ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Emtriva 200 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine emtricitabină 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Fiecare capsulă, cu dimensiunile de 19,4 mm x 6,9 mm, are un corp opac, alb şi un cap opac, albastru deschis. Fiecare capsulă are inscripţionat cu cerneală neagră „200 mg” pe cap şi „GILEAD” şi [logo-ul Gilead] pe corp. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Emtriva este indicată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de 4 luni şi peste, infectaţi cu virusul imunodeficienței umane – tip 1 (HIV-1). Această indicaţie se bazează pe studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi trataţi anterior, la care s-a obţinut un control virusologic stabil. Nu există experienţă privind utilizarea de Emtriva la pacienţii la care regimul terapeutic curent eşuează sau la care au eşuat multiple regimuri terapeutice anterioare (vezi pct. 5.1). La deciderea unui nou regim terapeutic pentru pacienţii la care a eşuat un tratament antiretroviral anterior, se recomandă evaluarea atentă a profilului mutaţiilor asociate cu diferite medicamente, precum şi a istoricului tratamentelor urmate de fiecare pacient. Dacă este posibilă, testarea rezistenţei poate fi utilă. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV. Doze Capsulele de Emtriva 200 mg pot fi administrate cu sau fără alimente. Adulţi: Doza recomandată de Emtriva este de o capsulă de 200 mg, administrată oral, o dată pe zi. Dacă un pacient omite o doză de Emtriva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Emtriva cât mai curând posibil, cu sau fără alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Emtriva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Emtriva, trebuie să ia o altă doză. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Emtriva, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare. 2 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici: Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei zilnice recomandate la adulţi, dacă nu se poate evidenţia existenţa insuficienţei renale. Insuficienţă renală: Emtricitabina este eliminată prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ crescută la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Ajustarea dozei sau a intervalului dintre doze este necesară la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.4). Tabelul 1 de mai jos prezintă recomandări privind ajustarea intervalului dintre doze, pentru capsulele de 200 mg, în funcţie de gradul insuficienţei renale. Siguranţa şi eficacitatea ajustării intervalului dintre doze o dată la 72 sau 96 de ore la pacienții cu clearance al creatininei < 30 ml/min nu au fost evaluate clinic. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). De asemenea, pacienţii cu insuficienţă renală pot urma un tratament cu Emtriva 10 mg/ml soluţie orală, pentru a asigura o doză zilnică redusă de emtricitabină. Vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Emtriva 10 mg/ml soluţie orală. Tabelul 1: Recomandări privind intervalul dintre doze, pentru capsulele de 200 mg, ajustat în funcţie de clearance-ul creatininei ≥ 30 Clearance-ul creatininei (ml/min) 15-29 < 15 (funcţional anefric, necesitând intermitent hemodializă)* O capsulă de 200 mg la fiecare 96 ore Intervalul recomandat dintre doze pentru capsulele de 200 mg * Presupune o şedinţă de hemodializă de 3 ore, de trei ori pe săptămână, cu începere la cel puţin 12 ore după administrarea ultimei doze de emtricitabină. O capsulă de 200 mg la fiecare 24 ore O capsulă de 200 mg la fiecare 72 ore Pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin alte forme de dializă, de exemplu dializă peritoneală ambulatorie, nu au fost studiaţi; de aceea, nu se pot face recomandări privind regimul de dozaj. Insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind regimul de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, considerând rata minimă de metabolizare a emtricitabinei şi calea renală de eliminare, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). În cazul întreruperii tratamentului cu Emtriva, pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi virusul hepatitic B (VHB) trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Doza recomandată de Emtriva pentru copii cu vârsta de 4 luni şi peste şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu greutate de cel puţin 33 kg, care pot înghiţi capsule, este de o capsulă de 200 mg, administrată oral, o dată pe zi. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea emtricitabinei la sugarii cu vârsta sub 4 luni. Sunt disponibile doar date foarte limitate privind siguranţa emtricitabinei la aceşti sugari. De aceea, nu se recomandă utilizarea de Emtriva la sugarii cu vârsta sub 4 luni (pentru datele farmacocinetice la această grupă de vârstă, vezi pct. 5.2). 3 Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind regimul de dozaj la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Capsulele de Emtriva 200 mg trebuie administrate o dată pe zi, oral, cu sau fără alimente. Emtriva este disponibilă şi sub formă de soluţie orală 10 mg/ml pentru utilizare la sugari cu vârsta de 4 luni şi peste, la copii, pacienţi care nu pot înghiţi capsule, precum şi la pacienţi cu insuficienţă renală. Vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Emtriva 10 mg/ml soluţie orală. Datorită diferenţei de biodisponibilitate a emtricitabinei între cele două forme farmaceutice, capsule şi soluţie orală, administrarea a 240 mg emtricitabină sub formă de soluţie orală ar trebui să ducă la obţinerea unor concentraţii plasmatice similare celor observate după administrarea unei capsule de 200 mg emtricitabină (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Emtricitabina nu este recomandată ca monoterapie pentru tratarea infecţiei cu HIV. Trebuie utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru celelalte medicamente antiretrovirale utilizate în asocierea terapeutică. Administrare concomitentă cu alte medicamente Emtriva nu trebuie administrată concomitent cu niciun alt medicament care conţine emtricitabină sau cu medicamente care conţin lamivudină. Infecţii oportuniste Pacienţii care primesc emtricitabină sau urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV. Funcţia renală Emtricitabina este eliminată în principal prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Expunerea la emtricitabină poate fi crescută în mod semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), care primesc doze zilnice de emtricitabină de 200 mg, sub formă de capsule, sau de 240 mg, sub formă de soluţie orală. În consecinţă, este necesară fie ajustarea intervalului dintre doze (pentru Emtriva 200 mg capsule), fie reducerea dozei zilnice de emtricitabină (pentru Emtriva 10 mg/ml soluţie orală) la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min. Siguranţa şi eficacitatea recomandărilor privind ajustarea intervalului dintre doze, menţionate la pct. 4.2, se bazează pe datele şi modelele farmacocinetice obţinute în cazul administrării unei doze unice şi nu au fost evaluate clinic. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu emtricitabină, în cazul în care dozele se administrează la intervale prelungite (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Se impune prudenţă în cazul administrării emtricitabinei concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară activă, deoarece administrarea concomitentă poate duce la creşterea concentraţiilor serice fie ale emtricitabinei, fie ale medicamentului administrat concomitent, datorită competiţiei pentru aceeaşi cale de eliminare (vezi pct. 4.5). Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect 4 ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Funcţia hepatică Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un TARC prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, citiţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Pacienţii infectaţi concomitent cu VHB Emtricitabina este activă in vitro faţă de VHB. Cu toate acestea, sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitatea şi siguranţa emtricitabinei (o capsulă de 200 mg administrată o dată pe zi), la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB. Utilizarea emtricitabinei la pacienţii care au o infecţie cronică cu VHB induce un profil al mutaţiilor apărute în motivul YMDD similar celui observat în cazul tratamentul cu lamivudină. Mutaţia YMDD conferă rezistenţă atât la emtricitabină, cât şi la lamivudină. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului cu emtricitabină, pentru a evidenţia eventualele exacerbări ale hepatitei. Astfel de exacerbări au fost observate după întreruperea tratamentului cu emtricitabină, la pacienţii infectaţi cu VHB fără infecţie concomitentă cu HIV, şi au fost detectate în primul rând pe baza valorilor crescute ale alanin aminotransferazei serice (ALT), instalate odată cu reapariţia ADN-ului VHB. La unii dintre aceşti pacienţi, reactivarea VHB a fost asociată unor afecţiuni hepatice severe, inclusiv decompensare şi insuficienţă hepatică. Nu există dovezi suficiente pentru a stabili dacă reluarea tratamentului cu emtricitabină modifică evoluţia exacerbărilor hepatitei în perioada post-terapeutică. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbările hepatitei după oprirea tratamentului pot determina decompensare hepatică. Disfuncţia mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV. Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul. 5 De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Vârstnici Emtriva nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării Emtriva la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi În plus faţă de reacţiile adverse apărute la adulţi, în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, anemia şi modificări ale pigmentării tegumentelor au apărut mai frecvent (vezi pct. 4.8). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. In vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolismul mediat de următoarele izoforme ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. Emtricitabina nu a inhibat enzima responsabilă de glucuronoconjugare. Pe baza rezultatelor acestor experimente in vitro şi cunoscând căile de eliminare ale emtricitabinei, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină şi alte medicamente este scăzută. Nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic la administrarea concomitentă de emtricitabină şi indinavir, zidovudină, stavudină, famciclovir sau fumarat de tenofovir disoproxil. Emtricitabina este excretată în principal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Cu excepţia famciclovirului şi a fumaratului de tenofovir disoproxil, nu a fost evaluat încă efectul administrării concomitente a emtricitabinei cu medicamente excretate pe cale renală sau alte medicamente despre care se ştie că afectează funcţia renală. Administrarea emtricitabinei concomitent cu medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară activă poate duce la o creştere a concentraţiilor serice fie ale emtricitabinei, fie ale medicamentului administrat concomitent, datorită competiţiei pentru calea de eliminare. Până în prezent, nu există experienţă clinică privind administrarea emtricitabinei concomitent cu analogii citidinici. De aceea, utilizarea emtricitabinei în asociere cu lamivudina, în tratamentul infecţiei cu HIV, nu poate fi recomandată în momentul de faţă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300 și 1000 sarcini expuse) privind femeile gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Se poate avea în vedere utilizarea emtricitabinei în timpul sarcinii, dacă este necesar. 6 Alăptarea S-a demonstrat că emtricitabina se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Emtriva nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul emtricitabinei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu emtricitabină. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţa În studiile clinice la adulţi infectaţi cu HIV, reacţiile adverse la emtricitabină care au apărut cel mai frecvent au fost diaree (14,0%), cefalee (10,2%), valori crescute ale creatinkinazei (10,2%) şi greaţă (10,0%). În plus faţă de reacţiile adverse raportate la adulţi, în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, anemia (9,5%) şi modificări ale pigmentării tegumentelor (31,8%) au apărut mai frecvent. Întreruperea tratamentului cu Emtriva la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4). Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse Evaluarea reacţiilor adverse din datele studiilor clinice se bazează pe experienţa a trei studii la adulţi (n = 1479) şi trei studii la copii şi adolescenţi (n = 169). În studiile la adulţi, la 1039 pacienţi netrataţi anterior şi 440 pacienţi trataţi anterior s-a administrat emtricitabină (n = 814) sau un medicament comparator (n = 665), timp de 48 săptămâni, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. La adulţi, reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcţie de organele, aparatele şi sistemele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) sau mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu emtricitabina, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului Emtricitabină Frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie Frecvente: anemie2 Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului imunitar: Frecvente: Tulburări metabolice şi de nutriţie: Frecvente: Tulburări psihice: Frecvente: reacţii alergice hipertrigliceridemie, hiperglicemie insomnie, vise anormale 7 Emtricitabină Frecvenţă Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente: Frecvente: Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: Frecvente: cefalee ameţeli diaree, greaţă valori crescute ale amilazei, inclusiv ale amilazei pancreatice, valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie Tulburări hepatobiliare: Frecvente: valori crescute ale aspartat aminotransferazei serice (AST) şi/sau valori crescute ale ALT serice, hiperbilirubinemie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente: erupţii veziculo-buloase, erupţii pustuloase, erupţii maculo-papulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificări ale pigmentării tegumentelor (hiperpigmentare)1,2 angioedem3 Mai puţin frecvente: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: 1 Vezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru mai multe detalii. 2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină (vezi pct. 4.8, Copii şi adolescenţi) a fost raportată frecvent anemia, iar modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au fost foarte frecvente. Această reacţie adversă raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice cu emtricitabină la copii şi adolescenţi cu HIV. Categoria de frecvenţă „mai puţin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în aceste studii clinice (n = 1563). dureri, astenie 3 Descrierea reacţiilor adverse selectate Modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentarea): Modificarea pigmentară tegumentară, manifestată prin hiperpigmentare, în special la nivelul palmelor şi/sau tălpilor, a fost în general uşoară, asimptomatică şi cu semnificaţie clinică redusă. Mecanismul de apariţie este necunoscut. Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Evaluarea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi din datele studiilor clinice se bazează pe experienţa a trei studii la copii şi adolescenţi (n = 169), în care pacienţi infectaţi cu HIV netrataţi (n = 123) şi trataţi anterior (n = 46), cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani, au fost trataţi cu emtricitabină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În plus faţă de reacţiile adverse raportate la adulţi (vezi pct. 4.8, Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse), la copii şi adolescenţi s-au observat mai frecvent următoarele reacţii adverse: anemia a fost frecventă (9,5%), iar modificarea pigmentară tegumentară (hiperpigmentare) a fost foarte frecventă (31,8%) la copii şi adolescenţi. 8 Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi Vârstnici: Emtriva nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării Emtriva la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală: Emtricitabina este eliminată prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Ajustarea dozei sau a intervalului dintre doze se impune la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB: Profilul reacţiilor adverse la pacienţii infectaţi concomitent cu VHB este similar cu cel observat la pacienţii infectaţi cu HIV, care nu sunt infectaţi concomitent cu VHB. Cu toate acestea, după cum se anticipează la această grupă de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT a apărut mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV. Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: După întreruperea tratamentului la pacienţii infectaţi cu HIV, infectaţi concomitent cu VHB, pot să apară exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Administrarea unei doze de până la 1200 mg emtricitabină s-a asociat cu reacţiile adverse menţionate mai sus (vezi pct. 4.8). În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere. Până la 30% din doza de emtricitabină poate fi eliminată prin hemodializă. Nu se cunoaşte dacă emtricitabina poate fi eliminată prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF09 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Emtricitabina este un analog nucleozidic sintetic al citidinei, cu activitate specifică asupra HIV-1, HIV-2 şi VHB. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare, cu formarea de emtricitabină 5’-trifosfat, care inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN. Emtricitabina este un inhibitor slab al ADN-polimerazelor α, β şi ε la mamifere şi al ADN-polimerazei γ mitocondriale. In vitro, emtricitabina nu a avut efect citotoxicic asupra celulelor mononucleare din sângele periferic (CMSP), asupra liniilor celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage sau asupra celulelor progenitoare din măduva osoasă. Nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo. 9 Activitatea antivirală in vitro: Valorile concentraţiei inhibitorii 50% (CI50) pentru emtricitabină, asupra izolatelor de HIV-1 clinice şi de laborator, au fost cuprinse între 0,0013 şi 0,5 µmol/l. În studiile care au investigat efectele asocierii emtricitabinei cu inhibitori de protează (IP), analogi inhibitori nucleozidici, nucleotidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV, s-au observat efecte aditive până la sinergice. Majoritatea acestor asocieri nu au fost studiate la om. La testarea activităţii asupra tulpinilor de VHB de laborator, valorile CI50 pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,01 şi 0,04 µmol/l. Rezistenţa: Rezistenţa HIV-1 la emtricitabină apare ca rezultat al modificărilor la nivelul codonului 184 al reverstranscriptazei HIV, care au drept consecinţă înlocuirea metioninei cu valina (a fost observată şi o înlocuire intermediară cu izoleucina). Această mutaţie a virusului HIV-1 a fost observată atât in vitro, cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1. Virusurile rezistente la emtricitabină au demonstat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la alţi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (INRT) (zidovudină, stavudină, tenofovir, abacavir şi didanozină), la toţi inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) şi la toţi IP. Virusurile rezistente la zidovudină, didanozină şi INNRT şi-au menţinut sensibilitatea la emtricitabină (CI50 cuprinse între 0,002 µmol/l şi 0,08 µmol/l). Eficacitate şi siguranţă clinică Emtricitabina, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, inclusiv analogi nucleozidici, analogi non-nucleozidici şi IP, s-a demonstrat a fi eficace în tratamentul infecţiei cu HIV, la pacienţi netrataţi anterior, precum şi la pacienţi trataţi anterior, la care s-a obţinut un control virusologic stabil. Nu există experienţă privind utilizarea emtricitabinei la pacienţii la care regimul terapeutic curent eşuează sau la care au eşuat multiple regimuri terapeutice anterioare. La adulţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, emtricitabina a fost semnificativ superioară stavudinei, atunci când aceste două medicamente au fost administrate în asociere cu didanozina şi efavirenzul, pe o durată de 48 săptămâni de tratament. Analiza fenotipică a arătat că nu apar modificări semnificative ale sensibilităţii la emtricitabină, cât timp nu apare mutaţia M184V/I. La adulţii la care tratamentul anterior a determinat stabilizarea din punct de vedere virusologic, emtricitabina, în asociere cu un INRT (stavudină sau zidovudină) şi un IP sau un INNRT, s-a dovedit a fi la fel de eficace ca şi lamivudina, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns la tratament (< 400 copii/ml) în intervalul de 48 săptămâni (77% la emtricitabină, 82% la lamivudină). În plus, într-un al doilea studiu, adulţii trataţi anterior, care au urmat în mod susţinut terapie antiretrovirală cu activitate intensă (TARAI) pe bază de IP, au fost randomizaţi să urmeze un tratament cu emtricitabină o dată pe zi sau să continue terapia IP-TARAI. După 48 săptămâni de tratament, regimul terapeutic cu emtricitabină a determinat obţinerea unui procent echivalent de pacienţi cu ARN HIV < 400 copii/ml (94% la emtricitabină faţă de 92%) şi a unui procent mai mare de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml (95% la emtricitabină faţă de 87%), comparativ cu pacienţii care au continuat terapia IP-TARAI. Copii şi adolescenţi La sugari, copii cu vârsta peste 4 luni şi adolescenţi, la majoritatea pacienţilor s-a obţinut sau a fost menţinută supresia completă a ARN HIV-1 la nivel plasmatic, în intervalul celor 48 săptămâni de tratament (la 89% s-au obţinut valori ≤ 400 copii/ml şi la 77% s-au obţinut valori ≤ 50 copii/ml). Nu există experienţă clinică privind utilizarea emtricitabinei la sugari cu vârsta sub 4 luni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, emtricitabina este rapid şi extensiv absorbită, atingând concentraţii plasmatice maxime la 1-2 ore după administrarea dozei. La 20 subiecţi infectaţi cu HIV şi trataţi zilnic 10 cu 200 mg emtricitabină capsule, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de emtricitabină la starea de echilibru, concentraţiile minime (Cmin) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), la un interval de 24 ore între doze, au fost de 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml şi, respectiv, 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru au atins valori de aproximativ patru ori mai mari faţă de valorile CI90 obţinute in vitro pentru activitatea anti-HIV. Biodisponibilitatea absolută a emtricitabinei a fost estimată a fi de 93% în cazul administrării de Emtriva 200 mg capsule şi de 75% în cazul administrării de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală. Într-un studiu pilot la copii şi un studiu definitiv de bioechivalenţă la adulţi, s-a demonstrat că Emtriva 10 mg/ml soluţie orală are aproximativ 80% din biodisponibilitatea Emtriva 200 mg capsule. Nu se cunoaşte motivul pentru această diferenţă. Datorită acestei diferenţe de biodisponibilitate, administrarea de 240 mg emtricitabină sub formă de soluţie orală ar trebui să ducă la obţinerea unor concentraţii plasmatice similare celor observate după administrarea unei capsule de 200 mg emtricitabină. De aceea, copiii cu greutate de cel puţin 33 kg pot lua fie o capsulă de 200 mg pe zi, fie soluţia orală, în doză maximă de 240 mg (24 ml), o dată pe zi. Administrarea de Emtriva 200 mg capsule cu alimente cu conţinut crescut de grăsimi sau administrarea de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală cu alimente cu conţinut crescut sau scăzut de grăsimi nu au afectat expunerea sistemică (ASC0-∞) la emtricitabină; de aceea, Emtriva 200 mg capsule şi Emtriva 10 mg/ml soluţie orală pot fi administrate cu sau fără alimente. Distribuţie In vitro, legarea emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02-200 µg/ml. Raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine a fost de aproximativ 1,0, iar raportul dintre media concentraţiilor din spermă şi a celor plasmatice a fost de aproximativ 4,0. Volumul aparent de distribuţie după administrarea intravenoasă a emtricitabinei a fost de 1,4 ± 0,3 l/kg, indicând faptul că emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul, atât în fluidele intracelulare, cât şi în cele extracelulare. Metabolizare Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3’-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2’-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). In vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolizarea altor medicamente, în cazul în care această metabolizare este mediată de următoarele izoenzime ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5’-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare. Eliminare Emtricitabina este excretată în principal prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min (4,03 ml/min şi kg). După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Linearitate/Non-linearitate Farmacocinetica emtricitabinei este proporţională cu doza, pentru un interval al dozelor cuprins între 25-200 mg, după administrarea în doză unică sau repetată. Farmacocinetica intracelulară: Într-un studiu clinic, timpul de înjumătăţire la nivel intracelular al emtricitabinei-trifosfat, în celulele mononucleare din sângele periferic, a fost de 39 ore. Valorile 11 intracelulare ale trifosfatului au crescut odată cu doza, dar au atins starea de echilibru la doze egale sau mai mari de 200 mg. Adulţi cu insuficienţă renală Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 200 mg emtricitabină capsule la 30 subiecţi neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Subiecţii au fost grupaţi în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (> 80 ml/min: funcţie normală; 50-80 ml/min: insuficienţă renală uşoară; 30-49 ml/min: insuficienţă renală moderată; < 30 ml/min: insuficienţă renală severă; < 15 ml/min: pacient anefric din punct de vedere funcţional, necesitând hemodializă). Expunerea sistemică la emtricitabină (media ± deviaţia standard) a crescut de la 11,8 ± 2,9 µg·h/ml, la subiecţii cu funcţie renală normală, la 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 şi 34,0 ± 2,1 µg·h/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă. La pacienţii cu IRSF trataţi prin hemodializă, aproximativ 30% din doza de emtricitabină a fost regăsită în lichidul de dializă în decursul unei perioade de dializă de 3 ore, care a început într-un interval de 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină (debit sanguin de 400 ml/min şi debit al lichidului de dializă de aproximativ 600 ml/min). Insuficienţă hepatică Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade variabile de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV. Vârstă Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani). Sex Deşi valorile medii ale Cmax şi Cmin, precum şi valoarea medie a ASC au fost cu aproximativ 20% şi, respectiv, 16% mai mari la pacienţii de sex feminin comparativ cu pacienţii de sex masculin, această diferenţă nu a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Origine etnică Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani) este similară celei observate la adulţi. Valoarea medie a ASC, obţinută la 77 sugari, copii şi adolescenţi trataţi cu 6 mg emtricitabină/kg o dată pe zi, sub formă de soluţie orală, sau cu 200 mg emtricitabină o dată pe zi, sub formă de capsule, a fost similară cu valoarea medie a ASC, de 10,0 µg·h/ml, observată la 20 adulţi trataţi cu 200 mg capsule o dată pe zi. În cadrul unui studiu deschis, non-comparativ, au fost obţinute date farmacocinetice de la 20 nou-născuţi proveniţi din mame infectate cu HIV, care au primit 2 cicluri de tratament a câte 4 zile emtricitabină soluţie orală, între prima săptămână de viaţă şi 3 luni, în doză de 3 mg/kg, o dată pe zi. Această doză reprezintă jumătate din doza aprobată pentru sugarii cu vârsta de 4 luni şi peste (6 mg/kg). Clearance-ul total aparent la starea de echilibru (CL/F) a crescut cu vârsta în decursul perioadei de 3 luni, cu o scădere corespunzătoare a ASC. Expunerea plasmatică la emtricitabină (ASC) la sugarii cu vârsta sub 3 luni, cărora li s-au administrat 3 mg/kg emtricitabină, o dată pe zi, a fost similară cu cea observată la adulţii şi copiii infectaţi cu HIV, cu vârsta de 4 luni şi peste, la doze de 6 mg/kg pe zi. 12 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Crospovidonă Stearat de magneziu (E572) Celuloză microcristalină (E460) Povidonă (E1201) Învelişul capsulei Gelatină Indigotină (E132) Dioxid de titan (E171) Cerneala pentru inscripţionare conţine Oxid negru de fier (E172) Shellac (E904) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon 4 ani Blister 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, care conţine 30 capsule. Blistere din policlorotrifluoretilen (PCTFE)/polietilenă (PE)/policlorură de vinil (PVC)/aluminiu. Fiecare blister conţine 30 capsule. Mărimea ambalajului: 30 capsule. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 13 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/261/001 EU/1/03/261/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 24 octombrie 2003 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 septembrie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 14 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Emtriva 10 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de Emtriva soluţie orală conţine emtricitabină 10 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare doză (24 ml) conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) 36 mg, parahidroxibenzoat de n-propil (E216) 3,6 mg, sunset yellow (E110) 1,2 mg, propilenglicol 480 mg şi sodiu, în cantitate de 38 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală. Soluţia limpede are culoarea portocaliu până la portocaliu închis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Emtriva este indicată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de 4 luni şi peste, infectaţi cu virusul imunodeficienței umane – tip 1 (HIV-1). Această indicaţie se bazează pe studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi trataţi anterior, la care s-a obţinut un control virusologic stabil. Nu există experienţă privind utilizarea de Emtriva la pacienţii la care regimul terapeutic curent eşuează sau la care au eşuat multiple regimuri terapeutice anterioare (vezi pct. 5.1). La deciderea unui nou regim terapeutic pentru pacienţii la care a eşuat un tratament antiretroviral anterior, se recomandă evaluarea atentă a profilului mutaţiilor asociate cu diferite medicamente, precum şi a istoricului tratamentelor urmate de fiecare pacient. Dacă este posibilă, testarea rezistenţei poate fi utilă. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV. Doze Emtriva 10 mg/ml soluţie orală se poate administra cu sau fără alimente. Ambalajul conţine o măsură dozatoare (vezi pct. 6.5). Adulţi: Doza recomandată de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală este de 240 mg (24 ml) o dată pe zi. Dacă un pacient omite o doză de Emtriva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Emtriva cât mai curând posibil, cu sau fără alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Emtriva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care 15 trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Emtriva, trebuie să ia o altă doză. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Emtriva, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare. Capsulele de Emtriva 200 mg sunt disponibile pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate de cel puţin 33 kg, care pot înghiţi capsule. Vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Emtriva 200 mg capsule. Datorită diferenţei de biodisponibilitate a emtricitabinei între cele două forme farmaceutice, capsule şi soluţie orală, administrarea a 240 mg emtricitabină sub formă de soluţie orală (24 ml) ar trebui să ducă la obţinerea unor concentraţii plasmatice similare celor observate după administrarea unei capsule de 200 mg emtricitabină (vezi pct. 5.2). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici: Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei zilnice recomandate la adulţi, dacă nu se poate evidenţia existenţa insuficienţei renale. Insuficienţă renală: Emtricitabina este eliminată prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ crescută la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Ajustarea dozei sau a intervalului dintre doze este necesară la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.4). Tabelul 1 de mai jos prezintă dozele zilnice de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală în funcţie de gradul insuficienţei renale. Siguranţa şi eficacitatea acestor doze nu au fost evaluate clinic. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). De asemenea, pacienţii cu insuficienţă renală pot urma şi tratamentul cu Emtriva 200 mg capsule, dacă se modifică intervalele dintre doze. Vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Emtriva 200 mg capsule. Tabelul 1: Dozele zilnice de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală ajustate în funcţie de clearance-ul creatininei Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥ 30 15-29 < 15 (funcţional anefric, necesitând intermitent hemodializă)* 60 mg (6 ml) Doza recomandată de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală la fiecare 24 ore * Presupune o şedinţă de hemodializă de 3 ore, de trei ori pe săptămână, cu începere la cel puţin 12 ore după administrarea ultimei doze de emtricitabină. 240 mg (24 ml) 80 mg (8 ml) Pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin alte forme de dializă, de exemplu dializă peritoneală ambulatorie, nu au fost studiaţi; de aceea, nu se pot face recomandări privind regimul de dozaj. Insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind regimul de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, considerând rata minimă de metabolizare a emtricitabinei şi calea renală de eliminare, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). 16 În cazul întreruperii tratamentului cu Emtriva, pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi virusul hepatitic B (VHB) trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Doza recomandată de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală este de 6 mg/kg, până la o doză maximă de 240 mg (24 ml), o dată pe zi. Copiii cu vârsta de 4 luni şi peste, cu greutate de cel puţin 33 kg pot lua fie o capsulă de 200 mg zilnic, fie soluţia orală de emtricitabină, până la o doză maximă de 240 mg, o dată pe zi. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea emtricitabinei la sugarii cu vârsta sub 4 luni. Sunt disponibile doar date foarte limitate privind siguranţa emtricitabinei la aceşti sugari. De aceea, nu se recomandă utilizarea de Emtriva la sugarii cu vârsta sub 4 luni (pentru datele farmacocinetice la această grupă de vârstă, vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind regimul de dozaj la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Soluţia orală de Emtriva 10 mg/ml trebuie administrată o dată pe zi, oral, cu sau fără alimente. Ambalajul conţine o măsură dozatoare (vezi pct. 6.5). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Emtricitabina nu este recomandată ca monoterapie pentru tratarea infecţiei cu HIV. Trebuie utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru celelalte medicamente antiretrovirale utilizate în asocierea terapeutică. Administrare concomitentă cu alte medicamente Emtriva nu trebuie administrată concomitent cu niciun alt medicament care conţine emtricitabină sau cu medicamente care conţin lamivudină. Infecţii oportuniste Pacienţii care primesc emtricitabină sau urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV. Funcţia renală Emtricitabina este eliminată în principal prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Expunerea la emtricitabină poate fi crescută în mod semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), care primesc doze zilnice de emtricitabină de 200 mg, sub formă de capsule, sau de 240 mg, sub formă de soluţie orală. În consecinţă, este necesară fie ajustarea intervalului dintre doze (pentru Emtriva 200 mg capsule), fie reducerea dozei zilnice de emtricitabină (pentru Emtriva 10 mg/ml soluţie orală) la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min. Siguranţa şi eficacitatea dozelor reduse recomandate la pct. 4.2, se bazează pe datele şi modelele farmacocinetice obţinute în cazul administrării unei doze unice şi nu au fost evaluate clinic. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu doze reduse de emtricitabină (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Se impune prudenţă în cazul administrării emtricitabinei concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară activă, deoarece administrarea concomitentă poate duce la creşterea 17 concentraţiilor serice fie ale emtricitabinei, fie ale medicamentului administrat concomitent, datorită competiţiei pentru aceeaşi cale de eliminare (vezi pct. 4.5). Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Funcţia hepatică Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un TARC prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, citiţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Pacienţii infectaţi concomitent cu VHB Emtricitabina este activă in vitro faţă de VHB. Cu toate acestea, sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitatea şi siguranţa emtricitabinei (o capsulă de 200 mg administrată o dată pe zi), la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB. Utilizarea emtricitabinei la pacienţii care au o infecţie cronică cu VHB induce un profil al mutaţiilor apărute în motivul YMDD similar celui observat în cazul tratamentul cu lamivudină. Mutaţia YMDD conferă rezistenţă atât la emtricitabină, cât şi la lamivudină. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului cu emtricitabină, pentru a evidenţia eventualele exacerbări ale hepatitei. Astfel de exacerbări au fost observate după întreruperea tratamentului cu emtricitabină, la pacienţii infectaţi cu VHB fără infecţie concomitentă cu HIV, şi au fost detectate în primul rând pe baza valorilor crescute ale alanin aminotransferazei serice (ALT), instalate odată cu reapariţia ADN-ului VHB. La unii dintre aceşti pacienţi, reactivarea VHB a fost asociată unor afecţiuni hepatice severe, inclusiv decompensare şi insuficienţă hepatică. Nu există dovezi suficiente pentru a stabili dacă reluarea tratamentului cu emtricitabină modifică evoluţia exacerbărilor hepatitei în perioada post-terapeutică. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbările hepatitei după oprirea tratamentului pot determina decompensare hepatică. Disfuncţia mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV. 18 Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. Soluţia orală de Emtriva conţine sunset yellow (E110) care poate determina reacţii alergice, parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de n-propil (E216), care pot determina reacţii alergice (posibil de tip întârziat). Acest medicament conţine 38 mg sodiu pe 24 ml, echivalent cu 1,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Emtriva nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării Emtriva la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi În plus faţă de reacţiile adverse apărute la adulţi, în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, anemia şi modificări ale pigmentării tegumentelor au apărut mai frecvent (vezi pct. 4.8). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. In vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolismul mediat de următoarele izoforme ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. Emtricitabina nu a inhibat enzima responsabilă de glucuronoconjugare. Pe baza rezultatelor acestor experimente in vitro şi cunoscând căile de eliminare ale emtricitabinei, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină şi alte medicamente este scăzută. Nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic la administrarea concomitentă de emtricitabină şi indinavir, zidovudină, stavudină, famciclovir sau fumarat de tenofovir disoproxil. Emtricitabina este excretată în principal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Cu excepţia famciclovirului şi a fumaratului de tenofovir disoproxil, nu a fost evaluat încă efectul administrării concomitente a emtricitabinei cu medicamente excretate pe cale renală sau alte medicamente despre care se ştie că afectează funcţia renală. Administrarea emtricitabinei concomitent cu medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară activă poate duce la o creştere a concentraţiilor serice fie ale emtricitabinei, fie ale medicamentului administrat concomitent, datorită competiţiei pentru calea de eliminare. Până în prezent, nu există experienţă clinică privind administrarea emtricitabinei concomitent cu analogii citidinici. De aceea, utilizarea emtricitabinei în asociere cu lamivudina, în tratamentul infecţiei cu HIV, nu poate fi recomandată în momentul de faţă. 19 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300 și 1000 sarcini expuse) privind femeile gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Se poate avea în vedere utilizarea emtricitabinei în timpul sarcinii, dacă este necesar. Alăptarea S-a demonstrat că emtricitabina se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Emtriva nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul emtricitabinei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu emtricitabină. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţa În studiile clinice la adulţi infectaţi cu HIV, reacţiile adverse la emtricitabină care au apărut cel mai frecvent au fost diaree (14,0%), cefalee (10,2%), valori crescute ale creatinkinazei (10,2%) şi greaţă (10,0%). În plus faţă de reacţiile adverse raportate la adulţi, în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, anemia (9,5%) şi modificări ale pigmentării tegumentelor (31,8%) au apărut mai frecvent. Întreruperea tratamentului cu Emtriva la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4). Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse Evaluarea reacţiilor adverse din datele studiilor clinice se bazează pe experienţa a trei studii la adulţi (n = 1479) şi trei studii la copii şi adolescenţi (n = 169). În studiile la adulţi, la 1039 pacienţi netrataţi anterior şi 440 pacienţi trataţi anterior s-a administrat emtricitabină (n = 814) sau un medicament comparator (n = 665), timp de 48 săptămâni, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. La adulţi, reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcţie de organele, aparatele şi sistemele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) sau mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). 20 Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu emtricitabina, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului Emtricitabină reacţii alergice Frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie Frecvente: anemie2 Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului imunitar: Frecvente: Tulburări metabolice şi de nutriţie: Frecvente: Tulburări psihice: Frecvente: Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente: Frecvente: Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: Frecvente: cefalee ameţeli hipertrigliceridemie, hiperglicemie insomnie, vise anormale diaree, greaţă valori crescute ale amilazei, inclusiv ale amilazei pancreatice, valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie Tulburări hepatobiliare: Frecvente: valori crescute ale aspartat aminotransferazei serice (AST) şi/sau valori crescute ale ALT serice, hiperbilirubinemie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente: erupţii veziculo-buloase, erupţii pustuloase, erupţii maculo-papulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificări ale pigmentării tegumentelor (hiperpigmentare)1,2 angioedem3 Mai puţin frecvente: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: 1 Vezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru mai multe detalii. 2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină (vezi pct. 4.8, Copii şi adolescenţi) a fost raportată frecvent anemia, iar dureri, astenie modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au fost foarte frecvente. 3 Această reacţie adversă raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice cu emtricitabină la copii şi adolescenţi cu HIV. Categoria de frecvenţă „mai puţin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în aceste studii clinice (n = 1563). Descrierea reacţiilor adverse selectate Modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentarea): Modificarea pigmentară tegumentară, manifestată prin hiperpigmentare, în special la nivelul palmelor şi/sau tălpilor, a fost în general uşoară, asimptomatică şi cu semnificaţie clinică redusă. Mecanismul de apariţie este necunoscut. Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). 21 Copii şi adolescenţi Evaluarea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi din datele studiilor clinice se bazează pe experienţa a trei studii la copii şi adolescenţi (n = 169), în care pacienţi infectaţi cu HIV netrataţi (n = 123) şi trataţi anterior (n = 46), cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani, au fost trataţi cu emtricitabină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În plus faţă de reacţiile adverse raportate la adulţi (vezi pct. 4.8, Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse), la copii şi adolescenţi s-au observat mai frecvent următoarele reacţii adverse: anemia a fost frecventă (9,5%), iar modificarea pigmentară tegumentară (hiperpigmentare) a fost foarte frecventă (31,8%) la copii şi adolescenţi. Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi Vârstnici: Emtriva nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării Emtriva la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală: Emtricitabina este eliminată prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Ajustarea dozei sau a intervalului dintre doze se impune la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB: Profilul reacţiilor adverse la pacienţii infectaţi concomitent cu VHB este similar cu cel observat la pacienţii infectaţi cu HIV, care nu sunt infectaţi concomitent cu VHB. Cu toate acestea, după cum se anticipează la această grupă de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT a apărut mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV. Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: După întreruperea tratamentului la pacienţii infectaţi cu HIV, infectaţi concomitent cu VHB, pot să apară exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Administrarea unei doze de până la 1200 mg emtricitabină s-a asociat cu reacţiile adverse menţionate mai sus (vezi pct. 4.8). În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere. Până la 30% din doza de emtricitabină poate fi eliminată prin hemodializă. Nu se cunoaşte dacă emtricitabina poate fi eliminată prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF09 22 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Emtricitabina este un analog nucleozidic sintetic al citidinei, cu activitate specifică asupra HIV-1, HIV-2 şi VHB. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare, cu formarea de emtricitabină 5’-trifosfat, care inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN. Emtricitabina este un inhibitor slab al ADN-polimerazelor α, β şi ε la mamifere şi al ADN-polimerazei γ mitocondriale. In vitro, emtricitabina nu a avut efect citotoxicic asupra celulelor mononucleare din sângele periferic (CMSP), asupra liniilor celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage sau asupra celulelor progenitoare din măduva osoasă. Nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo. Activitatea antivirală in vitro: Valorile concentraţiei inhibitorii 50% (CI50) pentru emtricitabină, asupra izolatelor de HIV-1 clinice şi de laborator, au fost cuprinse între 0,0013 şi 0,5 µmol/l. În studiile care au investigat efectele asocierii emtricitabinei cu inhibitori de protează (IP), analogi inhibitori nucleozidici, nucleotidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV, s-au observat efecte aditive până la sinergice. Majoritatea acestor asocieri nu au fost studiate la om. La testarea activităţii asupra tulpinilor de VHB de laborator, valorile CI50 pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,01 şi 0,04 µmol/l. Rezistenţa: Rezistenţa HIV-1 la emtricitabină apare ca rezultat al modificărilor la nivelul codonului 184 al reverstranscriptazei HIV, care au drept consecinţă înlocuirea metioninei cu valina (a fost observată şi o înlocuire intermediară cu izoleucina). Această mutaţie a virusului HIV-1 a fost observată atât in vitro, cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1. Virusurile rezistente la emtricitabină au demonstat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la alţi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (INRT) (zidovudină, stavudină, tenofovir, abacavir şi didanozină), la toţi inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) şi la toţi IP. Virusurile rezistente la zidovudină, didanozină şi INNRT şi-au menţinut sensibilitatea la emtricitabină (CI50 cuprinse între 0,002 µmol/l şi 0,08 µmol/l). Eficacitate şi siguranţă clinică Emtricitabina, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, inclusiv analogi nucleozidici, analogi non-nucleozidici şi IP, s-a demonstrat a fi eficace în tratamentul infecţiei cu HIV, la pacienţi netrataţi anterior, precum şi la pacienţi trataţi anterior, la care s-a obţinut un control virusologic stabil. Nu există experienţă privind utilizarea emtricitabinei la pacienţii la care regimul terapeutic curent eşuează sau la care au eşuat multiple regimuri terapeutice anterioare. La adulţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, emtricitabina a fost semnificativ superioară stavudinei, atunci când aceste două medicamente au fost administrate în asociere cu didanozina şi efavirenzul, pe o durată de 48 săptămâni de tratament. Analiza fenotipică a arătat că nu apar modificări semnificative ale sensibilităţii la emtricitabină, cât timp nu apare mutaţia M184V/I. La adulţii la care tratamentul anterior a determinat stabilizarea din punct de vedere virusologic, emtricitabina, în asociere cu un INRT (stavudină sau zidovudină) şi un inhibitor de protează (IP) sau un INNRT, s-a dovedit a fi la fel de eficace ca şi lamivudina, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns la tratament (< 400 copii/ml) în intervalul de 48 săptămâni (77% la emtricitabină, 82% la lamivudină). În plus, într-un al doilea studiu, adulţii trataţi anterior, care au urmat în mod susţinut terapie antiretrovirală cu activitate intensă (TARAI) pe bază de IP, au fost randomizaţi să urmeze un tratament cu emtricitabină o dată pe zi sau să continue terapia IP-TARAI. După 48 săptămâni de tratament, regimul terapeutic cu emtricitabină a determinat obţinerea unui procent echivalent de pacienţi cu ARN HIV < 400 copii/ml (94% la emtricitabină faţă de 92%) şi a unui procent mai mare de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml (95% la emtricitabină faţă de 87%), comparativ cu pacienţii care au continuat terapia IP-TARAI. 23 Copii şi adolescenţi La sugari, copii cu vârsta peste 4 luni şi adolescenţi, la majoritatea pacienţilor s-a obţinut sau a fost menţinută supresia completă a ARN HIV-1 la nivel plasmatic, în intervalul celor 48 săptămâni de tratament (la 89% s-au obţinut valori ≤ 400 copii/ml şi la 77% s-au obţinut valori ≤ 50 copii/ml). Nu există experienţă clinică privind utilizarea emtricitabinei la sugari cu vârsta sub 4 luni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, emtricitabina este rapid şi extensiv absorbită, atingând concentraţii plasmatice maxime la 1-2 ore după administrarea dozei. La 20 subiecţi infectaţi cu HIV şi trataţi zilnic cu 200 mg emtricitabină capsule, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de emtricitabină la starea de echilibru, concentraţiile minime (Cmin) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), la un interval de 24 ore între doze, au fost de 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml şi, respectiv, 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru au atins valori de aproximativ patru ori mai mari faţă de valorile CI90 obţinute in vitro pentru activitatea anti-HIV. Biodisponibilitatea absolută a emtricitabinei a fost estimată a fi de 93% în cazul administrării de Emtriva 200 mg capsule şi de 75% în cazul administrării de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală. Într-un studiu pilot la copii şi un studiu definitiv de bioechivalenţă la adulţi, s-a demonstrat că Emtriva 10 mg/ml soluţie orală are aproximativ 80% din biodisponibilitatea Emtriva 200 mg capsule. Nu se cunoaşte motivul pentru această diferenţă. Datorită acestei diferenţe de biodisponibilitate, administrarea de 240 mg emtricitabină sub formă de soluţie orală ar trebui să ducă la obţinerea unor concentraţii plasmatice similare celor observate după administrarea unei capsule de 200 mg emtricitabină. De aceea, copiii cu greutate de cel puţin 33 kg pot lua fie o capsulă de 200 mg pe zi, fie soluţia orală, în doză maximă de 240 mg (24 ml), o dată pe zi. Administrarea de Emtriva 200 mg capsule cu alimente cu conţinut crescut de grăsimi sau administrarea de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală cu alimente cu conţinut crescut sau scăzut de grăsimi nu au afectat expunerea sistemică (ASC0-∞) la emtricitabină; de aceea, Emtriva 200 mg capsule şi Emtriva 10 mg/ml soluţie orală pot fi administrate cu sau fără alimente. Distribuţie In vitro, legarea emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02-200 µg/ml. Raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine a fost de aproximativ 1,0, iar raportul dintre media concentraţiilor din spermă şi a celor plasmatice a fost de aproximativ 4,0. Volumul aparent de distribuţie după administrarea intravenoasă a emtricitabinei a fost de 1,4 ± 0,3 l/kg, indicând faptul că emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul, atât în fluidele intracelulare, cât şi în cele extracelulare. Metabolizare Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). In vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolizarea altor medicamente, în cazul în care această metabolizare este mediată de următoarele izoenzime ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare. 24 Eliminare Emtricitabina este excretată în principal prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min (4,03 ml/min şi kg). După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Linearitate/Non-linearitate Farmacocinetica emtricitabinei este proporţională cu doza, pentru un interval al dozelor cuprins între 25-200 mg, după administrarea în doză unică sau repetată. Farmacocinetica intracelulară: Într-un studiu clinic, timpul de înjumătăţire la nivel intracelular al emtricitabinei-trifosfat, în celulele mononucleare din sângele periferic, a fost de 39 ore. Valorile intracelulare ale trifosfatului au crescut odată cu doza, dar au atins starea de echilibru la doze egale sau mai mari de 200 mg. Adulţi cu insuficienţă renală Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 200 mg emtricitabină capsule la 30 subiecţi neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Subiecţii au fost grupaţi în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (> 80 ml/min: funcţie normală; 50-80 ml/min: insuficienţă renală uşoară; 30-49 ml/min: insuficienţă renală moderată; < 30 ml/min: insuficienţă renală severă; < 15 ml/min: pacient anefric din punct de vedere funcţional, necesitând hemodializă). Expunerea sistemică la emtricitabină (media ± deviaţia standard) a crescut de la 11,8 ± 2,9 µg·h/ml, la subiecţii cu funcţie renală normală, la 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 şi 34,0 ± 2,1 µg·h/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă. La pacienţii cu IRSF trataţi prin hemodializă, aproximativ 30% din doza de emtricitabină a fost regăsită în lichidul de dializă în decursul unei perioade de dializă de 3 ore, care a început într-un interval de 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină (debit sanguin de 400 ml/min şi debit al lichidului de dializă de aproximativ 600 ml/min). Insuficienţă hepatică Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade variabile de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV. Vârstă Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani). Sex Deşi valorile medii ale Cmax şi Cmin, precum şi valoarea medie a ASC au fost cu aproximativ 20% şi, respectiv, 16% mai mari la pacienţii de sex feminin comparativ cu pacienţii de sex masculin, această diferenţă nu a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Origine etnică Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani) este similară celei observate la adulţi. Valoarea medie a ASC, obţinută la 77 sugari, copii şi adolescenţi trataţi cu 6 mg emtricitabină/kg o dată pe zi, sub formă de soluţie orală, sau cu 200 mg emtricitabină o dată pe zi, sub formă de capsule, 25 a fost similară cu valoarea medie a ASC, de 10,0 µg·h/ml, observată la 20 adulţi trataţi cu 200 mg capsule o dată pe zi. În cadrul unui studiu deschis, non-comparativ, au fost obţinute date farmacocinetice de la 20 nou-născuţi proveniţi din mame infectate cu HIV, care au primit 2 cicluri de tratament a câte 4 zile emtricitabină soluţie orală, între prima săptămână de viaţă şi 3 luni, în doză de 3 mg/kg, o dată pe zi. Această doză reprezintă jumătate din doza aprobată pentru sugarii cu vârsta de 4 luni şi peste (6 mg/kg). Clearance-ul total aparent la starea de echilibru (CL/F) a crescut cu vârsta în decursul perioadei de 3 luni, cu o scădere corespunzătoare a ASC. Expunerea plasmatică la emtricitabină (ASC) la sugarii cu vârsta sub 3 luni, cărora li s-au administrat 3 mg/kg emtricitabină, o dată pe zi, a fost similară cu cea observată la adulţii şi copiii infectaţi cu HIV, cu vârsta de 4 luni şi peste, la doze de 6 mg/kg pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Aromă de caramel Edetat disodic Acid clorhidric Parahidroxibenzoat de metil (E218) Propilenglicol Parahidroxibenzoat de n-propil (E216) Hidroxid de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Sunset yellow (E110) Apă purificată Xilitol (E967) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea flaconului: 45 zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). După deschidere: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din tereftalat de polietilenă (TPE) de culoarea ambrei, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii. Ambalajul conţine şi o măsură dozatoare din polipropilenă a 30 ml cu gradaţii la 1,0 ml. Flaconul conţine 170 ml soluţie. 26 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Pacienţii trebuie instruiţi asupra faptului că soluţia rămasă în flacon după 45 zile de la deschidere trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale sau returnată la farmacie. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/261/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 24 octombrie 2003 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 septembrie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 27 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 28 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Deţinătorul acestei Autorizaţii de punere pe piaţă trebuie să informeze Comisia Europeană cu privire la planurile de comercializare pentru medicamentul autorizat prin această decizie. • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Dacă data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse în acelaşi timp. 29 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 30 A. ETICHETAREA 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON ŞI CUTIA 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Emtriva 200 mg capsule emtricitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine emtricitabină 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 32 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/261/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Emtriva [numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 33 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIA CU BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Emtriva 200 mg capsule emtricitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine emtricitabină 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 34 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/261/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Emtriva [numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 35 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Emtriva 200 mg capsule emtricitabină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 36 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON ŞI CUTIA 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Emtriva 10 mg/ml soluţie orală emtricitabină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare ml conţine emtricitabină 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine E110, E216, E218, sodiu și propilenglicol, pentru informaţii suplimentare, a se citi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 170 ml soluţie orală. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP După deschidere: Soluţia trebuie utilizată în decurs de 45 zile. Se recomandă a se scrie pe ambalaj data la care medicamentul a fost scos din frigider. Data deschiderii: 37 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. După deschidere: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/261/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Emtriva [numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 38 B. PROSPECTUL 39 Prospect: Informaţii pentru utilizator Emtriva 200 mg capsule emtricitabină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Emtriva şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Emtriva Cum să luaţi Emtriva Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Emtriva Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Emtriva şi pentru ce se utilizează Emtriva este un tratament împotriva infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, copii şi sugari cu vârsta de 4 luni şi peste. Emtriva 200 mg capsule este indicată doar la pacienţii cu greutate de cel puţin 33 kg. Emtriva soluţie orală este disponibilă pentru persoanele care au dificultăţi la înghiţirea capsulelor de Emtriva. Emtriva conţine substanţa activă emtricitabină. Această substanţă activă este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu HIV. Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (transcriptaza inversă) (INRT) care acţionează prin interferarea cu mecanismul normal de acţiune al unei enzime (reverstranscriptaza) care este esenţială pentru ca virusul HIV să se poată reproduce. Emtriva poate scădea cantitatea de virus HIV din sânge (încărcătura virală). De asemenea, poate ajuta la creşterea numărului de celule T numite celule CD4. Pentru tratamentul infecţiei cu HIV, Emtriva trebuie întotdeauna asociată cu alte medicamente. Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timp ce luaţi Emtriva puteţi dezvolta în continuare infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Emtriva Nu luaţi Emtriva • Dacă sunteţi alergic la emtricitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).  Dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi suferit de boli de rinichi sau dacă analizele au indicat că aveţi probleme cu rinichii. Înainte de începerea tratamentului, medicul dumneavoastră 40 • • • • vă poate solicita analize de sânge pentru evaluarea funcţiei rinichilor şi vă poate recomanda să luaţi capsulele mai rar sau vă poate prescrie Emtriva soluţie orală. De asemenea, medicul dumneavoastră poate solicita analize de sânge pe durata tratamentului, pentru a vă monitoriza rinichii. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi vârsta peste 65 ani. Emtriva nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Dacă aveţi vârsta peste 65 ani şi vi se prescrie Emtriva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aţi suferit de o boală de ficat în trecut, inclusiv hepatită. Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită B sau C cronică, aflaţi în tratament cu medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicaţii hepatice severe şi care se pot finaliza cu deces. Dacă aveţi o infecţie cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră va evalua atent ce regim de tratament vi se potriveşte cel mai bine. Dacă aveţi boli de ficat sau istoric de infecţie cronică cu virus hepatitic B, medicul dumneavoastră vă poate efectua analize de sânge pentru monitorizarea atentă a funcţiei ficatului. Aveţi grijă la infecţii. Dacă sunteţi într-un stadiu avansat al bolii HIV (SIDA) şi aveţi şi o altă infecţie, puteţi dezvolta inflamaţii sau simptomele unei infecţii se pot agrava atunci când începeţi tratamentul cu Emtriva. Acestea pot fi semne care indică faptul că sistemul imunitar îmbunătăţit luptă împotriva infecţiei. Dacă observaţi semne de inflamaţie sau infecţie imediat după ce aţi început să luaţi Emtriva, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hiperactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Afecţiuni ale oaselor. Unii dintre pacienţii care au primit un tratament antiretroviral combinat pot prezenta o afecţiune a oaselor numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata tratamentului antiretroviral combinat, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nu daţi Emtriva sugarilor cu vârsta sub 4 luni. Emtriva împreună cu alte medicamente Nu trebuie să luaţi Emtriva dacă luaţi deja alte medicamente care conţin emtricitabină sau lamivudină, care sunt de asemenea folosite în tratamentul infecţiei cu HIV, decât la recomandarea medicului. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Nu întrerupeţi tratamentul fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. 41 Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă aţi luat Emtriva în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea periodică de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse. Nu alăptaţi dacă luaţi Emtriva, deoarece substanţa activă din acest medicament trece în laptele matern. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Emtriva poate provoca ameţeli. Dacă aveţi ameţeli în timpul tratamentului cu Emtriva, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. 3. • Cum să luaţi Emtriva Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de: • • Adulţi: o capsulă de 200 mg în fiecare zi, luată cu sau fără alimente. Înghiţiţi capsula cu un pahar cu apă. Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu greutate de cel puţin 33 kg şi care pot înghiţi capsule: o capsulă de 200 mg în fiecare zi, luată cu sau fără alimente. Pentru sugari cu vârsta peste 4 luni, copii şi pacienţi care nu pot înghiţi capsule, precum şi pentru pacienţi cu probleme de rinichi, Emtriva este disponibilă şi sub formă de lichid (soluţie orală). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi dificultăţi la înghiţirea capsulelor. • • Luaţi întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră pentru a fi sigur de eficacitatea totală a medicamentului şi pentru a reduce riscul de apariţie a rezistenţei la tratament. Nu modificaţi doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Dacă aveţi probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi Emtriva mai rar. • Medicul dumneavoastră vă va prescrie Emtriva în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Vă rugăm să citiţi şi prospectele incluse în ambalajul celorlalte medicamente antiretrovirale, pentru a şti cum trebuie luate aceste medicamente. Dacă luaţi mai mult Emtriva decât trebuie Dacă luaţi din greşeală prea multe capsule de Emtriva, luaţi legătura cu medicul dumneavoastră sau cu cel mai apropiat serviciu de urgenţă pentru recomandări. Ţineţi la îndemână ambalajul medicamentului pentru a descrie cu uşurinţă ce aţi luat. 42 Dacă uitaţi să luaţi Emtriva Este important să nu uitaţi să luaţi nicio doză de Emtriva. Dacă totuşi uitaţi să luaţi o doză de Emtriva şi realizaţi acest lucru în interval de mai puţin de 12 ore de la momentul în care ar fi trebuit să luaţi doza în mod obişnuit, luaţi doza uitată cât de repede posibil şi apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Dacă este aproape timpul (mai puţin de 12 ore) pentru doza următoare, nu mai luaţi doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa capsula uitată. Dacă aveţi senzaţie de rău (vărsături) Dacă a trecut mai puţin de o oră de când aţi luat Emtriva, luaţi o altă capsulă. Nu este necesar să luaţi altă capsulă dacă v-aţi simţit rău şi aţi vărsat la mai mult de o oră după ce aţi luat Emtriva. Dacă încetaţi să luaţi Emtriva • • Nu încetaţi să luaţi Emtriva fără să fi discutat mai întâi cu medicul dumneavoastră. Întreruperea tratamentului cu Emtriva poate reduce eficacitatea tratamentului anti-HIV recomandat de medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a întrerupe tratamentul, mai ales dacă aveţi reacţii adverse sau aveţi orice altă boală. Discutaţi din nou cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi Emtriva capsule. Dacă aveţi atât infecţie cu HIV cât şi cu virusul hepatitic B, este deosebit de important să nu întrerupeţi tratamentul cu Emtriva fără să fi discutat mai întâi cu medicul. Unii pacienţi au avut analize de sânge sau simptome care indicau agravarea hepatitei după întreruperea tratamentului cu Emtriva. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize de sânge timp de câteva luni după întreruperea tratamentului. La unii pacienţi cu boală de ficat avansată sau cu ciroză nu se recomandă oprirea tratamentului, deoarece acest lucru poate determina agravarea hepatitei. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră în cazul în care observaţi simptome noi sau neobişnuite după întreruperea tratamentului, mai ales simptome pe care le consideraţi a fi datorate hepatitei B. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 43 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare din următoarele reacţii adverse: Cele mai frecvente reacții adverse Reacțiile adverse următoare sunt foarte frecvente (acestea pot afecta cel puţin 10 din 100 pacienți): • • dureri de cap, diaree, senzaţie de rău (greaţă) dureri musculare şi slăbiciune musculară (dacă valorile creatinkinazei din sânge sunt crescute) Alte reacții adverse posibile Reacțiile adverse următoare sunt frecvente (acestea pot afecta până la 10 din 100 pacienţi): • • • ameţeli, slăbiciune, tulburări de somn, vise anormale stare de rău (vărsături), probleme de digestie ducând la disconfort după masă, dureri de stomac erupţii pe piele (inclusiv pete roşii, însoţite uneori de vezicule şi umflarea pielii), care pot fi determinate de reacţii alergice, mâncărime, modificarea culorii pielii, inclusiv apariţia unor pete de culoare închisă dureri • De asemenea, analizele pot indica: • număr scăzut al celulelor albe din sânge (scăderea numărului de celule albe din sânge vă poate face vulnerabil la infecţii) valori crescute ale trigliceridelor (acizi graşi), bilei sau zahărului din sânge probleme ale ficatului şi pancreasului • • Reacțiile adverse următoare sunt mai puțin frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 100 pacienţi): • • anemie (număr scăzut al celulelor roşii din sânge) umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului Alte reacţii adverse posibile La copiii cărora li s-a administrat emtricitabină s-a observat foarte frecvent modificarea culorii pielii, inclusiv apariţia unor pete de culoare închisă şi frecvent anemie (număr scăzut al celulelor roşii din sânge). Dacă producţia de celule roşii din sânge este scăzută, copilul poate avea simptome de oboseală sau dificultăţi respiratorii. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Emtriva Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon, pe blister şi pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 44 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Emtriva • • Substanţa activă este emtricitabina. Fiecare capsulă de Emtriva conţine emtricitabină 200 mg. Celelalte componente sunt: Conţinutul capsulei: celuloză microcristalină (E460), crospovidonă, stearat de magneziu (E572), povidonă (E1201) Învelişul capsulei: gelatină, indigotină (E132), dioxid de titan (E171) Cerneala pentru inscripţionare conţine: oxid negru de fier (E172), shellac (E904) Cum arată Emtriva şi conţinutul ambalajului Capsulele de Emtriva au un corp opac, alb şi un cap opac, albastru deschis. Fiecare capsulă are inscripţionat cu cerneală neagră „200 mg” pe cap şi „GILEAD” şi [logo-ul Gilead] pe corp. Emtriva este furnizată în flacoane sau cutii cu blistere conţinând 30 capsule. Emtriva este disponibilă şi sub formă de soluţie orală pentru utilizare la copii şi sugari cu vârsta de 4 luni şi peste, la pacienţii cu dificultăţi la înghiţire şi la pacienţii cu probleme de rinichi. Pentru Emtriva 10 mg/ml soluţie orală există un prospect separat. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel.: + 420 910 871 986 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 45 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel.: + 49 (0) 89 899890-0 Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 España Gilead Sciences, S.L. Tel.: + 34 91 378 98 30 Franța Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Irlanda Gilead Sciences Ltd. Tel.: + 353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel.: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Acest prospect a fost revizuit în . Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel.: + 31 (0) 20 718 36 98 Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel.: + 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702 Portugalia Gilead Sciences, Lda. Tel.: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel.: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel.: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel.: + 46 (0) 8 5057 1849 United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 44 (0) 8000 113 700 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 46 Prospect: Informaţii pentru utilizator Emtriva 10 mg/ml soluţie orală emtricitabină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Emtriva şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Emtriva Cum să luaţi Emtriva Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Emtriva Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Emtriva şi pentru ce se utilizează Emtriva este un tratament împotriva infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, copii şi sugari cu vârsta de 4 luni şi peste. Emtriva soluţie orală este adecvată în mod special pentru persoane care au dificultăţi la înghiţirea capsulelor de Emtriva. Emtriva conţine substanţa activă emtricitabină. Această substanţă activă este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu HIV. Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (transcriptaza inversă) (INRT) care acţionează prin interferarea cu mecanismul normal de acţiune al unei enzime (reverstranscriptaza) care este esenţială pentru ca virusul HIV să se poată reproduce. Emtriva poate scădea cantitatea de virus HIV din sânge (încărcătura virală). De asemenea, poate ajuta la creşterea numărului de celule T numite celule CD4. Pentru tratamentul infecţiei cu HIV, Emtriva trebuie întotdeauna asociată cu alte medicamente. Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timp ce luaţi Emtriva puteţi dezvolta în continuare infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Emtriva Nu luaţi Emtriva • Dacă sunteţi alergic la emtricitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).  Dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi suferit de boli de rinichi sau dacă analizele au indicat că aveţi probleme cu rinichii. Înainte de începerea tratamentului, medicul dumneavoastră vă poate solicita analize de sânge pentru evaluarea funcţiei rinichilor şi vă poate recomanda să 47 • • • • luaţi o doză redusă de soluţie orală sau vă poate prescrie Emtriva capsule. De asemenea, medicul dumneavoastră poate solicita analize de sânge pe durata tratamentului, pentru a vă monitoriza rinichii. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aveţi vârsta peste 65 ani. Emtriva nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Dacă aveţi vârsta peste 65 ani şi vi se prescrie Emtriva, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie. Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aţi suferit de o boală de ficat în trecut, inclusiv hepatită. Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită B sau C cronică, aflaţi în tratament cu medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicaţii hepatice severe şi care se pot finaliza cu deces. Dacă aveţi o infecţie cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră va evalua atent ce regim de tratament vi se potriveşte cel mai bine. Dacă aveţi boli de ficat sau istoric de infecţie cronică cu virus hepatitic B, medicul dumneavoastră vă poate efectua analize de sânge pentru monitorizarea atentă a funcţiei ficatului. Aveţi grijă la infecţii. Dacă sunteţi într-un stadiu avansat al bolii HIV (SIDA) şi aveţi şi o altă infecţie, puteţi dezvolta inflamaţii sau simptomele unei infecţii se pot agrava atunci când începeţi tratamentul cu Emtriva. Acestea pot fi semne care indică faptul că sistemul imunitar îmbunătăţit luptă împotriva infecţiei. Dacă observaţi semne de inflamaţie sau infecţie imediat după ce aţi început să luaţi Emtriva, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hiperactivitate, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră imediat să caute tratamentul necesar. Afecţiuni ale oaselor. Unii dintre pacienţii care au primit un tratament antiretroviral combinat pot prezenta o afecţiune a oaselor numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata tratamentului antiretroviral combinat, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi Nu daţi Emtriva sugarilor cu vârsta sub 4 luni. Emtriva împreună cu alte medicamente Nu trebuie să luaţi Emtriva dacă luaţi deja alte medicamente care conţin emtricitabină sau lamivudină, care sunt de asemenea folosite în tratamentul infecţiei cu HIV, decât la recomandarea medicului. Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Nu întrerupeţi tratamentul fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. 48 Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Dacă aţi luat Emtriva în timpul sarcinii, medicul vă poate solicita efectuarea periodică de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse. Nu alăptaţi dacă luaţi Emtriva, deoarece substanţa activă din acest medicament trece în laptele matern. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Emtriva poate provoca ameţeli. Dacă aveţi ameţeli în timpul tratamentului cu Emtriva, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje. Emtriva soluţie orală conţine: Colorantul sunset yellow (E110) poate determina reacţii alergice. Componentele parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de n-propil (E216) pot determina reacţii alergice (posibil de tip întârziat). Acest medicament conţine 38 mg sodiu (componenta principală din sarea de gătit/de masă) în fiecare doză de 24 ml. Aceasta este echivalentă cu 1,8% din doza maximă zilnică recomandată de sodiu pentru un adult. Acest medicament conține de asemenea 480 mg propilenglicol per fiecare 24 ml (doza unică maximă), care este echivalent cu 12 mg/kg și zi. 3. • Cum să luaţi Emtriva Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de: • • Adulţi: Medicul dumneavoastră vă va recomanda doza corectă de Emtriva soluţie orală pe care urmează să o luaţi. Emtriva soluţie orală se poate lua cu sau fără alimente. Sugari, copii şi adolescenţi cu greutate de 40 kg sau mai puţin: doza de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală se calculează în funcţie de greutatea dumneavoastră. Tabelul de mai jos prezintă exemple de greutate şi dozele şi volumele corespunzătoare de soluţie orală care trebuie luate în fiecare zi: 49 Greutate (kg) Doza de emtricitabină (mg) Cantitatea de soluţie de 10 mg/ml care trebuie luată (ml) Zilnic 5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg 30 kg 35 kg 40 kg 30 mg 60 mg 90 mg 120 mg 150 mg 180 mg 210 mg 240 mg 3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml 21 ml 24 ml Asiguraţi-vă că înţelegeţi cum se măsoară şi se administrează cantitatea corectă de soluţie orală, în funcţie de greutatea persoanei tratate. Folosiţi măsura dozatoare disponibilă în ambalaj, pentru a măsura doza corectă. Măsura dozatoare este marcată cu linii, fiecare linie indicând un ml de soluţie. Dacă nu sunteţi sigur ce cantitate de Emtriva trebuie să luaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • • Luaţi întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră pentru a fi sigur de eficacitatea totală a medicamentului şi pentru a reduce riscul de apariţie a rezistenţei la tratament. Nu modificaţi doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Dacă aveţi probleme cu rinichii, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi Emtriva mai rar. • Medicul dumneavoastră vă va prescrie Emtriva în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Vă rugăm să citiţi şi prospectele incluse în ambalajul celorlalte medicamente antiretrovirale, pentru a şti cum trebuie luate aceste medicamente. Emtriva este disponibilă şi sub formă de capsule. Acestea sunt indicate doar pentru pacienţii cu greutate de cel puţin 33 kg, care pot înghiţi capsule. După administrarea unei capsule de Emtriva de 200 mg, concentraţiile din sânge ale medicamentului sunt similare cu cele obţinute după administrarea a 24 ml de soluţie orală. Dacă doriţi să treceţi de la tratamentul cu Emtriva soluţie orală la tratamentul cu Emtriva capsule, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă luaţi mai mult Emtriva decât trebuie Dacă luaţi din greşeală prea multă soluţie orală de Emtriva, luaţi legătura cu medicul dumneavoastră sau cu cel mai apropiat serviciu de urgenţă pentru recomandări. Ţineţi la îndemână flaconul cu soluţie orală pentru a descrie cu uşurinţă ce medicament aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi Emtriva Este important să nu uitaţi să luaţi nicio doză de Emtriva. Dacă totuşi uitaţi să luaţi o doză de Emtriva şi realizaţi acest lucru în interval de mai puţin de 12 ore de la momentul în care ar fi trebuit să luaţi doza în mod obişnuit, luaţi doza uitată cât de repede posibil şi apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Dacă este aproape timpul (mai puţin de 12 ore) pentru doza următoare, nu mai luaţi doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 50 Dacă aveţi senzaţie de rău (vărsături) Dacă a trecut mai puţin de o oră de când aţi luat Emtriva, luaţi o altă doză. Nu este necesar să luaţi o altă doză dacă v-aţi simţit rău şi aţi vărsat la mai mult de o oră după ce aţi luat Emtriva. Dacă încetaţi să luaţi Emtriva • • Nu încetaţi să luaţi Emtriva fără să fi discutat mai întâi cu medicul dumneavoastră. Întreruperea tratamentului cu Emtriva poate reduce eficacitatea tratamentului anti-HIV recomandat de medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a întrerupe tratamentul, mai ales dacă aveţi reacţii adverse sau aveţi orice altă boală. Discutaţi din nou cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi Emtriva soluţie orală. Dacă aveţi atât infecţie cu HIV cât şi cu virusul hepatitic B, este deosebit de important să nu întrerupeţi tratamentul cu Emtriva fără să fi discutat mai întâi cu medicul. Unii pacienţi au avut analize de sânge sau simptome care indicau agravarea hepatitei după întreruperea tratamentului cu Emtriva. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize de sânge timp de câteva luni după întreruperea tratamentului. La unii pacienţi cu boală de ficat avansată sau cu ciroză nu se recomandă oprirea tratamentului, deoarece acest lucru poate determina agravarea hepatitei. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră în cazul în care observaţi simptome noi sau neobişnuite după întreruperea tratamentului, mai ales simptome pe care le consideraţi a fi datorate hepatitei B. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar aceste modificări. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare din următoarele reacţii adverse: Cele mai frecvente reacții adverse Reacțiile adverse următoare sunt foarte frecvente (acestea pot afecta cel puţin 10 din 100 pacienți): • • dureri de cap, diaree, senzaţie de rău (greaţă) dureri musculare şi slăbiciune musculară (dacă valorile creatinkinazei din sânge sunt crescute) Alte reacții adverse posibile Reacțiile adverse următoare sunt frecvente (acestea pot afecta până la 10 din 100 pacienţi): • • • ameţeli, slăbiciune, tulburări de somn, vise anormale stare de rău (vărsături), probleme de digestie ducând la disconfort după masă, dureri de stomac erupţii pe piele (inclusiv pete roşii, însoţite uneori de vezicule şi umflarea pielii), care pot fi determinate de reacţii alergice, mâncărime, modificarea culorii pielii, inclusiv apariţia unor pete de culoare închisă dureri • 51 De asemenea, analizele pot indica: • număr scăzut al celulelor albe din sânge (scăderea numărului de celule albe din sânge vă poate face vulnerabil la infecţii) valori crescute ale trigliceridelor (acizi graşi), bilei sau zahărului din sânge probleme ale ficatului şi pancreasului • • Reacțiile adverse următoare sunt mai puțin frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 100 pacienţi): • • anemie (număr scăzut al celulelor roşii din sânge) umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului Alte reacţii adverse posibile La copiii cărora li s-a administrat emtricitabină s-a observat foarte frecvent modificarea culorii pielii, inclusiv apariţia unor pete de culoare închisă şi frecvent anemie (număr scăzut al celulelor roşii din sânge). Dacă producţia de celule roşii din sânge este scăzută, copilul poate avea simptome de oboseală sau dificultăţi respiratorii. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Emtriva Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon şi pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C) până la deschidere. După deschiderea flaconului, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Conţinutul flaconului trebuie utilizat în decurs de 45 zile de la prima deschidere. Se recomandă a se scrie pe ambalaj data la care medicamentul a fost scos din frigider. În cazul în care în flacon mai rămâne soluţie după 45 zile de la prima deschidere, aceasta trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale sau returnată la farmacie. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Emtriva • • Substanţa activă este emtricitabina. Un ml de soluţie orală Emtriva conţine emtricitabină 10 mg (10 mg/ml). Celelalte componente sunt: aromă de caramel, edetat disodic, acid clorhidric, parahidroxibenzoat de metil (E218), propilenglicol, parahidroxibenzoat de n-propil (E216), hidroxid de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, sunset yellow (E110), apă purificată, xilitol (E967). 52 Cum arată Emtriva şi conţinutul ambalajului Soluţia orală de Emtriva este limpede, de culoare portocaliu până la portocaliu închis, furnizată în flacoane de 170 ml prevăzute cu o măsură dozatoare. Emtriva este disponibilă şi sub formă de capsule. Acestea sunt indicate doar pentru pacienţii cu greutate de cel puţin 33 kg, care pot înghiţi capsule. Pentru Emtriva 200 mg capsule există un prospect separat. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel.: + 420 910 871 986 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel.: + 49 (0) 89 899890-0 Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel.: + 31 (0) 20 718 36 98 Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel.: + 43 1 260 830 53 España Gilead Sciences, S.L. Tel.: + 34 91 378 98 30 Franța Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Irlanda Gilead Sciences Ltd. Tel.: + 353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel.: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Acest prospect a fost revizuit în . Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702 Portugalia Gilead Sciences, Lda. Tel.: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel.: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel.: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel.: + 46 (0) 8 5057 1849 United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 44 (0) 8000 113 700 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 54