ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zerbaxa 1 g/0,5 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine sulfat de ceftolozan echivalent cu ceftolozan 1 g şi tazobactam sodic echivalent cu tazobactam 0,5 g. După reconstituirea cu 10 ml solvent, volumul total de soluție din flacon este de 11,4 ml, care conține ceftolozan 88 mg/ml şi tazobactam 44 mg/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon conţine sodiu 10 mmoli (230 mg). Atunci când pulberea este reconstituită cu 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), conţinutul în sodiu per flacon este de 11,5 mmoli (265 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Pulbere de culoare albă până la gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Zerbaxa este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la pacienți adulţi și la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.1): - - - Infecţii intraabdominale complicate (vezi pct. 4.4); Pielonefrită acută; Infecţii de tract urinar complicate (vezi pct 4.4). Zerbaxa este indicat și pentru tratamentul următoarelor infecţii la pacienți adulţi (18 ani sau peste) (vezi pct. 5.1): - Pneumonie dobândită în spital (HAP – hospital-acquired pneumonia), inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice (VAP - ventilator-associated pneumonia). Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Schema de tratament recomandată pentru administrarea intravenoasă în cazul pacienților adulți cu clearence al creatininei > 50 ml/minut este prezentată în funcţie de tipul infecţiei în Tabelul 1. 2 Durata perfuziei 1 oră Durata tratamentului 4-14 zile Tabelul 1: Doza de Zerbaxa administrată intravenos în funcţie de tipul de infecţie la pacienţii adulți (18 ani sau peste) cu clearance al creatininei* > 50 ml/minut Frecvenţa Tipul infecţiei Doza La interval de 8 ore 1 g ceftolozan/ 0,5 g tazobactam 1 g ceftolozan/ 0,5 g tazobactam Infecţie intraabdominală complicată** Infecţie de tract urinar complicată Pielonefrită acută Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice*** *Clearance al creatininei estimat utilizând formula Cockcroft-Gault. **A se utiliza în asociere cu metronidazol atunci când se suspectează prezenţa microorganismelor patogene anaerobe. ***A se utiliza în asociere cu un medicament antibacterian activ împotriva microorganismelor Gram-pozitiv, atunci când se știe sau se suspectează faptul că acestea contribuie la procesul infecțios. 2 g ceftolozan/ 1 g tazobactam La interval de 8 ore La interval de 8 ore 8-14 zile 1 oră 1 oră 7 zile Schema de tratament recomandată pentru administrarea intravenoasă în cazul pacienților copii și adolescenți cu valori ale ratei estimate de filtrare glomerulară (RFGe) > 50 mL/minut/1,73 m2 este prezentată în funcţie de tipul infecţiei în Tabelul 2. Tabelul 2: Doza de Zerbaxa administrată intravenos în funcţie de tipul de infecţie la pacienţii copii și adolescenți (cu vârsta începând de la naștere* până la sub 18 ani) cu valori ale RFGe** > 50 ml/minut/1,73 m2 Tipul infecţiei Frecvenţa Durata Doza perfuziei 1 oră La interval de 8 ore Durata tratamentului 5-14 zile***** Infecţie intraabdominală complicată*** Infecţie de tract urinar complicată Pielonefrită acută 20 mg/kg ceftolozan / 10 mg/kg tazobactam până la o doză maximă de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam**** 20 mg/kg ceftolozan / 10 mg/kg tazobactam până la o doză maximă de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam**** La interval 1 oră 7-14 zile***** de 8 ore *Definită ca vârsta gestațională > 32 săptămâni și ≥ 7 zile postnatal. **Valoarea RFGe estimată utilizând ecuația Bedside Schwartz. ***A se utiliza în asociere cu metronidazol atunci când sunt suspectați agenți patogeni anaerobi. ****Copiii cu greutatea corporală > 50 kg nu trebuie să depășească doza maximă de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam. *****Durata totală a tratamentului indicat poate include administrarea intravenoasă de Zerbaxa, urmată de tratament oral adecvat. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) Ţinând cont numai de vârstă, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance estimat al creatininei > 50 ml/minut), nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). 3 La pacienţii adulți cu insuficienţă renală moderată sau severă, precum şi la pacienţii adulți cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, doza trebuie ajustată aşa cum este menționat în Tabelul 3 (vezi pct. 5.1 şi 6.6). Tabelul 3: Schemele de tratament recomandate pentru Zerbaxa pentru administrare intravenoasă la pacienţii adulți (18 ani sau peste) cu clearance al creatininei* ≤ 50 ml/minut Clearance al creatininei estimat (ml/minut)* Infecții intraabdominale complicate, infecții de tract urinar complicate și pielonefrită acută** Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice** Între 30 şi 50 Între 15 şi 29 Boală renală în stadiu terminal, în hemodializă 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam, administrat intravenos la interval de 8 ore 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam, administrat intravenos la interval de 8 ore 250 mg ceftolozan/125 mg tazobactam, administrat intravenos la interval de 8 ore O doză unică de încărcare de 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam, urmată după 8 ore de o doză de întreţinere de 100 mg ceftolozan/50 mg tazobactam administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament (în zilele cu hemodializă, doza trebuie administrată cât mai curând posibil după finalizarea hemodializei) 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam, administrat intravenos la interval de 8 ore O doză unică de încărcare de 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobactam, urmată după 8 ore de o doză de întreţinere de 300 mg ceftolozan/150 mg tazobactam admini strată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament (în zilele cu hemodializă, doza trebuie administrată cât mai curând posibil după finalizarea hemodializei) *Clearance al creatininei estimat utilizând formula Cockcroft-Gault. **Toate dozele de Zerbaxa sunt administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 1 oră şi sunt recomandate pentru toate indicaţiile. Durata tratamentului trebuie să urmeze recomandările din Tabelul 1. Există informaţii insuficiente pentru a recomanda o schemă de tratament pentru pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (RFGe ≤ 50 ml/minut/1,73 m2) sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării de ceftolozan și tazobactam la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite pentru tratamentul pneumoniei dobândite în spital (HAP), inclusiv al pneumoniei asociate ventilației mecanice (VAP). Mod de administrare Zerbaxa este destinat pentru administrare intravenoasă în perfuzie cu durata de peste 1 oră pentru toate dozele. Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Pentru incompatibilităţi, vezi pct. 6.2. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii - - Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Hipersensibilitate la oricare medicamente antibacteriene de tip cefalosporină; 4 - Hipersensibilitate severă (de exemplu reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la oricare alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu peniciline sau carbapeneme). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale sunt posibile (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Dacă în timpul tratamentului cu ceftolozan/tazobactam apare o reacție alergică severă, administrarea medicamentului trebuie oprită și trebuie luate măsuri corespunzătoare. Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte medicamente antibacteriene beta-lactamice pot prezenta, de asemenea, hipersensibilitate la ceftolozan/tazobactam. Asocierea ceftolozan/tazobactam este contraindicată la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la ceftolozan, tazobactam sau cefalosporine (vezi pct. 4.3). Asocierea ceftolozan/tazobactam este, de asemenea, contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate severă (de exemplu, reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la oricare alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu, peniciline sau carbapeneme) (vezi pct. 4.3). Asocierea ceftolozan/tazobactam trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de orice alte tipuri de reacţie de hipersensibilitate la peniciline sau la alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice. Efectul asupra funcției renale La pacienții adulți tratați cu ceftolozan/tazobactam a fost observată o scădere a funcției renale. Insuficiența renală Doza de ceftolozan/tazobactam trebuie ajustată ținând cont de funcția renală (vezi pct. 4.2, Tabelul 3). În studiile clinice pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate, infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită, eficacitatea asocierii ceftolozan/tazobactam a fost mai mică la pacienții adulți cu insuficiență renală moderată, comparativ cu cei cu funcție renală normală sau ușor afectată la momentul inițial. Pacienții cu insuficiență renală la momentul inițial trebuie monitorizați frecvent pentru orice modificări ale funcției renale în timpul tratamentului și doza de ceftolozan/tazobactam trebuie ajustată de la caz la caz. Limitări ale datelor clinice Pacienţii imunocompromişi, pacienţii cu neutropenie severă și pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă au fost excluși din studiile clinice. Infecții intraabdominale complicate Într-un studiu clinic la pacienți adulți cu infecții intraabdominale complicate, diagnosticul cel mai frecvent a fost perforarea apendicelui sau abces periapendiceal (la 420/970 [43,3%] dintre pacienți), iar 137/420 (32,6%) dintre pacienți au avut peritonită difuză la momentul inițial. Dintre toți pacienții incluși în studiu aproximativ 82% au avut scoruri APACHE II < 10 (scor de evaluare a stării de sănătate cronice și fiziologice acute) și 2,3% au avut bacteriemie la momentul inițial. În cazul pacienților care pot fi evaluați clinic (EC), ratele de vindecare clinică pentru administrarea de ceftolozan/tazobactam au fost de 95,9% la 293 pacienți cu vârsta mai mică de 65 ani și de 87,8% la 82 pacienți cu vârsta de 65 ani sau peste. 5 Infecții de tract urinar complicate Datele privind eficacitatea clinică la pacienții adulți cu infecție de tract urinar inferior complicată sunt limitate. Într-un studiu clinic randomizat, cu comparator activ, 18,2% (126/693) dintre pacienții care au putut fi evaluați microbiologic (EM) au avut infecție de tract urinar inferior complicată, inclusiv 60/126 dintre pacienți care au fost tratați cu ceftolozan/tazobactam. Unul dintre acești 60 pacienți a avut bacteriemie la momentul inițial. Diareea asociată cu Clostridioides difficile Colita asociată medicamentelor antibacteriene şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la utilizarea de ceftolozan/tazobactam (vezi pct. 4.8). Aceste tipuri de infecţie pot varia ca severitate de la infecţii uşoare la infecţii care pun viaţa în pericol. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de ceftolozan/tazobactam. În astfel de circumstanţe, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu ceftolozan/tazobactam şi aplicarea măsurilor de susţinere, alături de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Microorganisme rezistente Utilizarea asocierii ceftolozan/tazobactam poate favoriza dezvoltarea în exces a microorganismelor rezistente. Dacă în timpul sau după tratament apare suprainfecția, trebuie luate măsuri corespunzătoare. Asocierea ceftolozan/tazobactam nu este activă împotriva bacteriilor care produc beta-lactamaze, enzime care sunt capabile să degradeze atât ceftolozanul, cât și să nu fie inhibate de componentul tazobactam (vezi pct. 5.1). Seroconversia testului antiglobulinic direct (testul Coombs) și riscul potențial de anemie hemolitică În timpul tratamentului cu ceftolozan/tazobactam poate să apară pozitivarea testului antiglobulinic direct (TAGD) (vezi pct. 4.8). În studiile clinice nu a existat nicio dovadă de hemoliză la pacienții la care a apărut pozitivarea TAGD în timpul tratamentului. Conținutul de sodiu Asocierea ceftolozan/tazobactam conține sodiu 230 mg per flacon, echivalent cu 11,5% din aportul zilnic maximum recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Conținutul flaconului reconstituit cu 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) conține sodiu 265 mg per flacon, echivalent cu 13,3% din aportul zilnic maximum recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase semnificative între ceftolozan/tazobactam şi substraturile, inhibitorii şi inductorii enzimelor citocromului P450 (CYP). Studiile in vitro au demonstrat că ceftolozanul, tazobactamul şi metabolitul M1 al tazobactamului nu au inhibat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 şi nu au indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentraţii plasmatice terapeutice. In vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice, ceftolozanul şi tazobactamul nu au fost substraturi pentru glicoproteina P sau BCRP și tazobactamul nu a fost un substrat pentru OCT2. Datele in vitro arătă că la concentraţii plasmatice terapeutice ceftolozanul nu a inhibat in vitro glicoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2-K. Datele in vitro arătă că la concentraţii plasmatice terapeutice nici tazobactamul, nici metabolitul M1 al tazobactamului nu inhibă glicoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 sau transportorii BSEP. 6 Tazobactam este un substrat pentru OAT1 și OAT3. In vitro, tazobactamul a inhibat transportorii umani OAT1 şi OAT3 cu valori ale CI50 de 118 şi respectiv 147 µg/ml. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de ceftolozan/tazobactam şi furosemid, un substrat al OAT1 şi OAT3, nu a crescut în mod semnificativ expunerile plasmatice la furosemid (pentru Cmax şi respectiv ASC, valorile mediilor geometrice sunt de 0,83 şi 0,87). Cu toate acestea, substanţele active care inhibă OAT1 sau OAT3 (de exemplu probenecid) pot creşte concentraţiile plasmatice ale tazobactamului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea asocierii ceftolozan/tazobactam la femeile gravide sunt inexistente. Tazobactamul traversează bariera feto-placentară. Nu se cunoaşte dacă ceftolozanul traversează bariera placentară. Studiile cu tazobactam la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), fără dovezi de efecte teratogene. Studiile cu ceftolozan la şoareci şi şobolani nu au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere sau teratogenitate. Ceftolozanul administrat la şobolani în timpul gestaţiei şi perioadei de alăptare a fost asociat cu o scădere a reacţiei de tresărire la stimuli auditivi la puii de sex masculin aflaţi în ziua postnatală (ZPN) 60 (vezi pct. 5.3). Zerbaxa trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul preconizat depăşeşte posibilele riscuri pentru femeia gravidă şi făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ceftolozanul şi tazobactamul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Zerbaxa, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectele ceftolozanului şi tazobactamului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile privind fertilitatea la şobolani nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii şi împerecherii după administrarea intraperitoneală de tazobactam sau după administrarea intravenoasă de ceftolozan (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Zerbaxa poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea Zerbaxa pot să apară amețeli (vezi pct 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul studiilor clinice de fază III controlate cu comparator activ, Zerbaxa a fost evaluat în infecţiile intraabdominale complicate și infecţiile de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrita) la pacienți adulți. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 3 % în studiile cumulate de fază III pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita) apărute la pacienţii cărora li s-a administrat Zerbaxa au fost greaţă, cefalee, constipație, diaree şi pirexie, acestea fiind în general uşoare sau moderate ca severitate. 7 În cadrul studiilor clinice de fază III controlate cu comparator activ, Zerbaxa a fost evaluat la pacienți adulți pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 5% în studiul clinic de fază III pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice) apărute la pacienţii cărora li s-a administrat Zerbaxa au fost diaree, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei, acestea fiind în general ușoare sau moderate ca severitate. Lista tabelară a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul studiilor clinice efectuate la adulți cu Zerbaxa. Recţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea MedRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt stabilite conform următoarelor convenţii: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100) (vezi Tabelul 4). Tabelul 4: Reacţii adverse identificate în timpul studiilor clinice la adulți cu ceftolozan/tazobactam Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) Infecţii şi infestări Colită cu Clostridioides difficile2 Mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100) Candidoză inclusiv la nivel orofaringian și vulvo-vaginal1, colită cu Clostridioides difficile1, infecție fungică a tractului urinar1, infecție cu Clostridioides difficile2 Trombocitoză1 Anemie1 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokaliemie1 Tulburări psihice Insomnie1, anxietate1 Tulburări ale sistemului nervos Cefalee1, amețeli1 Hiperglicemie1, hipomagneziemie1, hipofosfatemie1 Accident vascular cerebral ischemic1 Fibrilație atrială1, tahicardie1, angină pectorală1 Flebită1, tromboză venoasă1 Dispnee1 Gastrită1, distensie abdominală1, dispepsie1, flatulență1, ileus paralitic1 Hipotensiune arterială1 Greaț ă1, diaree3, constipație1, vărsături3, dureri abdominale1 Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Erupții cutanate tranzitorii1 Urticarie1 Insuficiență renală1, disfuncție renală1 Pirexie1, reacții la nivelul locului de perfuzare1 8 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) Valori serice crescute ale alanin aminotransferazei3, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei3, valori serice crescute ale transaminazelor2, valori anormale ale testelor funcției hepatice2, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline2, valori serice crescute ale gamma-glutamiltransferazei2 Mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100) Pozitivarea testului Coombs3, valori serice crescute ale gamma-glutamil transpeptidazei (GGT)1, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline1, pozitivarea testului pentru Clostridioides2 1 Specifice în cazul indicațiilor de infecții intraabdominale complicate, pielonefrită acută și infecții de tract urinar complicate tratate cu Zerbaxa (doza de 1 g/0,5 g administrată intravenos la interval de 8 ore) timp de până la 14 zile. 2 Specifice în cazul indicațiilor de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice tratate cu Zerbaxa (doza de 2 g/1 g administrată intravenos la interval de 8 ore) timp de până la 14 zile. 3 Corespund tuturor indicațiilor: infecții intraabdominale complicate, pielonefrită acută, infecții de tract urinar complicate și pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonia asociată ventilației mecanice. Copii și adolescenți Evaluarea siguranței la pacienți copii și adolescenți, cu vârsta începând de la naștere până la mai puțin de 18 ani, se bazează pe datele privind siguranța din două studii în care la 70 pacienți cu infecții intraabdominale complicate și la 100 pacienți cu infecții de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrită acută) s-a administrat Zerbaxa. Profilul de siguranță la acești 170 pacienți copii și adolescenți a fost, în general, similar cu cel observat la populația adultă cu infecții intraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrită acută). Au fost observate trei reacții adverse suplimentare la populația de copii și adolescenți: neutropenie, apetit alimentar crescut și disgeuzie (toate fiind frecvente). Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2% în studiile cumulate de fază II la copii și adolescenți) care au apărut la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa au fost diaree, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei. Datele privind siguranța la pacienții cu vârsta mai mică de 3 luni cu infecții intraabdominale complicate sunt limitate. Descrierea reacțiilor adverse selectate Valori ale testelor de laborator În timpul tratamentului cu Zerbaxa poate să apară pozitivarea testului Coombs direct. Incidența seroconversiei care determină pozitivarea testului Coombs direct a fost de 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa și de 0% la pacienții cărora li s-a administrat comparator, în studiile clinice efectuate la adulți pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate. Incidența seroconversiei care determină pozitivarea testului Coombs direct a fost de 31,2% la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa și de 3,6% la pacienții cărora li s-a administrat meropenem în studiul clinic efectuat la adulți pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice. În studiul clinic efectuat la copii și adolescenți pentru indicația de infecție intraabdominală complicată, incidența seroconversiei care determină pozitivarea testului Coombs direct a fost de 45,3% la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa și de 33,3% la pacienții cărora li s-a administrat meropenem. În studiul clinic efectuat la copii și adolescenți pentru indicația de infecție de tract urinar complicată, incidența seroconversiei care determină pozitivarea testului Coombs direct a fost de 29,7% la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa și de 8,7% la pacienții cărora li s-a administrat meropenem. În studiile clinice, nu a existat nicio dovadă a hemolizei la pacienții care au prezentat pozitivarea testului Coombs direct, în oricare grup de tratament. 9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu există experiență privind supradozajul cu Zerbaxa. În studiile clinice, cea mai mare doză unică de ceftolozan/tazobactam administrată voluntarilor sănătoși a fost de 3 g/1,5 g. În cazul unui supradozaj, administrarea Zerbaxa trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament general de susţinere. Zerbaxa poate fi eliminat prin hemodializă. Aproximativ 66 % din ceftolozan, 56 % din tazobactam şi 51 % din metabolitul M1 al tazobactamului au fost eliminate prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene de uz sistemic, alte cefalosporine și peneme, cod ATC: J01DI54. Mecanism de acţiune Ceftolozanul aparţine clasei de antimicrobiene denumită cefalosporine. Ceftolozanul exercită activitate bactericidă prin fixarea de proteinele importante care leagă penicilina (PLP), rezultând inhibarea sintezei peretelui celular bacterian şi, ulterior, moartea celulei. Tazobactamul este un beta-lactam înrudit din punct de vedere structural cu penicilinele. Este un inhibitor a numeroase beta-lactamaze de Clasă moleculară A, inclusiv a enzimelor CTX-M, SHV și TEM. A se vedea mai jos. Mecanisme de rezistenţă Mecanismele de rezistenţă bacteriană la ceftolozan/tazobactam includ: i. Producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza ceftolozanul și care nu sunt inhibate de tazobactam (a se vedea mai jos) ii. Modificarea proteinelelor care leagă penicilina Tazobactamul nu inhibă toate enzimele de clasă A. În plus, tazobactamul nu inhibă următoarele tipuri de beta-lactamaze: i. ii. enzimele AmpC (produse de Enterobacterales) carbapenemazele cu structură de serină (de exemplu carbapenemazele produse de Klebsiella pneumoniae [KPC]) iii. metalo-beta-lactamazele (de exemplu metalo-beta-lactamazele New Delhi [MND]) iv. beta-lactamazele de clasă D conform sistemului de clasificare Ambler (OXA-carbapenemaze)). Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) Pentru ceftolozan, perioada de timp în care concentraţia plasmatică depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie a ceftolozanului pentru microorganismul infectant s-a dovedit a fi cel mai bun factor de predicție a eficacității la modelele animale de infecție. 10 Pentru tazobactam, indicele FD corelat cu eficacitatea a fost determinat a fi procentul din intervalul de valori ale dozei în care concentrația plasmatică de tazobactam depașește o valoare-prag (%T ˃ prag). Perioada de timp în care o concentrație depășește valoarea-prag a fost considerată a fi parametrul care estimează cel mai bine eficacitatea tazobactamului în modelele non-clinice in vitro și in vivo. Valori critice ale testării sensibilității Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) sunt după cum urmează: Microorganisme patogene Enterobacterales P. aeruginosa H. influenzae Concentrație minimă inhibitorie (mg/l) Sensibil ≤ 2 Rezistent > 2 ≤ 4 > 4 ≤ 0,5 > 0,5 Tipul de infecție Infecţii intraabdominale complicate* Infecţii de tract urinar complicate* Pielonefrită acută* Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice** Infecții intraabdominale complicate* Infecții de tract urinar complicate* Pielonefrită acută* Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice** Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice** *Pe baza administrării intravenoase a 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam la interval de 8 ore. **Pe baza administrării intravenoase a 2 g ceftolozan/1 g tazobactam la interval de 8 ore. Eficacitate clinică împotriva microorganismelor patogene specifice În studiile clinice a fost demonstrată eficacitatea împotriva microorganismelor patogene enumerate pentru fiecare indicaţie, care au fost sensibile in vitro la Zerbaxa: Infecţii intraabdominale complicate Bacterii Gram-negative Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacterii Gram-pozitiv Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius 11 Infecţii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită Bacterii Gram-negative Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice Bacterii Gram-negative Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Eficacitatea clinică nu a fost stabilită împotriva următoarelor microorganisme patogene, deşi studiile in vitro au sugerat că acestea ar fi sensibile la Zerbaxa în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândite: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens Datele in vitro arată că speciile următoare nu sunt sensibile la ceftolozan/tazobactam: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Copii şi adolescenţi Zerbaxa a fost evaluat în cadrul a două studii clinice în orb, randomizate, cu comparator activ, la pacienți copii și adolescenți, de la naștere (definită ca vârsta gestațională > 32 săptămâni și ≥ 7 zile postnatal) până la sub 18 ani, unul dintre studii fiind efectuat la pacienți cu infecții intraabdominale complicate (în asociere cu metronidazol), iar celălalt la pacienți cu infecții de tract urinar complicate și pielonefrită acută. Obiectivele principale ale acestor studii au fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea ceftolozanului/tazobactamului; eficacitatea a fost un obiectiv final descriptiv secundar. Pacienții cu vârsta sub 18 ani cu valori ale RFGe < 50 ml/minut/1,73 m2 (estimată utilizând ecuația Bedside Schwartz) au fost excluși din aceste studii clinice. În plus, datele de la pacienții cu vârsta sub 3 luni cu infecții intraabdominale complicate sunt foarte limitate (un pacient în brațul Zerbaxa). Rata de vindecare clinică la TOC (ITM) a fost de 80,0% (56/70) pentru Zerbaxa, comparativ cu 100,0% (21/21) pentru meropenem la pacienții copii și adolescenți cu infecții intraabdominale complicate. Rata de eradicare microbiologică la TOC (ITMm) a fost de 84,5% (60/71) pentru Zerbaxa, comparativ cu 87,5% (21/24) pentru meropenem la pacienții copii și adolescenți cu pielonefrită acută și infecții de tract urinar complicate. Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zerbaxa la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în pneumonia dobândită în spital, inclusiv pneumonia asociată ventilației mecanice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 12 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valorile Cmax şi ASC ale asocierii ceftolozan/tazobactam cresc aproximativ proporţional cu doza în intervalul de valori de doze unice de 250 mg până la 3 g pentru ceftolozan şi în intervalul de valori de doze unice de 500 mg până la 1,5 g pentru tazobactam. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală nu se observă o acumulare semnificativă de ceftolozan/tazobactam după mai multe perfuzii i.v. cu ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g, cu durata de 1 oră sau cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g, administrate la interval de 8 ore, timp de până la 10 zile. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al ceftolozanului sau tazobactamului este independent de doză. Distribuţie Legarea ceftolozanului şi tazobactamului de proteinele plasmatice umane este scăzută (aproximativ 16 % până la 21 % şi, respectiv, 30 %). Volumul de distribuţie mediu (coeficient de variație CV %) la starea de echilibru pentru asocierea ceftolozan/tazobactam la adulţii sănătoşi de sex masculin (n = 51), după o doză i.v. unică de 1 g/0,5 g a fost de 13,5 l (21 %) pentru ceftolozan şi de 18,2 l (25 %) pentru tazobactam, similar volumului de lichid extracelular. După administrarea timp de 1 oră de perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g sau cu o doză ajustată pe baza funcției renale, la interval de 8 ore, la pacienți adulți ventilați cu pneumonie confirmată sau suspectată (N=22), concentrațiile de ceftolozan și tazobactam în lichidul epiteliului pulmonar au fost mai mari de 8 mcg/ml și respectiv, 1 mcg/ml pentru 100% din dozele din intervalul de doze recomandate. Valorile medii ale concentrațiilor ceftolozanului și tazobactamului (ASC) din epiteliul pulmonar, comparativ cu forma liberă în plasmă, au fost de aproximativ 50% și respectiv, 62%, și sunt similare cu cele înregistrate la subiecții adulți sănătoși (aproximativ 61% și respectiv, 63%) cărora li s-a administrat ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g. Metabolizare Ceftolozanul este eliminat în urină ca substanţă primară nemodificată şi astfel nu pare să fie metabolizat într-o măsură semnificativă. Inelul beta-lactamic al tazobactamului este hidrolizat și formează metabolitul M1 al tazobactamului, inactiv din punct de vedere farmacologic. Eliminare Ceftolozanul, tazobactamul şi metabolitul M1 al tazobactamului sunt eliminaţi pe cale renală. După administrarea i.v. a unei doze unice de ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g la adulţii sănătoşi de sex masculin, mai mult de 95 % din ceftolozan s-a excretat în urină ca substanţă primară nemodificată. Peste 80 % din tazobactam s-a excretat sub formă de compus primar, restul cantității excretându-se sub formă de metabolit M1. După administrarea unei doze unice de ceftolozan/tazobactam, clearance- ul renal al ceftolozanului (3,41 – 6,69 l/oră) a fost similar cu clearance-ul plasmatic (4,10 - 6,73 l/oră) şi similar cu rata de filtrare glomerulară pentru fracţiunea nelegată, ceea ce sugerează că ceftolozanul este eliminat la nivel renal prin filtrare glomerulară. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftolozanului şi tazobactamului este de aproximativ 3 ore şi respectiv 1 oră. Liniaritate/Non-liniaritate Valorile Cmax şi ASC ale asocierii ceftolozan/tazobactam cresc proporţional cu doza. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală, valorile plasmatice de ceftolozan/tazobactam nu cresc semnificativ după mai multe perfuzii i.v. cu doze de până la 2,0 g/1,0 g, administrate la interval de 8 ore timp de până la 10 zile. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) al ceftolozanului este independent de doză. 13 Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă renală Asocierea ceftolozanul/tazobactam şi metabolitul M1 al tazobactamului se elimină pe cale renală. Media geometrică normalizată a ASC în funcţie de doza de ceftolozan a crescut de până la 1,26 ori, 2,5 ori şi 5 ori la adulții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu adulții sănătoşi cu funcţie renală normală. Media geometrică normalizată a ASC în funcţie de doza corespunzătoare de tazobactam a crescut de până la aproximativ 1,3 ori, 2 ori şi 4 ori. Pentru a menţine expuneri sistemice similare celor ale persoanelor cu funcţie renală normală, este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). La adulții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, aproximativ două treimi din doza administrată de ceftolozan/tazobactam se elimină prin hemodializă. La adulții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă cu infecții intraadominale complicate sau infecții de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrită acută), doza recomandată este o doză unică de încărcare de ceftolozan/tazobactam 500 mg/250 mg urmată de o doză de întreţinere de ceftolozan/tazobactam 100 mg/50 mg, administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. La adulții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă cu pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice, doza recomandată este o doză unică de încărcare de ceftolozan/tazobactam 1,5 g/0,75 g, urmată de o doză de întreţinere de ceftolozan/tazobactam 300 mg/150 mg, administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. Dacă se efectuează hemodializă, doza trebuie administrată imediat după finalizarea dializei (vezi pct. 4.2). Clearance renal augumentat După administrarea timp de 1 oră a unei singure perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g la adulți cu boală renală în stadiu terminal, cu ClCr mai mare sau egal cu 180 ml/minut (N=10), valorile medii ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică pentru ceftolozan și tazobactam au fost de 2,6 ore și respectiv, 1,5 ore. Concentrațiile plasmatice ale formei libere de ceftolozan au fost mai mari de 8 mcg/ml, în peste 70% din perioada de 8 ore; concentrațiile formei libere de tazobactam au fost mai mari de 1 mcg/ml, în peste 60% din perioada de 8 ore. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la adulții cu pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice cu clearance renal augumentat. Insuficienţă hepatică Întrucât asocierea ceftolozan/tazobactam nu este supusă metabolizării hepatice, nu este de așteptat ca insuficienţa hepatică să influențeze clearance-ul sistemic al asocierii ceftolozan/tazobactam. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Vârstnici În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferențe relevante clinic ale expunerii corelate cu vârsta. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam ţinând cont numai de vârstă. Copii şi adolescenţi Pentru recomandări privind doza de Zerbaxa la pacienți copii și adolescenți cu infecții intraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită, se va consulta Tabelul 2 de la pct. 4.2. Farmacocinetica ceftolozanului și a tazobactamului la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) a fost evaluată într-un studiu de fază 1 (în infecția cu bacterii Gram-negative dovedită sau suspectată) și în două studii de fază 2 (în infecții intraabdominale complicate și în infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită). Datele din cadrul acestor trei studii au fost reunite și a fost realizată modelarea farmacocinetică populațională pentru a estima ASC și Cmax individuale, pentru copii și adolescenți, la starea de echilibru și pentru a efectua simulări pentru a evalua probabilitatea PK/PD de atingere a țintei (probability of target attainment - PTA). 14 ASC și Cmax individuale la starea de echilibru pentru ceftolozan și tazobactam, la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 2 și sub 18 ani, cu infecții intraabdominale complicate sau infecții de tract urinar complicate au fost în general similare cu cele de la adulți. Există experiență limitată privind utilizarea ceftolozanului și a tazobactamului la pacienți copii cu vârsta sub 2 ani. Schemele de tratament recomandate la acești pacienți copii și adolescenți au fost bazate pe simulări efectuate folosind modele farmacocinetice populaționale și nu se așteaptă diferențe relevante clinic în ceea ce privește ASC și Cmax la starea de echilibru între pacienții copii cu vârsta sub 2 ani și copiii mai mari și adulți. Nu au existat suficiente date clinice de farmacocinetică la pacienții copii și adolescenți cu RFGe ≤ 50 ml/minut/1,73 m2 cu infecții intraabdominale complicate sau infecții de tract urinar complicate pentru a recomanda o schemă de tratament pentru pacienții copii și adolescenți cu RFGe ≤ 50 ml/minut/1,73 m2. Sex În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferenţe relevante în ceea ce priveşte ASC pentru ceftolozan şi tazobactam. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza sexului. Rasă În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferenţe relevante în ceea ce priveşte ASC pentru ceftolozan/tazobactam pentru pacienții aparținând rasei albe, comparativ cu alte rase. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza rasei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate la animale adulte sau tinere sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftolozan/tazobactam. În studiile non-clinice au fost observate efecte doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: ceftolozanul administrat la şobolani în timpul gestaţiei şi perioadei de alăptare a fost asociat cu o scădere a reacţiei de tresărire la stimuli auditivi la puii de sex masculin aflaţi în ziua postnatală (ZPN) 60, la doze materne de 300 și 1 000 mg/kg și zi. O doză de 300 mg/kg și zi la şobolani a fost asociată cu o valoare a expunerii plasmatice (ASC) a ceftolozanului mai mică comparativ cu valoarea ASC plasmatică a ceftolozanului la cea mai mare doză recomandată la om de 2 g, administrată la interval de 8 ore. Dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (greutate scăzută a puilor, creştere a numărului de pui născuţi morţi, creştere a mortalităţii în rândul puilor) concomitent cu toxicitatea maternă după administrarea intraperitoneală de tazobactam la şobolan. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că una dintre substanțele active, ceftolozan, poate prezenta un risc pentru organismele acvatice din apele de suprafață (vezi pct. 6.6). 15 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Arginină Acid citric anhidru 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După reconstituire și diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru 24 ore la temperatura camerei sau 4 zile la temperaturi de 2 până la 8 °C. Medicamentul este fotosensibil și trebuie protejat de lumină atunci când nu este păstrat în ambalajul original. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de timp şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi de 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon a 20 ml (sticlă transparentă, de tip I) cu dop (cauciuc bromobutilic) şi sigiliu detaşabil. Cutie cu 10 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări. Pentru prepararea soluţiei perfuzabile, trebuie să se respecte tehnica aseptică. Prepararea dozelor Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă din fiecare flacon este reconstituită cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) per flacon; după reconstituire, se agită uşor flaconul pentru a dizolva pulberea. Volumul final este de aproximativ 11,4 ml per flacon. Concentraţia rezultată este de aproximativ 132 mg/ml (ceftolozan 88 mg/ml și tazobactam 44 mg/ml) per flacon. 16 ATENŢIE: SOLUŢIA RECONSTITUITĂ NU ESTE DESTINATĂ PENTRU INJECTARE DIRECTĂ. Soluţia perfuzabilă de Zerbaxa este limpede și incoloră până la uşor gălbuie. Variaţiile de culoare care se încadrează în acest interval nu afectează potenţa medicamentului. A se vedea pct. 4.2 pentru schemele de tratament recomandate cu Zerbaxa pe baza indicației și a funcției renale. Modul de preparare pentru fiecare doză este prezentat mai jos. Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru adulți în SAC DE PERFUZIE: Pentru prepararea dozei de 2 g ceftolozan/1 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit din două flacoane (aproximativ 11,4 ml per flacon) utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. Pentru prepararea dozei de 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit dintr-un flacon (aproximativ 11,4 ml per flacon) și 5,7 ml din conținutul reconstituit din al doilea flacon utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. Pentru prepararea dozei de 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. Pentru prepararea dozei de 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam: se extrage 5,7 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Pentru prepararea dozei de 300 mg ceftolozan/150 mg tazobactam: se extrage 3,5 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Pentru prepararea dozei de 250 mg ceftolozan/125 mg tazobactam: se extrage 2,9 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Pentru prepararea dozei de 100 mg ceftolozan/50 mg tazobactam: se extrage 1,2 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. 17 Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru copii și adolescenți în PUNGA DE PERFUZIE sau în SERINGA DE PERFUZIE: NOTĂ: Următoarea procedură descrie pașii pentru a prepara 100 ml de soluție stoc cu o concentrație finală de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam. Volumul acestei soluții stoc care urmează să fie administrat pacientului copil sau adolescent va fi bazat pe calcularea dozei adecvate în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi pct. 4.2). Sunt furnizați pașii și calculele detaliate. 1. Pregătirea soluției stoc (100 ml de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam): Se extrage întregul conținut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă și se adaugă într-o pungă de perfuzie care conține 89 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (soluție salină normală) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. 2. Pregătirea volumului necesar de soluție stoc perfuziabilă: a. Se calculează cantitatea adecvată de Zerbaxa (în mg) pentru a administra doza necesară pacientului copil sau adolescent. Pe baza acestei doze în mg, se calculează volumul adecvat de soluție stoc de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam care urmează să fie administrat. A se consulta Tabelul 5 de mai jos pentru a confirma calculele. A se reține că tabelul NU include toate dozele calculate posibile, dar poate fi utilizat pentru a estima volumul aproximativ pentru a verifica calculul. b. Se transferă un volum calculat corespunzător de soluție stoc într-o pungă de perfuzie sau într-o seringă de perfuzie de dimensiuni adecvate. Valorile prezentate în Tabelul 5 sunt aproximative și poate fi necesar să se rotunjească la cel mai apropiat semn de gradație al unei seringi de dimensiuni adecvate pentru volume mai mici. Tabelul 5: Prepararea Zerbaxa pentru pacienți copii și adolescenți (cu vârsta începând de la naștere* până la sub 18 ani) din 100 ml de soluție stoc cu 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam Doza de Zerbaxa (mg/kg) Greutate corporală (kg) Cantitatea calculată de ceftolozan (mg) Cantitatea calculată de tazobactam (mg) 20 mg/kg ceftolozan / 10 mg/kg tazobactam** 50 și peste 40 30 20 15 10 5 3 1 000 800 600 400 300 200 100 60 500 400 300 200 150 100 50 30 Volum de soluție stoc pentru a fi administrat pacientului (ml) 100 80 60 40 30 20 10 6 1,5 *Definită ca vârsta gestațională > 32 săptămâni și ≥ 7 zile postnatal. **Copiii cu greutatea > 50 kg și cu RFGe > 50 ml/minut/1,73 m2 nu trebuie să depășească doza maximă de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam. 30 15 3 Una dintre substanțele active, ceftolozan, poate avea efecte dăunătoare dacă ajunge în mediul acvatic (vezi pct. 5.3). Nu aruncați niciun medicament neutilizat sau material rezidual pe calea apei. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 18 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1032/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 18 septembrie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 aprilie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI LL/AAAA Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 19 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. C. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 20 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franța B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 21     ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 22 A. ETICHETAREA 23 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zerbaxa 1 g/0,5 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă ceftolozan/tazobactam 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine sulfat de ceftolozan echivalent cu ceftolozan 1 g şi tazobactam sodic echivalent cu tazobactam 0,5 g. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Clorură de sodiu, arginină, acid citric anhidru 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare intravenoasă după reconstituire şi diluare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 24 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1032/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 25 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Zerbaxa 1 g/0,5 g pulbere pentru concentrat ceftolozan/tazobactam 2. MODUL DE ADMINISTRARE Pentru administrare i.v. după reconstituire şi diluare 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII 26 B. PROSPECTUL 27 Prospect: Informaţii pentru pacient Zerbaxa 1 g/0,5 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă ceftolozan/tazobactam Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Zerbaxa şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luați Zerbaxa Cum să luați Zerbaxa Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Zerbaxa Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Zerbaxa şi pentru ce se utilizează Zerbaxa este un medicament utilizat pentru a trata o serie de infecții bacteriene. Acesta conţine două substanţe active: - ceftolozan, un antibiotic care aparţine grupului de medicamente denumit „cefalosporine” și care poate omorî anumite bacterii ce pot provoca infecții; tazobactam, care blochează acțiunea anumitor enzime denumite beta-lactamaze. Aceste enzime fac bacteriile rezistente la ceftolozan, prin descompunerea antibioticului înainte de a putea acționa. Prin blocarea acțiunii acestor enzime, tazobactamul face ceftolozanul mai eficient în omorârea bacteriilor. - Zerbaxa se utilizează la toate grupele de vârstă pentru a trata infecţiile intraabdominale complicate, și infecțiile de la nivelul rinichilor și căilor urinare. Zerbaxa se utilizează și la adulți pentru a trata un tip de infecție de la nivelul plămânilor denumită „pneumonie”. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luați Zerbaxa Nu luați Zerbaxa - - - dacă sunteţi alergic la ceftolozan, tazobactam sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). dacă sunteţi alergic la medicamente cunoscute sub denumirea de „cefalosporine”. dacă ați avut o reacție alergică severă (de exemplu descuamare severă a pielii, umflare a feței, mâinilor, picioarelor, buzelor, limbii sau gâtului; sau dificultate la înghițire sau la respirație) la anumite alte antibiotice (de exemplu peniciline sau carbapeneme). Atenţionări şi precauţii Înainte să luați Zerbaxa, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă ştiţi că sunteţi sau aţi fost anterior alergic la cefalosporine, peniciline sau alte antibiotice. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aveți diaree în timp ce luați Zerbaxa. 28 În timpul sau după tratamentul cu Zerbaxa pot să apară infecții provocate de bacterii care nu sunt sensibile la tratamentul cu Zerbaxa sau infecții provocate de ciuperci. Spuneți medicului dacă dumneavoastră credeți că ați putea avea un alt tip de infecție. Uneori tratamentul cu Zerbaxa determină producerea de anticorpi care reacționează cu celulele roșii din sângele dumneavoastră. Dacă vi se va spune că aveți un test de sânge anormal (numit testul Coombs), spuneți medicului dumneavoastră că luați sau ați luat recent Zerbaxa. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani pentru a trata pneumonia, deoarece nu există suficiente informaţii privind utilizarea la această grupă de vârstă pentru tratamentul acestei infecții. Zerbaxa împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, aţi luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Unele medicamente pot interacţiona cu ceftolozan şi tazobactam. Acestea includ: - Probenecid (un medicament pentru gută). Acesta poate creşte perioada de timp necesară pentru ca tazobactamul să fie eliminat din corpul dumneavoastră. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, sau credeți că ați putea fi gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Medicul dumneavoastră vă va sfătui dacă trebuie să vi se administreze Zerbaxa în timpul sarcinii. Dacă alăptați, medicul dumneavoastră vă va sfătui dacă trebuie să opriți alăptarea sau să opriți sau evitaţi tratamentul cu Zerbaxa, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru dumneavoastră. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Zerbaxa poate să producă amețeli, care vă pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Zerbaxa conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu 230 mg (componentul principal din sarea pentru gătit/sarea de masă) în fiecare flacon. Această cantitate este echivalentul a 11,5% din aportul alimentar zilnic maximum recomandat de sodiu pentru un adult. Flaconul reconstituit cu 10 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) conţine sodiu 265 mg în fiecare flacon. Această cantitate este echivalentul a 13,3% din aportul alimentar zilnic maximum recomandat de sodiu pentru un adult. 3. Cum să luați Zerbaxa Medicul dumneavoastră sau un alt profesionist din domeniul sănătăţii vă va administra acest medicament într-una din venele dumneavoastră, printr-o perfuzie (prin picurare) care durează 1 oră. Doza de medicament care vă este administrată depinde dacă dumneavoastră aveți sau nu probleme la nivelul rinichilor. Doza depinde de tipul infecției pe care o aveți, de locul unde se află infecția în corpul dumneavoastră și de cât de gravă este infecția. Medicul dumneavoastră va stabili doza de care aveți nevoie. Utilizarea la adulţi Doza recomandată de Zerbaxa este de 1 g de ceftolozan și 0,5 g de tazobactam sau 2 g de ceftolozan și 1 g de tazobactam, la interval de 8 ore, doza fiind administrată într-una din venele dumneavoastră (direct în circulația sângelui). 29 Tratamentul cu Zerbaxa durează în mod normal între 4 şi 14 zile, în funcţie de severitatea şi localizarea infecţiei, precum şi de modul în care organismul dumneavoastră răspunde la tratament. Utilizare la copii și adolescenți Doza recomandată de Zerbaxa este de 20 mg/kg de ceftolozan și 10 mg/kg de tazobactam la interval de 8 ore, doza fiind administrată într-una din venele dumneavoastră (direct în circulația sângelui). Doza nu trebuie să depășească 1 g de ceftolozan și 0,5 g de tazobactam. Tratamentul cu Zerbaxa durează în mod normal între 5 și 14 zile, în funcție de severitatea și localizarea infecției, precum și de modul în care organismul dumneavoastră răspunde la tratament. Pacienţii cu probleme la nivelul rinichilor Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă scadă doza de Zerbaxa sau frecvenţa cu care vă este administrată Zerbaxa. De asemenea, medicul dumneavoastră vă poate solicita să efectuați teste de sânge pentru a se asigura că vi se administrează doza adecvată, în special dacă trebuie să luaţi acest medicament pentru o perioadă lungă de timp. Dacă luați mai mult Zerbaxa decât trebuie Întrucât acest medicament este administrat de către un medic sau un alt profesionist din domeniul sănătăţii, este foarte puțin probabil să vi se administreze o doză prea mare de Zerbaxa. Cu toate acestea, dacă aveți orice nelămuriri, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, asistentei medicale sau farmacistului. Dacă încetați să luați Zerbaxa În cazul în care credeţi că nu v-a fost administrată o doză de Zerbaxa, spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau altui profesionist din domeniul sănătăţii. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți următoarele simptome deoarece este posibil să aveți nevoie de tratament medical de urgență: - Umflare neașteptată a buzelor, feței, gâtului sau limbii, o erupție severă pe piele și dificultăți la înghițire sau respirație. Acestea pot fi semne ale unei reacții alergice severe (anafilaxie) și care pot pune viața în pericol - Diaree care devine severă sau nu dispare sau scaun care conține sânge sau mucozități în timpul sau după tratamentul cu Zerbaxa. În această situație, nu trebuie să luați medicamente care opresc sau încetinesc tranzitul intestinal Adulți tratați pentru infecții complicate intraabdominale și pentru infecții complicate de la nivelul rinichilor și căilor urinare Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): Durere de cap, durere de stomac, constipaţie, diaree, greaţă, vărsături, creştere a valorilor enzimelor hepatice (observate la testele de sânge), erupție trecătoare pe piele, febră (temperatură crescută), scădere a tensiunii arteriale, scădere a concentrației potasiului (observată la testele de sânge), creștere a numărului anumitor tipuri de celule din sânge cunoscute sub denumirea de trombocite, amețeli, anxietate, tulburări de somn, reacții la nivelul locului de perfuzare Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): Inflamaţie a intestinului gros din cauza bacteriei C. difficile, inflamație la nivelul stomacului, distensie abdominală, indigestie, gaz în exces acumulat la nivelul stomacului sau intestinului, 30 obstrucție intestinală, infecție provocată de ciuperci la nivelul gurii (candidoză), infecţie provocată de ciuperci la nivelul organelor genitale feminine, infecție a tractului urinar provocată de ciuperci, creștere a valorilor zahărului (glucoză) (observată la testele de sânge), scădere a valorilor magneziului (observată la testele de sânge), scădere a valorilor fosfatului (observată la testele de sânge), accident vascular cerebral ischemic (accident vascular cerebral produs de scăderea fluxului de sânge în creier), iritaţie sau inflamaţie a unei vene la nivelul locului de administrare, tromboză venoasă (cheag de sânge într-o venă), număr scăzut de celulele roșii din sânge, fibrilație atrială (bătăi ale inimii rapide sau neregulate), bătăi rapide ale inimii, angină pectorală (durere în piept sau senzație de constricție, de presiune sau de greutate la nivelul pieptului), erupție însoțită de mâncărimi sau umflături pe piele, urticarie, testul Coombs pozitiv (un test de sânge care depistează prezența unor anticorpii care ar putea să atace celulele roșii din sângele dumneavoastră), probleme la nivelul rinichilor, afecțiune renală, dificultăți la respirație Reacții adverse suplimentare observate la copii și adolescenți tratați pentru infecţii intraabdominale complicate, și infecții de la nivelul rinichilor și căilor urinare Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): Poftă de mâncare crescută, număr scăzut de celule albe, gust alterat Adulți tratați pentru un tip de infecție de la nivelul plămânilor denumită „pneumonie” Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): Inflamaţie a intestinului gros din cauza bacteriei C. difficile, diaree, vărsături, valori crescute ale enzimelor hepatice (observate la testele de sânge) Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): Infecție produsă de bacteria C. difficile, test pozitiv pentru C. difficile (din testarea scaunului), testul Coombs pozitiv (un test de sânge care depistează prezența unor anticorpii care ar putea să atace celulele roșii din sângele dumneavoastră) Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Zerbaxa Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Flacoane nedeschise: A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 31 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Zerbaxa - - Substanţele active sunt ceftolozan şi tazobactam. Fiecare flacon conţine sulfat de ceftolozan echivalent cu ceftolozan 1 g şi tazobactam sodic echivalent cu tazobactam 0,5 g. Pentru doze mai mari de 1 g de ceftolozan și 0,5 g de tazobactam, se utilizează două flacoane. Ceilalţi excipienţi sunt clorură de sodiu, arginină şi acid citric anhidru. - Cum arată Zerbaxa şi conţinutul ambalajului Zerbaxa este o pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă de culoare albă până la uşor gălbuie (pulbere pentru concentrat), disponibilă într-un flacon. Zerbaxa este disponibil în ambalaje care conţin flacoane din sticlă transparentă de tip I, a 20 ml, cu dop (cauciuc bromobutilic) şi sigiliu detaşabil. Cutie cu 10 flacoane. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franța Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com 32 Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0) e-mail@msd.de Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com Ελλάδα MSD Α .Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 299 8700 medinfo_ireland@merck.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) medicalinformation.it@msd.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com. United Kingdom (Northern Ireland) Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfoNI@msd.com 33 Acest prospect a fost revizuit în {luna AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Prepararea soluţiilor Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări. Pentru prepararea soluţiei perfuzabile trebuie să se respecte tehnica aseptică. Prepararea dozelor Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă din fiecare flacon este reconstituită cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), per flacon; după reconstituire, se agită uşor flaconul pentru a dizolva pulberea. Volumul final este de aproximativ 11,4 ml per flacon. Concentraţia rezultată este de aproximativ 132 mg/ml (ceftolozan 88 mg/ml și tazobactam 44 mg/ml) per flacon. ATENŢIE: SOLUŢIA RECONSTITUITĂ NU ESTE DESTINATĂ PENTRU INJECTARE DIRECTĂ. Soluţia perfuzabilă de Zerbaxa este limpede și incoloră până la uşor gălbuie. Variaţiile de culoare care se încadrează în acest interval nu afectează potenţa medicamentului. După reconstituire și diluare, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la temperatura camerei sau 4 zile la temperaturi de 2 până la 8 °C. Medicamentul este fotosensibil și trebuie protejat de lumină atunci când nu este păstrat în ambalajul original. A se vedea pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru schemele de tratament recomandate cu Zerbaxa pe baza indicației și a funcției renale. Modul de preparare pentru fiecare doză este prezentat mai jos. Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru adulți în SAC DE PERFUZIE: Pentru prepararea dozei de 2 g ceftolozan/1 g tazobactam: extrageţi întregul conţinut reconstituit din două flacoane (aproximativ 11,4 ml per flacon) utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. Pentru prepararea dozei de 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobactam: extrageţi întregul conţinut reconstituit dintr-un flacon (aproximativ 11,4 ml per flacon) și 5,7 ml din conținutul reconstituit din al doilea flacon utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. Pentru prepararea dozei de 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam: extrageţi întregul conţinut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. 34 Pentru prepararea dozei de 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam: extrageţi 5,7 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Pentru prepararea dozei de 300 mg ceftolozan/150 mg tazobactam: extrageţi 3,5 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Pentru prepararea dozei de 250 mg ceftolozan/125 mg tazobactam: extrageţi 2,9 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Pentru prepararea dozei de 100 mg ceftolozan/50 mg tazobactam: extrageţi 1,2 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %. Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru copii și adolescenți în PUNGA DE PERFUZIE sau în SERINGA DE PERFUZIE: NOTĂ: Următoarea procedură descrie pașii pentru a prepara 100 ml de soluție stoc cu o concentrație finală de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam. Volumul acestei soluții stoc care urmează să fie administrat pacientului copil sau adolescent va fi bazat pe calcularea dozei adecvate în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului). Sunt furnizați pașii și calculele detaliate. 1. Pregătirea soluției stoc (100 ml de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam): Extrageţi întregul conținut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă și adăugați-l într-o pungă de perfuzie care conține 89 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (soluție salină normală) sau soluție injectabilă de glucoză 5%. 2. Pregătirea volumului necesar de soluție stoc perfuziabilă: a. Calculați cantitatea adecvată de Zerbaxa (în mg) pentru a administra doza necesară pacientului copil sau adolescent. Pe baza acestei doze în mg, calculați volumul adecvat de soluție stoc de 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam care urmează să fie administrat. Consultați Tabelul 1 de mai jos pentru a confirma calculele. Rețineți că tabelul NU include toate dozele calculate posibile, dar poate fi utilizat pentru a estima volumul aproximativ pentru a verifica calculul. b. Transferați un volum calculat corespunzător de soluție stoc într-o pungă de perfuzie sau într-o seringă de perfuzie de dimensiuni adecvate. Valorile prezentate în Tabelul 1 sunt aproximative și poate fi necesar să se rotunjească la cel mai apropiat semn de gradație al unei seringi de dimensiuni adecvate pentru volume mai mici. 35 Tabelul 1: Prepararea Zerbaxa pentru pacienți copii și adolescenți (cu vârsta începând de la naștere* până la sub 18 ani) din 100 ml de soluție stoc cu 10 mg/ml ceftolozan / 5 mg/ml tazobactam Doza de Zerbaxa (mg/kg) Greutate corporală (kg) Cantitatea calculată de ceftolozan (mg) Cantitatea calculată de tazobactam (mg) 20 mg/kg ceftolozan / 10 mg/kg tazobactam** 50 și peste 40 30 20 15 10 5 3 1 000 800 600 400 300 200 100 60 500 400 300 200 150 100 50 30 Volum de soluție stoc pentru a fi administrat pacientului (ml) 100 80 60 40 30 20 10 6 1,5 *Definită ca vârsta gestațională > 32 săptămâni și ≥ 7 zile postnatal. **Copiii cu greutatea > 50 kg și cu RFGe > 50 ml/minut/1,73 m2 nu trebuie să depășească doza maximă de 1 g ceftolozan / 0,5 g tazobactam. 15 30 3 Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de timp și condițiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi de 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Una dintre substanțele active, ceftolozan, poate avea efecte dăunătoare dacă ajunge în mediul acvatic. Nu aruncați niciun medicament neutilizat sau material rezidual pe calea apei. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 36