ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Descovy 200 mg/10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 10 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate cu formă rectangulară, de culoare gri,cu dimensiuni de 12,5 mm x 6,4 mm, marcate cu „GSI” pe una dintre fețe și cu „210” pe cealaltă față a comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Descovy este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulților și adolescenților (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) infectați cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV. Doze Descovy trebuie administrat după cum se menționează în Tabelul 1. Tabelul 1: Doza de Descovy în funcție de cel de-al treilea medicament din schema de tratament pentru HIV Doza de Descovy Al treilea medicament în schema de tratament pentru HIV (vezi pct. 4.5) Descovy 200/10 mg o dată pe zi Atazanavir cu ritonavir sau cobicistat Darunavir cu ritonavir sau cobicistat1 Lopinavir cu ritonavir Descovy 200/25 mg o dată pe zi Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapină, rilpivirină, raltegravir 1 Descovy 200/10 mg în asociere cu darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg, administrate sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe, a fost studiat la subiecți netratați anterior, vezi pct. 5.1. Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Descovy și trec mai puțin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Descovy cât mai curând posibil și apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Descovy și trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai să respecte schema de administrare obișnuită. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Descovy, trebuie să ia un alt comprimat. 2 Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la adulți și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/minut. Tratamentul cu Descovy trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a ClCr scade sub 30 ml/minut în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă; cu toate acestea, tratamentul cu Descovy poate fi utilizat la acești pacienți dacă beneficiile potențiale sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În zilele de hemodializă, Descovy trebuie administrat după finalizarea ședinței de hemodializă. Tratamentul cu Descovy trebuie evitat la pacienții cu o valoare estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut, sau < 15 ml/minut și care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, întrucât siguranța Descovy nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți. Nu sunt disponibile date pentru recomandări privind dozajul la copiii cu vârsta sub 18 ani cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la pacienții cu insuficiență hepatică. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Descovy la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu greutatea < 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Descovy trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Nu este recomandată mestecarea sau zdrobirea comprimatului filmat, din cauza gustului amar. În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate, iar ambele jumătăți trebuie luate una după alta, astfel încât doza completă să fie administrată imediat. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Pacienți infectați concomitent cu HIV și virusul hepatitic B sau C Pacienții cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse severe la nivel hepatic, potențial letale. Siguranța și eficacitatea Descovy la pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) nu au fost stabilite. Tenofovir alafenamidă este activ împotriva virusului hepatitic B (VHB). Întreruperea tratamentului cu Descovy la pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB, care întrerup tratamentul cu Descovy 3 trebuie monitorizați cu atenție, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului. Afecțiuni hepatice Siguranța și eficacitatea Descovy la pacienții cu tulburări hepatice de fond semnificative nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie monitorizați conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecțiunii hepatice la acești pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Greutate corporală și parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Disfuncție mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste manifestări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV. Sindromul reactivării imune La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la patogenii oportuniști asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului. Pacienți care prezintă infecție cu HIV-1 cu mutații Administrarea Descovy trebuie evitată la pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezintă infecție cu HIV-1 cu mutația K65R (vezi pct. 5.1). 4 Terapia nucleozidică triplă Au existat raportări privind o rată crescută a eșecului virusologic și a apariției rezistenței în faza timpurie, atunci când tenofovirul disoproxil a fost asociat cu lamivudină și abacavir, precum și cu lamivudină și didanozină, într-o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi. Prin urmare pot fi observate aceleași probleme în cazul în care Descovy se administrează cu un al treilea analog nucleozidic. Infecții oportuniste Pacienții cărora li se administrează Descovy sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV și de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV. Osteonecroza Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare. Nefrotoxicitatea Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă. Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat în urma expunerii cronice la concentrații scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3). Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la inițierea tratamentului cu Descovy, și, de asemenea, monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, dacă este necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care prezintă scăderi clinic semnificative ale funcției renale sau cu semne de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Descovy. Pacienți cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă Tratamentul cu Descovy poate fi utilizat la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat cu emtricitabină + tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir + cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (E/C/F/TAF) la adulți infectați cu HIV-1 cu boală renală în stadiu terminal (valoare estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, eficacitatea s-a menținut pe o perioadă de 48 săptămâni, dar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate că nu au fost identificate probleme noi de siguranță, implicațiile expunerii crescute la emtricitabină rămân incerte (vezi pct. 4.8 și 5.2). Administrarea concomitentă cu alte medicamente Nu este recomandată administrarea Descovy concomitent cu anumite anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și fenitoină), medicamente utilizate în infecțiile cu micobacterii (de exemplu rifampicină, rifabutină, rifapentină), sunătoare și inhibitori de protează (IP) HIV, alții decât atazanavirul, lopinavirul și darunavirul (vezi pct. 4.5). Descovy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, emtricitabină, lamivudină sau adefovir dipivoxil. 5 Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Descovy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, emtricitabină, lamivudină sau adefovir dipivoxil. Emtricitabină Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariție a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina și alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină. Tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamida este transportată de glicoproteina P (gp-P) și de proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Medicamentele care afectează puternic activitatea gp-P și BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Se preconizează că medicamentele care induc activitatea gp-P (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbitalul) vor determina scăderea absorbției tenofovir alafenamidei, conducând la o concentrație plasmatică scăzută a tenofovir alafenamidei, care poate duce la pierderea efectului terapeutic al Descovy și la apariția rezistenței. Se preconizează că administrarea Descovy concomitent cu alte medicamente care inhibă activitatea gp-P și BCRP (de exemplu cobicistat, ritonavir, ciclosporină) va determina creșterea absorbției și a concentrației plasmatice de tenofovir alafenamidă. Pe baza datelor unui studiu in vitro, nu se preconizează ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu, febuxostat) să determine creșterea expunerii sistemice la tenofovir in vivo. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 in vitro. Nu este un inhibitor sau un inductor al CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. Distribuția tenofovir alafenamidei în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și OATP1B3. Alte interacțiuni Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) 1A1 umane in vitro. Nu se știe dacă tenofovir alafenamida este un inhibitor al altor enzime UGT. Emtricitabina nu a inhibat reacția de glucuronidare a substratului UGT nespecific in vitro. Interacțiunile dintre substanțele din compoziția Descovy și medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 2 (creșterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”). Interacțiunile descrise se bazează pe studii efectuate cu Descovy sau cu substanţele din compoziţia Descovy administrate individual și/sau în asociere, sau sunt interacțiuni posibile între medicamente care pot apărea în cazul administrării Descovy. 6 Tabel 2: Interacțiuni între substanţele din compoziţia Descovy și alte medicamente Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy ANTIINFECȚIOASE Antifungice Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Isavuconazol Antimicobacteriene Rifabutină Rifampicină Rifapentină Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și rifabutină, rifampicină sau rifapentină. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Se preconizează că administrarea concomitentă de ketoconazol sau itraconazol, care sunt inhibitori potenți ai gp-P, va determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Administrarea concomitentă de fluconazol sau isavuconazol poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Administrarea concomitentă de rifampicină, rifabutină și rifapentină, toate acestea fiind inductori ai gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. 7 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Nu este necesară ajustarea dozei de ledispavir sau sofosbuvir. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei de ledispavir sau sofosbuvir; doza se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Medicamente împotriva virusului hepatitic C Ledipasvir: Ledipasvir (90 mg o dată pe ASC: ↑ 79% zi)/sofosbuvir (400 mg o dată pe Cmax: ↑ 65% zi), emtricitabină (200 mg o dată Cmin: ↑ 93% pe zi)/tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Ledipasvir (90 mg o dată pe zi)/sofosbuvir (400 mg o dată pe zi), emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi)4 Sofosbuvir: ASC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29% Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ 8 Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir, velpatasvir sau voxilaprevir. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ velpatasvir (100 mg o dată pe zi), emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg o dată pe zi)7/ emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/ tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Sofosbuvir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% Velpatasvir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↓ 20% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 27% Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 43% Cmax: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↓ 21% 9 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg o dată pe zi)7/ emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/ tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi)4 Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↔ Cmin: ↔ Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir, velpatasvir sau voxilaprevir. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Velpatasvir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 52% Cmax: ↑ 32% MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE Inhibitori de protează HIV Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg) Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80% Atazanavir/ritonavir (300/100 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg) Darunavir/cobicistat (800/150 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi)5 Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 10 Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Darunavir/ritonavir (800/100 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Tenofovir: ASC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119% Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Tipranavirul/ritonavirul conduc la inducerea gp-P. Se preconizează că expunerea la tenofovir alafenamidă va scădea la utilizarea de tipranavir/ritonavir în asociere cu Descovy. Efectul nu este cunoscut. Lopinavir/ritonavir(800/200 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Tipranavir/ritonavir Alți inhibitori de protează Alte medicamente antiretrovirale pentru HIV Dolutegravir (50 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirină (25 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Efavirenz (600 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (40 mg o dată pe zi)4 Dolutegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↓ 14% Cmax: ↓ 22% 11 Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy. Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu alți inhibitori de protează. Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Maraviroc Nevirapină Raltegravir ANTICONVULSIVANTE Oxcarbazepină Fenobarbital Fenitoină Carbamazepină (titrată de la100 mg la 300 mg de două ori pe zi), emtricitabină/tenofovir alafenamidă (200 mg/25 mg o dată pe zi)5,6 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Nu se preconizează că expunerea la tenofovir alafenamidă ar fi afectată de maraviroc, nevirapină sau raltegravir, nici nu se preconizează că ar afecta căile metabolice și de excreție relevante pentru maraviroc, nevirapină sau raltegravir. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Administrarea concomitentă de oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină, toate acestea fiind inductori ai gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. Tenofovir alafenamidă: ASC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57% Administrarea concomitentă de carbamazepină, un inductor al gp-P, determină scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și carbamazepină. ANTIDEPRESIVE Sertralină (50 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Sertralină: ASC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14% Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). MEDICAMENTE DIN PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și sunătoare. Administrarea concomitentă de sunătoare, un inductor al gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. 12 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină CONTRACEPTIVE ORALE Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe zi), Etinilestradiol (0,025 mg o dată pe zi), Emtricitabină/ Tenofovir alafenamidă (200/25 mg o dată pe zi)5 Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin 2 Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Se preconizează că administrarea concomitentă de ciclosporină, un inhibitor puternic al gp-P, va determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu este necesară ajustarea dozei de norgestimat/etinilestradiol. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Norelgestromin: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Midazolam: ASC: ↔ Cmax: ↔ SEDATIVE/HIPNOTICE Midazolam administrat oral (o singură doză de 2,5 mg), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Midazolam administrat intravenos (o singură doză de 1 mg), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi). 1 Când sunt furnizate dozele, acestea sunt dozele utilizate în studiile clinice de interacțiune medicamentoasă. 2 Când sunt disponibile date provenite din studii privind interacțiunile dintre medicamente. 3 Studiu efectuat cu comprimatul cu combinația cu doze fixe cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă. 4 Studiu efectuat cu comprimatul cu combinația cu doze fixe cu emtricitabină/rilpivirină/tenofovir alafenamidă. 5 Studiu efectuat cu Descovy. 6 Combinația emtricitabină/tenofovir alafenamidă a fost luată împreună cu alimente în acest studiu. 7 Studiu efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul Nu este necesară ajustarea dozei de midazolam. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Midazolam: ASC: ↔ Cmax: ↔ pacienților infectați cu VHC. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Descovy sau cu substanțele din compoziția acestuia la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea tenofovir alafenamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Totuși, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină. Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale emtricitabinei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă la animale nu au evidențiat 13 existența unor efecte dăunătoare asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3). Descovy poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că tenofovirul se excretă în lapte. Există informații insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei și tenofovirului asupra nou- născuților/sugarilor. Ca urmare, Descovy nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea provenite din utilizarea Descovy la om. În studiile la animale, nu au existat efecte ale emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei asupra parametrilor care evaluează împerecherea sau fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Descovy ar putea avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că s-a observat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu Descovy. 4.8 Reacții adverse Sumarul profilului de siguranță Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele privind siguranța, provenite din toate studiile de fază 2 și 3 în care s-au administrat medicamente care conțin emtricitabină și tenofovir alafenamidă la pacienți infectați cu HIV-1, precum şi pe experienţa ulterioară punerii pe piaţă. În studiile clinice efectuate la pacienți adulți netratați anterior, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe de elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir alafenamidă (sub formă de fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF) pe durata a 144 de săptămâni, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost diareea (7%), greața (11%) și cefaleea (6%). Sumarul, sub formă de tabel, al reacțiilor adverse Reacțiile adverse din Tabelul 3 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100). 14 Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse1 anemie2 vise anormale cefalee, amețeli Reacția adversă Frecvență Tulburări hematologice și limfatice Mai puțin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente: erupție cutanată tranzitorie angioedem3,4, prurit, urticarie4 oboseală artralgie greață diaree, vărsături, durere abdominală, flatulență dispepsie 1 Cu excepția angioedemului, anemiei şi urticariei (vezi notele de subsol 2, 3 şi 4), toate reacțiile adverse au fost identificate în cadrul studiilor clinice efectuate cu produse care conțin F/TAF. Frecvențele determinate în cadrul studiilor clinice de fază 3 efectuate cu E/C/F/TAF la 866 pacienți adulți netratați anterior, până la 144 de săptămâni de tratament (studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111). 2 Această reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice efectuate cu medicamente care conțin F/TAF, dar a fost raportată în studiile clinice sau ulterior punerii pe piață a emtricitabinei, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 3 Această reacție adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin emtricitabină. 4 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin tenofovir alafenamidă. Descrierea reacțiilor adverse selectate Sindromul reactivării imune La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Osteonecroză Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Nu se cunoaște frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4). Modificări ale analizelor de laborator ale lipidelor În studiile cu pacienți netratați anterior, s-au observat creșteri față de momentul inițial în ambele grupuri de tratament care conține fumarat de tenofovir alafenamidă și fumarat de tenofovir disoproxil, ale următorilor parametri lipidici, în condiții de repaus alimentar: colesterol total, colesterol direct cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL) și trigliceride la săptămâna 144. Creșterea mediană față de momentul inițial pentru parametrii respectivi a fost mai mare în grupul de tratament cu E/C/F/TAF comparativ cu grupul de tratament cu elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) la săptămâna 144 (p < 0,001 pentru diferența dintre grupurile de tratament pentru colesterolul total, colesterolul direct LDL și HDL și trigliceride, în condiții de repaus alimentar). Modificarea mediană (Q1, Q3) față de momentul inițial a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL la săptămâna 144 a fost de 0,2 (-0,3, 0,7) în grupul de tratament cu E/C/F/TAF și de 0,1 (-0,4, 0,6) în grupul de tratament cu E/C/F/TDF (p = 0,006 pentru diferența dintre grupurile de tratament). 15 În cadrul unui studiu efectuat la pacienți cu supresie virologică care au efectuat conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în condițiile menținerii unui al treilea medicament antiretroviral (Studiul GS-US-311-1089), în brațul de tratament cu Descovy au fost observate creșteri față de nivelul inițial ale următorilor parametri lipidici determinați în condiții de repaus alimentar: colesterolul total, colesterolul LDL direct și trigliceridele, comparativ cu modificările minore observate în brațul de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (p ≤ 0,009 pentru diferența între grupe din perspectiva modificărilor față de nivelul inițial). În fiecare dintre cele două brațe de tratament, în Săptămâna 96, au fost înregistrate modificări minore față de nivelul inițial al valorilor mediane determinate în condiții de repaus alimentar pentru colesterolul HDL și glucoză, sau ale raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL, determinat în condiții de repaus alimentar. Niciuna dintre aceste modificări nu a fost considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic. În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică care au efectuat conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând abacavir/lamivudină în condițiile menținerii celui de al treilea medicament antiretroviral (Studiul GS-US-311-1717), au existat modificări minime ale parametrilor lipidici. Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 48 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0106) în care pacienților copii infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe. Profilul de siguranță al emtricitabinei și tenofovir alafenamidei administrate cu elvitegravir și cobicistat la 50 pacienți adolescenți a fost similar cu cel pentru adulți (vezi pct. 5.1). Alte grupe speciale de pacienți Pacienți cu insuficiență renală Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 144 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0112) în care la 248 pacienți infectați cu HIV-1, care fie erau netratați anterior (n = 6), fie prezentau supresie virală (n = 242), cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault) [RFGeCG]: 30-69 ml/minut) s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Profilul de siguranță la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similar cu cel pentru pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 5.1). Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până la 48 săptămâni, într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis (GS-US-292-1825), în care 55 pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/minut), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (vezi pct. 5.2). Pacienți infectați concomitent cu HIV și VHB Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe (elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă [E/C/F/TAF]) a fost evaluată la 72 de pacienți infectați concomitent cu HIV/VHB cărora li se 16 administra tratament pentru HIV în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249), până în săptămâna 48, în care pacienților le-a fost schimbat regimul antiretroviral (care includea tenofovir disoproxil fumarat [TDF] pentru 69 din 72 de pacienți) cu E/C/F/TAF. Pe baza acestor date limitate, profilul de siguranță pentru emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixe la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV/VHB -a fost similar cu cel pentru pacienții cu monoinfecție cu HIV-1 (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Descovy constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care elimină aproximativ 30% din doza de emtricitabină într-o ședință de dializă cu durata de 3 ore, începând de la 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină. Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se știe dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații, codul ATC: J05AR17. Mecanism de acțiune Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deozicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în acidul dezoxiribonucleic (ADN-ul) viral prin intermediul reverstranscriptazei HIV (RT), care determină întreruperea lanțului de ADN. Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB. Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonamidat al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamida pătrunde în celule și din cauza stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliza prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât fumaratul de tenofovir disoproxil în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) sau celule țintă ale HIV, inclusiv limfocite și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul RT HIV, care determină întreruperea lanțului de ADN. Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și VHB. 17 Activitate antivirală in vitro Emtricitabina și tenofovir alafenamida au demonstrat activitate antivirală sinergică la nivelul culturilor de celule. Nu s-a observat niciun fel de antagonism cu emtricitabina sau tenofovir alafenamida în cazul asocierii cu alte medicamente antiretrovirale. Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe linia de celule MAGI CCR5 și pe CMSP. Valorile concentrației eficace 50% (CE50) pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 și 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 0,075 µM) și a demonstrat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 1,5 µM). Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, pe monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 și 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 și 12,0 nM) și a manifestat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,91 și 2,63 nM). Rezistența In vitro Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1. Tulpinile HIV-1 izolate, cu sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimă o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, s-a observat tranzitoriu o mutație K70E la nivelul RT HIV-1. La pacienți netratați anterior Într-o analiză a datelor cumulate efectuată la pacienți netratați anterior cu antiretrovirale cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe în studiile de fază 3 GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, genotiparea a fost efectuată pe tulpinile HIV-1 izolate din plasmă, provenite de la toți pacienții cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml în momentul eșecului virusologic confirmat, la săptămâna 144 sau la întreruperea tratamentului în perioada inițială. Până la săptămâna 144, s-a observat apariția uneia sau a mai multor mutații asociate cu rezistența la emtricitabină, tenofovir alafenamidă sau elvitegravir la tulpinile HIV-1 izolate de la 12 din 22 pacienți cu date genotipice evaluabile provenite de la tulpini izolate la inițierea studiului și în caz de eșec al tratamentului cu E/C/F/TAF (12 din 866 pacienți [1,4%]), puse în corespondență, comparativ cu 12 din 20 tulpini izolate provenite de la pacienți cu date genotipice evaluabile din grupul cu E/C/F/TDF (12 din 867 pacienți [1,4%]). În grupul de tratament cu E/C/F/TAF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 11) și K65R/N (n = 2) la nivelul RT și T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) și N155H (n = 2) la nivelul integrazei. Dintre tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți care au dezvoltat rezistență în grupul de tratament cu E/C/F/TDF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) și L210W (n = 1) la nivelul RT și E92Q/V (n = 4) și Q148R (n = 2), și N155H/S (n=3) la nivelul integrazei. Majoritatea tulpinilor HIV-1 izolate de la pacienți din ambele grupuri de tratament, la care au apărut mutații asociate cu rezistența la elvitegravir la nivelul integrazei, au dezvoltat și mutații asociate cu rezistența la emtricitabină la nivelul RT. La pacienții infectați concomitent cu HIV și HVB Într-un studiu clinic asupra pacienților cu supresie virologică HIV, infectați concomitent cu hepatita B cronică, care au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă (E/C/F/TAF), timp de 48 de săptămâni (GS-US- 292-1249, n = 72), 2 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței. La acești pacienți nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la vreuna dintre componentele E/C/F/TAF în HIV-1 sau VHB. 18 Rezistența încrucișată la pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior sau cu supresie virală Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistență încrucișată la lamivudină, dar și-au menținut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină. Mutațiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină. Tulpina HIV-1 cu rezistență multinucleozidică cu o mutație T69S cu dublă inserție sau cu un complex al mutației Q151M, incluzând K65R, a demonstrat sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă. Date clinice Nu s-au efectuat studii cu Descovy privind eficacitatea și siguranța la pacienții netratați anterior. Eficacitatea clinică a Descovy a fost stabilită în urma studiilor efectuate cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă, la administrarea în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe E/C/F/TAF. Pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie emtricitabină 200 mg și tenofovir alafenamidă 10 mg (n = 866) o dată pe zi, fie emtricitabină 200 mg+tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (n = 867) o dată pe zi, ambele administrate cu elvitegravir 150 mg + cobicistat 150 mg sub formă de comprimat cu combinație de doze fixe. Vârsta medie a pacienților era de 36 ani (interval: 18-76), 85% erau bărbați, 57% erau de rasă caucaziană, 25% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Nouăsprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. Valoarea medie plasmatică inițială a ARN HIV-1 era de 4,5 log10 copii/ml (interval: 1,3-7,0), iar 23% prezentau încărcături virale la momentul inițial > 100000 copii/ml. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 427 celule/mm3 (interval: 0-1360), iar 13% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4+ < 200 celule/mm3. E/C/F/TAF a demonstrat o superioritate statistică cu privire la atingerea valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu E/C/F/TDF în săptămâna 144. Diferența procentuală a fost de 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%). Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 și 144 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Rezultatele cumulate privind răspunsul virusologic din Studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111 la săptămânile 48 și 144a,b ARN HIV-1 < 50 copii/ml Săptămâna 48 E/C/F/TAF (n = 866) 92% E/C/F/TDFe (n = 867) 90% Săptămâna 144 E/C/F/TAF (n = 866) 84% E/C/F/TDF (n = 867) 80% Diferența între tratamente 2,0% (IÎ 95%: -0,7% până la 4,7%) 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%) ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mle 4% 4% 1% 2% 19 4% 6% 2% 4% 5% 11% 1% 9% 4% 16% 3% 11% Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de subgrup Vârsta Sex < 50 ani ≥ 50 ani Masculin Feminin Rasă Neagră Alta în afară de neagră Încărcătură virală inițială < 100000 copii/ml > 100000 copii/ml Numărul de celule CD4+ la momentul inițial < 200 celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 ARN HIV-1 < 20 copii/ml Săptămâna 48 E/C/F/TAF (n = 866) 1% E/C/F/TDFe (n = 867) < 1% Săptămâna 144 E/C/F/TAF (n = 866) 1% E/C/F/TDF (n = 867) 1% 716/777 (92%) 84/89 (94%) 680/753 (90%) 104/114 (91%) 647/777 (83%) 82/89 (92%) 602/753 (80%) 92/114 (81%) 674/733 (92%) 126/133 (95%) 673/740 (91%) 111/127 (87%) 616/733 (84%) 113/133 (85%) 603/740 (81%) 91/127 (72%) 197/223 (88%) 603/643 (94%) 177/213 (83%) 607/654 (93%) 168/223 (75%) 561/643 (87%) 152/213 (71%) 542/654 (83%) 629/670 (94%) 171/196 (87%) 610/672 (91%) 174/195 (89%) 567/670 (85%) 162/196 (83%) 537/672 (80%) 157/195 (81%) 96/112 (86%) 703/753 (93%) 84,4% 104/117 (89%) 680/750 (91%) 84,0% 93/112 (83%) 635/753 (84%) 81,1% 94/117 (80%) 600/750 (80%) 75,8% Diferența între tratamente 0,4% (IÎ 95%: -3,0% până la 3,8%) 5,4% (IÎ 95%: 1,5% până la 9,2%) E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv); intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 966 și ziua 1049 (inclusiv). În ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 (≤ 100000 copii/ml, > 100000 copii/ml până la ≤ 400000 copii/ml, sau > 400000 copii/ml), de numărul de celule CD4+ (< 50 celule/μl, 50-199 celule/μl, sau ≥ 200 celule/μl), și în funcție de regiune (SUA sau din afara SUA). Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc. b c d e Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 230 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TAF, 211 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TDF (p = 0,024) la săptămâna 48, 326 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TAF și 305 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TDF (p = 0,06) la săptămâna 144. Eficacitatea clinică a Descovy la pacienții netratați anterior a fost stabilită, de asemenea, în urma unui studiu efectuat cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg), la administrarea în asociere cu darunavir (800 mg) și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe (D/C/F/TAF). În Studiul (GS-US-299-0102), pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra fie combinația cu doze fixe D/C/F/TAF o dată pe zi (n = 103), fie darunavir și cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil o dată pe zi (n = 50). Proporțiile de pacienți cu o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml și < 20 copii/ml sunt prezentate în Tabelul 5. 20 Tabelul 5: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-299-0102 la Săptămâna 24 și Săptămâna 48a Săptămâna 24 Săptămâna 48 D/C/F/TAF (n = 103) ARN HIV-1 < 50 copii/ml 75% Darunavir, cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 50) 74% D/C/F/TAF (n = 103) 77% Darunavir, cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 50) 84% 3,3% (IÎ 95%: -11,4% până la 18,1%) -6,2% (IÎ 95%: -19,9% până la 7,4%) 20% 5% 1% 4% 0 24% 2% 0 2% 0 16% 8% 1% 12% 4% 2% 7% 2% 0 0 Diferența între tratamente ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlb Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluic Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mld Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu ARN HIV-1 < 20 copii/ml 55% 62% 63% 76% Diferența între tratamente -3,5% (IÎ 95%: -19,8% până la 12,7%) -10,7% (IÎ 95%: -26,3% până la 4,8%) D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă a b Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv). Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din urmărire etc. c d Pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală În Studiul GS-US-311-1089, eficacitatea și siguranța conversiei tratamentului de la emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil la Descovy, cu menținerea tratamentului cu cel de-al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu- orb, efectuat la adulți infectați cu HIV-1 cu supresie virală (n = 663). Pacienții trebuiau să prezinte supresie virală stabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) cu schema de tratament inițială, timp de cel puțin 6 luni, și să prezinte HIV-1 fără mutații asociate cu rezistența la emtricitabină sau tenofovir alafenamidă înainte de intrarea în studiu. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru conversia la Descovy (n = 333), fie pentru a rămâne la schema de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil inițială (n = 330). Pacienții au fost stratificați în funcție de clasa celui de-al treilea medicament din cadrul schemei de tratament anterioare. La momentul inițial, la 46% dintre pacienți se administrau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un IP potențat și la 54% dintre pacienți se administrau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un al treilea medicament nepotențat. 21 Rezultatele tratamentului din Studiul GS--US--311--1089 până la 48 și 96 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 6. Tabelul 6: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-311-1089 la săptămânile 48a și 96b Săptămâna 48 Săptămâna 96 Schema de tratament conţinând Descovy (n = 333) 94% Schema de tratament conţinând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 330) 93% Schema de tratament conţinând Descovy (n = 333) 89% Schema de tratament conţinând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 330) 89% 1,3% (IÎ 95%: -2,5% până la 5,1%) -0,5% (IÎ 95%: -5,3% până la 4,4%) < 1% 5% 2% 3% 2% 5% 1% 5% 2% 9% 2% 7% 1% 10% 2% 9% < 1% 0 0 <1% 142/155 (92%) 172/178 (97%) 140/151 (93%) 167/179 (93%) 133/155 (86%) 162/178 (91%) 133/151 (88%) 161/179 (90%) ARN HIV-1 < 50 copii/ml Diferența între tratamente ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 96 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mle Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de schema de tratament anterioară IP potențați Alte medicamente cu rol de al treilea medicament IP = inhibitor de protează a b c Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru săptămâna 96 a fost cuprins între ziua 630 și ziua 713 (inclusiv). Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau săptămâna 96, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. 22 d e Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc. În Studiul GS-US-311-1717, pacienții care prezentau supresie virală (ARN HIV-1 <50 copii/ml) cu schema de tratament conținând abacavir/lamivudină timp de cel puțin 6 luni au fost randomizați în raport de 1:1 fie pentru conversia la Descovy (N=280) în condițiile menținerii celui de al treilea medicament antiretroviral la momentul inițial sau pentru menținerea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină la momentul inițial (N=276). Pacienții au fost stratificați pe baza clasei celui de al treilea medicament din fosta schemă de tratament a acestora. La momentul inițial, la 30% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină în combinație cu un inhibitor de protează potențat și la 70% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină în combinație cu un al treilea medicament nepotențat. Ratele de succes virusologic la Săptămâna 48 au fost: schema de tratament conținând Descovy: 89,7% (227 din 253 subiecți); schema de tratament conținând abacavir/lamivudină: 92,7% (230 din 248 subiecți). La Săptămâna 48, conversia la o schemă de tratament conținând Descovy a fost neinferioară comparativ cu continuarea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină de la momentul inițial în menținerea ARN HIV-1 <50 copii/ml. Pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență renală ușoară până la moderată În Studiul GS-US-292-0112, eficacitatea și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic, în regim deschis, în care la 242 pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență ușoară până la moderată (RFGeCG: 30-69 ml/minut) s-a efectuat conversia la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții prezentau supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de efectuarea conversiei. Vârsta medie era de 58 ani (interval: 24-82), 63 pacienți (26%) având vârsta ≥ 65 ani. Șaptezeci și nouă la sută dintre pacienți erau bărbați, 63% erau de rasă caucaziană, 18% erau de rasă neagră și 14% erau asiatici. Treisprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. La momentul inițial, RFGe mediană era de 56 ml/minut, iar la 33% dintre pacienți, RFGe era cuprinsă între 30 și 49 ml/minut. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 664 celule/mm3 (interval: 126-1813). În săptămâna 144, la 83,1% dintre pacienți (197/237 pacienți) s-a menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după efectuarea conversiei la emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. În studiul GS-US-292-1825, eficacitatea și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe, au fost evaluate într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis, în care 55 adulți infectați cu HIV-1, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/minut), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții au prezentat supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de conversie. Vârsta medie a fost de 48 ani (interval 23-64). Șaptezeci și șase la sută dintre participanți au fost bărbați, 82% au fost de rasă neagră și 18% au fost caucazieni. Cincisprezece la sută dintre pacienți s- au identificat ca hispanici/latino-americani. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 545 celule/mm3 (interval 205-1473). În săptămâna 48, 81,8% (45/55 pacienți) au menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după conversia la terapia cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale analizelor de laborator privind lipidele în condiții de repaus alimentar la pacienții care au efectuat conversia. 23 Pacienți infectați concomitent cu HIV și HVB În Studiul în regim deschis GS-US-292-1249 asupra pacienților adulți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatita B cronică, au fost evaluate eficiența și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă (E/C/F/TAF). Șaizeci și nouă din cei 72 de pacienți erau dinainte pe terapie antiretrovirală cu TDF. La începutul trtamentului cu E/C/F/TAF, cei 72 de pacienți au fost supuși unei supresii HIV (ARN HIV-1 < 50 copii/mL) timp de cel puțin 6 luni cu sau fără supresie de ADN HBV și aveau funcția renală compensată. Pacienții aveau vârsta medie de 50 de ani (interval: 28-67), 92% erau de sex masculin, 69% erau caucazieni, 18% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 636 celule/mm3 (interval: 263-1498). Optzeci și șase la sută dintre pacienți (62/72) au fost supuși unei supresii VHB (ADN VHB < 29 IU/mL) și 42% (30/72) au avut un rezultat AgHBe pozitiv la momentul inițial. Dintre pacienții cu rezultat AgHBe pozitiv la momentul inițial, 1/30 (3,3%) a obținut seroconversia la anti-HBe în săptămâna 48. Dintre pacienții cu rezultat AgHbs pozitiv la momentul inițial, 3/70 (4,3%) au obținut seroconversia la anti-HBs în săptămâna 48. În săptămâna 48, 92% din pacienți (66/72) și-au menținut valoarea ARN HIV-1 < 50 copii/mL după trecerea la emtricitabină și tenofovir alafenamidă, adiministrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă. Schimbarea medie față de momentul inițial al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de -2 celule/mm3. Nouăzeci și doi la sută (66/72 de pacienți) au avut un ADN VHB < 29 IU/mL prin intermediul unei analize statistice care a inclus și datele lipsă = eșec în săptămâna 48. Dintre cei 62 de pacienți care au fost supuși unei supresii VHB la momentul inițial, 59 au rămas sub supresie, iar 3 au avut date lipsă. Dintre cei 10 pacienți care nu au fost supuși supresiei VHB la momentul inițial (ADN VHB ≥ 29 IU/mL), 7 au fost suprimați, 2 au rămas în stare detectabilă, iar 1 a avut date lipsă. Exista date clinice limitate privind utilizarea de E/C/F/TAF asupra pacienților infectați concomitent cu HIV/VHB netratați anterior. Modificări ale analizelor privind densitatea minerală osoasă În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au fost asociate cu reduceri mai mici ale densității minerale osoase (DMO) comparativ cu E/C/F/TDF după 144 săptămâni de tratament, conform măsurării prin absorțiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul șoldului (modificarea medie: −0,8% față de −3,4%, p < 0,001) și coloanei vertebrale lombare (modificarea medie: −0,9% față de −3,0%, p < 0,001). Într-un studiu separat, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu darunavir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au fost, de asemenea, asociate cu reduceri mai mici ale DMO (determinate prin analiza DXA la nivelul șoldului și al coloanei vertebrale lombare) după 48 săptămâni de tratament comparativ cu darunavir, cobicistat, emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil. În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, s-au observat îmbunătățiri ale DMO până la 96 de săptămâni după efectuarea conversiei la Descovy de la o schemă de tratament conținând TDF, comparativ cu modificările minime observate în condițiile menținerii schemei de tratament conținând TDF, determinate pe baza analizei DXA la nivelul șoldului (modificare medie față de momentul inițial de 1,9% față de -0,3%, p < 0,001) și la nivelul coloanei vertebrale (modificare medie față de momentul inițial de 2,2% față de -0,2%, p < 0,001). În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, DMO nu s-a modificat semnificativ la 48 de săptămâni după conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând abacavir/lamivudină, comparativ cu menținerea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină, după cum s-a determinat pe baza analizei DXA la nivelul șoldului (modificare medie față de momentul inițial de 0,3% față de 0,2%, p = 0,55) și la nivelul coloanei vertebrale (modificare medie față de momentul inițial de 0,1% față de <0,1%, p = 0,78). 24 Modificări ale analizelor privind funcția renală În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe după 144 săptămâni de tratament au influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală (măsurați după 144 săptămâni de tratament prin RFGeCG și raportul proteine – creatinină în urină și după 96 săptămâni de tratament prin raportul albumină – creatinină în urină) comparativ cu E/C/F/TDF. După 144 săptămâni de tratament, niciun subiect nu a întrerupt E/C/F/TAF din cauza unei reacții adverse renale cauzate de tratament, comparativ cu 12 subiecți care au întrerupt E/C/F/TDF (p < 0,001). Într-un studiu separat efectuat la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu darunavir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală după 48 săptămâni de tratament comparativ cu darunavir și cobicistat administrate cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (vezi și pct. 4.4). În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, valorile proteinuriei tubulare au fost similare la pacienții care au efectuat conversia la Descovy, comparativ cu pacienții care au continuat schema de tratament conținând abacavir/lamivudină de la momentul inițial. La Săptămâna 48, modificarea procentuală mediană a raportului între proteina de legare a retinolului urinar și creatinină a fost de 4% în grupul de tratament cu Descovy și de 16% la pacienții care au continuat schema de tratament conținând abacavir/lamivudină, iar raportul între beta-2 microglobulina urinară și creatinină a fost de 4%, comparativ cu 5%. Copii și adolescenți În Studiul GS-US-292-0106, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei au fost evaluate într-un studiu în regim deschis în care la 50 adolescenți infectați cu HIV-1, netratați anterior, s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg), administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții aveau vârsta medie de 15 ani (interval: 12-17), iar 56% erau de sex feminin, 12% erau asiatici și 88% erau de rasă neagră. La momentul inițial, valoarea plasmatică mediană a ARN HIV-1 era de 4,7 log10 copii/ml, numărul median de celule CD4+ era de 456 celule/mm3 (interval: 95-1110), iar numărul median de celule CD4+ era de 23% (interval: 7-45%). Cumulat, 22% dintre pacienți aveau o valoare plasmatică la momentul inițial a ARN HIV-1 > 100000 copii/ml. La săptămâna 48, la 92% (46/50) dintre pacienți s-a obținut o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml, similară cu ratele de răspuns la adulții infectați cu HIV-1, netratați anterior. Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de 224 celule/mm3. Nu a fost detectată apariția rezistenței la E/C/F/TAF până la săptămâna 48. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Descovy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Emtricitabina se absoarbe rapid și extensiv în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei. În urma administrării orale de mai multe doze de emtricitabină la 20 subiecți infectați cu HIV-1, concentrațiile plasmatice maxime de emtricitabină la starea de echilibru (media ± DS) (Cmax) au fost de 1,8 ± 0,7 μg/ml, iar aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pentru un interval de 24 ore între doze (ASC) a fost de 10,0 ± 3,1 μg•oră/ml. Valoarea medie a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru după 24 ore de la administrarea dozei a fost egală sau mai mare decât valoarea medie in vitro a CI90 pentru activitatea anti-HIV-1. 25 Expunerea sistemică la emtricitabină nu a fost afectată atunci când emtricitabina a fost administrată împreună cu alimente. După administrarea de alimente la subiecți sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la aproximativ 1 oră după administrarea dozei pentru tenofovir alafenamidă administrată ca F/TAF (25 mg) sau E/C/F/TAF (10 mg). Valorile medii ale Cmax și ASCfinală, (media ± DS) după consumul de alimente, în urma administrării unei doze unice de 25 mg de tenofovir alafenamidă administrată sub forma Descovy au fost de 0,21 ± 0,13 μg/ml și, respectiv, de 0,25 ± 0,11 μg•oră/ml. Valorile medii ale Cmax și ASCfinală, în urma administrării unei doze unice de 10 mg de tenofovir alafenamidă administrată sub forma E/C/F/TAF au fost de 0,21 ± 0,10 μg/ml și, respectiv, de 0,25 ± 0,08 μg•oră/ml. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea tenofovir alafenamidei cu o masă cu conținut lipidic ridicat (~800 kcal, 50% grăsimi) a determinat o scădere a Cmax a tenofovir alafenamidei (15-37%) și o creștere a ASCfinală (17-77%). Distribuție Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% și nu a depins de concentrația de emtricitabină, pentru concentrații cuprinse între 0,02 și 200 µg/ml. La concentrația plasmatică maximă, raportul dintre media concentrațiilor plasmatice și sanguine de medicament a fost ~1,0, iar raportul dintre media concentrațiilor din spermă și plasmă a fost ~4,0. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% și nu depinde de concentrație pentru concentrații cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovirului de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%. Metabolizare Studiile in vitro indică faptul că emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor CYP umane. După administrarea de [14C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (~86%) și fecale (~14%). Un procent de 13% din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți prezumtivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (~9% din doză), și conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (~4% din doză). Nu au fost identificați alți metaboliți. Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat. În studiile clinice la om, o doză orală de 10 mg de tenofovir alafenamidă (administrat cu emtricitabină și elvitegravir și cobicistat) a determinat concentrații de tenofovir difosfat > 4 ori mai crescute la nivelul CMSP și concentrații cu > 90% mai scăzute de tenofovir în plasmă comparativ cu o doză orală de 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) (administrat cu emtricitabină și elvitegravir și cobicistat). In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizată prin intermediul CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este minim metabolizată prin intermediul CYP3A4. În urma administrării cu efavirenz, un medicament probă, inductor moderat al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. În urma administrării de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [14C] a evidențiat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă. 26 Eliminare Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăsește în urină (aproximativ 86%) și fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/minut. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Excreția renală a tenofovir alafenamidei reprezintă o cale minoră, < 1% din doză fiind eliminată în urină. Tenofovir alafenamida este eliminată în principal în urma metabolizării în tenofovir. Tenofovir alafenamida și tenofovirul au un timp median de înjumătățire plasmatică de 0,51 și respectiv 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstă, sex și origine etnică Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante, dependente de vârstă, sex sau origine etnică pentru emtricitabină sau tenofovir alafenamidă. Copii și adolescenți Expunerile la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (administrate cu elvitegravir și cobicistat) atinse la 24 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat în Studiul GS-US-292-0106 au fost similare cu expunerile atinse la adulți netratați anterior (Tabelul 7). Tabelul 7: Farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei la adolescenți și adulți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale Adolescenți TAFb 242,8 (57,8) 121,7 (46,2) FTCa 14424,4 (23,9) 2265,0 (22,5) 102,4 (38,9)b TFVb 275,8 (18,4) 14,6 (20,0) 10,0 (19,6) FTCa 11714,1 (16,6) 2056,3 (20,2) 95,2 (46,7) ASCtau (ng•ore/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir alafenamidă FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir N/C = nu este cazul Datele sunt prezentate ca medie (%CV) a n = 24 adolescenți (GS-US-292-0106); n = 19 adulți (GS-US-292-0102) b n = 23 adolescenți (GS-US-292-0106, analiza FC populațională) c n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți (GS-US-292-0111 și GS-US-292-0104, analiza FC populațională) N/C N/C TFVc 292,6 (27,4) 15,2 (26,1) 10,6 (28,5) Adulți TAFc 206,4 (71,8) 162,2 (51,1) Insuficiență renală Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecții sănătoși și pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut) într-un studiu de Fază 1 efectuat cu tenofovir alafenamidă. Într-un studiu de Fază 1 separat, efectuat cu emtricitabină în monoterapie, expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr < 30 ml/minut) (33,7 µg•oră/ml) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µg•oră/ml). Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut). Expunerile la emtricitabină și tenofovir la 12 pacienți cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, care au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat 27 cu combinație cu doze fixe (E/C/F/TAF) în studiul GS-US-292-1825, au fost semnificativ mai crescute comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind farmacocinetica tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, comparativ cu cei cu funcție renală normală. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (vezi pct. 4.8). Nu există date privind farmacocinetica emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la acești pacienți. Insuficiență hepatică Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică; deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienței hepatice va fi limitat. Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidei sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, concentrațiile plasmatice totale ale tenofovir alafenamidei și tenofovirului sunt mai scăzute decât cele observate la subiecții cu funcție hepatică normală. După corectare pentru proteinele de legare, concentrațiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei nelegate (libere) sunt similare atât în cazul insuficienței hepatice severe, cât și al funcției hepatice normale. Pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C Farmacocinetica emtricitabinei și a tenofovir alafenamidei nu au fost complet evaluate la pacienți cu infecție concomitentă cu VHB și/sau VHC. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Emtricitabina a demonstrat carcinogenitate redusă la șoarece și șobolan. Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a DMO la șobolan și câine la expuneri de tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Descovy. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 ori și respectiv 17 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Descovy. Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate. Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă comparativ cu fumaratul de tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu fumarat de tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șobolan și iepure, nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, fumaratul de tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, într-un studiu de toxicitate peri- și postnatală, la doze maternotoxice. 28 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Film Alcool polivinilic Dioxid de titan Macrogol 3350 Talc Oxid negru de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu și sistem de închidere securizat pentru copii, căptușit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conține 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 60 (2 flacoane a 30) și 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 29 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1099/001 EU/1/16/1099/002 EU/1/16/1099/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 21 aprilie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 30 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Descovy 200 mg/25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 25 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate cu formă rectangulară, de culoare albastră,cu dimensiuni de 12,5 mm x 6,4 mm, marcate cu „GSI” pe una dintre fețe și cu „225” pe cealaltă față a comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Descovy este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulților și adolescenților (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) infectați cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV. Doze Descovy trebuie administrat după cum se menționează în Tabelul 1. Tabelul 1: Doza de Descovy în funcție de cel de-al treilea medicament din schema de tratament pentru HIV Doza de Descovy Al treilea medicament în schema de tratament pentru HIV (vezi pct. 4.5) Descovy 200/10 mg o dată pe zi Atazanavir cu ritonavir sau cobicistat Darunavir cu ritonavir sau cobicistat1 Lopinavir cu ritonavir Descovy 200/25 mg o dată pe zi Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapină, rilpivirină, raltegravir 1 Descovy 200/10 mg în asociere cu darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg, administrate sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe, a fost studiat la subiecți netratați anterior, vezi pct. 5.1. Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Descovy și trec mai puțin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Descovy cât mai curând posibil și apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Descovy și trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai să respecte schema de administrare obișnuită. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Descovy, trebuie să ia un alt comprimat. 31 Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la adulți și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/minut. Tratamentul cu Descovy trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a ClCr scade sub 30 ml/minut în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă; cu toate acestea, tratamentul cu Descovy poate fi utilizat la acești pacienți dacă beneficiile potențiale sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În zilele de hemodializă, Descovy trebuie administrat după finalizarea tratamentului cu hemodializă. Tratamentul cu Descovy trebuie evitat la pacienții cu o valoare estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut, sau < 15 ml/minut și care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, întrucât siguranța Descovy nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți. Nu sunt disponibile date pentru recomandări privind dozajul la copiii cu vârsta sub 18 ani cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la pacienții cu insuficiență hepatică. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Descovy la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu greutatea < 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Descovy trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Nu este recomandată mestecarea sau zdrobirea comprimatului filmat, din cauza gustului amar. În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate, iar ambele jumătăți trebuie luate una după alta, astfel încât doza completă să fie administrată imediat. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Pacienți infectați concomitent cu HIV și virusul hepatitic B sau C Pacienții cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse severe la nivel hepatic, potențial letale. Siguranța și eficacitatea Descovy la pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) nu au fost stabilite. Tenofovir alafenamidă este activ împotriva virusului hepatitic B (VHB). Întreruperea tratamentului cu Descovy la pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB, care întrerup tratamentul cu Descovy 32 trebuie monitorizați cu atenție, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului. Afecțiuni hepatice Siguranța și eficacitatea Descovy la pacienții cu tulburări hepatice de fond semnificative nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 și 5.2). Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie monitorizați conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecțiunii hepatice la acești pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Greutate corporală și parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Disfuncție mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV. Sindromul reactivării imune La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la patogenii oportuniști asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului. Pacienți care prezintă infecție cu HIV-1 cu mutații Administrarea Descovy trebuie evitată la pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezintă infecție cu HIV-1 cu mutația K65R (vezi pct. 5.1). 33 Terapia nucleozidică triplă Au existat raportări privind o rată crescută a eșecului virusologic și a apariției rezistenței în faza timpurie, atunci când tenofovirul disoproxil a fost asociat cu lamivudină și abacavir, precum și cu lamivudină și didanozină, într-o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi. Prin urmare pot fi observate aceleași probleme în cazul în care Descovy se administrează cu un al treilea analog nucleozidic. Infecții oportuniste Pacienții cărora li se administrează Descovy sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV și de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV. Osteonecroza Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare. Nefrotoxicitatea Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă. Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat în urma expunerii cronice la concentrații scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3). Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la inițierea tratamentului cu Descovy, și, de asemenea, monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, dacă este necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care prezintă scăderi clinic semnificative ale funcției renale sau cu semne de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Descovy. Pacienți cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă Tratamentul cu Descovy poate fi utilizat la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat cu emtricitabină + tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir + cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (E/C/F/TAF) la adulți infectați cu HIV-1 cu boală renală în stadiu terminal (valoare estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, eficacitatea s-a menținut pe o perioadă de 48 săptămâni, dar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală. Deși nu au fost identificate probleme noi de siguranță, implicațiile expunerii crescute la emtricitabină rămân incerte (vezi pct. 4.8 și 5.2). Administrarea concomitentă cu alte medicamente Nu este recomandată administrarea Descovy concomitent cu anumite anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și fenitoină), medicamente utilizate în infecțiile cu micobacterii (de exemplu rifampicină, rifabutină, rifapentină), sunătoare și inhibitori de protează (IP) HIV, alții decât atazanavirul, lopinavirul și darunavirul (vezi pct. 4.5). Descovy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, emtricitabină, lamivudină sau adefovir dipivoxil. 34 Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Descovy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, emtricitabină, lamivudină sau adefovir dipivoxil. Emtricitabină Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariție a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina și alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină. Tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamida este transportată de glicoproteina P (gp-P) și de proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Medicamentele care afectează puternic activitatea gp-P și BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Se preconizează că medicamentele care induc activitatea gp-P (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbitalul) vor determina scăderea absorbției tenofovir alafenamidei, conducând la o concentrație plasmatică scăzută a tenofovir alafenamidei, care poate duce la pierderea efectului terapeutic al Descovy și la apariția rezistenței. Se preconizează că administrarea Descovy concomitent cu alte medicamente care inhibă activitatea gp-P și BCRP (de exemplu cobicistat, ritonavir, ciclosporină) va determina creșterea absorbției și a concentrației plasmatice de tenofovir alafenamidă. Pe baza datelor unui studiu in vitro, nu se preconizează ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu, febuxostat) să determine creșterea expunerii sistemice la tenofovir in vivo. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 in vitro. Nu este un inhibitor sau inductor al CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. Distribuția tenofovir alafenamidei în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și OATP1B3. Alte interacțiuni Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) 1A1 umane in vitro. Nu se știe dacă tenofovir alafenamida este un inhibitor al altor enzime UGT. Emtricitabina nu a inhibat reacția de glucuronidare a substratului UGT nespecific in vitro. Interacțiunile dintre substanțele din compoziția Descovy și medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 2 (creșterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”). Interacțiunile descrise se bazează pe studii efectuate cu Descovy sau cu substanţele din compoziţia Descovy administrate individual și/sau în asociere, sau sunt interacțiuni posibile între medicamente care pot apărea în cazul administrării Descovy. 35 Tabel 2: Interacțiuni între substanţele din compoziţia Descovy și alte medicamente Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy ANTIINFECȚIOASE Antifungice Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Isavuconazol Antimicobacteriene Rifabutină Rifampicină Rifapentină Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și rifabutină, rifampicină sau rifapentină. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Se preconizează că administrarea concomitentă de ketoconazol sau itraconazol, care sunt inhibitori potenți ai gp-P, va determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Administrarea concomitentă de fluconazol sau isavuconazol poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Administrarea concomitentă de rifampicină, rifabutină și rifapentină, toate acestea fiind inductori ai gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. 36 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Nu este necesară ajustarea dozei de ledispavir sau sofosbuvir. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei de ledispavir sau sofosbuvir; doza se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Medicamente împotriva virusului hepatitic C Ledipasvir: Ledipasvir (90 mg o dată pe ASC: ↑ 79% zi)/sofosbuvir (400 mg o dată pe Cmax: ↑ 65% zi), emtricitabină (200 mg o dată Cmin: ↑ 93% pe zi)/tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Ledipasvir (90 mg o dată pe zi)/sofosbuvir (400 mg o dată pe zi), emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi)4 Sofosbuvir: ASC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29% Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Ledipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ 37 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ velpatasvir (100 mg o dată pe zi), emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Sofosbuvir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir, velpatasvir sau voxilaprevir. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg o dată pe zi)7/ emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/ tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Velpatasvir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↓ 20% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 27% Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 43% Cmax: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↓ 21% 38 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg o dată pe zi)7/ emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/ tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi)4 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↔ Cmin: ↔ Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir, velpatasvir sau voxilaprevir. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Velpatasvir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 52% Cmax: ↑ 32% MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE Inhibitori de protează HIV Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg) Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80% Atazanavir/ritonavir (300/100 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg) Darunavir/cobicistat (800/150 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi)5 Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 39 Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Darunavir/ritonavir (800/100 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Tenofovir: ASC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119% Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Tipranavirul/ritonavirul conduc la inducerea gp-P. Se preconizează că expunerea la tenofovir alafenamidă va scădea la utilizarea de tipranavir/ ritonavir în asociere cu Descovy. Efectul nu este cunoscut. Lopinavir/ritonavir (800/200 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Tipranavir/ritonavir Alți inhibitori de protează Alte medicamente antiretrovirale pentru HIV Dolutegravir (50 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirină (25 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Efavirenz (600 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (40 mg o dată pe zi)4 Dolutegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↓ 14% Cmax: ↓ 22% 40 Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy. Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu alți inhibitori de protează. Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 Maraviroc Nevirapină Raltegravir ANTICONVULSIVANTE Oxcarbazepină Fenobarbital Fenitoină Carbamazepină (titrată de la100 mg la 300 mg de două ori pe zi), emtricitabină/tenofovir alafenamidă (200 mg/25 mg o dată pe zi)5,6 Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Nu se preconizează că expunerea la tenofovir alafenamidă ar fi afectată de maraviroc, nevirapină sau raltegravir, nici nu se preconizează că ar afecta căile metabolice și de excreție relevante pentru maraviroc, nevirapină sau raltegravir. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Administrarea concomitentă de oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină, toate acestea fiind inductori ai gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. Tenofovir alafenamidă: ASC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57% Administrarea concomitentă de carbamazepină, un inductor al gp-P, determină scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Doza recomandată de Descovy este de 200/25 mg o dată pe zi. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și carbamazepină. ANTIDEPRESIVE Sertralină (50 mg o dată pe zi), tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)3 Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmax: ↔ Sertralină: ASC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14% Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). MEDICAMENTE DIN PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Descovy și sunătoare. Administrarea concomitentă de sunătoare, un inductor al gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței. 41 Medicamentul în funcție de clasa terapeutică1 IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină CONTRACEPTIVE ORALE Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe zi), Etinilestradiol (0,025 mg o dată pe zi), Emtricitabină/Tenofovir alafenamidă (200/25 mg o dată pe zi) 5 Recomandări privind administrarea concomitentă cu Descovy Doza recomandată de Descovy este de 200/10 mg o dată pe zi. Efectele asupra concentrațiilor de medicament Modificarea procentuală medie a 2 ASC, Cmax, Cmin Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre substanţele din compoziţia Descovy. Se preconizează că administrarea concomitentă de ciclosporină, un inhibitor puternic al gp-P, va determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu este necesară ajustarea dozei de norgestimat/etinilestradiol. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Norelgestromin: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Midazolam: ASC: ↔ Cmax: ↔ SEDATIVE/HIPNOTICE Midazolam administrat oral (o singură doză de 2,5 mg), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Midazolam administrat intravenos (o singură doză de 1 mg), tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi). 1 Când sunt furnizate dozele, acestea sunt dozele utilizate în studiile clinice de interacțiune medicamentoasă 2 Când sunt disponibile date provenite din studii privind interacțiunile dintre medicamente. 3 Studiu efectuat cu comprimatul cu combinația cu doze fixe cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă. 4 Studiu efectuat cu comprimatul cu combinația cu doze fixe cu emtricitabină/rilpivirină/tenofovir alafenamidă. 5 Studiu efectuat cu Descovy. 6 Combinația emtricitabină/tenofovir alafenamidă a fost luată împreună cu alimente în acest studiu. 7 Studiu efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul Nu este necesară ajustarea dozei de midazolam. Doza de Descovy se stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2). Midazolam: ASC: ↔ Cmax: ↔ pacienților infectați cu VHC. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Descovy sau cu substanțele din compoziția acestuia la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea tenofovir alafenamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Totuși, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină. Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale emtricitabinei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă la animale nu au evidențiat 42 existența unor efecte dăunătoare asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3). Descovy poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că tenofovirul se excretă în lapte. Există informații insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei și tenofovirului asupra nou- născuților/sugarilor. Ca urmare, Descovy nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea provenite din utilizarea Descovy la om. În studiile la animale, nu au existat efecte ale emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei asupra parametrilor care evaluează împerecherea sau fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Descovy ar putea avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că s-a observat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu Descovy. 4.8 Reacții adverse Sumarul profilului de siguranță Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele privind siguranța, provenite din toate studiile de fază 2 și 3 în care s-au administrat medicamente care conțin emtricitabină și tenofovir alafenamidă la pacienți infectați cu HIV-1, precum şi pe experienţa ulterioară punerii pe piaţă. În studiile clinice efectuate la pacienți adulți netratați anterior, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe de elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir alafenamidă (sub formă de fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF) pe durata a 144 de săptămâni, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost diareea (7%), greața (11%) și cefaleea (6%). Sumarul, sub formă de tabel, al reacțiilor adverse Reacțiile adverse din Tabelul 3 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100). Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse1 Reacția adversă Frecvență Tulburări hematologice și limfatice Mai puțin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: anemie2 vise anormale cefalee, amețeli 43 Reacția adversă greață diaree, vărsături, durere abdominală, flatulență dispepsie Frecvență Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente: 1 Cu excepția angioedemului, anemiei şi urticariei (vezi notele de subsol 2, 3 şi 4), toate reacțiile adverse au fost erupție cutanată tranzitorie angioedem3,4, prurit, urticarie4 oboseală artralgie identificate în cadrul studiilor clinice efectuate cu produse care conțin F/TAF. Frecvențele determinate în cadrul studiilor clinice de fază 3 efectuate cu E/C/F/TAF la 866 pacienți adulți netratați anterior, până la 144 de săptămâni de tratament (studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111). 2 Această reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice efectuate cu medicamente care conțin F/TAF, dar a fost raportată în studiile clinice sau ulterior punerii pe piață a emtricitabinei, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 3 Această reacție adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin emtricitabină. 4 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin tenofovir alafenamidă. Descrierea reacțiilor adverse selectate Sindromul reactivării imune La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Osteonecroză Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Nu se cunoaște frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4). Modificări ale analizelor de laborator ale lipidelor În studiile cu pacienți netratați anterior, s-au observat creșteri față de momentul inițial în ambele grupuri de tratament care conține fumarat de tenofovir alafenamidă și fumarat de tenofovir disoproxil, ale următorilor parametri lipidici, în condiții de repaus alimentar: colesterol total, colesterol direct cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL) și trigliceride la săptămâna 144. Creșterea mediană față de momentul inițial pentru parametrii respectivi a fost mai mare în grupul de tratament cu E/C/F/TAF comparativ cu grupul de tratament cu elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) la săptămâna 144 (p < 0,001 pentru diferența dintre grupurile de tratament pentru colesterolul total, colesterolul direct LDL și HDL și trigliceride, în condiții de repaus alimentar). Modificarea mediană (Q1, Q3) față de momentul inițial a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL la săptămâna 144 a fost de 0,2 (-0,3, 0,7) în grupul de tratament cu E/C/F/TAF și de 0,1 (-0,4, 0,6) în grupul de tratament cu E/C/F/TDF (p = 0,006 pentru diferența dintre grupurile de tratament). În cadrul unui studiu efectuat la pacienți cu supresie virologică care au efectuat conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în condițiile menținerii unui al treilea medicament antiretroviral (Studiul GS-US-311-1089), în brațul de tratament cu Descovy au fost observate creșteri față de nivelul inițial al următorilor parametri lipidici determinați în condiții de repaus alimentar: colesterolul total, colesterolul LDL direct și trigliceridele, comparativ cu modificările minore observate în brațul de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (p ≤ 0,009 pentru diferența între grupe din perspectiva modificărilor față de nivelul inițial). 44 În fiecare dintre cele două brațe de tratament, în Săptămâna 96, au fost înregistrate modificări minore față de nivelul inițial al valorilor mediane determinate în condiții de repaus alimentar pentru colesterolul HDL și glucoză, sau ale raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL, determinat în condiții de repaus alimentar. Niciuna dintre aceste modificări nu a fost considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic. În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică care au efectuat conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând abacavir/lamivudină în condițiile menținerii celui de al treilea medicament antiretroviral (Studiul GS-US-311-1717), au existat modificări minime ale parametrilor lipidici. Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 48 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0106) în care pacienților copii infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe. Profilul de siguranță al emtricitabinei și tenofovir alafenamidei administrate cu elvitegravir și cobicistat la 50 pacienți adolescenți a fost similar cu cel pentru adulți (vezi pct. 5.1). Alte grupe speciale de pacienți Pacienți cu insuficiență renală Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 144 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0112) în care la 248 pacienți infectați cu HIV-1, care fie erau netratați anterior (n = 6), fie prezentau supresie virală (n = 242), cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault) [RFGeCG]: 30-69 ml/minut) s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Profilul de siguranță la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similar cu cel pentru pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 5.1). Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până la 48 săptămâni, într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis (GS-US-292-1825), în care 55 pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/minut), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (vezi pct. 5.2). Pacienți infectați concomitent cu HIV și VHB Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe (elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă [E/C/F/TAF])a fost evaluată la 72 de pacienți infectați concomitent cu HIV/VHB cărora li se administra tratament pentru HIV în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249), până în săptămâna 48, în care pacienților le-a fost schimbat regimul antiretroviral (care includea tenofovir disoproxil fumarat [TDF] pentru 69 din 72 de pacienți) cu E/C/F/TAF. Pe baza acestor date limitate, profilul de siguranță pentru emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixe la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV/VHB a fost similar cu cel pentru pacienții cu monoinfecție cu HIV-1 (vezi pct. 4.4). 45 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Descovy constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care elimină aproximativ 30% din doza de emtricitabină într-o ședință de dializă cu durata de 3 ore, începând de la 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină. Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se știe dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații, codul ATC: J05AR17. Mecanism de acțiune Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deozicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în acidul dezoxiribonucleic (ADN-ul) viral prin intermediul reverstranscriptazei HIV (RT), care determină întreruperea lanțului de ADN. Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB. Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonamidat al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamida pătrunde în celule și din cauza stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliza prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât fumaratul de tenofovir disoproxil în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) sau celule țintă ale HIV, inclusiv limfocite și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul RT HIV, care determină întreruperea lanțului de ADN. Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și VHB. Activitate antivirală in vitro Emtricitabina și tenofovir alafenamida au demonstrat activitate antivirală sinergică la nivelul culturilor de celule. Nu s-a observat niciun fel de antagonism cu emtricitabina sau tenofovir alafenamida în cazul asocierii cu alte medicamente antiretrovirale. Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe linia de celule MAGI CCR5 și pe CMSP. Valorile concentrației eficace 50% (CE50) pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 și 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F 46 și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 0,075 µM) și a demonstrat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 1,5 µM). Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, pe monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 și 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 și 12,0 nM) și a manifestat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,91 și 2,63 nM). Rezistența In vitro Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1. Tulpinile HIV-1 izolate, cu sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimă o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, s-a observat tranzitoriu o mutație K70E la nivelul RT HIV-1. La pacienți netratați anterior Într-o analiză a datelor cumulate efectuată la pacienți netratați anterior cu antiretrovirale cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe în studiile de fază 3 GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, genotiparea a fost efectuată pe tulpinile HIV-1 izolate din plasmă, provenite de la toți pacienții cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml în momentul eșecului virusologic confirmat, la săptămâna 144 sau la întreruperea tratamentului în perioada inițială. Până la săptămâna 144, s-a observat apariția uneia sau a mai multor mutații asociate cu rezistența la emtricitabină, tenofovir alafenamidă sau elvitegravir la tulpinile HIV-1 izolate de la 12 din 22 pacienți cu date genotipice evaluabile provenite de la tulpini izolate la inițierea studiului și în caz de eșec al tratamentului cu E/C/F/TAF (12 din 866 pacienți [1,4%]), puse în corespondență, comparativ cu 12 din 20 tulpini izolate provenite de la pacienți cu date genotipice evaluabile din grupul cu E/C/F/TDF (12 din 867 pacienți [1,4%]). În grupul de tratament cu E/C/F/TAF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 11) și K65R/N (n = 2) la nivelul RT și T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) și N155H (n = 2) la nivelul integrazei. Dintre tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți care au dezvoltat rezistență în grupul de tratament cu E/C/F/TDF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) și L210W (n = 1) la nivelul RT și E92Q/V (n = 4) și Q148R (n = 2), și N155H/S (n = 3) la nivelul integrazei. Majoritatea tulpinilor HIV-1 izolate de la pacienți din ambele grupuri de tratament, la care au apărut mutații asociate cu rezistența la elvitegravir la nivelul integrazei, au dezvoltat și mutații asociate cu rezistența la emtricitabină la nivelul RT. La pacienții infectați concomitent cu HIV și HVB Într-un studiu clinic asupra pacienților cu supresie virologică HIV, infectați concomitent cu hepatita B cronică, care au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă (E/C/F/TAF), timp de 48 de săptămâni (GS-US- 292-1249, n = 72), 2 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței. La acești 2 pacienți nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la vreuna dintre componentele E/C/F/TAF în HIV-1 sau VHB. Rezistența încrucișată la pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior sau cu supresie virală Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistență încrucișată la lamivudină, dar și-au menținut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină. Mutațiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină. 47 Tulpina HIV-1 cu rezistență multinucleozidică cu o mutație T69S cu dublă inserție sau cu un complex al mutației Q151M, incluzând K65R, a demonstrat sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă. Date clinice Nu s-au efectuat studii cu Descovy privind eficacitatea și siguranța la pacienții netratați anterior. Eficacitatea clinică a Descovy a fost stabilită în urma studiilor efectuate cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă, la administrarea în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe E/C/F/TAF. Pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie emtricitabină 200 mg și tenofovir alafenamidă 10 mg (n = 866) o dată pe zi, fie emtricitabină 200 mg+tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (n = 867) o dată pe zi, ambele administrate cu elvitegravir 150 mg + cobicistat 150 mg sub formă de comprimat cu combinație de doze fixe. Vârsta medie a pacienților era de 36 ani (interval: 18-76), 85% erau bărbați, 57% erau de rasă caucaziană, 25% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Nouăsprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. Valoarea medie plasmatică inițială a ARN HIV-1 era de 4,5 log10 copii/ml (interval: 1,3-7,0), iar 23% prezentau încărcături virale la momentul inițial > 100000 copii/ml. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 427 celule/mm3 (interval: 0-1360), iar 13% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4+ < 200 celule/mm3. E/C/F/TAF a demonstrat o superioritate statistică cu privire la atingerea valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu E/C/F/TDF în săptămâna 144. Diferența procentuală a fost de 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%). Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 și 144 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Rezultatele cumulate privind răspunsul virusologic din Studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111 la săptămânile 48 și 144a,b ARN HIV-1 < 50 copii/ml Săptămâna 48 Săptămâna 144 E/C/F/TAF (n = 866) 92% E/C/F/TDFe (n = 867) 90% E/C/F/TAF (n = 866) 84% E/C/F/TDF (n = 867) 80% Diferența între tratamente 2,0% (IÎ 95%: -0,7% până la 4,7%) 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%) ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mle Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu 4% 4% 1% 2% 4% 6% 2% 4% 5% 11% 1% 9% 4% 16% 3% 11% 1% < 1% 1% 1% 48 Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de subgrup Vârsta Sex < 50 ani ≥ 50 ani Masculin Feminin Rasă Neagră Alta în afară de neagră Încărcătură virală inițială < 100000 copii/ml > 100000 copii/ml Numărul de celule CD4+ la momentul inițial < 200 celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 ARN HIV-1 < 20 copii/ml Săptămâna 48 E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDFe (n = 867) Săptămâna 144 E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) 716/777 (92%) 84/89 (94%) 680/753 (90%) 104/114 (91%) 647/777 (86%) 83/89 (92%) 602/753 (80%) 92/114 (81%) 674/733 (92%) 126/133 (95%) 673/740 (91%) 111/127 (87%) 616/733 (84%) 113/133 (85%) 603/740 (81%) 91/127 (72%) 197/223 (88%) 603/643 (94%) 177/213 (83%) 607/654 (93%) 168/223 (75%) 561/643 (87%) 152/213 (71%) 542/654 (83%) 629/670 (94%) 171/196 (87%) 610/672 (91%) 174/195 (89%) 567/670 (85%) 162/196 (83%) 537/672 (80%) 157/195 (81%) 96/112 (86%) 703/753 (93%) 84,4% 104/117 (89%) 680/750 (91%) 84,0% 93/112 (83%) 635/753 (84%) 81,1% 94/117 (80%) 600/750 (80%) 75,8% Diferența între tratamente 0,4% (IÎ 95%: -3,0% până la 3,8%) 5,4% (IÎ 95%: 1,5% până la 9,2%) E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv); intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 966 și ziua 1049 (inclusiv). În ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 (≤ 100000 copii/ml, > 100000 copii/ml până la ≤ 400000 copii/ml, sau > 400000 copii/ml), de numărul de celule CD4+ (< 50 celule/μl, 50-199 celule/μl, sau ≥ 200 celule/μl), și în funcție de regiune (SUA sau din afara SUA). Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc. b c d e Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 230 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TAF și 211 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TDF(p = 0,024) la săptămâna 48, și 326 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TAF și 305 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TDF (p = 0,06) la săptămâna 144. Eficacitatea clinică a Descovy la pacienții netratați anterior a fost stabilită, de asemenea, în urma unui studiu efectuat cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg), la administrarea în asociere cu darunavir (800 mg) și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe (D/C/F/TAF). În Studiul (GS-US-299-0102), pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra fie combinația cu doze fixe D/C/F/TAF o dată pe zi (n = 103), fie darunavir și cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil o dată pe zi (n = 50). Proporțiile de pacienți cu o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml și < 20 copii/ml sunt prezentate în Tabelul 5. 49 Tabelul 5: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-299-0102 la Săptămâna 48a Săptămâna 24 Săptămâna 48 D/C/F/TAF (n = 103) ARN HIV-1 < 50 copii/ml 75% Darunavir, cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 50) 74% D/C/F/TAF (n = 103) 77% Darunavir, cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 50) 84% Diferența între tratamente 3,3% (IÎ 95%: -11,4% până la 18,1%) -6,2% (IÎ 95%: -19,9% până la 7,4%) ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlb Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluic Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mld Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu 20% 5% 1% 4% 0 24% 2% 0 2% 0 16% 8% 1% 7% 0 12% 4% 2% 2% 0 ARN HIV-1 < 20 copii/ml 55% 62% 63% 76% Diferența între tratamente -3,5% (IÎ 95%: -19,8% până la 12,7%) -10,7% (IÎ 95%: -26,3% până la 4,8%) D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă a b Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv). Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din urmărire etc. c d Pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală În Studiul GS-US-311-1089, eficacitatea și siguranța conversiei tratamentului de la emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil la Descovy, cu menținerea tratamentului cu cel de-al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu- orb, efectuat la adulți infectați cu HIV-1 cu supresie virală (n = 663). Pacienții trebuiau să prezinte supresie virală stabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) cu schema de tratament inițială, timp de cel puțin 6 luni, și să prezinte HIV-1 fără mutații asociate cu rezistența la emtricitabină sau tenofovir alafenamidă înainte de intrarea în studiu. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru conversia la Descovy (n = 333), fie pentru a rămâne la schema de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil inițială (n = 330). Pacienții au fost stratificați în funcție de clasa celui de-al treilea medicament din cadrul schemei de tratament anterioare. La momentul inițial, la 46% dintre pacienți se administrau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un IP potențat și la 54% dintre pacienți se administrau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un al treilea medicament nepotențat. Rezultatele tratamentului din Studiul GS--US--311--1089 până la 48 și 96 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 6. 50 Tabelul 6: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-311-1089 la săptămânile 48a și 96b Săptămâna 48 Săptămâna 96 Schema de tratament conţinând Descovy (n = 333) Schema de tratament conţinând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 330) Schema de tratament conţinând Descovy (n = 333) Schema de tratament conţinând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (n = 330) ARN HIV-1 < 50 copii/ml 94% 93% 89% 89% 1,3% (IÎ 95%: -2,5% până la 5,1%) -0,5% (IÎ 95%: -5,3% până la 4,4%) < 1% 5% 2% 3% 2% 5% 1% 5% 2% 9% 2% 7% 1% 10% 2% 9% < 1% 0 0 <1% 142/155 (92%) 172/178 (97%) 140/151 (93%) 167/179 (93%) 133/155 (86%) 162/178 (91%) 133/151 (88%) 161/179 (90%) Diferența între tratamente ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 96 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mle Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de schema de tratament anterioară IP potențați Alte medicamente cu rol de al treilea medicament IP = inhibitor de protează a b c Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru săptămâna 96 a fost cuprins între ziua 630 și ziua 713 (inclusiv). Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau săptămâna 96, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc. d e În Studiul GS-US-311-1717, pacienții care prezentau supresie virală (ARN HIV-1 <50 copii/ml) cu schema de tratament conținând abacavir/lamivudină timp de cel puțin 6 luni au fost randomizați în raport de 1:1 fie pentru conversia la Descovy (N=280) în condițiile menținerii celui de al treilea medicament antiretroviral la momentul inițial sau pentru menținerea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină la momentul inițial (N=276). 51 Pacienții au fost stratificați pe baza clasei celui de al treilea medicament din fosta schemă de tratament a acestora. La momentul inițial, la 30% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină în combinație cu un inhibitor de protează potențat și la 70% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină în combinație cu un al treilea medicament nepotențat. Ratele de succes virusologic la Săptămâna 48 au fost: schema de tratament conținând Descovy: 89,7% (227 din 253 subiecți); schema de tratament conținând abacavir/lamivudină: 92,7% (230 din 248 subiecți). La Săptămâna 48, conversia la o schemă de tratament conținând Descovy a fost neinferioară comparativ cu continuarea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină de la momentul inițial în menținerea ARN HIV-1 <50 copii/ml. Pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență renală ușoară până la moderată În Studiul GS-US-292-0112, eficacitatea și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic, în regim deschis, în care la 242 pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență ușoară până la moderată (RFGeCG: 30-69 ml/minut) s-a efectuat conversia la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții prezentau supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de efectuarea conversiei. Vârsta medie era de 58 ani (interval: 24-82), 63 pacienți (26%) având vârsta ≥ 65 ani. Șaptezeci și nouă la sută dintre pacienți erau bărbați, 63% erau de rasă caucaziană, 18% erau de rasă neagră și 14% erau asiatici. Treisprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. La momentul inițial, RFGe mediană era de 56 ml/minut, iar la 33% dintre pacienți, RFGe era cuprinsă între 30 și 49 ml/minut. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 664 celule/mm3 (interval: 126-1813). În săptămâna 144, la 83,1% dintre pacienți (197/237 pacienți) s-a menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după efectuarea conversiei la emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. În studiul GS-US-292-1825, eficacitatea și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe, au fost evaluate într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis, în care 55 adulți infectați cu HIV-1, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/minut), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții au prezentat supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de conversie. Vârsta medie a fost de 48 ani (interval 23-64). Șaptezeci și șase la sută dintre participanți au fost bărbați, 82% au fost de rasă neagră și 18% au fost caucazieni. Cincisprezece la sută dintre pacienți s- au identificat ca hispanici/latino-americani. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 545 celule/mm3 (interval 205-1473). În săptămâna 48, 81,8% (45/55 pacienți) au menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după conversia la terapia cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale analizelor de laborator privind lipidele în condiții de repaus alimentar la pacienții care au efectuat conversia. Pacienți infectați concomitent cu HIV și HVB În Studiul în regim deschis GS-US-292-1249 asupra pacienților adulți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatita B cronică, au fost evaluate eficiența și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă (E/C/F/TAF). Șaizeci și nouă din cei 72 de pacienți erau dinainte pe terapie antiretrovirală cu TDF. La începutul trtamentului cu E/C/F/TAF, cei 72 de pacienți au fost supuși unei supresii HIV (ARN HIV-1 < 50 copii/mL) timp de cel puțin 6 luni cu sau fără supresie de ADN HBV și aveau funcția renală compensată. Pacienții aveau vârsta medie de 50 de ani (interval: 28-67), 92% erau de sex masculin, 69% erau caucazieni, 18% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 636 celule/ mm3 (interval: 263-1498). Optzeci și șase la sută dintre pacienți 52 (62/72) au fost supuși unei supresii VHB (ADN VHB < 29 IU/mL) și 42% (30/72) au avut un rezultate HBeAg pozitiv la momentul inițial. Dintre pacienții cu rezultat HBeAg pozitiv la momentul inițial, 1/30 (3,3%) a obținut seroconversia la anti-HBe în săptămâna 48. Dintre pacienții cu rezultat HbsAg pozitiv la momentul inițial, 3/70 (4,3%) au obținut seroconversia la anti-HBs în săptămâna 48. În săptămâna 48, 92% din pacienți (66/72) și-au menținut valoarea ARN HIV-1 < 50 copii/mL după trecerea la emtricitabină și tenofovir alafenamidă, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă. Schimbarea medie față de momentul inițial al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de -2 celule/mm3. Nouăzeci și doi la sută (66/72 de pacienți) au avut un ADN VHB < 29 IU/mL prin intermediul unei analize statistice care a inclus și datele lipsă = eşec, în săptămâna 48. Dintre cei 62 de pacienți care au fost supuși unei supresii VHB lamomentul inițial, 59 au rămas sub supresie, iar 3 au avut date lipsă. Dintre cei 10 pacienți care nu au fost supuși supresiei VHB la momentul inițial (ADN VHB ≥ 29 IU/mL), 7 au fost suprimați, 2 au rămas în stare detectabilă, iar 1 a avut date lipsă. Exista date clinice limitate privind utilizarea de E/C/F/TAF asupra pacienților infectați concomitent cu HIV/VHB netratați anterior. Modificări ale analizelor privind densitatea minerală osoasă În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au fost asociate cu reduceri mai mici ale densității minerale osoase (DMO) comparativ cu E/C/F/TDF după 144 săptămâni de tratament, conform măsurării prin absorbțiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul șoldului (modificarea medie: -0,8% față de -3,4%, p < 0,001) și coloanei vertebrale lombare (modificarea medie: -0,9% față de -3,0%, p < 0,001). Într-un studiu separat, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu darunavir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au fost, de asemenea, asociate cu reduceri mai mici ale DMO (determinate prin analiza DXA la nivelul șoldului și al coloanei vertebrale lombare) după 48 săptămâni de tratament comparativ cu darunavir, cobicistat, emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil. În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, s-au observat îmbunătățiri ale DMO până la 96 de săptămâni după efectuarea conversiei la Descovy de la o schemă de tratament conținând TDF, comparativ cu modificările minime observate în condițiile menținerii schemei de tratament conținând TDF, determinate pe baza analizei DXA la nivelul șoldului (modificare medie față de momentul inițial de 1,9% față de -0,3%, p < 0,001) și la nivelul coloanei vertebrale (modificare medie față de momentul inițial de 2,2% față de -0,2%, p < 0,001). În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, DMO nu s-a modificat semnificativ la 48 de săptămâni după conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând abacavir/lamivudină, comparativ cu menținerea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină, după cum s-a determinat pe baza analizei DXA la nivelul șoldului (modificare medie față de momentul inițial de 0,3% față de 0,2%, p = 0,55) și la nivelul coloanei vertebrale (modificare medie față de momentul inițial de 0,1% față de <0,1%, p = 0,78). Modificări ale analizelor privind funcția renală În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe după 144 săptămâni de tratament au influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală (măsurați după 144 săptămâni de tratament prin RFGeCG și raportul proteine – creatinină în urină și după 96 săptămâni de tratament prin raportul albumină – creatinină în urină) comparativ cu E/C/F/TDF. După 144 săptămâni de tratament, niciun subiect nu a întrerupt E/C/F/TAF din cauza unei reacții adverse renale cauzate de tratament, comparativ cu 12 subiecți care au întrerupt E/C/F/TDF (p < 0,001). Într-un studiu separat efectuat la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu darunavir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au 53 influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală după 48 săptămâni de tratament comparativ cu darunavir și cobicistat administrate cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (vezi și pct. 4.4). În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, valorile proteinuriei tubulare au fost similare la pacienții care au efectuat conversia la Descovy, comparativ cu pacienții care au continuat schema de tratament conținând abacavir/lamivudină de la momentul inițial. La Săptămâna 48, modificarea procentuală mediană a raportului între proteina de legare a retinolului urinar și creatinină a fost de 4% în grupul de tratament cu Descovy și de 16% la pacienții care au continuat schema de tratament conținând abacavir/lamivudină, iar raportul între beta-2 microglobulina urinară și creatinină a fost de 4%, comparativ cu 5%. Copii și adolescenți În Studiul GS-US-292-0106, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei au fost evaluate într-un studiu în regim deschis în care la 50 adolescenți infectați cu HIV-1, netratați anterior, s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg), administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții aveau vârsta medie de 15 ani (interval: 12-17), iar 56% erau de sex feminin, 12% erau asiatici și 88% erau de rasă neagră. La momentul inițial, valoarea plasmatică mediană a ARN HIV-1 era de 4,7 log10 copii/ml, numărul median de celule CD4+ era de 456 celule/mm3 (interval: 95-1110), iar numărul median de celule CD4+ era de 23% (interval: 7-45%). Cumulat, 22% dintre pacienți aveau o valoare plasmatică la momentul inițial a ARN HIV-1 > 100000 copii/ml. La săptămâna 48, la 92% (46/50) dintre pacienți s-a obținut o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml, similară cu ratele de răspuns la adulții infectați cu HIV-1, netratați anterior. Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de 224 celule/mm3. Nu a fost detectată apariția rezistenței la E/C/F/TAF până la săptămâna 48. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Descovy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Emtricitabina se absoarbe rapid și extensiv în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei. În urma administrării orale de mai multe doze de emtricitabină la 20 subiecți infectați cu HIV-1, concentrațiile plasmatice maxime de emtricitabină la starea de echilibru (media ± DS) (Cmax) au fost de 1,8 ± 0,7 μg/, iar aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pentru un interval de 24 ore între doze (ASC) a fost de 10,0 ± 3,1 μg•oră/ml. Valoarea medie a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru după 24 ore de la administrarea dozei a fost egală sau mai mare decât valoarea medie in vitro a CI90 pentru activitatea anti-HIV-1. Expunerea sistemică la emtricitabină nu a fost afectată atunci când emtricitabina a fost administrată împreună cu alimente. După administrarea de alimente la subiecți sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la aproximativ 1 oră după administrarea dozei pentru tenofovir alafenamidă administrată ca F/TAF (25 mg) sau E/C/F/TAF (10 mg). Valorile medii ale Cmax și ASCfinală, (media ± DS) după consumul de alimente, în urma administrării unei doze unice de 25 mg de tenofovir alafenamidă administrată sub forma Descovy au fost de 0,21 ± 0,13 μg/ml și, respectiv, de 0,25 ± 0,11 μg•oră/ml. Valorile medii ale Cmax și ASCfinală, în urma administrării unei doze unice de 10 mg de tenofovir alafenamidă administrată sub forma E/C/F/TAF au fost de 0,21 ± 0,10 μg/ml și, respectiv, de 0,25 ± 0,08 μg•oră/ml. 54 Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea tenofovir alafenamidei cu o masă cu conținut lipidic ridicat (~800 kcal, 50% grăsimi) a determinat o scădere a Cmax a tenofovir alafenamidei (15-37%) și o creștere a ASCfinală (17-77%). Distribuție Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% și nu a depins de concentrația de emtricitabină, pentru concentrații cuprinse între 0,02 și 200 µg/ml. La concentrația plasmatică maximă, raportul dintre media concentrațiilor plasmatice și sanguine de medicament a fost ~1,0, iar raportul dintre media concentrațiilor din spermă și plasmă a fost ~4,0. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% și nu depinde de concentrație pentru concentrații cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovirului de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%. Metabolizare Studiile in vitro indică faptul că emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor CYP umane. După administrarea de [14C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (~86%) și fecale (~14%). Un procent de 13% din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți prezumtivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (~9% din doză), și conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (~4% din doză). Nu au fost identificați alți metaboliți. Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat. În studiile clinice la om, o doză orală de 10 mg de tenofovir alafenamidă (administrat cu emtricitabină și elvitegravir și cobicistat) a determinat concentrații de tenofovir difosfat > 4 ori mai crescute la nivelul CMSP și concentrații cu > 90% mai scăzute de tenofovir în plasmă comparativ cu o doză orală de 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) (administrat cu emtricitabină și elvitegravir și cobicistat). In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizată prin intermediul CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este minim metabolizată prin intermediul CYP3A4. În urma administrării cu efavirenz, un medicament probă, inductor moderat al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. În urma administrării de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [14C] a evidențiat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă. Eliminare Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăsește în urină (aproximativ 86%) și fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/minut. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Excreția renală a tenofovir alafenamidei reprezintă o cale minoră, < 1% din doză fiind eliminată în urină. Tenofovir alafenamida este eliminată în principal în urma metabolizării în tenofovir. Tenofovir alafenamida și tenofovirul au un timp median de înjumătățire plasmatică de 0,51 și respectiv 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. 55 Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstă, sex și origine etnică Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante, dependente de vârstă, sex sau origine etnică pentru emtricitabină sau tenofovir alafenamidă. Copii și adolescenți Expunerile la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (administrate cu elvitegravir și cobicistat) atinse la 24 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat în Studiul GS-US-292-0106 au fost similare cu expunerile atinse la adulți netratați anterior (Tabelul 7). Tabelul 7: Farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei la adolescenți și adulți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale Adolescenți TAFb 242,8 (57,8) 121,7 (46,2) FTCa 14424,4 (23,9) 2265,0 (22,5) 102,4 (38,9)b TFVb 275,8 (18,4) 14,6 (20,0) 10,0 (19,6) FTCa 11714,1 (16,6) 2056,3 (20,2) 95,2 (46,7) ASCtau (ng•ore/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir alafenamidă FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir N/C = nu este cazul Datele sunt prezentate ca medie (%CV) a n = 24 adolescenți (GS-US-292-0106); n = 19 adulți (GS-US-292-0102) b n = 23 adolescenți (GS-US-292-0106, analiza FC populațională) c n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți (GS-US-292-0111 și GS-US-292-0104, analiza FC populațională) N/C N/C TFVc 292,6 (27,4) 15,2 (26,1) 10,6 (28,5) Adulți TAFc 206,4 (71,8) 162,2 (51,1) Insuficiență renală Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecții sănătoși și pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut) într-un studiu de Fază 1 efectuat cu tenofovir alafenamidă. Într-un studiu de Fază 1 separat, efectuat cu emtricitabină în monoterapie, expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr < 30 ml/minut) (33,7 µg•oră/ml) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µg•oră/ml). Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut). Expunerile la emtricitabină și tenofovir la 12 pacienți cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, care au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (E/C/F/TAF) în studiul GS-US-292-1825, au fost semnificativ mai crescute comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind farmacocinetica tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, comparativ cu cei cu funcție renală normală. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (vezi pct. 4.8). Nu există date privind farmacocinetica emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la acești pacienți. 56 Insuficiență hepatică Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică; deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienței hepatice va fi limitat. Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidei sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, concentrațiile plasmatice totale ale tenofovir alafenamidei și tenofovirului sunt mai scăzute decât cele observate la subiecții cu funcție hepatică normală. După corectare pentru proteinele de legare, concentrațiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei nelegate (libere) sunt similare atât în cazul insuficienței hepatice severe, cât și al funcției hepatice normale. Pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C Farmacocinetica emtricitabinei și a tenofovir alafenamidei nu au fost complet evaluate la pacienți cu infecție concomitentă cu VHB și/sau VHC. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Emtricitabina a demonstrat carcinogenitate redusă la șoarece și șobolan. Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a DMO la șobolan și câine la expuneri de tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Descovy. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 ori și respectiv 17 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Descovy. Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate. Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă comparativ cu fumaratul de tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu fumarat de tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șobolan și iepure, nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, fumaratul de tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, într-un studiu de toxicitate peri- și postnatală, la doze maternotoxice. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu 57 Film Alcool polivinilic Dioxid de titan Macrogol 3350 Talc Indigotină (E132) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu și sistem de închidere securizat pentru copii, căptușit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conține 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 60 (2 flacoane a 30) și 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1099/003 EU/1/16/1099/004 EU/1/16/1099/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 21 aprilie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021 58 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 59 ANEXA II A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 60 A. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 61 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 62 A. ETICHETAREA 63 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ȘI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI ȘI A CUTIEI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Descovy 200 mg/10 mg comprimate filmate emtricitabină/tenofovir alafenamidă 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu 10 mg de tenofovir alafenamidă. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 60 (2 flacoane a 30) comprimate filmate 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. 64 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1099/001 30 comprimate filmate EU/1/16/1099/002 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate EU/1/16/1099/005 60 (2 flacoane a 30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Descovy 200 mg/10 mg [Numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 65 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ȘI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI ȘI A CUTIEI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Descovy 200 mg/25 mg comprimate filmate emtricitabină/tenofovir alafenamidă 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu 25 mg de tenofovir alafenamidă. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 30 comprimate filmate 60 (2 flacoane a 30) comprimate filmate 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. 66 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/16/1099/003 30 comprimate filmate EU/1/16/1099/004 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate EU/1/16/1099/006 60 (2 flacoane a 30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Descovy 200 mg/25 mg [Numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 67 B. PROSPECTUL 68 Prospect: Informații pentru utilizator Descovy 200 mg/10 mg comprimate filmate emtricitabină/tenofovir alafenamidă Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Descovy și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Descovy Cum să luați Descovy Reacții adverse posibile Cum se păstrează Descovy Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Descovy și pentru ce se utilizează Descovy conține două substanțe active: • • emtricitabină, un medicament antiretroviral de un tip numit inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (INRT) tenofovir alafenamidă, un medicament antiretroviral de un tip numit inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază (INtRT) Descovy blochează acțiunea enzimei reverstranscriptază, care este esențială pentru multiplicarea virusului. Prin urmare, Descovy reduce cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Descovy în asociere cu alte medicamente este pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 35 kg. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Descovy Nu luați Descovy • Dacă sunteți alergic la emtricitabină, tenofovir alafenamidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 din acest prospect). Atenționări și precauții Trebuie să rămâneți în îngrijirea medicului dumneavoastră în timpul tratamentului cu Descovy. Acest medicament nu vindecă infecția cu HIV. În timpul tratamentului cu Descovy pot să apară în continuare infecții sau alte boli asociate infecției cu HIV. 69 Înainte să luați Descovy, adresați-vă medicului dumneavoastră: • • • Dacă aveți probleme cu ficatul sau dacă ați suferit de o boală de ficat, inclusiv hepatită. Pacienții cu boli de ficat, inclusiv hepatită cronică B sau C, aflați în tratament cu medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicații hepatice severe și potențial letale. Dacă aveți o infecție cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră vă va prescrie cu atenție cel mai bun regim de tratament. Dacă aveți infecție cu virusul hepatitei B, problemele cu ficatul se pot agrava după ce încetați să luați Descovy. Nu încetați să luați Descovy fără a discuta cu medicul dumneavoastră: vezi pct. 3, Nu încetați să luați Descovy. Este posibil ca medicul dumneavoastră să decidă să nu vă prescrie Descovy dacă virusul prezent în organismul dumneavoastră are o anumită mutație asociată cu rezistența, deoarece Descovy ar putea să nu reducă la fel de eficient cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Dacă ați avut boală renală sau dacă analizele au arătat că aveți probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră ar putea solicita efectuarea unor analize de sânge pentru a monitoriza modul cum funcționează rinichii dumneavoastră la începerea și în timpul tratamentului cu Descovy. În timp ce luați Descovy După ce începeți să luați Descovy, fiți atent la: • • semne de inflamație sau infecție durere și înțepenire a articulațiilor sau probleme la nivelul oaselor  Dacă observați oricare dintre aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4, Reacții adverse posibile. Există posibilitatea să aveți probleme cu rinichii dacă luați Descovy timp îndelungat (vezi Atenționări și precauții). Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament copiilor cu vârsta de 11 ani sau mai mică sau cu greutatea sub 35 kg. Utilizarea Descovy la copii cu vârsta de 11 ani sau mai mică nu a fost încă studiată. Descovy împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Descovy poate interacționa cu alte medicamente. Ca urmare, concentrațiile din sânge ale Descovy sau ale altor medicamente se pot modifica. Acest lucru poate împiedica medicamentele administrate să acționeze corespunzător sau vă poate agrava reacțiile adverse. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate considera necesară ajustarea dozei sau monitorizarea concentrațiilor de medicamente din sânge. Medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu virusul hepatitic B: Nu trebuie să luați Descovy cu medicamente care conțin: • • • • tenofovir alafenamidă tenofovir disoproxil lamivudină adefovir dipivoxil  Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați vreunul dintre aceste medicamente. 70 Alte tipuri de medicamente: Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați: • emtricitabină și tipranavir rifabutină, rifampicină și rifapentină antibiotice, utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene, inclusiv tuberculoza, care conțin: - medicamente antivirale utilizate pentru tratarea HIV: - anticonvulsivante utilizate pentru tratarea epilepsiei, cum sunt: - carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitalul și fenitoina remedii din plante utilizate pentru tratarea depresiei și anxietății, conținând: - sunătoare (Hypericum perforatum) • • •  Spuneți medicului dacă luați aceste medicamente sau orice alte medicamente. Nu întrerupeți tratamentul fără să luați legătura cu medicul dumneavoastră. Sarcina și alăptarea • • Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Anunţaţi imediat medicul dacă rămâneţi gravidă, şi interesaţi-vă ce beneficii şi riscuri ar putea avea tratamentul dumneavoastră antiretroviral pentru dumneavoastră şi copilul dumneavoastră. Dacă aţi luat Descovy în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea periodică de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse. Nu alăptați în timpul tratamentului cu Descovy, deoarece una dintre substanțele active din acest medicament trece în laptele matern. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Descovy poate provoca amețeli. Dacă aveți amețeli atunci când luați Descovy, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje. Descovy conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luați Descovy Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza recomandată este: Adulți: un comprimat în fiecare zi, cu sau fără alimente. Adolescenți de 12 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 35 kg: un comprimat în fiecare zi, cu sau fără alimente 71 Nu se recomandă mestecarea, zdrobirea sau divizarea comprimatului, din cauza gustului amar. Dacă aveți dificultăți să înghițiți comprimatul întreg, îl puteți diviza în două. Luați ambele jumătăți ale comprimatului una după alta, pentru a vă administra toată doza. Nu puneți deoparte comprimatul divizat. Luați întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră pentru a fi sigur de eficacitatea totală a medicamentului și pentru a reduce riscul de apariție a rezistenței la tratament. Nu modificați doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Dacă efectuați ședințe de dializă, luați doza zilnică de Descovy după finalizarea dializei. Dacă luați mai mult Descovy decât trebuie Dacă luați din greșeală mai mult decât doza recomandată de Descovy, puteți prezenta un risc mai crescut de apariție a reacțiilor adverse asociate acestui medicament (vezi pct. 4, Reacții adverse posibile). Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau celei mai apropiate unități de primiri urgențe a unui spital pentru recomandări. Păstrați la îndemână flaconul cu comprimate pentru a putea arăta ce medicament ați luat. Dacă uitați să luați Descovy Este important să nu omiteți nicio doză de Descovy. Dacă totuși omiteți o doză: • dacă observați acest lucru în decurs de mai puțin de 18 ore de la momentul la care trebuia să luați în mod obișnuit Descovy, trebuie să luați comprimatul cât mai curând posibil. Apoi luați următoarea doză ca de obicei. dacă observați acest lucru după mai mult de 18 ore de la momentul la care trebuia să luați în mod obișnuit Descovy, nu mai luați doza pe care ați uitat-o. Așteptați și luați doza următoare la ora obișnuită. • Dacă prezentați vărsături la mai puțin de 1 oră după ce ați luat Descovy, luați un alt comprimat. Nu încetați să luați Descovy Nu încetați să luați Descovy fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului cu Descovy poate afecta grav modul în care va acționa un tratament viitor. Dacă încetați să luați Descovy din orice motiv, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luați comprimatele Descovy. Dacă rezerva dumneavoastră de Descovy începe să se diminueze, reaprovizionați-vă de la medicul dumneavoastră sau de la farmacist. Acest lucru este foarte important, deoarece cantitatea de virus poate începe să crească dacă administrarea medicamentului este întreruptă, chiar și pentru câteva zile. În acest caz, boala poate deveni mai dificil de tratat. Dacă aveți infecție cu HIV și cu virusul hepatitic B, este foarte important să nu încetați să luați Descovy fără să fi discutat mai întâi cu medicul dumneavoastră. Este posibil să fie nevoie să faceți analize de sânge timp de câteva luni după încetarea tratamentului. La unii pacienți cu boală hepatică avansată sau ciroză, oprirea tratamentului poate duce la agravarea hepatitei, ceea ce vă poate pune viața în pericol.  Spuneți imediat medicului dumneavoastră, în cazul în care observați simptome noi sau neobișnuite după încetarea tratamentului, în particular simptome pe care le considerați în mod obișnuit a fi asociate hepatitei B. 72 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave posibile: spuneți imediat unui medic • • Orice semne de inflamație sau infecție. La unii pacienți cu infecție cu HIV în stadiu avansat (SIDA) și care au avut infecții cu germeni oportuniști în trecut (infecții care apar la persoanele cu un sistem imunitar slăbit), pot apărea semne și simptome de inflamație ca urmare a infecțiilor anterioare, curând după începerea tratamentului antiretroviral. Se consideră că aceste simptome se datorează unei îmbunătățiri a răspunsului imunitar al organismului, care permite acestuia să lupte împotriva infecțiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. Pot apărea, de asemenea, boli autoimune (sistemul imunitar atacă țesuturi sănătoase din organism), după ce începeți să luați medicamente pentru infecția cu HIV. Bolile autoimune pot apărea la mai multe luni de la începerea tratamentului. Monitorizați orice simptome de infecție sau alte simptome cum sunt: slăbiciune musculară - slăbiciune care începe la nivelul mâinilor și picioarelor și se deplasează spre trunchi - palpitații, tremor sau hiperactivitate -  Dacă observați reacțiile adverse descrise mai sus, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • senzație de rău (greață) Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • vise anormale dureri de cap amețeli diaree vărsături dureri de stomac gaze (flatulență) erupție pe piele oboseală (fatigabilitate) Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • • • • număr scăzut al celulelor roșii din sânge (anemie) probleme de digestie, determinând disconfort după masă (dispepsie) umflare a feței, buzelor, limbii sau gâtului (angioedem) mâncărime (prurit) erupţie cutanată însoţită de mâncărime (urticarie) durere la nivelul articulațiilor (artralgie)  Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră. 73 Alte reacții care pot fi observate în timpul tratamentului pentru HIV Frecvența următoarelor reacții adverse este necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). • Probleme la nivelul oaselor. La unii pacienți care utilizează medicamente antiretrovirale combinate, cum este Descovy, poate apărea o afecțiune a oaselor numită osteonecroză (distrugerea țesutului osos determinată de întreruperea aportului de sânge către os). Administrarea acestui tip de medicament pentru o perioadă lungă de timp, administrarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, un sistem imunitar foarte slăbit și greutatea corporală crescută pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariția acestei boli. Semnele de osteonecroză sunt: - - înțepenirea articulațiilor senzație de disconfort și durere la nivelul articulațiilor (în special la nivelul șoldului, genunchiului și umărului) dificultăți la mișcare -  Dacă observați vreunul dintre aceste simptome, spuneți medicului dumneavoastră. În timpul terapiei pentru infecția cu HIV poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Aceasta este parțial asociată cu îmbunătățirea stării de sănătate și cu stilul de viață, și, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecției cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Descovy Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Descovy Substanțele active sunt emtricitabină și tenofovir alafenamidă. Fiecare comprimat filmat de Descovy conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 10 mg. 74 Celelalte componente sunt Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, stearat de magneziu. Film: Alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc, oxid negru de fer (E172). Cum arată Descovy și conținutul ambalajului Descovy comprimate filmate sunt comprimate rectangulare, de culoare gri, marcate cu „GSI” pe una dintre fețe și cu numărul „210” pe cealaltă față. Descovy este furnizat în flacoane cu 30 comprimate (cu un desicant din gel de siliciu care trebuie păstrat în flacon pentru protecția comprimatelor). Desicantul din gel de siliciu este inclus într-un plic sau recipient separat și nu trebuie înghițit. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 60 (2 flacoane a 30) și 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 1 686 1888 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98 75 Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 1 686 1888 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30 France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 1 686 1888 Acest prospect a fost revizuit în . Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702 Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 44 (0) 8000 113 700 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 76 Prospect: Informații pentru utilizator Descovy 200 mg/25 mg comprimate filmate emtricitabină/tenofovir alafenamidă Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Descovy și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Descovy Cum să luați Descovy Reacții adverse posibile Cum se păstrează Descovy Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Descovy și pentru ce se utilizează Descovy conține două substanțe active: • • emtricitabină, un medicament antiretroviral de un tip numit inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (INRT) tenofovir alafenamidă, un medicament antiretroviral de un tip numit inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază (INtRT) Descovy blochează acțiunea enzimei reverstranscriptază, care este esențială pentru multiplicarea virusului. Prin urmare, Descovy reduce cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră Descovy în asociere cu alte medicamente este pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 35 kg. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Descovy Nu luați Descovy • Dacă sunteți alergic la emtricitabină, tenofovir alafenamidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 din acest prospect). Atenționări și precauții Trebuie să rămâneți în îngrijirea medicului dumneavoastră în timpul tratamentului cu Descovy. Acest medicament nu vindecă infecția cu HIV. În timpul tratamentului cu Descovy pot să apară în continuare infecții sau alte boli asociate infecției cu HIV. 77 Înainte să luați Descovy, adresați-vă medicului dumneavoastră: • • • Dacă aveți probleme cu ficatul sau dacă ați suferit de o boală de ficat, inclusiv hepatită. Pacienții cu boli de ficat, inclusiv hepatită cronică B sau C, aflați în tratament cu medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicații hepatice severe și potențial letale. Dacă aveți o infecție cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră vă va prescrie cu atenție cel mai bun regim de tratament. Dacă aveți infecție cu virusul hepatitei B, problemele cu ficatul se pot agrava după ce încetați să luați Descovy. Nu încetați să luați Descovy fără a discuta cu medicul dumneavoastră: vezi pct. 3, Nu încetați să luați Descovy. Este posibil ca medicul dumneavoastră să decidă să nu vă prescrie Descovy dacă virusul prezent în organismul dumneavoastră are o anumită mutație asociată cu rezistența, deoarece Descovy ar putea să nu reducă la fel de eficient cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Dacă ați avut boală renală sau dacă analizele au arătat că aveți probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră ar putea solicita efectuarea unor analize de sânge pentru a monitoriza modul cum funcționează rinichii dumneavoastră la începerea și în timpul tratamentului cu Descovy. În timp ce luați Descovy După ce începeți să luați Descovy, fiți atent la: • • semne de inflamație sau infecție durere și înțepenire a articulațiilor sau probleme la nivelul oaselor  Dacă observați oricare dintre aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4, Reacții adverse posibile. Există posibilitatea să aveți probleme cu rinichii dacă luați Descovy timp îndelungat (vezi Atenționări și precauții). Copii și adolescenți Nu administrați acest medicament copiilor cu vârsta de 11 ani sau mai mică sau cu greutatea sub 35 kg. Utilizarea Descovy la copii cu vârsta de 11 ani sau mai mică nu a fost încă studiată. Descovy împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Descovy poate interacționa cu alte medicamente. Ca urmare, concentrațiile din sânge ale Descovy sau ale altor medicamente se pot modifica. Acest lucru poate împiedica medicamentele administrate să acționeze corespunzător sau vă poate agrava reacțiile adverse. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate considera necesară ajustarea dozei sau monitorizarea concentrațiilor de medicamente din sânge. Medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu virusul hepatitic B: Nu trebuie să luați Descovy cu medicamente care conțin: • • • • tenofovir alafenamidă tenofovir disoproxil lamivudină adefovir dipivoxil  Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați vreunul dintre aceste medicamente. 78 Alte tipuri de medicamente: Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați: • emtricitabină și tipranavir rifabutină, rifampicină și rifapentină antibiotice, utilizate pentru tratarea infecțiilor bacteriene, inclusiv tuberculoza, care conțin: - medicamente antivirale utilizate pentru tratarea HIV: - anticonvulsivante utilizate pentru tratarea epilepsiei, cum sunt: - carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitalul și fenitoina remedii din plante utilizate pentru tratarea depresiei și anxietății, conținând: - sunătoare (Hypericum perforatum) • • •  Spuneți medicului dacă luați aceste medicamente sau orice alte medicamente. Nu întrerupeți tratamentul fără să luați legătura cu medicul dumneavoastră. Sarcina și alăptarea • • Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Anunţaţi imediat medicul dacă rămâneţi gravidă, şi interesaţi-vă ce beneficii şi riscuri ar putea avea tratamentul dumneavoastră antiretroviral pentru dumneavoastră şi copilul dumneavoastră. Dacă aţi luat Descovy în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea periodică de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse. Nu alăptați în timpul tratamentului cu Descovy, deoarece una dintre substanțele active din acest medicament trece în laptele matern. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Descovy poate provoca amețeli. Dacă aveți amețeli atunci când luați Descovy, nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje. Descovy conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luați Descovy Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Doza recomandată este: Adulți: un comprimat în fiecare zi, cu sau fără alimente. Adolescenți de 12 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 35 kg: un comprimat în fiecare zi, cu sau fără alimente Nu se recomandă mestecarea, zdrobirea sau divizarea comprimatului, din cauza gustului amar. 79 Dacă aveți dificultăți să înghițiți comprimatul întreg, îl puteți diviza în două. Luați ambele jumătăți ale comprimatului una după alta, pentru a vă administra toată doza. Nu puneți deoparte comprimatul divizat. Luați întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră pentru a fi sigur de eficacitatea totală a medicamentului și pentru a reduce riscul de apariție a rezistenței la tratament. Nu modificați doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Dacă efectuați ședințe de dializă, luați doza zilnică de Descovy după finalizarea dializei. Dacă luați mai mult Descovy decât trebuie Dacă luați din greșeală mai mult decât doza recomandată de Descovy, puteți prezenta un risc mai crescut de apariție a reacțiilor adverse asociate acestui medicament (vezi pct. 4, Reacții adverse posibile). Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau celei mai apropiate unități de primiri urgențe a unui spital pentru recomandări. Păstrați la îndemână flaconul cu comprimate pentru a putea arăta ce medicament ați luat. Dacă uitați să luați Descovy Este important să nu omiteți nicio doză de Descovy. Dacă totuși omiteți o doză: • dacă observați acest lucru în decurs de mai puțin de 18 ore de la momentul la care trebuia să luați în mod obișnuit Descovy, trebuie să luați comprimatul cât mai curând posibil. Apoi luați următoarea doză ca de obicei. dacă observați acest lucru după mai mult de 18 ore de la momentul la care trebuia să luați în mod obișnuit Descovy, nu mai luați doza pe care ați uitat-o. Așteptați și luați doza următoare la ora obișnuită. • Dacă prezentați vărsături la mai puțin de 1 oră după ce ați luat Descovy, luați un alt comprimat. Nu încetați să luați Descovy Nu încetați să luați Descovy fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului cu Descovy poate afecta grav modul în care va acționa un tratament viitor. Dacă încetați să luați Descovy din orice motiv, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luați comprimatele Descovy. Dacă rezerva dumneavoastră de Descovy începe să se diminueze, reaprovizionați-vă de la medicul dumneavoastră sau de la farmacist. Acest lucru este foarte important, deoarece cantitatea de virus poate începe să crească dacă administrarea medicamentului este întreruptă, chiar și pentru câteva zile. În acest caz, boala poate deveni mai dificil de tratat. Dacă aveți infecție cu HIV și cu virusul hepatitic B, este foarte important să nu încetați să luați Descovy fără să fi discutat mai întâi cu medicul dumneavoastră. Este posibil să fie nevoie să faceți analize de sânge timp de câteva luni după încetarea tratamentului. La unii pacienți cu boală hepatică avansată sau ciroză, oprirea tratamentului poate duce la agravarea hepatitei, ceea ce vă poate pune viața în pericol.  Spuneți imediat medicului dumneavoastră, în cazul în care observați simptome noi sau neobișnuite după încetarea tratamentului, în particular simptome pe care le considerați în mod obișnuit a fi asociate hepatitei B. 80 Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții adverse grave posibile: spuneți imediat unui medic • • Orice semne de inflamație sau infecție. La unii pacienți cu infecție cu HIV în stadiu avansat (SIDA) și care au avut infecții cu germeni oportuniști în trecut (infecții care apar la persoanele cu un sistem imunitar slăbit), pot apărea semne și simptome de inflamație ca urmare a infecțiilor anterioare, curând după începerea tratamentului antiretroviral. Se consideră că aceste simptome se datorează unei îmbunătățiri a răspunsului imunitar al organismului, care permite acestuia să lupte împotriva infecțiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. Pot apărea, de asemenea, boli autoimune (sistemul imunitar atacă țesuturi sănătoase din organism), după ce începeți să luați medicamente pentru infecția cu HIV. Bolile autoimune pot apărea la mai multe luni de la începerea tratamentului. Monitorizați orice simptome de infecție sau alte simptome cum sunt: slăbiciune musculară - slăbiciune care începe la nivelul mâinilor și picioarelor și se deplasează spre trunchi - palpitații, tremor sau hiperactivitate -  Dacă observați reacțiile adverse descrise mai sus, spuneți imediat medicului dumneavoastră. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • senzație de rău (greață) Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • vise anormale dureri de cap amețeli diaree vărsături dureri de stomac gaze (flatulență) erupție pe piele oboseală (fatigabilitate) Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • • • • • număr scăzut al celulelor roșii din sânge (anemie) probleme de digestie, determinând disconfort după masă (dispepsie) umflare a feței, buzelor, limbii sau gâtului (angioedem) mâncărime (prurit) erupţie cutanată însoţită de mâncărime (urticarie) durere la nivelul articulațiilor (artralgie)  Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră. 81 Alte reacții care pot fi observate în timpul tratamentului pentru HIV Frecvența următoarelor reacții adverse este necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). • Probleme la nivelul oaselor. La unii pacienți care utilizează medicamente antiretrovirale combinate, cum este Descovy, poate apărea o afecțiune a oaselor numită osteonecroză (distrugerea țesutului osos determinată de întreruperea aportului de sânge către os). Administrarea acestui tip de medicament pentru o perioadă lungă de timp, administrarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, un sistem imunitar foarte slăbit și greutatea corporală crescută pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariția acestei boli. Semnele de osteonecroză sunt: - - înțepenirea articulațiilor senzație de disconfort și durere la nivelul articulațiilor (în special la nivelul șoldului, genunchiului și umărului) dificultăți la mișcare -  Dacă observați vreunul dintre aceste simptome, spuneți medicului dumneavoastră. În timpul terapiei pentru infecția cu HIV poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Aceasta este parțial asociată cu îmbunătățirea stării de sănătate și cu stilul de viață, și, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecției cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Descovy Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Descovy Substanțele active sunt emtricitabină și tenofovir alafenamidă. Fiecare comprimat filmat de Descovy conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 25 mg. 82 Celelalte componente sunt Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, stearat de magneziu. Film: Alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc, indigotină (E132). Cum arată Descovy și conținutul ambalajului Descovy comprimate filmate sunt comprimate rectangulare, de culoare albastră, marcate cu „GSI” pe una dintre fețe și cu numărul „225” pe cealaltă față. Descovy este furnizat în flacoane cu 30 comprimate (cu un desicant din gel de siliciu care trebuie păstrat în flacon pentru protecția comprimatelor). Desicantul din gel de siliciu este inclus într-un plic sau recipient separat și nu trebuie înghițit. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 60 (2 flacoane a 30) și 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 1 686 1888 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98 83 Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 1 686 1888 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30 France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Te.: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 1 686 1888 Acest prospect a fost revizuit în . Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702 Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 44 (0) 8000 113 700 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 84