ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 20 mg capsule moi 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă moale conţine 20 mg tafamidis meglumină micronizat echivalent la 12,2 mg tafamidis. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă moale conţine sorbitol (E 420) maximum 44 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă moale. Capsulă de culoare galbenă, opacă, alungită (aproximativ 21 mm), inscripţionată „VYN 20” cu cerneală roșie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vyndaqel este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienţi adulţi cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină (ATTR-PN). Doze Doza recomandată de tafamidis meglumină este de 20 mg o dată pe zi, administrată oral. Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg. Dacă apar vărsături după administrare, iar capsula intactă de Vyndaqel poate fi identificată, trebuie administrată o nouă doză de Vyndaqel, dacă este posibil. Dacă nu poate fi identificată capsula, atunci nu mai este necesară o doză suplimentară, iar administrarea medicamentului va continua ziua următoare, conform schemei stabilite. 2 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică şi renală Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis meglumină la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudenţă (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Tafamidis nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi fără a fi zdrobite sau tăiate. Vyndaqel poate fi luat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare atunci când utilizează tafamidis meglumină şi să continue aceste măsuri contraceptive timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu tafamidis meglumină (vezi pct. 4.6). Tafamidis meglumină trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu ATTR-PN. În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienţii şi să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea tafamidis meglumină după transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis meglumină trebuie întrerupt la pacienţii supuşi unui transplant hepatic. Acest medicament conţine sorbitol maximum 44 mg în fiecare capsulă. Sorbitolul este o sursă de fructoză. Efectul aditiv al produselor care conţin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie să fie luate în considerare. Conţinutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente cu administrare orală administrate concomitent. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, 20 mg tafamidis meglumină nu a determinat inducţia sau inhibarea activităţii izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. In vitro, tafamidis inhibă transportorul de eflux BCRP (proteine rezistente la cancerul mamar) cu CI50=1,16 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile acestui transportor (de exemplu, metotrexat, rosuvastatină, imatinib). Într-un studiu clinic 3 cu participanți sănătoși, expunerea la substratul BCRP rosuvastatină a crescut de aproximativ 2 ori, după administrarea zilnică de doze repetate de tafamidis 61 mg. De asemenea, tafamidis inhibă transportorii de captare OAT1 şi OAT3 (transportori de anioni organici) cu CI50=2,9 µM, respectiv CI50=2,36 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturi ale acestor transportori (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene, bumetanidă, furosemidă, lamivudină, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudină, zalcitabină). Pe baza datelor in vitro, modificările maxime estimate ale ASC pentru substraturile OAT1 şi OAT3 au fost stabilite ca fiind mai mici decât 1,25 pentru doza de 20 mg de tafamidis meglumină, prin urmare, nu este de aşteptat ca inhibarea transportorilor OAT1 şi OAT3 de către tafamidis să ducă la interacţiuni semnificative clinic. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile care să evalueze efectul altor medicamente asupra tafamidis meglumină. Modificări ale testelor de laborator Tafamidis poate scădea concentraţiile plasmatice ale tiroxinei totale, fără o modificare concomitentă a tiroxinei libere (T4) sau a hormonului de stimulare tiroidiană (TSH). Această constatare cu privire la valorile tiroxinei totale poate fi, mai probabil, rezultatul legării reduse a tiroxinei de transtiretină (TTR) sau deplasării de la nivelul transtiretinei datorită afinităţii crescute de legare pe care tafamidis o are faţă de receptorul TTR al tiroxinei. Nu au fost observate manifestări clinice concordante cu disfuncţia tiroidiană. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă În timpul tratamentului cu tafamidis meglumină, precum şi o lună după oprirea acestuia femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică. Sarcina Nu există date privind utilizarea tafamidis meglumină la femeile gravide. Studiile la animale au arătat un efect toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Tafamidis meglumină nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile de vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Datele disponibile provenind din studiile la animale au demonstrat excreţia tafamidis în lapte. Un risc asupra nou-născutului/sugarului nu poate fi exclus. Tafamidis meglumină nu trebuie utlizat în cursul alăptării. Fertilitatea În cadrul studiilor non-clinice nu a fost observată afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic, se consideră că tafamidis meglumină nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Datele clinice generale reflectă expunerea a 127 pacienţi cu ATTR-PN la tafamidis meglumină 20 mg o dată pe zi, pe o perioadă medie de 538 de zile (variind de la 15 până la 994 de zile). Reacţiile adverse au fost în general de intensitate uşoară sau moderată. 4 Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe şi categorii de frecvenţă, conform convenţiei standard: Foarte frecvente ( 1/10), Frecvente ( 1/100 şi < 1/10) şi Mai puţin frecvente (1 /1000 şi < 1/100). În cadrul categoriei de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravităţii. Reacţiile adverse raportate în programul clinic prezentate în tabelul de mai jos reflectă frecvenţa apariţiei acestora în studiul de fază 3, dublu orb, controlat cu placebo (Fx-005). Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Infecţii ale tractului urinar Diaree Durere în etajul abdominal superior Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Există o experienţă clinică minimă în caz de supradozaj. În timpul studiilor clinice, doi pacienţi diagnosticaţi cu cardiopatie amiloidă cu transtiretină (ATTR-CM) au ingerat în mod accidental o doză unică de tafamidis meglumină de 160 mg fără apariţia oricăror evenimente adverse asociate. Cea mai mare doză de tafamidis meglumină administrată unor voluntari sănătoşi într-un studiu clinic a fost de 480 mg ca doză unică. A existat o reacţie adversă raportată, asociată tratamentului, de orjelet uşor la această doză. Tratament În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile terapeutice standard de susținere, în funcție de caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX08 Mecanism de acţiune Tafamidis este un stabilizator selectiv al TTR. Tafamidis se leagă de TTR la locurile de legare a tiroxinei, stabilizând tetramerul şi încetinind disocierea în monomeri, fază limitantă în procesul amiloidogenic. Efecte farmacodinamice Amiloidoza cu transtiretină este o afecțiune severă, debilitantă, indusă de acumularea de diferite proteine fibrilare insolubile, sau amiloid, în interiorul ţesuturilor, în cantităţi suficiente pentru a afecta funcţia normală. Disocierea tetramerilor de transtiretină în monomeri reprezintă etapa determinantă a patogenezei amiloidozei cu transtiretină. Monomerii pliaţi suferă o denaturare parţială producând intermediari monomerici amiloidogeni pliaţi alternativ. Aceşti intermediari se asamblează apoi într-o manieră anormală în oligomeri solubili, profilamente, filamente şi fibrile de amiloid. Tafamidis se leagă cu cooperativitate negativă de cele două situsuri de legare a tiroxinei din forma nativă 5 tetramerică a transtiretinei, prevenind disocierea în monomeri. Inhibarea disocierii tetramerului de TTR reprezintă motivul utilizării tafamidis pentru încetinirea progresiei bolii la pacienţii cu ATTR-PN stadiul 1. Pentru evaluarea stabilității tetramerului de TTR a fost utilizat un test de stabilizare a TTR ca marker farmacodinamic. Tafamidis a stabilizat atât tetramerul de TTR de tip sălbatic, cât şi tetramerii celor 14 variante de TTR testate clinic după o administrare de tafamidis o dată pe zi. Tafamidis a stabilizat de asemenea tetramerul de TTR pentru cele 25 de variante testate ex vivo, demonstrând astfel stabilizarea TTR pentru 40 de genotipuri amiloidogene de TTR. Eficacitate şi siguranţă clinică Studiul pivot al tafamidis meglumină la pacienţii cu ATTR-PN stadiul 1 a fost un studiu de 18 luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo. Studiul a evaluat siguranţa şi eficacitatea tafamidis meglumină 20 mg administrat o dată pe zi la 128 de pacienţi cu ATTR-PN care prezentau mutaţia Val30Met şi se aflau în stadiul 1 al bolii; 126 din cei 128 de pacienți nu au necesitat asistenţă de rutină pentru deplasare. Criteriile finale principale de evaluare au fost reprezentate de determinarea scorurilor Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb (NIS-LL – o evaluare făcută de medic în urma examinării neurologice a membrelor inferioare) şi a Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN – rezultate raportate de pacienţi, scor total al calităţii vieţii [TQOL]). Alte criterii evaluate au inclus scorurile compuse ale funcţiei traiectelor nervoase mari (conducere nervoasă, pragul de sensibilitate la vibraţii şi răspunsul frecvenţei cardiace la respiraţia profundă – HRDB) şi ale funcţiei traiectelor nervoase mici (pragul sensibilităţii la durere, pragul sensibilităţii termice şi HRDB), precum şi evaluări nutriţionale utilizând indicele de masă corporală modificat (IMCm – IMC multiplicat cu valoarea albuminei serice exprimată în g/l). Opt zeci şi şase dintre cei 91de pacienţi care au terminat perioada de tratament de 18 luni au fost înrolaţi într-o extensie deschisă a studiului în care li s-a administrat timp de încă 12 luni tafamidis meglumină 20 mg o dată pe zi. După perioada de tratament de 18 luni, mai mulţi pacienţi trataţi cu tafamidis meglumină răspundeau din punct de vedere al evaluării NIS-LL (modifcare mai mică de 2 puncte pe scara NIS-LL). Rezultatele analizelor prestabilite alte criteriilor finale principale sunt prezentate în tabelul următor: Vyndaqel comparativ cu Placebo: NIS-LL şi TQOL la nivelul lunii a 18-a (Studiul FX-005) Vyndaqel N=64 45,3% NIS-LL Respondenţi (% Pacienţi) Analiza prestabilită a ITT Placebo N=61 29,5% Diferenţa (Vyndaqel minus Placebo) IÎ (Interval de Încredere) 95% al diferenţei (valoarea p) Modificarea TQOL fată de momentul iniţial conform mediei celor mai mici pătrate (ES) Diferenţa pentru Mediile celor mai mici pătrate (ES) IÎ 95% al diferenţei (valoarea p) 15,8% -0,9%, 32,5% (0,068) 7,2 (2.36) 2,0 (2.31) -5,2 (3,31) -11,8 1,3 (0,116) 6 Analiza prestabilită a Eficacităţii Evaluabile NIS-LL Respondenţi (% Patients) Diferenţa (Vyndaqel minus Placebo) IÎ 95% al diferenţei (valoarea p) Modificarea TQOL faţă de momentul iniţial conform mediei celor mai mici pătrate (ES) Diferenţa pentru Mediile celor mai mici pătrate (ES) IÎ 95% al diferenţei (valoarea p) N=42 38,1% N=45 60,0% 21,9% 1,4%, 42,4% (0,041) 8,9 (3,08) 0,1 (2,98) -8,8 (4,32) -17,4, -0,2 (0,045) În analiza prestabilită a ITT (intenţie de a trata) de răspuns la NIS-LL, pacienţii care au întrerupt tratamentul înainte de termenul de 18 luni datorită transplantului hepatic au fost clasificaţi ca non-respondenţi. În analiza prestabilită a Eficacităţii Evaluabile s-au utilizat datele de la acei pacienţi care au finalizat tratamentul de 18 luni conform protocolului. Criteriile finale secundare au demonstrat că tratamentul cu tafamidis meglumină a determinat o deteriorare mai mică a funcţiilor neurologice şi a îmbunătăţit statusul nutriţional (IMCm) faţă de placebo, aşa cum se poate vedea în tabelul de mai jos. Criterii finale secundare Media celor mai Mici Pătrate (Eroare standard) a Modificărilor de la Momentul Iniţial la Luna 18 (Populaţia cu intenţie de tratament) (Studiul FX-005) Placebo N=61 5,8 (0,96) Vyndaqel N=64 2,8 (0,95) Valoarea p 0,027 Vyndaqel modificare % relativă faţă de Placebo -52% 1,5 (0,62) 3,2 (0,63) Modificarea NIS-LL faţă de momentul iniţial Media celor mai mici pătrate (ES) Modificarea funcţiei traiectelor nervoase mari faţă de momentul iniţial Media celor mai mici pătrate (ES) Modificarea funcţiei traiectelor nervoase mici faţă de momentul iniţial Media celor mai mici pătrate (ES) Modificarea IMCm faţă de momentul iniţial Media celor mai mici pătrate (ES) IMCm a fost obţinut ca produsul dintre albumina serică şi Indicele de Masă Corporală. Bazat pe analiza determinărilor repetate de varianţă cu schimbare de la valoarea iniţială ca variabilă dependentă, o matrice de covarianţă nestructurată, tratament, lună şi tratament pe lună ca efecte fixe şi supusă modelului efectelor aleatorii. NA=Nu se aplică -33,8 (11,8) 39,3 (11,5) 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) < 0,0001 0,066 0,005 -81% -53% NA În extensia deschisă a studiului, rata de modificare a NIS-LL pe parcursul celor 12 luni de tratament a fost asemănătoare cu cea observată la acei pacienţi randomizaţi şi trataţi cu tafamidis în perioada precedentă de 18 luni dublu-orb. Efectele tafamidis au fost evaluate la pacienţi cu ATTR-PN non-Val30Met în cadrul unui studiu deschis, la 21 de pacienţi şi în cadrul unui studiu observaţional, după punerea pe piaţă, la 39 de pacienţi. Pe baza rezultatelor acestor studii, mecanismul de acţiune al tafamidis şi rezultatele asupra stabilizării TTR, este de aşteptat ca tafamidis meglumină să fie benefic pentru pacienţii cu ATTR-PN stadiu 1 determinată de alte mutaţii decât cele Val30Met. Efectele tafamidis au fost evaluate într-un studiu cu 3 brațe, randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, la 441 de pacienți cu cardiomiopatie amiloidă cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară (ATTR-CM). Analiza principală a tafamidis meglumină cumulat (20 mg și 80 mg) în comparație cu placebo a demonstrat o reducere semnificativă (p = 0,0006) a mortalității de orice cauză și a frecvenței spitalizărilor cardiovasculare. Administrarea unei supradoze terapeutice, unice, de 400 mg soluţie de tafamidis, pe cale orală, la voluntari sănătoşi nu a determinat alungirea intervalului QTc. 7 Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tafamidis la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în amiloidoza cu transtiretină (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a capsulei moi o dată pe zi, concentraţia maximă (Cmax) este atinsă într-un timp median (tmax) de 4 ore după administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea concomitentă a unei mese bogată în grăsimi, bogată în calorii a modificat viteza de absorbţie, dar nu cantitatea absorbită. Aceste rezultate susţin administrarea tafamidis cu sau fără alimente. Distribuţie Tafamidis se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (≥ 99%). Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 16 litri. Proporţia legării tafamidis de proteinele plasmatice a fost evaluată utilizând plasmă de la animale şi de la om. Afinitatea tafamidis pentru TTR este mai mare decât cea pentru albumină. Prin urmare, în plasmă, este probabil ca tafamidis să se lege preferenţial de TTR, în ciuda concentraţiei semnificativ mai mari de albumină (600 μM) faţă de cea de TTR (3,6 μM). Metabolizare și eliminare Nu există dovezi directe privind excreţia biliară a tafamidis la om. Pe baza datelor non-clinice se sugerează că tafamidis este metabolizat prin glucuronoconjugare şi este excretat prin bilă. Această cale de metabolizare este plauzibilă la om, deoarece aproximativ 59% din doza totală administrată este regăsită în fecale şi aproximativ 22% în urină. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul oral aparent al tafamidis meglumină este de 0,228 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire în populaţie este de aproximativ 49 de ore. Liniaritatea doză și timp Expunerea la administrarea unică zilnic de tafamidis meglumină a crescut odată cu creşterea dozelor până la o doză unică de 480 mg şi la doze repetate de până la 80 mg/zi. În general, creşterile au fost proporţionale sau aproape proporţionale cu doza, iar clearance-ul tafamidis a rămas neschimbat în timp. Parametrii farmacocinetici au fost similari după administrarea unică sau repetată de 20 mg tafamidis meglumină, indicând lipsa inducţiei sau a inhibării metabolizării tafamidis. Rezultatele studiului cu administrare unică zilnică de tafamidis meglumină 15 mg sau 60 mg sub formă de soluție orală, timp de 14 zile au demonstrat că starea de echilibru a fost atinsă la ziua 14. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Datele farmacocinetice au evidenţiat scăderea expunerii sistemice (aproximativ 40%) şi creşterea clearance-ului total (0,52 L/oră faţă de 0,31 L/oră) al tafamidis meglumină la pacienţii cu insuficienţă 8 hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9 inclusiv) faţă de subiecţii sănătoşi datorită unei fracţii mai mari de tafamidis nelegată de proteinele plasmatice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au nivele mai scăzute ale TTR faţă de subiecţii sănătoşi, nu este necesară ajustarea dozelor pentru că stoichiometria tafamidisului cu proteina TTR ţintă este suficientă pentru a asigura stabilizarea tetramerului TTR. Expunerea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă la tafamidis este necunoscută. Insuficienţă renală Tafamidis nu a fost evaluat în mod specific într-un studiu dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală. Influenţa clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii tafamidis a fost evaluată într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mare de 18 ml/min. Estimările farmacocinetice nu au indicat nicio diferenţă în clearance-ul oral aparent al tafamidis la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mic de 80 ml/min, comparativ cu cei cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 80 ml/min. Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală nu este considerată necesară. Pacienţi în vârstă Pe baza datelor de farmacocinetică la nivelul populaţiei, subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani au avut în medie un clearance oral aparent la starea de echilibru cu 15% mai mic decât al subiecţilor cu vârsta sub 65 ani. Cu toate acestea, diferenţa în clearance duce la creşteri < 20% ale Cmax medii şi ASC, comparativ cu subiecţii mai tineri şi nu este semnificativă din punct de vedere clinic. Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice Datele in vitro au arătat că tafamidis nu inhibă semnificativ enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6. Nu este de aşteptat ca tafamidis să provoace interacţiuni medicamentoase relevante clinic determinate de inducerea CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Studiile in vitro sugerează că este puţin probabil ca tafamidis să producă interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile UDP glucuronoziltransferazei (UGT) la nivel sistemic. Tafamidis poate inhiba activitatea intestinală a UGT1A1. Tafamidis a demonstrat un potențial redus de a inhiba proteina rezistentă la medicamente multiple (MDR1) (cunoscută de asemenea ca glicoproteina P; P-gp) la nivel sistemic şi în tractul gastro- intestinal (GI), transportorul de cationi organici 2 (OCT2), transportorul mai multor medicamente şi proteine de extruzie a toxinelor 1 (MATE1) şi MATE2K, polipeptidul de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) şi OATP1B3 la concentraţii relevante clinic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de farmacologie de siguranță, fertilitate şi dezvoltare embrionară precoce, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de evaluare a toxicităţii şi carcinogenităţii după doze repetate la diferitele specii testate, ficatul a părut a fi organul ţintă pentru toxicitate. Efectele hepatice au fost observate la expuneri de aproximativ ≥ 2,5 ori decât expunerea ASC la om în starea de echilibru la doza clinică de tafamidis meglumină 20 mg. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării la iepuri, la expuneri de aproximativ ≥ 7,2 ori mai mari faţă de ASC la om la starea de echilibru la doza clinică de tafamidis meglumină 20 mg, a fost observată o uşoară creştere a incidenței malformaţiilor şi deformărilor la nivelul scheletului, avorturi în cazul câtorva femele, supraviețuire embrio-fetală redusă şi scăderi ale greutăţii fetale. La șobolan, în studiul de urmărire a dezvoltării pre- şi post-natale cu tafamidis, după administrarea pe perioada sarcinii şi a alăptării a dozelor materne de 15 mg/kg şi 30 mg/kg şi zi, s-a constatat scăderea 9 ratei de supravieţuire şi scăderea greutăţii la naştere a puilor. Scăderea greutăţii puilor masculi a fost asociată cu întârzierea maturizării sexuale (separarea prepuţului) la doze de 15 mg/kg şi zi. A fost observată diminuarea performanţelor de învăţare şi memorie la testul labirintului cu apă la doze de 15 mg/kg şi zi. Nivelul NOAEL pentru viabilitate şi creştere al primei generaţii de urmaşi, după administrarea dozei materne pe perioada sarcinii şi alăptării cu tafamidis, a fost de 5 mg/kg şi zi (doză echivalentă la om = 0,8 mg/kg şi zi), doză de aproximativ 4,6 ori mai mare decât doza clinică de 20 mg tafamidis meglumină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Capsula: Gelatină (E 441) Glicerină (E 422) Oxid galben de fer (E 172) Sorbitan Sorbitol (E 420) Manitol (E 421) Dioxid de titan (E 171) Apă purificată Conţinutul capsulei: Macrogol 400 (E 1521) Monooleat de sorbitan (E 494) Polisorbat 80 (E 433) Cerneală pentru inscripţionare (Opacode purple): Alcool etilic Alcool izopropilic Apă purificată Macrogol 400 (E 1521) Polivinil acetat ftalat Propilenglicol (E 1520) Carmin (E 120) Albastru briliant FCF (E 133) Hidroxid de amoniu (E 527) 28% 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu. Mărimile ambalajelor: un ambalaj cu 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi. 10 Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/001 EU/1/11/717/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 16 noiembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 iulie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/ 11 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 61 mg capsule moi 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă moale conţine tafamidis micronizat 61 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă moale conţine sorbitol (E 420) maximum 44 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă moale. Capsulă de culoare maro-roşiatic, opacă, alungită (aproximativ 21 mm), inscripţionată cu „VYN 61” cu cerneală albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vyndaqel este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienţi adulţi cu cardiomiopatie (ATTR-CM). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu amiloidoză sau cardiomiopatie. Atunci când există o suspiciune la pacienţii care prezintă antecedente medicale specifice sau semne de insuficienţă cardiacă sau de cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie efectuat de către un medic cu experienţă în managementul amiloidozei sau cardiomiopatiei pentru a confirma ATTR-CM şi a exclude amiloidoza LA înainte de a începe tratamentul cu tafamidis, utilizând instrumente de evaluare adecvate cum sunt: scintigrafia osoasă şi evaluarea sângelui/urinei, şi/sau evaluarea histologică prin biopsie, și genotiparea transtiretinei (TTR) pentru a se caracteriza ca tip sălbatic sau ereditar. Doze Doza recomandată este de o capsulă de Vyndaqel 61 mg (tafamidis) administrată oral o dată pe zi (vezi pct. 5.1). Vyndaqel 61 mg (tafamidis) corespunde la 80 mg tafamidis meglumină. Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). 12 Vyndaqel trebuie iniţiat cât mai timpuriu posibil pe parcursul bolii atunci când beneficiul clinic asupra progresiei bolii ar putea fi mai evident. Invers, atunci când leziunile cardiace legate de amiloid sunt mai avansate, precum în clasa NYHA III, decizia de a începe sau de a menţine tratamentul trebuie să fie luată după cum consideră necesar un medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu amiloidoză sau cardiomiopatie (vezi pct. 5.1). Există date clinice limitate la pacienţii cu clasa NYHA IV. Dacă apar vărsături după administrare, iar capsula intactă de Vyndaqel poate fi identificată, trebuie administrată o nouă doză de Vyndaqel, dacă este posibil. Dacă nu poate fi identificată capsula, atunci nu mai este necesară o doză suplimentară, iar administrarea medicamentului va continua ziua următoare, conform schemei stabilite. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică şi renală Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudenţă (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Tafamidis nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi fără a fi zdrobite sau tăiate. Vyndaqel poate fi luat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare atunci când utilizează tafamidis şi să continue aceste măsuri contraceptive timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu tafamidis (vezi pct. 4.6). Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu amiloidoză cu transtiretină. În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienţii şi să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant de organ. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea tafamidis după transplant de organ, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienţii supuşi unui transplant de organ. Pot să apară creșterea valorilor testelor funcționale hepatice și scăderea tiroxinei (vezi pct. 4.5 și 4.8). Acest medicament conţine sorbitol maximum 44 mg în fiecare capsulă. Sorbitolul este o sursă de fructoză. 13 Efectul aditiv al produselor care conţin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie să fie luate în considerare. Conţinutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente cu administrare orală administrate concomitent. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, tafamidis meglumină 20 mg nu a determinat inducţia sau inhibarea activităţii izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. In vitro, tafamidis inhibă transportorul de eflux BCRP (proteine rezistente la cancerul mamar) la doza de 61 mg/zi tafamidis cu CI50=1,16 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile acestui transportor (de exemplu, metotrexat, rosuvastatină, imatinib). Într-un studiu clinic cu participanți sănătoși, expunerea la substratul BCRP rosuvastatină a crescut de aproximativ 2 ori, după administrarea zilnică de doze repetate de tafamidis 61 mg. De asemenea, tafamidis inhibă transportorii de captare OAT1 şi OAT3 (transportori de anioni organici) cu CI50=2,9 µM, respectiv CI50=2,36 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturi ale acestor transportori (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene, bumetanidă, furosemidă, lamivudină, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudină, zalcitabină). Pe baza datelor in vitro, modificările maxime prezise ale ASC pentru substraturile OAT1 şi OAT3 au fost stabilite a fi mai mici decât 1,25 pentru doza de 61 mg de tafamidis, prin urmare, nu este de aşteptat ca inhibarea transportorilor OAT1 şi OAT3 de către tafamidis să conducă la interacţiuni semnificative clinic. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile care să evalueze efectul altor medicamente asupra tafamidis. Modificări ale testelor de laborator Tafamidis poate scădea concentraţiile plasmatice ale tiroxinei totale, fără o modificare însoţitoare a tiroxinei libere (T4) sau a hormonului de stimulare tiroidiană (TSH). Această constatare cu privire la valorile tiroxinei totale poate fi, mai probabil, rezultatul legării reduse a tiroxinei de transtiretină (TTR) sau deplasării de la nivelul transtiretinei datorită afinităţii crescute de legare pe care tafamidis o are faţă de receptorul TTR al tiroxinei. Nu au fost observate manifestări clinice concordante cu disfuncţia tiroidiană. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă În timpul tratamentului cu tafamidis, precum şi o lună după oprirea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit. Sarcina Nu există date privind utilizarea tafamidis la femeile gravide. Studiile la animale au arătat un efect toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Tafamidis nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile de vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Datele la animale au demonstrat excreţia tafamidis în lapte. Un risc asupra nou-născutului/sugarului nu poate fi exclus. Tafamidis nu trebuie utilizat în timpul alăptării. 14 Fertilitatea În cadrul studiilor non-clinice nu a fost observată afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic, se consideră că tafamidis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Datele de siguranţă reflectă expunerea a 176 de pacienţi cu ATTR-CM la 80 mg tafamidis meglumină (administrat ca 4 x 20 mg) administrat zilnic într-un studiu cu durata de 30 de luni controlat cu placebo la pacienţi diagnosticaţi cu ATTR-CM (vezi pct. 5.1). Frecvenţa evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu tafamidis meglumină 80 mg a fost în general similară şi comparabilă cu placebo. Următoarele reacții adverse au fost raportate mai des la pacienții tratați cu 80 mg tafamidis meglumină în comparație cu placebo: flatulență [8 pacienți (4,5%) față de 3 pacienți (1,7%)] și creșterea testului funcției hepatice [6 pacienți (3,4%) față de 2 pacienți (1,1%)]. Nu a fost stabilită o relație cauzală. Datele de siguranță pentru tafamidis 61 mg sunt disponibile din studiul său de extensie pe termen lung, în regim deschis. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe şi categorii de frecvenţă, conform convenţiei standard: Foarte frecvente ( 1/10), Frecvente ( 1/100 şi < 1/10) şi Mai puţin frecvente (1 /1000 şi < 1/100). În cadrul categoriei de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravităţii. Reacţiile adverse prezentate în tabelul de mai jos provin din datele clinice cumulate de la participanții cu ATTR-CM. Aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Diaree Erupție cutanată tranzitorie Prurit Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Există o experienţă clinică minimă în caz de supradozaj. În timpul studiilor clinice, doi pacienţi diagnosticaţi cu ATTR-CM au ingerat în mod accidental o doză unică de tafamidis meglumină de 160 mg fără apariţia oricăror evenimente adverse asociate. Cea mai mare doză de tafamidis meglumină administrată unor voluntari sănătoşi într-un studiu clinic a fost de 480 mg ca doză unică. A existat o reacţie adversă raportată, asociată tratamentului, de orjelet uşor la această doză. 15 Tratament În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile terapeutice standard de susținere, în funcție de caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX08 Mecanism de acţiune Tafamidis este un stabilizator selectiv al TTR. Tafamidis se leagă de TTR la locurile de legare a tiroxinei, stabilizând tetramerul şi încetinind disocierea în monomeri, fază limitantă în procesul amiloidogenic. Efecte farmacodinamice Amiloidoza cu transtiretină este o afecțiune severă, debilitantă, indusă de acumularea de diferite proteine fibrilare insolubile, sau amiloid, în interiorul ţesuturilor, în cantităţi suficiente pentru a afecta funcţia normală. Disocierea tetramerilor de transtiretină în monomeri reprezintă etapa determinantă a patogenezei amiloidozei cu transtiretină. Monomerii pliaţi suferă o denaturare parţială producând intermediari monomerici amiloidogeni pliaţi alternativ. Aceşti intermediari se asamblează apoi într-o manieră anormală în oligomeri solubili, profilamente, filamente şi fibrile de amiloid. Tafamidis se leagă cu cooperativitate negativă de cele două situsuri de legare a tiroxinei din forma nativă tetramerică a transtiretinei, prevenind disocierea în monomeri. Inhibarea disocierii tetramerului de TTR reprezintă motivul utilizării tafamidis la pacienţii cu ATTR-CM. A fost utilizat un test de stabilizare a TTR ca marker farmacodinamic şi evaluată stabilitatea tetramerului de TTR. Tafamidis a stabilizat atât tetramerul de TTR de tip sălbatic, cât şi tetramerii celor 14 variante de TTR testate clinic după o administrare de tafamidis o dată pe zi. Tafamidis a stabilizat de asemenea tetramerul de TTR pentru cele 25 de variante testate ex vivo, demonstrând astfel stabilizarea TTR pentru 40 de genotipuri amiloidogene de TTR. Într-un studiu multicentric internaţional randomizat, dublu-orb, controlat placebo (vezi pct. Eficacitate şi siguranţă clinică), stabilizarea TTR a fost observată la 1 lună şi a fost menţinută până în luna 30. Biomarkerii asociaţi cu insuficienţa cardiacă (NT-proBNP şi troponina I) au fost în favoarea Vyndaqel faţă de placebo. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea a fost demonstrată într-un studiu randomizat, multicentric, internaţional, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 3 braţe, la 441 de pacienţi cu ATTR-CM de tip sălbatic sau ereditar. Pacienţii au fost randomizaţi fie la tafamidis meglumină 20 mg (n=88), fie 80 mg [administrat ca patru capsule de tafamidis meglumină 20 mg] (n=176) sau potrivire cu placebo (n=177) o dată pe zi, în plus faţă de standardul de îngrijire (de exemplu diuretice) timp de 30 de luni. Repartizarea tratamentului a fost stratificată de prezenţa sau absenţa unei variante a genotipului TTR, precum şi de severitatea bolii 16 la momentul iniţial (Clasa NYHA). Tabelul 1 descrie datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile la momentul iniţial. Tabelul 1: Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile la momentul iniţial Caracteristica Vârsta – an Media (deviaţia standard) Mediana (minim, maxim) Sex – număr (%) Masculin Feminin Genotipul TTR – număr (%) ATTRm ATTRwt Clasa NYHA – număr (%) Tafamidis cumulat N=264 74,5 (7,2) 75 (46, 88) 241 (91,3) 23 (8,7) 63 (23,9) 201 (76,1) Placebo N=177 74,1 (6,7) 74 (51, 89) 157 (88,7) 20 (11,3) 43 (24,3) 134 (75,7) Clasa NYHA I Clasa NYHA II Clasa NYHA III 24 (9,1) 162 (61,4) 78 (29,5) Abrevieri: ATTRm=variantă de amiloidoză cu transtiretină, ATTRwt=tipul sălbatic de amiloidoză cu transtiretină, NYHA=New York Heart Association. 13 (7,3) 101 (57,1) 63 (35,6) Analiza primară a utilizat o combinaţie ierarhică aplicând metoda Finkelstein-Schoenfeld (F-S) pentru mortalitatea de orice cauză şi frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare, care se defineşte ca numărul de ocazii în care un subiect este spitalizat (adică internat într-un spital) pentru morbiditate de cauză cardiovasculară. Metoda a comparat fiecare pacient cu fiecare alt pacient în cadrul fiecărui strat într-un mod de împerechere care continua într-o manieră ierarhică utilizând mortalitatea de orice cauză urmată de frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare atunci când pacienţii nu pot fi diferenţiaţi pe baza mortalităţii. Această analiză a demonstrat o reducere semnificativă (p=0,0006) a mortalităţii de orice cauză şi a frecvenţei spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare în grupul de doze cumulat de tafamidis 20 mg şi 80 mg faţă de placebo (Tabelul 2). Tabelul 2: Analiza primară utilizând metoda Finkelstein-Schoenfeld (F-S) pentru mortalitatea de orice cauză şi frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare Analiza primară Număr (%) de subiecţi în viaţă* în luna 30 Media spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare în intervalul celor 30 luni (per pacient pe an) în rândul celor în viaţă în luna 30† Valoarea p din metoda F-S Tafamidis cumulat N=264 186 (70,5) 0,297 Placebo N=177 101 (57,1) 0,455 0,0006 * Transplantele de inimă şi implantarea dispozitivele mecanice de asistenţă cardiacă sunt considerate indicatori ai apropierii de stadiul final. Așadar, aceşti subiecţi sunt trataţi în analiză ca fiind echivalenţi cu decese. Prin urmare, astfel de pacienţi nu sunt incluşi în numărarea din „Număr de subiecţi în viaţă în luna 30” chiar dacă aceşti subiecţi sunt în viaţă pe baza evaluării de urmărire a stării vitale la 30 de luni. † Media descriptivă în rândul celor care au supravieţuit cele 30 de luni. Analiza componentelor individuale ale analizei primare (mortalitatea de orice cauză şi spitalizările legate de evenimente cardiovasculare) a demonstrat de asemenea reduceri semnificative pentru tafamidis faţă de placebo. Rata de risc din modelul de risc proporţional al lui Cox pentru mortalitatea de orice cauză pentru tafamidis cumulat a fost de 0,698 (IÎ 95% 0,508, 0,958), indicând o reducere de 30,2% a riscului de 17 deces faţă de grupul placebo (p=0,0259). O diagramă Kaplan-Meier a timpului până la mortalitatea de orice cauză este prezentată în Figura 1. Figura 1: Mortalitatea de orice cauză* * Transplantele de inimă şi dispozitivele mecanice de asistenţă cardiacă tratate ca decese. Rata de risc din modelul de risc proporţional al lui Cox cu tratament, genotipul TTR (variante şi tipul sălbatic), şi clasificarea New York Heart Association (NYHA) la momentul iniţial (Clasele NYHA I şi II combinate şi clasa NYHA III) ca factori. Au existat semnificativ mai puţine spitalizări legate de evenimente cardiovasculare în grupul cu tafamidis comparativ cu placebo cu o reducere a riscului de 32,4% (Tabelul 3). Tabelul 3: Frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare Numărul total (%) de subiecţi cu spitalizări legate de evenimente cardiovasculare Spitalizări legate de evenimente cardiovasculare pe an* Diferenţa între tratamentul cu tafamidis cumulat faţă de placebo (rata de risc relativ)* Valoarea p* Tafamidis cumulat N=264 138 (52,3) Placebo N=177 107 (60,5) 0,4750 0,7025 0,6761 < 0,0001 Abrevieri: NYHA=New York Heart Association. * Această analiză s-a bazat pe modelul de regresie Poisson cu tratament, genotipul TTR (variante şi tipul sălbatic), clasificarea New York Heart Association (NYHA) la momentul iniţial (Clasele NYHA I şi II combinate şi clasa NYHA III), tratamentul în funcţie de interacţiunile genotipului TTR şi tratamentul în funcţie de termenii interacţiunii cu clasificarea NYHA la momentul iniţial ca factori. Efectul tratamentului cu tafamidis asupra capacităţii funcţionale şi a stării de sănătate a fost evaluat prin testul mersului timp de 6 minute (6MWT) şi respectiv prin scorul rezumatului chestionarului global despre cardiomiopatie din Kansas City (KCCQ-OS) (alcătuit din domeniile simptome totale, 18 limitare fizică, calitatea vieţii şi limitare socială). Prima dată a fost observat un efect semnificativ al tratamentului în favoarea tafamidis în luna 6 şi a rămas constant până în luna 30 atât pentru distanţa 6MWT, cât şi pentru scorul KCCQ-OS (Tabelul 4). Tabelul 4: 6MWT şi KCCQ-OS şi scorurile domeniilor componente Valoarea p Diferenţa de tratament faţă de placebo LS medie (IÎ 95%) 75,68 (57,56, 93,80) 13,65 (9,48, 17,83) Criterii finale Media la momentul iniţial (SD) Modificarea faţă de momentul iniţial până în luna 30, LS medie (SE) Placebo Tafamidis cumulat Placebo N=177 Tafamidis cumulat N=264 350,55 (121.30) 67,27 (21,36) 6MWT* (metri) KCCQ-OS* 353,26 (125,98) 65,90 (21,74) * Valorile mai mari indică o stare de sănătate mai bună. Abrevieri: 6MWT=testul mersului timp de 6 minute; KCCQ-OS=scorul rezumatului chestionarului global despre cardiomiopatie din Kansas City; LS=cele mai mici pătrate; ÎI= interval de încredere. -130,55 (9,80) -20,81 (1,97) -54,87 (5,07) -7,16 (1,42) p< 0,0001 p< 0,0001 Rezultatele din metoda F-S reprezentate de rata de câştig pentru criteriul final combinat şi componentele sale (mortalitatea de orice cauză şi frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare) au favorizat în mod constant tafamidis faţă de placebo prin doză și în cadrul tuturor subgrupelor (tipul sălbatic, variante şi clasele NYHA I şi II, şi III) cu excepţia frecvenţei spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare în clasa NYHA III (Figura 2) care este mai mare în grupul tratat cu tafamidis comparativ cu placebo (vezi pct. 4.2). Analizele 6MWT şi KCCQ-OS au fost de asemenea în favoarea tafamidis faţă de placebo în cadrul fiecărui subgrup. Figura 2: Rezultatele metodei F-S şi componentele pe subgrup şi doză Abrevieri: ATTRm= amiloidoză cu transtiretină de tip ereditar, ATTRwt=tipul sălbatic de amiloidoză cu transtiretină, F- S=Finkelstein-Schoenfeld, IÎ= Interval de încredere. * Rezultatele F-S prezentate folosind rata de câştig (pe baza mortalităţii de orice cauză şi frecvenţei spitalizărilor cardiovasculare). Rata de câştig este numărul de perechi de pacienţi trataţi „cu câştig” împărţit la numărul de perechi de pacienţi cu placebo „cu câştig”. Transplantele de inimă şi dispozitivele mecanice de asistenţă cardiacă tratate ca decese. În aplicarea metodei F-S la fiecare grup de doze individual, tafamidis a redus combinația mortalității de orice cauză și frecvenței spitalizărilor cardiovasculare, atât pentru dozele de 80 mg, cât și pentru 20 mg, comparativ cu placebo (p = 0,0030 și, respectiv, p = 0,0048). Rezultatele analizei primare, 6MWT la luna 30 și OS KCCQ la luna 30 au fost semnificative statistic pentru ambele doze de tafamidis meglumină 80 mg și 20 mg față de placebo, cu rezultate similare pentru ambele doze. Datele de eficacitate pentru tafamidis 61 mg nu sunt disponibile, deoarece această formulare nu a fost 19 evaluată în studiul de fază 3, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Biodisponibilitatea relativă a tafamidis 61 mg este similară cu tafamidis meglumină 80 mg în stare de echilibru (vezi pct. 5.2). Administrarea unei supradoze terapeutice, unice, de 400 mg soluţie de tafamidis meglumină, pe cale orală, la voluntari sănătoşi nu a determinat alungirea intervalului QTc. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tafamidis la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în amiloidoza cu transtiretină (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a capsulei moi o dată pe zi, concentraţia maximă (Cmax) este atinsă într-un timp median (tmax) de 4 ore pentru tafamidis 61 mg și 2 ore pentru tafamidis meglumină 80 mg (4 x 20 mg) după administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea concomitentă a unei mese bogată în grăsimi, bogată în calorii a modificat viteza de absorbţie, dar nu cantitatea absorbită. Aceste rezultate susţin administrarea tafamidis cu sau fără alimente. Distribuţie Tafamidis se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (≥ 99%). Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 18,5 litri. Proporţia legării tafamidis de proteinele plasmatice a fost evaluată utilizând plasmă de la animale şi de la om. Afinitatea tafamidis pentru TTR este mai mare decât cea pentru albumină. Prin urmare, în plasmă, este probabil ca tafamidis să se lege preferenţial de TTR, în ciuda concentraţiei semnificativ mai mari de albumină (600 μM) faţă de cea de TTR (3,6 μM). Metabolizare și eliminare Nu există dovezi directe privind excreţia biliară a tafamidis la om. Pe baza datelor preclinice se sugerează că tafamidis este metabolizat prin glucuronoconjugare şi este excretat prin bilă. Această cale de metabolizare este plauzibilă la om, deoarece aproximativ 59% din doza totală administrată este regăsită în fecale şi aproximativ 22% în urină. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică la populaţie, clearance-ul oral aparent al tafamidis este de 0,263 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire în populaţie este de aproximativ 49 de ore. Liniaritatea doză și timp Expunerea prin administrare zilnică unică de tafamidis meglumină a crescut cu creşterea dozelor până la o doză unică de 480 mg şi până la doze repetate de până la 80 mg/zi. În general, creşterile au fost proporţionale sau aproape proporţionale cu doza, iar clearance-ul tafamidis a rămas neschimbat în timp. Biodisponibilitatea relativă a tafamidis 61 mg este similară cu cea a tafamidis meglumină 80 mg în starea de echilibru. Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg. Parametrii farmacocinetici au fost similari după administrarea unică sau repetată de tafamidis meglumină 20 mg, indicând lipsa inducţiei sau a inhibării metabolizării tafamidis. Rezultatele studiului cu administrare zilnice unice de tafamidis meglumină 15 mg până la 60 mg sub formă de soluţie orală, timp de 14 zile au demonstrat că starea de echilibru a fost atinsă până la ziua 14. 20 Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Datele farmacocinetice au evidenţiat scăderea expunerii sistemice (aproximativ 40%) şi creşterea clearance-ului total (0,52 l/oră faţă de 0,31 l/oră) al tafamidis meglumină la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9 inclusiv) faţă de subiecţii sănătoşi datorită unei fracţii mai mari de tafamidis nelegată de proteinele plasmatice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au nivele mai scăzute ale TTR faţă de subiecţii sănătoşi, nu este necesară ajustarea dozelor pentru că stoichiometria tafamidis cu proteina TTR ţintă este suficientă pentru a asigura stabilizarea tetramerului TTR. Expunerea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă la tafamidis este necunoscută. Insuficienţă renală Tafamidis nu a fost evaluat în mod specific într-un studiu dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală. Influenţa clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii tafamidis a fost evaluată într-o analiză populaţională a farmacocineticii la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mare de 18 ml/min. Estimările farmacocinetice nu au indicat nicio diferenţă în clearance-ul oral aparent al tafamidis la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mic de 80 ml/min, comparativ cu cei cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 80 ml/min. Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală nu este considerată necesară. Pacienţi în vârstă Pe baza datelor de farmacocinetică la nivelul populaţiei, subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani au avut în medie un clearance oral aparent în starea de echilibru cu 15% mai mic decât al subiecţilor cu vârsta sub 65 ani. Cu toate acestea, diferenţa în clearance duce la creşteri < 20% ale Cmax medii şi ASC, comparativ cu subiecţii mai tineri şi nu este semnificativă din punct de vedere clinic. Relații farmacocinetice/farmacodinamice Datele in vitro au arătat că tafamidis nu inhibă semnificativ enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6. Nu este de aşteptat ca tafamidis să provoace interacţiuni medicamentoase relevante clinic determinate de inducerea CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Studiile in vitro sugerează că este puţin probabil ca tafamidis să producă interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile UDP glucuronoziltransferazei (UGT) la nivel sistemic. Tafamidis poate inhiba activitatea intestinală a UGT1A1. Tafamidis a demonstrat un potențial redus de a inhiba proteina rezistentă la medicamente multiple (MDR1) (cunoscută de asemenea ca glicoproteina P; P-gp) la nivel sistemic şi în tractul gastro- intestinal (GI), transportorul de cationi organici 2 (OCT2), transportorul mai multor medicamente şi proteine de extruzie a toxinelor 1 (MATE1) şi MATE2K, polipeptidul de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) şi OATP1B3 la concentraţii relevante clinic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologicee de siguranţă, fertilitate şi dezvoltare embrionară precoce, genotoxicitate şi potențial carcinogen. În studiile de evaluare a toxicităţii şi carcinogenităţii după doze repetate la diferitele specii testate, ficatul a părut a fi organul ţintă pentru toxicitate. Efectele hepatice au fost observate la expuneri aproximativ egale cu cele ale ASC la om la starea de echilibru, la doza clinică de tafamidis 61 mg. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării la iepuri, la expuneri de aproximativ ≥ 2,1 ori mai mari faţă de ASC la om la starea de echilibru la doza clinică de tafamidis 61 mg, au fost observate o uşoară 21 creştere a incidenței malformaţiilor şi deformărilor la nivelul scheletului, avorturi în cazul câtorva femele, supraviețuire embrio-fetală redusă şi scăderi ale greutăţii fetale. La șobolan, în studiul de urmărire a dezvoltării pre- şi post-natale cu tafamidis, după administrarea pe perioada sarcinii şi a alăptării a dozelor materne de 15 mg/kg şi 30 mg/kg şi zi, s-a constatat scăderea ratei de supravieţuire şi scăderea greutăţii la naştere a puilor. Scăderea greutăţii puilor la masculi a fost asociată cu întârzierea maturizării sexuale (separarea prepuţului) la doze de 15 mg/kg şi zi. A fost observată diminuarea performanţelor de învăţare şi memorie la testul labirintului cu apă la doze de 15 mg/kg şi zi. Nivelul NOAEL pentru viabilitate şi creştere al primei generaţii de urmaşi, după administrarea dozei materne pe perioada sarcinii şi alăptării cu tafamidis, a fost de 5 mg/kg şi zi (doză de tafamidis echivalentă la om = 0,8 mg/kg şi zi), doză aproximativ egală cu doza clinică de 61 mg tafamidis. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Capsula Gelatină (E 441) Glicerină (E 422) Oxid roşu de fer (E 172) Sorbitan Sorbitol (E 420) Manitol (E 421) Apă purificată Conţinutul capsulei Macrogol 400 (E 1521) Polisorbat 20 (E 432) Povidonă (valoarea K 90) Hidroxitoluen butilat (E 321) Cerneală pentru inscripţionare (Opacode white) Alcool etilic Alcool izopropilic Apă purificată Macrogol 400 (E 1521) Polivinil acetat ftalat Propilenglicol (E 1520) Dioxid de titan (E 171) Hidroxid de amoniu (E 527) 28% 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu există. 22 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu. Mărimile ambalajelor: un ambalaj cu 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/003 EU/1/11/717/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 16 noiembrie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 iulie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/ 23 ANEXA II A. B. C. D. E. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI OBLIGAŢII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST-AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII ÎN CONDIŢII EXCEPŢIONALE 24 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 1930 Zaventem Belgia sau Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen K32 YD60 Irlanda sau Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:  la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; 25   la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Înainte de lansarea Vyndaqel (tafamidis) în fiecare stat membru, DAPP trebuie să agreeze cu Autoritatea Națională Competentă, conținutul și formatul Ghidului profesioniștilor din domeniul sănătății, inclusiv mijloacele de comunicare, modalitățile de distribuție și orice alte aspecte ale programului. Ghidul profesioniştilor din domeniul sănătăţii are ca obiectiv creșterea gradului de conștientizare al medicilor: - Necesitatea consilierii pacienţilor cu privire la precauţiile adecvate utilizării tafamidis, în mod - - special evitarea sarcinii şi necesitatea folosirii metodelor de contracepţie eficiente. Sfătuirea pacientelor să-și informeze imediat medicul în cazul expunerii la tafamidis în timpul sarcinii (sau cu o lună înainte de sarcină), pentru a permite raportarea și evaluarea medicilor. Înscrierea în programul de monitorizare a efectelor tafamidis asupra sarcinii (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes -TESPO) în cazul expunerii la tafamidis în timpul sarcinii pentru a colecta date suplimentare despre rezultatele cu privire la sarcină, naștere, sănătatea nou- născutului/sugarului și supravegherea timp de 12 luni cu reperele atinse; vor fi furnizate detalii despre modul de raportare a sarcinilor pentru femeile tratate cu Vyndaqel (tafamidis). - Consilierea pacienţilor cu privire la necesitatea contactării medicului în legătură cu orice evenimente adverse observate în timpul administrării tafamidis și atenționarea medicilor/farmaciştilor cu privire la necesitatea raportării reacţiilor adverse suspectate legate de Vyndaqel (tafamidis). - Criteriile clinice pentru diagnosticarea ATTR-CM înainte de a prescrie tafamidis, pentru a evita administrarea la pacienți neeligibili. E. OBLIGAŢII SPECIFICE PENTRU ÎNDEPLINIREA MĂSURILOR POST- AUTORIZARE ÎN CAZUL AUTORIZĂRII ÎN CONDIŢII EXCEPŢIONALE Aceasta fiind o autorizare în condiţii excepţionale şi în conformitate cu articolul 14 alineatul (8) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, DAPP trebuie să pună în aplicare, în intervalul de timp specificat, următoarea măsură: Descriere DAPP va furniza actualizări anuale privind orice informații noi în legătură cu efectele Vyndaqel asupra progresiei bolii la pacienți non-Val30Met și siguranța utilizării pe termen lung. Data de finalizare Anual, simultan cu transmiterea Rapoartelor periodice actualizate privind siguranța. (când este cazul) 26 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 27 A. ETICHETAREA 28 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Ambalaj cu 30 x 1 capsule moi – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 20 mg capsule moi tafamidis meglumină 2. DECLARAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE Fiecare capsulă moale conţine 20 mg tafamidis meglumină micronizat echivalent la 12,2 mg tafamidis. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Fiecare capsulă conţine sorbitol (E 420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 x 1 capsule moi 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Pentru a extrage capsula: rupeți un blister individual și împingeți prin folia de aluminiu. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25oC. 29 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Vyndaqel 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 30 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ Ambalaj multiplu de 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 20 mg capsule moi tafamidis meglumină 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Fiecare capsulă moale conţine 20 mg tafamidis meglumină micronizat echivalent la 12,2 mg tafamidis. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Capsula conţine sorbitol (E 420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Pentru a extrage capsula: rupeți un blister individual și împingeți prin folia de aluminiu. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25oC. 31 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Vyndaqel 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 32 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERIOARĂ Ambalaj cu 30 – pentru ambalaj multiplu de 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi – FĂRĂ CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 20 mg capsule moi tafamidis meglumină 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Fiecare capsulă moale conţine 20 mg tafamidis meglumină micronizat echivalent la 12,2 mg tafamidis. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Capsula conţine sorbitol (E 420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 x 1 capsule moi. Componenta unui pachet multiplu, nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Pentru a extrage capsula: rupeți un blister individual și împingeți prin folia de aluminiu. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25oC. 33 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Vyndaqel 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Nu este cazul. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Nu este cazul. 34 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE SAU PE FOLII TERMOSUDATE BLISTER Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 10 x 20 mg Vyndaqel capsule moi 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 20 mg capsule moi tafamidis meglumină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG (sigla Deţinătorului APP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 35 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Ambalaj cu 30 x 1 capsule moi – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 61 mg capsule moi tafamidis 2. DECLARAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE Fiecare capsulă moale conţine 61 mg tafamidis micronizat. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Capsula conţine sorbitol (E 420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 x 1 capsule moi 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Pentru a extrage capsula: rupeţi un blister individual şi împingeţi prin folia de aluminiu. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 36 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Vyndaqel 61 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 37 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE EXTERIOARĂ Ambalaj multiplu de 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi – CU CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 61 mg capsule moi tafamidis 2. DECLARAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE Fiecare capsulă moale conţine 61 mg tafamidis micronizat. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Capsula conţine sorbitol (E 420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj multiplu: 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Pentru a extrage capsula: rupeţi un blister individual şi împingeţi prin folia de aluminiu. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 38 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Vyndaqel 61 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC {număr} SN {număr} NN {număr} 39 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERIOARĂ Ambalaj cu 30 – pentru ambalaj multiplu de 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi – FĂRĂ CHENAR ALBASTRU 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 61 mg capsule moi tafamidis 2. DECLARAREA SUBSTANȚELOR ACTIVE Fiecare capsulă moale conţine 61 mg tafamidis micronizat. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Capsula conţine sorbitol (E 420). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 x 1 capsule moi. Componenta unui pachet multiplu, nu poate fi vândută separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală Pentru a extrage capsula: rupeţi un blister individual şi împingeţi prin folia de aluminiu. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 40 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/11/717/004 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Vyndaqel 61 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Nu este cazul. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Nu este cazul. 41 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE SAU PE FOLII TERMOSUDATE BLISTER Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate cu 10 x 61 mg Vyndaqel capsule moi 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vyndaqel 61 mg capsule moi tafamidis 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG (sigla Deţinătorului APP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 42 B. PROSPECTUL 43 Prospect: Informaţii pentru utilizator Vyndaqel 20 mg capsule moi tafamidis meglumină Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Vyndaqel şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Vyndaqel Cum să luaţi Vyndaqel Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Vyndaqel Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Vyndaqel şi pentru ce se utilizează Vyndaqel conţine substanţa activă tafamidis. Vyndaqel este un medicament ce tratează o boală numită amiloidoză cu transtiretină. Amiloidoza cu transtiretină este cauzată de o proteină denumită transtiretină (TTR) care nu funcţionează aşa cum ar trebui. TTR este o proteină care transportă prin organism substanţe precum hormoni. La pacienţii cu această afecţiune, TTR se descompune şi poate forma fibre numite amiloid. Amiloidul se poate acumula în jurul nervilor (afecţiune cunoscută ca polineuropatie amiloidă sau ATTR-PN) şi în alte locuri din organism. Amiloidul determină simptomele acestei afecţiuni. Atunci când apar simptomele, acestea împiedică funcţionarea normală. Vyndaqel poate să împiedice descompunerea TTR şi formarea de amiloid. Acest medicament este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi care suferă de această afecţiune ai căror nervi au fost afectaţi (persoane care suferă de polineuropatie simptomatică) pentru a întârzia progresia bolii. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Vyndaqel Nu luaţi Vyndaqel Dacă sunteţi alergic la tafamidis meglumină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 44 Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Vyndaqel, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.  Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze o metodă de contracepţie în timpul tratamentului cu Vyndaqel şi trebuie să continue să utilizeze o metodă de contracepţie timp de o lună de la întreruperea tratamentului cu Vyndaqel. Nu există date privind utilizarea Vyndaqel la femeile gravide. Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţii nu prezintă simptomele amiloidozei cu transtiretină. De aceea, Vyndaqel nu este utilizat la copii şi adolescenţi. Vyndaqel împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Trebuie să informați imediat medicul sau farmacistul dacă luaţi oricare dintre următoarele: - - - - - medicamente antiinflamatoare nesteroidiene medicamente diuretice (de exemplu furosemidă, bumetanidă) medicamente anticanceroase (de exemplu metotrexat, imatinib) statine (de exemplu rosuvastatină) medicament antivirale (de exemplu oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, lamivudină, zidovudină, zalcitabină) Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.   Nu trebuie să luaţi Vyndaqel dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi. Dacă puteţi rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi o metodă de contracepţie în timpul tratamentului şi timp de o lună după întreruperea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Vyndaqel nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Vyndaqel conţine sorbitol Acest medicament conţine sorbitol maximum 44 mg în fiecare capsulă. Sorbitolul este o sursă de fructoză. 3. Cum să luaţi Vyndaqel Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de o capsulă de Vyndaqel 20 mg (tafamidis meglumină) luată o dată pe zi. Dacă după administrare medicamentului aveţi vărsături, iar capsula de Vyndaqel poate fi identificată în stare intactă, trebuie să luaţi o noua doză de Vyndaqel în aceeaşi zi; dacă nu poate fi identificată 45 capsula de Vyndaqel, atunci nu mai este necesară o doză suplimentară şi puteţi continua administrarea normală a medicamentului în ziua următoare. Mod de administrare Vyndaqel se administrează oral. Capsula moale trebuie înghiţită întreagă şi nu zdrobită sau tăiată. Capsula poate fi luată cu sau fără alimente. Instrucțiuni pentru deschiderea blisterelor   Îndepărtați un blister individual de pe cardul cu blistere de-a lungul liniei perforate. Împingeți capsula prin folia de aluminiu. Dacă luaţi mai mult Vyndaqel decât trebuie Nu trebuie să luaţi mai multe capsule decât v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră. Dacă aţi luat mai multe capsule decât v-a fost recomandat, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi Vyndaqel Dacă uitați să luați o doză, luaţi capsulele imediat ce vă amintiţi. Dacă sunt mai puțin de 6 ore până să luaţi următoarea doză, luaţi-o doar pe aceasta la momentul corect şi nu mai luaţi doza pe care aţi uitat- o. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Vyndaqel Nu întrerupeţi tratamentul cu Vyndaqel înainte de a vă adresa medicului dumneavoastră. Deoarece Vyndaqel funcţionează prin stabilizarea unei proteine TTR, dacă încetaţi să luaţi Vyndaqel, acea proteină nu va mai fi stabilizată şi afecţiunea dumneavoastră poate să progreseze. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane sunt enumerate mai jos:    Diaree Infecţie a căilor urinare (simptomele pot include: durere sau o senzaţie de arsură atunci când urinaţi sau nevoia frecventă de a urina). Dureri de stomac sau dureri abdominale Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 46 5. Cum se păstrează Vyndaqel Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blistere şi pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25oC. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Vyndaqel   Substanţa activă este tafamidis. Fiecare capsulă conţine tafamidis 20 mg meglumină micronizat echivalent la 12,2 mg tafamidis. Celelalte componente sunt: gelatină (E 441), glicerină (E 422), sorbitol (E 420) [vezi pct. 2 „Vyndaqel conține sorbitol”], manitol (E 421), sorbitan, oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), apă purificată, macrogol 400 (E 1521), monooleat de sorbitan (E 494), polisorbat 80 (E 433), alcool etilic, alcool izopropilic, polivinil acetat ftalat, propilenglicol (E 1520), carmin (E 120), albastru briliant FCF (E 133) şi hidroxid de amoniu (E 527). Cum arată Vyndaqel şi conţinutul ambalajului Capsulele moi de Vyndaqel sunt de culoare galbenă, opace, alungite (aproximativ 21 mm), inscripţionate „VYN 20” cu cerneală roşie. Vyndaqel este disponibil în două mărimi de ambalaj de blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu: o cutie conținând 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu de 90 capsule moi conținând 3 cutii de carton, fiecare conținând 30 x 1 capsule moi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul: Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 1930 Zaventem Belgia sau Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen K32 YD60 Irlanda sau Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania 47 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 48 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile despre acest medicament şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli rare şi tratamente. Dacă acest prospect este dificil de văzut sau de citit sau dacă îl doriţi în alt format, vă rugăm să contactaţi reprezentantul local al Deţinătorului Autorizaţiei de Punere pe Piaţă menţionat în acest prospect. 49 Prospect: Informaţii pentru utilizator Vyndaqel 61 mg capsule moi tafamidis Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Vyndaqel şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Vyndaqel Cum să luaţi Vyndaqel Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Vyndaqel Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Vyndaqel şi pentru ce se utilizează Vyndaqel conţine substanţa activă tafamidis. Vyndaqel este un medicament ce tratează o boală numită amiloidoza cu transtiretină. Amiloidoza cu transtiretină este cauzată de o proteină denumită transtiretină (TTR) care nu funcţionează aşa cum ar trebui. TTR este o proteină care transportă prin organism alte substanţe precum hormoni. La pacienţii cu această afecţiune, TTR se descompune şi poate forma fibre numite amiloid. Amiloidul se poate acumula în jurul celulelor din jurul inimii dumneavoastră (afecţiune cunoscută cu denumirea de cardiomiopatie amiloidă sau ATTR-CM) şi în alte locuri din organism. Amiloidul determină simptomele acestei afecţiuni. Atunci când apar simptomele la nivelul inimii, acestea împiedică funcţionarea normală a inimii. Vyndaqel poate să împiedice descompunerea TTR şi formarea de amiloid. Acest medicament este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi a căror inimă a fost afectată (persoane care suferă de cardiomiopatie simptomatică). 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Vyndaqel Nu luaţi Vyndaqel Dacă sunteţi alergic la tafamidis sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 50 Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Vyndaqel, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.  Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze o metodă de contracepţie în timpul tratamentului cu Vyndaqel şi trebuie să continue să utilizeze o metodă de contracepţie timp de o lună de la întreruperea tratamentului cu Vyndaqel. Nu există date privind utilizarea Vyndaqel la femeile gravide. Copii şi adolescenţi Copiii şi adolescenţii nu prezintă simptomele amiloidozei cu transtiretină. De aceea, Vyndaqel nu este utilizat la copii şi adolescenţi. Vyndaqel împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Trebuie să informați imediat medicul sau farmacistul dacă luaţi oricare dintre următoarele: - - - - - medicamente antiinflamatoare nesteroidiene medicamente diuretice (de exemplu furosemidă, bumetanidă) medicamente anticanceroase (de exemplu metotrexat, imatinib) statine (de exemplu rosuvastatină) medicamente antivirale (de exemplu oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, lamivudină, zidovudină, zalcitabină) Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.   Nu trebuie să luaţi Vyndaqel dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi. Dacă puteţi rămâne gravidă, trebuie să utilizaţi o metodă de contracepţie în timpul tratamentului şi timp de o lună după întreruperea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Vyndaqel nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Vyndaqel conţine sorbitol Acest medicament conţine sorbitol maximum 44 mg în fiecare capsulă. Sorbitolul este o sursă de fructoză. 3. Cum să luaţi Vyndaqel Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este de o capsulă de Vyndaqel 61 mg (tafamidis) luată o dată pe zi. Dacă după administrare medicamentului aveţi vărsături, iar capsula de Vyndaqel poate fi identificată în stare intactă, trebuie să luaţi o nouă doză de Vyndaqel în aceeaşi zi; dacă nu poate fi identificată 51 capsula de Vyndaqel, atunci nu mai este necesară o doză suplimentară şi puteţi continua administrarea normală a medicamentului în ziua următoare. Mod de administrare Vyndaqel se administrează oral. Capsula moale trebuie înghiţită întreagă, nu zdrobită sau tăiată. Capsula poate fi luată cu sau fără alimente. Instrucțiuni pentru deschiderea blisterelor   Îndepărtați un blister individual de pe cardul cu blistere de-a lungul liniei perforate. Împingeți capsula prin folia de aluminiu. Dacă luaţi mai mult Vyndaqel decât trebuie Nu trebuie să luaţi mai multe capsule decât v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră. Dacă aţi luat mai multe capsule decât v-a fost recomandat, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă uitaţi să luaţi Vyndaqel Dacă uitați să luați o doză, luaţi capsulele imediat ce vă amintiţi. Dacă sunt mai puțin de 6 ore până să luaţi următoarea doză, luaţi-o doar pe aceasta la momentul corect şi nu mai luaţi doza pe care aţi uitat- o. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi Vyndaqel Nu întrerupeţi tratamentul cu Vyndaqel înainte de a vă adresa medicului dumneavoastră. Deoarece Vyndaqel funcţionează prin stabilizarea unei proteine TTR, dacă încetaţi să luaţi Vyndaqel, proteina nu va mai fi stabilizată şi afecţiunea dumneavoastră poate să progreseze. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane  Diaree  Erupție trecătoare pe piele, mâncărime În studiile clinice, reacțiile adverse la pacienții care au luat Vyndaqel au fost în general similare cu cele ale pacienților care nu au luat Vyndaqel. Flatulența și creșterea valorilor testelor funcției hepatice au fost raportate mai des la pacienții cu ATTR-CM tratați cu Vyndaqel. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse posibile nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 52 5. Cum se păstrează Vyndaqel Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe blistere şi pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Vyndaqel   Substanţa activă este tafamidis. Fiecare capsulă conţine tafamidis micronizat 61 mg. Celelalte componente sunt: gelatină (E 441), glicerină (E 422), sorbitol (E 420) [vezi pct. 2 „Vyndaqel conține sorbitol”], manitol (E 421), sorbitan, oxid roşu de fer (E 172), apă purificată, macrogol 400 (E 1521), polisorbat 80 (E 433), povidonă (valoarea K 90), hidroxitoluen butilat (E 321), alcool etilic, alcool izopropilic, polivinil acetat ftalat, propilenglicol (E 1520), carmin (E 120), dioxid de titan (E 171) şi hidroxid de amoniu (E 527). Cum arată Vyndaqel şi conţinutul ambalajului Capsulele moi de Vyndaqel sunt de culoare maro-roşiatic, opace, alungite (aproximativ 21 mm), inscripţionate „VYN 61” cu cerneală albă. Vyndaqel este disponibil în două mărimi de ambalaj de blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu: o cutie conținând 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu de 90 capsule moi conținând 3 cutii de carton, fiecare conținând 30 x 1 capsule moi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul: Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 1930 Zaventem Belgia sau Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen K32 YD60 Irlanda sau Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania 53 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 54 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/. Există, de asemenea, link-uri către alte site-uri despre boli rare şi tratamente. Dacă acest prospect este dificil de văzut sau de citit sau dacă îl doriţi în alt format, vă rugăm să contactaţi reprezentantul local al Deţinătorului Autorizaţiei de Punere pe Piaţă menţionat în acest prospect. 55