau expuşi la emtricitabină în studiile clinice randomizate, controlate (n = 1563) sau expuşi la tenofovir disoproxil în studiile de clinice randomizate, contralate şi în programul cu acces extins (n = 7319). Descrierea reacţiilor adverse selectate Erupţie cutanată tranzitorie În studiile clinice cu efavirenz, erupţiile cutanate au fost de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate care au apărut în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, ele au cedat în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului. Tratamentul cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate fi reluat dacă a fost întrerupt din cauza erupţiilor cutanate. La reluarea tratamentului cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi. Tulburări psihice Pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave enumerate în coloana referitoare la efavirenz a Tabelului 2. Tulburări ale sistemului nervos Simptome la nivelul sistemului nervos sunt frecvente pentru efavirenz, una dintre componentele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. În studiile clinice controlate asupra efavirenz, simptome la nivelul sistemului nervos de intensitate moderată până la severă au fost prezente la 19% dintre pacienţi (severe 2%) şi 2% dintre pacienţi au întrerupt terapia din cauza unor astfel de simptome. Acestea apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament cu efavirenz şi se remit în general după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pot apărea mai frecvent în cazul în care combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este administrat în timpul meselor, probabil din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenzului (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică cu efavirenz Insuficienţa hepatică, inclusiv cazuri de pacienţi care nu sufereau anterior de boli hepatice şi care nu prezentau alţi factori de risc, conform raportărilor după punerea pe piaţă a medicamentului au fost 44 uneori caracterizate printr-o evoluţie fulminantă, progresând în anumite cazuri la necesitatea transplantului sau deces. Insuficienţă renală Deoarece combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate cauza afecţiuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Rezumat cu privire la profilul de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienţi, scăderea valorilor clearance- ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienţii cu risc de insuficienţă renală (cum sunt pacienţii cu factori de risc renal la momentul iniţial, boală cu HIV avansată sau pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcţiei renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4). Acidoza lactică Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică severă (Clasa C CPT) (vezi pct. 4.3) sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală. Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii TARC, poate surveni o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Osteonecroză Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi În cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa. Nu se recomandă administrarea de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Alte grupe speciale de pacienţi Vârstnici Combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea este necesară precauţie atunci când pacienţii vârstnici sunt trataţi cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale în cazul oricăror pacienţi cu insuficienţă renală uşoară care sunt trataţi cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB sau VHC Numai un număr limitat de pacienţi au suferit infecţie concomitentă cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) în studiul GS-01-934. Profilul reacţiilor adverse la efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la 45 pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV/VHB sau HIV/HCV a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi cu HIV, fără infecţie concomitentă. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor AST şiALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV. Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului În cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi cu VHB, ulterior întreruperii tratamentului pot apărea probe clinice şi de laborator care caracterizează hepatita (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg efavirenz de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale. Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu efavirenz. Deoarece efavirenz se leagă în proporţie mare de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge. Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC J05AR06 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz inhibă necompetitiv reverstranscriptaza (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT virusului 2 al imunodeficienţei umane (HIV-2) sau polimerazele celulare (α, β, γ și δ) ale acidului dezoxiribonucleic (ADN). Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN. Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo. 46 Electrofiziologie cardiacă Efectul efavirenzului asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu în regim deschis, controlat pozitiv și cu placebo, cu 3 perioade cu secvență unică fixă și 3 schimbări ale tratamentului, privind intervalul QT la un grup de 58 subiecți sănătoși îmbogățit pentru polimorfismele CYP2B6. Cmax medie a efavirenzului la subiecții cu genotipul CYP2B6 *6/*6 după administrarea dozei zilnice de 600 mg timp de 14 zile a fost de 2,25 ori mai mare față de Cmax medie observată la subiecții cu genoptipul CYP2B6 *1/*1. S-a observat o relație pozitivă între concentrația de efavirenz și prelungirea intervalului QTc. Pe baza relației concentrație-QTc, prelungirea medie a intervalului QTc și limita sa superioară în cadrul intervalului de încredere 90% reprezintă 8,7 ms și 11,3 ms la subiecții cu genotipul CYP2B6 *6/*6 după administrarea dozei zilnice de 600 mg timp de 14 zile (vezi pct. 4.5). Activitate antivirală in vitro Efavirenzul a demonstrat activitate antivirală împotriva celor mai multe specii non-B izolate (tulpini A, AE, AG, C, D, F, G, J, şi N), dar a prezentat activitate antivirală scăzută împotriva virusurilor de grup O. Emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, şi G ale HIV-1. Tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au demonstrat activitate specifică de specie împotriva HIV-2 şi activitate antivirală împotriva HVB. În studii clinice utilizând combinaţii, care au evaluat activitatea antivirală in vitro a efavirenzului împreună cu emtricitabină, a efavirenzului împreună cu tenofovir şi a emtricitabinei împreună cu tenofovir, s-au observat efecte antivirale aditive până la sinergice. Rezistenţă Rezistenţa la efavirenz poate fi selectată in vitro şi determină substituirea unuia sau mai multor aminoacizi în RT HIV-1, inclusiv L100I, V108I, V179D şi Y181C. K103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz. De asemenea, au fost observate substituţii la RT în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusă şi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapină şi delavirdină au demonstrat in vitro că substituţia K103N conferă pierderea sensibilităţii la toţi cei trei INNRT. Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus din cauza situsurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintă şi mecanismului de acţiune diferit. Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus din cauza faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite. Rezistenţa la emtricitabină sau tenofovir a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării unei substituţii M184V sau M184I în RT la emtricitabină sau unei substituţii K65R în RT cu tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi, de asemenea, selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. Atât mutaţia K65R, cât şi mutaţia M184V/I rămân total sensibile la efavirenz. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir. Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus o substituţie M41L sau L210W în RT, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil. Rezistenţă in vivo (pacienţi fără tratament prealabil antiretroviral): Într-un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni (GS-01-934) la pacienţi la care nu s-a administrat în prealabil tratament antiretroviral, care au fost trataţi cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil prescrise individual (sau efavirenz şi o combinaţie fixă de emtricitabină şi tenofovir disoproxil din săptămâna 96 până în săptămâna 144) analizele pentru genotip s-au efectuat pe izolate HIV-1 plasmatice recoltate de 47 la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml în săptămâna 144 sau de la cei la care tratamentul a fost întrerupt prematur (vezi punctul referitor la Experienţă clinică). Din săptămâna 144: • • • Mutaţia M184V/I dezvoltată în 2/19 (10,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi în 10/29 (34,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină (valoarea p < 0,05, testul exact Fisher comparând grupul emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii). Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţia K65R sau K70E. Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virus la 13/19 (68%) dintre pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi la virus la 21/29 (72%) pacienţi din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină. Un rezumat al apariţiei mutaţiilor de rezistenţă este prezentat în Tabelul 3. Tabelul 3: Dezvoltarea rezistenţei în studiul clinic GS-01-934 până în săptămâna 144 Analiza rezistenţei în săptămâna 144 Genotipuri tratate Rezistenţă la efavirenz1 K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H M184V/I K65R K70E TAMs2 Efavirenz+ emtricitabină+ tenofovir disoproxil (N=244) Efavirenz+lamivudină/ zidovudină (N=243) (100%) (68%) (42%) (16%) (10,5%) (5%) (5%) (10,5%) 19 19 13 8 3 2 1 1 0 2 0 0 0 31 29 21 18* 3 4 2 1 2 10* 0 0 2 (100%) (72%) (62%) (10%) (14%) (7%) (3%) (7%) (34,5%) (7%) * valoarea p < 0,05, testul exact al lui Fisher comparând grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii. 1 Alte mutaţii rezistente la efavirenz incluzând A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) şi M230L (n = 1). 2 Mutaţii asociate analogilor timidinei incluzând D67N (n = 1) şi K70R (n = 1). În studiul deschis de fază extinsă GS-01-934, în care pacienţilor li s-a administrat combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil pe nemâncate, sau observat 3 cazuri suplimentare de rezistenţă. Toţi cei 3 subiecţi au primit o doză fixă în asociere cu lamivudină şi zidovudină şi evafirenz timp de 144 săptămâni şi apoi au trecut la combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Doi subiecţi cu recidivă virală confirmată au dezvoltat rezistenţă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz inclusiv la substituţiile de revers transcriptază K103N, V106V/I/M şi Y188Y/C în săptămâna 240 (96 de săptămâni cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil) şi săptămâna 204 (60 de săptămâni cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil). Un al treilea subiect prezenta o rezistenţă preexistentă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz şi rezistenţă la emtricitabină, asociată substituţiei revers transcriptazei M184V, la intrarea în faza extinsă cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a prezentat răspuns viral suboptim, dezvoltând substituţiile K65K/R, S68N şi K70K/E asociate rezistenţei la INRT în săptămâna 180 (36 de săptămâni cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil). Pentru informaţii suplimentare referitoare la rezistenţa in vivo cu aceste medicamente vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru componentele sale individuale. 48 Eficacitate şi siguranţă clinică Într-un studiu clinic (GS-01-934) randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni, pacienţii infectaţi cu HIV-1 cărora nu li s-a administrat anterior tratament antiretroviral, au fost trataţi fie cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, fie cu o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi împreună cu efavirenz o dată pe zi. Pacienţilor care au finalizat 144 săptămâni de tratament în fiecare braţ de tratament al studiului clinic GS-01-934 li s-a sugerat opţiunea de a continua într-o fază extinsă, deschisă, a studiului cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, administrat în condiţii de repaus alimentar. Sunt disponibile date de la 286 pacienţi care au trecut la combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil: 160 primiseră anterior efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, iar 126 primiseră anterior lamivudină și zidovudină şi efavirenz. Ratele ridicate de supresie virală s-au menţinut la subiecţii din ambele grupe iniţiale de tratament cărora li s-a administrat atunci combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în faza extinsă, deschisă a studiului. După 96 de săptămâni de tratament cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, concentraţiile plasmatice de ARN HIV-1 au rămas < 50 de exemplare/ml la 82% dintre pacienţi şi < 400 de exemplare/ml la 85% dintre pacienţi (analiza intenţiei de tratament (ITT), lipsă=eşec). Studiul AI266073 a fost un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni, randomizat, deschis, la pacienţi infectaţi cu HIV, care a comparat eficacitatea administrării combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a tratamentului antiretroviral constând în cel puţin doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de reverstranscriptază (INRT) cu un inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază dar nu a unui regim care să conţină toate componentele efavirenz, emtricitabină și tenofovir disoproxil. Combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost administrat în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2). Pacienţii nu au prezentat niciodată eşec virologic la un tratament antiretroviral anterior, nu au prezentat mutaţii HIV-1 ce conferă rezistenţă la oricare dintre cele trei componente conţinute în combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi au prezentat supresie virologică timp de cel puţin trei luni la momentul iniţial. Pacienţii, fie au schimbat tratamentul iniţial administrându-li-se ulterior combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (N=203), fie au continuat regimul de tratament antiretroviral original (N = 97). Datele de pe durata a patruzeci şi opt de săptămâni au arătat că niveluri crescute ale supresiei virologice, comparabile cu regimul de tratament original, au fost menţinute la pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze ulterior combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 4). Tabelul 4: date de eficacitate la 48 săptămâni din studiul clinic AI266073 în care combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţi cu supresie virologică printr-un tratament antiretroviral combinat Grup de tratament Combinaţia efavirenz/ emtricitabină/ tenofovir disoproxil (N=203) n/N (%) Rămaşi la regimul de tratament iniţial (N=97) n/N (%) Diferenţa între combinaţia efavirenz/emtricitabină /tenofovir disoproxil şi regimul de tratament original (IÎ 95%) 94,5% 179/181 (98,9%) 179/203 (88,2%) 190/203 (93,6%) 98,4% 181/181 (100%) 181/203 (89,2%) pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml 85,5% 85/87 (97,7%) 85/97 (87,6%) 94/97 (96,9%) pacienţi cu ARN HIV-1 < 200 copii/ml 98,9% 87/87 (100%) 87/97 (89,7%) 8.9% (-7,7% to 25,6%) 1,2% (-2,3% to 6,7%) 0,5% (-7,0% to 9,3%) -3,3 (-8,3% to 2,7%) -0,5% (-3,2% to 2,2%) 0% (-2,4% to 4,2%) -0,5% (-7,6% to 7,9%) Obiectiv PVR (KM) M=Exclus M=Eșec LOCF modificată PVR (KM) M=Exclus M=Eșec RVP (KM): Răspuns virologic pur evaluat utilizând metoda Kaplan Meier (KM) M: Lipsă 49 LOCF modificată: Analiză post-hoc în care pacienţii cu eşec virusologic sau care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse au fost consideraţi eşecuri; pentru celelalte cazuri de renunţare la tratament, s-a aplicat metoda LOCF (ultima observaţie extrapolată). În momentului analizei separate a celor două grupuri, ratele de răspuns în grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu IP au fost numeric mai mici pentru pacienţii trecuţi la tratamentul cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil [92,4% versus 94,0% pentru RVP (analiză de sensibilitate) pentru pacienţii trataţi cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi respectiv SBR (rămaşi la schema terapeutică iniţială); o diferenţă (IÎ 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. În grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu INNRT, ratele de răspuns au fost de 98,9% versus 97,4% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi respectiv SBR; o diferenţă (IÎ 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%). O tendinţă similară a fost observată în urma unei analize de subgrup a pacienţilor trataţi anterior, având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml în cadrul unui studiu retrospectiv de cohortă (date colectate pe durata a 20 de luni, vezi Tabelul 5). Tabelul 5: Menţinerea răspunsului virologic pur (metoda Kaplan Meier% (Eroare standard) [IÎ 95%]) la săptămâna 48 pentru pacienţi trataţi anterior având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml, cărora li s-a schimbat tratamentul pe combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil conform schemei de tratament antiretroviral anterior (baza de date cu pacienţi Kaiser Permanente) Componente anterioare (efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil) (N=299) 98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%] Schemă de tratament anterior pe bază de INNRT (N=104) 98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%] Schemă de tratament anterior pe bază de IP (N=34) 93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%] În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi. Nu există experienţă clinică privind administrarea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi care au prezentat eşec virologic la un regim de tratament antiretroviral de primă linie sau în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu HIV determină, de asemenea, o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de, respectiv, 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Formele farmaceutice separate de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil au fost utilizate pentru a determina farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxil, administrate separat la pacienţi infectaţi cu HIV. Bioechivalenţa unui comprimat filmat din combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cu un comprimat filmat efavirenz 600 mg plus o capsulă emtricitabină 200 mg plus un comprimat filmat tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil) administrate împreună, a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar, în studiul clinic GS US 177 0105 (vezi Tabelul 6). 50 Tabelul 6: Rezumatul datelor farmacocinetice din studiul clinic GS US 177 0105 Efavirenz (n=45) Emtricitabină (n=45) Tenofovir disoproxil (n=45) Parametri Test Referinţă Cmax (ng/ml) 2264,3 (26,8) 2308,6 (30,3) ASC0-last (ng∙oră/ml) 125623,6 (25,7) 132795,7 (27,0) ASCinf (ng∙oră/ml) 146074,9 (33,1) 155518,6 (34,6) GMR (%) (IȊ90%) 98,79 (92,28, 105,76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Test Referinţă 2130,6 (25,3) 2384,4 (20,4) 10682,6 (18,1) 10874,4 (14,9) 10854,9 (17,9) 11054,3 (14,9) GMR (%) (IȊ90%) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Test Referinţă 325,1 (34,2) 352,9 (29,6) 1948,8 (32,9) 1969,0 (32,8) 2314,0 (29,2) 2319,4 (30,3) GMR (%) (IȊ90%) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 10045 (93,22, 108,23) T1/2 (ore) 182,5 (38,3) 180,6 (45,3) 18,9 (20,8) Test: comprimatul combinaţie în doză fixă administrat în doză unică în condiţii de repaus alimentar. Referinţă: comprimat de efavirenz 600 mg, capsulă de emtricitabină 200 mg şi comprimat de tenofovir disoproxil 245 mg administrate în doză unică în condiţii de repaus alimentar. Valorile pentru Test şi Referinţă sunt medii (% coeficient de variaţie) GMR: raport de medii geometrice prin metoda celor mai mici pătrate, IÎ=interval de încredere 14,5 (53,8) 17,8 (22,6) 14,6 (47,8) Absorbţie La pacienţi infectaţi cu HIV, concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz au fost atinse la 5 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 6 până la 7 zile. La 35 pacienţi la care s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la starea de echilibru a fost de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± deviaţie standard (D.S.) (coeficient de variaţie (% C.V.))], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ± 3,2 μM (57%), iar ASC a fost de 184 ± 73 μM•oră (40%). Emtricitabina este absorbită rapid, concentraţiile plasmatice maxime atingându-se la 1 până la 2 ore de la administrarea dozei. După administrarea orală a unor doze multiple de emtricitabină la 20 pacienţi infectaţi cu HIV, Cmax la starea de echilibru a fost de 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± D.S.) (39% C.V.), Cmin la starea de echilibru a fost de 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) iar ASC a fost de 10,0 ± 3,1 μg•oră/ml (31%) într-un interval de dozare de 24 ore. După administrarea orală a unei doze unice de 245 mg de tenofovir disoproxil la pacienţi infectaţi cu HIV-1 în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile maxime de tenofovir au fost atinse într-o oră, iar valorile Cmax şi ASC (media ± D.S.) (% C.V.) au fost de 296 ± 90 ng/ml (30%) şi, respectiv, 2287 ± 685 ng•oră/ml (30%). Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Efectul alimentelor Combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost evaluată în prezenţa alimentelor. Administrarea capsulelor de efavirenz cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi a crescut valorile medii ale ASC şi Cmax ale efavirenzului cu 28% şi, respectiv, 79%, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea de tenofovir disoproxil şi emtricitabină împreună cu o masă bogată în grăsimi sau cu o masă uşoară, a crescut valorile medii ale ASC ale tenofovirului cu 43,6% şi, respectiv, 40,5% şi Cmax ale tenofovirului cu 16% şi, respectiv, 13,5%, fără să fie afectate expunerile la emtricitabină. Se recomandă ca combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie administrată în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea componentului individual tenofovir disoproxil împreună cu alimente (vezi pct. 5.1). 51 Distribuţie Efavirenz se leagă în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane (> 99%), mai ales de albumină. Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane este < 4% şi nu depinde de concentraţii peste intervalul de 0,02 până la 200 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al emtricitabinei a fost de aproximativ 1,4 l/kg. După administrarea orală, emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul. Raportul mediu al concentraţiilor în plasmă şi sânge a fost de aproximativ 1,0, iar raportul mediu al concentraţiilor în spermă şi plasmă a fost de aproximativ 4,0. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este <0,7% şi, respectiv, 7,2% peste intervalul concentraţiilor tenofovirului de 0,01 până la 25 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului a fost de aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală, tenofovirul este distribuit extensiv în întreg organismul. Metabolizare Studiile la om şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat în principal prin sistemul CYP, rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenzului şi că acesta inhibă izoenzimele CYP 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic. Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toate acestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverse asociate cu efavirenz. S-a demonstrat că efavirenz induce izoenzimele CYP3A4 şi CYP2B6, cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări, care poate fi relevantă clinic la unii pacienţi. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200 până la 400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22 până la 42%) şi un timp de înjumătăţire prin eliminare mai scurt şi anume de 40 până la 55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 până la 76 ore). S-a demonstrat, de asemenea, că efavirenz induce izoenzima UGT1A1. Expunerile la raltegravir (a substratului UGT1A1) se reduc în prezenţa efavirenz (vezi pct. 4.5, Tabelul 1). Deşi datele in vivo sugerează că efavirenz inhibă izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19, au existat raportări contradictorii, de expuneri atât crescute, cât şi reduse, la substraturile acestor izoenzime atunci când se administrează în asociere cu efavirenz in vivo. Efectul net al administrării în asociere nu este clar. Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3’-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2’-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele CYP. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoformele principale ale CYP uman implicate în biotransformarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5’-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare. Eliminare Efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze unice (vezi, de asemenea, date din studiul de bioechivalenţă descris mai sus) şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 până la 34% din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urină şi mai puţin de 1% din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi, întreaga doză administrată 52 regăsindu-se în urină (aproximativ 86%) şi materiile fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore. Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă, aproximativ 70 până la 80% din doză fiind excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. Farmacocinetică la grupe speciale de pacienți Vârstă Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani). Sex Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin. Date limitate sugerează că femeile ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar acestea nu par să tolereze efavirenzul mai puţin. Origine etnică Date limitate sugerează că pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului, ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin. Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la sugari şi copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxil după administrarea concomitentă ca forme farmaceutice separate sau sub forma combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea de doze unice ale preparatelor individuale de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (funcţie renală normală la un clearance al creatininei > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un clearance al creatininei=50 până la 79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un clearance al creatininei=30 până la 49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un clearance al creatininei=10 până la 29 ml/min). Media expunerii sistemice (% C.V.) la emtricitabină a crescut de la 12 μg•oră/ml (25%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 20 μg•oră/ml (6%), 25 μg•oră/ml (23%) şi 34 μg•oră/ml (6%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă. Media expunerii sistemice (% C.V.) la tenofovir a crescut de la 2185 ng•oră/ml (12%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 3064 ng•oră/ml (30%), 6009 ng•oră/ml (42%) şi 15985 ng•oră/ml (45%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) necesitând hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 de ore la 53 μg•oră/ml (19%) în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 de ore la 42857 ng•oră/ml (29%) în cazul tenofovirului. 53 Farmacocinetica efavirenzului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, mai puţin de 1% dintr-o doză de efavirenz este excretată nemodificată în urină, astfel încât influenţa insuficienţei renale asupra expunerii la efavirenz pare să fie minimă. Combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor dintre dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Farmacocinetica combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică. Combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Într-un studiu cu efavirenz în doză unică, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost dublu în cazul singurului pacient cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh-Turcotte Clasa C), indicând un potenţial pentru un grad mult mai mare de acumulare. Un studiu cu doze multiple de efavirenz nu a indicat niciun efect semnificativ în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh-Turcotte Clasa A) faţă de grupul de control. Nu au existat suficiente date pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă (Child-Pugh- Turcotte Clasa B sau C) afectează parametri farmacocinetici ai efavirenz. Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii infectaţi cu HIV. O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării CPT. Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei de tenofovir disoproxil nu este necesară la aceşti pacienţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Efavirenz Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate cu efavirenz nu au evidenţiat niciun risc special la om. În studii privind toxicitatea după doze repetate, a fost observată hiperplazie biliară la maimuţele cynomolgus cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, cu o doză care conduce la valori medii ale ASC de aproximativ două ori mai mari decât cele înregistrate la om în cazul dozei recomandate. Hiperplazia biliară a regresat la încetarea administrării dozelor. La şobolani a fost observată fibroză biliară. Convulsii discontinue au fost observate la anumite maimuţe cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au produs valori ale ASC pentru plasmă de 4 până la 13 ori mai mari decât cele întâlnite la om în cazul dozei recomandate. Efavirenz nu a avut efecte mutagene sau clastogene în testele convenţionale privind genotoxicitatea. Studiile privind carcinogenitatea au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice şi pulmonare la şoarecii femele, dar nu şi la şoarecii masculi. Mecanismul formării tumorilor şi posibila relevanţă la om nu sunt cunoscute. Studiile privind carcinogenitatea la şoarecii masculi şi şobolanii masculi şi femele au fost negative. Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat o creştere a resorbţiei fetale la şobolani. Nu au fost observate malformaţii la feţii de şobolani şi iepuri la care s-a administrat efavirenz. Cu toate acestea, au fost observate malformaţii la 3 din 20 fetuşi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară 54 a limbii au fost observate la un fetus, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea. Emtricitabina Datele non-clinice cu privire la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenţionale de farmacologie privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Tenofovir disoproxil Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate asupra tenofovir disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special la om. Constatările în urma studiilor privind toxicitatea după doze repetate la şobolani, câini şi maimuţe, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu nivelurile de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitatea renală şi la nivelul oaselor, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivelul oaselor a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a DMO (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivelul oaselor la şobolanii şi câinii adulţi tineri a survenit la expuneri ≥ 5 ori decât expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi sau adulţi; toxicitatea la nivelul oaselor a survenit la maimuţele juvenile infectate la expuneri foarte ridicate, în urma administrării subcutanate (≥ 40 de ori decât expunerea la pacienţi). Constatările în urma studiilor la şobolani şi maimuţe au indicat o scădere legată de substanţă a absorbţiei intestinale a fosfatului cu o potenţială reducere secundară a DMO. Studiile privind genotoxicitatea au evidenţiat rezultate pozitive în testele de limfom in vitro la şoareci, rezultate echivoce în cazul uneia din caracteristicile utilizate în testul Ames şi rezultate pozitive reduse într-un test UDS pentru hepatocite primare la şobolani. Cu toate acestea, s-au înregistrat rezultate negative in vivo într-un test al micronucleelor pentru măduva osoasă la şoareci. Studiile privind carcinogenitatea orală la şobolani şi şoareci au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale în cazul unei doze extrem de ridicate la şoareci. Este improbabil ca aceste tumori să fie relevante la om. Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra împerecherii, fertilităţii, gestaţiei sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a redus indicele de viabilitate şi greutatea căţeilor în studii privind toxicitatea peri-postnatală la doze toxice pentru mamă. Combinaţia dintre emtricitabină şi tenofovir disoproxil Studiile privind genotoxicitatea sau studiile privind toxicitatea după doze repetate cu durata de o lună sau mai puţin, cu aceste două componente asociate nu au constatat nicio exacerbare a efectelor toxicologice în comparaţie cu studiile privind administrarea separată a acestor componente. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc 55 Film Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Oxid roșu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Termenul de valabilitate după prima deschidere este de 30 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă cu densitate înaltă (PEȊD) cu capac din polipropilenă prevăzut cu filet securizat pentru copii și sigiliu aplicat la cald (cu folie de aluminiu). Flaconul conţine 30 comprimate filmate și un gel desicant de siliciu (într-un recipient). Următoarele dimensiuni de ambalaj sunt disponibile: Cutie de carton conţinând un flacon cu 30 comprimate filmate şi cutie de carton conținând 90 (3 flacoane a câte 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni privind manipularea Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Flaconul trebuie deschis apăsând capacul cu filet securizat pentru copii și rotindu-l în sens opus acelor de ceasornic. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1210/001 EU/1/17/1210/002 56 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 17 Iulie 2017 Data ultimei reautorizări: 17 Mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 57 ANNEX II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 58 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei S.C. Zentiva S.A. Bvd.Theodor Pallady, nr. 50 Sector 3 032266 Bucharest România B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă. (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în Modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • La cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 59 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 60 A. ETICHETAREA 61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PRIMAR ETICHETA DE FLACON ŞI CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg și tenofovir disoproxil fosfat echivalent la tenofovir disoproxil 245 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimat filmat 30 comprimate filmate 30 comprimate 90 (3 flacoane a câte 30) comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU 6. TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se utiliza timp de 30 zile după prima deschidere. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Data deschiderii: [doar pe ambalajul secundar] 62 PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR 10. NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Republica Cehă 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/17/1210/001 - 30 comprimate filmate EU/1/17/1210/002 - 90 (3x30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva [numai pentru ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. [numai pentru ambalajul secundar] 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC [numai pentru ambalajul secundar] SN [numai pentru ambalajul secundar] NN [numai pentru ambalajul secundar] 63 B. PROSPECTUL 64 Prospect: Informaţii pentru utilizator Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Cum să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi pentru ce se utilizează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva coţine trei substanţe active care sunt utilizate pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV): • • • Efavirenz este un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT) Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (INRT) Tenofovirul este un inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază (INtRT) Fiecare dintre aceste substanţe active, cunoscute de asemenea ca medicamente antiretrovirale, acţionează prin împiedicarea activităţii unei enzime (reverstranscriptaza), care este esenţială pentru ca virusul să se multiplice. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este un tratament pentru infecţia cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, care au fost trataţi anterior cu alte medicamente antiretrovirale şi la care infecţia cu HIV-1 este sub control de cel puţin trei luni. Pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec la un tratament anterior pentru infecţia cu HIV. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Nu luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva: • dacă sunteţi alergic la efavirenz, emtricitabină, tenofovir, tenofovir disoproxil sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dacă aveţi o afecţiune severă a ficatului. dacă aveți o afecțiune cardiacă, cum este un semnal electric anormal numit prelungire a intervalului QT, care vă expune riscului de probleme severe de ritm cardiac (torsada vârfurilor). dacă orice membru al familiei dumneavoastră (părinți, bunici, frați sau surori) a murit subit din cauza unei probleme cu inima sau s-a născut cu probleme de inimă. dacă medicul dumneavoastră v-a informat că aveți valori crescute ale electroliților în sânge, cum sunt potasiul sau magneziul. • • • • 65 • dacă sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente (vezi și „Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva împreună cu alte medicamente”): - - - - - astemizol sau terfenadină (utilizate pentru a trata febra fânului sau alte alergii) bepridil (utilizat pentru a trata afecţiuni ale inimii) cisapridă (utilizată pentru a trata senzaţia de arsură în capul pieptului) elbasvir/grazoprevir (utilizate pentru tratamentul hepatitei C) alcaloizi de ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) (utilizate pentru a trata migrenele şi dureri de cap cu caracter pulsatil) midazolam sau triazolam (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi) pimozidă, imipramină, amitriptilină sau clomipramină (utilizată pentru a trata unele tulburări mentale) sunătoare (Hypericum perforatum) (un produs din plante utilizat pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) voriconazol (utilizat pentru a trata infecţiile fungice) flecainidă, metroprolol (utilizat pentru a trata ritmul cardiac neregulat) anumite antibiotice (macrolide, fluorochinolone, imidazol) medicamente antifungice cu triazol anumite medicamente antimalarice metadonă (utilizat pentru a trata dependența de opioizi) - - - - - - - - - Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Utilizarea acestor medicamente împreună cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate determina reacţii adverse grave sau care pun în pericol viaţa sau pot împiedica aceste medicamente să acţioneze corespunzător. Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • • • Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timpul utilizării Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva puteţi continua să faceţi infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV. În timpul tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie să rămâneţi sub supravegherea medicului dumneavoastră. Informaţi-l pe medicul dumneavoastră: - - dacă luaţi alte medicamente care conţin efavirenz, emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau lamivudină sau adefovir dipivoxil. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu trebuie utilizat cu niciunul dintre aceste medicamente. dacă aveţi sau aţi avut afecţiuni ale rinichilor sau dacă analizele au indicat că aveţi probleme cu rinichii. Nu este recomandată utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva dacă aveţi o afecţiune a rinichilor moderată până la severă. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva vă poate afecta rinichii. Înainte de începerea tratamentului, medicul vă poate solicita analize de sânge pentru evaluarea funcţiei rinichilor. Medicul dumneavoastră poate solicita, de asemenea, analize de sânge pe durata tratamentului pentru a vă monitoriza rinichii. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva nu se administrează de regulă împreună cu alte medicamente care vă pot afecta rinichii (vezi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva împreună cu alte medicamente). Dacă acest lucru nu se poate evita, medicul vă va monitoriza funcţia rinichilor o dată pe săptămână. 66 - - - - - - dacă aveți o afecțiune a inimii, cum este un semnal electric anormal numit prelungirea intervalului QT. dacă aţi avut o boală mentală în antecedente, inclusiv depresie sau abuz de droguri sau alcool etilic. Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă vă simţiţi deprimat, aveţi gânduri de suicid sau aveţi gânduri ciudate (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile). dacă aţi prezentat convulsii în antecedente (crize sau accese) sau dacă sunteţi în tratament cu anticonvulsivante cum sunt carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină. Dacă luaţi oricare dintre aceste medicamente, s-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară verificarea concentraţiei medicamentului anticonvulsivant în sânge pentru a se asigura că aceasta nu este modificată în timpul utilizării Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda utilizarea altui anticonvulsivant. dacă aţi avut în trecut o boală a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă. Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită B sau C cronică, care urmează tratament antiretroviral combinat, prezintă un risc mai mare de afecţiuni hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să vă efectueze analize de sânge pentru a verifica cât de bine funcţionează ficatul dumneavoastră sau să vă schimbe tratamentul cu un alt medicament. Nu luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva dacă aveţi o afecţiune hepatică severă (vezi anterior la pct. 2, Nu luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva). Dacă aveţi hepatită B, medicul dumneavoastră va lua în considerare cu atenţie cel mai bun regim medicamentos pentru dumneavoastră. Tenofovir disoproxil şi emtricitabina, două dintre substanţele active din Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, indică o anumită activitate împotriva virusului de hepatită B, deşi emtricitabina nu este aprobată pentru tratarea infecţiei de hepatită B. Simptomele de hepatită se pot agrava la întreruperea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. S-ar putea ca ulterior medicul dumneavoastră să vă efectueze analize de sânge la intervale regulate de timp pentru a verifica cât de bine funcţionează ficatul dumneavoastră (vezi punctul 3, Dacă încetaţi să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva). Indiferent de antecedente privind bolile hepatice, medicul dumneavoastră vă va efectua periodic analize de sânge pentru a verifica cum funcţionează ficatul dumneavoastră. dacă aveţi vârsta peste 65 ani. Un număr insuficient de pacienţi cu vârsta peste 65 ani a fost studiat. Dacă aveţi vârsta peste 65 ani şi vi se prescrie Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie. • După ce aţi început să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, fiţi atent la: - - semne de ameţeală, dificultăţi în a adormi, stare de somnolenţă, dificultăţi de concentrare sau vise anormale. Aceste reacţii adverse pot apărea în primele 1-2 zile ale tratamentului şi dispar de obicei după primele 2 până la 4 săptămâni. orice semne de erupţii trecătoare pe piele. Erupţiile pe piele pot fi determinate de utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Dacă observaţi orice semne ale unei erupţii cutanate severe cu apariţia veziculelor sau febrei, opriţi administrarea de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi informaţi imediat medicul dumneavoastră. Dacă aţi avut o erupţie pe piele în timpul utilizării altui INNRT, puteţi prezenta un risc mai mare de apariţie a erupţiilor cutanate la administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. 67 - orice semne de inflamaţie sau infecţie. La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată (SIDA) şi infecţie oportunistă în antecedente, la scurt timp după iniţierea tratamentului anti-HIV pot apărea semne şi simptome de inflamaţie din infecţii anterioare. Se presupune că aceste simptome se datorează unei îmbunătăţiri a răspunsului imun individual, ce permite organismului să lupte împotriva infecţiilor ce puteau fi prezente fără simptome evidente. Dacă observaţi orice simptome de infecţie, vă rugăm să informaţi imediat medicul dumneavoastră. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hiperactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. - probleme osoase (care se manifestă ca dureri osoase persistente sau agravante și care determină uneori apariţia fracturilor) pot apărea din cauza deteriorărilor celulelor tubulare ale rinichilor (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile). Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți dureri osoase sau fracturi. Tenofovir disoproxil poate cauza, de asemenea, pierdere a masei osoase. Cea mai pronunțată pierdere osoasă a fost observată în studiile clinice în care pacienții au fost tratați cu tenofovir disoproxil în combinație cu un inhibitor de protează potențat. În general, efectele pe termen lung ale tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului ulterior de apariție a fracturilor la pacienții adulți și copii sunt incerte. Unii dintre pacienții adulți cu HIV care urmează tratament antiretroviral combinat pot prezenta o afecțiune a oaselor numită osteonecroză (distrugere a țesutului osos provocată de pierderea aportului de sânge la nivelul osului). Durata tratamentului antiretroviral combinat, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariția acestei afecțiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, disconfort și durere la nivelul articulațiilor (în special articulațiile șoldului, genunchiului și umărului) și dificultate la mișcare. Dacă observați oricare dintre aceste simptome, spuneți medicului dumneavoastră. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți osteoporoză, antecedente de fracturi osoase sau dacă aveți probleme cu oasele. Copii şi adolescenţi • Nu administraţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva la copii şi adolescenţi nu a fost încă studiată. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva împreună cu alte medicamente Nu trebuie să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva împreună cu unele medicamente. Acestea sunt enumerate sub Nu luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, la începutul pct. 2. Ele includ câteva medicamente frecvente şi câteva preparate din plante (inclusiv sunătoare) care pot determina interacţiuni importante. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. 68 De asemenea, nu trebuie să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva cu niciun alt medicament care conţine efavirenz (cu excepţia situaţiei în care medicul dumneavoastră recomandă acest lucru), emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă, sau lamivudină sau adefovir dipivoxil. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi alte medicamente, care vă pot afecta rinichii. Câteva exemple includ: • • • • • aminoglicozide, vancomicină (medicamente pentru tratamentul infecţiilor bacteriene) foscarnet, ganciclovir, cidofovir (medicamente pentru tratamentul infecţiilor virale) amfotericină B, pentamidină (medicamente pentru tratamentul infecţiilor fungice) interleukină-2 (pentru tratarea cancerului) medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, pentru ameliorarea durerilor osoase sau musculare). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate interacţiona cu alte medicamente, inclusiv cu preparate din plante cum sunt extractele de Ginkgo biloba. Ca urmare, pot fi afectate cantităţile de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sau a altor medicamente în sângele dumneavoastră. Aceasta poate influenţa acţiunea medicamentelor sau poate determina agravarea reacţiilor adverse. În unele cazuri, s-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară ajustarea dozei sau verificarea nivelurilor din sânge. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi oricare dintre următoarele: • Medicamente care conţin didanozină (pentru tratamentul infecţiei cu HIV): Utilizarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în asociere cu alte medicamente antivirale care conţin didanozină poate determina creşterea concentraţiei de didanozină din sânge şi scăderea numărul de celule CD4. În cazul administrării concomitente de medicamente care conţin tenofovir disoproxil şi didanozină, a fost observată, rar, apariţia unei inflamaţii a pancreasului şi a acidozei lactice (exces de acid lactic în sânge), care a determinat uneori decesul. Medicul dumneavoastră va evalua cu atenţie necesitatea de a vă trata cu o asociere de tenofovir şi didanozină. Alte medicamente utilizate pentru infecţia cu HIV: Următorii inhibitori de protează: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sau atazanavir sau saquinavir potenţate de ritonavir. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară administrarea unui medicament alternativ sau modificarea dozei inhibitorilor de protează. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi maraviroc. • • Medicamente utilizate pentru a trata infecţia cu virusul hepatitei C: elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. • Medicamente utilizate pentru a scădea concentraţia grăsimilor în sânge (numite şi statine): Atorvastatină, pravastatină, simvastatină. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate scădea cantitatea de statine din sângele dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va verifica valorile colesterolului şi, dacă este necesar, va lua în considerare modificarea dozei de statină. • Medicamente utilizate pentru a trata convulsiile/accesele convulsive (anticonvulsivante): Carbamazepină, fenitoină, fenobarbital. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate scădea cantitatea de anticonvulsivant din sângele dumneavoastră. Carbamazepina poate reduce cantitatea de efavirenz, unul dintre componenţii Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, din sângele dumneavoastră. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară administrarea unui alt medicament anticonvulsivant. • Medicamente utilizate pentru a trata infecţiile bacteriene, inclusiv tuberculoza şi mycobacterium avium complex asociat cu SIDA: Claritromicină, rifabutină, rifampicină. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară modificarea dozei sau administrarea unui alt antibiotic. În plus, medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea unei doze suplimentare de efavirenz pentru a vă trata infecţia cu HIV. • Medicamente utilizate pentru a trata infecţiile fungice (antifungice): Itraconazol sau posaconazol. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate scădea cantitatea de 69 itraconazol sau posaconazol din sângele dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea unui alt medicament antifungic. • Medicamente utilizate pentru a trata malaria: Atovaquonă/proguanil sau • • • • artemeter/lumefantrină. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate reduce cantitatea de atovaquonă/proguanil sau artemeter/lumefantrină din sânge. Contraceptive hormonale precum anticoncepţionalele orale, un contraceptiv injectabil (de exemplu Depo-Provera), sau un implant contraceptiv (de exemplu Implanon): Trebuie să utilizaţi, de asemenea, o metodă de contracepţie de tip barieră sigură (vezi Sarcina şi alăptarea). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate determina reducerea eficacităţii contraceptivelor hormonale. Au apărut sarcini la femeile cărora li se administra efavirenz, o componentă a Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, în timp ce utilizau un implant contraceptiv, deşi nu a fost stabilit dacă tratamentul cu efavirenz a determinat ineficienţa contraceptivului. Sertralină, un medicament utilizat pentru a trata depresia, deoarece medicul dumneavoastră poate considera necesară modificarea dozei de sertralină. Bupropionă, un medicament utilizat pentru a trata depresia sau pentru a vă ajuta să renunţaţi la fumat, întrucât poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă modifice doza de bupropionă. Diltiazem sau medicamente similare (numite blocante ale canalelor de calciu): Când începeţi să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, poate fi nevoie ca medicul dumneavoastră să ajusteze doza de blocante ale canalelor de calciu. • Medicamente utilizate pentru a preveni respingerea organelor transplantate (denumite şi imunosupresoare), precum ciclosporina, sirolimus sau tacrolimus. Când începeţi sau întrerupeţi administrarea de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, medicul dumneavoastră va monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice de imunosupresor şi este posibil să fie necesar să-i ajusteze doza. • Warfarină sau acenocumarol (medicamente utilizate pentru a reduce coagularea sângelui): Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă ajusteze doza de warfarină sau acenocumarol. Extracte de Ginkgo biloba (un preparat din plante). • • Metamizol, un medicament utilizat pentru a trata durerea şi febra. • Praziquantel, un medicament utilizat pentru a trata anumite infecții parazitare. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi timp de 12 săptămâni după acesta. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda efectuarea unui test de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă înainte de iniţierea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Dacă puteţi rămâne gravidă în timpul administrării Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, trebuie să folosiţi o metodă sigură de contracepţie de tip barieră (de exemplu un prezervativ) împreună cu alte metode contraceptive incluzând contracepţia orală (comprimat contraceptiv) sau alte contraceptive hormonale (de exemplu implanturi, injecţii). Efavirenz, unul dintre componenţii activi ai Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, poate să rămână în sângele dumneavoastră pentru o perioadă de timp după ce tratamentul este oprit. De aceea, trebuie să continuaţi să folosiţi măsuri contraceptive, ca cele de mai sus, pentru 12 săptămâni după încetarea utilizării Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Dacă sunteţi gravidă trebuie să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva doar dacă dumneavoastră şi medicul dumneavoastră decideţi că este absolut necesar. 70 La feţii animalelor şi la nou-născuţii femeilor tratate cu efavirenz în timpul sarcinii s-au observat defecte congenitale severe. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Dacă aţi luat Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea periodică de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse. Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Atât HIV cât şi componentele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva pot trece în laptele matern şi pot determina afectarea severă a copilului dumneavoastră. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate determina ameţeli, dificultăţi de concentrare şi somnolenţă. Dacă apar astfel de simptome, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, deci practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de: Un comprimat administrat în fiecare zi pe cale orală. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie administrat pe stomacul gol (definit de obicei cu 1 oră înainte de masă sau 2 ore după masă), preferabil seara la culcare. Aceasta poate determina unele reacţii adverse mai puţin deranjante (de exemplu ameţeli, somnolenţă). Înghiţiţi comprimatul de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva întreg cu apă. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva trebuie administrat în fiecare zi. Dacă medicul decide să întrerupă administrarea uneia dintre componentele din Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, este posibil să vi se administreze efavirenz, emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil separat sau împreună cu alte medicamente pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Ȋndepărtarea capacului cu filet securizat pentru copii Deschideţi flaconul apăsând în jos capacul cu filet securizat pentru copii și rotindu-l în sens opus acelor de ceasornic. Dacă luaţi mai mult Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva decât trebuie Dacă luaţi din greşeală prea multe comprimate de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva, puteţi prezenta un risc crescut de a experimenta reacţiile adverse posibile determinate de acest 71 medicament (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile). Luaţi legătura cu medicul dumneavoastră sau cu cel mai apropiat serviciu de urgenţă pentru recomandări. Ţineţi la îndemână flaconul cu comprimate pentru a descrie cu uşurinţă ce medicament aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Este important să nu uitaţi să luaţi nicio doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Totuşi, dacă uitaţi să luaţi o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva și sunt mai mult de 12 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, luaţi-o cât de repede posibil şi apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Dacă este aproape timpul (mai puţin de 12 ore) pentru doza următoare, nu mai luaţi doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Dacă prezentaţi vărsături (într-un interval de 1 oră după ce aţi luat comprimatul Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva), trebuie să luaţi un alt comprimat. Nu aşteptaţi până la doza următoare. Nu este necesar să luaţi alt comprimat dacă vă simţiţi rău după mai mult de 1 oră de la administrarea comprimatului Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Dacă încetaţi să luaţi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Nu opriţi administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Încetarea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva poate afecta în mod grav răspunsul dumneavoastră la viitorul tratament. Dacă tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este oprit, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi comprimatele de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Dacă aveţi probleme sau este necesară ajustarea dozei, medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea separată a componentelor de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva. Când comprimatele de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sunt pe terminate, prezentaţi-vă la medicul dumneavoastră sau la farmacist pentru o nouă prescripţie. Acest lucru este foarte important pentru că, în cazul întreruperii tratamentului chiar şi pentru scurt timp, cantitatea de virus poate să înceapă să crească. Virusul ar putea să devină mai dificil de tratat. Dacă aveţi infecţie cu HIV şi hepatită B, este deosebit de important să nu încetaţi tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva fără să fi discutat mai întâi cu medicul. Unii pacienţi au avut analize de sânge sau simptome care indicau agravarea hepatitei după încetarea tratamentului cu emtricitabină sau tenofovir disoproxil (două dintre cele trei componente ale Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva). Dacă tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este oprit, este posibil ca medicul să vă recomande reluarea tratamentului pentru hepatita B. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize de sânge pentru a verifica cum funcţionează ficatul dumneavoastră timp de 4 luni după încetarea tratamentului. La pacienţii cu afecţiune hepatică avansată sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece aceasta ar putea duce la agravarea hepatitei, ceea ce poate pune în pericol viaţa. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră, în cazul în care observaţi simptome noi sau neobişnuite după încetarea tratamentului, în particular simptome pe care le consideraţi a fi datorate hepatitei B. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 72 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Posibile reacţii adverse grave: spuneţi imediat medicului dumneavoastră • Acidoza lactică (exces de acid lactic în sânge) este o reacţie adversă rară (poate afecta până la 1 din 1000 de persoane) dar este gravă şi poate fi letală. Următoarele reacţii adverse pot fi semne de acidoză lactică: - - - respiraţie profundă şi rapidă somnolenţă senzaţie de rău (greaţă), stare de rău (vărsături) şi dureri de stomac. Dacă credeţi că este posibil să aveţi acidoză lactică, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Alte posibile reacţii adverse grave Următoarele reacţii adverse sunt mai puţin frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 100 de persoane): • reacţii alergice (de hipersensibilitate) care pot determina reacţii severe pe piele (sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, vezi pct. 2) umflare a feţei, a buzelor, limbii sau gâtului comportament agresiv, gânduri de sinucidere, gânduri ciudate, paranoia, imposibilitatea de a gândi clar, afectarea dispoziţiei, vederea sau auzirea unor lucruri care nu se află în realitate acolo (halucinaţii), tentativă de sinucidere, tulburări de personalitate (psihoză), catatonie (o afecțiune în care pacientul devine nemișcat și nu poate vorbi pentru o perioadă de timp). dureri de abdomen (burtă), determinate de inflamarea pancreasului uitare, confuzie, crize (convulsii), vorbire incoerentă, tremor (tremurături) îngălbenirea pielii sau a ochilor, mâncărimi, sau dureri în abdomen (stomac), determinate de inflamarea ficatului deteriorarea tubulilor renali. • • • • • • Reacţiile adverse psihice, suplimentare celor prezentate anterior, includ idei delirante (convingeri eronate), nevroză. Unii pacienţi s-au sinucis. Aceste probleme par a fi mai frecvente la cei cu istoric de boală mintală. Dacă prezentaţi aceste simptome, spuneţi întotdeauna imediat medicului dumneavoastră. Reacţii adverse la nivelul ficatului: dacă sunteţi infectat concomitent şi cu virusul hepatitei B puteţi manifesta o înrăutăţire a simptomelor de hepatită după întreruperea tratamentului (vezi pct 3). Următoarele reacţii adverse sunt rare (acestea pot afecta până la 1 din 1000 de persoane): • insuficienţă hepatică, în unele cazuri conducând la deces sau transplant de ficat. Majoritatea cazurilor au apărut la pacienţii care aveau deja o boală de ficat, dar au existat câteva raportări la pacienţi fără nicio afecţiune anterioară la nivelul ficatului inflamaţie a rinichilor, eliminare crescută de urină şi senzaţie de sete, dureri de spate cauzate de probleme ale rinichilor, inclusiv insuficienţă renală. Medicul dumneavoastră poate efectua analize de sânge pentru a vedea dacă rinichii dumneavoastră funcţionează corespunzător. • • 73 • • înmuierea oaselor (cu apariţia durerilor osoase şi ducând uneori la fracturi) care poate apărea ca urmare a deteriorării celulelor tubulare renale ficatul gras Dacă credeţi că este posibil să aveţi vreuna dintre aceste reacţii adverse grave, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Cele mai frecvente reacţii adverse Următoarele reacţii adverse sunt foarte frecvente (acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • • ameţeli, dureri de cap, diaree, senzaţie de rău (greaţă), stare de rău (vărsături) erupţii pe piele (inclusiv pete roşii, însoţite uneori de vezicule şi umflare a pielii), care pot fi reacţii alergice senzaţie de slăbiciune • Analizele pot de asemenea indica: • • scăderi ale valorilor fosfatului în sânge valori crescute ale creatinkinazei în sânge care pot determina dureri şi slăbiciune musculare Alte reacţii adverse posibile Următoarele reacţii adverse sunt frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • • reacţii alergice tulburări de echilibru şi de coordonare senzaţie de îngrijorare sau depresie tulburări de somn, vise neobişnuite, dificultăţi de concentrare, somnolenţă dureri, dureri de stomac probleme de digestie, ducând la disconfort după masă, balonare, gaze (flatulenţă) pierdere a poftei de mâncare oboseală mâncărime modificarea culorii pielii, inclusiv apariţia unor pete de culoare închisă, adesea începând cu mâinile şi tălpile pierdere de masă osoasă • Analizele pot de asemenea indica: • număr scăzut al globulelor albe din sânge (scăderea numărului de globule albe din sânge vă poate face mai vulnerabil la infecţii) probleme ale ficatului şi pancreasului valori crescute ale acizilor graşi (trigliceride), bilirubinei sau zahărului din sânge • • Următoarele reacţii adverse sunt mai puţin frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 100 de persoane): • • • distrugere a muşchilor, dureri sau slăbiciune musculară anemie (număr scăzut de celule roşii în sânge) senzaţie de învârtire sau răsturnare (vertij), fluierături, şuierături sau alte zgomote persistente la nivelul urechilor vedere înceţoşată frisoane mărire a pectoralilor la bărbaţi apetit sexual scăzut bufeuri senzaţie de gură uscată creştere a poftei de mâncare • • • • • • • 74 Analizele pot de asemenea indica: • • • • scădere a concentraţiilor de potasiu din sânge creşterea concentraţiilor de creatinină din sânge proteine în urină creşterea concentraţiei de colesterol din sânge Distrugerea muşchilor, subţierea oaselor (cu apariţia durerilor osoase şi ducând uneori la fracturi), durerea musculară, slăbiciunea musculară şi scăderea concentraţiilor de potasiu sau fosfat din sânge pot apărea ca urmare a deteriorării celulelor tubulare renale. Următoarele reacţii adverse sunt rare (acestea pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) • erupţii pruriginoase pe piele determinate de o reacţie la lumina soarelui Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se utiliza timp de 30 zile după prima deschidere. Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Păstraţi flaconul bine închis. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva • Substanţele active sunt efavirenz, emtricitabină și tenofovir disoproxil. Fiecare comprimat filmat de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg și tenofovir disoproxil fosfat echivalent cu tenofovir disoproxil 245 mg. Celelalte componente ale comprimatului sunt celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, hiproloză, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc. Celelalte ingrediente ale filmului comprimatului sunt alcool polivinilic, dioxid de titan (E171), macrogol, talc, oxid roșu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), oxid negru de fer (E172). • • Cum arată Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva şi conţinutul ambalajului Comprimatele de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva sunt comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare roz. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva este furnizat în flacoane cu 30 comprimate (împreună cu gel desicant de silciu care trebuie menţinut în flacon pentru a vă proteja comprimatele). Gelul desicant de siliciu este conţinut într-un recipient separat și nu trebuie înghiţit. 75 Următoarele mărimi de ambalaj sunt disponibile: Cutie de carton care conţine 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutie de carton conținând 3 flacoane a câte 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Republica Cehă Fabricantul S.C. Zentiva S.A. 50 Theodor Pallady Blvd. Bucharest 032266 România Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 PV-Belgium@zentiva.com България Zentiva, k.s. Тел: +35924417136 PV-Bulgaria@zentiva.com Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com Danmark Zentiva Denmark ApS Tlf.: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com España Zentiva Spain S.L.U. Tel: +34 671 365 828 PV-Spain@zentiva.com Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058 PV-Hungary@zentiva.com Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 PV-Malta@zentiva.com Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com Norge Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Norway@zentiva.com Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com 76 France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com Hrvatska Zentiva d.o.o. Tel: +385 1 6641 830 PV-Croatia@zentiva.com Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 818 882 243 PV-Ireland@zentiva.com Ísland Zentiva Denmark ApS Sími: +354 539 5025 PV-Iceland@zentiva.com Italia Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631 PV-Italy@zentiva.com Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Cyprus@zentiva.com Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com România ZENTIVA S.A. Tel: +4 021.304.7597 PV-Romania@zentiva.com Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com Suomi/Finland Zentiva Denmark ApS Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com Sverige Zentiva Denmark ApS Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com Acest prospect a fost revizuit în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 77