ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută Vaccin meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 şi Y 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine: Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup A 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup C 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup W-135 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup Y 1 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 1 conjugată cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic 44 micrograme Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. Pulberea sau masa compactă liofilizată este albă. Solventul este limpede şi incolor. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Nimenrix este indicat pentru imunizarea activă a persoanelor începând cu vârsta de 6 săptămâni împotriva infecţiei meningococice invazive cauzată de Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W- 135 şi Y. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Nimenrix trebuie utilizat conform recomandărilor oficiale. Imunizarea primară Sugari cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 6 luni: trebuie administrate două doze, fiecare a câte 0,5 ml, cu un interval de 2 luni între doze. Sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți: trebuie administrată o singură doză de 0,5 ml. O doză primară suplimentară de Nimenrix poate fi considerată adecvată pentru unele persoane (vezi pct. 4.4). Doze de rapel Datele privind persistența pe termen lung a anticorpilor după vaccinarea cu Nimenrix sunt disponibile timp de până la 10 ani după vaccinare (vezi pct. 4.4 și 5.1). După finalizarea ciclului de imunizare primară la sugarii cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 12 luni, trebuie administrată o doză de rapel la vârsta de 12 luni, cu un interval de cel puţin 2 luni după ultima vaccinare cu Nimenrix (vezi pct. 5.1). 2 La persoanele vaccinate anterior cu vârsta de 12 luni şi peste, Nimenrix poate fi administrat ca o doză de rapel, dacă acestora li s-a administrat vaccinarea primară cu un vaccin meningococic polizaharidic simplu sau conjugat (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Mod de administrare Imunizarea se va realiza numai prin injecţie intramusculară. La sugari, locul de injectare recomandat este partea anterolaterală a coapsei. La persoanele începând cu vârsta de 1 an, locul de injectare recomandat este partea anterolaterală a coapsei sau muşchiul deltoid (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. În nicio circumstanţă Nimenrix nu trebuie să fie administrat pe cale intravasculară, intradermică sau subcutanată. Înainte de vaccinare, buna practică clinică prevede efectuarea unei verificări a istoricului medical (în special privind vaccinările anterioare şi posibile efecte adverse) şi a unui examen clinic. Întotdeauna este necesar să fie imediat disponibile tratamentul şi supravegherea medicală adecvate, în eventualitatea reacţiilor anafilactice rare care pot să apară în urma administrării vaccinului. Afecţiune intercurentă Vaccinarea cu Nimenrix trebuie amânată la subiecţii care prezintă o afecţiune febrilă acută severă. Prezenţa unei infecţii minore, cum este o răceală, nu trebuie să determine amânarea vaccinării. Sincopă Sincopa (leşinul) poate să apară după, sau chiar înaintea oricărei vaccinări, în special la adolescenţi, ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoţită de câteva simptome neurologice, cum sunt tulburare temporară a vederii, paraestezie şi mişcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Pentru a preveni rănirea ca urmare a leşinului, este important să fie luate măsuri de precauţie. Trombocitopenie şi tulburări de coagulare Nimenrix se administrează cu precauţie la subiecţii cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare, deoarece la aceşti subiecţi poate apărea sângerare după administrarea intramusculară. Imunodeficienţă Este posibil ca la pacienţii care utilizează tratament imunosupresor sau la pacienţii cu imunodeficienţă să nu se obţină un răspuns imun adecvat. 3 Persoanele cu deficienţe familiale de complement (de exemplu, deficiențe C5 sau C3) şi persoanele cărora li se administrează tratament care inhibă faza finală de activare a complementului (de exemplu, eculizumab) prezintă un risc crescut de boală invazivă provocată de Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y, chiar dacă dezvoltă anticorpi după vaccinarea cu Nimenrix. Protecţie împotriva bolii meningococice Nimenrix asigură protecţie numai împotriva Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y. Acest vaccin nu protejează împotriva altor grupuri de Neisseria meningitidis. Este posibil să nu se obţină un răspuns imun protector la toate persoanele vaccinate. Efectul vaccinării anterioare cu vaccin meningococic polizaharidic simplu Subiecţii vaccinaţi anterior cu un vaccin meningococic polizaharidic simplu şi vaccinaţi cu Nimenrix 30 - 42 luni mai târziu au prezentat o valoare a mediei geometrice a titrurilor (MGT), măsurată printr- un test bactericid utilizând complement seric de iepure (rSBA), mai mică decât cea observată la subiecţii care nu fuseseră vaccinaţi cu niciun vaccin meningococic în ultimii 10 ani (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii. Efectul anticorpului pre-vaccinare asupra anatoxinei tetanice Siguranţa şi imunogenitatea Nimenrix a fost evaluată când acesta a fost administrat secvenţial sau concomitent cu un vaccin conţinând anatoxinele difterică, tetanică şi pertussis acelular, virusuri poliomielitice inactivate (1, 2 şi 3), antigen de suprafaţă al hepatitei B şi polizaharid al Haemophilus influenzae tip b (fosfat de poliribozilribitol, PRP) conjugat cu anatoxină tetanică (DTaP-HBV- IPV/Hib), în al doilea an de viaţă. Administrarea Nimenrix la o lună după vaccinul DTaP-HBV- IPV/Hib a determinat MGT rSBA mai reduse pentru grupurile A, C şi W-135, în comparaţie cu administrarea concomitentă (vezi pct. 4.5). Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. Răspunsul imun la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la mai puţin de 12 luni Administrarea unei dozei unice la vârsta de 6 luni s-a asociat cu titruri mai scăzute ale testului bactericid cu complement seric uman (hSBA) pentru grupurile W-135 şi Y în comparaţie cu administrarea a trei doze la 2, 4 şi 6 luni (vezi pct. 5.1). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. În cazul în care se consideră că un sugar cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la mai puţin de 12 luni este expus unui risc special de boală meningococică invazivă ca urmare a expunerii la grupurile W-135 şi/sau Y, se poate lua în considerare administrarea unei a doua doze primare de Nimenrix, după un interval de 2 luni. Răspunsurile imune la copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 luni Copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 luni au înregistrat titruri rSBA similare la grupurile A, C, W- 135 şi Y la o lună după administrarea unei doze de Nimenrix sau la o lună după administrarea a două doze de Nimenrix, la un interval de două luni. Administrarea unei dozei unice s-a asociat cu titruri mai scăzute hSBA la grupurile W-135 şi Y în comparaţie cu administrarea a două doze succesive la un interval de două luni. Au fost observate răspunsuri similare la grupurile A şi C după administrarea unei doze sau a două doze (vezi pct. 5.1). Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. În cazul în care se consideră că un copil este expus unui risc special de îmbolnăvire cu boală meningococică invazivă ca urmare a expunerii la grupurile W-135 şi/sau Y, se poate lua în considerare administrarea celei de-a doua doze de Nimenrix, după un interval de 2 luni. Pentru detalii despre scăderea concentraţiilor de anticorpi împotriva grupului A sau grupului C după administrarea unei prime doze de Nimenrix la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 de luni, vezi secţiunea Persistenţa titrurilor bactericide serice de anticorpi. Persistenţa titrurilor bactericide serice de anticorpi După administrarea Nimenrix există o scădere a titrurilor bactericide serice de anticorpi împotriva grupului A, utilizând hSBA (vezi pct. 5.1). 4 Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Cu toate acestea, dacă se anticipează că o persoană prezintă un risc deosebit de expunere la grupul A şi cu mai mult de aproximativ 1 an în urmă i-a fost administrată o doză de Nimenrix, se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel. A fost observată o scădere a titrurilor de anticorpi împotriva grupurilor A, C, W-135 şi Y pe parcursul timpului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel la subiecţii vaccinaţi la vârstă mică (12-36 luni) şi care prezintă în continuare un risc mare de expunere la boala meningococică determinată de grupurile A, C, W-135 sau Y (vezi pct. 5.1). Efectul Nimenrix asupra concentraţiilor plasmatice de anticorpi anti-tetanos Deşi a fost observată o creştere a concentraţiilor plasmatice de anticorpi anti-anatoxină tetanică (AT) după vaccinarea cu Nimenrix, Nimenrix nu înlocuieşte imunizarea împotriva tetanosului. Administrarea Nimenrix împreună cu sau cu o lună înainte de un vaccin care conţine AT în al doilea an de viaţă nu reduce răspunsul la AT şi nu are un impact semnificativ asupra siguranţei. Nu sunt disponibile date pentru subiecţi cu vârsta peste 2 ani. Conținut de sodiu Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La sugari, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinurile combinate DTaP-HBV-IPV/Hib şi cu vaccinul pneumococic conjugat 10-valent. Începând cu vârsta de 1 an şi peste, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri: vaccin hepatitic A (VHA) şi hepatitic B (VHB), vaccin rujeolic - urlian - rubeolic (ROR), vaccin rujeolic - urlian - rubeolic - varicelic (RORV), vaccin pneumococic conjugat 10-valent sau vaccin anti-gripal fără adjuvant. De asemenea, în al doilea an de viaţă, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccin combinat diftero-tetanic-pertussis acelular (DTaP), inclusiv combinaţia vaccinuri DTaP cu hepatitic B, poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat 13-valent. La persoane cu vârsta cuprinsă între 9 şi 25 ani, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinul papilomavirus uman bivalent [tipul 16 şi 18] recombinant (HPV2). Ori de câte ori este posibil, Nimenrix şi un vaccin care conţine anatoxină tetanică, cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, trebuie administrate concomitent sau Nimenrix trebuie administrat cu cel puţin o lună înainte de vaccinul care conţine anatoxină tetanică. La o lună după administrarea simultană cu un vaccin pneumococic conjugat 10-valent, au fost observate valori mai mici ale mediei geometrice a concentraţiilor de anticorpi (MGC) şi ale MGT, conform testului de opsonizare-fagocitare (OPA) pentru un serotip pneumococic (18 C conjugat cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Administrarea concomitentă nu a avut niciun impact asupra răspunsurilor imune la celelalte nouă serotipuri pneumococice. La o lună după administrarea concomitentă cu un vaccin combinat conținând anatoxinele tetanică, difterică redusă și pertussis acelular, adsorbit (Tdap) la subiecți cu vârsta cuprinsă între 9 și 25 ani, au fost observate MGC mai reduse la fiecare antigen de pertussis (anatoxina pertussis [AP], hemaglutinina filamentoasă [HAF] și pertactina [PRN]). Mai mult de 98% dintre subiecți au avut 5 concentrații anti-AP, HAF și PRN peste pragul limită al testului. Relevanța clinică a acestor observații nu este cunoscută. Administrarea concomitentă nu a avut niciun impact asupra răspunsurilor imune la Nimenrix sau la antigenele tetanic sau difteric incluse în Tdap. În cazul în care Nimenrix trebuie utilizat concomitent cu un alt vaccin administrat injectabil, întotdeauna trebuie să se folosească locuri de injectare diferite. Este posibil ca la pacienţii care utilizează tratament imunosupresor să nu se obţină un răspuns adecvat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea Nimenrix la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Nimenrix trebuie utilizat în timpul sarcinii doar când este absolut necesar şi dacă posibilele avantaje depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Nimenrix se excretă în laptele uman. Nimenrix va fi utilizat în timpul alăptării numai atunci când posibilele avantaje depăşesc riscurile potenţiale. Fertilitatea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, o parte dintre efectele menţionate la pct. 4.8 „Reacţii adverse” pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa Nimenrix prezentată în tabelul de mai jos se bazează pe două seturi de date din studii clinice, după cum urmează:  O analiză cumulată a datelor de la 9621 subiecţi cărora li s-a administrat o doză unică de Nimenrix. Acest total a inclus 3079 copii (cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 23 luni), 909 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, 990 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani, 2317 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 11 şi 17 ani) şi 2326 adulţi (cu vârsta de la 18 ani până la 55 ani). Datele dintr-un studiu efectuat la sugari, cu vârsta între 6 şi 12 săptămâni în momentul administrării primei doze (studiul MenACWY-TT-083), la 1052 subiecţi s-a administrat cel puţin o doză dintr-o schemă primară cu 2 sau 3 doze de Nimenrix şi la 1008 subiecți s-a administrat o doză de rapel la vârsta de aproximativ 12 luni.  Datele de siguranţă au fost, de asemenea, evaluate în cadrul unui studiu separat, în care o doză unică de Nimenrix a fost administrată la 274 de persoane cu vârsta de 56 de ani şi peste. 6 Reacţii adverse locale şi generale În grupurile de copii cu vârsta între 6-12 săptămâni şi între 12-14 luni, în cazul administrării a 2 doze de Nimenrix la un interval de 2 luni, prima şi a doua doză au determinat valori similare de reactogenitate locală şi sistemică. Profilul reacţiilor adverse locale şi generale în cazul utilizării de Nimenrix administrat la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 30 ani ca doză de rapel după vaccinarea primară cu Nimenrix sau cu alte vaccinuri meningococice polizaharidice simple sau conjugate a fost similar cu profilul reacţiilor adverse locale şi generale observat după vaccinarea primară cu Nimenrix, cu excepţia simptomelor gastro-intestinale (inclusiv diareea, vărsăturile şi greaţa), care au fost foarte frecvente în rândul subiecţilor cu vârsta de 6 ani şi peste. Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate sunt prezentate în funcţie de următoarele categorii de frecvenţă: Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) (≥1/10) (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (≥1/10000 şi <1/1000) (<1/10 000) Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate în studiile cu subiecţi cu vârsta de la 6 săptămâni până la 55 ani şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse raportate la subiecţii cu vârsta > 55 ani au fost similare cu cele observate la adulţii mai tineri. Tabelul 1. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvenţa Necunoscută*** Reacţii adverse Limfadenopatie Mai puţin frecvente Necunoscută Foarte frecvente Hipersensibilitate*** Anafilaxie*** Pierdere a apetitului alimentar Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Iritabilitate Insomnie Plâns Letargie Cefalee Hipoestezie Ameţeli Convulsie febrilă Diaree Vărsături Greaţă* Prurit Urticarie Erupţii cutanate tranzitorii** Tulburări gastro-intestinale Rare Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Mialgie Durere la nivelul extremităţilor 7 Aparate, sisteme şi organe Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvenţa Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută*** Reacţii adverse Febră Edem la nivelul locului de injectare Durere la nivelul locului de injectare Eritem la nivelul locului de injectare Fatigabilitate Hematom la nivelul locului de injectare* Stare generală de rău Induraţie la nivelul locului de injectare Prurit la nivelul locului de injectare Senzaţie de căldură la nivelul locului de injectare Anestezie la nivelul locului de injectare Edem extins al membrului la nivelul căruia s-a efectuat injectarea, în locul în care s-a administrat vaccinul, asociat frecvent cu eritem, uneori extins până la articulaţia adiacentă sau edem al întregului membru la nivelul căruia s-a efectuat injectarea *Greaţa şi hematomul la nivelul locului de injectare au apărut mai puţin frecvent la sugari **Erupţia cutanată tranzitorie a apărut frecvent la sugari ***RA identificată după punerea pe piaţă Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri meningococice, codul ATC: J07AH08 Mecanism de acţiune Anticorpii anti-capsulari anti-meningococ protejează împotriva bolii meningococice prin activitatea bactericidă mediată de complement. Nimenrix induce producerea de anticorpi cu acţiune bactericidă împotriva polizaharidelor capsulare ale Neisseria meningitidis de serogrupuri A, C, W-135 şi Y, conform determinărilor prin teste care au utilizat fie rSBA fie hSBA. Imunogenitatea la sugari În Studiul MenACWY-TT-083, prima doză a fost administrată la vârsta de 6 până la 12 săptămâni, a doua după un interval de 2 luni şi o a treia doză (de rapel) a fost administrată la vârsta de aproximativ 12 luni. Au fost administrate concomitent DTaP-HBV-IPV/Hib şi un vaccin pneumococic 10-valent. Nimenrix a indus titruri rSBA şi hSBA împotriva celor patru grupuri meningococice, după cum este prezentat în Tabelul 2. Răspunsul împotriva grupului C a fost non-inferior celui obţinut de vaccinurile aprobate MenC-CRM şi MenC-TT în ceea ce priveşte procentele titrurilor rSBA ≥8 la 1 lună după a doua doză. 8 Datele din acest studiu susţin extrapolarea datelor de imunogenitate şi dozele la sugari cu vârsta de la 12 săptămâni până la mai puţin de 6 luni. Tabelul 2: Titrurile rSBA şi hSBA după două doze de Nimenrix (sau MenC-CRM sau MenC- TT) administrate la interval de 2 luni de la prima doză administrată la sugari cu vârsta de 6-12 săptămâni şi după un rapel la vârsta de 12 luni (studiul MenACWY- TT-083) Referinţ ă temporal ă Grup meningo- cocic Grup de vaccinur i A Nimenrix C Nimenrix vaccin MenC- CRM vaccin MenC- TT W Nimenrix Y Nimenrix După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) rSBA* hSBA** N 456 462 456 463 455 446 457 459 455 462 456 462 ≥ 8 (IÎ 95%) 97,4% (95,4; 98,6) 99,6% (98,4; 99,9) 98,7% (97,2; 99,5) 99,8% (98,8; 100) 99,6% (98,4; 99,9) 98,4% (96,8; 99,4) 100% (99,2; 100) 100% (99,2; 100) 99,1% (97,8; 99,8) 99,8% (98,8; 100) 98,2% (96,6; 99,2) 99,4% (99,1; 99,9) MGT (IÎ 95%) 203 (182; 227) 1561 (1412; 1725) 612 (540; 693) 1177 (1059; 1308) 958 (850; 1079) 1051 (920; 1202) 1188 (1080; 1307) 1960 (1776; 2163) 1605 (1383; 1862) 2777 (2485; 3104) 483 (419; 558) 881 (787; 986) N 202 214 218 221 202 216 226 219 217 218 214 217 ≥ 8 MGT (IÎ 95%) (IÎ 95%) 96,5% (93,0; 98,6) 99,5% (97,4; 100) 98,6% (96,0; 99,7) 99,5% (97,5; 100) 100% (98,2; 100) 100% (98,3; 100) 100% (98,4; 100) 100% (98,3; 100) 100% (98,3; 100) 100% (98,3; 100) 97,7% (94,6; 99,2) 100% (98,3; 100) 157 (131; 188) 1007 (836; 1214) 1308 (1052; 1627) 4992 (4086; 6100) 3188 (2646; 3841) 5438 (4412; 6702) 2626 (2219; 3109) 5542 (4765; 6446) 753 (644; 882) 5123 (4504; 5826) 328 (276; 390) 2954 (2498; 3493) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta primară, stabilită conform protocolului. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele Public Health England (PHE) din Marea Britanie **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 21 - 48 zile post-vaccinare 9 În Studiul MenACWY-TT-087, sugarilor li s-a administrat fie o doză primară unică la vârsta de 6 luni, urmată de o doză de rapel la vârsta de 15-18 luni (au fost administrate concomitent DTaP-IPV/Hib şi un vaccin pneumococic conjugat 10-valent în ambele momente de vaccinare), fie trei doze primare la 2, 4 şi 6 luni, urmate de o doză de rapel la vârsta de 15-18 luni. O doză primară unică administrată la vârsta de 6 luni a indus titruri rSBA intense împotriva celor patru grupuri meningococice, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri rSBA ≥8, care au fost comparabile cu răspunsurile după ultima doză a unei serii de trei doze primare. O doză de rapel a produs răspunsuri intense, comparabile între cele două grupuri de dozare, împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix la sugari cu vârsta de 6 luni şi înainte şi după un rapel la vârsta de 15-18 luni (Studiul MenACWY-TT-087) Grup meningo- cocic A C W Y rSBA* hSBA** N 163 131 139 163 131 139 163 131 139 163 131 139 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 98,8% (95,6; 99,9) 1333 (1035; 1716) 81,7% (74; 87,9) 125 (84,4; 186) 99,3% (96,1; 100) 2762 (2310; 3303) 99,4% (96,6; 100) 592 (482; 726) 65,6% (56,9; 73,7) 27,4 (20,6; 36,6) 99,3% (96,1; 100) 2525 (2102; 3033) 93,9% (89; 97) 1256 (917; 1720) 77,9% (69,8; 84,6) 63,3 (45,6; 87,9) 100% (97,4; 100) 3145 (2637; 3750) 98,8% (95,6; 99,9) 1470 (1187; 1821) 88,5% (81,8; 93,4) 106 (76,4; 148) 100% (97,4; 100) 2749 (2301; 3283) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) N 59 71 83 66 78 92 47 53 59 52 61 69 ≥ 8 (IÎ 95%) 98,3% (90,9; 100) MGT (IÎ 95%) 271 (206; 355) 66,2% (54; 77) 20,8 (13,5; 32,2) 100% (95,7; 100) 1416(1140; 1758) 100% (94,6;100) 96,2% (89,2; 99,2) 523 (382; 717) 151 (109; 210) 100% (96,1; 100) 13360 (10953; 16296) 87,2% (74,3; 95,2) 137 (78,4; 238) 100% (93,3; 100) 429 (328; 559) 100% (93,9; 100) 9016 (7045; 11537) 92,3% (81,5; 97,9) 98,4% (91,2; 100) 195 (118; 323) 389 (292; 518) 100% (94,8; 100) 5978 (4747; 7528) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta primară stabilită conform protocolului. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE din Marea Britanie **analiza hSBA efectuată la Neomed, Canada (1)recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare 10 Măsurarea titrurilor hSBA a fost criteriu secundar final de evaluare în Studiul MenACWY-TT-087. Deşi au fost observate răspunsuri similare împotriva grupurilor A şi C cu ambele scheme de dozare, o doză primară unică administrată la sugari la vârsta de 6 luni a fost asociată cu titruri hSBA mai reduse împotriva grupurilor W-135 şi Y, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri hSBA ≥8 [87,2% (IÎ 95%: 74,3, 95,2) şi, respectiv, 92,3% (IÎ 95%: 81,5, 97,9)] comparativ cu trei doze primare la vârsta de 2, 4 şi 6 luni [100% (IÎ 95%: 96,6, 100) şi, respectiv, 100% (IÎ 95%: 97,1, 100)] (vezi pct. 4.4). După o doză de rapel, titrurile hSBA împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice au fost comparabile între cele două scheme de dozare. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3. Imunogenitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni În studiile clinice MenACWY-TT-039 şi MenACWY-TT-040 o doză unică de Nimenrix a indus titruri SBA împotriva celor patru grupuri meningococice, cu titruri rSBA ale serogrupului C care erau comparabile cu cele produse de către un vaccin autorizat MenC-CRM în ceea ce priveşte procentele de subiecţi cu titruri de rSBA ≥ 8. În Studiul MenACWY-TT-039, hSBA a fost de asemenea măsurat în calitate de criteriu final de evaluare secundar. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Titrurile SBA* după o doză unică de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni (Studiile MenACWY-TT-039/040) Gru p men ingo coci c A C Grup de vacci nuri Nime nrix Nime nrix vacci n Men C- CRM W- 135 Nime nrix Y Nime nrix Studiul MenACWY-TT-039 (1) Studiul MenACWY-TT- 040 (2) rSBA* hSBA* rSBA* N 354 354 121 354 354 ≥ 8 (IÎ 95%) 99,7% (98,4; 100) 99,7% (98,4; 100) 97,5% (92,9; 99,5) 100% (99,0; 100) 100% (99,0; 100) MGT (IÎ 95%) 2205 (2008; 2422) 478 (437; 522) N 338 341 212 (170; 265) 116 2682 (2453; 2932) 2729 (2473; 3013) 336 329 ≥ 8 (IÎ 95%) 77,2% (72,4; 81,6) 98,5% (96,6; 99,5) 81,9% (73,7; 88,4) 87,5% (83,5; 90,8) 79,3% (74,5; 83,6) MGT (IÎ 95%) 19,0 (16,4; 22,1) 196 (175; 219) 40,3 (29,5; 55,1) 48,9 (41,2; 58,0) 30,9 (25,8; 37,1) N 18 3 18 3 11 4 18 6 18 5 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 98,4% (95,3; 99,7) 97,3% (93,7; 99,1) 98,2% (93,8; 99,8) 98,4% (95,4; 99,7) 97,3% (93,8; 99,1) 3170 (2577; 3899) 829 (672; 1021) 691 (521; 918) 4022 (3269; 4949) 3168 (2522; 3979) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohortele stabilite conform protocolului. (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 42 - 56 zile post-vaccinare (2) recoltare a probei de sânge efectuată la 30 - 42 zile post-vaccinare *analizele SBA efectuate în laboratoarele GSK Imunogenitatea pe termen lung la copii Studiul MenACWY-TT-104 a evaluat imunogenitatea după 1 lună şi persistenţa răspunsului timp de până la 5 ani după 1 sau 2 doze (administrate la interval de 2 luni) de Nimenrix la copii cu vârsta de 12 până la 14 luni. La o lună după una sau două doze, Nimenrix a indus titruri rSBA împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice similare din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru rSBA ≥ 8 şi MGT. Măsurarea titrurilor hSBA a fost criteriu secundar final. La o lună după prima sau 11 a doua doză, Nimenrix a indus titruri hSBA împotriva grupurilor W-135 şi Y care erau mai crescute din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥8 atunci când au fost administrate două doze, în comparaţie cu situaţiile în care s-a administrat o singură doză (vezi pct. 4.4). Nimenrix a indus titruri hSBA împotriva grupurilor A şi C care au fost similare din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 atunci când au fost administrate două doze, în comparaţie cu situaţiile în care s-a administrat o singură doză. În anul 5 a fost observată numai o mică diferenţă în persistenţa anticorpilor între una şi două doze, din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 împotriva tuturor grupurilor. Persistenţa anticorpilor a fost observată în anul 5 împotriva grupurilor C, W-135 şi Y. După una şi două doze, procentul de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 pentru grupul C a fost de 60,7% şi respectiv 67,8%, pentru grupul W-135 a fost de 58,9% şi 63,6%, şi pentru grupul Y a fost de 61,5% şi 54,2%. Pentru grupul A, 27,9% şi 17,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat una sau respectiv două doze au avut titruri hSBA ≥8. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5: Titrurile rSBA şi hSBA după una sau două doze de Nimenrix cu prima doză administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 12-14 luni şi persistenţa timp de până la 5 ani (Studiul MenACWY-TT-104) Grup meningococic Grup de doze Nimenrix Coordonată temporală(1) N A 1 doză După doza 1 180 rSBA* ≥ 8 (IÎ 95%) 97,8% (94,4; 99,4) MGT (IÎ 95%) 1437 (1118; 1847) Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 133 2 doze După doza 1 158 După doza 2 150 Anul 1 Anul 3 Anul 5 143 121 117 63,5% (55,7; 70,8) 46,9% (38,7; 55,3) 58,6% (49,8; 67,1) 96,8% (92,8; 99,0) 98,0% (94,3; 99,6) 70,6% (62,4; 77,9) 54,5% (45,2; 63,6) 65,8% (56,5; 74,3) 62,7 (42,6; 92,2) 29,7 (19,8; 44,5) 46,8 (30,7; 71,5) 1275 (970; 1675) 1176 (922; 1501) 76,6 (50,7; 115,7) 28,5 (18,7; 43,6) 69,9 (44,7; 109,3) hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) 95,9% (88,6; 99,2) 35,1% (25,9; 49,5) 36,4% (23,8; 50,4) 27,9% (17,1; 40,8) 97,0% (89,5; 99,6) 97,0% (89,5; 99,6) 35,5% (23,7; 48,7) 36,0% (22,9; 50,8) MGT (IÎ 95%) 118 (86.8; 161) 6,1 (4,1; 8,9) 5,8 (3,8; 8,9) 4,4 (3,1; 6,2) 133 (98; 180) 170 (126; 230) 6,4 (4,2; 10,0) 5,4 (3,6; 8,0) 17,9% (8,9; 30,4) 3,1 (2,4; 4,0) N 74 70 55 61 66 66 62 50 56 12 Grup meningococic Grup de doze Nimenrix Coordonată temporală(1) N C 1 doză După doza 1 179 Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 132 2 doze După doza 1 157 După doza 2 150 Anul 1 Anul 3 Anul 5 W-135 1 doză După doza 1 Anul 1 Anul 3 Anul 5 143 121 116 180 167 147 133 2 doze După doza 1 158 rSBA* ≥ 8 (IÎ 95%) 95,0% (90,7; 97,7) 49,1% (41,3; 56,9) 35,4% (27,7; 43,7) 20,5% (13,9; 28,3) 95,5% (91,0; 98,2) 98,7% (95,3; 99,8) 55,2% (46,7; 63,6) 33,9% (25,5; 43,0) 28,4% (20,5; 37,6) 95,0% (90,8; 97,7) 65,3% (57,5; 72,5) 59,2% (50,8; 67,2) 44,4% (35,8; 53,2) 94,9% (90;3, 97,8) După doza 2 150 100% (97,6; 100) Anul 1 Anul 3 Anul 5 77,6% (69,9; 84,2) 72,7% (63,9; 80,4) 50,4% (41,0; 59,8) 143 121 117 13 MGT (IÎ 95%) 452 (346; 592) 16,2 (12,4; 21,1) 9,8 (7,6; 12,7) 6,6 (5,3; 8,2) 369 (281, 485) 639 (522; 783) 21,2 (15,6; 28,9) 11,5 (8,4; 15,8) 8,5 (6,4; 11,2) 2120 (1601; 2808) 57,2 (39,9; 82,0) 42,5 (29,2; 61,8) 25,0 (16,7; 37,6) 2030 (1511; 2728) 3533 (2914; 4283) 123 (82,7; 183) 92,9 (59,9; 144) 37,1 (23,3; 59,0) N 78 71 61 61 70 69 63 56 59 72 72 67 56 61 70 65 54 44 hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 98,7% (93,1; 100) 152 (105; 220) 81,7% (70,7; 89,9) 65,6% (52,3; 77,3) 60,7% (47,3; 72,9) 95,7% (88,0; 99,1) 35,2 (22,5; 55,2) 23,6 (13,9; 40,2) 18,1 (10,9; 30,0) 161 (110; 236) 100% (94,8; 100) 93,7% (84,5; 98,2) 67,9% (54,0; 79,7) 67,8% (54,4; 79,4) 62,5% (50,3; 73,6) 95,8% (88,3; 99,1) 71,6% (59,3; 82,0) 58,9% (45,0; 71,9) 68,9% (55,7; 80,1) 97,1% (90,1; 99,7) 98,5% (91,7; 100,0) 87,0% (75,1; 94,6) 63,6% (47,8; 77,6) 1753 (1278; 2404) 73,4 (47,5; 113,4) 27,0 (15,6; 46,8) 29,4 (16,3; 52,9) 27,5 (16,1; 46,8) 209,0 (149,9; 291,4) 30,5 (18,7; 49,6) 20,8 (11,6; 37,1) 26,2 (16,0; 43,0) 757 (550; 1041) 232,6 (168,3; 321,4) 55,5 (35,3; 87,1) 19,5 (10,7; 35,2) Grup meningococic Grup de doze Nimenrix Coordonată temporală(1) N Y 1 doză După doza 1 180 Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 133 2 doze După doza 1 157 rSBA* ≥ 8 (IÎ 95%) 92,8% (88,0; 96,1) 73,1% (65,7; 79,6) 61,9% (53,5; 69,8) 47,4% (38,7; 56,2) 93,6% (88,6; 96,9) După doza 2 150 99,3% (96,3; 100) Anul 1 Anul 3 Anul 5 143 121 117 79,7% (72,2; 86,0) 68,6% (59,5; 76,7) 58,1% (48,6; 67,2) hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) 67,6% (55,5; 78,2) 91,9% (82,2; 97,3) 53,1% (40,2; 65,7) 61,5% (48,6; 73,3) 64,3% (50,4; 76,6) MGT (IÎ 95%) 41,2 (23,7; 71,5) 144 (97,2; 214,5) 17,3 (10,1; 29,6) 24,3 (14,3; 41,1) 31,9 (17,6; 57,9) 95,3% (86,9; 99,0) 513 (339; 775) 87,9% (76,7; 95,0) 61,5% (47,0; 74,7) 143,9 (88,5; 233,8) 24,1 (13,3; 43,8) 54,2% (39,2; 68,6) 16,8 (9,0; 31,3) MGT (IÎ 95%) 952 (705; 1285) 76,8 (54,2; 109,0) 58,0 (39,1; 86,0) 36,5 (23,6; 56,2) 933 (692; 1258) 1134 (944; 1360) 112,3 (77,5; 162,8) 75,1 (48,7; 115,9) 55,8 (35,7; 87,5) N 71 62 64 65 56 64 58 52 48 Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului.. (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 21 până la 48 zile post-vaccinare * analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE ** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile rSBA şi hSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la copiii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau MenC-CRM la vârsta de 12 până la 23 de luni în studiul MenACWY-TT-027. Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată în două studii de extensie: MenACWY-TT-032 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-100 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-100 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau MenC-CRM. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6 (vezi pct. 4.4). 14 Tabelul 6: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după rapelul administrat la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-TT-027/032/100) rSBA* hSBA** N 217 44 45 59 62 221 45 48 60 59 68 10 11 15 15 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 91,2% (86,7; 94,6) 52,3% (36,7; 67,5) 59,0 (49,3; 70,6) 8,8 (5,4; 14,2) 35,6% (21,9: 51,2) 5,2 (3,4; 7,8) 25,4% (15,0; 38,4) 100% (94,2; 100) 99,1% (96,8; 99,9) 97,8% (88,2; 99,9) 4,2 (3,0; 5,9) 1534 (1112; 2117) 190,0 (165; 219) 370 (214; 640) 91,7% (80,0; 97,7) 216 (124; 379) 91,7% (81,6; 97,2) 349 (197; 619) 100% (93,9; 100) 72,1% (59,9; 82,3) 70,0% (34,8; 93,3) 90,9% (58,7; 99,8) 33960 (23890; 48274) 21,2 (13,9; 32,3) 91,9 (9,8; 859) 109 (21,2; 557) 93,3% (68,1; 99,8) 117 (40,0; 344) 100% (78,2; 100) 42559 (20106; 90086) Grup menin- goco- cic Grup de vaccinuri Referinţă temporală N Luna 1(1) 222 An 4(2) 45 A Nimenrix An 5(2) 49 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 62 62 Luna 1(1) 220 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 64,4% (48,8; 78,1) 3707 (3327; 4129) 35,1 (19,4; 63,4) 73,5% (58,9; 85,1) 37,4 (22,1; 63,2) 66,1% (53,0; 77,7) 28,9 (16,4; 51,0) 98,4% (91,3; 100) 100% (98,3; 100) 5122 (3726; 7043) 879 (779; 991) An 4(2) 45 97,8% (88,2; 99,9) 110 (62,7; 192) Nimenrix An 5(2) 49 77,6% (63,4; 88,2) 48,9 (28.5; 84.0) C vaccin MenC- CRM An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 4(2) 62 62 68 10 An 5(2) 11 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 16 16 82,3 % (70,5; 90,8) 128 (71,1; 231) 100% (94,2; 100) 7164 (5478; 9368) 98,5% (92,1; 100) 80,0% (44,4; 97,5) 63,6% (30,8; 89,1) 415 (297; 580) 137 (22,6; 832) 26,5 (6,5; 107) 87,5% (61,7; 98,4) 86,7 (29,0; 259) 100% (79,4; 100) 5793 (3631; 9242) 15 rSBA* hSBA** Grup menin- goco- cic Grup de vaccinuri Referinţă temporală N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) Luna 1(1) 222 100% (98,4; 100) 5395 (4870; 5976) An 4(2) 45 60,0% (44,3; 74,3) 50,8 (24,0; 108) W-135 Nimenrix An 5(2) 49 34,7% (21,7; 49,6) 18,2 (9,3; 35,3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 62 62 Luna 1(1) 222 An 4(2) 45 30,6% (19,6; 43,7) 15,8 (9,1; 27,6) 100% (94,2; 100) 100% (98,4; 100) 62,2% (46,5; 76,2) 25911 (19120; 35115) 2824 (2529; 3153) 44,9 (22,6; 89,3) Y Nimenrix An 5(2) 49 42,9% (28,8; 57,8) 20,6 (10,9; 39,2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 62 62 45,2% (32,5; 58,3) 27,4 (14,7; 51,0) 98,4% (91,3; 100) 7661 (5263; 11150) N 177 45 46 52 62 201 41 45 56 61 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 79,7% (73,0; 85,3) 38,8 (29,7; 50,6) 84,4% (70,5; 93,5) 76,9 (44,0; 134) 82,6% (68,6; 92,2) 59,7 (35,1; 101) 44,2% (30,5; 58,7) 7,7 (4,9; 12,2) 100% (94,2; 100) 66,7% (59,7; 73,1) 87,8% (73,8; 95,9) 11925 (8716; 16316) 24,4 (18,6; 32,1) 74,6 (44,5; 125) 80,0% (65,4; 90,4) 70,6 (38,7; 129) 42,9% (29,7; 56,8) 9,1 (5,5; 15,1) 100% (94,1; 100) 12154 (9661; 15291) Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru analizele la 1 lună și la 5 ani după vaccinare si pe cohorta stabilită conform protocolului pentru rapel.. Subiecţii cu un răspuns suboptim la grupul meningococic C (definit ca titru SBA sub valoarea limită predefinită a testului) trebuiau să primească o doză suplimentară de vaccin MenC înainte de anul 6. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza în anii 4 şi 5, dar incluşi în analiza în anul 10. (1) Studiul MenACWY-TT-027 (2) Studiul MenACWY-TT-032 (3) Studiul MenACWY-TT-100 (4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doz de rapel în anul 10. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. ** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed, în Canada, pentru referințele temporale din Studiul MenACWY-TT 100 Persistența răspunsului de rapel Studiul MenACWY-TT-102 a evaluat persistența titrurilor SBA până la 6 ani după o doză de rapel de Nimenrix sau MenC-CRM197 administrată în Studiul MenACWY-TT-048 la copiii care au primit inițial același vaccin la vârsta de 12 până la 23 de luni în Studiul MenACWY-TT-039. O doză unică de rapel a fost administrată la 4 ani după vaccinarea inițială. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7 (vezi pct. 4.4). 16 Tabelul 7: Titruri rSBA și hSBA după o singură doză de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, persistență la 4 ani și răspuns după un rapel la 4 ani după vaccinarea inițială și persistență până la 6 ani după vaccinarea de rapel (Studii MenACWY -TT 039-/ 048/102) Grup menin- goco-cic Grup de vaccinuri Referinţă temporală Luna1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) A Nimenrix N 354 212 (Post -rapel)(2,3) 214 5 ani după doza de rapel(4) 6 ani după doza de rapel(4) Luna1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) 137 134 354 213 (Post -rapel)(2,3) 215 5 ani după doza de rapel(4) (4) 6 ani după doza de rapel (4) Luna1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul MenC- CRM197) (Post -rapel)(2,3) 5 ani după doza de rapel(4) (4) 6 ani după doza de rapel (4) Luna1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) 137 134 121 43 43 23 23 354 213 C Nimenrix Vaccin MenC- CRM W-135 Nimenrix rSBA* ≥8 (95% CI) 99.7% (98.4; 100) GMT (95% CI) 2205 (2008; 2422) 74.5% (68.1; 80.2) 112 (80.3; 156) 100% (98.3; 100) 89.8% (83.4; 94.3) 92.5% (86.7; 96.4) 99.7% (98.4; 100) 7173 (6389; 8054) 229 (163; 322) 297 (214; 413) 478 (437; 522) 39.9% (33.3; 46.8) 12.1 (9.6; 15.2) 100% (98.3; 100) 80.3% (72.6; 86.6) 71.6% (63.2; 79.1) 97.5% (92.9; 99.5) 4512 (3936; 5172) 66.0 (48.1; 90.5) 39.6 (28.6; 54.6) 212 (170; 265) 37.2% (23.0; 53.3) 14.3 (7.7; 26.5) 100% (91.8; 100) 78.3% (56.3; 92.5) 65.2% (42.7; 83.6) 100% (99.0; 100) 3718 (2596; 5326) 47.3 (19.0; 118) 33.0 (14.7; 74.2) 2682 (2453; 2932) 48.8% (41.9; 55.7) 30.2 (21.9; 41.5) (Post -rapel)(2,3) 215 5 ani după doza de rapel(4) (4) 6 ani după doza de rapel (4) 137 134 100% (98.3; 100) 88.3% (81.7; 93.2) 85.8% (78.7; 91.2) 10950 (9531; 12579) 184 (130; 261) 172 (118; 251) 17 hSBA** ≥8 (95% CI) 77.2% (72.4; 81.6) 28.9% (22.5; 35.9) 99.5% (97.3; 100) 53.3% (44.6; 62.0) 58.5% (49.5; 67.0) 98.5% (96.6; 99.5) GMT (95% CI) 19.0 (16.4; 22.1) 4.8 (3.9; 5.9) 1343 (1119; 1612) 13.2 (9.6; 18.3) 14.4 (10.5; 19.7) 196 (175; 219) 73.0% (66.3; 79.0) 31.2 (23.0; 42.2) 100% (98.3; 100) 99.3% (96.0; 100) 97.7% (93.4; 99.5) 81.9% (73.7; 88.4) 15831 (13626; 18394) 337 (261; 435) 259 (195; 345) 40.3 (29.5; 55.1) 48.4% (30.2; 66.9) 11.9 (5.1; 27.6) 100% (89.4; 100) 100% (85.2; 100) 95.7% (78.1; 99.9) 87.5% (83.5; 90.8) 8646 (5887; 12699) 241 (139; 420) 169 (94.1; 305) 48.9 (41.2; 58.0) 81.6% (74.7; 87.3) 48.3 (36.5; 63.9) 100% (98.1; 100) 100% (97.3; 100) 98.5% (94.7; 99.8) 14411 (12972; 16010) 327 (276; 388) 314 (255; 388) N 338 187 202 135 130 341 200 209 136 130 116 31 33 23 23 336 158 192 136 133 Grup menin- goco-cic Grup de vaccinuri Referinţă temporală Luna1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) Y Nimenrix rSBA* ≥8 (95% CI) 100% (99.0; 100) GMT (95% CI) 2729 (2473; 3013) 58.2% (51.3; 64.9) 37.3 (27.6; 50.4) N 354 213 (Post -rapel)(2,3) 215 5 ani după doza de rapel(4) (4) 6 ani după doza de rapel (4) 137 134 100% (98.3; 100) 92.7% (87.0; 96.4) 94.0% (88.6; 97.4) 4585 (4129; 5093) 265 (191; 368) 260 (189; 359) hSBA** ≥8 (95% CI) 79.3% (74.5; 83.6) GMT (95% CI) 30.9 (25.8; 37.1) 65.9% (56.8; 74.2) 30.2 (20.2; 45.0) 100% (97.9; 100) 97.8% (93.7; 99.5) 97.7% (93.5; 99.5) 6776 (5961; 7701) 399 (321; 495) 316 (253; 394) N 329 123 173 137 131 Analiza imunogenității a fost realizată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referință temporală. (1) Studiu MenACWY-TT-039 (2) Studiu MenACWY-TT-048 (3) Recoltarea probei de sânge a fost efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 4. (4) Studiul MenACWY-TT-102 * Analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară și în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. ** Analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed în Canada pentru referințele temporale din Studiul MenACWY-TT-102. Imunogenitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 2-10 ani În Studiul MenACWY-TT-081, s-a demonstrat că o singură doză de Nimenrix este non-inferioară altui vaccin aprobat MenC-CRM, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin împotriva grupului C [94,8% (IÎ 95%: 91,4; 97,1) şi, respectiv 95,7% (IÎ 95%: 89,2; 98,8)]. Valorile MGT au fost mai mici pentru grupul la care s-a administrat Nimenrix [2795 (95% IÎ: 2393, 3263)], comparativ cu vaccinul MenC-CRM [5292 (IÎ 95%: 3815, 7340)]. În Studiul MenACWY-TT-038, s-a demonstrat că o singură doză de Nimenrix este non-inferioară vaccinului aprobat ACWY-PS, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin împotriva celor patru serogrupuri meningococice, aşa cum este prezentat în tabelul 8. Tabelul 8: Titrurile rSBA* după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta cuprinsă între 2-10 ani (Studiul MenACWY-TT-038) Nimenrix(1) Vaccin ACWY-PS (1) N A C N 192 594 691 W-135 RV (IÎ 95%) 89,1% (86,3; 91,5) 96,1% (94,4; 97,4) 97,4% (95,9; 98,4) 92,7% (90,5; 94,5) MGT (IÎ 95%) 6343 (5998; 6708) 4813 (4342; 5335) 11543 (10873; 12255) 10825 (10233; 11452) RV (IÎ 95%) 64,6% (57,4; 71,3) 89,7% (85,1; 93,3) 82,6% (77,2; 87,2) 68,8% (62,5; 74,6) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului. (1) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare RV: răspunsul indus de vaccin, definit ca procent de subiecţi cu:  titruri rSBA  32 pentru subiecţii iniţial seronegativi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare < 8)  o creştere de minimum 4 ori a titrurilor rSBA post-vaccinare, comparativ cu valoarea prevaccinare, MGT (IÎ 95%) 2283 (2023; 2577) 1317 (1043; 1663) 2158 (1815; 2565) 2613 (2237; 3052) 723 691 240 234 236 Y Grup menin- gococic la subiecţii iniţial seropozitivi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare ≥ 8) * analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK 18 Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată la copiii vaccinaţi iniţial, în Studiul MenACWY-TT-081 aşa cum este prezentat în Tabelul 9 (vezi pct. 4.4). Tabelul 9: Titrurile rSBA şi hSBA timp de până la 44 luni după Nimenrix (sau MenC-CRM), la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani la data vaccinării (Studiul MenACWY-TT- 088) Grup meningo- cocic Grup de vaccinuri Referin- ţă tempo- rală (luni) rSBA* hSBA** N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) C A 89 82 90 90 32 32 44 44 69 32 189 189 192 193 Nimenrix Nimenrix Vaccin MenC- CRM 86,5% (80,9; 91,0) 85,7% (79,9; 90,4) 64,6% (57,4; 71,3) 37,0% (30,1; 44,3) 76,8% (65,1; 86,1) 45,5% (33,1; 58,2) 77,2% (70,6; 82,9) 68,3% (61,1; 74,8) 81,3% (75,1; 86,6) 62,4% (55,1; 69,4) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru evaluarea persistenței, adaptată fiecărei referinţe temporale. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE din Marea Britanie **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK 25,6% (16,9; 35,8) 25,8% (17,1; 36,2) 95,6% (89 ,0; 98,8) 76,8% (66,2; 85,4) 90,9% (75,7; 98,1) 64,5% (45,4; 80,8) 84,9% (75,5; 91,7) 80,5% (70,6; 88,2) 81,3% (71,8; 88,7) 82,9% (72,5; 90,6) 196 (144; 267) 307 (224; 423) 34,8 (26,0; 46,4) 14,5 (10,9; 19,2) 86,5 (47,3; 158) 31,0 (16,6; 58,0) 214 (149; 307) 103 (72,5; 148) 227 (165; 314) 78,9 (54,6; 114) W-135 Nimenrix Nimenrix 189 189 193 193 44 66 44 44 32 32 76 86 91 87 33 31 Y 4,6 (3,3; 6,3) 4,8 (3,4; 6,7) 75,9 (53,4; 108) 36,4 (23,1; 57,2) 82,2 (34,6; 196) 38,8 (13,3; 113) 69,9 (48,2; 101) 64,3 (42,7; 96,8) 79,2 (52,5; 119) 127 (78,0; 206) Persistenţa titrurilor hSBA a fost evaluată la 1 an după vaccinare, la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani care au fost vaccinaţi iniţial în Studiul MenACWY-TT-027 (Tabelul 10) (vezi pct.4.4). 19 Tabelul 10: Titrurile hSBA* după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani şi persistenţa la 1 an după vaccinare (Studiile MenACWY- TT-027/028) Grup de vaccinuri 1 lună post-vaccinare (Studiul MenACWY-TT-027) Grup menin- gococic A C W-135 Y N(1) 105 35 101 38 103 35 89 32  8 (IÎ 95%) 80,0 % (71,1; 87,2) 25,7% (12,5;43,3) 89,1% (81,3;94,4) 39,5% (24,0;56,6) 95,1% (89,0;98,4) 34,3% (19,1;52,2) 83,1% (73,7;90,2) 43,8% (26,4;62,3) Nimenrix Vaccinul ACWY-PS Nimenrix Vaccinul ACWY-PS Nimenrix Vaccinul ACWY-PS Nimenrix Vaccinul ACWY-PS MGT (IÎ 95%) 53,4 (37,3; 76,2) 4,1 (2,6;6,5) 156 (99,3;244) 13,1 (5,4;32,0) 133 (99,9;178) 5,8 (3,3;9,9) 95,1 (62,4;145) 12,5 (5,6;27,7) N(1) 104 35 105 31 103 31 106 Persistenţa la 1 an (Studiul MenACWY-TT-028) MGT (IÎ 95%) 3,5 (2,7; 4,4) 2,5 (1,9;3,3) 129 (95,4;176) 7,7 (3,5;17,3) 257 (218;302) 3,4 (2,0;5,8) 265 (213;330) 9,3 (4,3;19,9)  8 (IÎ 95%) 16,3% (9,8; 24,9) 5,7% (0,7;19,2) 95,2% (89,2;98,4) 32,3% (16,7;51,4) 100% (96,5;100) 12,9% (3,6;29,8) 99,1% (94,9;100) 33,3% (18,6;51,0) 36 Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru evaluarea persistenței la 1 an după vaccinare. Analiza hSBA nu a fost efectuată la copii cu vârsta între 2 şi <6 ani (în momentul vaccinării). *analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile SBA au fost determinatepe o perioadă de 10 ani la copiii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 2 până la 10 ani în Studiul MenACWY-TT-027. Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-032 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-100 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-100 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 11 (vezi pct. 4.4). 20 Tabelul 11: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta între 2-10 ani, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după rapelul administrat la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-TT-027/032/100) rSBA* hSBA** Grup menin- gococic Grup de vaccinur i A C Nimenri x Vaccin ACWY- PS Nimenri x Vaccin ACWY- PS Referinţă temporală Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) N 225 98 98 73 74 75 13 24 17 17 Luna 1(1) 225 An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (Post- booster)(3,4) 98 98 74 74 74 13 24 17 17 N 111(5 )  8 (IÎ 95%) 81,1% (72,5; 87,9) MGT (IÎ 95%) 57,0 (40,3; 80,6) n/a(6) -- -- 90 62 41,1% (30,8; 52,0) 6,5 (4,8; 8,8) 33,9% (22,3; 47,0) 4,5 (3,3; 6,2) 100% (95,1; 100) 73 35(5) 25,7% (12,5; 43,3) 1213 (994; 1481) 4,1 (2,6; 6,5) n/a(6) -- -- 21 17 17 107(5 ) 33,3% (14,6; 57,0) 5,9 (3,0; 11,7) 29,4% (10,3; 56,0) 6,2 (2,4; 15,7) 100% (80,5; 100) 89,7% (82,3; 94,8) 211 (131; 340) 155 (101; 237) n/a(6) -- -- 97 73 93,8% (87,0; 97,7) 427 (261; 700) 91,8% (83,0; 96,9) 222 (129; 380) 100% (94,9; 100) 71 38(5) 39,5% (24,0; 56,6) 15544 (11735; 20588) 13,1 (5,4; 32,0) n/a(6) -- -- 24 17 17 100% (85,8; 100) 235 (122; 451) 100,0% (80,5; 100) 99,1 (35,8; 274) 94,1 (71,3; 99,9) 44794 (10112; 198440)  8 (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 90,8% (83,3; 95,7) 79,6% (70,3; 87,1) MGT (IÎ 95%) 7301 (6586; 8093) 141 (98,2; 203) 107 (66,0; 174) 89,0% (79,5; 95,1) 96,3 (57,1; 163) 95,9% (88,6; 99,2) 100% (95,2; 100) 15,4% (1,9; 45,4) 12,5% (2,7; 32,4) 4626 (3041; 7039) 2033 (1667; 2480) 4,7 (3,7; 6,0) 5,8 (3,5; 9,6) 23,5% (6,8; 49,9) 8,0 (3,3; 19,3) 100% (80,5; 100) 100% (98,4; 100) 90,8% (83,3; 95,7) 82,7% (73,7; 89,6) 6414 (3879; 10608) 2435 (2106; 2816) 79,7 (56,0; 113) 193 (121; 308) 85,1% (75,0; 92,3) 181 (106; 310) 100% (95,1; 100) 100% (95,1; 100) 100% (75,3; 100) 79,2% (57,8; 92,9) 4020 (3319; 4869) 750 (555; 1014) 128 (56,4; 291) 98,7 (42,2; 231) 76,5% (50,1; 93,2) 96,2 (28,9; 320) 100% (80,5; 100) 15101 (7099; 32122) 21 Grup menin- gococic Grup de vaccinur i W-135 Y Nimenri x Vaccin ACWY- PS Nimenri x Vaccin ACWY- PS Referinţă temporală Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) rSBA* N 225 98 98 74 (După rapel) (3,4) 74 Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 75 13 24 17 17 Luna 1(1) 225 An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) 98 98 74 74 75 13 24 17  8 (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 78,6% (69,1; 86,2) 73,5% (63,6; 81,9) MGT (IÎ 95%) 11777 (10666; 13004) 209 (128; 340) 265 (155; 454) 68,9% (57,1; 79,2) 206 (109; 392) 100% (95,1; 100) 100% (95,2; 100) 0% (0,0; 24,7) 12,5% (2,7; 32,4) 27944 (22214; 35153) 2186 (1723; 2774) 4,0 (4,0; 4,0) 7,6 (3,7; 15,6) 23,5% (6,8; 49,9) 15,4 (4,2; 56,4) 94,1% (71,3; 99,9) 100% (98,4; 100) 78,6% (69,1; 86,2) 71,4% (61,4; 80,1) 10463 (3254; 33646) 6641 (6044; 7297) 143 (88,0; 233) 136 (82,6; 225) 67,6% (55,7; 78,0) 98,5 (54,3; 179) 100% (95,1; 100) 100% (95,2; 100) 7,7% (0,2; 36.0) 20,8% (7,1; 42,2) 7530 (5828; 9729) 1410 (1086; 1831) 5,5 (2,7; 11,1) 11,6 (4,7; 28,7) 17,6% (3,8; 43,4) 10,2 (3,5; 30,2) hSBA** N 107(5 )  8 (IÎ 95%) 95,3% (89,4; 98,5) MGT (IÎ 95%) 134 (101; 178) n/a(6) -- -- 92 59 81,5% (72,1; 88,9) 62,5 (42,0; 93,1) 61,0% (47,4; 73,5) 17,5 (10,5; 29,2) 100% (95,1; 100) 74 35(5) 34,3% (19,1; 52,2) 6965 (5274; 9198) 5,8 (3,3, 9,9) n/a(6) -- -- 23 15 30,4% (13,2; 52,9) 7,0 (2,9; 16,9) 26,7% (7,8; 55,1) 4,1 (2,0; 8,5) 100% (78,2; 100) 15 94(5) 83,0% (73,8; 89,9) 200 (101; 395) 93,7 (62,1; 141) n/a(6) -- -- 89 65 65,2% (54,3; 75,0) 40,3 (23,9; 68,1) 72,3% (59,8; 82,7) 35,7 (21,0; 60,6) 100% (95,1; 100) 74 32(5) 43,8% (26,4; 62,3) 11127 (8909; 13898) 12,5 (5,6; 27,7) n/a(6) -- -- 24 14 25,0% (9,8; 46,7) 7,3 (2,7; 19,8) 35,7% (12,8; 64,9) 7,8 (2,5; 24,4) (După rapel)3,4) 17 100% (80,5; 100) Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţă temporală. Subiecţii cu un răspuns suboptim la grupul meningococic C (definit ca titruri SBA sub valoarea limită predefinită a testului) trebuiau să primească o doză suplimentară de vaccin MenC înainte de anul 6. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza în anul 5, dar incluşi în analize în anii 6 şi 10. 6959 (3637; 13317) 100% (80,5; 100) 454 (215; 960) 17 (1) Studiul MenACWT-TT-027 (2) Studiul MenACWY-TT-032 (3) Studiul MenACWY-TT-100 (4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. 22 (5) Include copiii cu vârsta de la 6 la <11 ani. Analiza hSBA nu a fost efectuată pentru copiii cu vârsta de la 2 la <6 ani (în momentul vaccinării). (6) Conform protocolului pentru Studiul MenACWY-TT-032, hSBA nu a fost măsurat pentru această grupă de vârstă în anul 5. * analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. ** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed în Canada pentrureferințele temporale din Studiul MenACWY-TT-100 Imunogenitatea la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani şi adulţi cu vârsta ≥ 18 ani Au fost efectuate două studii clinice, care au inclus adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani (Studiul MenACWY-TT-036) şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani (Studiul MenACWY- TT-035), în cadrul cărora a fost administrată fie o doză de Nimenrix, fie o doză de vaccin ACWY-PS. S-a demonstrat că Nimenrix este non-inferior imunologic vaccinului ACWY-PS, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin prezentat în Tabelul 12. Tabelul 12: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18-55 ani (Studiile MenACWY-TT-035/036) Grup me- ningo- cocic A C W-135 Y Grup de vaccinuri Nimenrix Vaccin ACWY- PS Nimenrix Vaccin ACWY- PS Nimenrix Vaccin ACWY- PS Nimenrix Vaccin ACWY- PS N Studiul MenACWY-TT-036 (11-17 ani)(1) RV (IÎ 95%) 85,4% (82,1; 88,2) 553 (IÎ 95%) 5928 (5557; 6324) MGT 191 642 211 639 216 657 219 77,5% (70,9; 83,2) 2947 (2612; 3326) 97,4% (95,8; 98,5) 13110 (11939; 14395) 96,7% (93,3; 98,7) 8222 (6807; 9930) 96,4% (94,6; 97,7) 8247 (7639; 8903) 87,5% (82,3; 91,6) 2633 (2299; 3014) 93,8% (91,6; 95,5) 14086 (13168; 15069) 78,5% (72,5; 83,8) 5066 (4463; 5751) Studiul MenACWY-TT-035 (18-55 ani)(1) N 743 252 849 288 860 283 862 288 RV (IÎ 95%) 80,1% (77,0; 82,9) MGT (IÎ 95%) 3625 (3372; 3897) 69,8% (63,8; 75,4) 2127 (1909; 2370) 91,5% (89,4; 93,3) 8866 (8011; 9812) 92,0% (88,3; 94,9) 7371 (6297; 8628) 90,2% (88,1; 92,1) 5136 (4699; 5614) 85,5% (80,9; 89,4) 2461 (2081; 2911) 87,0% (84,6; 89,2) 7711 (7100; 8374) 78,8% (73,6; 83,4) 4314 (3782; 4921) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului. (1) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare RV: răspunsul indus de vaccin definit ca proporţia de subiecţi cu:  Titruri rSBA 32 pentru subiecţii iniţial seronegativi (adică titru rSBA prevaccinare <8) o creştere de minimum 4 ori a titrurilor rSBA post-vaccinare, comparativ cu valoarea  prevaccinare, la subiecţii iniţial seropozitivi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare ≥ 8) *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile rSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la subiecţii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 11 până la 17 ani în studiul MenACWY-TT-036. Persistenţa titrurilor rSBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-043 (până la 5 ani) şi 23 MenACWY-TT-101 (la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-101 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 13. Tabelul 13: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, persistenţa timp de până la 10 ani şi după administrarea unui rapel la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY- TT-036/043/101) Grup me- ningo- cocic Refe-rinţă tempo- rală N A C W-135 Y Luna 1(1) 674 An 3(2) 449 An 5(2) 236 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 162 Luna 1(1) 673 An 3(2) 449 An 5(2) 236 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 162 Luna 1(1) 678 An 3(2) 449 An 5(2) 236 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 162 Luna 1(1) 677 An 3(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 449 236 162 162 Nimenrix Vaccin ACWY-PS ≥ 8 (IÎ 95%) 100% (99,5; 100) 92,9% (90,1; 95,1) 97,5% (94,5; 99,1) 85,2% (78,8; 90,3) 100% (97,7; 100) 100% (99,5; 100) 91,1% (88,1; 93,6) 88,6% (83,8; 92,3) 90,1% (84,5; 94,2) 100% (97,7; 100) 99,9% (99,2; 100) 82,0% (78,1; 85,4) 86,0% (80,9; 90,2) 71,6% (64,0; 78,4) 100% (97,7; 100) 100% (99,5; 100) 93,1% (90,3; 95,3) 96,6% (93,4; 98,5) 90,7% (85,2; 94,7) 100% (97,7; 100) MGT (IÎ 95%) 5929 (5557; 6324) 448 (381; 527) 644 (531; 781) 248 (181; 340) 3760 (3268; 4326) 13110 (11939; 14395) 371 (309; 446) 249 (194; 318) 244 (182; 329) 8698 (7391 10235) 8247 (7639; 8903) 338 (268; 426) 437 (324; 588) 146 (97,6; 217) 11243 (9367; 13496) 14087 (13168; 15069) 740 (620; 884) 1000 (824; 1214) 447 (333; 599) 7585 (6748; 8525) N 224 150 86 51 51 224 150 85 51 51 224 150 86 51 51 224 150 86 51 51 ≥ 8 (IÎ 95%) 99,6% (97,5; 100) 82,7% (75,6; 88,4) 93,0% (85,4; 97,4) 80,4% (66,9; 90,2) 100% (93,0; 100) 100% (98,4; 100) 86,0% (79,4; 91,1) 87,1% (78,3; 93,4) 82,4% (69,1; 91,6) 100% (93,0; 100) 100% (98,4; 100) 30,0% (22,8; 38,0) 34,9% (24,9; 45,9) 43,1% (29,3; 57,8) 100% (93,0; 100) 100% (98,4; 100) 58,0% (49,7; 66,0) 66,3% (55,3; 76,1) 49,0% (34,8; 63,4) 98,0% (89,6; 100) MGT (IÎ 95%) 2947 (2612; 3326) 206 (147; 288) 296 (202; 433) 143 (80,5; 253) 2956 (2041; 4282) 8222 (6808; 9930) 390 (262; 580) 366 (224; 599) 177 (86,1; 365) 3879 (2715; 5544) 2633 (2299; 3014) 16,0 (10,9; 23,6) 19,7 (11,8; 32,9) 16,4 (9,2; 29,4) 3674 (2354; 5734) 5066 (4463; 5751) 69,6 (44,6; 109) 125 (71,2; 219) 32,9 (17,1; 63,3) 3296 (1999; 5434) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţă temporală. (1) Studiul MenACWY-TT-036 (2) Studiul MenACWY-TT-043 (3) Studiul MenACWY-TT-101 24 (4) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. Persistenţa hSBA a fost evaluată până la 5 ani după vaccinare, la adolescenţi şi adulţi vaccinaţi iniţial, în Studiul MenACWY-TT-052 aşa cum este prezentat în Tabelul 14 (vezi pct.4.4). Tabelul 14: Titrurile hSBA* după o singură doză de Nimenrix la adolescenţi şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 25 ani şi persistenţa timp de până la 5 ani după vaccinare (Studiile MenACWY-TT-052/059) Grup meningococic Referinţă temporală N  8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) A C W-135 Y Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) 356 350 141 359 336 140 334 327 138 364 356 142 82,0% (77,6; 85,9) 29,1% (24,4; 34,2) 48,9% (40,4; 57,5) 96,1% (93,5; 97,9) 94,9% (92,0; 97,0) 92,9% (87,3; 96,5) 91,0% (87,4; 93,9) 98,5% (96,5; 99,5) 87,0% (80,2; 92,1) 95,1% (92,3; 97,0) 97,8% (95,6; 99,0) 94,4% (89,2; 97,5) 58,7 (48,6; 70,9) 5,4 (4,5; 6,4) 8,9 (6,8; 11,8) 532 (424; 668) 172 (142; 207) 94,6 (65,9; 136) 117 (96,8; 141) 197 (173; 225) 103 (76,3; 140) 246 (208; 291) 272 (237; 311) 225 (174; 290) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilita conform protocolului pentru persistenţă, adaptată fiecărei referinţe temporale. (1) Studiul MenACWY-TT-052 (2) Studiul MenACWY-TT-059 *analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile rSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la subiecţii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 11 până la 55 ani în studiul MenACWY-TT-015. Persistenţa titrurilor rSBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-020 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-099 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-099 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 15. Tabelul 15: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 11-55 ani, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după doza de rapel administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY- TT-015/020/099) Grup meningo cocic Referinţă temporală Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) A N 323 Nimenrix  8 (IÎ 95%) 100% (98,9; 100) 95,3% (84,2; 99,4) 84,3% (71,4; 93.0) 43 51 MGT (IÎ 95%) 4945 (4452, 5493) 365 (226; 590) 190 (108; 335) 155 78,1% (70,7; 84,3) 154 (108; 219) (După rapel)(3,4) 155 100% (97,6; 100) 4060 (3384; 4870) 25 Vaccinul ACWY-PS N 112 17 19 52 52  8 (IÎ 95%) 100% (96,8, 100) 76,5% (50,1; 93,2) 57,9% (33,5; 79,7) MGT (IÎ 95%) 2190 (1858, 2582) 104 (31,0; 351) 37,0 (12,6; 109) 71,2% (56,9; 82,9) 75,1 (41,4; 136) 100% (93,2; 100) 3585 (2751; 4672) Grup meningo cocic Referinţă temporală Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) C W-135 Y (După rapel)(3,4) 155 (După rapel)(3,4) 155 N 341 Nimenrix  8 (IÎ 95%) 99,7% (98,4; 100) 76,7% (61,4; 88,2) 72,5% (58,3; 84,1) 51 43 MGT (IÎ 95%) 10074 (8700, 11665) 126 (61,6; 258) 78,5 (41,8; 147) 154 90,9% (85,2; 94,9) 193 (141; 264) 340 43 51 340 43 51 100% (97,6; 100) 99,7% (98,4; 100) 90,7% (77,9; 97,4) 86,3% (73,7; 94,3) 13824 (10840; 17629) 8577 (7615; 9660) 240 (128; 450) 282 (146; 543) 154 71,4% (63,6; 78,4) 166 (107; 258) 100% (97,6; 100) 100% (98,9; 100) 86,0% (72,1; 94,7) 92,2% (81,1; 97,8) 23431 (17351; 31641) 10315 (9317; 11420) 443 (230; 853) 770 (439; 1351) 154 86,4% (79,9; 91,4) 364 (255; 519) Vaccinul ACWY-PS N 114 17 18 52 52 114 17 19 52 52 114 17 19 52  8 (IÎ 95%) 100% (96,8; 100) 41,2% (18,4; 67,1) 38,9% (17,3; 64,3) MGT (IÎ 95%) 6546 (5048; 8488) 16,7 (5,7; 48,7) 17,3 (6,0; 49,7) 88,5% (76,6; 95,6) 212 (110; 412) 98,1% (89,7; 100) 100% (96,8; 100) 17,6% (3,8; 43,4) 31,6% (12,6; 56,6) 3444 (1999; 5936) 2970 (2439; 3615) 8,3 (3,6; 19,5) 15,4 (5,7; 41,9) 21,2% (11,1; 34,7) 10,9 (6,1; 19,3) 98,1% (89,7; 100) 100% (96,8; 100) 47,1% (23,0; 72,2) 63,2% (38,4; 83,7) 5793 (3586; 9357) 4574 (3864; 5414) 30,7 (9,0; 105) 74,1 (21,9; 250) 61,5% (47,0; 74,7) 56,0 (28,8; 109) (După rapel)(3,4) 155 5138 (3528; 7482) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru analizele la 1 lună și la 5 ani după vaccinare si la cohorta stabilită conform protocolului pentru rapel 8958 (7602; 10558) 100% (93,2; 100) 100% (97,6; 100) 52 (1) Studiul MenACWY-TT-015 (2) Studiul MenACWY-TT-020 (3) Studiul MenACWY-TT-099 (4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. * analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. În cadrul unui studiu separat (MenACWY-TT-085), a fost administrată o doză unică de Nimenrix la 194 adulţi libanezi, cu vârsta de 56 de ani şi peste (dintre care 133 cu vârsta cuprinsă între 56-65 ani şi 61 cu vârsta > 65 ani). Procentul de subiecţi cu titruri rSBA (măsurat în cadrul laboratoarelor GSK) ≥ 128 înainte de vaccinare s-a încadrat între 45% (grup C) şi 62% (grup Y). Per total, la 1 lună după vaccinare, procentul de subiecţi vaccinaţi cu titruri rSBA ≥ 128 s-a încadrat între 93% (grup C) şi 97% (grup Y). În cadrul subgrupului cu vârsta > 65 ani, procentul de subiecţi vaccinaţi cu titruri rSBA ≥ 128 la 1 lună după vaccinare s-a încadrat între 90% (grup A) şi 97% (grup Y). 26 Răspunsul la rapel pentru subiecţi vaccinaţi anterior cu un vaccin polizaharidic meningococic conjugat anti-Neisseria meningitidis Vaccinarea de rapel cu Nimenrix la subiecţii la care s-a efectuat anterior vaccinarea primară cu un vaccin monovalent (MenC-CRM) sau tetravalent meningococic conjugat (MenACWY-TT) a fost studiată la subiecţii cu vârsta de l2 luni și peste, care au fost vaccinați cu o doză de rapel. Au fost observate răspunsuri anamnestice intense la antigenul (antigenele) din vaccinul primar (vezi Tabelele 6, 7, 11, 13 și 15). Răspunsul la Nimenrix la subiecţi vaccinaţi anterior cu un vaccin polizaharidic simplu anti-Neisseria meningitidis În Studiul MenACWY-TT-021 efectuat la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 4,5-34 ani, imunogenitatea Nimenrix administrat la 30 - 42 de luni după vaccinarea cu un vaccin ACWY-PS a fost comparată cu imunogenitatea asociată Nimenrix administrat la subiecţi cu vârste corespunzătoare, nevaccinaţi cu niciun vaccin meningococic în ultimii 10 ani. S-a obţinut un răspuns imun (titru rSBA ≥ 8) împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice, la toţi subiecţii, indiferent de istoricul vaccinării antimeningococice. MGT pentru rSBA au fost semnificativ mai scăzute la subiecţii cărora le fusese administrat vaccin ACWY-PS cu 30 - 42 de luni înainte de vaccinarea cu Nimenrix; cu toate acestea, 100% dintre subiecți au obținut titruri rSBA ≥ 8 pentru toate patru grupurile meningococice (A, C, W- 135, Y) (vezi pct.4.4). Copii și adolescenți (2-17 ani) cu asplenie anatomică sau funcţională Studiul MenACWY-TT-084 a comparat răspunsurile imune la administrarea a două doze de Nimenrix la un interval de 2 luni, la 43 de subiecţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu asplenie anatomică sau funcţională şi 43 de subiecţi cu vârste corespunzătoare, cu funcţie splenică normală. La o lună după prima doză de vaccin şi la 1 lună după a doua doză, procente similare din cele două grupuri au avut titruri rSBA ≥8 şi ≥128 şi titruri hSBA ≥4 şi ≥8. Imunogenitatea după două doze de Nimenrix administrate la vârsta de 3 luni şi la vârsta de 12 luni În studiul C0921062, sugarilor li s-a administrat o doză primară unică la vârsta de 3 luni, urmată de o doză de rapel la vârsta de 12 luni. O doză primară unică administrată la vârsta de 3 luni a indus titruri rSBA robuste împotriva celor patru serogrupuri meningococice, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri rSBA ≥8 şi MGT. O doză de rapel a produs răspunsuri robuste împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 16. 27 Tabelul 16: Titrurile rSBA înainte și după vaccinarea cu două doze, prima doză fiind administrată la vârsta de 3 luni și doza de rapel la vârsta de 12 luni (Studiul C0921062) Grup meningococic Referinţă temporală A C W Y N 128 124 125 128 Înainte de doza 1 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel (1) Înainte de doza 1 128 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) Înainte de doza 1 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) Înainte de doza 1 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) 124 125 128 128 124 125 128 128 124 125 128 rSBA* ≥8 (IÎ 95%) 0,0% (0,0; 2,8) 82,3% (74,4; 88,5) 33.6% (25,4; 42,6) 100% (97,2; 100) 4,7% (1,7; 9,9) 91,1% (84,7; 95,5) 64,8% (55,8; 73,1) 100% (97,2; 100) 0,8% (0,0; 4,3) 89,5% (82,7; 94,3) 67,2% (58,2; 75,3) 100% (97,2; 100) 7,8% (3,8; 13,9) 90,3% (83,7; 94,9) 66,4% (57,4; 74,6) 100% (97,2; 100) MGT (IÎ 95%) 4,0 (4,0; 4,0) 54,7 (41,1; 72,9) 9,9 (7,6; 13,0) 1818 (1498; 2207) 4,4 (4,0; 4,7) 108 (81,3; 143) 21,8 (16,1; 29,5) 1300 (1052; 1605) 4,1 (3,9; 4,3) 202 (150; 274) 21,7 (16,3; 28,9) 2714 (2233; 3299) 5,0 (4,3; 5,8) 187 (142; 248) 24,5 (18,0; 33,4) 1667 (1394; 1994) *analiza rSBA efectuată în laboratoarele UK Health Security Agency (UKHSA) (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare Datele privind criteriul secundar final hSBA nu sunt incluse în tabel din cauza datelor limitate. Impactul unei doze unice de Nimenrix În 2018, Olanda a adăugat la programul naţional de imunizare administrarea de Nimenrix în doză unică la copii, la vârsta de 14 luni, pentru a înlocui vaccinul meningococic conjugat C. De asemenea, în 2018 a fost iniţiată o campanie de recuperare, cu administrarea unei doze unice de Nimenrix la adolescenţi cu vârsta de 14-18 ani, iar administrarea a devenit rutină în 2020, ducând la un program naţional de imunizare a copiilor mici şi adolescenţilor. În interval de doi ani, incidenţa bolii meningococice provocate de serogrupurile C, W şi Y a fost semnificativ redusă cu 100% (IÎ 95%: 14, 100) la indivizii cu vârsta de 14-18 ani, cu 85% (IÎ 95%: 32, 97) la toate vârstele eligibile pentru vaccin (efect direct) şi cu 50% (IÎ 95%: 28, 65) la vârstele neeligibile pentru vaccin (efect indirect). Impactul Nimenrix a fost în principal determinat de o reducere a bolii cu serogrupul W. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nu este cazul. 28 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind evaluarea toleranţei locale, toxicitatea acută, toxicitatea după doze repetate, toxicităţii asupra funcţiei de reproducere/dezvoltării şi a fertilităţii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere: Zahăr Trometamol Solvent: Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani Flaconul nedeschis este stabil timp de 72 de ore când este păstrat la temperaturi între 0 °C şi 2 °C sau între 8 °C şi 25 °C. La finalul acestei perioade, Nimenrix trebuie utilizat sau eliminat. Aceste date au rolul de a ghida profesioniştii din domeniul sănătăţii doar în cazul variațiilor temporare de temperatură. După reconstituire: După reconstituire, vaccinul se va administra rapid. Cu toate că întârzierea administrării nu este recomandată, a fost demonstrată stabilitatea după reconstituire pentru 8 ore, la temperatura de 30 °C. Dacă nu este utilizat în decurs de 8 ore, a nu se administra vaccinul. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pulbere în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi solvent în seringă preumplută cu dop (cauciuc butilic). Ambalaj cu 1 şi 10 seringi, cu sau fără ace. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 29 Instrucţiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul disponibil în seringă preumplută. Nimenrix trebuie reconstituit prin adăugarea cantităţii totale de solvent din seringa preumplută în flaconul care conţine pulberea. Pentru a ataşa acul la seringă, urmăriţi imaginea de mai jos. Cu toate acestea, este posibil ca seringa furnizată în cutia de Nimenrix să fie uşor diferită (fără filet) faţă de seringa prezentată în imagine. În acest caz, acul va fi ataşat fără înşurubare. 1. 2. 3. Ţinând corpul seringii într-o mână (evitaţi să ţineţi de pistonul seringii), se deşurubează capacul seringii prin rotirea acestuia în sens invers acelor de ceasornic. Pistonul seringii Corpul seringii Capacul seringii Pentru a ataşa acul la seringă, se înşurubează acul la seringă în sensul acelor de ceasornic, până când se percepe blocarea acestuia (Vezi imagine). Se îndepărtează teaca de protecţie a acului, care, în anumite situaţii, poate fi puţin rigidă. Teaca de protecţie a acului 4. Se adaugă solventul la pulbere. După adăugarea solventului la pulbere, amestecul trebuie agitat bine, până când pulberea este complet dizolvată în solvent. Vaccinul reconstituit este o soluţie limpede, incoloră. Conţinutul vaccinului reconstituit trebuie inspectat vizual, pentru observarea particulelor străine şi/sau a modificărilor aspectului înainte de administrare. În eventualitatea observării oricăreia dintre acestea, vaccinul se aruncă. După reconstituire vaccinul trebuie utilizat rapid. Pentru administrarea vaccinului se va utiliza un ac nou. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 30 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/767/001 EU/1/12/767/002 EU/1/12/767/003 EU/1/12/767/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20 Aprilie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 Februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 31 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în flacoane Vaccin meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 şi Y 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine: Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup A 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup C 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup W-135 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup Y 1 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 1 conjugată cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic 44 micrograme Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. Pulberea sau masa compactă liofilizată este albă. Solventul este limpede şi incolor. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Nimenrix este indicat pentru imunizarea activă a persoanelor începând cu vârsta de 6 săptămâni împotriva infecţiei meningococice invazive cauzată de Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W- 135 şi Y. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Nimenrix trebuie utilizat conform recomandărilor oficiale. Imunizarea primară Sugari cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 6 luni: trebuie administrate două doze, fiecare a câte 0,5 ml, cu un interval de 2 luni între doze. Sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți: trebuie administrată o singură doză de 0,5 ml. O doză primară suplimentară de Nimenrix poate fi considerată adecvată pentru unele persoane (vezi pct. 4.4). Doze de rapel Datele privind persistența pe termen lung a anticorpilor după vaccinarea cu Nimenrix sunt disponibile timp de până la 10 ani după vaccinare (vezi pct. 4.4 și 5.1). După finalizarea ciclului de imunizare primară la sugarii cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 12 luni, trebuie administrată o doză de rapel la vârsta de 12 luni, cu un interval de cel puţin 2 luni după ultima vaccinare cu Nimenrix (vezi pct. 5.1). 32 La persoanele vaccinate anterior cu vârsta de 12 luni şi peste, Nimenrix poate fi administrat ca o doză de rapel dacă acestora li s-a administrat vaccinarea primară cu un vaccin meningococic polizaharidic simplu sau conjugat (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Mod de administrare Imunizarea se va realiza numai prin injecţie intramusculară. La sugari, locul de injectare recomandat este partea anterolaterală a coapsei. La persoanele începând cu vârsta de 1 an, locul de injectare recomandat este partea anterolaterală a coapsei sau muşchiul deltoid (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. În nicio circumstanţă Nimenrix nu trebuie să fie administrat pe cale intravasculară, intradermică sau subcutanată. Înainte de vaccinare, buna practică clinică prevede efectuarea unei verificări a istoricului medical (în special privind vaccinările anterioare şi posibile efecte adverse) şi a unui examen clinic. Întotdeauna este necesar să fie imediat disponibile tratamentul şi supravegherea medicală adecvate, în eventualitatea reacţiilor anafilactice rare care pot să apară în urma administrării vaccinului. Afecţiune intercurentă Vaccinarea cu Nimenrix trebuie amânată la subiecţii care prezintă o afecţiune febrilă acută severă. Prezenţa unei infecţii minore, cum este o răceală, nu trebuie să determine amânarea vaccinării. Sincopă Sincopa (leşinul) poate să apară după, sau chiar înaintea oricărei vaccinări, în special la adolescenţi, ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoţită de câteva simptome neurologice, cum sunt tulburare temporară a vederii, paraestezie şi mişcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Pentru a preveni rănirea ca urmare a leşinului, este important să fie luate măsuri de precauţie. Trombocitopenie şi tulburări de coagulare Nimenrix se administrează cu precauţie la subiecţii cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare, deoarece la aceşti subiecţi poate apărea sângerare după administrarea intramusculară. Imunodeficienţă Este posibil ca la pacienţii care utilizează tratament imunosupresor sau la pacienţii cu imunodeficienţă să nu se obţină un răspuns imun adecvat. 33 Persoanele cu deficienţe familiale de complement (de exemplu, deficiențe C5 sau C3) şi persoanele cărora li se administrează tratament care inhibă faza finală de activare a complementului (de exemplu, eculizumab) prezintă un risc crescut de boală invazivă provocată de Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y, chiar dacă dezvoltă anticorpi după vaccinarea cu Nimenrix. Protecţie împotriva bolii meningococice Nimenrix asigură protecţie numai împotriva Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y. Acest vaccin nu protejează împotriva altor grupuri de Neisseria meningitidis. Este posibil să nu se obţină un răspuns imun protector la toate persoanele vaccinate. Efectul vaccinării anterioare cu vaccin meningococic polizaharidic simplu Subiecţii vaccinaţi anterior cu un vaccin meningococic polizaharidic simplu şi vaccinaţi cu Nimenrix 30 - 42 luni mai târziu au prezentat o valoare a mediei geometrice a titrurilor (MGT), măsurată printr- un test bactericid utilizând complement seric de iepure (rSBA), mai mică decât cea observată la subiecţii care nu fuseseră vaccinaţi cu niciun vaccin meningococic în ultimii 10 ani (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii. Efectul anticorpului pre-vaccinare asupra anatoxinei tetanice Siguranţa şi imunogenitatea Nimenrix a fost evaluată când acesta a fost administrat secvenţial sau concomitent cu un vaccin conţinând anatoxinele difterică, tetanică și pertussis acelular, virusuri poliomielitice inactivate (1, 2 şi 3), antigen de suprafaţă al hepatitei B şi polizaharid al Haemophilus influenzae tip b (fosfat de poliribozilribitol, PRP) conjugat cu anatoxină tetanică (DTaP-HBV- IPV/Hib), în al doilea an de viaţă. Administrarea Nimenrix la o lună după vaccinul DTaP-HBV- IPV/Hib a determinat MGT rSBA mai reduse pentru grupurile A, C şi W-135, în comparaţie cu administrarea concomitentă (vezi pct. 4.5). Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. Răspunsul imun la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la mai puţin de 12 luni Administrarea unei dozei unice la vârsta de 6 luni s-a asociat cu titruri mai scăzute ale testului bactericid cu complement seric uman (hSBA) la grupurile W-135 şi Y în comparaţie cu administrarea a trei doze la 2, 4 şi 6 luni (vezi pct. 5.1). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. În cazul în care se consideră că un sugar cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la mai puţin de 12 luni este expus unui risc special de boală meningococică invazivă ca urmare a expunerii la grupurile W-135 şi/sau Y, se poate lua în considerare administrarea unei a doua doze primare de Nimenrix, după un interval de 2 luni. Răspunsurile imune la copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 luni Copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 luni au înregistrat titruri rSBA similare la grupurile A, C, W- 135 şi Y la o lună după administrarea unei doze de Nimenrix sau la o lună după administrarea a două doze de Nimenrix, la un interval de două luni. Administrarea unei dozei unice s-a asociat cu titruri mai scăzute ale hSBA la grupurile W-135 şi Y în comparaţie cu administrarea a două doze succesive la un interval de două luni. Au fost observate răspunsuri similare la grupurile A şi C după administrarea unei doze sau a două doze (vezi pct. 5.1). Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. În cazul în care se consideră că un copil este expus unui risc special de îmbolnăvire cu boală meningococică invazivă ca urmare a expunerii la grupurile W-135 şi/sau Y, se poate lua în considerare administrarea celei de-a doua doze de Nimenrix după un interval de 2 luni. Pentru detalii despre scăderea concentraţiilor de anticorpi împotriva grupului A sau grupului C după administrarea unei prime doze de Nimenrix la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 de luni, vezi secţiunea Persistenţa titrurilor bactericide serice de anticorpi. Persistenţa titrurilor bactericide serice de anticorpi După administrarea Nimenrix există o scădere a titrurilor bactericide serice de anticorpi împotriva grupului A, utilizând hSBA (vezi pct. 5.1).Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. 34 Cu toate acestea, dacă se anticipează că o persoană prezintă un risc deosebit de expunere la grupul A şi cu mai mult de aproximativ 1 an în urmă i-a fost administrată o doză de Nimenrix, se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel. A fost observată o scădere a titrurilor de anticorpi pentru grupurile A, C, W-135 şi Y pe parcursul timpului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel la subiecţii vaccinaţi la vârstă mică (12-36 luni) şi care prezintă în continuare un risc mare de expunere la boala meningococică determinată de grupurile A, C, W-135 sau Y (vezi pct. 5.1). Efectul Nimenrix asupra concentraţiilor plasmatice de anticorpi anti-tetanos Deşi a fost observată o creştere a concentraţiilor plasmatice de anticorpi anti-anatoxina tetanică (AT) după vaccinarea cu Nimenrix, Nimenrix nu înlocuieşte imunizarea împotriva tetanosului. Administrarea Nimenrix împreună cu sau cu o lună înainte de un vaccin care conţine AT în al doilea an de viaţă nu reduce răspunsul la AT şi nu are un impact semnificativ asupra siguranţei. Nu sunt disponibile date pentru subiecţi cu vârsta peste 2 ani. Conținut de sodiu Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La sugari, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinurile combinate DTaP-HBV-IPV/Hib şi cu vaccinul pneumococic conjugat 10-valent. Începând cu vârsta de 1 an şi peste, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri: vaccin hepatitic A (VHA) şi hepatitic B (VHB), vaccin rujeolic - urlian - rubeolic (ROR), vaccin rujeolic - urlian - rubeolic - varicelic (RORV), vaccin pneumococic conjugat 10-valent sau vaccin anti-gripal fără adjuvant. De asemenea, în al doilea an de viaţă Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccin combinat diftero-tetanic-pertussis acelular (DTaP), inclusiv combinaţia vaccinuri DTaP cu hepatitic B, poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat 13-valent. La persoane cu vârsta cuprinsă între 9 şi 25 ani, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinul papilomavirus uman bivalent [tipul 16 şi 18] recombinant (HPV2). Ori de câte ori este posibil, Nimenrix şi un vaccin care conţine anatoxină tetanică, cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, trebuie administrate concomitent sau Nimenrix trebuie administrat cu cel puţin o lună înainte de vaccinul care conţine anatoxină tetanică. La o lună după administrarea simultană cu un vaccin pneumococic conjugat 10-valent, au fost observate valori mai mici ale mediei geometrice a concentraţiilor de anticorpi (MGC) şi ale MGT conform testului de opsonizare-fagocitare (OPA) pentru un serotip pneumococic (18 C conjugat cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Administrarea concomitentă nu a avut niciun impact asupra răspunsurilor imune la celelalte nouă serotipuri pneumococice. La o lună după administrarea concomitentă cu un vaccin combinat conținând anatoxinele tetanică, difterică redusă şi pertussis acelular, adsorbit (Tdap) la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 25 ani, au fost observate MGC mai reduse la fiecare antigen de pertussis (anatoxina pertussis [AP], hemaglutinina filamentoasă [HAF] şi pertactina [PRN]). Mai mult de 98% dintre subiecţi au avut concentraţii anti-AP, HAF şi PRN peste pragul limită al testului. Relevanța clinică a acestor observaţii 35 nu este cunoscută. Administrarea concomitentă nu a avut niciun impact asupra răspunsurilor imune la Nimenrix sau la antigenele tetanic sau difteric incluse în Tdap. În cazul în care Nimenrix trebuie utilizat concomitent cu un alt vaccin administrat injectabil, întotdeauna trebuie să se folosească locuri de injectare diferite. Este posibil ca la pacienţii care utilizează tratament imunosupresor să nu se obţină un răspuns adecvat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea Nimenrix la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Nimenrix trebuie utilizat în timpul sarcinii doar când este absolut necesar şi dacă posibilele avantaje depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Nimenrix se excretă în laptele uman. Nimenrix va fi utilizat în timpul alăptării numai atunci când posibilele avantaje depăşesc riscurile potenţiale. Fertilitatea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, o parte dintre efectele menţionate la pct. 4.8 „Reacţii adverse” pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa Nimenrix prezentată în tabelul de mai jos se bazează pe două seturi de date din studii clinice, după cum urmează:  O analiză cumulată a datelor de la 9621 subiecţi cărora li s-a administrat o doză unică de Nimenrix. Acest total a inclus 3079 copii (cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 23 luni), 909 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, 990 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani, 2317 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 11 şi 17 ani) şi 2326 adulţi (cu vârsta de la 18 ani până la 55 ani). Datele dintr-un studiu efectuat la sugari, cu vârsta între 6 şi 12 săptămâni în momentul administrării primei doze (studiul MenACWY-TT-083), la 1052 subiecţi s-a administrat cel puţin o doză dintr-o schemă primară cu 2 sau 3 doze de Nimenrix şi la 1008 subiecți s-a administrat o doză de rapel la vârsta de aproximativ 12 luni.  Datele de siguranţă au fost, de asemenea, evaluate în cadrul unui studiu separat, în care o doză unică de Nimenrix a fost administrată la 274 de persoane cu vârsta de 56 de ani şi peste. Reacţii adverse locale şi generale În grupurile de copii cu vârsta între 6-12 săptămâni şi între 12-14 luni, în cazul administrării a 2 doze de Nimenrix la un interval de 2 luni, prima şi a doua doză au determinat valori similare de 36 reactogenitate locală şi sistemică. Profilul reacţiilor adverse locale şi generale în cazul utilizării de Nimenrix administrat la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 30 ani ca doză de rapel după vaccinarea primară cu Nimenrix sau cu alte vaccinuri meningococice polizaharidice simple sau conjugate a fost similar cu profilul reacţiilor adverse locale şi generale observat după vaccinarea primară cu Nimenrix, cu excepţia simptomelor gastro-intestinale (inclusiv diareea, vărsăturile şi greaţa), care au fost foarte frecvente în rândul subiecţilor cu vârsta de 6 ani şi peste. Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate sunt prezentate în funcţie de următoarele categorii de frecvenţă: Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) (≥1/10) (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (≥1/10000 şi <1/1000) (<1/10 000) Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate în studiile cu subiecţi cu vârsta de la 6 săptămâni până la 55 ani şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse raportate la subiecţii cu vârsta > 55 ani au fost similare cu cele observate la adulţii mai tineri. Tabelul 1. Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvenţa Necunoscută*** Reacţii adverse Limfadenopatie Mai puţin frecvente Necunoscută Foarte frecvente Hipersensibilitate*** Anafilaxie*** Pierdere a apetitului alimentar Foarte frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente Iritabilitate Insomnie Plâns Letargie Cefalee Hipoestezie Ameţeli Convulsie febrilă Diaree Vărsături Greaţă* Prurit Urticarie Erupţii cutanate tranzitorii** Tulburări gastro-intestinale Rare Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Mialgie Durere la nivelul extremităţilor 37 Aparate, sisteme şi organe Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvenţa Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută*** Reacţii adverse Febră Edem la nivelul locului de injectare Durere la nivelul locului de injectare Eritem la nivelul locului de injectare Fatigabilitate Hematom la nivelul locului de injectare* Stare generală de rău Induraţie la nivelul locului de injectare Prurit la nivelul locului de injectare Senzaţie de căldură la nivelul locului de injectare Anestezie la nivelul locului de injectare Edem extins al membrului la nivelul căruia s-a efectuat injectarea, în locul în care s-a administrat vaccinul, asociat frecvent cu eritem, uneori extins până la articulaţia adiacentă sau edem al întregului membru la nivelul căruia s-a efectuat injectarea. *Greaţa şi hematomul la nivelul locului de injectare au apărut mai puţin frecvent la sugari **Erupţia cutanată tranzitorie a apărut frecvent la sugari ***RA identificată după punerea pe piaţă Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri meningococice, codul ATC: J07AH08 Mecanism de acţiune Anticorpii anti-capsulari anti-meningococ protejează împotriva bolii meningococice prin activitatea bactericidă mediată de complement. Nimenrix induce producerea de anticorpi cu acţiune bactericidă împotriva polizaharidelor capsulare ale Neisseria meningitidis de serogrupuri A, C, W-135 şi Y, conform determinărilor prin teste care au utilizat fie rSBA fie hSBA. Imunogenitatea la sugari În Studiul MenACWY-TT-083, prima doză a fost administrată la vârsta de 6 până la 12 săptămâni, a doua după un interval de 2 luni şi o a treia doză (de rapel) a fost administrată la vârsta de aproximativ 12 luni. Au fost administrate concomitent DTaP-HBV-IPV/Hib şi un vaccin pneumococic 10-valent. Nimenrix a indus titruri rSBA şi hSBA împotriva celor patru grupuri meningococice, după cum este prezentat în Tabelul 2. Răspunsul împotriva grupului C a fost non-inferior celui obţinut de vaccinurile aprobate MenC-CRM şi MenC-TT în ceea ce priveşte procentele titrurilor rSBA ≥8 la 1 lună după a doua doză. 38 Datele din acest studiu susţin extrapolarea datelor de imunogenitate şi dozele la sugari cu vârsta de la 12 săptămâni până la mai puţin de 6 luni. Tabelul 2: Titrurile rSBA şi hSBA după două doze de Nimenrix (sau MenC-CRM sau MenC- TT) administrate la interval de 2 luni de la prima doză administrată la sugari cu vârsta de 6-12 săptămâni şi după un rapel la vârsta de 12 luni (studiul MenACWY- TT-083) Grup meningo- cocic Grup de vaccinur i Referinţ ă temporal ă A Nimenrix C Nimenrix vaccin MenC- CRM vaccin MenC- TT W Nimenrix Y Nimenrix După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) După doza 2(1) După doza de rapel(1) rSBA* hSBA** ≥8 MGT ≥8 MGT N (IÎ 95%) 97,4% (95,4; 98,6) 99,6% (98,4; 99,9) 98,7% (97,2; 99,5) 99,8% (98,8; 100) 99,6% (98,4; 99,9) 98,4% (96,8; 99,4) 100% (99,2; 100) 100% (99,2; 100) 99,1% (97,8; 99,8) 99,8% (98,8; 100) 98,2% (96,6; 99,2) 99,4% (99,1; 99,9) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) 203 (182; 227) 1561 (1412; 1725) 612 (540; 693) 1177 (1059; 1308) 958 (850; 1079) 1051 (920; 1202) 1188 (1080; 1307) 1960 (1776; 2163) 1605 (1383; 1862) 2777 (2485; 3104) 483 (419; 558) 881 (787; 986) 202 214 218 221 202 216 226 219 217 218 214 217 96,5% (93,0; 98,6) 99,5% (97,4; 100) 98,6% (96,0; 99,7) 99,5% (97,5; 100) 100% (98,2; 100) 100% (98,3; 100) 100% (98,4; 100) 100% (98,3; 100) 100% (98,3; 100) 100% (98,3; 100) 97,7% (94,6; 99,2) 100% (98,3; 100) 157 (131; 188) 1007 (836; 1214) 1308 (1052; 1627) 4992 (4086; 6100) 3188 (2646; 3841) 5438 (4412; 6702) 2626 (2219; 3109) 5542 (4765; 6446) 753 (644; 882) 5123 (4504; 5826) 328 (276; 390) 2954 (2498; 3493) N 456 462 456 463 455 446 457 459 455 462 456 462 Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta primară, stabilită conform protocolului. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele Public Health England (PHE) din Marea Britanie **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 21 - 48 zile post-vaccinare 39 În Studiul MenACWY-TT-087, sugarilor li s-a administrat fie o doză primară unică la vârsta de 6 luni, urmată de o doză de rapel la vârsta de 15-18 luni (au fost administrate concomitent DTaP-IPV/Hib şi un vaccin pneumococic conjugat 10-valent în ambele momente de vaccinare), fie trei doze primare la 2, 4 şi 6 luni, urmate de o doză de rapel la vârsta de 15-18 luni. O doză primară unică administrată la vârsta de 6 luni a indus titruri rSBA intense împotriva celor patru grupuri meningococice, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri rSBA ≥8, care au fost comparabile cu răspunsurile după ultima doză a unei serii de trei doze primare. O doză de rapel a produs răspunsuri intense, comparabile între cele două grupuri de dozare, împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix la sugari cu vârsta de 6 luni şi înainte şi după rapel la vârsta de 15-18 luni (Studiul MenACWY-TT-087) Grup meningo- cocic Referinţ ă tempora lă A C W Y După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) rSBA* hSBA** N 163 131 139 163 131 139 163 131 139 163 131 139 ≥8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 98,8(95,6; 99,9) 1333 (1035; 1716) 81,7% (74; 87,9) 125 (84,4; 186) 99,3% (96,1; 100) 2762 (2310,3; 3303) 99,4% (96,6; 100) 592 (482 726) 65,6% (56,9; 73,7) 27,4 (20,6; 36,6) 99,3% (96,1; 100) 2525 (2102; 3033) 93,9% (89; 97) 1256 (917; 1720) 77,9% (69,8; 84,6) 63,3 (45,6; 87,9) 100% (97,4; 100) 3145 (2637; 3750) 98,8% (95,6; 99,9) 1470 (1187; 1821) 88,5% (81,8; 93,4) 106 (76,4; 148) 100% (97,4; 100) 2749 (2301; 3283) N 59 71 83 66 78 92 47 53 59 52 61 69 ≥8 (IÎ 95%) 98,3% (90,9; 100) 66,2% (54; 77) MGT (IÎ 95%) 271 (206; 355) 20,8(13,5; 32,2) 100% (95,7; 100) 1416(1140; 1758) 100% (94,6;100) 96,2% (89,2; 99,2) 523 (382; 717) 151 (109; 210) 100% (96,1; 100) 13360 (10953; 16296) 87,2% (74,3; 95,2) 137 (78,4; 238) 100% (93,3; 100) 429 (328; 559) 100% (93,9; 100) 9016 (7045; 11537) 92,3% (81,5; 97,9) 98,4% (91,2; 100) 195 (118; 323) 389 (292; 518) 100% (94,8; 100) 5978 (4747; 7528) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta primară stabilită conform protocolului. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE din Marea Britanie **analiza hSBA efectuată la Neomed, Canada (1)recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare 40 Măsurarea titrurilor hSBA a fost criteriu secundar final de evaluare în Studiul MenACWY-TT-087. Deşi au fost observate răspunsuri similare împotriva grupurilor A şi C cu ambele scheme de dozare, o doză primară unică administrată la sugari la vârsta de 6 luni a fost asociată cu titruri hSBA mai reduse împotriva grupurilor W-135 şi Y, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri hSBA ≥8 [87,2% (IÎ 95%: 74,3, 95,2) şi, respectiv, 92,3% (IÎ 95%: 81,5, 97,9)] comparativ cu trei doze primare la vârsta de 2, 4 şi 6 luni [100% (IÎ 95%: 96,6, 100) şi respectiv, 100% (IÎ 95%: 97,1, 100)] (vezi pct. 4.4). După o doză de rapel, titrurile hSBA împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice au fost comparabile între cele două scheme de dozare. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 3. Imunogenitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni În studiile clinice MenACWY-TT-039 şi MenACWY-TT-040, o doză unică de Nimenrix a indus răspunsuri rSBA împotriva celor patru grupuri meningococice, cu titruri rSBA ale serogrupului C care erau comparabile cu cele produse de către un vaccin autorizat MenC-CRM în ceea ce priveşte procentele de subiecţi cu titruri de rSBA ≥ 8. În Studiul MenACWY-TT-039, hSBA a fost de asemenea măsurat în calitate de criteriu final de evaluare secundar. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Titrurile SBA* după o doză unică de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni (Studiile MenACWY-TT-039/040) Grup meni ngoc ocic Grup de vacci nuri A C Nime nrix Nime nrix vacci n Men C- CRM N 354 354 121 Studiul MenACWY-TT-039 (1) rSBA* ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) N 99,7% (98,4; 100) 99,7% (98,4; 100) 97,5% (92,9; 99,5) 2205 (2008; 2422) 478 (437; 522) 212 (170; 265) 338 341 116 hSBA* ≥ 8 (IÎ 95%) 77,2% (72,4; 81,6) 98,5% (96,6; 99,5) 81,9% (73,7; 88,4) MGT (IÎ 95%) 19,0 (16,4; 22,1) 196 (175; 219) 40,3 (29,5; 55,1) Y 336 354 W- 135 Nime nrix 100% (99,0; 100) 100% (99,0; 100) 2682 (2453; 2932) 2729 (2473; 3013) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohortele, stabilite conform protocolului. (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 42 - 56 zile post-vaccinare (2) recoltare a probei de sânge efectuată la 30 - 42 zile post-vaccinare *analizele SBA efectuate în laboratoarele GSK 87,5% (83,5 ; 90,8) 79,3% (74,5; 83,6) 48,9 (41,2; 58,0) 30,9 (25,8; 37,1) Nime nrix 329 354 186 185 N Studiul MenACWY-TT- 040 (2) rSBA* ≥ 8 (IÎ 95%) 98,4% (95,3; 99,7) 97,3% (93,7; 99,1) MGT (IÎ 95%) 3170 (2577; 3899) 829 (672; 1021) 183 183 114 98,2% (93,8; 99,8) 98,4% (95,4; 99,7) 97,3% (93,8; 99,1) 691 (521; 918) 4022 (3269; 4949) 3168 (2522; 3979) Imunogenitatea pe termen lung la copii Studiul MenACWY-TT-104 a evaluat imunogenitatea după 1 lună şi persistenţa răspunsului timp de până la 5 ani după 1 sau 2 doze (administrate la interval de 2 luni) de Nimenrix la copii cu vârsta de 12 până la 14 luni. La o lună după una sau două doze, Nimenrix a indus titruri rSBA împotriva tuturor celor patru grupuri meningococice similare din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru rSBA ≥ 8 şi MGT. Măsurarea titrurilor hSBA a fost criteriu secundar final. La o lună după prima sau a doua doză, Nimenrix a indus titruri hSBA împotriva grupurilor W-135 şi Y care erau mai crescute din 41 punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥8 atunci când au fost administrate două doze, în comparaţie cu situaţiile în care s-a administrat o singură doză (vezi pct. 4.4). Nimenrix a indus titruri hSBA împotriva grupurilor A şi C care au fost similare din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 atunci când au fost administrate două doze, în comparaţie cu situaţiile în care s-a administrat o singură doză. În anul 5 a fost observată numai o mică diferenţă în persistenţa anticorpilor între una şi două doze, din punctul de vedere al procentului de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 împotriva tuturor grupurilor. Persistenţa anticorpilor a fost observată în anul 5 împotriva grupurilor C, W-135 şi Y. După una şi două doze, procentul de subiecţi cu titru hSBA ≥ 8 pentru grupul C a fost de 60,7% şi respectiv 67,8%, pentru grupul W-135 a fost de 58,9% şi 63,6%, şi pentru grupul Y a fost de 61,5% şi 54,2%. Pentru grupul A, 27,9% şi 17,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat una sau respectiv două doze au avut titruri hSBA ≥8. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5. Tabelul 5: Titrurile rSBA şi hSBA după una sau două doze de Nimenrix cu prima doză administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 12-14 luni şi persistenţa timp de până la 5 ani (studiul MenACWY-TT-104) Grup meningococic Grup de doze Nimenrix Coordonată temporală(1) rSBA* N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) A 1 doză După doza 1 180 Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 133 2 doze După doza 1 158 După doza 2 150 Anul 1 Anl 3 Anul 5 143 121 117 97,8% (94,4; 99,4) 63,5% (55,7; 70,8) 46,9% (38,7; 55,3) 58,6% (49,8; 67,1) 96,8% (92,8; 99,0) 98,0% (94,3; 99,6) 70,6% (62,4; 77,9) 54,5% (45,2; 63,6) 65,8% (56,5; 74,3) 1437 (1118; 1847) 62,7 (42,6; 92,2) 29,7 (19,8; 44,5) 46,8 (30,7; 71,5) 1275 (970; 1675) 1176 (922; 1501) 76,6 (50,7; 115,7) 28,5 (18,7; 43,6) 69,9 (44,7; 109,3) hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) 95,9% (88,6, 99,2) 35,1% (25,9; 49,5) 36,4% (23,8; 50,4) 27,9% (17,1; 40,8) 97,0% (89,5; 99,6) 97,0% (89,5; 99,6) 35,5% (23,7; 48,7) 36,0% (22,9; 50,8) 17,9% (8,9; 30,4) MGT (IÎ 95%) 118 (86,8; 161) 6,1 (4,1; 8,9) 5,8 (3,8; 8,9) 4,4 (3,1; 6,2) 133 (98; 180) 170 (126; 230) 6,4 (4,2; 10,0) 5,4 (3,6; 8,0) 3,1 (2,4; 4,0) N 74 70 55 61 66 66 62 50 56 42 Grup meningococic Grup de doze Nimenrix Coordonată temporală(1) rSBA* N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) C 1 doză După doza 1 179 Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 132 2 doze După doza 1 157 După doza 2 150 Anul 1 Anul 3 Anul 5 143 121 116 W-135 1 doză După doza 1 180 Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 133 2 doze După doza 1 158 După doza 2 150 Anul 1 Anul 3 Anul 5 143 121 117 43 95,0% (90,7; 97,7) 49,1% (41,3; 56,9) 452 (346; 592) 16,2 (12,4; 21,1) 35,4% (27,7; 43,7) 9,8 (7,6; 12,7) 20,5% (13,9; 28,3) 95,5% (91,0; 98,2) 98,7% (95,3; 99,8) 55,2% (46,7; 63,6) 6,6 (5,3, 8,2) 369 (281; 485) 639 (522; 783) 21,2 (15,6; 28,9) 33,9% (25,5; 43,0) 11,5 (8,4; 15,8) 28,4% (20,5; 37,6) 8,5 (6,4; 11,2) 95,0% (90,8; 97,7) 65,3% (57,5; 72,5) 59,2% (50,8; 67,2) 44,4% (35,8; 53,2) 94,9% (90,3; 97,8) 100% (97,6; 100) 2120 (1601; 2808) 57,2 (39,9; 82,0) 42,5 (29,2; 61,8) 25,0 (16,7; 37,6) 2030 (1511; 2728) 3533 (2914; 4283) 77,6% (69,9; 84,2) 123 (82,7; 183) 72,7% (63,9; 80,4) 92,9 (59,9; 144) 50,4% (41,0; 59,8) 37,1 (23,3; 59,0) hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) 98,7% (93,1; 100) 81,7% (70,7; 89,9) 65,6% (52,3; 77,3) 60,7% (47,3; 72,9) 95,7% (88,0; 99,1) 100% (94,8; 100) 93,7% (84,5; 98,2) 67,9% (54,0; 79,7) 67,8% (54,4; 79,4) 62,5% (50,3; 73,6) 95,8% (88,3; 99,1) 71,6% (59,3; 82,0) 58,9% (45,0; 71,9) 68,9% (55,7; 80,1) 97,1% (90,1; 99,7) 98,5% (91,7; 100,0) 87,0% (75,1; 94,6) 63,6% (47,8; 77,6) MGT (IÎ 95%) 152 (105; 220) 35,2 (22,5; 55,2) 23,6 (13,9; 40,2) 18,1 (10,9; 30,0) 161 (110; 236) 1753 (1278; 2404) 73,4 (47,5; 113,4) 27,0 (15,6; 46,8) 29,4 (16,3; 52,9) 27,5 (16,1; 46,8) 209,0 (149,9; 291,4) 30,5 (18,7; 49,6) 20,8 (11,6; 37,1) 26,2 (16,0; 43,0) 757 (550; 1041) 232,6 (168,3; 321,4) 55,5 (35,3; 87,1) 19,5 (10,7; 35,2) N 78 71 61 61 70 69 63 56 59 72 72 67 56 61 70 65 54 44 Grup meningococic Grup de doze Nimenrix Coordonată temporală(1) rSBA* N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) Y 1 doză După doza 1 180 Anul 1 Anul 3 Anul 5 167 147 133 2 doze După doza 1 157 După doza 2 150 Anul 1 Anul 3 Anul 5 143 121 117 92,8% (88,0; 96,1) 73,1% (65,7; 79,6) 61,9% (53,5; 69,8) 47,4% (38,7; 56,2) 93,6% (88,6; 96,9) 99,3% (96,3; 100) 79,7% (72,2; 86,0) 68,6% (59,5; 76,7) 58,1% (48,6; 67,2) 952 (705; 1285) 76,8 (54,2; 109,0) 58,0 (39,1; 86,0) 36,5 (23,6; 56,2) 933 (692; 1258) 1134 (944; 1360) 112,3 (77,5; 162,8) 75,1 (48,7; 115,9) 55,8 (35,7; 87,5) hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) 67,6% (55,5; 78,2) 91,9% (82,2; 97,3) 53,1% (40,2; 65,7) 61,5% (48,6; 73,3) 64,3% (50,4; 76,6) 95,3% (86,9; 99,0) 87,9% (76,7; 95,0) 61,5% (47,0; 74,7) 54,2% (39,2; 68,6) MGT (IÎ 95%) 41,2 (23,7; 71,5) 144 (97,2; 214,5) 17,3 (10,1; 29,6) 24,3 (14,3; 41,1) 31,9 (17,6; 57,9) 513 (339; 775) 143,9 (88,5; 233,8) 24,1 (13,3; 43,8) 16,8 (9,0; 31,3) N 71 62 64 65 56 64 58 52 48 Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohortă stabilită conform protocolului (1) recoltare a probei de sânge efectuată la 21 până la 48 zile post-vaccinare *analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile rSBA şi hSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la copiii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau MenC-CRM la vârsta de 12 până la 23 de luni în studiul MenACWY-TT-027. Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată în două studii de extensie: MenACWY-TT-032 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-100 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-100 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau MenC-CRM. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6 (vezi pct. 4.4). 44 Tabelul 6: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix(sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni; persistenţa timp de până la 10 ani, şi după rapelul administrat la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-TT-027/032/100) Grup menin- goco- cic Grup de vaccinuri Referinţă temporală N A Nimenrix Nimenrix C vaccin MenC- CRM W-135 Nimenrix Luna 1(1) 222 An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 45 49 62 62 Luna 1(1) 220 An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 45 49 62 62 68 10 11 16 16 Luna 1(1) 222 An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 45 49 62 62 rSBA* hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 91,2% (86,7; 94,6) 52,3% (36,7; 67,5) 35,6% (21,9: 51,2) 25,4% (15,0; 38,4) 100% (94,2; 100) 99,1% (96,8; 99,9) 97,8% (88,2; 99,9) 91,7% (80,0; 97,7) 59,0 (49,3; 70,6) 8,8 (5,4; 14,2) 5,2 (3,4; 7,8) 4,2 (3,0; 5,9) 1534 (1112; 2117) 190,0 (165; 219) 370 (214; 640) 216 (124; 379) 91,7% (81,6; 97,2) 349 (197; 619) 100% (93,9; 100) 72,1% (59,9; 82,3) 70,0% (34,8; 93,3) 90,9% (58,7; 99,8) 33960 (23890; 48274) 21,2 (13,9; 32,3) 91,9 (9,8; 859) 109 (21,2; 557) 93,3% (68,1; 99,8) 117 (40,0; 344) 100% (78,2; 100) 79,7% (73,0; 85,3) 84,4% (70,5; 93,5) 82,6% (68,6; 92,2) 42559 (20106; 90086) 38,8 (29,7; 50,6) 76,9 (44,0; 134) 59,7 (35,1; 101) 44,2% (30,5; 58,7) 7,7 (4,9; 12,2) 100% (94,2; 100) 11925 (8716; 16316) N 217 44 45 59 62 221 45 48 60 59 68 10 11 15 15 177 45 46 52 62 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 64,4% (48,8; 78,1) 73,5% (58,9; 85,1) 3707 (3327; 4129) 35,1 (19,4; 63,4) 37,4 (22,1; 63,2) 66,1% (53,0; 77,7) 28,9 (16,4; 51,0) 98,4% (91,3; 100) 100% (98,3; 100) 97,8% (88,2; 99,9) 77,6% (63,4; 88,2) 5122 (3726; 7043) 879 (779; 991) 110 (62,7; 192) 48,9 (28.5; 84.0) 82,3 % (70,5; 90,8) 128 (71,1; 231) 100% (94,2; 100) 7164 (5478; 9368) 98,5% (92,1; 100) 80,0% (44,4; 97,5) 63,6% (30,8; 89,1) 415 (297; 580) 137 (22,6; 832) 26,5 (6,5; 107) 87,5% (61,7; 98,4) 86,7 (29,0; 259) 100% (79,4; 100) 5793 (3631; 9242) 100% (98,4; 100) 60,0% (44,3; 74,3) 34,7% (21,7; 49,6) 5395 (4870; 5976) 50,8 (24,0; 108) 18,2 (9,3; 35,3) 30,6% (19,6; 43,7) 15,8 (9,1; 27,6) 100% (94,2; 100) 25911 (19120; 35115) 45 Grup menin- goco- cic Grup de vaccinuri Referinţă temporală N Y Nimenrix Luna 1(1) 222 An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 45 49 62 62 rSBA* hSBA** ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 62,2% (46,5; 76,2) 42,9% (28,8; 57,8) 2824 (2529; 3153) 44,9 (22,6; 89,3) 20,6 (10,9; 39,2) 45,2% (32,5; 58,3) 27,4 (14,7; 51,0) 98,4% (91,3; 100) 7661 (5263; 11150) N 201 41 45 56 61 ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 66,7% (59,7; 73,1) 87,8% (73,8; 95,9) 80,0% (65,4; 90,4) 24,4 (18,6; 32,1) 74,6 (44,5; 125) 70,6 (38,7; 129) 42,9% (29,7; 56,8) 9,1 (5,5; 15,1) 100% (94,1; 100) 12154 (9661; 15291) Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru analizele la 1 lună si la 5 ani după vaccinare și pe cohorta stabilită conform protocolului pentru rapel. Subiecţii cu un răspuns suboptim la grupul meningococic C (definit ca titru SBA sub valoarea limită predefinită a testului) trebuiau să primească o doză suplimentară de vaccin MenC înainte de anul 6. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza în anii 4 şi 5, dar incluşi în analiza în anul 10. (1) Studiul MenACWY-TT-027 (2) Studiul MenACWY-TT-032 (3) Studiul MenACWY-TT-100 (4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed, în Canada, pentru referințele temporale din Studiul MenACWY-TT-100. Persistența răspunsului de rapel Studiul MenACWY-TT-102 a evaluat persistenţa titrurilor SBA timp de până la 6 ani după o doză de rapel de Nimenrix sau MenC-CRM197 administrată în Studiul MenACWY-TT-048 la copii cărora li se administrase iniţial acelaşi vaccin la vârsta de 12 până la 23 luni în studiul MenACWY-TT-039. A fost administrată o singură doză de rapel la 4 ani după vaccinarea iniţială. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 7 (vezi pct. 4.4). 46 Tabelul 7: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix (sau MenC-CRM) la copii cu vârsta cuprinsă între 12-23 luni, persistenţa la 4 ani şi răspunsul după un rapel la 4 ani după vaccinarea iniţială, şi persistenţa timp de până la 6 ani după vaccinarea de rapel (Studiile MenACWY-TT-039/048/102) Grup mening ococic Grup de vaccinur i Referinţă temporală Luna 1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) A Nimenri x C Nimenri x MenC- CRM vaccine rSBA* N 354  8 (IÎ 95%) 99,7% (98,4, 100,0) MGT (IÎ 95%) hSBA**  8 (IÎ 95%) N MGT (IÎ 95%) 2205 (2008, 2422) 338 77,2% (72,4, 81,6) 19,0 (16,4, 22,1) 212 74,5% (68,1, 80,2) 112 (80,3, 156) 100,0% (98,3, 100,0) 89,8% (83,4, 94,3) 92,5% (86,7, 96,4) 99,7% (98,4, 100,0) 7173 (6389, 8054) 229 (163, 322) 297 (214, 413) 478 (437, 522) 28,9% (22,5, 35,9) 4,8 (3,9, 5,9) 99,5% (97,3, 100,0) 53,3% (44,6, 62,0) 58,5% (49,5, 67,0) 1343 (1119, 1612) 13,2 (9,6, 18,3) 14,4 (10,5, 19,7) 98,5% (96,6, 99,5) 196 (175, 219) 187 202 135 130 341 213 39,9% (33,3, 46,8) 12,1 (9,6, 15,2) 200 73,0% (66,3, 79,0) 31,2 (23,0, 42,2) 100,0% (98,3, 100,0) 4512 (3936, 5172) 209 80,3% (72,6, 86,6) 66,0 (48,1, 90,5) 71,6% (63,2, 79,1) 97,5% (92,9, 99,5) 39,6 (28,6, 54,6) 212 (170, 265) 37,2% (23,0, 53,3) 14,3 (7,7, 26,5) 100,0% (91,8, 100,0) 3718 (2596, 5326) 100,0% (98,3, 100,0) 99,3% (96,0, 100,0) 97,7% (93,4, 99,5) 81,9% (73,7, 88,4) 15831 (13626, 18394) 337 (261, 435) 259 (195, 345) 40,3 (29,5, 55,1) 48,4% (30,2, 66,9) 11,9 (5,1, 27,6) 100,0% (89,4, 100,0) 100,0% (85,2, 100.0) 95,7% (78,1, 99,9) 8646 (5887, 12699) 241 (139, 420) 169 (94,1, 305) 136 130 116 31 33 23 23 (După rapel)(2,3) 214 137 134 354 5 ani după doza de rapel (4) 6 ani după doza de rapel (4) Luna 1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) (După rapel)(2,3) 215 5 ani după doza de rapel (4) 6 ani după doza de rapel (4) Luna 1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul MenC- CRM197) 137 134 121 43 (După rapel)(2,3) 43 5 ani după doza de rapel (4) 6 ani după doza de rapel (4) 23 23 78,3% (56,3, 92,5) 47,3 (19,0, 118) 65,2% (42,7, 83,6) 33,0 (14,7, 74,2) 47 Grup mening ococic Grup de vaccinur i Referinţă temporală Luna 1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) 5 ani după doza de rapel (4) 6 ani după doza de rapel (4) Luna 1(1) An 4(2) (Înainte de rapelul Nimenrix) W-135 Nimenri x Y Nimenri x rSBA* N 354  8 (IÎ 95%) 100% (99,0, 100,0) MGT (IÎ 95%) hSBA**  8 (IÎ 95%) N MGT (IÎ 95%) 2682 (2453, 2932) 336 87,5% (83,5, 90,8) 48,9 (41,2, 58,0) 213 48,8% (41,9, 55,7) 30,2 (21,9, 41,5) 158 81,6% (74,7, 87,3) 48,3 (36,5, 63,9) (După rapel)(2,3) 215 100,0% (98,3, 100,0) 10950 (9531, 12579) 137 134 354 88,3% (81,7, 93,2) 184 (130, 261) 85,8% (78,7, 91,2) 100% (99,0, 100,0) 172 (118, 251) 2729 (2473, 3013) 192 136 133 329 100%0 (98,1, 100,0) 100,0% (97,3, 100,0) 98,5% (94,7, 99,8) 14411 (12972 , 16010) 327 (276, 388) 314 (255, 388) 79,3% (74,5, 83,6) 30,9 (25,8, 37,1) 213 58,2% (51,3, 64,9) 37,3 (27,6, 50,4) 123 65,9% (56,8, 74,2) 30,2 (20,2, 45,0) (După rapel)(2,3) 215 5 ani după doza de rapel (4) 6 ani după doza de rapel (4) 137 134 100,0% (98,3, 100,0) 92,7% (87,0, 96,4) 94,0% (88,6, 97,4) 4585 (4129, 5093) 265 (191, 368) 260 (189, 359) 173 137 131 100,0% (97,9, 100,0) 97,8% (93,7, 99,5) 97,7% (93,5, 99,5) 6776 (5961, 7701) 399 (321, 495) 316 (253, 394) Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţă temporală. (1) Studiul MenACWY-TT-039 (2) Studiul MenACWY-TT-048 (3) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 4. (4) Studiul MenACWY-TT-102 *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed, în Canada, pentru referințele temporale din Studiul MenACWY-TT-102. Imunogenitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 2-10 ani În Studiul MenACWY-TT-081, s-a demonstrat că o singură doză de Nimenrix este non-inferioară altui vaccin aprobat MenC-CRM, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin împotriva grupului C [94,8% (IÎ 95%: 91,4; 97,1) şi, respectiv, 95,7% (IÎ 95%: 89,2; 98,8)]. Valorile MGT au fost mai mici pentru grupul la care s-a administrat Nimenrix [2795 (95% IÎ: 2393, 3263)], comparativ cu vaccinul MenC-CRM [5292 (IÎ 95%: 3815, 7340)]. În Studiul MenACWY-TT-038, s-a demonstrat că o singură doză de Nimenrix este non-inferioară vaccinului aprobat ACWY-PS, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin împotriva celor patru serogrupuri meningococice , aşa cum este prezentat în tabelul 8. 48 Grup menin- gococic Tabelul 8: Titrurile rSBA*după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta cuprinsă între 2-10 ani (Studiul MenACWY-TT-038) Nimenrix Vaccin ACWY-PS(1) C N A N 192 691 594 W-135 RV (IÎ 95%) 89,1% (86,3; 91,5) 96,1% (94,4; 97,4) 97,4% (95,9; 98,4) 92,7% (90,5; 94,5) MGT (IÎ 95%) 6343 (5998; 6708) 4813 (4342; 5335) 11543 (10873; 12255) 10825 (10233; 11452) RV (IÎ 95%) 64,6% (57,4; 71,3) 89,7% (85,1; 93,3) 82,6% (77,2; 87,2) 68,8% (62,5; 74,6) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului. (1) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare RV: răspunsul indus de vaccin, definit ca procent de subiecţi cu:  titruri rSBA  32 pentru subiecţii iniţial seronegativi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare < 8)  o creştere de minimum 4 ori a titrurilor rSBA post-vaccinare, comparativ cu valoarea prevaccinare MGT (IÎ 95%) 2283 (2023; 2577) 1317 (1043; 1663) 2158 (1815; 2565) 2613 (2237; 3052) 723 691 236 234 240 Y la subiecţii iniţial seropozitivi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare ≥ 8) * analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată la copiii vaccinaţi iniţial, în Studiul MenACWY-TT-081 aşa cum este prezentat în Tabelul 9 (vezi pct. 4.4). Tabelul 9: Titrurile rSBA şi hSBA timp de până la 44 luni după Nimenrix (sau MenC-CRM), la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani la data vaccinării (studiul MenACWY-TT- 088) Grup meningo- cocic Grup de vaccinuri Referin- ţă tempo- rală (luni) rSBA* hSBA** N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) N ≥ 8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) A C 90 90 82 89 32 44 44 32 69 32 189 193 192 189 Nimenrix Nimenrix Vaccin MenC- CRM 86,5% (80,9; 91,0) 85,7% (79,9; 90,4) 64,6% (57,4; 71,3) 37,0% (30,1; 44,3) 76,8% (65,1; 86,1) 45,5% (33,1; 58,2) 77,2% (70,6; 82,9) 68,3% (61,1; 74,8) 81,3% (75,1; 86,6) 62,4% (55,1; 69,4) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru evaluarea persistenței, adaptată fiecărei referinţe temporale. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele PHE din Marea Britanie ** analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK 25,6% (16,9; 35,8) 25,8% (17,1; 36,2) 95,6% (89,0; 98,8) 76,8% (66,2; 85,4) 90,9% (75,7; 98,1) 64,5% (45,4; 80,8) 84,9% (75,5; 91,7) 80,5% (70,6; 88,2) 81,3% (71,8; 88,7) 82,9% (72,5; 90,6) 196 (144; 267) 307 (224; 423) 34,8 (26,0; 46,4) 14,5 (10,9; 19,2) 86,5 (47,3; 158) 31,0 (16,6; 58,0) 214 (149; 307) 103 (72,5; 148) 227 (165; 314) 78,9 (54,6; 114) Nimenrix Nimenrix W-135 189 193 189 193 44 32 32 66 44 44 76 87 86 31 91 33 Y 4,6 (3,3; 6,3) 4,8 (3,4; 6,7) 75,9 (53,4; 108) 36,4 (23,1; 57,2) 82,2 (34,6; 196) 38,8 (13,3; 113) 69,9 (48,2; 101) 64,3 (42,7; 96,8) 79,2 (52,5; 119) 127 (78,0; 206) 49 Persistenţa titrurilor hSBA a fost evaluată la 1 an după vaccinare, la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani care au fost vaccinaţi iniţial în Studiul MenACWY-TT-027 (Tabelul 10) (vezi pct.4.4). Tabelul 10: Titrurile hSBA* după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani şi persistenţa la 1 an după vaccinare (Studiile MenACWY- TT-027/028) Grup de vaccinuri 1 lună post-vaccinare (Studiul MenACWY-TT-027) Grup menin- gococic A C W-135 Y N(1) 105 35 101 38 103 35 89 32  8 (IÎ 95%) 80,0 % (71,1; 87,2) 25,7% (12,5;43,3) 89,1% (81,3;94,4) 39,5% (24,0;56,6) 95,1% (89,0;98,4) 34,3% (19,1;52,2) 83,1% (73,7;90,2) 43,8% (26,4;62,3) Nimenrix Vaccinul ACWY-PS Nimenrix Vaccinul ACWY-PS Nimenrix Vaccinul ACWY-PS Nimenrix Vaccinul ACWY-PS MGT (IÎ 95%) 53,4 (37,3; 76,2) 4,1 (2,6;6,5) 156 (99,3;244) 13,1 (5,4;32,0) 133 (99,9;178) 5,8 (3,3;9,9) 95,1 (62,4;145) 12,5 (5,6;27,7) N(1) 104 35 105 31 103 31 106 Persistenţa la 1 an (Studiul MenACWY-TT-028) MGT (IÎ 95%) 3,5 (2,7; 4,4) 2,5 (1,9;3,3) 129 (95,4;176) 7,7 (3,5;17,3) 257 (218;302) 3,4 (2,0;5,8) 265 (213;330) 9,3 (4,3;19,9)  8 (IÎ 95%) 16,3% (9,8; 24,9) 5,7% (0,7;19,2) 95,2% (89,2;98,4) 32,3% (16,7;51,4) 100% (96,5;100) 12,9% (3,6;29,8) 99,1% (94,9;100) 33,3% (18,6;51,0) 36 Analiza imunogenicității a fost realizată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru evaluarea persistenței la 1 an după vaccinare. Analiza hSBA nu a fost efectuată la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la momentul vaccinării). *analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile SBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la copiii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 2 până la 10 ani în Studiul MenACWY-TT-027. Persistenţa titrurilor SBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-032 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-100 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-100 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 11 (vezi pct. 4.4). 50 Tabelul 11: Titrurile rSBA şi hSBA după o doză unică de Nimenrix (sau ACWY-PS) la copii cu vârsta între 2-10 ani, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după rapelul administrat la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY-TT-027/032/100) rSBA* hSBA** Grup menin- gococic Grup de vaccinur i A C Nimenri x Vaccin ACWY- PS Nimenri x Vaccin ACWY- PS Referinţă temporală Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) N 225 98 98 73 (După rapel) (3,4) 74 Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 75 13 24 17 17 Luna 1(1) 225 An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (Post- booster)(3,4) 98 98 74 74 74 13 24 17 17  8 (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 90,8% (83,3; 95,7) 79,6% (70,3; 87,1) MGT (IÎ 95%) 7301 (6586; 8093) 141 (98,2; 203) 107 (66,0; 174) 89,0% (79,5; 95,1) 96,3 (57,1; 163) 95,9% (88,6; 99,2) 100% (95,2; 100) 15,4% (1,9; 45,4) 12,5% (2,7; 32,4) 4626 (3041; 7039) 2033 (1667; 2480) 4,7 (3,7; 6,0) 5,8 (3,5; 9,6) 23,5% (6,8; 49,9) 8,0 (3,3; 19,3) 100% (80,5; 100) 100% (98,4; 100) 90,8% (83,3; 95,7) 82,7% (73,7; 89,6) 6414 (3879; 10608) 2435 (2106; 2816) 79,7 (56,0; 113) 193 (121; 308) 85,1% (75,0; 92,3) 181 (106; 310) 100% (95,1; 100) 4020 (3319; 4869) 100% (95,1; 100) 100% (75,3; 100) 79,2% (57,8; 92,9) 750 (555; 1014) 128 (56,4; 291) 98,7 (42,2; 231) 76,5% (50,1; 93,2) 96,2 (28,9; 320) 100% (80,5; 100) 15101 (7099; 32122) N 111(5)  8 (IÎ 95%) 81,1% (72,5; 87,9) MGT (IÎ 95%) 57,0 (40,3; 80,6) n/a(6) -- -- 90 62 73 35(5) 41,1% (30,8; 52,0) 6,5 (4,8; 8,8) 33,9% (22,3; 47,0) 4,5 (3,3; 6,2) 100% (95,1; 100) 25,7% (12,5; 43,3) 1213 (994; 1481) 4,1 (2,6; 6,5) n/a(6) -- -- 21 17 17 107(5) 33,3% (14,6; 57,0) 5,9 (3,0; 11,7) 29,4% (10,3; 56,0) 6,2 (2,4; 15,7) 100% (80,5; 100) 89,7% (82,3; 94,8) 211 (131; 340) 155 (101; 237) n/a(6) -- -- 97 73 71 38(5) 93,8% (87,0; 97,7) 427 (261; 700) 91,8% (83,0; 96,9) 222 (129; 380) 100% (94,9; 100) 39,5% (24,0; 56,6) 15544 (11735; 20588) 13,1 (5,4; 32,0) n/a(6) -- -- 24 17 17 100% (85,8; 100) 235 (122; 451) 100,0% (80,5; 100) 99,1 (35,8; 274) 94,1 (71,3; 99,9) 44794 (10112; 198440) 51 rSBA* hSBA** Grup menin- gococic Grup de vaccinur i Referinţă temporală Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) Nimenri x N 225 98 98 74  8 (IÎ 95%) 100% (98,4; 100) 78,6% (69,1; 86,2) 73,5% (63,6; 81,9) MGT (IÎ 95%) 11777 (10666; 13004) 209 (128; 340) 265 (155; 454) 68,9% (57,1; 79,2) 206 (109; 392) W-135 (După rapel) (3,4) 74 Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) 75 13 24 17 17 Luna 1(1) 225 An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel) (3,4) Luna 1(1) An 5(2) An 6(3) An 10(3) (Înainte de rapel) 98 98 74 74 75 13 24 17 Vaccin ACWY- PS Nimenri x Vaccin ACWY- PS Y 100% (95,1; 100) 100% (95,2; 100) 0% (0,0; 24,7) 12,5% (2,7; 32,4) 27944 (22214; 35153) 2186 (1723; 2774) 4,0 (4,0; 4,0) 7,6 (3,7; 15,6) 23,5% (6,8; 49,9) 15,4 (4,2; 56,4) 94,1% (71,3; 99,9) 100% (98,4; 100) 78,6% (69,1; 86,2) 71,4% (61,4; 80,1) 10463 (3254; 33646) 6641 (6044; 7297) 143 (88,0; 233) 136 (82,6; 225) 67,6% (55,7; 78,0) 98,5 (54,3; 179) 100% (95,1; 100) 100% (95,2; 100) 7,7% (0,2; 36.0) 20,8% (7,1; 42,2) 7530 (5828; 9729) 1410 (1086; 1831) 5,5 (2,7; 11,1) 11,6 (4,7; 28,7) 17,6% (3,8; 43,4) 10,2 (3,5; 30,2) N  8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) 107(5) 95,3% (89,4; 98,5) 134 (101; 178) n/a(6) -- -- 92 59 74 81,5% (72,1; 88,9) 62,5 (42,0; 93,1) 61,0% (47,4; 73,5) 17,5 (10,5; 29,2) 100% (95,1; 100) 6965 (5274; 9198) 35(5) 34,3% (19,1; 52,2) 5,8 (3,3, 9,9) n/a(6) -- -- 23 15 15 94(5) 30,4% (13,2; 52,9) 7,0 (2,9; 16,9) 26,7% (7,8; 55,1) 4,1 (2,0; 8,5) 100% (78,2; 100) 83,0% (73,8; 89,9) 200 (101; 395) 93,7 (62,1; 141) n/a(6) -- -- 89 65 74 32(5) 65,2% (54,3; 75,0) 40,3 (23,9; 68,1) 72,3% (59,8; 82,7) 35,7 (21,0; 60,6) 100% (95,1; 100) 43,8% (26,4; 62,3) 11127 (8909; 13898) 12,5 (5,6; 27,7) n/a(6) -- -- 24 14 25,0% (9,8; 46,7) 7,3 (2,7; 19,8) 35,7% (12,8; 64,9) 7,8 (2,5; 24,4) (După rapel)3,4) 17 100% (80,5; 100) Analiza imunogenităţii a fost efectuată pe cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţă temporală. Subiecţii cu un răspuns suboptim la grupul meningococic C (definit ca titruri SBA sub valoarea limită predefinită a testului) trebuiau să primească o doză suplimentară de vaccin MenC înainte de anul 6. Aceşti subiecţi au fost excluşi din analiza în anul 5, dar incluşi în analize în anii 6 şi 10. 6959 (3637; 13317) 100% (80,5; 100) 17 454 (215; 960) (1) Studiul MenACWT-TT-027 (2) Studiul MenACWY-TT-032 52 (3) Studiul MenACWY-TT-100 (4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. (5) Include copiii cu vârsta de la 6 la <11 ani. Analiza hSBA nu a fost efectuată pentru copiii cu vârsta de la 2 la <6 ani (în momentul vaccinării). (6) Conform protocolului pentru Studiul MenACWY-TT-032, hSBA nu a fost măsurat pentru această grupă de vârstă în anul 5. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. **analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK și la Neomed, în Canada, pentru referințele temporale din Studiul MenACWY-TT-100. Imunogenitatea la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani şi adulţi cu vârsta ≥ 18 ani Au fost efectuate două studii clinice, care au inclus adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani (Studiul MenACWY-TT-036) şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani (Studiul MenACWY- TT-035), în cadrul cărora a fost administrată fie o doză de Nimenrix, fie o doză de vaccin ACWY-PS. S-a demonstrat că Nimenrix este non-inferior imunologic vaccinului ACWY-PS, din punct de vedere al răspunsului indus de vaccin prezentat în tabelul 12). Tabelul 12: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18-55 ani (Studiile MenACWY-TT-035/036) Grup me- ningo- cocic A C W-135 Y Grup de vaccinuri Nimenrix Vaccin ACWY- PS Nimenrix Vaccin ACWY- PS Nimenrix Vaccin ACWY- PS Nimenrix Vaccin ACWY- PS Studiul MenACWY-TT-036 (11-17 ani)(1) RV (IÎ 95%) 85,4% (82,1; 88,2) 55 3 N (IÎ 95%) 5928 (5557; 6324) MGT 19 1 64 2 21 1 63 9 21 6 65 7 21 9 77,5% (70,9; 83,2) 97,4% (95,8; 98,5) 96,7% (93,3; 98,7) 96,4% (94,6; 97,7) 87,5% (82,3; 91,6) 93,8% (91,6; 95,5) 78,5% (72,5; 83,8) 2947 (2612; 3326) 13110 (11939; 14395) 8222 (6807; 9930) 8247 (7639; 8903) 2633 (2299; 3014) 14086 (13168; 15069) 5066 (4463; 5751) Studiul MenACWY-TT-035 (18-55 ani)(1) N 743 252 849 288 860 283 862 288 RV (IÎ 95%) 80,1% (77,0; 82,9) MGT (IÎ 95%) 3625 (3372; 3897) 69,8% (63,8; 75,4) 2127 (1909; 2370) 91,5% (89,4; 93,3) 8866 (8011; 9812) 92,0% (88,3; 94,9) 7371 (6297; 8628) 90,2% (88,1; 92,1) 5136 (4699; 5614) 85,5% (80,9; 89,4) 2461 (2081; 2911) 87,0% (84,6; 89,2) 7711 (7100; 8374) 78,8% (73,6; 83,4) 4314 (3782; 4921) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului. (1) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare RV: răspunsul indus de vaccin definit ca proporţia de subiecţi cu:  Titruri rSBA 32 pentru subiecţii iniţial seronegativi (adică titru rSBA prevaccinare <8) o creştere de minimum 4 ori a titrurilor rSBA post-vaccinare, comparativ cu valoarea  prevaccinare, la subiecţii iniţial seropozitivi (de exemplu, titru rSBA pre-vaccinare ≥ 8) *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK 53 Titrurile rSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la subiecţii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 11 până la 17 ani în studiul MenACWY-TT-036. Persistenţa titrurilor rSBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-043 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-101 (la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-101 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 13. Tabelul 13: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11-17 ani, persistenţa timp de până la 10 ani şi după administrarea unui rapel la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY- TT-036/043/101) Grup me- ningo- cocic Refe- rinţă tempo- rală N A C W-135 Y Luna 1(1) 674 An 3(2) 449 An 5(2) 236 162 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 Luna 1(1) 673 An 3(2) 449 An 5(2) 236 162 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 Luna 1(1) 678 An 3(2) 449 An 5(2) 236 162 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 Luna 1(1) 677 An 3(2) 449 An 5(2) 236 162 An 10(3) (Înainte de rapel) (După rapel)(3,4) 162 Nimenrix Vaccin ACWY-PS ≥ 8 (IÎ 95%) 100% (99,5; 100) 92,9% (90,1; 95,1) 97,5% (94,5; 99,1) 85,2% (78,8; 90,3) 100% (97,7; 100) 100% (99,5; 100) 91,1% (88,1; 93,6) 88,6% (83,8; 92,3) 90,1% (84,5; 94,2) 100% (97,7; 100) 99,9% (99,2; 100) 82,0% (78,1; 85,4) 86,0% (80,9; 90,2) 71,6% (64,0; 78,4) 100% (97,7; 100) 100% (99,5; 100) 93,1% (90,3; 95,3) 96,6% (93,4; 98,5) 90,7% (85,2; 94,7) 100% (97,7; 100) MGT (IÎ 95%) 5929 (5557; 6324) 448 (381; 527) 644 (531; 781) 248 (181; 340) 3760 (3268; 4326) 13110 (11939; 14395) 371 (309; 446) 249 (194; 318) 244 (182; 329) 8698 (7391 10235) 8247 (7639; 8903) 338 (268; 426) 437 (324; 588) 146 (97,6; 217) 11243 (9367; 13496) 14087 (13168; 15069) 740 (620; 884) 1000 (824; 1214) 447 (333; 599) 7585 (6748; 8525) N 224 150 86 51 51 224 150 85 51 51 224 150 86 51 51 224 150 86 51 51 ≥ 8 (IÎ 95%) 99,6% (97,5; 100) 82,7% (75,6; 88,4) 93,0% (85,4; 97,4) 80,4% (66,9; 90,2) 100% (93,0; 100) 100% (98,4; 100) 86,0% (79,4; 91,1) 87,1% (78,3; 93,4) 82,4% (69,1; 91,6) 100% (93,0; 100) 100% (98,4; 100) 30,0% (22,8; 38,0) 34,9% (24,9; 45,9) 43,1% (29,3; 57,8) 100% (93,0; 100) 100% (98,4; 100) 58,0% (49,7; 66,0) 66,3% (55,3; 76,1) 49,0% (34,8; 63,4) 98,0% (89,6; 100) MGT (IÎ 95%) 2947 (2612; 3326) 206 (147; 288) 296 (202; 433) 143 (80,5; 253) 2956 (2041; 4282) 8222 (6808; 9930) 390 (262; 580) 366 (224; 599) 177 (86,1; 365) 3879 (2715; 5544) 2633 (2299; 3014) 16,0 (10,9; 23,6) 19,7 (11,8; 32,9) 16,4 (9,2; 29,4) 3674 (2354; 5734) 5066 (4463; 5751) 69,6 (44,6; 109) 125 (71,2; 219) 32,9 (17,1; 63,3) 3296 (1999; 5434) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru fiecare referinţă temporală. 54 (1) Studiul MenACWY-TT-036 (2) Studiul MenACWY-TT-043 (3) Studiul MenACWY-TT-101 (4) Recoltare a probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la perioadele de timp stabilite. Persistenţa hSBA a fost evaluată până la 5 ani după vaccinare, la adolescenţi şi adulţi vaccinaţi iniţial, în Studiul MenACWY-TT-052 aşa cum este prezentat în Tabelul 14) (vezi pct.4.4). Tabelul 14: Titrurile hSBA* după o singură doză de Nimenrix la adolescenţi şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 25 ani şi persistenţa timp de până la 5 ani după vaccinare (Studiile MenACWY-TT-052/059) Grup meningococic Referinţă temporală N  8 (IÎ 95%) MGT (IÎ 95%) C A 356 350 141 359 336 140 334 327 138 364 356 142 Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta ATP pentru persistenţă, adaptată fiecărei referinţe temporale. 82,0% (77,6; 85,9) 29,1% (24,4; 34,2) 48,9% (40,4; 57,5) 96,1% (93,5; 97,9) 94,9% (92,0; 97,0) 92,9% (87,3; 96,5) 91,0% (87,4; 93,9) 98,5% (96,5; 99,5) 87,0% (80,2; 92,1) 95,1% (92,3; 97,0) 97,8% (95,6; 99,0) 94,4% (89,2; 97,5) 58,7 (48,6; 70,9) 5,4 (4,5; 6,4) 8,9 (6,8; 11,8) 532 (424; 668) 172 (142; 207) 94,6 (65,9; 136) 117 (96,8; 141) 197 (173; 225) 103 (76,3; 140) 246 (208; 291) 272 (237; 311) 225 (174; 290) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) Luna 1(1) An 1(2) An 5(2) W-135 Y (1) Studiul MenACWY-TT-052 (2) Studiul MenACWY-TT-059 *analiza hSBA efectuată în laboratoarele GSK Titrurile rSBA au fost determinate pe o perioadă de 10 ani la subiecţii vaccinaţi iniţial cu o doză de Nimenrix sau ACWY-PS la vârsta de 11 până la 55 ani în studiul MenACWY-TT-015. Persistenţa titrurilor rSBA a fost evaluată în două studii de extensie: Men ACWY-TT-020 (până la 5 ani) şi MenACWY-TT-099 (până la 10 ani). Studiul MenACWY-TT-099 a evaluat de asemenea răspunsul la o singură doză de rapel de Nimenrix administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială cu Nimenrix sau ACWY-PS. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 15. 55 Tabelul 15: Titrurile rSBA* după o singură doză de Nimenrix (sau ACWY-PS) la adolescenţi şi adulţi cu vârsta cuprinsă între 11-55 ani, persistenţa timp de până la 10 ani, şi după doza de rapel administrată la 10 ani după vaccinarea iniţială (Studiile MenACWY- TT-015/020/099) (După rapel)(3,4) 155 Grup meningo cocic Referinţă temporală Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) Luna 1(1) An 4(2) An 5(2) An 10(3) (Înainte de rapel) A C W-135 Y (După rapel)(3,4) 155 (După rapel)(3,4) 155 N 323 Nimenrix  8 (IÎ 95%) 100% (98,9; 100) 95,3% (84,2; 99,4) 84,3% (71,4; 93.0) 43 51 MGT (IÎ 95%) 4945 (4452, 5493) 365 (226; 590) 190 (108; 335) 155 78,1% (70,7; 84,3) 154 (108; 219) 100% (97,6; 100) 99,7% (98,4; 100) 76,7% (61,4; 88,2) 72,5% (58,3; 84,1) 4060 (3384; 4870) 10074 (8700, 11665) 126 (61,6; 258) 78,5 (41,8; 147) 154 90,9% (85,2; 94,9) 193 (141; 264) 100% (97,6; 100) 99,7% (98,4; 100) 90,7% (77,9; 97,4) 86,3% (73,7; 94,3) 13824 (10840; 17629) 8577 (7615; 9660) 240 (128; 450) 282 (146; 543) 154 71,4% (63,6; 78,4) 166 (107; 258) 100% (97,6; 100) 100% (98,9; 100) 86,0% (72,1; 94,7) 92,2% (81,1; 97,8) 23431 (17351; 31641) 10315 (9317; 11420) 443 (230; 853) 770 (439; 1351) 154 86,4% (79,9; 91,4) 364 (255; 519) 341 43 51 340 43 51 340 43 51 Vaccinul ACWY-PS N 112 17 19 52 52 114 17 18 52 52 114 17 19 52 52 114 17 19 52  8 (IÎ 95%) 100% (96,8, 100) 76,5% (50,1; 93,2) 57,9% (33,5; 79,7) MGT (IÎ 95%) 2190 (1858, 2582) 104 (31,0; 351) 37,0 (12,6; 109) 71,2% (56,9; 82,9) 75,1 (41,4; 136) 100% (93,2; 100) 100% (96,8; 100) 41,2% (18,4; 67,1) 38,9% (17,3; 64,3) 3585 (2751; 4672) 6546 (5048; 8488) 16,7 (5,7; 48,7) 17,3 (6,0; 49,7) 88,5% (76,6; 95,6) 212 (110; 412) 98,1% (89,7; 100) 100% (96,8; 100) 17,6% (3,8; 43,4) 31,6% (12,6; 56,6) 3444 (1999; 5936) 2970 (2439; 3615) 8,3 (3,6; 19,5) 15,4 (5,7; 41,9) 21,2% (11,1; 34,7) 10,9 (6,1; 19,3) 98,1% (89,7; 100) 100% (96,8; 100) 47,1% (23,0; 72,2) 63,2% (38,4; 83,7) 5793 (3586; 9357) 4574 (3864; 5414) 30,7 (9,0; 105) 74,1 (21,9; 250) 61,5% (47,0; 74,7) 56,0 (28,8; 109) (După rapel)(3,4) 5138 (3528; 7482) Analiza imunogenităţii a fost efectuată la cohorta stabilită conform protocolului pentru analizele la 1 lună și la 5 ani după vaccinare si cohorta stabilită conform protocolului pentru rapel. 8958 (7602; 10558) 100% (97,6; 100) 100% (93,2; 100) 155 52 (1) Studiul MenACWY-TT-015 (2) Studiul MenACWY-TT-020 (3) Studiul MenACWY-TT-099 56 (4) Recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună după o doză de rapel în anul 10. *analiza rSBA efectuată în laboratoarele GSK pentru probele la 1 lună după vaccinarea primară şi în laboratoarele PHE din Marea Britanie pentru testările ulterioare ale probelor la prioadele de timp stabilite. În cadrul unui studiu separat (MenACWY-TT-085), a fost administrată o doză unică de Nimenrix la 194 adulţi libanezi, cu vârsta de 56 de ani şi peste (dintre care 133 cu vârsta cuprinsă între 56-65 ani şi 61 cu vârsta > 65 ani). Procentul de subiecţi cu titruri rSBA (măsurat în cadrul laboratoarelor GSK) ≥ 128 înainte de vaccinare s-a încadrat între 45% (grup C) şi 62% (grup Y). Per total, la 1 lună după vaccinare, procentul de subiecţi vaccinaţi cu titruri rSBA ≥ 128 s-a încadrat între 93% (grup C) şi 97% (grup Y). În cadrul subgrupului cu vârsta > 65 ani, procentul de subiecţi vaccinaţi cu titruri rSBA ≥ 128 la 1 lună după vaccinare s-a încadrat între 90% (grup A) şi 97% (grup Y). Răspunsul la rapel pentru subiecţi vaccinaţi anterior cu un vaccin polizaharidic meningococic conjugat anti-Neisseria meningitidis Vaccinarea de rapel cu Nimenrix la subiecţii la care s-a efectuat anterior vaccinarea primară cu un vaccin monovalent (MenC-CRM) sau tetravalent meningococic conjugat (MenACWY-TT) a fost studiată la subiecţii cu vârsta de l2 luni și peste, care au fost vaccinați cu o doză de rapel. Au fost observate răspunsuri anamnestice intense la antigenul (antigenele) din vaccinul primar (vezi Tabelele 6, 7, 11, 13 și 15. Răspunsul la Nimenrix la subiecţi vaccinaţi anterior cu un vaccin polizaharidic simplu anti-Neisseria meningitidis În Studiul MenACWY-TT-021 efectuat la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 4,5-34 ani, imunogenitatea Nimenrix administrat la 30 - 42 de luni după vaccinarea cu un vaccin ACWY-PS a fost comparată cu imunogenitatea asociată Nimenrix administrat la subiecţi cu vârste corespunzătoare, nevaccinaţi cu niciun vaccin meningococic în ultimii 10 ani. S-a obţinut un răspuns imun (titru rSBA ≥ 8) împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice, la toţi subiecţii, indiferent de istoricul vaccinării antimeningococice. MGT pentru rSBA au fost semnificativ mai scăzute la subiecţii cărora le fusese administrat vaccin ACWY-PS cu 30 - 42 de luni înainte de vaccinarea cu Nimenrix; cu toate acestea, 100% dintre subiecți au obținut titruri rSBA ≥ 8 pentru toate patru grupurile meningococice (A, C, W- 135, Y) (vezi pct.4.4). Copii și adolescenți (2-17 ani) cu asplenie anatomică sau funcţională Studiul MenACWY-TT-084 a comparat răspunsurile imune la administrarea a două doze de Nimenrix la un interval de 2 luni, la 43 de subiecţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu asplenie anatomică sau funcţională şi 43 de subiecţi cu vârste corespunzătoare, cu funcţie splenică normală. La 1 lună după prima doză de vaccin şi la o lună după a doua doză, procente similare din cele două grupuri au avut titruri rSBA ≥8 şi ≥128 şi titruri hSBA ≥4 şi ≥8. Imunogenitatea după administrarea a două doze de Nimenrix la vârsta de 3 luni şi 12 luni În studiul C0921062, sugarilor li s-a administrat o doză primară unică la vârsta de 3 luni, urmată de o doză de rapel la vârsta de 12 luni. O doză primară unică administrată la vârsta de 3 luni a indus titruri rSBA robuste împotriva celor patru serogrupuri meningococice, măsurate prin procentul de subiecţi cu titruri rSBA ≥ 8 şi MGT. O doză de rapel a produs răspunsuri robuste împotriva tuturor celor patru serogrupuri meningococice. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 16. 57 Tabelul 16: Titrurile rSBA înainte și după vaccinarea cu două doze, prima doză fiind administrată la vârsta de 3 luni și doza de rapel la vârsta de 12 luni (Studiul C0921062) Grup meningococic Referinţă temporală A C W Y N 128 124 125 128 Înainte de doza 1 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel (1) Înainte de doza 1 128 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) Înainte de doza 1 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) Înainte de doza 1 După doza 1(1) Înainte de doza de rapel După doza de rapel(1) 124 125 128 128 124 125 128 128 124 125 128 rSBA* ≥8 (IÎ 95%) 0,0% (0,0; 2,8) 82,3% (74,4; 88,5) 33.6% (25,4; 42,6) 100% (97,2; 100) 4,7% (1,7; 9,9) 91,1% (84,7; 95,5) 64,8% (55,8; 73,1) 100% (97,2; 100) 0,8% (0,0; 4,3) 89,5% (82,7; 94,3) 67,2% (58,2; 75,3) 100% (97,2; 100) 7,8% (3,8; 13,9) 90,3% (83,7; 94,9) 66,4% (57,4; 74,6) 100% (97,2; 100) MGT (IÎ 95 %) 4,0 (4,0; 4,0) 54,7 (41,1; 72,9) 9,9 (7,6; 13,0) 1818 (1498; 2207) 4,4 (4,0; 4,7) 108 (81,3; 143) 21,8 (16,1; 29,5) 1300 (1052; 1605) 4,1 (3,9; 4,3) 202 (150; 274) 21,7 (16,3; 28,9) 2714 (2233; 3299) 5,0 (4,3; 5,8) 187 (142; 248) 24,5 (18,0; 33,4) 1667 (1394; 1994) *analiza rSBA efectuată în laboratoarele UK Health Security Agency (UKHSA) (1) recoltarea probei de sânge efectuată la 1 lună post-vaccinare Datele privind criteriul secundar final hSBA nu sunt incluse în tabel din cauza datelor limitate. Impactul unei doze unice de Nimenrix În 2018, Olanda a adăugat Nimenrix la programul naţional de imunizare cu o doză unică pentru copii la vârsta de 14 luni pentru a înlocui vaccinul meningococic conjugat C. O campanie de recuperare cu o doză unică de Nimenrix pentru adolescenţi cu vârsta de 14-18 ani a fost, de asemenea, iniţiată în 2018, şi a devenit rutină în 2020, ducând la un program naţional de imunizare al copiilor şi adolescenţilor. În interval de doi ani, incidenţa bolii meningococice provocate de serogrupurile C, W şi Y a fost semnificativ redusă cu 100% (IÎ 95%: 14, 100) la indivizii cu vârsta de 14-18 ani, cu 85% (IÎ 95%: 32, 97) la toate vârstele eligibile pentru vaccin (efect direct) şi cu 50% (IÎ 95%: 28, 65) la vârstele neeligibile pentru vaccin (efect indirect). Impactul Nimenrix a fost în principal determinat de o reducere a bolii cu serogrupul W. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nu este cazul. 58 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind evaluarea toleranţei locale, toxicitatea acută, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere/dezvoltării şi a fertilităţii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere: Zahăr Trometamol Solvent: Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani Flaconul nedeschis este stabil timp de 72 de ore când este păstrat la temperaturi între 0 °C şi 2 °C sau între 8 °C şi 25 °C. La finalul acestei perioade, Nimenrix trebuie utilizat sau eliminat. Aceste date au rolul de a ghida profesioniştii din domeniul sănătăţii doar în cazul variațiilor temporare de temperatură. După reconstituire: După reconstituire, vaccinul se va administra rapid. Cu toate că întârzierea administrării nu este recomandată, a fost demonstrată stabilitatea după reconstituire pentru 8 ore, la temperatura de 30 °C. Dacă nu este utilizat în decurs de 8 ore, a nu se administra vaccinul. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pulbere în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi solvent în flacon (sticlă tip I) cu dop de (cauciuc butilic). Ambalaj cu 50 unităţi. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul disponibil în flacoane 59 Nimenrix trebuie reconstituit prin adăugarea cantităţii totale de solvent din flacon în flaconul care conţine pulberea. 1. Se extrage cantitatea totală de solvent din flacon şi se adaugă solventul la flaconul cu pulbere. 2. Amestecul se agită energic, până la dizolvarea completă a pulberii în solvent. Vaccinul reconstituit este o soluţie limpede, incoloră. Conţinutul vaccinului reconstituit trebuie inspectat vizual, pentru observarea particulelor străine şi/sau a modificărilor aspectului înainte de administrare. În eventualitatea observării oricăreia dintre acestea, vaccinul se aruncă. După reconstituire vaccinul trebuie utilizat rapid. Pentru administrarea vaccinului se va utiliza un ac nou. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢiNĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/767/008 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20 Aprilie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 Februarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu 60 ANEXA II A. B. C. FABRICANTUL SUBSTANŢELOR BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 61 A. FABRICANTUL SUBSTANŢELOR BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţelor biologic active Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Irlanda Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.  Eliberarea oficială a seriei În conformitate cu articolul 114 din Directiva 2001/83/CE, eliberarea oficială a seriei va fi făcută de un laborator de stat sau de un laborator destinat acestui scop. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2. al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 62 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 63 A. ETICHETAREA 64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 1 FLACON ŞI 1 SERINGĂ PREUMPLUTĂ FĂRĂ AC 1 FLACON ŞI 1 SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU 2 ACE 10 FLACOANE ŞI 10 SERINGI PREUMPLUTE FĂRĂ AC 10 FLACOANE ŞI 10 SERINGI PREUMPLUTE CU 20 ACE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută Vaccin meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 şi Y 2. DECLARAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine câte 5 micrograme din polizaharidele Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr Trometamol Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 flacon: pulbere 1 seringă preumplută: solvent 1 doză (0,5 ml) 10 flacoane: pulbere 10 seringi preumplute: solvent 10 x 1 doză (0,5 ml) 1 flacon: pulbere 1 seringă preumplută: solvent 2 ace 1 doză (0,5 ml) 10 flacoane: pulbere 10 seringi preumplute: solvent 20 ace 10 x 1 doză (0,5 ml) 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intramusculară. A se agita energic înainte de utilizare. 65 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se utiliza rapid după reconstituire. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/767/001 – ambalaj cu 1 seringă, fără ac EU/1/12/767/002 – ambalaj cu 10 seringi, fără ac EU/1/12/767/003 – ambalaj cu 1 seringă, cu 2 ace EU/1/12/767/004 – ambalaj cu 10 seringi, cu 20 ace 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 66 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 67 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR 50 FLACOANE CU PULBERE SI 50 FLACOANE CU SOLVENT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în flacoane Vaccin meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 şi Y 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine câte 5 micrograme din polizaharidele Neisseria meningitidis serogrupurile A, C, W-135 şi Y. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Zahăr Trometamol Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în flacoane 50 flacoane: pulbere 50 flacoane: solvent 50 x 1 doză (0,5 ml) 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intramusculară. A se agita energic înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 68 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se utiliza rapid după reconstituire. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/12/767/008 – ambalaj cu 50 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 69 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE CU SOLVENT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Solvent pentru Nimenrix i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 doză (0,5 ml) 6. ALTE INFORMAŢII 70 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI CU SOLVENT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Solvent pentru Nimenrix i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 doză (0,5 ml) 6. ALTE INFORMAŢII 71 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON CU PULBERE MEN ACWY CONJUGAT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pulbere pentru Nimenrix MenACWY conjugat i.m. 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 doză 6. ALTE INFORMAŢII 72 B. PROSPECTUL 73 Prospect: Informaţii pentru utilizator Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută Vaccin meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 şi Y Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.     Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest vaccin a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Acest prospect a fost scris pentru a fi citit de persoana căreia i se administrează vaccinul, dar poate fi administrat la adulţi şi copii, astfel încât îl puteţi citi pentru copilul dumneavoastră. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Nimenrix şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Nimenrix Cum se administrează Nimenrix Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Nimenrix Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Nimenrix şi pentru ce se utilizează Ce este Nimenrix şi pentru ce se utilizează Nimenrix este un vaccin care ajută la protejarea împotriva infecţiilor cauzate de bacteriile (germenii) numite „Neisseria meningitidis” tipurile A, C, W-135 şi Y. Bacteriile „Neisseria meningitidis” tipurile A, C, W-135 şi Y pot cauza boli grave cum sunt:  meningită - o infecţie a ţesutului care înveleşte creierul şi coloana verterbrală.  septicemie – o infecţie a sângelui. Aceste infecţii se transmit cu uşurinţă de la o persoană la alta şi, dacă nu sunt tratate, pot provoca moartea. Nimenrix poate fi administrat la adulţi, adolescenţi, copii și sugari cu vârsta peste 6 săptămâni. Cum acţionează Nimenrix Nimenrix vă ajută corpul să producă propriul răspuns de protecţie (anticorpi) împotriva bacteriilor. Anticorpii vă ajută să vă protejaţi împotriva bolilor. Nimenrix vă va proteja numai împotriva infecţiilor cauzate de bacteriile „Neisseria meningitidis” tipurile A, C, W-135 şi Y. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Nimenrix Nu utilizaţi Nimenrix dacă:  sunteţi alergic la substanţa activă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui vaccin (enumerate la pct. 6). 74 Semnele unei reacţii alergice pot include erupţie la nivelul pielii însoţită de mâncărime, dificultăţi la respiraţie şi umflare a feţei sau limbii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre acestea. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Nimenrix. Atenționări și precauții: Verificați cu medicul dumneavoastră sau asistenta înainte de a vi se administra acest vaccin dacă: aveţi o infecţie severă cu febră (peste 38 °C). Dacă acest lucru este valabil în cazul  dumneavoastră, vaccinarea va fi amânată până când vă veţi simţi mai bine. O infecţie minoră, cum este o răceală, nu ar trebui să reprezinte o problemă. Totuşi, discutaţi înainte cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală. aveţi o tulburare de sângerare sau faceţi vânătăi uşor.  Dacă oricare dintre afirmaţiile de mai sus sunt valabile pentru dumneavoastră (sau nu sunteţi sigur), adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Nimenrix. Este posibil ca Nimenrix să nu ofere protecţie completă tuturor persoanelor vaccinate. Dacă aveţi un sistem imunitar slăbit (cum ar fi din cauza infecţiei cu HIV sau a utilizării unor medicamente care afectează sistemul imunitar), este posibil să nu aveţi beneficiile maxime ca urmare a administrării Nimenrix. Leşinul poate să apară (mai ales la adolescenţi) după, sau chiar înaintea administrării oricărei injecţii, ca răspuns la acul de seringă. Ca urmare, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aţi/a leşinat la o injectare anterioară. Nimenrix împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă utilizaţi sau aţi utilizat recent orice alte medicamente, inclusiv alte vaccinuri şi medicamente obţinute fără prescripţie medicală. Este posibil ca Nimenrix să nu acţioneze la fel de bine dacă luaţi medicamente care afectează sistemul imunitar. La sugari, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinuri combinate anti-difteric – tetanic – pertussis acelular (DtaP), inclusiv combinația de vaccinuri DTaP cu hepatitic B, virus poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV /Hib și cu vaccinul pneumococic conjugat 10-valent După vârsta de 1 an și peste, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri: vaccin hepatitic A (HAV) şi hepatitic B (HBV), vaccin împotriva rujeolei - oreionului – rubeolei (ROR), vaccin împotriva rujeolei – oreionului – rubeolei – varicelei (RORV), vaccin anti- pneumococic conjugat 10-valent sau vaccin anti-gripal sezonier fără adjuvant. De asemenea, în al doilea an de viaţă, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccin combinat anti-difteric - tetanic - pertussis acelular (DTaP), inclusiv combinaţia de vaccinuri DtaPcu hepatitic B, virus poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat 13-valent. La persoane cu vârsta cuprinsă între 9 şi 25 ani, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinul papilomavirus uman bivalent [tipurile 16, 18] şi cu un vaccin combinat diftero (conţinut redus de antigen), tetanic şi pertussis acelular. 75 Ori de câte ori este posibil, Nimenrix şi un vaccin care conține anatoxină tetanică, cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, trebuie administrate în acelaşi timp sau Nimenrix trebuie administrat cu cel puţin o lună înainte de vaccinul care conţine anatoxină tetanică. Pentru fiecare vaccin va fi utilizat un loc diferit de injectare. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă, intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau alăptaţi, trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră înainte de administrarea Nimenrix. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Nimenrix să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, nu conduceţi autovehicule şi nu folosiţi utilaje dacă vă simţiţi rău. Nimenrix conține sodiu Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum se administrează Nimenrix Nimenrix vă va fi administrat de un medic sau o asistentă medicală. Nimenrix va fi întotdeauna injectat într-un muşchi, de obicei în partea superioară a braţului sau în coapsă. Imunizarea primară Sugari începând cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 6 luni Două injecţii, administrate la interval de 2 luni, de exemplu la vârsta de 2 şi 4 luni (prima injecţie poate fi administrată de la vârsta de 6 săptămâni). Sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți O injecţie. Doze de rapel Sugari începând cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 12 luni: O doză de rapel la vârsta de 12 luni, la cel puţin 2 luni după ultima doză de Nimenrix. Persoane vaccinate anterior, cu vârsta de 12 luni şi peste: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi fost injectat anterior cu un alt vaccin meningococic, altul decât Nimenrix. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă şi când este necesară administrarea unei doze suplimentare de Nimenrix, mai ales dacă dumneavoastră sau copilului dumneavoastră:  vi s-a administrat prima doză la vârsta de 6-14 luni şi există un risc special să fiţi expuși la infecţii provocate de Neisseria meningitidis tipurile W-135 şi Y aţi fost vaccinat cu prima doză la vârsta de 12-23 de luni şi există un risc special să fiţi expuşi la infecţii provocate de Neisseria meningitidis tipurile A, C, W-135 şi Y vi s-a administrat doza cu mai mult de aproximativ un an în urmă şi există riscul să fiţi expuşi unei infecţii provocate de Neisseria meningitidis tipul A   Veţi fi informat când dumneavoastră sau copilul dumneavoastră trebuie să reveniţi pentru următoarea injecţie. În cazul în care dumneavoastră sau copilului dumneavoastră nu vi se administrează o doză conform programării, este important să faceţi o altă programare. 76 Asiguraţi-vă că dumneavoastră sau copilul dumneavoastră terminați/termină schema completă de vaccinare. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse pot să apară în cazul folosirii acestui medicament: Foarte frecvente (acestea pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin):        febră oboseală dureri de cap senzaţie de moleşeală pierdere a poftei de mâncare iritabilitate umflătură, durere şi înroşire la locul de administrare a injecţiei Frecvente (acestea pot să apară la până la 1 din 10 doze de vaccin):    vânătaie (hematom) la locul de administrare a injecţiei probleme gastrice şi digestive cum sunt diaree, greaţă şi vărsături erupții trecătoare pe piele (la sugari) Mai puţin frecvente (acestea pot să apară la 1 din 100 doze de vaccin):            erupţie pe piele urticarie mâncărime plâns senzaţie de ameţeală dureri ale muşchilor dureri la nivelul braţelor sau picioarelor stare generală de rău dificultatea de a adormi scădere a sensibilităţii, în special la nivelul pielii reacţii la locul de administrare a injecţiei, cum sunt mâncărime, senzaţie de căldură sau de amorţeală sau un nodul dur reacţie alergică.  Rare (acestea pot să apară la până la 1 din 1000 doze de vaccin):  crize (convulsii) asociate cu o temperatură ridicată Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):  umflare la locul de administrare a injecţiei şi înroşire; aceasta poate afecta o porţiune mare a membrului la nivelul căruia s-a efectuat vaccinarea ganglioni limfatici măriți reacţie alergică gravă.   Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este 77 menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Nimenrix       Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Nimenrix   Substanţele active sunt: -După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine: Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup A 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup C 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup W-135 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup Y 1 1 conjugată cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic Celelalte componente sunt: -În pulbere: zahăr şi trometamol 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 44 micrograme În solvent: clorură de sodiu (vezi sectiunea 2 “Nimenrix conține sodiu”) şi apă pentru preparate injectabile Cum arată Nimenrix şi conţinutul ambalajului Nimenrix se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. Nimenrix este ambalat sub formă de pulbere albă sau masă compactă liofilizată într-un flacon din sticlă care conţine o singură doză şi solvent limpede şi incolor într-o seringă preumplută. Acestea trebuie amestecate înainte de utilizare. Vaccinul amestecat va avea aspect de soluţie incoloră, limpede. Cutia Nimenrix conţine 1 sau 10 seringi, cu sau fără ace. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul responsabil pentru eliberarea seriei: Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: 78 België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft Tel: +36 1 488 3700 Česká Republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: + 45 44 201 100 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 France Pfizer Tél +33 1 58 07 3440 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf Simi: + 354 540 8000 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Tel: (+351) 21 423 55 00 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 79 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22 817690 United Kingdom (Northern Ireland) Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicament https://www.ema.europa.eu ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii Vaccinul este destinat doar administrării intramusculare. A nu se administra intravascular, intradermic sau subcutanat. Dacă Nimenrix este administrat concomitent cu alte vaccinuri, trebuie folosite locuri de injectare diferite. Nimenrix nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri. Instrucţiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul disponibil în seringa preumplută: Nimenrix trebuie reconstituit prin adăugarea cantităţii totale de solvent din seringa preumplută în flaconul care conţine pulberea. Pentru a ataşa acul la seringă, urmăriţi imaginea de mai jos. Cu toate acestea, este posibil ca seringa furnizată în cutia de Nimenrix să fie uşor diferită (fără filet) faţă de seringa prezentată în imagine. În acest caz, acul va fi ataşat fără înşurubare. 1. Ţinând corpul seringii într-o mână (evitaţi să ţineţi de pistonul seringii), deşurubaţi capacul seringii prin rotirea acestuia în sens invers acelor de ceasornic. Pistonul seringii Corpul seringii Capacul seringii 80 2. 3. Pentru a ataşa acul la seringă, înşurubaţi acul în seringă, în sensul acelor de ceasornic până când simţiţi că se blochează. (Vezi imagine). Îndepărtaţi teaca de protecţie a acului, care, în anumite situaţii, poate fi puţin rigidă. Teaca de protecţie a acului 4. Adăugaţi solventul la pulbere. După adăugarea solventului la pulbere, amestecul trebuie agitat bine, până când pulberea este complet dizolvată în solvent. Vaccinul reconstituit este o soluţie limpede, incoloră. Conţinutul vaccinului reconstituit trebuie inspectat vizual pentru observarea particulelor străine şi/sau a modificărilor aspectului înainte de administrare. În eventualitatea observării oricăreia dintre acestea, aruncaţi vaccinul. După reconstituire vaccinul trebuie utilizat rapid. Pentru administrarea vaccinului se va folosi un ac nou. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 81 Prospect: Informaţii pentru utilizator Nimenrix pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în flacoane Vaccin meningococic conjugat serogrupurile A, C, W-135 şi Y Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.  Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.  Acest vaccin a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră. Nu trebuie  să-l daţi altor persoane. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.  Acest prospect a fost scris pentru a fi citit de persoana căreia i se administrează vaccinul, dar poate fi administrat la adulţi şi copii, astfel încât îl puteţi citi pentru copilul dumneavoastră. Ce găsiţi în acest prospect: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Nimenrix şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Nimenrix Cum se administrează Nimenrix Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Nimenrix Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Nimenrix şi pentru ce se utilizează Ce este Nimenrix şi pentru ce se utilizează Nimenrix este un vaccin care ajută la protejarea împotriva infecţiilor cauzate de bacteriile (germenii) numite „Neisseria meningitidis” tipurile A, C, W-135 şi Y. Bacteriile „Neisseria meningitidis” tipurile A, C, W-135 şi Y pot cauza boli grave cum sunt:  meningită - o infecţie a ţesutului care înveleşte creierul şi coloana verterbrală.  septicemie – o infecţie a sângelui. Aceste infecţii se transmit cu uşurinţă de la o persoană la alta şi, dacă nu sunt tratate, pot provoca moartea. Nimenrix poate fi administrat la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari cu vârsta peste 6 săptămâni. Cum acţionează Nimenrix Nimenrix vă ajută corpul să producă propriul răspuns de protecţie (anticorpi) împotriva bacteriilor. Anticorpii vă ajută să vă protejaţi împotriva bolilor. Nimenrix vă va proteja numai împotriva infecţiilor cauzate de bacteriile „Neisseria meningitidis” tipurile A, C, W-135 şi Y. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Nimenrix Nimenrix nu trebuie utilizat dacă:  sunteţi alergic la substanţa activă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui vaccin (enumerate la pct. 6). 82 Semnele unei reacţii alergice pot include erupţie la nivelul pielii însoţită de mâncărime, dificultăţi la respiraţie şi umflarea feţei sau limbii. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre acestea. Dacă nu sunteţi sigur, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Nimenrix. Atenționări și precauții: Verificați cu medicul dumneavoastră sau asistenta înainte de a vi se administra acest vaccin dacă: aveţi o infecţie severă cu febră (peste 38 °C). Dacă acest lucru este valabil în cazul  dumneavoastră, vaccinarea va fi amânată până când vă veţi simţi mai bine. O infecţie minoră, cum ar fi o răceală, nu ar trebui să reprezinte o problemă. Totuşi, discutaţi înainte cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală. aveţi o tulburare de sângerare sau faceţi vânătăi uşor.  Dacă oricare dintre afirmaţiile de mai sus sunt valabile pentru dumneavoastră (sau nu sunteţi sigur), adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Nimenrix. Este posibil ca Nimenrix să nu ofere protecţie completă tuturor persoanelor vaccinate. Dacă aveţi un sistem imunitar slăbit (cum ar fi din cauza infecţiei cu HIV sau a utilizării unor medicamente care afectează sistemul imunitar), este posibil să nu aveţi beneficiile maxime ca urmare a administrării Nimenrix. Leşinul poate să apară (mai ales la adolescenţi) după, sau chiar înaintea administrării oricărei injecţii, ca răspuns la acul de seringă. Ca urmare, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aţi/a leşinat la o injectare anterioară. Nimenrix împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă utilizaţi sau aţi utilizat recent orice alte medicamente, inclusiv alte vaccinuri şi medicamente obţinute fără prescripţie medicală. Este posibil ca Nimenrix să nu acţioneze la fel de bine dacă luaţi medicamente care afectează sistemul imunitar. La sugari, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinuri combinate anti-difteric – tetanic – pertussis acelular (DtaP), inclusiv combinația de vaccinuri DTaP cu hepatitic B, virus poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV /Hib și cu vaccinul pneumococic conjugat 10-valent După vârsta de 1 an și peste, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri: vaccin hepatitic A (HAV) şi hepatitic B (HBV), vaccin împotriva rujeolei - oreionului – rubeolei (ROR), vaccin împotriva rujeolei – oreionului – rubeolei – varicelei (RORV), vaccin anti- pneumococic conjugat 10-valent sau vaccin anti-gripal sezonier fără adjuvant. De asemenea, în al doilea an de viaţă, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccin combinat anti-difteric - tetanic - pertussis acelular (DTaP), inclusiv combinaţia de vaccinuri DtaPcu hepatitic B, virus poliomielitic inactivat sau Haemophilus influenzae tip b (HBV, IPV sau Hib), cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat 13-valent. La persoane cu vârsta cuprinsă între 9 şi 25 ani, Nimenrix poate fi administrat concomitent cu vaccinul papilomavirus uman bivalent [tipurile 16, 18] şi cu un vaccin combinat anti-difteric (conţinut de antigen redus), tetanic şi pertussis acelular. 83 Ori de câte ori este posibil, Nimenrix şi un vaccin care conține anatoxină tetanică, cum este vaccinul DTaP-HBV-IPV/Hib, trebuie administrate în acelaşi timp sau Nimenrix trebuie administrat cu cel puţin o lună înainte de vaccinul care conţine anatoxină tetanică. Pentru fiecare vaccin va fi utilizat un loc diferit de injectare. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă, intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau alăptaţi, trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră înainte de administrarea Nimenrix. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Este puţin probabil ca Nimenrix să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, nu conduceţi autovehicule şi nu folosiţi utilaje dacă vă simţiţi rău. Nimenrix conține sodiu Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum se administrează Nimenrix Nimenrix vă va fi administrat de un medic sau o asistentă medicală. Nimenrix va fi întotdeauna injectat într-un muşchi, de obicei în partea superioară a braţului sau în coapsă. Imunizarea primară Sugari începând cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 6 luni Două injecţii, administrate la interval de 2 luni, de exemplu la vârsta de 2 şi 4 luni (prima injecţie poate fi administrată de la vârsta de 6 săptămâni). Sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți O injecţie. Doze de rapel Sugari începând cu vârsta de la 6 săptămâni până la mai puţin de 12 luni: O doză de rapel la vârsta de 12 luni, la cel puţin 2 luni după ultima doză de Nimenrix. Persoane vaccinate anterior, cu vârsta de 12 luni şi mai mare: Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi fost injectat anterior cu un alt vaccin meningococic, altul decât Nimenrix. Medicul dumneavoastră vă va spune dacă şi când este necesară administrarea unei doze suplimentare de Nimenrix, mai ales dacă dumneavoastră sau copilului dumneavoastră:  vi s-a administrat prima doză la vârsta de 6-14 luni şi există un risc special să fiţi expuși la infecţii provocate de Neisseria meningitidis tipurile W-135 şi Y aţi fost vaccinat cu prima doză la vârsta de 12-23 de luni şi există un risc special să fiţi expuși la infecţii provocate de Neisseria meningitidis tipurile A, C, W-135 şi Y vi s-a administrat doza cu mai mult de aproximativ un an în urmă şi există riscul să fiţi expuși unei infecţii provocate de Neisseria meningitidis tipul A   Veţi fi informat când dumneavoastră sau copilul dumneavoastră trebuie să reveniţi pentru următoarea injecţie. În cazul în care dumneavoastră sau copilului dumneavoastră nu vi se administrează o doză conform programării, este important să faceţi o altă programare. 84 Asiguraţi-vă că dumneavoastră sau copilul dumneavoastră terminați/termină schema completă de vaccinare. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse pot să apară în cazul folosirii acestui medicament: Foarte frecvente (acestea pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin):        febră oboseală dureri de cap senzaţie de moleşeală pierderea poftei de mâncare iritabilitate umflătură, durere şi înroşire la locul de administrare a injecţiei Frecvente (acestea pot să apară la până la 1 din 10 doze de vaccin):    vânătaie (hematom) la locul de administrare a injecţiei probleme gastrice şi digestive cum sunt diaree, greaţă şi vărsături erupții trecătoare pe piele (la sugari) Mai puţin frecvente (acestea pot să apară la 1 din 100 doze de vaccin): erupţie pe piele  urticarie   mâncărime plâns  senzaţie de ameţeală  dureri ale muşchilor  dureri la nivelul braţelor sau picioarelor  stare generală de rău  dificultatea de a adormi  scăderea sensibilităţii, în special la nivelul pielii  reacţii la locul de administrare a injecţiei, cum sunt mâncărime, senzaţie de căldură sau de  amorţeală sau un nodul dur reacţie alergică.  Rare (acestea pot să apară la până la 1 din 1000 doze de vaccin):  crize (convulsii) asociate cu o temperatură ridicată Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):  umflare la locul de administrare a injecţiei şi înroşire; aceasta poate afecta o porţiune mare a membrului la nivelul căruia s-a efectuat vaccinarea ganglioni limfatici măriți reacţie alergică gravă.   Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 85 5. Cum se păstrează Nimenrix       Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Nimenrix  Substanţele active sunt: - După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conţine: Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup A 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup C 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup W-135 1 Polizaharidă Neisseria meningitidis serogrup Y 1 1 conjugată cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 5 micrograme 44 micrograme  Celelalte componente sunt: - În pulbere: zahăr şi trometamol - În solvent: clorură de sodiu (vezi sectiunea 2 Nimenrix conține sodiu) şi apă pentru preparateinjectabile Cum arată Nimenrix şi conţinutul ambalajului Nimenrix se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. Nimenrix este ambalat sub formă de pulbere albă sau masă compactă liofilizată într-un flacon din sticlă care conţine o singură doză şi solvent limpede şi incolor într-un flacon. Acestea trebuie să fie amestecate înainte de utilizare. Vaccinul amestecat va avea aspect de soluţie incoloră, limpede. Cutia de Nimenrix conţine 50 unităţi. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul responsabil pentru eliberarea seriei: Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: 86 België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft Tel: +36 1 488 3700 Česká Republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: + 45 44 201 100 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 France Pfizer Tél +33 1 58 07 3440 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf Simi: + 354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda Tel: (+351) 21 423 55 00 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 87 Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22 817690 United Kingdom (Northern Ireland) Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene apentru Medicament https://www.ema.europa.eu Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii Vaccinul este destinat doar administrării intramusculare. A nu se administra intravascular, intradermic sau subcutanat. Dacă Nimenrix este administrat concomitent cu alte vaccinuri, trebuie folosite locuri de injectare diferite. Nimenrix nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri. Instrucţiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul disponibil în flacoane: Nimenrix trebuie reconstituit prin adăugarea cantităţii totale de solvent din flacon în flaconul care conţine pulberea. 1. Extrageţi cantitatea totală de solvent din flacon şi adăugaţi solventul la flaconul cu pulbere. 2. Amestecul se agită energic până la dizolvarea completă a pulberii în solvent. Vaccinul reconstituit este o soluţie limpede, incoloră. Conţinutul vaccinului reconstituit trebuie inspectat vizual pentru observarea particulelor străine şi/sau a modificărilor aspectului înainte de administrare. În eventualitatea observării oricăreia dintre acestea, aruncaţi vaccinul. După reconstituire vaccinul trebuie utilizat rapid. Pentru administrarea vaccinului se va folosi un ac nou. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 88