ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 5 mg capsule Temodal 20 mg capsule Temodal 100 mg capsule Temodal 140 mg capsule Temodal 180 mg capsule Temodal 250 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 5 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 5 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 132,8 mg. 20 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 20 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 182,2 mg. 100 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 100 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 175,7 mg. 140 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 140 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 246 mg. 180 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 180 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 316,3 mg. 250 mg capsule Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 250 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 154,3 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 2 3. FORMA FARMACEUTICĂ 5 mg capsulă Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, verde şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „5 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. 20 mg capsulă Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, galben şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „20 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. 100 mg capsulă Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, roz şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „100 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. 140 mg capsulă Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac albastru şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „140 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. 180 mg capsulă Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, portocaliu şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „180 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. 250 mg capsulă Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp şi capac opace, albe şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „250 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Temodal este indicat pentru tratamentul: - - pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard. 4.2 Doze şi mod de administrare Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale. Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4). 3 Doze Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie). Faza concomitentă TMZ se administrează oral, 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: • • • număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l număr de trombocite ≥ 100 x 109/l toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături). Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1. Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ Toxicitate Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Întrerupere temporară TMZa  0,5 şi < 1,5 x 109/l  10 şi < 100 x 109/l Întrerupere definitivă TMZ < 0,5 x 10 9 /l < 10 x 10 9 /l Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile  1,5 x 109/l; număr de trombocite  100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)  Grad 1. CTC Grad 3 sau 4 CTC Grad 2 Faza de monoterapie La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3. Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3. Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie Nivelul dozei Doza de TMZ (mg/m2 şi zi) Remarci –1 100 Reducere datorită toxicităţii anterioare 4 Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie Nivelul dozei Doza de TMZ (mg/m2 şi zi) 0 1 150 200 Remarci Doză pe durata Ciclului 1 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa Întrerupere definitivă TMZ Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă: • • < 1,0 x 109/l < 50 x 109/l CTC Grad 3 Vezi adnotarea b Vezi adnotarea b CTC Grad 4 b nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determină toxicitate acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei. Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive: Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date. Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi. Pacienţi vârstnici Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Temodal capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar. 5 Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC). Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8). Meningoencefalita herpetică În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1. Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi. VHB A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător. Hepatotoxicitate Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind 6 continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă. Tumori maligne De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8). Terapia antiemetică Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ. Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie. Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic. Parametri de laborator Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN  1,5 x 109/l şi număr de trombocite  100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2. Copii şi adolescenţi Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Pacienţii vârstnici (> 70 de ani) Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici. Pacientele de sex feminin Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului. 7 Pacienţii de sex masculin Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6). Lactoza Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temodal nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele. Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ. Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2). Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt. 8 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ. Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului. Fertilitatea masculină TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Experienţa clinică La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4. În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Infecții și infestări Frecvente: Mai puţin frecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†, meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV, reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpes simplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii, gastroenterităb 9 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Tumori benigne, maligne şi nespecificate Mai puţin frecvente: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin frecvente: Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie, anemie Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†, pancitopenie, peteșii Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: Reacție alergică Mai puţin frecvente: Anafilaxie Tulburări endocrine Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări acustice și vestibulare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoidc Diabet insipid Anorexie Hiperglicemie Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie, insomnie Tulburări de comportament, labilitate emoţională, halucinații, apatie Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefalee Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcției cognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării de conştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie, tulburări neurologice, neuropatied, parestezie, somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului, tremor Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale, parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale, tulburări de coordonare Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee, tulburări de câmp vizual, diplopie, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie Palpitații 10 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, hipertensiune arterială Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii ale căilor respiratorii superioare Insuficienţă respiratorie†, pneumonită interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestie nazală Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită, colestază, hiperbilirubinemie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Eritem, xerodermie, prurit Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfoliere cutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem, dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Mai puţin frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Disurie Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puţin frecvente: Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie, impotență Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Investigaţii diagnostice Frecvente: Mai puţin frecvente: Fatigabilitate Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, stare generală de rău, durere, edem, edem periferici Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial, decolorare a limbii, sete, tulburări dentare Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate Creştere a concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei 11 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Leziuni determinate de radioterapiek Frecvente: a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică b Include gastroenterită, gastroenterită virală c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică e Include tulburări de vedere, tulburări oculare f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală g Include otalgie, disconfort auricular h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal i Include edem periferic, umflare a extremităților j Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei † Inclusiv cazuri cu evoluţie letală Glioblastom multiform nou diagnosticat Rezultatele de laborator A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice. Glioame maligne recurente sau progresive Rezultatele de laborator Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii. Sexul În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei 12 de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Copii şi adolescenţi Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03 Mecanism de acţiune Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil. Eficacitate şi siguranţă clinică Glioblastoame multiforme nou diagnosticate A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT. 13 TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT. Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1). Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament) Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului. Glioame maligne recurente sau progresive Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky SPK  70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%. În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80. 14 Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log). Astrocitom anaplazic recurent Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. Copii şi adolescenţi TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore. Absorbţie După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă. Distribuţie TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4- 15 carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. Grupuri speciale de pacienţi Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică. TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant. Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 5 mg capsule Conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic. Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), 16 indigo carmin (E 132). Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172). 20 mg capsule Conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic. Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172). Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172). 100 mg capsule Conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic. Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid roşu de fer (E 172). Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172). 140 mg capsule Conţinutul capsulei: lactoză anhidră, 17 dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic. Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, indigo carmin (E 132). Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172). 180 mg capsule Conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic. Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172). Cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172). 250 mg capsule Conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic. Învelişul capsulei: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu. Cerneala de inscripţionare: shellac, 18 propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Plicurile sunt alcătuite din polietilenă cu densitate scăzută (stratul interior), aluminiu şi tereftalat de polietilenă. Fiecare plic conţine o capsulă şi este eliberat într-o cutie de carton. Fiecare cutie de carton conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temodal vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun. Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5 mg capsule EU/1/98/096/024 EU/1/98/096/025 20 mg capsule EU/1/98/096/013 EU/1/98/096/014 19 100 mg capsule EU/1/98/096/015 EU/1/98/096/016 140 mg capsule EU/1/98/096/017 EU/1/98/096/018 180 mg capsule EU/1/98/096/019 EU/1/98/096/020 250 mg capsule EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 26 ianuarie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 20 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine sodiu 55,2 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Temodal este indicat pentru tratamentul: - - pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard. 4.2 Doze şi mod de administrare Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale. Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4). Doze Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie). Faza concomitentă TMZ se administrează în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: • număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l 21 • • număr de trombocite ≥ 100 x 109/l toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături). Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1. Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ Toxicitate Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Întrerupere temporară TMZa  0,5 şi < 1,5 x 109/l  10 şi < 100 x 109/l Întrerupere definitivă TMZ < 0,5 x 109/l < 10 x 109/l Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile  1,5 x 109/l; număr de trombocite  100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)  Grad 1. CTC Grad 3 sau 4 CTC Grad 2 Faza de monoterapie La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3. Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3. Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie Nivelul dozei Doza de TMZ (mg/m2 şi zi) Remarci –1 0 1 100 150 200 Reducere datorită toxicităţii anterioare Doză pe durata Ciclului 1 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa Întrerupere definitivă TMZ Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) < 1,0 x 109/l < 50 x 109/l CTC Grad 3 Vezi adnotarea b Vezi adnotarea b CTC Grad 4 b 22 Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa Întrerupere definitivă TMZ a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă: • • nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determină toxicitate acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei. Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive: Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date. Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi. Pacienţi vârstnici Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă. Nu trebuie utilizate alte căi de administrare cum ar fi calea intratecală, intramusculară sau subcutanată. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză. Doza corespunzătoare de TMZ trebuie perfuzată intravenos într-o perioadă de 90 de minute, utilizând o pompă pentru administrare. Similar altor medicamente chimioterapice, se recomandă atenţie sporită pentru a evita extravazarea. La pacienţii care au primit Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă au fost raportate reacţii adverse la locul de administrare, care au fost în general uşoare şi de scurtă durată. Studiile non- clinice nu au demonstrat afectare tisulară permanentă (vezi pct. 4.8 şi 5.3). 23 Temodal este disponibil şi sub formă de capsule (pentru administrare orală). Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă, administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 90 de minute, este bioechivalent cu formularea sub formă de capsule (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC). Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8). Meningoencefalita herpetică În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1. Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi. VHB A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător. Hepatotoxicitate Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă. 24 Tumori maligne De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8). Terapia antiemetică Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ. Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie. Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic. Parametri de laborator Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN  1,5 x 109/l şi număr de trombocite  100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2. Copii şi adolescenţi Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Pacienţii vârstnici (> 70 de ani) Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici. Pacientele de sex feminin Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6). 25 Sodiu Acest medicament conţine 55,2 mg sodiu per flacon, echivalent cu 2,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată strictă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ. Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct.5.2). Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ. Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului. Fertilitatea masculină TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ. 26 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Experienţa clinică cu capsule La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4. În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Infecții și infestări Frecvente: Mai puţin frecvente: Tumori benigne, maligne şi nespecificate Mai puţin frecvente: Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin frecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†, meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV, reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpes simplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii, gastroenterităb Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie, anemie Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†, pancitopenie, peteșii Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: Reacție alergică Mai puţin frecvente: Anafilaxie Tulburări endocrine Frecvente: Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoidc Diabet insipid 27 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări acustice și vestibulare Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Anorexie Hiperglicemie Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie, insomnie Tulburări de comportament, labilitate emoţională, halucinații, apatie Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefalee Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcției cognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării de conştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie, tulburări neurologice, neuropatied, parestezie, somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului, tremor Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale, parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale, tulburări de coordonare Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee, tulburări de câmp vizual, diplopie, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie Palpitații Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, hipertensiune arterială Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii ale căilor respiratorii superioare Insuficienţă respiratorie†, pneumonită interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestie nazală Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie 28 Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită, colestază, hiperbilirubinemie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Eritem, xerodermie, prurit Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfoliere cutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem, dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Mai puţin frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Disurie Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puţin frecvente: Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie, impotență Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Investigaţii diagnostice Frecvente: Mai puţin frecvente: Fatigabilitate Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, stare generală de rău, durere, edem, edem periferici Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial, decolorare a limbii, sete, tulburări dentare Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate Creştere a concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Leziuni determinate de radioterapiek Frecvente: a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică b Include gastroenterită, gastroenterită virală c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică e Include tulburări de vedere, tulburări oculare f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală g Include otalgie, disconfort auricular h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal i Include edem periferic, umflare a extremităților j Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei † Inclusiv cazuri cu evoluţie letală 29 Glioblastom multiform nou diagnosticat Rezultatele de laborator A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice. Glioame maligne recurente sau progresive Rezultatele de laborator Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii. Sexul În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Copii şi adolescenţi Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită. Experienţa clinică cu administrarea i.v. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă asigură o doză TMZ şi o expunere atât la TMZ cât şi la metabolitul activ MTIC echivalente cu cele ale Temodal capsule (vezi pct. 5.2). Reacţiile adverse raportate în cele două studii cu formularea intravenoasă (n=35), dar nu şi în studiile care utilizează capsule, au fost reacţii la nivelul locului de administrare: durere, iritaţie, prurit, căldură locală, edem, eritem şi hematom. 30 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03 Mecanism de acţiune Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil. Eficacitate şi siguranţă clinică Glioblastoame multiforme nou diagnosticate A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT. TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT. Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1). 31 Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament) Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului. Glioame maligne recurente sau progresive Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky SPK  70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%. În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80. Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log). 32 Astrocitom anaplazic recurent Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. Copii şi adolescenţi TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un intermediar cunoscut în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore. Într-un studiu de bioechivalenţă deschis, încrucişat al farmacocineticii TMZ administrate oral şi intravenos la pacienţi cu tumori maligne primare ale SNC, Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă administrat în decursul a 90 de minute a fost bioechivalent în ce priveşte Cmax şi ASC pentru TMZ şi MTIC cu Temodal capsule, administrat în doză de 150 mg/m2. Valorile medii ale Cmax pentru TMZ şi MTIC au fost 7,4 µg/ml şi respectiv 320 ng/ml în urma perfuziei intravenoase cu durata de 90 minute. Valorile medii ale ASC (0 → ) pentru TMZ şi MTIC au fost 25 µg•h/ml respectiv 1004 ng•h/ml. Absorbţie După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă. Distribuţie TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale. 33 Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4- carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. Grupuri speciale de pacienţi Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică. TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant. Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate. Formularea intravenoasă a determinat iritaţie locală la locul injectării atât la iepure cât şi la şobolan. Iritaţia a fost tranzitorie şi nu a fost asociată cu afectare tisulară de durată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Treonină Polisorbat 80 Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) 34 6.2 Incompatibilităţi Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon închis: 4 ani Soluţia reconstituită: După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a fost demonstrată pentru 14 ore la 25ºC, incluzând timpul de perfuzare. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat timpul şi condiţiile de păstrare pentru utilizare, înainte de utilizare, sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească o perioadă mai mare de 24 de ore la temperatura de 2-8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea soluţiei a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2º-8ºC). Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu cu margine care se ridică, de culoare portocalie. Fiecare flacon conţine TMZ 100 mg. Temodal 2,5 mg/ml este ambalat în cutii cu 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Este necesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun. Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultă conţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuie inspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. În funcţie de doza totală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-o pungă goală de perfuzie cu capacitatea de 250 ml (din PVC sau poliolefină). Tubul pompei trebuie ataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză. Deoarece nu există informaţii suplimentare, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie. Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 35 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/023 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 26 ianuarie 1999 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 36 ANEXA II A. B. FABRICANTUL(FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 37 A. FABRICANTUL (FABRICANŢII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. • ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 38 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 39 A. ETICHETAREA 40 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 5 mg AMBALATE INDIVIDUAL ÎN PLICURI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 5 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5 capsule în plicuri 20 capsule în plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Nu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule, evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 41 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/024 (5 capsule) EU/1/98/096/025 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temodal 5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 42 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 20 mg AMBALATE INDIVIDUAL ÎN PLICURI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 20 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5 capsule în plicuri 20 capsule în plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Nu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule, evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 43 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/013 (5 capsule) EU/1/98/096/014 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temodal 20 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 100 mg AMBALATE INDIVIDUAL ÎN PLICURI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 100 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5 capsule în plicuri 20 capsule în plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Nu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule, evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 45 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/015 (5 capsule) EU/1/98/096/016 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temodal 100 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 46 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 140 mg AMBALATE INDIVIDUAL ÎN PLICURI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 140 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5 capsule în plicuri 20 capsule în plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Nu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule, evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 47 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/017 (5 capsule) EU/1/98/096/018 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temodal 140 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 48 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 180 mg AMBALATE INDIVIDUAL ÎN PLICURI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 180 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5 capsule în plicuri 20 capsule în plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Nu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule, evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 49 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/019 (5 capsule) EU/1/98/096/020 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temodal 180 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CARE CONŢINE 5 SAU 20 CAPSULE DE TEMODAL 250 mg AMBALATE INDIVIDUAL ÎN PLICURI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 250 mg capsule temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză. A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 5 capsule în plicuri 20 capsule în plicuri 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor, a se păstra de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Nu deschideţi, spargeţi sau mestecaţi capsulele; înghiţiţi-le întregi. În cazul deteriorării unei capsule, evitaţi contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea, ochii sau nasul dumneavoastră. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 51 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/021 (5 capsule) EU/1/98/096/022 (20 capsule) 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Temodal 250 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 52 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 5 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Temodal 5 mg capsule temozolomide Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 capsulă 6. ALTE INFORMAŢII 53 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 20 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Temodal 20 mg capsule temozolomide Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 capsulă 6. ALTE INFORMAŢII 54 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 100 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Temodal 100 mg capsule temozolomide Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 capsulă 6. ALTE INFORMAŢII 55 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 140 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Temodal 140 mg capsule temozolomide Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 capsulă 6. ALTE INFORMAŢII 56 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 180 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Temodal 180 mg capsule temozolomide Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 capsulă 6. ALTE INFORMAŢII 57 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI PLIC CARE CONŢINE 1 CAPSULĂ DE TEMODAL 250 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Temodal 250 mg capsule temozolomide Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 capsulă 6. ALTE INFORMAŢII 58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIA DE CARTON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu şi acid clorhidric concentrat pentru ajustarea pH-ului. Pentru cantitatea de sodiu, citiţi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon a 100 mg 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Doar pentru administrare intravenoasă. Doar pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Evitaţi contactul cu tegumentul, ochii sau nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 59 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. După reconstituire, utilizaţi soluţia în 14 ore la 25ºC, incluzând perioada de perfuzie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/023 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 60 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă temozolomidă 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 2,5 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu şi acid clorhidric. Pentru cantitatea de sodiu, citiţi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie perfuzabilă 100 mg 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Doar pentru administrare intravenoasă, doar pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Evitaţi contactul cu tegumentul, ochii, nasul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 61 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. După reconstituire: 14 ore la 25ºC, incluzând perioada de perfuzie. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/98/096/023 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 62 B. PROSPECTUL 63 Prospect: Informaţii pentru utilizator Temodal 5 mg capsule Temodal 20 mg capsule Temodal 100 mg capsule Temodal 140 mg capsule Temodal 180 mg capsule Temodal 250 mg capsule temozolomidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Temodal Cum să luaţi Temodal Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Temodal Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează Temodal conţine un medicament denumit temozolomidă. Acest medicament este o substanţă antitumorală. Temodal este utilizat pentru tratamentul formelor specifice de tumori cerebrale: - la adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat. Temodal este utilizat iniţial în asociere cu radioterapia (faza de administrare concomitentă a tratamentului) şi ulterior ca monoterapie (faza de monoterapie a tratamentului). la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste şi la pacienţi adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic. Temodal este utilizat în aceste tumori, dacă au recidivat sau au progresat după terapia standard. - 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Temodal Nu luaţi Temodal - - - dacă sunteţi alergic la temozolomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aţi prezentat reacţii alergice la dacarbazină (un medicament anticanceros uneori denumit DTIC). Semnele de reacţie alergică includ senzaţie de mâncărime a pielii, senzaţie de lipsă de aer sau respiraţie şuierătoare, umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului. dacă numărul anumitor tipuri de celule sanguine este redus sever (mielosupresie) cum ar fi numărul celulelor albe şi al trombocitelor. Aceste celule sanguine sunt importante în lupta împotriva infecţiilor şi pentru coagularea normală a sângelui. Înainte de începerea tratamentului, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a fi sigur că aveţi un număr suficient din aceste celule. 64 - - Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi Temodal, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, deoarece trebuie să fiţi supravegheat îndeaproape pentru a detecta apariţia unei forme severe de - infecţie a plămânilor denumită pneumonie cu Pneumocystisi jirovecii (PPC). Dacă sunteţi un pacient recent diagnosticat (cu glioblastom multiform) este posibil să primiţi Temodal în regimul terapeutic de 42 zile, în asociere cu radioterapie. În acest caz, medicul dumneavoastră vă va prescrie şi medicamente pentru prevenirea apariţiei acestei forme de pneumonie (PPC). dacă ați avut vreodată sau este posibil să aveți în prezent o infecție cu virus hepatitic B. Acest lucru se datorează faptului că Temodal poate determina ca hepatita B să devină din nou activă, în unele cazuri putând fi letală. Înainte de începerea tratamentului, pacienții vor fi consultați cu atenție de către medic pentru identificarea semnelor acestei infecții. dacă aveţi număr scăzut de celule roşii în sânge (anemie), de globule albe şi trombocite sau aveţi tulburări de coagulare sanguină înaintea iniţierii sau în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza de medicament, să întrerupă, să oprească sau să schimbe tratamentul. De asemenea, puteţi avea nevoie de un alt tratament. În unele cazuri, poate fi necesară întreruperea definitivă a tratamentului cu Temodal. Pentru urmărirea reacţiilor adverse ale Temodal asupra celulelor sanguine, vi se vor efectua frecvent teste sanguine în timpul tratamentului. deoarece este posibil să aveţi un risc mic de alte modificări ale celulelor sângelui, inclusiv leucemie. dacă aveţi greaţă (senzaţie de rău la stomac) şi/sau vărsături care sunt frecvent asociate cu administrarea Temodal (vezi pct. 4), medicul vă poate prescrie un medicament (un antiemetic) pentru a vă ajuta să preveniţi vărsăturile. Dacă vărsaţi frecvent înaintea sau în timpul tratamentului cereţi sfatul medicului dumneavoastră cu privire la momentul cel mai potrivit pentru administrarea Temodal pentru a preveni vărsăturile. Dacă vărsaţi după ce aţi administrat o doză, nu luaţi o a doua doză de Temodal în aceeaşi zi. dacă faceţi febră sau apar semnele unei infecţii, luaţi legătura de urgenţă cu medicul dumneavoastră. dacă aveţi vârsta mai mare de 70 de ani, puteţi fi mai predispus la infecţii, lovituri sau sângerări. dacă aveţi probleme hepatice sau renale, poate fi necesar să vi se modifice doza de Temodal. - - - - - Copii şi adolescenţi Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani deoarece nu a fost încă studiat. Există informaţie limitată în cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 3 ani care au primit Temodal. Temodal împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Acest lucru este necesar deoarece nu trebuie să urmaţi tratament cu Temodal în timpul sarcinii decât dacă acesta este clar recomandat de către medicul dumneavoastră. Pacientele care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu Temodal și timp de cel puțin 6 luni după terminarea tratamentului. Trebuie să opriţi alăptarea în timp ce utilizaţi Temodal. Fertilitatea masculină Temodal poate determina infertilitate permanentă. Pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă şi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni după întreruperea definitivă a tratamentului. Se recomandă consiliere medicală cu privire la posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului. 65 Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Temodal vă poate face să vă simţiţi obosit/ă sau somnolent/ă. În acest caz, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje până când nu observaţi cum vă afectează acest medicament (vezi pct. 4). Temodal conţine lactoză Acest medicament conţine lactoză (o formă de zahăr). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament. Temodal conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. 3. Cum să luaţi Temodal Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza şi durata tratamentului Medicul decide doza de Temodal. Aceasta este stabilită în funcţie de dimensiunea (înălţimea şi greutatea) dumneavoastră corporală, dacă aveţi o tumoră care a recidivat şi de eventuala chimioterapie la care aţi fost supus anterior. Pentru a evita sau a controla simptomele de greaţă şi vărsăturile, medicul vă poate recomanda administrarea unor alte medicamente (antiemetice) înainte şi/sau după administrarea de Temodal. Pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat: Dacă sunteţi un pacient nou diagnosticat, tratamentul se va efectua în 2 faze: - - iniţial tratamentul concomitent cu radioterapie (faza de administrare concomitentă) urmată de tratamentul doar cu Temodal (faza de monoterapie). În timpul fazei de administrare concomitentă, medicul dumneavoastră vă va prescrie la începerea tratamentului o doză de Temodal de 75 mg/m2 (doza normală). Veţi lua această doză în fiecare zi timp de 42 zile (până la 49 zile) în asociere cu radioterapie. În funcţie de numărul celulelor dumneavoastră sanguine şi de cum toleraţi medicamentul pe perioada fazei de administrare concomitentă, administrarea dozei de Temodal poate fi amânată sau întreruptă definitiv. În momentul finalizării radioterapiei, se întrerupe tratamentul timp de 4 săptămâni, pentru a permite organismului dumneavoastră să se refacă. Apoi veţi începe faza de monoterapie. În timpul fazei de monoterapie, doza şi modul în care veţi lua Temodal în aceasta fază vor fi diferite. Medicul vă va stabili doza exactă de medicament. Vor fi până la 6 perioade (cicluri) de tratament. Fiecare durează 28 zile. Veţi începe cu o nouă doză doar de Temodal o dată pe zi, pentru primele 5 zile («zilele de administrare») ale fiecărui ciclu. Prima doză va fi de 150 mg/m2. Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi lua Temodal. Astfel, în total sunt 28 de zile într-un ciclu de tratament. După ziua 28 va începe următorul ciclu. Veţi lua din nou Temodal o dată pe zi, timp de 5 zile, urmate de 23 zile fără Temodal. În funcţie de numărul celulelor sanguine şi cum toleraţi acest medicament, pe perioada fiecărui ciclu de tratament, administrarea de Temodal poate fi modificată, amânată sau întreruptă definitiv. Pacienţi cu tumori care au recidivat sau au progresat (glioame maligne cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplastic) şi care primesc doar Temodal: Un ciclu de tratament cu Temodal durează 28 zile. Veţi lua doar Temodal o dată pe zi, în primele 5 zile. Această doză zilnică depinde de efectuarea anterioară sau nu a tratamentului chimioterapic. 66 Dacă nu aţi fost tratat anterior cu chimioterapice, prima doza de Temodal administrată va fi de 200 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile. Dacă aţi fost tratat anterior cu chimioterapie, veţi începe cu o doză de Temodal de 150 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale ciclului. Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi lua Temodal. Astfel, în total sunt 28 de zile într-un ciclu de tratament. După ziua 28, va începe următorul ciclu de tratament. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi timp de 5 zile, urmate de 23 de zile fără Temodal. Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament vi se vor efectua teste de sânge pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de Temodal. În funcţie de rezultatele testelor sanguine, medicul dumneavoastră poate modifica doza pentru următorul ciclu. Cum să luaţi Temodal Luaţi doza de Temodal prescrisă, o dată pe zi, de preferat în acelaşi moment al zilei. Doza se administrează pe nemâncate; de exemplu, cu cel puţin o oră înainte de micul dejun. Înghiţiţi capsula (capsulele) întregi, cu un pahar de apă. Nu deschideţi, nu sfărâmaţi şi nu mestecaţi capsulele. Dacă o capsulă este deteriorată, evitaţi contactul pulberii cu pielea, ochii sau nasul. Dacă, în mod accidental, pulberea intră în contact cu ochii sau cavitatea nazală, spălaţi zona respectivă cu jet de apă. În funcţie de doza prescrisă, s-ar putea să trebuiască să luaţi mai mult de o capsulă o dată, eventual cu concentraţii diferite (conţinutul de substanţa activă, în mg). Culoarea capacului capsulei este diferită pentru fiecare concentraţie (vedeţi tabelul de mai jos). Concentraţia Culoarea capacului capsulei Temodal 5 mg capsule Temodal 20 mg capsule Temodal 100 mg capsule Temodal 140 mg capsule Temodal 180 mg capsule Temodal 250 mg capsule verde galben roz albastru portocaliu alb Trebuie să vă asiguraţi că înţelegeţi pe deplin şi vă amintiţi următoarele: • câte capsule trebuie să luaţi în fiecare zi de administrare. Solicitaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului să vă scrie numărul de capsule (inclusiv culoarea acestora). care sunt zilele dumneavoastră de administrare. • Verificaţi doza cu medicul dumneavoastră de fiecare dată când începeţi un nou ciclu de tratament deoarece doza poate fi diferită de ciclul precedent. Luaţi întotdeauna Temodal exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Este foarte important să întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Greşelile în modul de administrare a acestui medicament pot avea consecinţe grave asupra stării dumneavoastră de sănătate. Dacă luaţi mai mult Temodal decât trebuie Dacă, în mod accidental, luaţi mai multe capsule de Temodal decât v-au fost recomandate, informaţi imediat medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală. Dacă uitaţi să luaţi Temodal Luaţi doza omisă cât mai curând posibil în aceeaşi zi. Dacă trece o zi întreagă fără să luaţi medicamentul, informaţi medicul dumneavoastră. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată, decât dacă medicul dumneavoastră vă recomandă să procedaţi astfel. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 67 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Anunţaţi-vă de urgenţă medicul dacă prezentaţi oricare dintre următoarele: - reacţii alergice (de hipersensibilitate) severe (urticarie, respiraţie şuierătoare sau alte dificultăţi de respiraţie), sângerări necontrolate, convulsii, febră, frisoane, durere de cap severă, persistentă. - - - - - Tratamentul cu Temodal poate determina o scădere a numărului anumitor tipuri de celule din sânge. Acest fapt poate determina o tendinţă crescută de apariţie a vânătăilor sau a sângerării, a anemiei (un număr redus de celule roşii în sânge), a febrei şi a rezistenţei scăzute la infecţii. Reducerea numărului celulelor sanguine este de obicei de scurtă durată. În unele cazuri poate fi prelungită, putând duce la o formă severă de anemie (anemie aplastică). Medicul vă va urmări în mod regulat starea de sănătate prin efectuarea unor teste sanguine şi va decide dacă aveţi nevoie de vreun tratament specific. În unele cazuri, doza de Temodal va fi redusă sau se va întrerupe definitiv administrarea sa. Alte reacţii adverse care au fost raportate sunt enumerate mai jos: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt: - - - - pierdere a poftei de mâncare, dificultate de a vorbi, dureri de cap vărsături, greață, diaree, constipație erupție trecătoare pe piele, cădere a părului oboseală Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt: - - - - - infecții, infecţii bucale reducere a numărului de celule sanguine (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie) reacție alergică creştere a valorilor zahărului din sânge tulburări de memorie, depresie, anxietate, confuzie, imposibilitate de a adormi sau de a menţine somnul tulburări de coordonare şi de echilibru dificultate de concentrare, modificare a statusului mental sau a stării de alertă, uitare amețeală, diminuare a sensibilităţii, senzaţie de furnicături, tremurături, modificări de percepţie a gustului pierdere parțială a vederii, tulburări de vedere, vedere dublă, durere la nivelul ochilor surditate, zgomote în urechi, durere la nivelul urechii cheag de sânge la nivelul plămânului sau picioarelor, hipertensiune arterială pneumonie, dificultăți de respirație, bronşită, tuse, inflamaţie a sinusurilor dureri la nivelul stomacului sau abdomenului, senzaţie de arsură în capul pieptului, dificultate la înghiţire piele uscată, mâncărime leziuni musculare, slăbiciune musculară, dureri musculare dureri articulare, dureri de spate urinare frecventă, dificultate în reţinerea urinii febră, simptome asemănătoare gripei, durere, stare de rău, răceală sau gripă retenţie de lichid, umflare a picioarelor creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor ficatului scădere în greutate, creștere în greutate leziuni determinate de radioterapie - - - - - - - - - - - - - - - - - 68 Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) sunt: - - - - - - - - infecții cerebrale (meningoencefalită herpetică), inclusiv cazuri letale infecții ale plăgilor infecții noi sau reactivate cu citomegalovirus infecții reactivate cu virus hepatitic B cancere secundare, inclusiv leucemie reducere a numărului de celule sanguine (pancitopenie, anemie, leucopenie) pete roşii sub piele diabet insipid (simptomele includ eliminare crescută de urină şi senzaţie de sete), scădere a concentraţiei de potasiu din sânge tulburări ale dispoziţiei, halucinații paralizie parțială, modificări de percepţie a mirosurilor tulburări de auz, infecţii ale urechii medii palpitații (când se pot simţi bătăile inimii), bufeuri umflare a stomacului, dificultate de a controla mişcările intestinului, hemoroizi, uscăciune a gurii hepatită și leziuni la nivelul ficatului (inclusiv insuficienţa hepatică letală), colestază, creștere a concentrației de bilirubină din sânge vezicule pe corp sau la nivelul cavităţii bucale, descuamare a pielii, erupție la nivelul pielii, înroşire dureroasă a pielii, erupţii severe cu umflături ale pielii (inclusiv la nivelul palmelor şi tălpilor) creştere a sensibilităţii la lumina solară, urticarie (băşici), transpiraţie abundentă, modificare a culorii pielii dificultate în urinare sângerare vaginală, iritaţie vaginală, menstre absente sau abundente, durere la nivelul sânilor, impotență sexuală tremurături, umflare a feței, decolorare a limbii, sete, suferinţe dentare uscăciune la nivelul ochilor - - - - - - - - - - - - Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Temodal Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor, păstraţi de preferinţă în dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe plic şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Anunţaţi farmacistul dacă observaţi orice modificări în aspectul capsulelor. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 69 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Temodal Substanţa activă este temozolomida. Temodal 5 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg. Temodal 20 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg. Temodal 100 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg. Temodal 140 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg. Temodal 180 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg. Temodal 250 mg capsule: Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg. Celelalte componente sunt: conţinutul capsulei: lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodiu tip A, acid tartric, acid stearic (vezi punctul 2 „Temodal conţine lactoză”). învelişul capsulei: Temodal 5 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), indigo carmin (E 132). Temodal 20 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172). Temodal 100 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid roşu de fer (E 172). Temodal 140 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, indigo carmin (E 132). Temodal 180 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172) şi oxid roşu de fer (E 172). Temodal 250 mg capsule: gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu. cerneala de inscripţionare: shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu şi oxid negru de fer (E 172). Cum arată Temodal şi conţinutul ambalajului Capsulele de Temodal 5 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, verde şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Capacul este imprimat cu „TEMODAL“. Corpul este imprimat cu „5 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. Capsulele de Temodal 20 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, galben şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Capacul este imprimat cu „TEMODAL“. Corpul este imprimat cu „20 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. Capsulele de Temodal 100 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, roz şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Capacul este imprimat cu „TEMODAL“. Corpul este imprimat cu „100 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. Capsulele de Temodal 140 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac albastru şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Capacul este imprimat cu „TEMODAL“. Corpul este imprimat cu „140 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. Capsulele de Temodal 180 mg sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, portocaliu şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Capacul este imprimat cu „TEMODAL“. Corpul este imprimat cu „180 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. Capsulele de Temodal 250 mg sunt alcătuite dintr-un corp şi capac opace, albe şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Capacul este imprimat cu „TEMODAL“. Corpul este imprimat cu „250 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi. Capsulele pentru administrare pe cale orală sunt ambalate individual în plicuri şi sunt disponibile în cutii care conţin 5 sau 20 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 70 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Belgique/België/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610) e-mail@msd.de Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com 71 France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40 Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 446 57 00 inform_pt@merck.com Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) medicalinformation.it@msd.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com United Kingdom (Northern Ireland) Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfoNI@msd.com Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 72 Prospect: Informaţii pentru utilizator Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă temozolomidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Temodal Cum să utilizaţi Temodal Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Temodal Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează Temodal conţine un medicament denumit temozolomidă. Acest medicament este o substanţă antitumorală. Temodal este utilizat pentru tratamentul formelor specifice de tumori cerebrale: - la adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat. Temodal este utilizat iniţial în asociere cu radioterapia (faza de administrare concomitentă a tratamentului) şi ulterior ca monoterapie (faza de monoterapie a tratamentului). la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste şi la pacienţi adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic. Temodal este utilizat în aceste tumori, dacă au recidivat sau au progresat după terapia standard. - 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Temodal Nu utilizaţi Temodal - - - dacă sunteţi alergic la temozolomidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă aţi prezentat reacţii alergice la dacarbazină (un medicament anticanceros uneori denumit DTIC). Semnele de reacţie alergică includ senzaţie de mâncărime a pielii, senzaţie de lipsă de aer sau respiraţie şuierătoare, umflarea feţei, buzelor, limbii sau gâtului. dacă numărul anumitor tipuri de celule sanguine este redus sever (mielosupresie) cum ar fi numărul celulelor albe şi al trombocitelor. Aceste celule sanguine sunt importante în lupta împotriva infecţiilor şi pentru coagularea normală a sângelui. Înainte de începerea tratamentului, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a fi sigur că aveţi un număr suficient din aceste celule. Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Temodal, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, - deoarece trebuie să fiţi supravegheat îndeaproape pentru a detecta apariţia unei forme severe de infecţie a plămânilor denumită pneumonie cu Pneumocystisi jirovecii (PPC). Dacă sunteţi un pacient recent diagnosticat (cu glioblastom multiform) este posibil să primiţi Temodal în 73 regimul terapeutic de 42 zile, în asociere cu radioterapie. În acest caz, medicul dumneavoastră vă va prescrie şi medicamente pentru prevenirea apariţiei acestei forme de pneumonie (PPC). dacă ați avut vreodată sau este posibil să aveți în prezent o infecție cu virus hepatitic B. Acest lucru se datorează faptului că Temodal poate determina ca hepatita B să devină din nou activă, în unele cazuri putând fi letală. Înainte de începerea tratamentului, pacienții vor fi consultați cu atenție de către medic pentru identificarea semnelor acestei infecții. dacă aveţi număr scăzut de celule roşii în sânge (anemie), de globule albe şi trombocite sau aveţi tulburări de coagulare sanguină înaintea iniţierii sau în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră poate decide să vă reducă doza de medicament, să întrerupă, să oprească sau să schimbe tratamentul. De asemenea, puteţi avea nevoie de un alt tratament. În unele cazuri, poate fi necesară întreruperea definitivă a tratamentului cu Temodal. Pentru urmărirea reacţiilor adverse ale Temodal asupra celulelor sanguine, vi se vor efectua frecvent teste sanguine în timpul tratamentului. deoarece este posibil să aveţi un risc mic de alte modificări ale celulelor sângelui, inclusiv leucemie. dacă aveţi greaţă (senzaţie de rău la stomac) şi/sau vărsături care sunt frecvent asociate cu administrarea Temodal (vezi pct. 4), medicul vă poate prescrie un medicament (un antiemetic) pentru a vă ajuta să preveniţi vărsăturile. dacă faceţi febră sau apar semnele unei infecţii, luaţi legătura de urgenţă cu medicul dumneavoastră. dacă aveţi vârsta mai mare de 70 de ani, puteţi fi mai predispus la infecţii, lovituri sau sângerări. dacă aveţi probleme hepatice sau renale, poate fi necesar să vi se modifice doza de Temodal. - - - - - - - Copii şi adolescenţi Nu administraţi acest medicament copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani deoarece nu a fost încă studiat. Există informaţie limitată în cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 3 ani care au primit Temodal. Temodal împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Acest lucru este necesar deoarece nu trebuie să urmaţi tratament cu Temodal în timpul sarcinii decât dacă acesta este clar recomandat de către medicul dumneavoastră. Pacientele care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu Temodal și timp de cel puțin 6 luni după terminarea tratamentului. Trebuie să opriţi alăptarea în timp ce utilizaţi Temodal. Fertilitatea masculină Temodal poate determina infertilitate permanentă. Pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă şi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni după întreruperea definitivă a tratamentului. Se recomandă consiliere medicală cu privire la posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Temodal vă poate face să vă simţiţi obosit/ă sau somnolent/ă. În acest caz, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje până când nu observaţi cum vă afectează acest medicament (vezi pct. 4). Temodal conţine sodiu Acest medicament conţine 55,2 mg sodiu (componenta principală a sării de gătit/de masă) în fiecare flacon. Aceasta este echivalentă cu 2,8% din aportul alimentar zilnic maxim de sodiu recomandat pentru un adult. 74 3. Cum să utilizaţi Temodal Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul decide doza de Temodal. Aceasta este stabilită în funcţie de dimensiunea (înălţimea şi greutatea) dumneavoastră corporală, dacă aveţi o tumoră care a recidivat şi de eventuala chimioterapie la care aţi fost supus anterior. Pentru a evita sau a controla simptomele de greaţă şi vărsăturile, medicul vă poate recomanda administrarea unor alte medicamente (antiemetice) înainte şi/sau după administrarea de Temodal. Pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat: Dacă sunteţi un pacient nou diagnosticat, tratamentul se va efectua în 2 faze: - - iniţial tratamentul concomitent cu radioterapie (faza de administrare concomitentă) urmată de tratamentul doar cu Temodal (faza de monoterapie). În timpul fazei de administrare concomitentă, medicul dumneavoastră vă va prescrie la începerea tratamentului o doză de Temodal de 75 mg/m2 (doza normală). Veţi primi această doză în fiecare zi timp de 42 zile (până la 49 zile) în asociere cu radioterapie. În funcţie de numărul celulelor dumneavoastră sanguine şi de cum toleraţi medicamentul pe perioada fazei de administrare concomitentă, administrarea dozei de Temodal poate fi amânată sau întreruptă definitiv. În momentul finalizării radioterapiei, se întrerupe tratamentul timp de 4 săptămâni, pentru a permite organismului dumneavoastră să se refacă. Apoi veţi începe faza de monoterapie. În timpul fazei de monoterapie, doza şi modul în care veţi primi Temodal în aceasta fază vor fi diferite. Medicul vă va stabili doza exactă de medicament. Vor fi până la 6 perioade (cicluri) de tratament. Fiecare durează 28 zile. Veţi începe cu o nouă doză doar de Temodal o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu. Prima doză va fi de 150 mg/m2. Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi primi Temodal. Astfel, în total sunt 28 zile într-un ciclu de tratament. După ziua 28 va începe următorul ciclu. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi, timp de 5 zile, urmate de 23 zile fără Temodal. În funcţie de numărul celulelor sanguine şi cum toleraţi acest medicament, pe perioada fiecărui ciclu de tratament, administrarea de Temodal poate fi modificată, amânată sau întreruptă definitiv. Pacienţi cu tumori care au recidivat sau au progresat (glioame maligne cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplastic) şi care primesc doar Temodal: Un ciclu de tratament cu Temodal durează 28 zile. Veţi primi doar Temodal o dată pe zi, în primele 5 zile. Această doză zilnică depinde de efectuarea anterioară sau nu a tratamentului chimioterapic. Dacă nu aţi fost tratat anterior cu chimioterapice, prima doză de Temodal administrată va fi de 200 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile. Dacă aţi fost tratat anterior cu chimioterapie, veţi începe cu o doză de Temodal de 150 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale ciclului. Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi primi Temodal. Astfel, în total sunt 28 de zile într-un ciclu de tratament. După ziua 28, va începe următorul ciclu de tratament. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi timp de 5 zile, urmate de 23 de zile fără Temodal. Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament vi se vor efectua teste de sânge pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de Temodal. În funcţie de rezultatele testelor sanguine, medicul dumneavoastră poate modifica doza pentru următorul ciclu. 75 Cum se administrează Temodal Temodal va fi administrat de către medic printr-o canulă în venă (perfuzie intravenoasă) doar pentru o perioadă de aproximativ 90 de minute. Nu este acceptat alt loc pentru perfuzie decât vena. Dacă luaţi mai mult Temodal decât trebuie Medicamentul va fi administrat de către un cadru medical. Astfel, este puţin probabil să vi se administreze mai mult Temodal decât ar trebui. Cu toate acestea, dacă se întâmplă să vi se administreze mai mult Temodal decât trebuie, medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor asigura tratamentul corespunzător. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Anunţaţi-vă de urgenţă medicul dacă prezentaţi oricare dintre următoarele: - reacţii alergice (de hipersensibilitate) severe (urticarie, respiraţie şuierătoare sau alte dificultăţi de respiraţie), sângerări necontrolate, convulsii, febră, frisoane, durere de cap severă, persistentă. - - - - - Tratamentul cu Temodal poate determina o scădere a numărului anumitor tipuri de celule din sânge. Acest fapt poate determina o tendinţă crescută de apariţie a vânătăilor sau a sângerării, a anemiei (un număr redus de celule roşii în sânge), a febrei şi a rezistenţei scăzute la infecţii. Reducerea numărului celulelor sanguine este de obicei de scurtă durată. În unele cazuri poate fi prelungită, putând duce la o formă severă de anemie (anemie aplastică). Medicul vă va urmări în mod regulat starea de sănătate prin efectuarea unor teste sanguine şi va decide dacă aveţi nevoie de vreun tratament specific. În unele cazuri, doza de Temodal va fi redusă sau se va întrerupe definitiv administrarea sa. Alte reacţii adverse care au fost raportate sunt enumerate mai jos: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt: - - - - pierdere a poftei de mâncare, dificultate de a vorbi, dureri de cap vărsături, greață, diaree, constipație erupție trecătoare pe piele, cădere a părului oboseală Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt: - - - - - infecții, infecţii bucale reducere a numărului de celule sanguine (neutropenie, limfopenie, trombocitopenie) reacție alergică creştere a valorilor zahărului din sânge tulburări de memorie, depresie, anxietate, confuzie, imposibilitate de a adormi sau de a menţine somnul tulburări de coordonare şi de echilibru dificultate de concentrare, modificare a statusului mental sau a stării de alertă, uitare amețeală, diminuare a sensibilităţii, senzaţie de furnicături, tremurături, modificări de percepţie a gustului pierdere parțială a vederii, tulburări de vedere, vedere dublă, durere la nivelul ochilor - - - - 76 - - - - - - - - - - - - - surditate, zgomote în urechi, durere la nivelul urechii cheag de sânge la nivelul plămânului sau picioarelor, hipertensiune arterială pneumonie, dificultăți de respirație, bronşită, tuse, inflamaţie a sinusurilor dureri la nivelul stomacului sau abdomenului, senzaţie de arsură în capul pieptului, dificultate la înghiţire piele uscată, mâncărime leziuni musculare, slăbiciune musculară, dureri musculare dureri articulare, dureri de spate urinare frecventă, dificultate în reţinerea urinii febră, simptome asemănătoare gripei, durere, stare de rău, răceală sau gripă retenţie de lichid, umflare a picioarelor creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor ficatului scădere în greutate, creștere în greutate leziuni determinate de radioterapie Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) sunt: - - - - - - - - infecții cerebrale (meningoencefalită herpetică), inclusiv cazuri letale infecții ale plăgilor infecții noi sau reactivate cu citomegalovirus infecții reactivate cu virus hepatitic B cancere secundare, inclusiv leucemie reducere a numărului de celule sanguine (pancitopenie, anemie, leucopenie) pete roşii sub piele diabet insipid (simptomele includ eliminare crescută de urină şi senzaţie de sete), scădere a concentraţiei de potasiu din sânge tulburări ale dispoziţiei, halucinații paralizie parțială, modificări de percepţie a mirosurilor tulburări de auz, infecţii ale urechii medii palpitații (când se pot simţi bătăile inimii), bufeuri umflare a stomacului, dificultate de a controla mişcările intestinului, hemoroizi, uscăciune a gurii hepatită și leziuni la nivelul ficatului (inclusiv insuficienţa hepatică letală), colestază, creștere a concentrației de bilirubină din sânge vezicule pe corp sau la nivelul cavităţii bucale, descuamare a pielii, erupție la nivelul pielii, înroşire dureroasă a pielii, erupţii severe cu umflături ale pielii (inclusiv la nivelul palmelor şi tălpilor) creştere a sensibilităţii la lumina solară, urticarie (băşici), transpiraţie abundentă, modificare a culorii pielii dificultate în urinare sângerare vaginală, iritaţie vaginală, menstre absente sau abundente, durere la nivelul sânilor, impotență sexuală tremurături, umflare a feței, decolorare a limbii, sete, suferinţe dentare uscăciune la nivelul ochilor - - - - - - - - - - - - Temodal pulbere pentru soluţie perfuzabilă În plus faţă de reacţiile adverse enumerate mai sus, următoarele reacţii pot să apară, de asemenea, în timpul utilizării Temodal pulbere pentru soluţie perfuzabilă: durere, iritaţie, mâncărime, senzaţie de căldură, umflare sau înroşire a tegumentului la locul injectării; de asemenea, pot să apară vânătăi (hematoame). 77 Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Temodal Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C- 8°C). De îndată ce medicamentul este pregătit pentru perfuzie (reconstituit), soluţia poate fi păstrată la temperatura camerei (25°C) pentru maxim 14 ore, inclusiv durata perfuziei. Soluţia reconstituită nu trebuie utilizată dacă prezintă modificări de culoare sau particule solide. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Temodal Substanţa activă este temozolomida. Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluţie pentru perfuzie conţine temozolomidă 2,5 mg. Celealte componente sunt manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu (pentru ajustarea pH- ului) şi acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) (vezi punctul 2). Cum arată Temodal şi conţinutul ambalajului Pulberea pentru soluţie perfuzabilă este o pulbere albă. Temodal este disponibil în flacon din sticlă închis cu dop de cauciuc butilic şi sigiliu de aluminiu cu margine care se ridică. Fiecare cutie conţine 1 flacon a 100 mg temozolomidă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 78 Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Belgique/België/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 45610) e-mail@msd.de Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@merck.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 446 57 00 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com 79 Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000 Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) medicalinformation.it@msd.com Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com Acest prospect a fost revizuit în Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com United Kingdom (Northern Ireland) Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfoNI@msd.com Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical: Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Este necesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun. Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultă conţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuie inspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. Medicamentul reconstituit trebuie utilizat în decurs de 14 ore, incluzând şi durata perfuziei. În funcţie de doza totală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-o pungă goală de perfuzie cu capacitatea de 250 ml (din PVC sau poliolefină). Tubul pompei trebuie ataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză. Deoarece nu există informaţii suplimentare, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie. 80 Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 81