ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conţine elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabină 200 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 58 mg. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conţine elvitegravir 90 mg, cobicistat 90 mg, emtricitabină 120 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 6 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 35 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare verde, cu dimensiuni de 19 mm x 8,5 mm, gravate cu „GSI” pe una dintre feţele comprimatului şi cu „510” pe cealaltă faţă a comprimatului. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare verde, cu dimensiuni de 16 mm x 7 mm, gravate cu „GSI” pe una dintre feţele comprimatului şi marcate printr-o linie mediană pe cealaltă faţă a comprimatului. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Genvoya este indicat pentru tratarea virusului imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) fără orice mutaţii cunoscute a fi asociate cu rezistenţa la clasa inhibitorilor integrazei, emtricitabină sau tenofovir la adulți și copii începând cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 14 kg. Vezi pct. 4.2 și 5.1. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV. Doze Adulți și copii cu greutatea de cel puțin 25 kg Un comprimat de 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg administrat o dată pe zi, cu alimente. Copii cu vârsta de peste 2 ani, cu greutatea de cel puțin 14 kg și mai puțin de 25 kg. Un comprimat de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg administrat o dată pe zi, cu alimente. Dacă pacientul omite o doză de Genvoya şi trec mai puţin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Genvoya cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Genvoya şi trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită. Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Genvoya, trebuie să ia un alt comprimat. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/min. Tratamentul cu Genvoya trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a ClCr scade sub 30 ml/min în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă; cu toate acestea, tratamentul cu Genvoya poate fi utilizat la acești pacienți dacă beneficiile potențiale sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În zilele de hemodializă, Genvoya trebuie administrat după finalizarea ședinței de hemodializă. Tratamentul cu Genvoya trebuie evitat la pacienții cu o valoare estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min, sau < 15 ml/min și care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, întrucât siguranța Genvoya nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți. Nu sunt disponibile date pentru recomandări privind dozajul la copiii cu vârsta sub 12 ani cu afectare renală sau la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu boală renală în stadiu terminal. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Genvoya nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), de aceea, nu se recomandă administrarea de Genvoya la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4. şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Genvoya la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea < 14 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 3 Mod de administrare Genvoya trebuie administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Din cauza gustului amar, nu se recomandă mestecarea sau zdrobirea comprimatului filmat. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate, iar ambele jumătăți luate una după alta, asigurându-se administrarea imediată a dozei complete. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu medicamentele al căror clearance depinde foarte mult de CYP3A și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa în pericol. Prin urmare, Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamentele care includ, fără a se limita la, următoarele (vezi pct. 4.4 și 4.5): • • • • • • • • • antagonişti ai receptorilor alfa-1 adrenergici: alfuzosin antiaritmice: amiodaronă, chinidină derivaţi de ergot: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină medicamente pentru motilitatea gastro-intestinală: cisapridă inhibitori ai HMG Co-A reductazei: lovastatină, simvastatină medicamente modificatoare ale concentrațiilor de lipide: lomitapidă neuroleptice/antipsihotice: pimozidă, lurasidonă inhibitori ai PDE-5: sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare sedative/hipnotice: midazolam administrat oral, triazolam Administrare concomitentă cu medicamente care sunt inductori puternici de CYP3A din cauza potențialului de pierdere a răspunsului virusologic şi posibilă apariţie a rezistenţei la Genvoya. Prin urmare, Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care includ, fără a se limita la, următoarele (vezi pct. 4.4 și 4.5): • • • anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină medicamente utilizate în infecţiile cu micobacterii: rifampicină medicamente din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) Administrare concomitentă cu dabigatran etexilat, un substrat al glicoproteinei P (gp-P) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi infectați concomitent cu HIV şi virusul hepatitic B sau C Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Siguranța și eficacitatea Genvoya la pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) nu au fost stabilite. Tenofovir alafenamidă este activ împotriva virusului hepatitic B (VHB). Întreruperea tratamentului cu Genvoya la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, care întrerup tratamentul cu Genvoya trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Afecţiuni hepatice Siguranţa şi eficacitatea Genvoya la pacienţii cu tulburări hepatice de fond semnificative nu au fost stabilite. 4 Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste manifestări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV. Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuşi, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la iniţierea tratamentului. Infecţii oportuniste Pacienţii cărora li se administrează Genvoya sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV. Osteonecroza Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare. 5 Nefrotoxicitatea Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă. Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat în urma expunerii cronice la concentrații scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3). Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la inițierea tratamentului cu Genvoya, și, de asemenea, monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, dacă este necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care prezintă scăderi clinic semnificative ale funcției renale sau cu semne de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Genvoya. Pacienți cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă Tratamentul cu Genvoya poate fi utilizat la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat cu Genvoya la adulți infectați cu HIV-1 cu boală renală în stadiu terminal (valoare estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, eficacitatea s-a menținut pe o perioadă de 48 săptămâni, dar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate că nu au fost identificate probleme noi de siguranță, implicațiile expunerii crescute la emtricitabină rămân incerte (vezi pct. 4.8 și 5.2). Administrarea concomitentă cu alte medicamente Unele medicamente nu trebuie administrate concomitent cu Genvoya (vezi pct. 4.3 și 4.5). Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5). Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil utilizat pentru tratamentul infecţiei cu VHB (vezi pct. 4.5). Cerinţe privind contracepţia Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze fie o metodă hormonală de contracepţie care conţine cel puţin 30 µg etinilestradiol şi care conţine drospirenonă sau norgestimat ca sursă de progestogen, fie o metodă contraceptivă eficace alternativă (vezi pct. 4.5 şi 4.6). Utilizarea de Genvoya împreună cu contraceptive orale care conţin alţi progestogeni trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Se preconizează mărirea concentrațiilor plasmatice de drospirenonă în urma administrării concomitente cu Genvoya și se recomandă monitorizarea clinică din cauza potențialului de hiperkaliemie (vezi pct. 4.5). Sarcină Tratamentul cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină a demonstrat că duce la expuneri mai mici la elvitegravir (vezi pct. 5.2). Concentrațiile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se obțină o stimulare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la elvitegravir poate duce la eșec virusologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, nu trebuie inițiat tratamentul cu Genvoya în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Genvoya trebuie trecute la o schemă de tratament alternativ (vezi pct. 4.6). Copii și adolescenți Au fost raportate reduceri ale DMO (≥ 4%) la nivelul coloanei vertebrale și al întregului corp în afară de cap (ÎCÎC) la pacienți cu vârsta între 3 și < 12 ani cărora li s-a administrat Genvoya timp de 48 de 6 săptămâni în studiul GS-US-292-0106 (vezi pct. 4.8 și 5.1). Efectele pe termen lung ale modificărilor DMO asupra oaselor în creștere, inclusiv riscul de fractură, sunt incerte. Se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a se decide monitorizarea corespunzătoare în timpul tratamentului. Excipienţi Genvoya conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale. Prin urmare, nu sunt furnizate informaţii cu privire la interacţiunile cu alte medicamente antiretrovirale (inclusiv IP şi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei [INNRT]) (vezi pct. 4.4). Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil, utilizate pentru tratamentul infecției cu VHB. Elvitegravir Elvitegravirul este metabolizat în principal de CYP3A, iar medicamentele care induc sau inhibă CYP3A pot afecta expunerea la elvitegravir. Administrarea concomitentă de Genvoya și medicamente care induc CYP3A poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de elvitegravir și reducerea efectului terapeutic al Genvoya (vezi „Asocieri contraindicate” și pct. 4.3). Elvitegravirul poate avea potenţialul de a induce CYP2C9 şi/sau enzimele uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) inductibile, prin urmare poate determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale substraturilor acestor enzime. Cobicistat Cobicistatul este un inhibitor puternic al CYP3A (inhibă mecanismul de acțiune al acestor enzime) și este, de asemenea, un substrat al CYP3A. Cobicistatul este și un inhibitor slab al CYP2D6 și este metabolizat, în proporție redusă, de CYP2D6. Medicamentele care inhibă CYP3A pot determina scăderea clearance-ului cobicistatului, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice de cobicistat. Medicamentele care au unul sau mai mulți metaboliți activi formați prin CYP3A pot duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi. Medicamentele care sunt în mare măsură dependente de metabolizarea prin intermediul CYP3A și prezintă metabolizare de prim pasaj crescută sunt cele mai sensibile la creșteri majore ale expunerii, în cazul administrării concomitente cu cobicistat (vezi „Asocieri contraindicate” și pct. 4.3). Cobicistatul este un inhibitor al următoarelor proteine transportoare: gp-P, proteina de rezistenţă la antineoplazice din cancerul mamar (BCRP), polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și OATP1B3. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale gp-P, BCRP, OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creşteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Emtricitabină Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariţie a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina şi alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care 7 sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină. Tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamida este transportată de gp-P și BCRP. Medicamentele care afectează puternic activitatea gp-P și a BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Cu toate acestea, în cazul administrării concomitente cu cobicistat în Genvoya, se realizează inhibarea aproape maximală a gp-P de către cobicistat, ceea ce duce la disponibilitatea crescută a tenofovir alafenamidei, cu expuneri rezultate comparabile cu expunerile la tenofovir alafenamidă 25 mg administrată în monoterapie. Prin urmare, nu se preconizează ca expunerile la tenofovir alafenamidă în urma administrării Genvoya să fie mai crescute la utilizarea în asociere cu un alt inhibitor al gp-P și/sau BCRP (de exemplu ketoconazol). Pe baza datelor unui studiu in vitro, nu se preconizează ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu, febuxostat) să determine creșterea expunerii sistemice la tenofovir in vivo. Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariţie a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică tenofovir alafenamida şi alte medicamente. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor sau un inductor al CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al OATP in vitro. Inhibitorii OATP și BCRP includ ciclosporina. Asocieri contraindicate Administrarea concomitentă de Genvoya şi unele medicamente metabolizate în principal de CYP3A poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care sunt asociate cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol, cum ar fi vasospasmul periferic sau ischemia periferică (de exemplu dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina), miopatia, incluzând rabdomioliza (de exemplu simvastatina, lovastatina) sau sedarea şi deprimarea respiratorie prelungite sau marcate (de exemplu midazolam administrat oral sau triazolam). Administrarea concomitentă de Genvoya şi alte medicamente metabolizate în principal de CYP3A, cum ar fi amiodarona, lomitapida, chinidina, cisaprida, pimozida, lurasidonă, alfuzosinul şi sildenafilul pentru hipertensiunea arterială pulmonară, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de Genvoya şi unele medicamente care induc CYP3A cum sunt sunătoarea (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de cobicistat şi elvitegravir, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi la apariţia rezistenţei (vezi pct. 4.3). Alte interacţiuni Cobicistatul și tenofovir alafenamida nu sunt inhibitori ai UGT1A1 umane in vitro. Nu se știe dacă cobicistatul, emtricitabina sau tenofovir alafenamida sunt inhibitori ai altor enzime UGT. Interacţiunile dintre componentele Genvoya şi medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”). Interacţiunile descrise se bazează pe studii efectuate cu Genvoya sau cu componentele Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă), administrate individual şi/sau în asociere, sau sunt interacţiuni posibile între medicamente care pot apărea în cazul administrării Genvoya. 8 Tabel 1: Interacţiuni între componentele individuale ale Genvoya şi alte medicamente Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya În cazul administrării concomitente de Genvoya, doza zilnică maximă de ketoconazol nu trebuie să depăşească 200 mg pe zi. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie; se recomandă monitorizarea clinică în timpul administrării concomitente. În cazul administrării concomitente de Genvoya se recomandă monitorizarea clinică. În cazul administrării concomitente de Genvoya, doza zilnică maximă de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg pe zi. Se recomandă evaluarea raportului beneficiu/risc pentru a justifica utilizarea concomitentă de voriconazol şi Genvoya. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Genvoya şi rifabutină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână, în zile prestabilite (de exemplu lunea-miercurea-vinerea). Se anticipează o creştere a expunerii la dezacetil-rifabutină şi de aceea se impune monitorizarea frecventă, pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse la rifabutină, incluzând neutropenia şi uveita. Nu a fost studiată o reducere suplimentară a dozei de rifabutină. Trebuie avut în vedere că este posibil ca o doză de 150 mg de două ori pe săptămână să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, asociindu-se astfel cu riscul de apariţie a rezistenţei la rifamicină şi eşecul tratamentului. ANTIINFECŢIOASE Antifungice Ketoconazol (200 mg de două ori pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)2 Elvitegravir: ASC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔ Itraconazol3 Voriconazol3 Posaconazol3 Fluconazol Concentraţiile de ketoconazol şi/sau cobicistat pot creşte în cazul administrării concomitente de Genvoya. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de itraconazol, fluconazol şi posaconazol pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente de Genvoya. Medicamente utilizate în infecţiile cu micobacterii Rifabutină (150 mg o dată la două zile)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Administrarea concomitentă de rifabutină, un inductor potent al CYP3A, poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de cobicistat şi elvitegravir, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. Rifabutină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-dezacetil-rifabutină ASC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384% Elvitegravir: ASC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔ 9 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Medicamente împotriva virusului hepatitic C Ledipasvir (90 mg o dată pe zi)/ Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Ledipasvir: ASC: ↑ 79% Cmin: ↑ 93% Cmax: ↑ 65% Sofosbuvir: ASC: ↑ 47% Cmin: N/C Cmax: ↑ 28% În cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozei de ledispavir/sofosbuvir și Genvoya. Metabolitul GS-566500 al sofosbuvirului: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↑ 53% Cmin: ↑ 225% Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↔ 10 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ Velpatasvir (100 mg o dată pe zi) Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Sofosbuvir: ASC: ↑ 37% Cmin: N/C Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmin: ↑ 58% Cmax: ↔ Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya În cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir/velpatasvir și Genvoya. Velpatasvir: ASC: ↑ 50% Cmin: ↑ 60% Cmax: ↑ 30% Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↓ 20% 11 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg o dată pe zi)7/ Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/ Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↑ 27% Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 43% Cmin: N/C Cmax: ↔ Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya În cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și Genvoya. Velpatasvir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↑ 50% Cmin: ↑ 250% Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Antibiotice macrolide Claritromicină Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↓ 21% Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de claritromicină şi/sau cobicistat pot fi modificate în cazul administrării concomitente de Genvoya. 12 Selectarea dozelor de claritromicină trebuie să se bazeze pe valoarea ClCr a pacientului, luând în considerare efectul cobicistatului asupra valorii ClCr și a valorilor creatininei serice (vezi pct. 4.8). Pacienți cu o valoare a ClCr mai mare sau egală cu 60 ml/min: Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină. Pacienți cu o valoare a ClCr cuprinsă între 30 ml și 60 ml: Doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Telitromicină ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină (200 mg de două ori pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya În cazul administrării concomitente de Genvoya se recomandă monitorizarea clinică. Carbamazepina determină scăderea concentrațiilor plasmatice de elvitegravir și cobicistat, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. Administrarea concomitentă de Genvoya și carbamazepină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de telitromicină şi/sau cobicistat pot fi modificate în cazul administrării concomitente de Genvoya. Administrarea concomitentă de carbamazepină, un inductor potent al CYP3A, poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de cobicistat. Elvitegravir: ASC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45% Cobicistat: ASC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72% Carbamazepină: ASC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40% Carbamazepină-10,11-epoxid: ASC: ↓ 35% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 27% 13 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya GLUCOCORTICOIZI Corticosteroizi Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon). Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește în condițiile administrării concomitente cu Genvoya, fapt care duce la reducerea concentrațiilor serice ale cortizolului. Utilizarea concomitentă a Genvoya cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A (de exemplu propionat de fluticazonă sau cu alţi corticosteroizi cu administrare inhalatorie sau nazală) poate să crească riscul de apariție a unor efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing și supresie a funcţiei glandelor suprarenale. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A, cu excepția cazurilor în care beneficiul potențial pentru pacient depășește riscurile, situații în care pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea efectelor corticosteroide sistemice. Trebuie avută în vedere utilizarea altor corticosteroizi, care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea prin intermediul CYP3A, de exemplu beclometazona administrată nazal sau inhalator, în special în cazul utilizării de lungă durată. Pentru administrarea concomitentă de corticosteroizi cu administrare cutanată sensibili la inhibarea CYP3A, consultați informațiile privind prescrierea corticosteroizilor pentru afecțiuni sau tipuri de utilizare care sporesc absorbția lor sistemică. 14 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin MEDICAMENTE sau SUPLIMENTE ORALE CARE CONȚIN CATIONI POLIVALENȚI (de exemplu Mg, Al, Ca, Fe, Zn) Suspensie antiacidă conţinând magneziu/aluminiu (doză unică de 20 ml)/Elvitegravir (doză unică de 50 mg)/Ritonavir (doză unică de 100 mg) Se recomandă ca între administrarea de Genvoya şi administrarea de antiacide, medicamente sau suplimente orale care conțin cationi polivalenți să existe un interval de cel puţin 4 ore. Elvitegravir (suspensie antiacidă după ± 2 ore): ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Suplimente de calciu sau fier (inclusiv multivitamine) Alte antiacide care conțin cationi Laxative care conțin cationi Sucralfat Medicamente tamponate ANTIDIABETICE ORALE Metformin Pentru informaţii cu privire la alte medicamente utilizate pentru diminuarea acidităţii (de exemplu antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni) vezi „Studii efectuate cu alte medicamente”. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor şi ajustarea dozelor de metformin la pacienţii care iau Genvoya. Elvitegravir (administrare simultană): ASC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47% Concentrațiile plasmatice de elvitegravir sunt mai scăzute în cazul administrării de antiacide, datorită formării de complexe la nivel local în tractul gastro- intestinal, și nu datorită modificărilor pH-ului gastric. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentrațiile plasmatice ale elvitegravirului sunt preconizate a fi mai scăzute în cazul administrării de antiacide, medicamente sau suplimente orale care conțin cationi polivalenți, datorită formării de complexe la nivel local în tractul gastro-intestinal, și nu datorită modificărilor pH-ului gastric. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Cobicistatul inhibă reversibil MATE1, iar concentraţiile de metformin pot creşte în cazul administrării concomitente cu Genvoya. 15 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC Metadonă (80-120 mg)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Metadonă: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor de metadonă. Nu este necesară ajustarea dozelor de buprenorfină/naloxonă. Buprenorfină/Naloxonă (16/4 până la 24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Buprenorfină: ASC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔ Naloxonă: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 16 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică CONTRACEPTIVE ORALE Drospirenonă/Etinilestradiol (doză unică de 3 mg/0,02 mg)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Interacțiunea nu a fost studiată împreună cu Genvoya Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe zi)/ Etinilestradiol (0,025 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină/ Tenofovir alafenamidă (200/25 mg o dată pe zi)6 Norgestimat (0,180/0,215 mg o dată pe zi)/Etinilestradiol (0,025 mg o dată pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi)4 ANTIARITMICE Digoxină (în doză unică de 0,5 mg)/Cobicistat (în doze multiple de 150 mg) Disopiramidă Flecainidă Lidocaină sistemică Mexiletină Propafenonă ANTIHIPERTENSIVE Metoprolol Timolol Preconizat Drospirenonă: ASC: ↑ Norelgestromin: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestimat: ASC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108% Etinilestradiol: ASC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Digoxină: ASC: ↔ Cmax: ↑ 41% Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile acestor medicamente antiaritmice pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de beta-blocante pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. 17 Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei pot crește în cazul administrării concomitente cu produse care conțin cobicistat. Se recomandă monitorizare clinică din cauza potențialului de hiperkaliemie. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de Genvoya cu un contraceptiv hormonal. Contraceptivul hormonal trebuie să conţină cel puţin 30 µg etinilestradiol şi să conţină drospirenonă și norgestimat ca sursă de progestogen sau pacientele trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace alternativă (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Nu se cunosc efectele pe termen lung ale creşterii semnificative a expunerii la progesteron. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor de digoxină atunci când aceasta se administrează concomitent cu Genvoya. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie; se recomandă monitorizarea clinică în timpul administrării concomitente cu Genvoya. Se recomandă monitorizarea clinică şi poate fi necesară reducerea dozei în cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de blocante ale canalelor de calciu pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Se recomandă monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse în cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Genvoya. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR PENTRU ENDOTELINĂ Bosentan Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Poate fi luată în considerare administrarea altor antagonişti ai receptorilor pentru endotelină. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina scăderea expunerilor la elvitegravir şi/sau cobicistat, pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. ANTICOAGULANTE Dabigatran Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă de Genvoya și dabigatran este contraindicată. Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Warfarină Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de dabigatran, cu efecte similare celor observate în asociere cu alți inhibitori puternici ai gp-P. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale anticoagulantelor orale directe, ceea ce poate determina un risc hemoragic crescut. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de warfarină pot fi afectate în cazul administrării concomitente de Genvoya. Nu se recomandă administrarea concomitentă de apixaban, rivaroxaban sau edoxaban cu Genvoya. Se recomandă monitorizarea valorilor raportului normalizat internaţional (INR) în cazul administrării concomitente de Genvoya. Monitorizarea valorilor INR trebuie să continue în primele săptămâni după încetarea tratamentului cu Genvoya. 18 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANTIAGREGANTE PLACHETARE Clopidogrel Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Genvoya și clopidogrel. Prasugrel Administrarea concomitentă a clopidogrelului cu cobicistat este preconizată să scadă concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului, ceea ce poate reduce activitatea antiagregantă a clopidogrelului. Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Nu este preconizat ca Genvoya să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale metabolitului activ al prasugrelului. Nu este necesară ajustarea dozei de prasugrel. BETA-AGONIŞTI ADMINISTRAŢI PE CALE INHALATORIE Salmeterol Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Nu se recomandă administrarea concomitentă de salmeterol şi Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice de salmeterol, care se asociază cu posibilitatea de apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Rosuvastatină (doză unică de 10 mg)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Atorvastatină (doză unică de 10 mg)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Rosuvastatină: ASC: ↑ 38% Cmin: Nu este cazul Cmax: ↑ 89% Atorvastatină: ASC: ↑ 160% Cmin: N/C Cmax: ↑ 132% Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 19 Concentraţiile de rosuvastatină cresc temporar în cazul administrării împreună cu elvitegravir şi cobicistat. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul administrării concomitente de rosuvastatină şi Genvoya. Concentraţiile de atorvastatină cresc în cazul administrării concomitente cu elvitegravir şi cobicistat. Începeți cu cea mai mică doză posibilă de atorvastatină și mențineți o monitorizare atentă după administrarea concomitentă cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Pitavastatină Pravastatină Fluvastatină Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de pitavastatină pot creşte în cazul administrării concomitente de elvitegravir şi cobicistat. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Administrarea de Genvoya concomitent cu pitavastatină trebuie făcută cu precauţie. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul administrării concomitente de Genvoya. Se anticipează creşterea temporară a concentraţiilor acestor inhibitori ai HMG Co-A reductazei în cazul administrării concomitente de elvitegravir şi cobicistat. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Lovastatină Simvastatină Administrarea de Genvoya concomitent cu lovastatină şi simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE MODIFICATOARE ALE CONCENTRAȚIILOR DE LIPIDE Lomitapidă Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Este contraindicată administrarea concomitentă cu lomitapidă (vezi pct. 4.3). Lomitapida depinde într-un grad foarte ridicat de CYP3A pentru metabolizarea sa, iar administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de lomitapidă și potențial de creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de transaminaze. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI DE TIP 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Inhibitorii de PDE-5 sunt metabolizaţi în principal de CYP3A. Administrarea concomitent cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil şi tadalafil, ceea ce poate conduce la apariţia de reacţii adverse asociate inhibitorilor de PDE-5. 20 Este contraindicată administrarea concomitentă de Genvoya şi sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Trebuie luate precauţii, incluzând luarea în considerare a reducerii dozelor, în cazul administrării concomitente de Genvoya şi tadalafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Pentru tratamentul disfuncţiei erectile, se recomandă administrarea unei doze unice de sildenafil de maximum 25 mg în interval de 48 ore, de vardenafil de maximum 2,5 mg în interval de 72 ore sau de tadalafil de maximum 10 mg în interval de 72 ore, concomitent cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANTIDEPRESIVE Sertralină (doză unică de 50 mg)/ Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Antidepresive triciclice (ADT) Trazodonă Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Escitalopram IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Concentrațiile de sertralină nu sunt afectate în cazul administrării concomitente de Genvoya. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente. Se recomandă titrarea cu atenţie a dozelor de antidepresive şi monitorizarea răspunsului la acestea. Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Sertralină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de medicamente antidepresive pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. În cazul administrării concomitente de Genvoya se recomandă monitorizarea terapiei. Concentraţiile acestor medicamente imunosupresive pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. 21 Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie 1 a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Midazolam administrat pe cale orală (2,5 mg în doză unică)/Tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Midazolam administrat pe cale intravenoasă (1 mg în doză unică)/Tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) ANTIGUTOASE Colchicină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Triazolamul este metabolizat în principal de CYP3A. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament, care se asociază cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol. Concentrațiile altor benzodiazepine, inclusiv diazepam, pot fi crescute în cazul administrării cu Genvoya. Pe baza căilor de eliminare nemediate de CYP pentru lorazepam, nu se preconizează efecte asupra concentrațiilor plasmatice în cazul administrării concomitente de Genvoya. Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ Midazolamul este metabolizat în principal de CYP3A. Din cauza prezenței cobicistatului, administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament, care se asociază cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol. Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament. Este contraindicată administrarea concomitentă de Genvoya şi triazolam (vezi pct. 4.3). În cazul administrării altor sedative/hipnotice, poate fi necesară reducerea dozelor şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor. Este contraindicată administrarea concomitentă de Genvoya şi midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3). Pot fi necesare reduceri ale dozelor de colchicină. Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică. N/C = nu este cazul ACOD = anticoagulant oral direct 1 Când sunt disponibile date provenite din studii privind interacţiunile dintre medicamente. 2 Aceste studii au fost efectuate cu elvitegravir potenţat cu ritonavir. 3 Acestea sunt medicamente aparţinând aceleiaşi clase, pentru care se anticipează interacţiuni similare. 4 Acest studiu a fost efectuat cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. 5 Acest studiu a fost efectuat cu Genvoya. 22 6 Acest studiu a fost efectuat cu emtricitabină/tenofovir alafenamidă. 7 Acest studiu a fost efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul pacienților infectați cu VHC. Studii efectuate cu alte medicamente Pe baza studiilor privind interacţiunile între medicamente, efectuate cu Genvoya sau cu componentele Genvoya, nu s-au observat şi nu se anticipează interacţiuni semnificative între medicamente din punct de vedere clinic, între componentele Genvoya şi următoarele medicamente: entecavir, famciclovir, ribavirină, famotidină și omeprazol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei Administrarea Genvoya trebuie însoţită de utilizarea de măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.5). Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Genvoya sau cu componentele acestuia la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea Genvoya la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Totuşi, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină. Studiile la animale nu au evidenţiat existenţa unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale elvitegravirului, cobicistatului sau emtricitabinei, administrate separat, asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare ale tenofovir alafenamidei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină a demonstrat că duce la expuneri mai mici la elvitegravir (vezi pct. 5.2). Concentrațiile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se obțină o stimulare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la elvitegravir poate duce la eșec virusologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, nu trebuie inițiat tratamentul cu Genvoya în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Genvoya trebuie trecute la o schemă de tratament alternativ (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă elvitegravirul, cobicistatul sau tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că elvitegravirul, cobicistatul şi tenofovirul se excretă în lapte. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Genvoya nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. 23 Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea provenite din utilizarea Genvoya la om. În studiile la animale, nu au existat efecte ale elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei asupra parametrilor care evaluează împerecherea sau fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Genvoya poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu Genvoya. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele privind siguranța, provenite din toate studiile de fază 2 și 3 cu Genvoya, precum şi pe experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice până la 144 săptămâni au fost greaţa (11%), diareea (7%) și cefaleea (6%). Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) și mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). Tabelul 2: Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacţia adversă Frecvenţă Tulburări hematologice și limfatice Mai puţin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: anemie1 Mai puțin frecvente: vise anormale gânduri suicidare și tentativă de suicid (la pacienții cu un istoric preexistent de depresie sau afecțiuni psihiatrice), depresie2 cefalee, ameţeli greaţă diaree, vărsături, durere abdominală, flatulență dispepsie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente: 1 Această reacţie adversă nu a fost observată în studiile clinice de fază 3 efectuate cu Genvoya, dar a fost raportată în studiile clinice sau ulterior punerii pe piaţă a emtricitabinei, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. erupţie cutanată tranzitorie angioedem,3,4, prurit, urticarie4 oboseală 2 Această reacţie adversă nu a fost observată în studiile clinice de fază 3 efectuate cu Genvoya, dar a fost raportată în studiile clinice cu elvitegravir, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentelor care conţin emtricitabină. 4 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin tenofovir alafenamidă. 24 Descrierea reacţiilor adverse selectate Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4). Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuşi, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Osteonecroză Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Nu se cunoaşte frecvenţa acestor cazuri (vezi pct. 4.4). Modificări ale valorilor creatininei serice Cobicistatul determină creșterea valorilor creatininei serice din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei, fără afectarea funcției glomerulare renale. În studiile clinice efectuate cu Genvoya, au apărut creșteri ale valorilor creatininei serice până în săptămâna 2 de tratament, care au rămas stabile până în săptămâna 144. După 144 săptămâni de tratament, la pacienții netratați anterior s-a observat o modificare medie față de valorile inițiale, de 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Creșterile medii față de valorile inițiale în grupul de tratament cu Genvoya au fost mai mici decât cele din grupul de tratament cu elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) în săptămâna 144 (diferența -0,04, p < 0,001). Modificări ale analizelor de laborator ale lipidelor În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, s-au observat creșteri față de momentul inițial în ambele grupuri de tratament, ale următorilor parametri lipidici, în condiții de repaus alimentar: colesterol total, colesterol direct cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL) și trigliceride la săptămâna 144. Creșterea mediană față de momentul inițial pentru parametrii respectivi a fost mai mare în grupul de tratament cu Genvoya comparativ cu grupul de tratament cu E/C/F/TDF la săptămâna 144 (p < 0,001 pentru diferența dintre grupurile de tratament pentru colesterolul total, colesterolul direct LDL și HDL și trigliceride, în condiții de repaus alimentar). Modificarea mediană (Q1, Q3) față de momentul inițial a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL la săptămâna 144 a fost de 0,2 (-0,3, 0,7) în grupul de tratament cu Genvoya și de 0,1 (-0,4, 0,6) în grupul de tratament cu E/C/F/TDF (p = 0,006 pentru diferența dintre grupurile de tratament). Copii şi adolescenţi Siguranța Genvoya la pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta între 12 și < 18 ani, cu o greutate ≥ 35 kg (n=100), la copii cu vârsta între 7 și < 12 ani, cu o greutate >25 kg (n=52) și la copii cu vârsta între 3 și 9 ani, cu o greutate ≥ 14 până la < 25 kg (n = 27) a fost evaluată până în săptămâna 48. Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat tratament cu Genvoya a fost similar cu cel pentru adulți. După 48 de săptămâni de tratament cu Genvoya, reducerile DMO la nivelul coloanei vertebrale și ÎCÎC ≥ 4% au fost raportate la 2,1% (1/47) și 0,0% dintre adolescenți, la 12,2% (6/49) și 3,9% (2/51) dintre copiii cu vârsta între 7 și < 12 ani, cu o greutate de cel puțin 25 kg, și la 3,7% (1/27) și 0,0% dintre copiii cu vârsta minimă de 3 ani și cu o greutate între 14 kg, cel puțin, și respectiv < 25kg. 25 Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Siguranța Genvoya la 248 pacienți infectați cu HIV-1, care fie erau netratați anterior (n = 6), fie prezentau supresie virală (n = 242), cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault) [RFGeCG]: 30-69 ml/min) a fost evaluată până în săptămâna 144 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0112). Profilul de siguranță al Genvoya la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similar cu cel pentru pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 5.1). Siguranța Genvoya a fost evaluată până la 48 săptămâni, într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis (GS-US-292-1825), la 55 pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/min), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-a administrat Genvoya (vezi pct. 5.2). Pacienți infectați concomitent cu HIV și VHB Siguranța Genvoya a fost evaluată la 72 de pacienți infectați concomitent cu HIV/VHB cărora li se administra tratament pentru HIV în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249), până în săptămâna 48, în care pacienților le-a fost schimbat regimul antiretroviral (care includea tenofovir disoproxil pentru 69 din 72 de pacienți) cu Genvoya. Pe baza acestor date limitate, profilul de siguranță al Genvoya la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV/VHB -a fost similar cu cel pentru pacienții cu monoinfecție cu HIV-1. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Genvoya constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Deoarece elvitegravirul şi cobicistatul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate in mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care elimină aproximativ 30% din doza de emtricitabină într-o ședință de dializă cu durata de 3 ore, începând de la 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină. Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR18. Mecanism de acţiune Elvitegravirul este un inhibitor al transferului catenar mediat de integraza (ITCI) HIV-1. Integraza este o enzimă codificată de HIV-1 necesară pentru replicarea virală. Inhibarea integrazei împiedică 26 integrarea acidului dezoxiribonucleic (ADN-ului) HIV-1 în ADN-ul genomic al celulei gazdă, blocând formarea provirusului HIV-1 şi propagarea infecţiei virale. Cobicistatul este un inhibitor selectiv al enzimelor subfamiliei CYP3A a citocromului P450 (CYP); cobicistatul inhibă mecanismul de acţiune al acestor enzime. Inhibarea de către cobicistat a metabolismului mediat de CYP3A amplifică expunerea sistemică la medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A, cum ar fi elvitegravirul; biodisponibilitatea unor asemenea medicamente este limitată, iar timpul de înjumătăţire este redus datorită metabolizării mediate de CYP3A. Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deozicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul reverstranscriptazei HIV (RT), care determină întreruperea lanțului de ADN. Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB. Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonoamidat al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamida pătrunde în celule și din cauza stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliza prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât tenofovir disoproxilul în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul RT HIV, care determină întreruperea lanțului de ADN. Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB. Activitate antivirală in vitro Elvitegravirul, emtricitabina şi tenofovir alafenamida au demonstrat activitate antivirală sinergică la nivelul culturilor de celule. Activitatea sinergică antivirală a elvitegravirului, emtricitabinei şi tenofovir alafenamidei a fost menţinută în cazul testării în prezenţa cobicistatului. Activitatea antivirală a elvitegravirului împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator şi izolate în clinică a fost evaluată pe celule limfoblastoide, pe monocite/macrofage şi pe limfocite din sângele periferic; valorile concentraţiei eficace 50% (CE50) au fost cuprinse între 0,02 şi 1,7 nM. În culturi de celule, elvitegravirul a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,1 şi 1,3 nM) şi activitate împotriva HIV-2 (CE50 de 0,53 nM). Cobicistatul nu prezintă activitate antivirală detectabilă împotriva HIV-1 şi nu antagonizează efectele antivirale ale elvitegravirului, emtricitabinei sau tenofovirului. Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator şi izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe linia de celule MAGI CCR5 şi pe CMSP. Valorile CE50 pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 şi 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F şi G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 şi 0,075 µM) şi a demonstrat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 şi 1,5 µM). Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, de laborator şi izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, pe monocite/macrofage primare şi pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 şi 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 şi 12,0 nM) şi a manifestat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,91 şi 2,63 nM). 27 Rezistenţa In vitro Sensibilitatea redusă la elvitegravir se asociază cel mai frecvent cu mutațiile primare T66I, E92Q şi Q148R la nivelul integrazei. Alte mutații la nivelul integrazei observate în urma selecţiei pe culturi de celule au inclus H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q şi R263K. HIV-1 împreună cu substituţiile T66A/K, Q148H/K şi N155H selectate de raltegravir a demonstrat rezistenţă încrucişată la elvitegravir. Nu s-a demonstrat apariţia niciunui fel de rezistenţă in vitro la cobicistat, datorită absenţei activităţii antivirale a acestuia. Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1. Tulpinile HIV-1 izolate, cu sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimă o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, s-a observat tranzitoriu o mutație K70E la nivelul RT HIV-1. Tulpinile HIV-1 cu mutația K65R manifestă o scădere de proporţii reduse a sensibilităţii la abacavir, emtricitabină, tenofovir și lamivudină. La pacienţi netrataţi anterior Într-o analiză a datelor cumulate, genotiparea a fost efectuată pe tulpinile HIV-1 izolate din plasmă, de la pacienți netratați anterior cu antiretrovirale, cărora li s-a administrat Genvoya în studiile de fază 3 GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111 cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml în momentul eşecului virusologic confirmat, la săptămâna 144 sau la întreruperea tratamentului în perioada iniţială. Până în săptămâna 144, s-a observat apariția uneia sau a mai multor mutații asociate cu rezistența la elvitegravir, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă la tulpinile HIV-1 izolate de la 12 din 22 pacienți cu date genotipice evaluabile provenite de la tulpini izolate la iniţierea studiului şi în caz de eşec al tratamentului cu Genvoya (12 din 866 pacienți [1,4%]), puse în corespondență, comparativ cu 12 din 20 tulpini izolate provenite de la pacienți cu date genotipice evaluabile din grupul de tratament cu E/C/F/TDF (12 din 867 pacienți [1.4%]). Din tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți cu apariție a rezistenței din grupul de tratament cu Genvoya, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 11) și K65R/N (n = 2) la nivelul RT și T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) și N155H (n = 2) la nivelul integrazei. Din tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți cu apariție a rezistenței din grupul de tratament cu E/C/F/TDF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) și L210W (n = 1) la nivelul RT și E92Q/V (n = 4) și Q148R (n = 2) și N155H/S (n = 3) la nivelul integrazei. Majoritatea tulpinilor HIV-1 izolate de la pacienți din ambele grupuri de tratament, la care au apărut mutații asociate cu rezistența la elvitegravir, au dezvoltat mutații asociate cu rezistența atât la emtricitabină, cât și la elvitegravir. În analizele fenotipice ale tulpinilor de la pacienți din populaţia la care s-a efectuat analiza finală a rezistenței, 7 din 22 pacienți (32%) prezentau tulpini HIV-1 izolate cu sensibilitate redusă la elvitegravir în grupul de tratament cu Genvoya, comparativ cu tulpinile HIV-1 izolate de la 7 din 20 pacienți (35%) din grupul de tratament cu E/C/F/TDF, tulpinile HIV-1 izolate de la 8 pacienți (36%) prezentau sensibilitate redusă la emtricitabină în grupul de tratament cu Genvoya, comparativ cu tulpinile HIV-1 izolate de la 7 pacienți (35%) din grupul de tratament cu E/C/F/TDF. Un pacient din grupul de tratament cu Genvoya (1 din 22 [4,5%]) și 2 pacienți din grupul de tratament cu E/C/F/TDF (2 din 20 [10%]) prezenta sensibilitate redusă la tenofovir. La pacienți cu supresie virală Au fost identificați trei pacienți la care a apărut rezistența HIV-1 la Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) până în săptămâna 96 în cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienți cu supresie virală, la care s-a efectuat conversia de la o schemă de tratament conținând emtricitabină/tenofovir disoproxil și un al treilea medicament (GS-US-292-0109, n = 959). 28 La pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB Într-un studiu clinic asupra pacienților cu supresie virologică HIV, infectați concomitent cu hepatita B cronică, care au primit Genvoya timp de 48 de săptămâni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței. La acești 2 pacienți nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la vreuna dintre componentele Genvoya în HIV-1 sau VHB. Rezistența încrucișată la pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior sau cu supresie virală Virusurile rezistente la elvitegravir au demonstrat grade variate de rezistenţă încrucişată la ITCI raltegravir, în funcţie de tipul şi numărul mutaţiilor. Virusurile care exprimă mutaţiile T66I/A păstrează sensibilitatea la raltegravir, însă majoritatea celorlalte tipuri au demonstrat sensibilitate redusă la raltegravir. Virusurile care exprimă mutații asociate cu rezistența la elvitegravir sau raltegravir păstrează sensibilitatea la dolutegravir. Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutațiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină. Date clinice Pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie Genvoya (n = 866) o dată pe zi, fie elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) o dată pe zi. Vârsta medie a pacienților era de 36 ani (interval 18-76), 85% erau bărbați, 57% erau de rasă caucaziană, 25% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Nouăsprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. Valoarea medie inițială a ARN HIV-1 era de 4,5 log10 copii/ml (interval 1,3-7,0), iar 23% prezentau încărcături virale la momentul inițial > 100000 copii/ml. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 427 celule/mm3 (interval 0-1360), iar 13% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4+ < 200 celule/mm3. Genvoya a demonstrat o superioritate statistică cu privire la atingerea valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu E/C/F/TDF în săptămâna 144. Diferența procentuală a fost de 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%). Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 și 144 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3: Rezultatele cumulate privind răspunsul virusologic din studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111 la săptămâna 48 și 144a,b Săptămâna 48 Săptămâna 144 Genvoya (n = 866) 92% E/C/F/TDF (n = 867) 90% Genvoya (n = 866) 84% E/C/F/TDF (n = 867) 80% 2,0% (IÎ 95%: -0,7% până la 4,7%) 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%) 4% 4% 1% 4% 6% 2% 5% 11% 4% 16% 1% 3% ARN HIV-1 < 50 copii/ml Diferenţa între tratamente ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid 29 Săptămâna 48 Săptămâna 144 Genvoya (n = 866) 2% E/C/F/TDF (n = 867) 4% Genvoya (n = 866) 9% E/C/F/TDF (n = 867) 11% 1% < 1% 1% 1% 716/777 (92%) 84/89 (94%) 680/753 (90%) 104/114 (91%) 647/777 (83%) 82/89 (92%) 602/753 (80%) 92/114 (81%) 674/733 (92%) 126/133 (95%) 673/740 (91%) 111/127 (87%) 616/733 (84%) 113/133 (85%) 603/740 (81%) 91/127 (72%) Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mle Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de subgrup Vârsta Sex < 50 ani ≥ 50 ani Masculin Feminin Rasă Neagră Alta în afară de neagră 197/223 (88%) 603/643 (94%) 177/213 (83%) 607/654 (93%) 168/223 (75%) 561/643 (87%) 152/213 (71%) 542/654 (83%) Încărcătură virală iniţială < 100000 copii/ml > 100000 copii/ml Numărul de celule CD4+ la momentul inițial < 200 celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 ARN HIV-1 < 20 copii/ml Diferenţa între tratamente 629/670 (94%) 171/196 (87%) 610/672 (91%) 174/195 (89%) 567/670 (85%) 162/196 (83%) 537/672 (80%) 157/195 (81%) 96/112 (86%) 703/753 (93%) 84,4% 104/117 (89%) 680/750 (91%) 84,0% 93/112 (83%) 635/753 (84%) 81,1% 94/117 (80%) 600/750 (80%) 75,8% 0,4% (IÎ 95%: -3,0% până la 3,8%) 5,4% (IÎ 95%: 1,5% până la 9,2%) E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 şi ziua 377 (inclusiv); intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 966 şi ziua 1049 (inclusiv). În ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 (≤ 100000 copii/ml, > 100000 copii/ml până la ≤ 400000 copii/ml, sau > 400000 copii/ml), de numărul de celule CD4+ (< 50 celule/μl, 50-199 celule/μl, sau ≥ 200 celule/μl), și în funcție de regiune (SUA sau din afara SUA). b d c A inclus pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacităţii, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienţii care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absenţa datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absenţa sau pierderea eficacităţii, de exemplu retragerea consimţământului, pierduţi din urmărire etc. e Creşterea medie de la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 230 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu Genvoya şi 211 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu E/C/F/TDF (P = 0,024) la săptămâna 48 și de 326 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu Genvoya şi 305 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu E/C/F/TDF (p = 0,06) la săptămâna 144. Pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală În Studiul GS-US-292-0109, eficacitatea și siguranța conversiei fie de la efavirenz (EFV)/emtricitabină (FTC)/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir (potențat cu cobicistat sau ritonavir), fie de la E/C/F/TDF, la Genvoya, au fost evaluate în cadrul unui studiu 30 randomizat, în regim deschis, efectuat la adulți infectați cu HIV-1, cu supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) (n = 1436). Pacienții trebuiau să prezinte supresie virală stabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) cu schema de tratament inițială timp de cel puțin 6 luni și să prezinte HIV-1 fără mutații asociate cu rezistența la oricare dintre componentele Genvoya înainte de intrarea în studiu. Pacienții au fost randomizati în raport de 2:1, fie pentru a se efectua conversia la Genvoya la momentul inițial (n = 959), fie pentru a rămâne la schema de tratament antiretroviral inițială (n = 477). Vârsta medie a pacienților era de 41 ani (interval 21-77), 89% erau bărbați, 67% erau de rasă caucaziană și 19% erau de rasă neagră. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 697 celule/mm3 (interval 79-1951). Pacienții au fost stratificați în funcție de schema de tratament anterioară. La selectare, la 42% dintre pacienți s-a administrat FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir (potențat cu cobicistat sau ritonavir), la 32% s-a administrat E/C/F/TDF, iar la 26% dintre pacienți s-a administrat EFV/FTC/tenofovir disoproxil. Conversia de la o schemă de tratament pe bază de tenofovir disoproxil la Genvoya a prezentat superioritate din punct de vedere al valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu menținerea schemei de tratament inițiale (Tabelul 4). Tabelul 4: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-292-0109 la săptămânile 48a și 96b Săptămâna 48 Săptămâna 96 Genvoya (n = 959) 97% Schema de tratament inițială (n = 477) 93% Genvoya (n = 959) 93% Schema de tratament inițială (n = 477) 89% 4,1% (IÎ 95%: 1,6% până la 6,7%, p < 0,001c) 3,7% (IÎ 95%: 0,4% până la 7,0%, p < 0,017c) 1% 2% 1% 1% 6% 1% 2% 5% 1% 2% 9% 3% 1% 4% 3% 6% 0% < 1% 1% < 1% 96% 97% 98% 90% 92% 97% 90% 92% 96% 86% 88% 93% ARN HIV-1 < 50 copii/ml Diferenţa între tratamente ARN HIV-1 < 50 copii/mld Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48/săptămâna 96 Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluie Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mlf Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de schema de tratament anterioară EFV/FTC/tenofovir disoproxil FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir potențat E/C/F/TDF EFV = efavirenz; FTC = emtricitabină; E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a b Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 şi ziua 377 (inclusiv). Intervalul de evaluare pentru săptămâna 96 a fost cuprins între ziua 630 şi ziua 713 (inclusiv). 31 c Valoarea p pentru testul de superioritate de comparare a procentelor de succes virusologic a provenit de la testul CMH stratificat în funcție de schema de tratament anterioară (EFV/FTC/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir potențat, sau E/C/F/TDF). d A inclus pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau săptămâna 96, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacităţii, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. Include pacienţii care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absenţa datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare. Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absenţa sau pierderea eficacităţii, de exemplu retragerea consimţământului, pierduţi din urmărire etc. e f Pacienţi infectați cu HIV-1, cu insuficienţă renală uşoară până la moderată În Studiul GS-US-292-0112, eficacitatea și siguranța Genvoya au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic, în regim deschis, efectuat la 242 pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență ușoară până la moderată (RFGeCG: 30-69 ml/min). Pacienții prezentau supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de efectuarea conversiei la Genvoya. Vârsta medie era de 58 ani (interval 24-82), 63 pacienți (26%) având vârsta ≥ 65 ani. Șaptezeci și nouă la sută dintre pacienți erau bărbați, 63% erau de rasă caucaziană, 18% erau de rasă neagră și 14% erau asiatici. Treisprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. La momentul inițial, 80 pacienți (33%) prezentau RFGeCG < 50 ml/min, iar 162 pacienți prezentau RFGeCG ≥ 50 ml/min. La momentul inițial, RFGe mediană era de 56 ml/min. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 664 celule/mm3 (interval 126-1813). În săptămâna 144, la 83,1% dintre pacienți (197/237 pacienți) s-a menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după efectuarea conversiei la Genvoya. În studiul GS-US-292-1825, eficacitatea și siguranța Genvoya au fost evaluate într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis, la 55 adulți infectați cu HIV-1, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/min), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu Genvoya. Pacienții au prezentat supresie virală (ARN HIV- 1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu Genvoya. Vârsta medie a fost de 48 ani (interval 23-64). Șaptezeci și șase la sută dintre participanți au fost bărbați, 82% au fost de rasă neagră și 18% au fost caucazieni. Cincisprezece la sută dintre pacienți s-au identificat ca hispanici/latino-americani. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 545 celule/mm3 (interval 205-1473). În săptămâna 48, 81,8% (45/55 pacienți) au menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după conversia la terapia cu Genvoya. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale analizelor de laborator privind lipidele în condiții de repaus alimentar la pacienții care au efectuat conversia la terapia cu Genvoya. Pacienți infectați concomitent cu HIV și VHB În Studiul în regim deschis GS-US-292-1249 asupra pacienților adulți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatita B cronică, au fost evaluate eficiența și siguranța Genvoya. Șaizeci și nouă din cei 72 de pacienți erau dinainte pe terapie antiretrovirală cu tenofovir disoproxil. La începutul tratamentului cu Genvoya, cei 72 de pacienți au fost supuși unei supresii HIV (ARN HIV-1 < 50 copii/mL) timp de cel puțin 6 luni cu sau fără supresie de ADN VHB și aveau funcția renală compensată. Pacienții aveau vârsta medie de 50 de ani (interval: 28-67), 92% erau de sex masculin, 69% erau caucazieni, 18% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 636 celule/mm3 (interval: 263-1498). Optzeci și șase la sută dintre pacienți (62/72) au fost supuși unei supresii VHB (ADN VHB < 29 IU/mL) și 42% (30/72) au avut un rezultate AgHBe pozitiv la momentul inițial. Dintre pacienții cu rezultat AgHBe pozitiv la momentul inițial, 1/30 (3,3%) a obținut seroconversia la anti-HBe în săptămâna 48. Dintre pacienții cu rezultat AgHbs pozitiv la momentul inițial, 3/70 (4,3%) au obținut seroconversia la anti-HBs în săptămâna 48. 32 În săptămâna 48, 92% din pacienți (66/72) și-au menținut valoarea ARN HIV-1 < 50 copii/mL după trecerea la Genvoya. Schimbarea medie față de momentul inițial al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de -2 celule/mm3. Nouăzeci și doi la sută (66/72 de pacienți) au avut un ADN VHB < 29 IU/mL prin intermediul unei analize statistice care a inclus și datele lipsă = eșec în săptămâna 48. Dintre cei 62 de pacienți care au fost supuși unei supresii VHB la momentul inițial, 59 au rămas sub supresie, iar 3 au avut date lipsă. Dintre cei 10 pacienți care nu au fost supuși supresiei VHB la momentul inițial (ADN VHB ≥ 29 IU/mL), 7 au fost suprimați, 2 au rămas în stare detectabilă, iar 1 a avut date lipsă. Exista date clinice limitate privind utilizarea de Genvoya asupra pacienților infectați concomitent cu HIV/VHB netratați anterior. Modificări ale analizelor privind densitatea minerală osoasă În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, Genvoya a fost asociat cu reduceri mai mici ale densității minerale osoase (DMO) comparativ cu E/C/F/TDF, determinată prin analiza DXA la nivelul șoldului (modificarea medie: −0,8% față de −3,4%, p < 0,001) și al coloanei vertebrale lombare (modificarea medie: −0,9% față de −3,0%, p < 0,001), după 144 săptămâni de tratament. S-au observat îmbunătățiri ale DMO la 96 săptămâni după efectuarea conversiei la Genvoya de la o schemă de tratament conținând tenofovir disoproxil comparativ cu menținerea schemei de tratament conținând tenofovir disoproxil. Modificări ale analizelor privind funcția renală În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, Genvoya a influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală (măsurați după 144 săptămâni de tratament prin rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault și raportul proteine – creatinină în urină și după 96 săptămâni de tratament prin raportul albumină – creatinină în urină) comparativ cu E/C/F/TDF (vezi și pct. 4.4). După 144 săptămâni de tratament, niciun subiect nu a întrerupt Genvoya din cauza unei reacții adverse renale cauzate de tratament, comparativ cu 12 subiecți care au întrerupt E/C/F/TDF (p < 0,001). Un profil de siguranță renală îmbunătățit a fost menținut până în săptămâna 96 la pacienții la care s-a efectuat conversia la Genvoya comparativ cu pacienții la care s-a menținut schema de tratament conținând tenofovir disoproxil. Copii şi adolescenţi Studiul GS-US-292-0106 În Studiul GS-US-292-0106, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica Genvoya au fost evaluate într- un studiu în regim deschis efectuat la adolescenți infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta între 12 și < 18 ani, cu greutatea > 35 kg (n=50) în Grupul 1, la copiii cu supresie virală, cu vârsta între 7 < 12 ani, cu greutatea > 25 kg (n=52) în Grupul 2 și la copii care prezentau supresie virală, cu vârsta între 3 și 9 ani, cu o greutate ≥ 14 kg până la < 25 kg (n = 27) în Grupul 3. Pacienții din Grupul 1 aveau vârsta medie de 15 ani (interval 12 până la 17), 44% erau bărbați, 12% erau asiatici și 88% erau de rasă neagră. La momentul inițial, valoarea plasmatică medie a ARN HIV-1 era de 4,6 log10 copii/ml, numărul median de celule CD4+ era de 456 celule/mm3 (interval: 95 până la 1110), iar numărul median de celule CD4+ era de 23% (interval: 7 până la 45%). Cumulat, 22% dintre pacienți avea o valoare plasmatică la momentul inițial a ARN HIV-1 > 100000 copii/ml. La săptămâna 48, rata de răspuns virusologic la Genvoya la adolescenții infectați cu HIV-1, netratați anterior, a fost similară cu ratele de răspuns la adulții infectați cu HIV-1, netratați anterior. Dintre pacienții tratați cu Genvoya, la 92% (46/50) s-a atins o valoare a ARN HIV-1 < 50 copii/ml. Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de 224 celule/mm3. La trei pacienți s-a înregistrat eșec virusologic la săptămâna 48; nu s-a detectat niciun caz de rezistență virusologică la Genvoya. 33 Pacienții din Grupul 2 aveau vârsta medie de 10 ani (interval: 7 până la 11), greutatea medie era de 32 kg (interval: 26 până la 58), 42% erau de sex masculin, 25% erau asiatici și 71% erau de rasă neagră. La momentul inițial, numărul median de celule CD4+ era de 926 celule/mm3 (interval: 336 până la 1611), iar procentajul median de celule CD4+ era de 38% (interval: 23 până la 51%). După trecerea la Genvoya, 98% (51/52) dintre pacienții din Grupul 2 au rămas cu supresie (ARN HIV- 1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea medie de la momentul inițial a numărului și procentajului celulelor CD4+ la săptămâna 48 a fost de -66 celule/mm3 și, respectiv, -0,6%. Unul dintre cei 52 de pacienți a îndeplinit criteriile pentru includerea în grupul pentru analiza rezistenței până în săptămâna 48; nu a fost detectată apariția rezistenței la Genvoya până în săptămâna 48. Pacienții din Grupul 3 aveau vârsta medie de 6 ani (interval: 3 până la 9), greutatea medie era de 19 kg (interval: 15 până la 24), 37% erau de sex masculin, 11% erau asiatici și 89% erau de rasă neagră. La momentul inițial, numărul median de celule CD4+ era de 1061 celule/mm3 (interval: 383 până la 2401), iar procentajul median de celule CD4+ era de 37% (interval: 24 până la 53%). După trecerea la Genvoya, 96% (26/27) dintre pacienții din Grupul 3 au rămas cu supresie (ARN HIV- 1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea medie de la momentul inițial a numărului și procentajului celulelor CD4+ în săptămâna 48 a fost de -179 celule/mm3 și, respectiv, 0,2%. Unul dintre pacienți a înregistrat eșec virusologic în săptămâna 48; nu a fost detectată apariția rezistenței la Genvoya până în săptămâna 48. Studiul GS-US-292-1515 În Studiul GS-US-292-1515, eficacitatea și siguranța Genvoya au fost evaluate într-un studiu în regim deschis efectuat la adolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu vârsta între 12 și 18 ani, cu greutatea ≥ 35 kg (n=50). Pacienții din cadrul studiului aveau vârsta medie de 15 ani (interval: 12 până la 17 ani), 64% erau de sex feminin și 98% erau de rasă neagră. La momentul inițial, numărul mediu de celule CD4+ era de 742 celule/mm3 (interval: 255 până la 1246), iar procentajul mediu de celule CD4+ era de 34% (interval: 21 până la 53%). După trecerea la Genvoya, 90% (45/50) dintre pacienți au rămas cu supresie (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea medie de la momentul inițial a numărului și procentajului celulelor CD4+ la săptămâna 48 a fost de -43 celule/mm3 și, respectiv, -0,1%. La cinci subiecți s-a înregistrat eșec virusologic până la sfârșitul studiului; nu s-a detectat rezistență fenotipică sau genotipică la Genvoya. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală împreună cu alimente la pacienți infectaţi cu HIV-1, concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse la aproximativ 4 ore după administrarea dozei pentru elvitegravir, la 3 ore după administrarea dozei pentru cobicistat, la 3 ore după administrarea dozei pentru emtricitabină şi la 1 oră după administrarea dozei pentru tenofovir alafenamidă. Valorile medii ale Cmax, ASCtau, şi respectiv Cpre-doză (media ± DS) la starea de echilibru la pacienți infectaţi cu HIV-1, au fost 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml şi respectiv 0,45 ± 0,26 µg/ml pentru elvitegravir, ceea ce reprezintă un coeficient de inhibiţie de ~10 (raportul dintre Cpre-doză: CI95, ajustat pentru legarea de proteine, pentru virusul HIV-1 de tip sălbatic). Valorile medii corespunzătoare ale Cmax, ASCtau şi Cpre-doză (media ± DS) la starea de echilibru au fost 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml şi 0,05 ± 0,13 µg/ml pentru cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml şi 0,14 ± 0,25 µg/ml pentru emtricitabină. Valorile medii ale Cmax și ASCtau la starea de echilibru pentru tenofovir alafenamidă au fost de 0,16 ± 0,08 µg/ml și respectiv 0,21 ± 0,15 µg•h/ml pentru tenofovir. Pentru elvitegravir, Cmax şi ASC au crescut cu 22% şi 36% cu o masă uşoară și cu 56% şi 91% cu o masă cu conţinut lipidic ridicat, comparativ cu condițiile de repaus alimentar. Expunerile la cobicistat 34 nu au afectate de o masă uşoară şi, cu toate că a existat o scădere modestă de 24% şi 18% a Cmax şi respectiv ASC în cazul unei mese cu conţinut lipidic ridicat, nu s-au observat diferenţe cu privire la efectul cobicistatului de potenţare farmacologică a elvitegravirului. Expunerile la emtricitabină nu au fost afectate de o masă uşoară sau de o masă cu conţinut lipidic ridicat. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea Genvoya cu o masă ușoară (~400 kcal, 20% lipide) sau cu o masă cu conţinut lipidic ridicat (~800 kcal, 50% lipide) nu a afectat expunerile globale la tenofovir alafenamidă într-o măsură semnificativă clinic (ASC cu aproximativ 15% și 18% mai mari cu o masă ușoară și respectiv cu conținut lipidic ridicat, comparativ cu condițiile de repaus alimentar). Distribuţie Elvitegravirul se leagă în proporţie de 98-99% de proteinele plasmatice umane, iar legarea nu depinde de concentraţia de medicament pentru concentraţii cuprinse între 1 ng/ml şi 1,6 µg/ml. Raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine de medicament a fost de 1,37. Cobicistatul se leagă în proporţie de 97-98% de proteinele plasmatice umane, iar raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine de medicament a fost 2. Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. La concentraţia plasmatică maximă, raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine de medicament a fost ~1,0, iar raportul dintre media concentraţiilor din spermă şi plasmă a fost ~4,0. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% şi nu depinde de concentraţie pentru concentraţii cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovirului de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%. Metabolizare Calea de metabolizare principală a elvitegravirului este oxidarea prin intermediul CYP3A, iar calea secundară este glucuronidarea de către enzimele UGT1A1/3. După administrarea orală de [14C]-elvitegravir potenţat, elvitegravirul a constituit categoria predominantă în plasmă, reprezentând ~94% din radioactivitatea din circulaţie. Metaboliţii rezultaţi din hidroxilarea aromatică şi alifatică sau din glucuronidare sunt prezenţi la niveluri foarte reduse, prezentând activitate antivirală considerabil mai scăzută împotriva HIV-1 şi nu contribuie la activitatea antivirală globală a elvitegravirului. Cobicistatul este metabolizat prin oxidare majoră mediată de CYP3A şi minoră mediată de CYP2D6 şi nu este supus glucuronidării. După administrarea orală de [14C]- cobicistat, 99% din radioactivitatea din circulaţie, detectată în plasmă, a fost reprezentată de cobicistat în formă nemodificată. Studiile in vitro indică faptul că emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor CYP umane. După administrarea de [14C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (~86%) şi fecale (~14%). Un procent de 13% din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi prezumptivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (~9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (~4% din doză). Nu au fost identificaţi alţi metaboliţi. Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat. În studiile clinice la om, o doză orală de 10 mg de tenofovir alafenamidă din Genvoya a determinat concentrații de tenofovir difosfat > 4 ori mai crescute la nivelul CMSP și concentrații cu > 90% mai scăzute de tenofovir în plasmă comparativ cu o doză orală de 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) din E/C/F/TDF. 35 In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizată prin intermediul CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este minim metabolizată prin intermediul CYP3A4. În urma administrării cu efavirenz, un medicament probă, inductor moderat al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. În urma administrării de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [14C] a evidențiat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă. Eliminare După administrarea orală de [14C]-elvitegravir/ritonavir, 94,8% din doză a fost regăsită în fecale, în concordanţă cu excreția hepato-biliară a elvitegravirului; 6,7% din doza administrată a fost regăsită în urină. Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al elvitegravirului, după administrarea de E/C/F/TDF, este de aproximativ 12,9 ore. După administrarea orală de [14C]-cobicistat, 86% şi 8,2% din doză au fost regăsite în fecale şi respectiv în urină. Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cobicistatului, după administrarea de E/C/F/TDF, este de aproximativ 3,5 ore, iar expunerile de cobicistat care rezultă determină o valoare a Cpre-doză de elvitegravir de aproximativ 10 ori mai mare decât CI95, ajustat în funcţie de legarea de proteine, pentru virusul HIV-1 de tip sălbatic. Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Excreția renală a tenofovir alafenamidei reprezintă o cale minoră, < 1% din doză fiind eliminată în urină. Tenofovir alafenamida este eliminată în principal în urma metabolizării în tenofovir. Tenofovir alafenamida și tenofovirul au un timp median de înjumătățire plasmatică de 0,51 și respectiv 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat din organism prin intermediul rinichilor, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstă, sex și origine etnică Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice relevante, dependente de sex sau origine etnică pentru elvitegravir potenţat cu cobicistat, cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă. Expunerile la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir și tenofovir alafenamidă atinse la 24 pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cărora li s-a administrat Genvoya în Studiul GS-US-292-0106 au fost similare cu expunerile atinse la adulți netratați anterior, în urma administrării Genvoya (Tabelul 5). 36 Tabelul 5: Farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei, tenofovirului și tenofovir alafenamidei la adolescenți și adulți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale Adolescenţi cu vârsta între 12 și < 18 ani, ≥ 35 kg Genvoya FTCa 14424,4 (23,9) 2265,0 (22,5) 102,4 (38,9)b COBIa 8240,8 (36,1)b 1202,4 (35,0) 25,0 (180,0)d TAFb 242,8c (57,8) 121,7 (46,2) EVGa 23840,1 (25,5) 2229,6 (19,2) 300,8 (81,0) ASCtau (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) Cmax (ng/ml) EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir N/C = nu este cazul Datele sunt prezentate ca medie (%CV) a n = 24 adolescenți b n = 23 adolescenți c d n = 15 adolescenți e n = 19 adulți f n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți Adulţi Genvoya FTCe 11714,1 (16,6) 2056,3 (20,2) 95,2 (46,7) EVGe 22797,0 (34,7) 2113,1 (33,7) 287,3 (61,7) COBIe 9459,1 (33,9) 1450,3 (28,4) 20,6 (85,2) TFVb 275,8 (18,4) 14,6 (20,0) 10,0 (19,6) TAFf 206,4 (71,8) 162,2 (51,1) ASCultima N/C N/C TFVf 292,6 (27,4) 15,2 (26,1) 10,6 (28,5) Expunerile medii la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir și tenofovir alafenamidă atinse la copiii cu vârsta cuprinsă între 8 și < 12 ani (> 25 kg; n=23), cărora li s-a administrat Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg în Studiul GS-US-292-0106 au fost mai mari (între 20 și 80%) față de expunerile medii atinse la adulți (Tabelul 6). Tabelul 6: Farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei, tenofovirului și tenofovir alafenamidei la copii și adolescenți cu supresie virală (cu vârsta cuprinsă între 8 și < 12 ani, > 25 kg) și la adulți TAFa 332,9d (44,8) 313,3 (61,2) EVGa 33813,9 (57,8)b 3055,2 (38,7) 370,0 (118,5) COBIa 15890,7 (51,7)c 2079,4 (46,7) 96,0 (168,7) Copii cu vârsta între 8 și < 12 ani, ≥ 25 kg Genvoya FTCa 20629,2 (18,9)b 3397,4 (27,0) 114,9 (24,1) ASCtau (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir N/C = nu este cazul Datele sunt prezentate ca medie (%CV). a n = 23 copii b n = 22 copii c n = 20 copii d ASCultima e n = 19 adulți f n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți Adulţi Genvoya FTCe 11714,1 (16,6) 2056,3 (20,2) 95,2 (46,7) EVGe 22797,0 (34,7) 2113,1 (33,7) 287,3 (61,7) COBIe 9459,1 (33,9) 1450,3 (28,4) 20,6 (85,2) TFVa 440,2 (20,9) 26,1 (20,8) 15,1 (24,9) TAFf 206,4 (71,8) 162,2 (51,1) N/C N/C TFVf 292,6 (27,4) 15,2 (26,1) 10,6 (28,5) Expunerile medii la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir și tenofovir alafenamidă atinse la copii cu vârsta ≥ 2 ani (≥ 14 până la < 25 kg; n = 27), cărora li s-a administrat Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg în Studiul GS-US-292-0106 au fost în general mai mari (mai puțin de dublu) decât expunerile medii atinse la adulți cărora li s-a administrat Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (Tabelul 7). 37 Tabelul 7: Farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei, tenofovirului și tenofovir alafenamidei la copii cu supresie virală (cu vârsta ≥ 2 ani, ≥ 14 până la < 25 kg) și la adulți TAFa 327,8f (59,5) 286,6 (72,2) TFVa 334,9 (22,9) 19,6 (24,1) 11,4 (23,2) EVGg 22.797,0 (34,7) 2.113,1 (33,7) 287,3 (61,7) EVGa 33.245,6 (46,6)b 3.297,2 (52,2) 277,5 (80,5)c COBIa 14.485,2 (49,5)d 1.525,5 (51,7) 23,0 (100,2)e Adulţi Genvoya FTCg 11.714,1 (16,6) 2.056,3 (20,2) 95,2 (46,7) Copii cu vârsta ≥ 2 ani, ≥ 14 până la < 25 kg Genvoya FTCa 19.468,1 (28,9) 3.007,4 (37,8) 82,5 (32,1) ASCtau (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir N/C = nu este cazul Datele sunt prezentate ca medie (%CV). a n = 27 copii b n = 24 copii c n = 22 copii d n = 21 copii e n = 18 copii f ASCultima g n = 19 adulți h n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți COBIg 9.459,1 (33,9) 1.450,3 (28,4) 20,6 (85,2) TAFh TFVh 292,6 206,4 (27,4) (71,8) 15,2 162,2 (26,1) (51,1) 10,6 (28,5) N/C N/C Insuficienţă renală Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecţii sănătoşi și pacienții cu insuficienţă renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min) în studiile de Fază 1 efectuate cu elvitegravir potențat cu cobicistat sau, respectiv, efectuate cu tenofovir alafenamidă. Într-un studiu de Fază 1 separat, efectuat cu emtricitabină în monoterapie, expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr < 30 ml/min) (33,7 µg•oră/ml) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µg•oră/ml). Siguranța Genvoya nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min). Expunerile la emtricitabină și tenofovir la 12 pacienți cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, cărora li s-a administrat Genvoya în studiul GS-US-292-1825, au fost semnificativ mai crescute comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, comparativ cu cei cu funcție renală normală. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-a administrat Genvoya (vezi pct. 4.8). Nu există date privind farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Siguranța elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la acești pacienți. Insuficienţă hepatică Atât elvitegravirul, cât şi cobicistatul sunt metabolizate, şi eliminate, în principal, de ficat. S-a efectuat un studiu privind farmacocinetica elvitegravirului potenţat cu cobicistat la pacienți neinfectaţi cu HIV-1, având insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica elvitegravirului sau a cobicistatului între pacienții cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii cu funcţie hepatică normală. Efectul insuficienţei hepatice severe (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) asupra farmacocineticii elvitegravirului sau cobicistatului nu a fost studiat. 38 Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienți cu insuficienţă hepatică; deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienţei hepatice va fi limitat. Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidei sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, concentraţiile plasmatice totale ale tenofovir alafenamidei şi tenofovirului sunt mai scăzute decât cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală. După corectare pentru proteinele de legare, concentraţiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei nelegate (libere) sunt similare atât în cazul insuficienţei hepatice severe, cât şi al funcţiei hepatice normale. Pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovir alafenamidei nu au fost complet evaluate la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C. Datele limitate provenind din analiza farmacocineticii populaţionale (n = 24) au indicat faptul că infecţia cu virusul hepatitic B şi/sau C nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la elvitegravir potenţat. Sarcina și postpartum Rezultatele raportate dintr-un studiu prospectiv (IMPAACT P1026s) au arătat că schemele de tratament care conțin cobicistat și elvitegravir în timpul sarcinii au ca rezultat expuneri mai mici la elvitegravir și cobicistat (Tabelul 8). Tabelul 8: Modificări ale parametrilor farmacocinetici din studiul IMPAACT P1026s pentru elvitegravir și cobicistat la femeile cărora li s-au administrat scheme de tratament cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină în comparație cu datele postpartum puse în corespondență Comparație cu datele postpartum puse în corespondență, n Modificare medie % a parametrilor farmacocinetici ai elvitegravira Modificare medie % a parametrilor farmacocinetici ai cobicistata ASC24 ↓ 24%b ↓ 44%b Cmax ↓ 8% ↓ 28%b C24 ↓ 81%b ↓ 89%b ASC24 ↓ 44%b ↓ 59%b Cmax ↓ 28%b ↓ 38%b C24 ↓ 60%b ↓ 76%b 2T/PP, n = 14 3T/PP, n = 24 2T = al doilea trimestru; 3T = al treilea trimestru; PP = postpartum a comparații puse în corespondență b P <0,10 comparativ cu postpartum 5.3 Date preclinice de siguranţă Rezultatul testului de mutagenitate bacteriană (testul Ames), efectuat in vitro cu elvitegravir, a fost negativ; de asemenea, rezultatul testului micronucleilor, efectuat in vivo la şobolan, cu doze de până la 2000 mg/kg, a fost negativ. Rezultatul testului in vitro privind anomaliile cromozomiale, efectuat cu elvitegravir, a fost negativ, în caz de activare metabolică; în absenţa activării metabolice s-a observat un răspuns echivoc. Cobicistatul nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenţionale de genotoxicitate. Studiile ex vivo la iepure şi studiile in vivo la câine sugerează faptul că medicamentul cobicistat prezintă un potenţial redus de a prelungi intervalul QT, poate prelungi uşor intervalul PR şi poate diminua funcţia ventriculară stângă, la concentraţii de cel puţin 11 ori mai mari decât expunerea la om, la doza zilnică recomandată de 150 mg. Într-un studiu clinic la om efectuat cu 35 subiecţi sănătoşi, ecocardiogramele efectuate la momentul iniţial şi după administrarea a 150 mg cobicistat o dată pe zi, timp de cel puţin 15 zile, nu au indicat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale funcţiei ventriculare stângi. 39 Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolan şi iepure cu cobicistat, nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, la şobolan s-au observat creşterea numărului de pierderi post-implantare şi greutate fetală redusă, asociate cu scăderi semnificative ale greutăţii corporale materne, la doze de 125 mg/kg şi zi. Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Elvitegravirul, cobicistatul și emtricitabina au demonstrat toate carcinogenitate redusă la șoarece și șobolan. Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a densităţii minerale osoase la şobolan şi câine la expuneri de tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Genvoya. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 ori și respectiv 17 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Genvoya. Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenţionale de genotoxicitate. Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă comparativ cu tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenţionale privind carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolan şi iepure, nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxilul a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, într-un studiu de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Lactoză (sub formă de monohidrat) Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică Hidroxipropil celuloză (E463) Dioxid de siliciu (E551) Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Film Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Polietilenglicol (E1521) Talc (E553B) Oxid galben de fier (E172) Indigo carmin-lac de aluminiu (E132) (Doar comprimatele Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Oxid negru de fier (E172) (Doar comprimatele Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg) 40 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu şi sistem de închidere securizat pentru copii, căptuşit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conţine 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutii conţinând 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1061/001 EU/1/15/1061/002 EU/1/15/1061/003 EU/1/15/1061/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 septembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru: Medicamente http://www.ema.europa.eu/. 41 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 42 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanţilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 43 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 44 A. ETICHETAREA 45 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI ŞI A CUTIEI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabină 200 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 30 comprimate 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate 90 (3 flacoane a 30) comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 46 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1061/001 30 comprimate filmate EU/1/15/1061/002 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg [Numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. [Numai pe ambalajul secundar] 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} [Numai pe ambalajul secundar] 47 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA FLACONULUI ŞI A CUTIEI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine elvitegravir 90 mg, cobicistat 90 mg, emtricitabină 120 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 6 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate filmate 30 comprimate 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate 90 (3 flacoane a 30) comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 48 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/15/1061/003 30 comprimate filmate EU/1/15/1061/004 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg [Numai pe ambalajul secundar] 17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic inclus. [Numai pe ambalajul secundar] 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} [Numai pe ambalajul secundar] 49 B. PROSPECTUL 50 Prospect: Informaţii pentru utilizator Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor - persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Genvoya şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Genvoya Cum să luaţi Genvoya Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Genvoya Conţinutul ambalajului şi alte informaţii În cazul în care Genvoya a fost prescris pentru copilul dumneavoastră, rețineți că toate informațiile din acest prospect sunt adresate copilului dumneavoastră (în acest caz citiți „copilul dumneavoastră” în loc de „dumneavoastră”). 1. Ce este Genvoya şi pentru ce se utilizează Genvoya conţine patru substanţe active: • • • • elvitegravir, un medicament antiretroviral numit inhibitor de integrază cobicistat, un medicament care crește (potenţează) efectele elvitegravirului emtricitabină, un medicament antiretroviral numit inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (INRT) tenofovir alafenamidă, un medicament antiretroviral numit inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază (INtRT) Genvoya este un singur comprimat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane-1 (HIV-1) la adulţi, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani şi peste, cu greutatea de cel puțin 14 kg. Genvoya reduce cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Acest lucru vă ajută sistemul imunitar şi reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Genvoya Nu luaţi Genvoya • Dacă sunteţi alergic la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir alafenamidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6 din acest prospect). 51 • Dacă luaţi vreunul din aceste medicamente: - - - - - - - - alfuzosin (utilizat ca tratament în cazul unei prostate cu dimensiuni mărite) dabigatran (utilizat pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge) amiodaronă, chinidină (utilizate pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii) carbamazepină, fenobarbital, fenitoină (utilizate pentru prevenirea convulsiilor) rifampicină (utilizată pentru prevenirea şi tratarea tuberculozei şi a altor infecţii) dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină (utilizate pentru tratarea migrenei) cisapridă (utilizată pentru ameliorarea anumitor probleme la stomac) sunătoare (Hypericum perforatum, o plantă utilizată pentru tratarea depresiei şi a anxietăţii) sau produse care conţin sunătoare. lomitapidă, lovastatină, simvastatină (utilizate pentru reducerea colesterolului din sânge) lurasidonă, pimozidă (utilizate pentru tratarea gândurilor sau emoţiilor anormale) sildenafil (când este utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare – o boală de plămâni care îngreunează respiraţia) midazolam administrat oral, triazolam (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau pentru a vă ameliora anxietatea) - - - -  Dacă oricare dintre situaţiile enumerate mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, nu luaţi Genvoya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Atenţionări şi precauţii Trebuie să rămâneţi în îngrijirea medicului dumneavoastră în timpul tratamentului cu Genvoya. Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timpul tratamentului cu Genvoya pot să apară în continuare infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV. Înainte să luaţi Genvoya, adresaţi-vă medicului dumneavoastră: • • • Dacă aveţi probleme cu ficatul sau dacă aţi avut o boală de ficat în trecut, inclusiv hepatită. Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită cronică B sau C, aflaţi în tratament cu medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicaţii hepatice severe şi potenţial letale. Dacă aveţi o infecţie cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră vă va prescrie cu atenţie cel mai bun regim de tratament. Dacă aveţi o infecţie cu virusul hepatitic B, problemele cu ficatul se pot agrava după ce încetaţi să luaţi Genvoya. Este important să nu încetaţi să luaţi Genvoya fără a discuta cu medicul dumneavoastră: vezi pct. 3, Nu încetaţi să luaţi Genvoya. Dacă ați avut boală renală sau dacă analizele au arătat că aveți probleme cu rinichii. Medicul dumneavoastră ar putea solicita efectuarea unor analize de sânge pentru a monitoriza modul cum funcționează rinichii dumneavoastră la începerea și în timpul tratamentului cu Genvoya. În timp ce luaţi Genvoya După ce începeţi să luaţi Genvoya, fiţi atent la: • • semne de inflamaţie sau infecţie durere şi înțepenire a articulațiilor sau probleme la nivelul oaselor  Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4, Reacții adverse posibile. Există posibilitatea să aveți probleme cu rinichii dacă luați Genvoya timp îndelungat (vezi Atenționări și precauții). 52 Copii şi adolescenţi Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutatea sub 14 kg, indiferent de vârstă. Utilizarea Genvoya la copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutatea sub 14 kg nu a fost încă studiată. Genvoya împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Genvoya poate interacţiona cu alte medicamente. Ca urmare, pot fi afectate concentraţiile din sânge ale Genvoya sau ale altor medicamente. Acest lucru poate împiedica medicamentele administrate să acţioneze corespunzător sau vă poate agrava reacţiile adverse. În unele cazuri, medicul dumneavoastră poate considera necesară ajustarea dozei sau monitorizarea concentraţiilor de medicamente din sânge. Medicamente care nu trebuie luate niciodată împreună cu Genvoya: - - - - - - - - - - - alfuzosin (utilizat ca tratament în cazul unei prostate cu dimensiuni mărite) amiodaronă, chinidină (utilizate pentru tratarea bătăilor neregulate ale inimii) carbamazepină, fenobarbital, fenitoină (utilizate pentru prevenirea convulsiilor) dabigatran (utilizat pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge) rifampicină (utilizată pentru prevenirea şi tratarea tuberculozei şi a altor infecţii) dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină (utilizate pentru tratarea migrenei) cisapridă (utilizată pentru ameliorarea anumitor probleme la stomac) sunătoare (Hypericum perforatum, o plantă utilizată pentru tratarea depresiei şi a anxietăţii) sau produse care conţin sunătoare. lomitapidă, lovastatină, simvastatină (utilizate pentru reducerea colesterolului din sânge) lurasidonă, pimozidă (utilizate pentru tratarea gândurilor sau emoţiilor anormale) sildenafil (când este utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare – o boală de plămâni care îngreunează respiraţia) - midazolam administrat oral, triazolam (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi şi/sau pentru a vă ameliora anxietatea)  Dacă luați vreunul dintre aceste medicamente, nu luaţi Genvoya şi spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu virusul hepatitic B: Nu trebuie să luați Genvoya cu medicamente care conțin: • • • • tenofovir alafenamidă tenofovir disoproxil lamivudină adefovir dipivoxil  Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi vreunul dintre aceste medicamente. Alte tipuri de medicamente: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi: • antifungice, utilizate pentru tratarea infecţiilor fungice, cum sunt: - ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol și fluconazol antibiotice, utilizate pentru tratarea infecţiilor bacteriene, inclusiv tuberculoza, care conţin: rifabutină, claritromicină și telitromicină - antidepresive, utilizate pentru tratarea depresiei: - medicamente care conţin trazodonă sau escitalopram sedative şi hipnotice, utilizate pentru tratarea anxietăţii: - buspironă, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem și lorazepam • • • 53 • • • • • • • • • • • • • ciclosporină, sirolimus şi tacrolimus imunosupresoare, utilizate pentru a controla răspunsul imunitar al organismului după un transplant, cum sunt: - corticosteroizi, inclusiv: - betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon. Aceste medicamente sunt utilizate pentru tratarea alergiilor, astmului bronşic, bolilor inflamatorii ale intestinelor, afecțiunilor inflamatorii ale pielii, ochilor, articulațiilor și mușchilor, precum și a altor afecțiuni inflamatorii. Aceste medicamente se administrează, în general, pe cale orală, sunt inhalate, injectate sau sunt aplicate pe piele sau ochi. În cazul în care nu există posibilitatea utilizării unor tratamente alternative, acest medicament trebuie utilizat numai după o evaluare medicală și în condițiile unei monitorizări atente din partea medicului dumneavoastră pentru depistarea reacţiilor adverse determinate de corticosteroizi. medicamente utilizate pentru tratarea diabetului: - medicamente contraceptive, utilizată pentru prevenirea apariţiei unei sarcini medicamente pentru tratarea disfuncţiei erectile, utilizate pentru tratarea impotenţei, cum sunt: - medicamente pentru boli de inimă, cum sunt: - digoxină, disopiramidă, flecainidă, lidocaină (injectabilă), mexiletină, propafenonă, metoprolol, timolol, amlodipină, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină şi verapamil sildenafil, tadalafil şi vardenafil metformin salmeterol bosentan și tadalafil apixaban, edoxaban, rivaroxaban și warfarină medicamente utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare: - anticoagulante, utilizate pentru prevenirea și tratarea cheagurilor de sânge, cum sunt: - bronhodilatatoare, utilizate pentru tratarea astmului bronşic şi a altor probleme la nivelul plamânilor: - medicamente care reduc concentraţiile de colesterol, cum sunt: - medicamente utilizate pentru tratarea gutei: - antiagregante plachetare, utilizate pentru reducerea riscului de apariție a cheagurilor de sânge, cum sunt: - medicamente sau suplimente orale care conțin minerale (cum sunt magneziu, aluminiu, calciu, fier, zinc), cum sunt: - atorvastatină şi pitavastatină clopidogrel colchicină suplimente minerale, vitamine (inclusiv multivitamine), antiacide și laxative  Dacă luați medicamente, suplimente orale, antiacide sau laxative care conțin minerale (cum sunt magneziu, aluminiu, calciu, fier, zinc), luați-le cu cel puțin 4 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după Genvoya.  Spuneţi medicului dacă luaţi aceste medicamente sau orice alte medicamente. Nu întrerupeţi tratamentul fără să luaţi legătura cu medicul dumneavoastră. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să aveți un copil, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. • Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să aveți un copil. Femeile gravide nu ar trebui să ia Genvoya. Cantitatea acestui medicament din sângele dumneavoastră poate scădea în timpul sarcinii, ceea ce poate împiedica funcționarea adecvată a acestuia. 54 • • Utilizaţi o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu Genvoya. Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Genvoya, deoarece unele dintre substanţele active din acest medicament trec în laptele matern. Alăptarea nu este recomandată la femeile care sunt în evidență cu HIV deoarece infecția cu HIV se poate transmite la sugar prin laptele matern. Dacă alăptați sau intenționați să alăptați, trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră cât mai curând posibil. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Genvoya poate provoca ameţeli. Dacă aveţi ameţeli atunci când luaţi Genvoya, nu conduceţi vehicule, nu mergeți pe bicicletă şi nu folosiţi utilaje. Genvoya conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. Genvoya conţine lactoză Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament.  Dacă oricare dintre situațiile enumerate mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua Genvoya. 3. Cum să luaţi Genvoya Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Comprimatele de Genvoya au două concentrații. Medicul dumneavoastră vă va prescrie comprimatul adecvat pentru vârsta și greutatea dumneavoastră. Doza recomandată este: Adulți, adolescenți și copii cu greutatea de cel puțin 25 kg: un comprimat în fiecare zi, cu alimente (un comprimat de 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Copii cu vârsta de cel puțin 2 ani, cu greutatea de cel puțin 14 kg, dar mai mică de 25 kg: un comprimat în fiecare zi, cu alimente (un comprimat de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg ) Din cauza gustului amar, se recomandă să nu mestecaţi sau zdrobiţi comprimatul. În cazul în care nu puteți înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate. Luați ambele jumătăți ale comprimatului una după cealaltă, pentru a obține doza completă. Nu păstrați comprimatul divizat. Linia mediană a comprimatului de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului în cazul în care copilul dumneavoastră nu îl poate înghiți întreg. Luaţi întotdeauna doza recomandată de medicul dumneavoastră pentru a fi sigur de eficacitatea totală a medicamentului şi pentru a reduce riscul de apariţie a rezistenţei la tratament. Nu modificaţi doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Nu luați antiacide sau multivitamine în același timp cu Genvoya. Dacă luaţi medicamente, suplimente orale, antiacide sau laxative care conțin minerale (cum sunt magneziu, aluminiu, calciu, fier, zinc), luaţi-le cu cel puţin 4 ore înainte sau la cel puţin 4 ore după Genvoya. 55 Dacă efectuați ședințe de dializă, luați doza zilnică de Genvoya după finalizarea dializei. Dacă luaţi mai mult Genvoya decât trebuie Dacă luaţi din greşeală mai mult decât doza recomandată de Genvoya, puteţi prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse asociate cu acest medicament (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile). Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră sau celei mai apropiate unităţi de primiri urgenţe a unui spital pentru recomandări. Păstraţi la îndemână flaconul cu comprimate pentru a descrie cu uşurinţă ce medicament aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi Genvoya Este important să nu omiteţi nicio doză de Genvoya. Dacă totuşi omiteţi o doză: • dacă observaţi acest lucru în decurs de mai puţin de 18 ore de la momentul la care trebuia să luaţi în mod obişnuit Genvoya, trebuie să luaţi comprimatul cât mai curând posibil. Luaţi întotdeauna comprimatul împreună cu alimente. Apoi luaţi următoarea doză ca de obicei. dacă observaţi acest lucru după mai mult de 18 ore de la momentul la care trebuia să luați în mod obişnuit Genvoya, nu mai luaţi doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare, împreună cu alimente, la ora obişnuită. • Dacă prezentaţi vărsături la mai puţin de 1 oră după ce aţi luat Genvoya, luaţi un alt comprimat, împreună cu alimente. Nu încetaţi să luaţi Genvoya Nu încetaţi să luaţi Genvoya fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Oprirea tratamentului cu Genvoya poate afecta grav răspunsul dumneavoastră la un tratament viitor. Dacă încetaţi să luaţi Genvoya din orice motiv, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi comprimatele Genvoya. Dacă rezerva dumneavoastră de Genvoya începe să se diminueze, reaprovizionaţi-vă de la medicul dumneavoastră sau de la farmacist. Acest lucru este foarte important, deoarece cantitatea de virus poate începe să crească dacă administrarea medicamentului este întreruptă, chiar şi pentru o perioadă foarte scurtă de timp. În acest caz, boala poate deveni mai dificil de tratat. Dacă aveţi infecţie cu HIV şi cu virusul hepatitic B, este deosebit de important să nu încetaţi tratamentul cu Genvoya fără să fi discutat mai întâi cu medicul dumneavoastră. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize de sânge timp de câteva luni după încetarea tratamentului. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la unii pacienţi cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece aceasta poate duce la agravarea hepatitei, ceea ce vă poate pune viaţa în pericol.  Spuneţi imediat medicului dumneavoastră, în cazul în care observaţi simptome noi sau neobişnuite după încetarea tratamentului, în particular simptome pe care le consideraţi în mod obişnuit a fi asociate hepatitei B. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 56 Reacţii adverse grave posibile: spuneţi imediat unui medic • • Orice semne de inflamaţie sau infecţie. La unii pacienţi cu infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) şi cu istoric de infecţii cu germeni oportunişti (infecţii care apar la persoanele cu un sistem imunitar slăbit), pot apărea semne şi simptome de inflamaţie ca urmare a infecţiilor anterioare, curând după începerea tratamentului împotriva infecţiei cu HIV. Se consideră că aceste simptome se datorează unei îmbunătăţiri a răspunsului imunitar al organismului, care permite acestuia să lupte împotriva infecţiilor care ar fi putut fi prezente fără simptome evidente. Pot apărea, de asemenea, boli autoimune, când sistemul imunitar atacă ţesuturi sănătoase din organism, după ce începeţi să luaţi medicamente pentru infecţia cu HIV. Bolile autoimune pot apărea la mai multe luni de la începerea tratamentului. Monitorizați orice simptome de infecţie sau alte simptome cum sunt: slăbiciune musculară - slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi picioarelor şi se deplasează spre trunchi - palpitaţii, tremor sau hiperactivitate -  Dacă observaţi reacțiile adverse descrise mai sus, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • senzaţie de rău (greaţă) Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • • • • • • • • • vise anormale dureri de cap ameţeli diaree vărsături dureri de stomac gaze (flatulenţă) erupţie pe piele oboseală (fatigabilitate) Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • număr scăzut al celulelor roşii din sânge (anemie) gânduri suicidare și tentativă de suicid (la pacienții care au mai avut înainte depresie sau probleme de sănătate mintală), depresie probleme de digestie, determinând disconfort după masă (dispepsie) umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului (angioedem) mâncărime (prurit) erupţie cutanată însoţită de mâncărime (urticarie) • • • •  Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă, spuneţi medicului dumneavoastră. Alte reacţii care pot fi observate în timpul tratamentului pentru HIV Frecvenţa următoarelor reacţii adverse este necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). • Probleme la nivelul oaselor. La unii pacienţi care utilizează medicamente antiretrovirale combinate, cum este Genvoya, poate apărea o afecţiune a oaselor numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos determinată de întreruperea aportului de sânge către os). Administrarea acestui tip de medicament pentru o perioadă lungă de timp, administrarea de 57 corticosteroizi, consumul de alcool etilic, un sistem imunitar foarte slăbit şi greutatea corporală crescută pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei boli. Semnele de osteonecroză sunt: - - înţepenirea articulaţiilor senzaţie de disconfort şi durere la nivelul articulaţiilor (în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umărului) dificultăţi la mişcare -  Dacă observaţi vreunul dintre aceste simptome, spuneţi medicului dumneavoastră. În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu stilul de viaţă, şi, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor folosite în tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unor analize pentru a depista dacă apar aceste modificări. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Genvoya Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și flacon după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Genvoya Substanţele active sunt elvitegravir, cobicistat, emtricitabină şi tenofovir alafenamidă. • Fiecare comprimat filmat de Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg conţine elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabină 200 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 10 mg. Fiecare comprimat filmat de Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg conţine elvitegravir 90 mg, cobicistat 90 mg, emtricitabină 120 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 6 mg. • Celelalte componente sunt Nucleul comprimatului: Lactoză (sub formă de monohidrat), celuloză microcristalină (E460), croscarmeloză sodică, hidroxipropil celuloză (E463), dioxid de siliciu (E551), laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu. Film: Alcool polivinilic (E1203), dioxid de titan (E171), polietilenglicol (E1521), talc (E553B), oxid galben de fier (E172), indigo carmin-lac de aluminiu (E132 – doar comprimatul de 58 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg), oxid negru de fier (E172 – doar comprimatul de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg). Cum arată Genvoya şi conţinutul ambalajului Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate sunt comprimate în formă de capsulă, de culoare verde, gravate cu „GSI” pe una dintre feţe şi cu numărul „510” pe cealaltă faţă. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate sunt comprimate în formă de capsulă, de culoare verde, gravate cu „GSI” pe una dintre feţe şi marcate printr-o linie mediană pe cealaltă faţă. Genvoya este furnizat în flacoane cu 30 comprimate (cu un desicant din gel de siliciu care trebuie păstrat în flacon pentru protecţia comprimatelor). Desicantul din gel de siliciu este inclus într-un plic sau recipient separat şi nu trebuie înghiţit. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutii cu 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda Fabricantul Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986 Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702 Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888 Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98 59 Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30 France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999 Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201 Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100 Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702 Acest prospect a fost revizuit în . Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830 Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702 Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790 România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00 Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210 Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 44 (0) 8000 113 700 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. 60