ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Fiecare flacon conţine daptomicină 350 mg. Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 7 ml clorură de sodiu soluţie 9 mg/ml (0,9 %). Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Fiecare flacon conţine daptomicină 500 mg. Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 10 ml clorură de sodiu soluţie 9 mg/ml (0,9 %). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Pulbere liofilizată sau aglomerat liofilizat de culoare galben deschis până la maroniu deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cubicin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). - Pacienți adulți, copii și adolescenți (1 până la 17 ani) cu infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi (cSSTI). Pacienți adulți cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus. Se recomandă ca decizia de a utiliza daptomicina să aibă în vedere sensibilitatea antibacteriană a organismului şi trebuie să aibă la bază sfatul unui expert. Vezi pct. 4.4 şi 5.1. Pacienți adulți și copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (SAB). La adulți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu RIE sau cu cSSTI, în timp ce la pacienții copii și adolescenți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu cSSTI. - - Daptomicina este activă exclusiv împotriva bacteriilor Gram pozitiv (vezi pct. 5.1). În cazul infecţiilor mixte, în care sunt suspectate bacterii Gram negativ şi/sau anumite tipuri de bacterii anaerobe, Cubicin trebuie administrat concomitent cu un medicament(medicamente) antibacterian(antibacteriene) adecvat(adecvate). Trebuie acordată atenţie deosebită recomandărilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute. Acest mod de administrare a fost studiat doar la subiecţi sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea cu aceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au existat 2 diferenţe clinic importante în farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Doze Adulți - - - cSSTI fără SAB concomitentă: Cubicin 4 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore timp de 7-14 zile sau până la vindecarea infecţiei (vezi pct. 5.1). cSSTI cu SAB concomitentă: Cubicin 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi nevoie ca durata tratamentului să fie mai mare de 14 zile, în conformitate cu riscul observat de apariţie a complicaţiilor la pacient. RIE cunoscută sau suspectată datorată Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu recomandările oficiale disponibile. Cubicin este administrat intravenos cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Cubicin nu trebuie administrat mai des de o dată pe zi. Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Daptomicina este eliminată, în principal, pe cale renală. Datorită experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), Cubicin trebuie utilizat la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/min) numai dacă se consideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia renală şi concentraţiile creatin fosfokinazei (CPK) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Schema terapeutică de administrare a dozelor pentru Cubicin la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită. Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi clearance-ul creatininei Indicaţia de utilizare cSSTI fără SAB Clearance-ul creatininei Doza recomandată Comentarii 30 ml/min 4 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1 < 30 ml/min 4 mg/kg la fiecare (1, 2) 48 ore RIE sau cSSTI asociată cu SAB 30 ml/min 6 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1 < 30 ml/min 6 mg/kg la fiecare (1, 2) 48 ore cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = bacteriemie cu S. aureus (1) Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate şi recomandarea are la bază studii şi rezultatele modelelor farmacocinetice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). (2) Aceleaşi modificări ale dozei, care sunt bazate pe date farmacocinetice la voluntari, inclusiv rezultatele modelelor FC sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează hemodializă (HD) sau 3   dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC). De câte ori este posibil, Cubicin trebuie administrat, în zilele cu dializă, după efectuarea dializei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării Cubicin pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată (Clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Astfel, este necesară prudenţă dacă se administrează Cubicin la aceşti pacienţi. Vârstnici Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezi mai sus şi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 1 până la 17 ani) Schemele terapeutice recomandate de administrare a dozelor pentru pacienții copii și adolescenți în funcție de vârstă și de indicație sunt prezentate mai jos. Categoria de vârstă 12 la 17 ani 7 la 11 ani 2 la 6 ani 1 la < 2 ani cSSTI fără SAB cSSTI asociată cu SAB Indicație Durata tratamentului Până la 14 zile Schema terapeutică de administrare a dozelor 5 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 7 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 9 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute 10 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute Schema terapeutică de administrare a dozelor 7 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 9 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 12 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute 12 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute Durata tratamentului (1) cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = S. aureus bacteriemie; (1) Durata minimă a tratamentului cu Cubicin pentru SAB la copii și adolescenți trebuie să fie în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. Este posibil ca durata tratamentului cu Cubicin să fie mai mare de 14 zile în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. În studiul de evaluare a SAB la copii și adolescenți, durata medie a tratamentului cu Cubicin i.v. a fost de 12 zile, cu un intervalul cuprins între 1 până la 44 zile. Durata tratamentului trebuie să fie în concordanță cu recomandările oficiale disponibile. Cubicin este administrat intravenos în soluție salină 0,9 % (vezi pct. 6.6). Cubicin nu trebuie utilizat mai frecvent decât o dată pe zi. Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Cubicin din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos 4 (periferic și/sau central) care au fost observate la câini nou-născuți (vezi pct. 5.3). Mod de administrare La adulți, Cubicin se utilizează sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 2 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 7 și 17 ani, Cubicin este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute (vezi pct. 6.6). La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, Cubicin este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 60 minute (vezi pct. 6.6). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Dacă, după începerea tratamentului cu Cubicin, este identificată o infecţie localizată, alta decât cSSTI sau RIE, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament antibacterian alternativ, care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul tipului(tipurilor) specific(e) de infecţie(infecţii) prezent(e). Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de Cubicin. Dacă apare o reacţie alergică la administrarea de Cubicin, întrerupeţi administrarea şi instituiţi un tratament adecvat. Pneumonie S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că medicamentul Cubicin nu este eficace în tratarea pneumoniei. Ca urmare, Cubicin nu este indicat pentru tratamentul pneumoniei. RIE cauzată de Staphylococcus aureus Datele clinice privind utilizarea Cubicin pentru a trata RIE cauzată de Staphylococcus aureus sunt limitate la 19 pacienţi adulți (vezi „Eficacitate clinică la adulți” la pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea Cubicin la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus sau cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (SAB) atunci când este asociată cu RIE sau cSSTI nu au fost stabilite. Nu a fost demonstrată eficacitatea Cubicin la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvelor sau cu endocardită infecţioasă stângă datorată Staphylococcus aureus. Infecţii cu localizare profundă Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (de exemplu, debridări, îndepărtarea dispozitivelor proteză, intervenţie chirurgicală de înlocuire valvulară) fără întârziere. Infecţii datorate enterococilor Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a Cubicin împotriva infecţiilor datorate enterococilor, inclusiv Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentru tratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale tratamentului cu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de 5 bacteriemie. În unele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau cu rezistenţă francă la daptomicină (vezi pct. 5.1). Microorganisme nesusceptibile Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate provoca dezvoltarea excesivă a microorganismelor nesusceptibile. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate. Diaree asociată cu Clostridioides difficile Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) la administrarea de Cubicin (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de Cubicin şi trebuie instituit un tratament adecvat aşa cum este clinic indicat. Interacţiuni medicamentoase/analize de laborator Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportului normalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastină pentru studiu (vezi pct. 4.5). Creatin fosfokinază şi miopatie În timpul tratamentului cu Cubicin s-au semnalat creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei plasmatice (CPK; izoenzima MM), asociate cu dureri şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de miozită, mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi pct. 4.5, 4.8 şi 5.3). În cadrul studiilor clinice, au avut loc mai frecvent creşteri pronunţate ale CPK plasmatice la >5x decât Limita Superioară a Valorilor Normale (LSVN), fără simptome musculare, la pacienţii trataţi cu Cubicin (1,9 %) decât la cei cărora li s-au administrat comparatori (0,5 %). Astfel, se recomandă: Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată pe săptămână) în timpul tratamentului tuturor pacienţilor. Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în primele două săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu, pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min; vezi pct. 4.2), inclusiv cei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG-CoA, fibraţi şi ciclosporină). Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în timpul tratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea tratamentului cu daptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent de o dată pe săptămână. Cubicin nu trebuie administrat pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu miopatie decât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile. Pacienţii trebuie examinaţi periodic în timpul tratamentului pentru a se detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia. Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampe inexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de Cubicin trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul în care valorile CPK devin mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Neuropatie periferică Pacienţii care manifestă semne sau simptome care pot reprezenta o neuropatie periferică în timpul tratamentului cu Cubicin trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrării daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.3). Copii și adolescenți Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Cubicin din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferice și/sau centrale) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3). 6       Pneumonie eozinofilică Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează Cubicin (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu Cubicin, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu insuficienţă respiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea cazurilor au avut loc la mai mult de 2 săptămâni de tratament cu Cubicin, iar starea lor s-a ameliorat când tratamentul cu Cubicin a fost întrerupt şi terapia cu steroizi iniţiată. A fost raportată recidiva pneumoniei eozinofilice la o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă aceste semne şi simptome în timpul tratamentului cu Cubicin trebuie să se supună unei evaluări medicale prompte, inclusiv, dacă este cazul, unui lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecţie bacteriană, infecţie fungică, paraziţi, alte produse medicamentoase). Tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul cu steroizi sistemici trebuie iniţiat când este cazul. Reacţii adverse cutanate severe Reacţii adverse cutanate severe (RACS) inclusiv reacţii adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS - Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) și erupție cutanată tranzitorie vesiculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate pentru daptomicină (vezi pct. 4.8). În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adversă cutanată severă la utilizarea daptomicinei, tratamentul cu daptomicină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Nefrită tubulointerstițială Nefrita tubulointerstițială (TIN - tubulointerstitial nephritis) a fost raportată pentru daptomicină din experiența după punerea pe piață. Pacienții care prezintă febră, erupție cutanată tranzitorie, eozinofilie periferică și/sau apariția sau agravarea insuficienței renale în timp ce li se administrează Cubicin trebuie să fie supuși unei evaluări medicale. Dacă se suspectează TIN, tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediat și instituit un tratament adecvat. Insuficienţă renală S-au semnalat cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu Cubicin. Insuficienţa renală severă poate să predispună ea însăşi, de asemenea, la creşteri ale concentraţiilor de daptomicină care pot mări riscul de dezvoltare a miopatiei (vezi mai sus). O ajustare a intervalului de dozare a Cubicin este necesară la pacienţii adulți al căror clearance al creatininei este < 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate, iar recomandarea, în principal, se bazează pe datele modelelor farmacocinetice. Cubicin trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai dacă se consideră că beneficiul clinic estimat este mai mare decât riscul potenţial. Se recomandă prudenţă la administrarea Cubicin pacienţilor care au deja un anumit grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min.) înaintea începerii tratamentului cu Cubicin. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrării concomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţiei renale a pacientului (vezi pct. 4.5). Schema terapeutică de administrare a dozelor de Cubicin la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită. Obezitate La subiecţii obezi cu un indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2, dar cu clearance al creatininei > 70 ml/min., ASC0-∞ a daptomicinei a crescut semnificativ (în medie cu 42% mai mare) în 7 comparaţie cu determinările corespondente la pacienţii care nu sunt obezi. Există informaţii limitate privind siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii foarte obezi, prin urmare recomandându-se prudenţă. Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi că ar fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2). Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Daptomicina este puţin sau chiar deloc metabolizată pe calea Citocromului P450 (CYP450). Este improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450. Au fost efectuate studii privind interacţiunile Cubicin cu aztreonam, tobramicină, warfarină şi probenecid. Daptomicina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau probenecidului, şi nici aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica daptomicinei. Farmacocinetica daptomicinei nu a fost modificată semnificativ de aztreonam. Deşi au fost observate mici modificări ale farmacocineticii daptomicinei şi tobramicinei în timpul administrării concomitente prin perfuzie intravenoasă într-o perioadă de 30 de minute, utilizând o doză de Cubicin de 2 mg/kg, modificările nu au fost statistic semnificative. Nu se cunoaşte interacţiunea dintre daptomicină şi tobramicină administrate cu o doză aprobată de Cubicin. Administrarea concomitentă de Cubicin cu tobramicină necesită precauţie. Experienţa privind administrarea concomitentă de Cubicin şi warfarină este limitată. Nu au fost efectuate studii privind administrarea Cubicin cu anticoagulante, altele decât warfarina. Activitatea anticoagulantelor la pacienţi cărora li se administrează Cubicin şi warfarină trebuie monitorizată în primele câteva zile după începerea tratamentului cu Cubicin. Există experienţă limitată privind administrarea concomitentă a daptomicinei cu alte medicamente care pot declanşa miopatia (de exemplu inhibitori ai HMG-CoA reductazei). Cu toate acestea, s-au produs unele cazuri de creşteri pronunţate ale valorilor CPK şi cazuri de rabdomioliză la pacienţii adulți care au utilizat unul din aceste medicamente în acelaşi timp cu Cubicin. Se recomandă ca alte medicamente asociate cu miopatia să fie, dacă este posibil, întrerupte temporar în timpul tratamentului cu Cubicin, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, valorile CPK trebuie determinate mai des de o dată pe săptămână, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3. Daptomicina se elimină, în principal, prin filtrare renală şi astfel concentraţiile plasmatice pot fi crescute în timpul administrării concomitente a altor medicamente care scad filtrarea renală (de exemplu AINS şi inhibitorii de COX-2). De asemenea, există un potenţial de apariţie a unei interacţiuni farmacodinamice în timpul administrării concomitente datorită efectelor renale aditive. Astfel, se recomandă prudenţă atunci când daptomicina este administrată concomitent cu orice alt medicament despre care se ştie că reduce filtrarea renală. În timpul supravegherii post-autorizare, s-au semnalat cazuri de interferenţă între daptomicină şi anumiţi reactivi utilizaţi în anumite teste ale timpului de protrombină/raportului normalizat internaţional (TP/INR). Această interferenţă a condus la o falsă prelungire a TP şi o aparentă creştere a INR. În cazul în care se observă anomalii inexplicabile ale TP/INR la pacienţii care utilizează daptomicină, trebuie avută în vedere o eventuală interacţiune in vitro cu analiza de laborator. Posibilitatea unor rezultate greşite poate fi minimizată prin prelevarea de probe pentru analize pentru TP sau INR în apropierea momentului în care concentraţiile plasmatice ale daptomicinei sunt minime (vezi pct. 4.4). 8 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru daptomicină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Cubicin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate sunt mai mari decât eventualele riscuri. Alăptarea Într-un singur studiu de caz la om, Cubicin a fost administrat zilnic, intravenos, timp de 28 de zile, unei mame care alăpta, la o doză de 500 mg/zi, fiind prelevate mostre din laptele pacientei într-un interval de timp de 24 de ore în ziua 27. Concentraţia cea mai mare măsurată de daptomicină din laptele matern a fost de 0,045 µg/ml, fiind un nivel scăzut al concentraţiei. Ca urmare, până la dobândirea unei experienţe mai vaste, alăptarea trebuie întreruptă când se administrează Cubicin femeilor care alăptează. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru daptomicină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca administrarea de Cubicin să producă efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit Cubicin. În cadrul acestor studii 1221 subiecţi au primit o doză zilnică de 4 mg/kg, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi; 460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntari sănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit Cubicin, dintre care 61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau SAB (doze zilnice cuprinse între 4 mg/kg și 12 mg/kg). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de investigator a fi posibil, probabil sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la frecvenţe similare pentru Cubicin şi schemele de tratament comparatoare. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt: Infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeli, cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), ale aspartataminotransferazei (AST) sau ale fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit, durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul de perfuzare, pirexie, astenie. Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate, pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), reacții adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem şi rabdomioliză. 9 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi, cu frecvenţe care corespund la foarte frecvente ( (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după punerea pe piaţă Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Infecţii şi infestări Frecvente: Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Cu frecvenţă necunoscută*: Cu frecvenţă necunoscută*: Mai puţin frecvente: Frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Mai puţin frecvente: Mai puţin frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Frecvente: Mai puţin frecvente: Reacţii adverse Infecţii micotice, infecţia tractului urinar, infecţie cu candida Fungemie Diaree asociată cu Clostridioides difficile** Anemie Trombocitemie, eozinofilie, raport internaţional normalizat (INR) crescut, leucocitoză Timp de protrombină prelungit (TP) Trombocitopenie Hipersensibilitate**, manifestată prin raportări spontane izolate, care cuprind și nu se limitează la angioedem, eozinofilie pulmonară, senzaţie de umflare orofaringiană, anafilaxie**, reacţii la locul de perfuzare care cuprind următoarele simptome: tahicardie, respiraţie şuierătoare, pirexie, rigiditate, eritem sistemic, vertij, sincopă și gust metalic Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, dezechilibru electrolitic Anxietate, insomnie Ameţeală, cefalee Parestezie, tulburări de gust, tremor, iritație oculară Neuropatie periferică** Vertij Tahicardie supraventriculară, extrasistole Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Bufeuri Pneumonie eozinofilică1**, tuse Durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, umflare şi distensie Dispepsie, glosită 10 Tulburări hepatobiliare Frecvente: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Mai puţin frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice2 (alanin aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) sau fosfatază alcalină (ALP) crescute) Icter Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Urticarie Pustuloză exantematică acută generalizată (AGEP - Acute generalised exanthematous pustulosis), reacții adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)**, erupţie cutanată tranzitorie veziculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (SSJ sau NET)** Durere la nivelul membrelor, valoare crescută a creatin fosfokinazei serice (CPK)2 Miozită, valori mari de mioglobină, slăbiciune musculară, durere musculară, artralgie, valoare crescută a lactatdehidrogenazei serice (LDH), crampe musculare Rabdomioliză3** Insuficienţă renală, inclusiv afectare renală şi blocaj renal, valoare crescută a creatininei serice Nefrită tubulointerstițială (TIN)** Vaginită Reacţii la locul de administrare a perfuziei, pirexie, astenie Fatigabilitate, durere * Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţei acestora care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută. ** Vezi pct. 4.4. 1 2 3 În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută, în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000). În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare, pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valori crescute ale transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilor crescute ale transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut la întreruperea tratamentului. Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie, aproximativ 50 % dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau la pacienţi cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că pot determina rabdomioliză. Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă de 2 minute şi perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar. Nu au existat diferenţe relevante de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiilor adverse. 11 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. Daptomicina se elimină lent din organism prin hemodializă (aproximativ 15 % din doza administrată este eliminată în 4 ore) sau prin dializă peritoneală (aproximativ 11 % din doza administrată este eliminată în 48 de ore). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, Alte antibacteriene, codul ATC: J01XX09 Mecanism de acţiune Daptomicina este un lipopeptid ciclic natural activ exclusiv pe bacteriile Gram pozitiv. Mecanismul de acţiune presupune legarea (în prezenţa ionilor de calciu) de membranele bacteriene ale celulelor atât în fază de creştere, cât şi staţionară, producând depolarizarea şi ducând la o inhibare rapidă a sintezei proteinelor, ADN-ului şi ARN-ului. Acest lucru duce la moartea celulelor bacteriene cu o liză neglijabilă a celulelor. Relaţia FC/FD Daptomicina prezintă in vitro şi la modele animale in vivo o activitate bactericidă rapidă, dependentă de concentraţie, împotriva organismelor Gram pozitiv. La modelele animale, ASC/CIM şi Cmax/CIM se corelează cu eficacitatea şi distrugerea anticipată a bacteriilor in vivo la doze unice echivalente dozelor la adult de 4 mg/kg şi 6 mg/kg o dată pe zi. Mecanisme de rezistenţă Tulpinile cu sensibilitate scăzută la daptomicină au fost raportate îndeosebi în timpul tratamentului pacienţilor cu infecţii greu tratabile şi/sau după administrarea pe perioade îndelungate de timp. În special la pacienţi infectaţi cu Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis sau Enterococcus faecium, inclusiv pacienţi cu bacteriemie, au fost raportate eşecuri terapeutice, care au fost asociate cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau rezistenţă francă la daptomicină. Mecanismul(ele) de rezistenţă la daptomicină nu este (sunt) complet înţeles(e). Valorile critice Valorile critice ale concentraţiei inhibitorii minime (CIM) stabilite de Comisia Europeană privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi şi streptococi (cu excepţia S. pneumoniae) sunt: sensibilitate ≤ 1 mg/l şi rezistenţă > 1 mg/l. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei poate varia în spaţiu şi timp la speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. În funcţie de caz, trebuie solicitată consultanţă de specialitate atunci când prevalenţa locală a rezistenţei are o valoare care face ca utilizarea medicamentului pentru cel puţin unele tipuri de infecţii să fie discutabilă. 12 Specii sensibile în mod frecvent Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus Stafilococi coagulazo-negativ Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subspecia equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptococi de grupa G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Organisme inerent rezistente Organisme Gram negative * denotă specia împotriva căreia se consideră că activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător în cadrul studiilor clinice. Eficacitate clinică la adulți În două studii clinice la adulți pentru infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, 36 % din pacienţi trataţi cu Cubicin au îndeplinit criteriile privind sindromul de răspuns inflamator sistemic (SRIS). Cel mai frecvent tip de infecţie tratată a fost infecţia plăgilor (38 % din pacienţi), în timp ce 21 % au avut abcese majore. Aceste limitări ale populaţiei de pacienţi tratate trebuie avute în vedere atunci când se va decide utilizarea Cubicin. Într-un studiu controlat, randomizat, cu design deschis care a inclus 235 pacienţi adulți cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (adică cel puţin o cultură pozitivă din sânge cu Staphylococcus aureus înainte de a primi prima doză), 19 din cei 120 pacienţi trataţi cu Cubicin au întrunit criteriile pentru RIE. Dintre aceşti 19 pacienţi, 11 au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus meticilin-sensibil şi 8 cu Staphylococcus aureus meticilin-rezistent. Procentele de succes la pacienţii cu RIE sunt prezentate în tabelul de mai jos. Populaţie Daptomicină Comparator Diferenţe ale succesului n/N (%) n/N (%) Procente (IÎ 95 %) Populaţie ITT (intenţie de tratament) RIE Populaţie PP (per protocol) 8/19 (42,1 %) 7/16 (43,8 %) -1,6 % (-34,6, 31,3) RIE 6/12 (50,0 %) 4/8 (50,0 %) 0,0 % (-44,7, 44,7) Eşecul tratamentului datorită infecţiilor persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus a fost observat la 19/120 (15,8 %) pacienţi trataţi cu Cubicin, 9/53 (16,7 %) pacienţi trataţi cu vancomicină şi 2/62(3,2 %) pacienţi trataţi cu o penicilină de semi-sinteză anti-stafilococică. Dintre aceste eşecuri, şase pacienţi trataţi cu Cubicin şi un pacient tratat cu vancomicină au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus care a determinat o creştere a CIM a daptomicinei în timpul sau după tratament (vezi mai sus „Mecanisme de rezistenţă”). Majoritatea pacienţilor la care tratamentul a eşuat datorită infecţiei persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus au avut infecţii profunde şi nu li s-a efectuat intervenţia chirurgicală necesară. Eficacitate clinică la copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDS-07-03) cu cSSTI cauzat de agenți patogeni Gram pozitivi. Pacienții au fost înrolați treptat în grupe bine definite de vârstă și li s-au administrat doze în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 14 zile, după cum urmează: • Grupa de vârstă 1 (n=113): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 5 mg/kg sau comparatorul reprezentat de îngrijire medicală standard (standard-of-care comparator (SOC)); Grupa de vârstă 2 (n=113): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau • 13 • • SOC; Grupa de vârstă 3 (n=125): 2 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 4 (n=45): 1 până la < 2 ani, tratați cu daptomicină în doze de 10 mg/kg sau SOC. Criteriul principal al Studiului DAP-PEDS-07-03 a fost evaluarea siguranței tratamentului. Criteriile secundare au inclus o evaluare a eficacității dozelor de daptomicină administratră intravenos în funcție de vârstă în comparație cu tratamentul standard de îngrijire. Criteriul principal final de evaluare a eficacității a fost rezultatul clinic definit de sponsor la testarea tratamentului (test-of-cure (TOC)), care a fost definit de un director medical în sistem „orb”. Un total de 389 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 256 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 133 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC, susținând analiza primară a eficacității la populația ITT. Rezumatul rezultatului clinic definit de sponsor la TOC: Succes clinic pentru cSSTI la copii și adolescenți Daptomicină n/N (%) Comparator n/N (%) % diferență Intenție de tratare Intenție de tratare modificată 227/257 (88,3 %) 114/132 (86,4 %) 186/210 (88,6 %) 92/105 (87,6 %) Evaluabil clinic 204/207 (98,6 %) 99/99 (100 %) Evaluabil microbiologic (EM) 164/167 (98,2 %) 78/78 (100 %) 2,0 0,9 -1,5 -1,8 Rata de răspuns terapeutic global a fost, de asemenea, similară pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC pentru infecțiile cauzate de MRSA, MSSA și Streptococcus pyogenes (vezi tabelul de mai jos; populație EM); în rândul acestor agenți patogeni frecvent întâlniți, ratele de răspuns au fost > 94% pentru ambele brațe de tratament. Rezumatul răspunsului terapeutic global după tipul de agent patogen la momentul inițial (populație EM): Agent patogen Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) Rata succesului global pentru cSSTI la copii și adolescenți a n/N (%) Daptomicină 68/69 (99 %) Comparator 28/29 (97 %) 63/66 (96 %) 34/34 (100 %) 5/5 (100 %) Streptococcus pyogenes a Subiecții care au obținut succes clinic (Răspuns clinic „Vindecare” sau „Ameliorare”) și succes microbiologic (răspuns la nivelul agentului patogen de „Eradicat” sau „Presupus eradicat”) sunt clasificați ca succes terapeutic general. 17/18 (94 %) Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDBAC-11-02) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în următoarele grupe de vârstă și li s-au administrat doze în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 42 zile, după cum urmează: • • • Grupa de vârstă 1 (n=21): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 2 (n=28): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 3 (n=32): 1 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 12 mg/kg sau SOC; 14 Criteriul principal al Studiului DAP-PEDBAC-11-02 a fost evaluarea siguranței administrării intravenoase cu daptomicină versus antibiotice SOC. Criteriile secundare au inclus: rezultatul clinic bazat pe evaluarea răspunsului clinic, realizată de evaluator în „orb” (succes [tratament, ameliorat], eșec, sau care nu poate fi evaluat) la vizita TOC; și răspuns microbiologic (succes, eșec; sau care nu poate fi evaluat) bazat pe evaluarea agentului patogen la momentul inițial la TOC. Un total de 81 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 55 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 26 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. Niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între brațele de tratament la care s-a administrat daptomicină și SOC. Rezumatul rezultatului clinic definit de evaluator în „orb” la TOC Succes clinic pentru SAB la copii și adolescenți Daptomicină n/N (%) Comparator n/N (%) % diferență 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 % Intenție de tratare modificată (ITM) Intenție de tratare modificată microbiologic (ITMm) Evaluabil clinic 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,0 % 15,0 % Rezumatul microbiologic laTOC pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină sau SOC pentru infecții cauzate de MRSA și MSSA sunt prezentate în tabelul de mai jos (populația ITMm): Agent patogen Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) Rata succesului microbiologic pentru SAB la copii și adolescenți a n/N (%) Daptomicină 43/44 (97,7 %) Comparator 19/19 (100,0 %) 6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica daptomicinei este, în general, liniară şi independentă de timp la doze de 4 până la 12 mg/kg administrate ca doză zilnică unică prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute timp de maxim 14 zile la voluntari adulți sănătoşi. Concentraţiile în starea de echilibru sunt obţinute la a treia doză zilnică. Daptomicina administrată sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute a prezentat, de asemenea, o farmacocinetică proporţională cu doza în intervalul de doză terapeutic aprobat de 4 până la 6 mg/kg. O expunere comparabilă (ASC şi Cmax) a fost demonstrată la subiecţi adulți sănătoşi în urma administrării de daptomicină sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute sau sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute. Studiile la animale au arătat că daptomicina nu este absorbită într-o măsură semnificativă în urma administrării orale. Distribuţie Volumul de distribuţie al daptomicinei în starea de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi a fost de aproximativ 0,1 l/kg şi independent de doză. Studiile privind distribuţia în ţesuturi la şobolan au arătat că daptomicina pare să traverseze într-o proporție minimă bariera hemato-encefalică şi bariera placentară în urma unor doze unice şi multiple. 15 Daptomicina se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane într-un mod independent de concentraţie. La voluntarii adulți sănătoşi şi la pacienţii adulți trataţi cu daptomicină, legarea proteică a fost, în medie, de aproximativ 90 % incluzând subiecţii cu insuficienţă renală. Metabolizare În studiile in vitro, daptomicina nu a fost metabolizată de microzomii hepatici umani. Studiile in vitro cu hepatocite umane indică faptul că daptomicina nu inhibă sau nu induce activitatea următoarelor izoforme ale citocromului uman P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Este improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450. După perfuzarea 14C-daptomicinei la adulţi sănătoşi, radioactivitatea plasmatică a fost similară concentraţiei determinate prin evaluare microbiologică. Metaboliţi inactivi au fost detectaţi în urină, aşa cum s-a determinat prin diferenţa dintre concentraţiile radioactive totale şi concentraţiile microbiologic active. Într-un studiu separat, nu au fost observaţi metaboliţi în plasmă şi au fost detectate în urină cantităţi minore din trei metaboliţi obţinuţi prin oxidare şi un compus neidentificat. Nu a fost identificat locul metabolizării. Eliminare Daptomicina este excretată, în principal, pe cale renală. Administrarea concomitentă de probenecid şi daptomicină nu are nici un efect asupra farmacocineticii daptomicinei la om, sugerând o secreţie tubulară a daptomicinei minimă spre inactivă. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al daptomicinei este de aproximativ 7 până la 9 ml/hr/kg, iar clearance-ul renal este de 4 până la 7 ml/hr/kg. Într-un studiu de echilibru al maselor utilizând substanţe marcate radioactiv, 78 % din doza administrată a fost regăsită în urină pe baza radioactivităţii totale, în timp ce recuperarea urinară a daptomicinei nemodificate a fost de aproximativ 50 % din doză. Aproximativ 5 % din substanţele marcate radioactiv administrate s-au excretat în fecale. Populaţii speciale Vârstnici În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 4 mg/kg de Cubicin într-o perioadă de 30 de minute, clearance-ul mediu total al daptomicinei a fost mai mic cu aproximativ 35 %, iar media ASC0- ∞ a fost mai mare cu aproximativ 58% la pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani) în comparaţie cu subiecții tineri, sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 30 de ani). Nu există diferenţe privind Cmax. Diferenţele observate sunt, cel mai probabil, determinate de scăderea normală a funcţiei renale observate la populaţia geriatrică. Nu este necesară ajustarea dozei doar pe baza vârstei. Cu toate acestea, funcţia renală trebuie evaluată, iar doza trebuie redusă dacă există semne de insuficienţă renală severă. Copii şi adolescenţi (vârstă cuprinsă între 1 până la 17 ani) Farmacocinetica daptomicinei a fost evaluată la subiecți copii și adolescenți în 3 studii farmacocinetice cu doze unice. După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg de Cubicin, clearance- ul total normalizat al daptomicinei în funcție de greutate și timpul de înjumătățire, la adolescenți (vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost similar cu cel de la adulți. După o doză unică de 4 mg/kg de Cubicin, clearance-ul total al daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost mai mare decât cel de la adolescenți, în timp ce timpul de înjumătațire a fost mai scurt. După o doză unică de 4, 8 sau 10 mg/kg de Cubicin, clearance-ul total și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani a fost similar la doze diferite; clearance-ul total a fost mai mare iar timpul de înjumătățire a fost mai scurt decât la adolescenți. După administrarea unei doze unice de 6 mg/kg de Cubicin, clearance-ul și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 13 și 16 24 luni au fost similare cu cele de la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani cărora li s-a administrat o doză unică de 4-10 mg/kg. Rezultatele acestor studii arată că expunerea (ASC) la pacienții copii și adolescenți pe tot intervalul de doze sunt în general mai mici decât cele de la adulți la doze comparabile. Pacienți copii și adolescenți cu CSSTI Un studiu clinic de fază 4 (DAP-PEDS-07-03) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocientice ale daptomicinei la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu cSSTI produs de germeni Gram pozitivi. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienții din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 2. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârste după ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în studiul la adulți cu cSSTI (după administrarea a 4 mg/kg o dată pe zi, la adulți). Tabelul 2 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDS-07-03 Interval de vârstă 12-17 ani (N=6) 7-11 ani (N=2)a 2-6 ani (N=7) Doză Durata perfuziei ASC0-24hr ( g×hr/ml) Cmax ( g/ml) t1/2 aparent (hr) Cl/G (ml/hr/kg) 5 mg/kg 30 minute 7 mg/kg 30 minute 9 mg/kg 60 minute 387 (81) 438 439 (102) 62,4 (10,4) 5,3 (1,6) 13,3 (2,9) 64,9, 74,4 81,9 (21,6) 4,6 16,0 3,8 (0,3) 21,4 (5) 1 până la <2 ani (N=30)b 10 mg/kg 60 minute 466 79,2 5,04 21,5 Valorile parametrilor farmacocinetici estimate printr-o analiză noncompartimentală a Valori individuale raportate întrucât doar doi pacienți din acest grup de vârste au furnizat probe pentru a permite analiza farmacocinetică; ASC, t1/2 aparent și Cl/G au fost determinate doar pentru unul din cei doi pacienți b Analiza farmacocinetică efectuată ținând cont de profilul farmacocinetic obținut cu rezultate cumulate pe baza concentrațiilor medii din rândul subiecților, la fiecare perioadă de timp stabilită Pacienți cu SAB Un studiu de fază 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani, inclusiv) cu SAB. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei ale pacienților din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 3. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârstă după ajustarea dozei în funcție de greutate corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în studiul la adulți cu SAB (după administrarea a 6 mg/kg o dată pe zi la adulți). Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți cu Table 3 cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDBAC-11-02 Interval de vârstă Doză Durata perfuziei 12-17 ani (N=13) 7-11 ani (N=19) 30 minute 30 minute 7 mg/kg 9 mg/kg 1 până la 6 ani (N=19)* 12 mg/kg ASC0-24hr ( g×hr/ml) Cmax ( g/ml) t1/2 aparent (hr) Cl/G (ml/hr/kg) 656 (334) 104 (35,5) 7,5 (2,3) 12,4 (3,9) 579 (116) 104 (14,5) 6,0 (0,8) 15,9 (2,8) 60 minute 620 (109) 106 (12,8) 5,1 (0,6) 19,9 (3,4) Valorile estimate ale parametrilor farmacocinetici folosind abordarea modelelor farmacocinetice cu probe rar colectate de la pacienții din studiu. *Valoarea medie (deviația standard) calculată pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 până la 6 ani, deoarece niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. Simularea efectuată utilizând un model de studiu 17 farmacocinetic populațional a demonstrat faptul că valorile ASC (aria de sub curba concentrație-timp la starea de echilibru) pentru daptomicina administrată în doză de 12 mg/kg o dată pe zi, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani, sunt comparabile cu cele obținute la pacienți adulți cărora li s-a administrat 6 mg/kg o dată pe zi. Obezitate Comparativ cu subiecţii ne-obezi, expunerea sistemică la daptomicină măsurată prin determinarea ASC a fost mai mare cu aproximativ 28% la subiecţii moderat obezi (Indice al masei corporale de 25-40 kg/m2) şi cu 42 % mai mare la subiecţii extrem de obezi (Indice al masei corporale de > 40 kg/m2). Cu toate acestea, nu se consideră necesară o ajustare a dozei doar pe baza obezităţii. Sex Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica daptomicinei. Rasă Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica daptomicinei la subiecții de rasă neagră sau subiecții japonezi comparativ cu subiecții de rasă caucaziană. Insuficienţă renală După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg sau de 6 mg/kg daptomicină, administrată intravenos, pe o perioadă de 30 minute subiecţilor adulți cu diverse grade de insuficienţă renală, clearance-ul (CL) total al daptomicinei a scăzut şi expunerea sistemică (ASC) a crescut pe măsură ce funcţia renală (clearance-ul creatinienei) a scăzut. Pe baza datelor şi modelului farmacocinetice, ASC a daptomicinei, pe durata primei zile de administrare a unei doze de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu HD sau DPAC, a fost de 2 ori mai mare decât cea observată la pacienţi adulți cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat aceeaşi doză. În a doua zi de la administrarea unei doze de 6 mg/kg pacienţilor adulți cu HD şi DPAC, ASC a daptomcinei a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare decât cea observată după a doua doză de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu funcţie renală normală. În acest context, se recomandă ca pacienţilor adulți cu HD sau DPAC să li se administreze daptomicină o dată la 48 ore, la doza recomandată pentru tipul de infecţie tratat (vezi pct. 4.2). La pacienți copii și adolescenți, schema terapeutică de administrare a dozelor de Cubicin nu a fost stabilită. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica daptomicinei nu se modifică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea insuficienţei hepatice Child-Pugh B) în comparaţie cu voluntarii sănătoşi de sex, vârstă şi greutate corespunzătoare în urma administrării unei doze unice de 4 mg/kg. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea daptomicinei pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocinetica daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C) nu a fost evaluată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea daptomicinei a fost asociată cu modificări degenerative/regenerative minime până la uşoare ale musculaturii scheletice la şobolan şi câine. Modificările microscopice la nivelul muşchiului scheletic au fost minime (aproximativ 0,05 % miofibre afectate) şi dozele mari au fost însoţite de creşteri ale CPK. Nu s-a observat fibroză sau rabdomioliză. În funcţie de durata studiului, toate efectele musculare, incluzând modificările microscopice, au fost complet reversibile în 1-3 luni după întreruperea administrării. Nu s-au observat modificări funcţionale sau patologice ale musculaturii netede sau cardiace. Concentraţia cea mai mică cu efecte observabile (lowest observable effect level = LOEL) de miopatie la şobolani şi câini a apărut la niveluri de expunere de 0,8 până la 2,3 ori concentraţiile terapeutice la om, la pacienţii cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat 6 mg/kg (perfuzie intravenoasă cu 18 durata de 30 minute). Deoarece farmacocinetica (vezi pct. 5.2) este comparabilă, marjele de siguranţă pentru ambele moduri de administrare sunt foarte asemănătoare. Un studiu efectuat la câini a demonstrat că miopatia scheletică a fost redusă prin administrarea o dată pe zi comparativ cu administrarea fracţionată a aceleiaşi doze totale zilnice, sugerând că efectele miopatice la animale au fost, în primul rând, asociate cu timpul dintre administrări. S-au observat efecte asupra nervilor periferici la doze mai mari decât cele asociate cu efectele asupra musculaturii scheletice la şobolani şi câini adulţi şi acestea au fost dependente, în primul rând, de Cmax plasmatică. Modificările nervilor periferici s-au caracterizat printr-o degenerare axonală minimă până la uşoară şi au fost însoţite frecvent de modificări funcţionale. Reversibilitatea efectelor microscopice şi a celor funcţionale a fost completă în 6 luni de la ultima doză. Marjele de siguranţă pentru reacţiile asupra nervilor periferici la şobolani şi la câini sunt de 8 ori şi, respectiv 6 ori mai mari pe baza comparaţiei valorilor Cmax la concentraţia fără efecte observate (NOEL) cu Cmax obţinută prin administrarea a 6 mg/kg prin perfuzie intravenoasă de 30 minute o dată pe zi la pacienţii cu funcţie renală normală. Datele obţinute din studiile in vitro şi din unele studii in vivo destinate investigării mecanismului miotoxicităţii daptomicinei indică faptul că ţinta toxicităţii daptomicinei este membrana plasmatică a celulelor musculare scheletice diferenţiate, cu contracţie spontană. Componenta celulară specifică de suprafaţă direct afectată nu a fost identificată. S-a observat, de asemenea, pierderea/deteriorarea mitocondrială; totuşi, sunt necunoscute rolul şi însemnătatea acestei concluzii în patologia generală. Aceasta concluzie nu a fost asociată cu niciun efect asupra contracţiei musculare. Spre deosebire de câinii adulţi, câinii tineri au părut să fie mai sensibili la leziunile nervilor periferici comparativ cu miopatia scheletică. Câinii tineri au dezvoltat leziuni ale nervilor periferici şi ale nervilor spinali la doze mai mici decât cele asociate cu toxicitatea musculară scheletică. La puii nou-născuți de câine, daptomicina a determinat semne clinice accentuate de spasme musculare, rigiditate musculară la nivelul membrelor și afectarea capacității funcționale a membrelor, ceea ce a dus la scădere în greutate și scăderea condiției generale a organismului, la administrarea de doze de ≥ 50 mg/kg și zi, și a necesitat o întrerupere prematură a tratamentului la aceste grupe de dozare. La administrarea de doze mai mici (25 mg/kg și zi), au fost observate semne clinice ușoare și reversibile de spasme musculare și un incident de rigiditate musculară, fără efecte asupra greutății corporale. Nu a existat nicio corelare histopatologică la nivelul sistemului nervos periferic și central sau la nivelul mușchilor scheletici, indiferent de doză, și, prin urmare, mecanismul și relevanța clinică a semnelor clinice adverse sunt necunoscute. Analize ale toxicităţii asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii, dezvoltării embriofetale sau postnatale. Cu toate acestea, daptomicina poate traversa placenta la femelele de şobolan gestante (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiată excreţia daptomicinei în laptele animalelor care alăptează. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung la rozătoare. Daptomicina nu a avut efecte mutagene sau clastogene într-o serie de teste de genotoxicitate in vivo şi in vitro. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxid de sodiu 19 6.2 Incompatibilităţi Cubicin nu este compatibil din punct de vedere fizic sau chimic cu soluţiile care conţin glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După reconstituire: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite din flacon a fost demonstrată până la 12 ore la 25°C şi până la 48 de ore la 2 °C – 8 °C. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate în pungile de perfuzie este stabilită la 12 ore la 25°C sau 24 de ore la 2°C – 8°C. Pentru perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, timpul de păstrare combinat (soluţia reconstituită din flacon şi soluţia diluată din punga de perfuzie; vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12 ore (sau 24 ore la 2 °C – 8 °C). Pentru injecţia intravenoasă cu durata de 2 minute, timpul de păstrare al soluţiei reconstituite din flacon (vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12 ore (sau 48 la 2 °C – 8 °C). Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Acest medicament nu conţine agenţi conservanţi sau bacteriostatici. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C – 8 °C decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă transparentă de tip I, de 10 ml, cu dopuri din cauciuc de tip I şi sisteme de închidere din aluminiu cu capace „flip-off” din plastic de culoare galbenă. Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă transparentă de tip I, de 10 ml, cu dopuri din cauciuc de tip I şi sisteme de închidere din aluminiu cu capace „flip-off” din plastic de culoare albastră. Disponibil în ambalaje cu câte 1 flacon sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare La adulți, daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie în decurs de 30 sau 60 minute sau sub formă de injecţie în decurs de 2 minute. Daptomicina nu trebuie administrată sub formă de injecție în decurs de 2 minute la pacienții copii și adolescenți. Pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani trebuie să li se administreze daptomicina sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 7 ani, cărora li se administrează o doză de daptomicină de 9-12 mg/kg, aceasta trebuie administrată în decurs de 60 minute (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pentru prepararea soluţiei perfuzabile este necesar un pas de diluare suplimentar detaliat mai jos. 20 Cubicin administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 sau 60 minute O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin 350 mg pulbere pentru perfuzie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O concentrație de 50 mg/ml de Cubicin 500 mg pulbere pentru perfuzie se obține prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea liofilizatului Cubicin. Pentru reconstituire: 1. 2. 3. 4. 5. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9%) (volum obişnuit 50 ml). Pentru diluare: 1. 2. 3. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). 4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea liofilizatului Cubicin. Pentru reconstituire: 1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție 21 antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9%) (volum obişnuit 50 ml). 2. 3. 4. 5. Pentru diluare: 1. 2. 3. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). 4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Următoarele medicamente au fost demonstrate ca fiind compatibile atunci când sunt adăugate la soluţiile perfuzabile care conţin Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicină, fluconazol, levofloxacin, dopamină, heparină şi lidocaină. Cubicin administrat sub formă de injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute (numai la pacienți adulți) Nu trebuie să se utilizeze apă pentru reconstituirea Cubicin pentru injecţie intravenoasă. Cubicin trebuie reconstituit doar cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin 350 mg pulbere pentru injecţie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin 350 mg pulbere pentru injecţie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Pentru a prepara Cubicin pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului Cubicin. 1. Capacul fără filet „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de 22 sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia din flaconul răsturnat. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă Pentru a prepara Cubicin pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului Cubicin. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia din flaconul răsturnat. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. 23 Flacoanele de Cubicin sunt destinate exclusiv pentru o singură utilizare. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire (vezi pct. 6.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă EU/1/05/328/001 EU/1/05/328/003 Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă EU/1/05/328/002 EU/1/05/328/004 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 Ianuarie 2006 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 noiembrie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. 24 ANEXA II A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 25 A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franța B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 26     ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 27 A. ETICHETAREA 28 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU 1 FLACON CUTIE PENTRU 5 FLACOANE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă daptomicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine daptomicină 350 mg. Un ml asigură 50 mg daptomicină după reconstituire cu 7 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipient: Hidroxid de sodiu 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 flacon 5 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare pentru indicaţii privind reconstituirea. Când administrarea se face prin injecţie, reconstituiţi doar cu clorură de sodiu 0,9 %. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Citiţi în prospect perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit. 29 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/05/328/001 EU/1/05/328/003 1 flacon 5 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 18. PC SN NN 30 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă daptomicină i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE Când se administrează prin injecţie, reconstituiţi doar cu clorură de sodiu 0,9 %. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 350 mg 6. ALTE INFORMAŢII 31 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PENTRU 1 FLACON CUTIE PENTRU 5 FLACOANE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă daptomicină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine daptomicină 500 mg. Un ml asigură 50 mg daptomicină după reconstituire cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipient: Hidroxid de sodiu 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 flacon 5 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare pentru indicaţii privind reconstituirea. Când administrarea se face prin injecţie, reconstituiţi doar cu clorură de sodiu 0,9 %. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Citiţi în prospect perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit. 32 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL A se elimina în conformitate cu reglementările locale. 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/05/328/002 EU/1/05/328/004 1 flacon 5 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 19. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 20. PC SN NN 33 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă daptomicină i.v. 2. MODUL DE ADMINISTRARE Când se administrează prin injecţie, reconstituiţi doar cu clorură de sodiu 0,9 %. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 500 mg 6. ALTE INFORMAŢII 34 B. PROSPECTUL 35 Prospect: Informaţii pentru pacient Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă daptomicină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei - medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Cubicin şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Cubicin Cum se administrează Cubicin Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Cubicin Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce este Cubicin şi pentru ce se utilizează 2. 3. 4. 5. 6. 1. Substanţa activă din Cubicin pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă este daptomicina. Daptomicina este un medicament antibacterian care poate opri dezvoltarea anumitor bacterii. Cubicin este utilizat la adulţi și la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) pentru tratamentul infecţiilor pielii şi ale ţesuturilor de sub piele. Este utilizat, de asemenea, pentru a trata infecții ale sângelui atunci când sunt asociate cu infecții la nivelul pielii. Cubicin este utilizat, de asemenea, la adulţi pentru tratamentul infecţiilor din ţesuturile care căptuşesc interiorul inimii (inclusiv valvele cardiace), cauzate de un tip de bacterie numită Staphylococcus aureus. Este utilizat, de asemenea, pentru a trata infecții ale sângelui produse de acelați tip de bacterie atunci când sunt asociate cu infecții la nivelul inimii. În funcţie de tipul infecţiei (infecţiilor) pe are o (le) aveţi, medicul dumneavoastră vă poate prescrie şi alte medicamente antibacteriene în timp ce vi se administrează tratamentul cu Cubicin. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Cubicin Nu trebuie să vi se administreze Cubicin Dacă sunteţi alergic la daptomicină sau hidroxid de sodiu sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă dumneavoastră credeţi că este posibil să fiţi alergic, cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Cubicin: Dacă aveţi, sau aţi avut anterior, afecțiuni la nivelul rinichilor. Este posibil ca medicul - dumneavoastră să fie nevoit să modifice doza de Cubicin (vezi pct. 3 din acest prospect). 36 - - - Ocazional, pacienţii cărora li se administrează Cubicin pot dezvolta o sensibilitate sau dureri musculare sau slăbiciune musculară (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4 din acest prospect). În cazul în care vi se întâmplă acest lucru informaţi medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va efectua o analiză a sângelui şi vă va recomanda dacă să continuaţi sau nu tratamentul cu Cubicin. Simptomele dispar, în general, în câteva zile de la încetarea tratamentului cu Cubicin. Dacă ați avut vreodată o erupție trecătoare severă pe piele sau descuamare a pielii, vezicule și/sau ulcerații la nivelul gurii, sau probleme grave la nivelul rinichilor după ce ați luat daptomicină. Dacă sunteţi supraponderal(ă). Există posibilitatea ca valorile dumneavoastră sanguine de Cubicin să fie mai ridicate decât cele întâlnite la persoanele cu greutate medie şi este posibil să aveți nevoie de o monitorizare atentă în cazul reacţiilor adverse. Dacă oricare din aceste cazuri este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Cubicin. Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale imediat dacă apar oricare din următoarele simptome: - Au fost observate reacţii alergice grave, acute, la pacienţii trataţi cu aproape toţi agenţii antibacterieni, inclusiv Cubicin. Simptomele pot include respiraţie şuierătoare, dificultate în respiraţie, umflare a feţei, gâtului în exterior şi interior, erupţie trecătoare pe piele şi urticarie, sau febră. Afecțiuni grave ale pielii au fost raportate la utilizarea Cubicin. Simpotomele care însoțesc aceste afecțiuni ale pielii pot include: - - debutul sau agravarea febrei, pete roșii proeminente sau pline cu lichid la nivelul pielii care pot să vă apară la nivelul axilelor sau pe piept sau la nivel inghinal și care se pot răspândi pe o suprafață mare a corpului dumneavoastră, vezicule sau ulcerații la nivelul gurii sau la nivelul organelor genitale. - O problemă gravă la nivelul rinichilor a fost raportată la utilizarea Cubicin. Simptomele pot include febră sau erupție trecătoare pe piele. Orice furnicături sau amorţeli neobişnuite ale mâinilor sau picioarelor, pierderea simţului tactil sau dificultăţi în mişcări. Dacă se întâmplă acest lucru, spuneţi medicului dumneavoastră care va decide dacă trebuie să continuaţi tratamentul. Diaree, în special dacă observaţi sânge sau mucus sau dacă diarea devine severă sau persistentă. Febră nouă sau agravată, tuse sau dificultate la respiraţie. Acestea pot fi semnele unei afecţiuni pulmonare rare, dar grave, numită pneumonie eozinofilică. Medicul dumneavoastră va verifica starea plămânilor dumneavoastră şi va decide dacă trebuie să continuaţi tratamentul cu Cubicin sau nu. - - - - - Cubicin poate afecta analizele de laborator care măsoară capacitatea de coagulare a sângelui dumneavoastră. Rezultatele pot sugera o coagulare nesatisfăcătoare a sângelui când, de fapt, nu este nicio problemă de acest gen. Prin urmare, este important ca medicul dumneavoastră să ţină cont de faptul că vi se administrează Cubicin. Vă rugăm să vă informaţi medicul că sunteţi tratat cu Cubicin. Medicul dumneavoastră va efectua analize ale sângelui pentru a monitoriza sănătatea muşchilor dumneavoastră atât înainte de începerea tratamentului, cât şi în mod frecvent în timpul tratamentului cu Cubicin. Copii şi adolescenţi Cubicin nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub un an deoarece studiile la animale au indicat faptul că această categorie de vârstă poate prezenta reacții adverse severe. Utilizarea la vârstnici Persoanelor cu vârste de peste 65 ani li se poate administra aceeaşi doză ca şi altor adulţi, cu condiţia ca rinichii acestora să funcţioneze normal. 37 Cubicin împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Este deosebit de important să menţionaţi următoarele: - Medicamente numite statine sau fibraţi (pentru scăderea colesterolului) sau ciclosporină (un medicament utilizat în transplanturi pentru a preveni respingerea organului sau pentru alte afecţiuni, de exemplu, artrită reumatoidă sau dermatită atopică). Este posibil ca riscul reacţiilor adverse care afectează musculatura să fi mai mare atunci când oricare dintre aceste medicamente (şi altele care pot afecta musculatura) sunt administrate în timpul tratamentului cu Cubicin. Medicul dumneavoastră poate decide să nu vă administreze Cubicin sau să oprească administrarea celuilalt medicament pentru un timp. - - Analgezicele numite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau inhibitori COX-2 (de exemplu celecoxib). Acestea ar putea interacţiona cu reacţiile Cubicin la nivelul rinichilor. Anticoagulante orale (de exemplu warfarină), medicamente care împiedică coagularea sângelui. Poate fi necesar ca doctorul dumneavoastră să vă monitorizeze timpii de coagulare a sângelui. Sarcina şi alăptarea Cubicin nu se administrează, de obicei, femeilor gravide. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu alăptaţi dacă vi se administrează Cubicin deoarece acesta poate trece în laptele matern şi poate afecta copilul. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cubicin nu prezintă efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cubicin conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum se administrează Cubicin De obicei, Cubicin vă va fi administrat de către un medic sau o asistentă. Adulți (cu vârsta de 18 ani și peste) Doza depinde de greutatea dumneavoastră şi de tipul infecţiei tratate. Doza obişnuită pentru adulţi este de 4 mg pentru fiecare kilogram (kg) corp o dată pe zi pentru infecţiile cutanate sau de 6 mg pentru fiecare kg corp o dată pe zi pentru o infecţie a inimii sau o infecţie a sângelui asociată unei infecţii a pielii sau a inimii. La pacienții adulți, această doză vă este administrată direct în fluxul sanguin (într-o venă), fie sub formă de perfuzie cu durata de aproximativ 30 minute, fie sub formă de injecţie cu durata de aproximativ 2 minute. Aceeaşi doză este recomandată pentru persoanele cu vârste de peste 65 ani cu condiţia ca rinichii acestora să funcţioneze normal. Dacă rinichii dumneavoastră nu funcționează corespunzător, este posibil să vi se administreze Cubicin mai rar, de exemplu, o dată la două zile. Dacă efectuați dializă, iar următoarea doză de Cubicin corespunde zilei în care se efectuează dializa, în mod normal Cubicin vi se v-a administra după ședința de dializă. Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) Doza la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) va fi în funcție de vârsta pacientului și de tipul de infecție pentru care este tratat. Această doză este administrată direct în circulația sangvină (direct în venă), sub formă de perfuzie cu durata de aproximativ 30-60 minute. 38 Pentru infecţiile pielii, un ciclu de tratament durează, de obicei, 1 până la 2 săptămâni. Pentru infecţii ale sângelui sau ale inimii şi infecţii ale pielii medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să fiţi tratat. Instrucţiuni detaliate privind utilizarea şi manipularea sunt prezentate la sfârşitul prospectului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai grave reacţii adverse sunt prezentate mai jos: Reacţii adverse grave cu frecvență necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) - Durere în piept sau constricţie a pieptului, Erupţii trecătoare pe piele sau urticarie, Umflături în jurul gâtului, Puls rapid sau slab, Respiraţie şuierătoare, Febră, Tremor sau frisoane, O reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică gravă, incluzând anafilaxie și angioedem) a fost raportată în unele cazuri în timpul administrării Cubicin. Această reacţie alergică gravă necesită atenţie medicală imediată. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei dacă resimţiţi oricare din următoarele simptome: - - - - - - - - - - - Spuneţi medicului dumneavoastră imediat dacă resimţiţi durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă. Problemele musculare pot fi grave, incluzând distrugere musculară (rabdomioliză), care poate conduce la leziuni la nivelul rinichilor. Bufeuri, Ameţeală, Leşin, Gust metalic. Alte reacţii adverse grave care au fost raportate la utilizarea Cubicin sunt: - O tulburare la nivelul plămânilor rară, dar posibil gravă, numită pneumonie eozinofilică, în special după mai mult de 2 săptămâni de tratament. Simptomele pot include dificultate în respiraţie, debutul sau agravarea tusei, sau debutul sau agravarea febrei. Afecțiuni grave ale pielii. Simpotomele pot include: - - debutul sau agravarea febrei, pete roșii proeminente sau pline cu lichid la nivelul pielii care pot să vă apară la nivelul axilelor sau pe piept sau la nivel inghinal și care se pot răspândi pe o suprafață mare a corpului dumneavoastră, vezicule sau ulcerații la nivelul gurii sau la nivelul organelor genitale. - O problemă gravă la nivelul rinichilor. Simptomele pot include febră sau erupție trecătoare pe piele. - - - Dacă prezentați aceste simptome, adresați-vă imediat medicului sau asistentei dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va efectua analize suplimentare pentru a stabili un diagnostic. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt descrise mai jos: Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - Infecţii micotice, cum sunt aftele, Infecţii ale căilor urinare, Număr mic de celule roşii în sânge (anemie), Ameţeli, anxietate, dificultate de somn, 39 - - - - - - - - - - - Durere de cap, Febră, slăbiciune (astenie), Tensiune arterială mare sau scăzută, Constipaţie, durere abdominală, Diaree, senzaţie de rău (greaţă) sau stare de rău (vărsături), Flatulenţă, Umflare sau balonare abdominală, Erupţii trecătoare pe piele sau mâncărime, Durere, mâncărimi sau roşeaţă la locul de perfuzare, Durere la nivelul braţelor sau picioarelor, Analize ale sângelui care indică concentraţii ridicate ale enzimelor hepatice sau creatin fosfokinazei (CPK). Alte reacţii adverse care pot apărea după tratamentul cu Cubicin sunt descrise mai jos: Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) - Tulburări ale sângelui (de exemplu, un număr crescut de mici particule din sânge numite trombocite, care poate intensifica tendinţa de coagulare a sângelui, sau concentraţii crescute ale anumitor tipuri de celule albe din sânge), Poftă scăzută de mâncare, Furnicături sau amorţeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, tulburări ale gustului, Tremor, Modificări ale ritmului inimii, eritem facial, Indigestie (dispepsie), inflamarea limbii, Erupţie trecătoare pe piele însoțită de mâncărime, Durere, crampe sau slăbiciune musculară, inflamarea muşchilor (miozită), dureri articulare, Probleme la nivelul rinichilor, Inflamarea şi iritarea vaginului, Durere sau slăbiciune generală, oboseală (fatigabilitate), Analize ale sângelui care indică concentraţii crescute ale zahărului din sânge, creatininei serice, mioglobinei sau lactatdehidrogenazei (LDH), timp prelugit de coagulare a sângelui sau un dezechilibru al sărurilor, Mâncărime la nivelul ochilor. - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - - Îngălbenirea pielii şi ochilor, Timp prelungit de protrombină. Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Colită asociată medicamentelor antibacteriene, inclusiv colită pseudomembranoasă (diaree severă sau persistentă, conţinând sânge şi/sau mucus, asociată cu durere abdominală sau febră), învinețire ușoară a pielii, sângerare a gingiilor sau sângerări nazale. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice posibile reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Cubicin - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. 40 - A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Cubicin - - Substanţa activă este daptomicină. O fiolă de pulbere conţine 350 mg daptomicină. Celălalt component este hidroxidul de sodiu. Cum arată Cubicin şi conţinutul ambalajului Cubicin pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă este un aglomerat sau o pulbere de culoare galben deschis până la maro deschis, disponibil într-un flacon de sticlă. Acesta este amestecat cu un solvent pentru a forma un lichid înainte de a fi administrat. Cubicin este disponibil în ambalaje cu câte 1 flacon sau 5 flacoane. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franța Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Belgique/België/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0) Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) e-mail@msd.de medicalinfo.nl@merck.com 41 Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@ msd.no Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Limited Tel: +353 (0)1 299 8700 medinfo_ireland@merck.com Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 Tel: + 386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 medicalinformation.it@merck.com info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija United Kingdom (Northern Ireland) Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com. Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfoNI@msd.com Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}><{luna AAAA}>. 42 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 43 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii Important: Vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului înaintea prescrierii medicamentului. Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea Prezentare 350 mg: La adulți, daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute sau sub formă de injecţie în decurs de 2 minute. Spre deosebire de adulți, la pacienții copii și adolescenți, daptomicina nu trebuie administrată prin injecție în decurs de 2 minute. Pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani trebuie să li se administreze daptomicina sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 7 ani cărora li se administrează o doză de daptomicină de 9-12 mg/kg, aceasta trebuie administrată în decurs de 60 minute. Pentru prepararea soluţiei perfuzabile este necesar un pas de diluare suplimentar detaliat mai jos. Cubicin administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 sau 60 minute O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin pentru perfuzie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să repsectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea liofilizatului Cubicin. Pentru reconstituire: 1. 2. 3. 4. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. 5. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9 %) (volum obişnuit 50 ml). Pentru diluare: 1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în 44 seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml 2. 3. (0,9 %). 4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute. Cubicin nu este compatibil din punct de vedere fizic sau chimic cu soluţiile care conţin glucoză. Următoarele medicamente au fost demonstrate ca fiind compatibile atunci când sunt adăugate la soluţiile perfuzabile care conţin Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxonă, gentamicină, fluconazol, levofloxacină, dopamină, heparină şi lidocaină. Timpul de păstrare combinat (soluţia reconstituită din flacon şi soluţia diluată din punga de perfuzie) la 25 °C nu trebuie să depăşească 12 ore (24 ore dacă se păstrează la frigider). Stabilitatea soluţiei diluate în pungile de perfuzie este stabilită la 12 ore la 25°C sau la 24 ore dacă se păstrează la frigider la 2 °C – 8 °C. Cubicin administrat sub formă de injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute (numai pacienți adulți) Nu trebuie să se utilizeze apă pentru reconstituirea Cubicin pentru injecţie intravenoasă. Cubicin trebuie reconstituit doar cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin pentru injecţie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Pentru a prepara Cubicin pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să repsectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului Cubicin. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Capacul fără filet „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, 45 retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia din flaconul răsturnat. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute. 7. 8. 9. Stabilitatea chimică şi fizică înainte de utilizare a soluţiei reconstituite din flacon a fost demonstrată până la 12 ore la 25 °C şi până la 48 de ore dacă se păstrează la frigider (2 °C – 8 °C). Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C – 8 °C decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai sus. Flacoanele de Cubicin sunt exclusiv de unică folosinţă. Orice cantitate neutilizată rămasă în flacon trebuie aruncată. 46 Prospect: Informaţii pentru pacient Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă daptomicină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei - medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Cubicin şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Cubicin Cum se administrează Cubicin Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Cubicin Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 2. 3. 4. 5. 6. 1. Ce este Cubicin şi pentru ce se utilizează Substanţa activă din Cubicin pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă este daptomicina. Daptomicina este un medicament antibacterian care poate opri dezvoltarea anumitor bacterii. Cubicin este utilizat la adulţi și la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) pentru tratamentul infecţiilor pielii şi ale ţesuturilor de sub piele. De asemenea, este utilizat pentru tratamentul infecţiilor sângelui atunci când sunt asociate cu infecții la nivelul pielii. Cubicin este de asemenea utilizat la adulți pentru a trata infecții ale ţesuturilor care căptuşesc interiorul inimii (inclusiv valvele cardiace), cauzate de un tip de bacterie numită Staphylococcus aureus. Este de asemenea utilizat pentru tratamentul infecțiilor sângelui produse de același tip de bacterie atunci când sunt asociate cu infecții la nivelul inimii. În funcţie de tipul infecţiei (infecţiilor) pe care o (le) aveţi, medicul dumneavoastră vă poate prescrie şi alte medicamente antibacteriene în timp ce vi se administrează tratamentul cu Cubicin. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte de a vi se administra Cubicin Nu trebuie să vi se administreze Cubicin Dacă sunteţi alergic la daptomicină sau hidroxid de sodiu sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Dacă dumneavoastră credeţi că este posibil să fiţi alergic, cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Cubicin: Dacă aveţi, sau aţi avut anterior, afecțiuni la nivelul rinichilor. Este posibil ca medicul - dumneavoastră să fie nevoit să modifice doza de Cubicin (vezi pct. 3 din acest prospect). 47 - - - Ocazional, pacienţii cărora li se administrează Cubicin pot dezvolta o sensibilitate sau dureri musculare sau slăbiciune musculară (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4 din acest prospect). În cazul în care vi se întâmplă acest lucru informaţi medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va efectua o analiză a sângelui şi vă va recomanda dacă să continuaţi sau nu tratamentul cu Cubicin. Simptomele dispar, în general, în câteva zile de la încetarea tratamentului cu Cubicin. Dacă ați avut vreodată o erupție trecătoare severă pe piele sau descuamare a pielii, vezicule și/sau ulcerații la nivelul gurii, sau probleme grave la nivelul rinichilor după ce ați luat daptomicină. Dacă sunteţi supraponderal(ă). Există posibilitatea ca valorile dumneavoastră sanguine de Cubicin să fie mai ridicate decât cele întâlnite la persoanele cu greutate medie şi este posibil să aveți nevoie de o monitorizare atentă în cazul reacţiilor adverse. Dacă oricare din aceste cazuri este valabil pentru dumneavoastră, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale înainte de a vi se administra Cubicin. Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale imediat dacă apar oricare din următoarele simptome: - Au fost observate reacţii alergice grave, acute, la pacienţii trataţi cu aproape toţi agenţii antibacterieni, inclusiv Cubicin. Simptomele pot include respiraţie şuierătoare, dificultate în respiraţie, umflarea feţei, gâtului în exterior şi interior, erupţie trecătoare pe piele şi urticarie, sau febră. Afecțiuni grave ale pielii au fost raportate la utilizarea Cubicin. Simptomele care însoțesc aceste afecțiuni ale pielii pot include: - - debutul sau agravarea febrei, pete roșii proeminente sau pline cu lichid la nivelul pielii care pot să vă apară la nivelul axilelor sau pe piept sau la nivel inghinal și care se pot răspândi pe o suprafață mare a corpului dumneavoastră, vezicule sau ulcerații la nivelul gurii sau la nivelul organelor genitale. - O problemă gravă la nivelul rinichilor a fost raportată la utilizarea Cubicin. Simptomele pot include febră sau erupție trecătoare pe piele. Orice furnicături sau amorţeli neobişnuite ale mâinilor sau picioarelor, pierderea simţului tactil sau dificultăţi în mişcări. Dacă se întâmplă acest lucru, spuneţi medicului dumneavoastră care va decide dacă trebuie să continuaţi tratamentul. Diaree, în special dacă observaţi sânge sau mucus sau dacă diarea devine severă sau persistentă. Febră nouă sau agravată, tuse sau dificultate la respiraţie. Acestea pot fi semnele unei afecţiuni pulmonare rare, dar grave, numită pneumonie eozinofilică. Medicul dumneavoastră va verifica starea plămânilor dumneavoastră şi va decide dacă trebuie să continuaţi tratamentul cu Cubicin sau nu. - - - - - Cubicin poate afecta analizele de laborator care măsoară capacitatea de coagulare a sângelui dumneavoastră. Rezultatele pot sugera o coagulare nesatisfăcătoare a sângelui când, de fapt, nu este nicio problemă de acest gen. Prin urmare, este important ca medicul dumneavoastră să ţină cont de faptul că vi se administrează Cubicin. Vă rugăm să vă informaţi medicul că sunteţi tratat cu Cubicin. Medicul dumneavoastră va efectua analize ale sângelui pentru a monitoriza sănătatea muşchilor dumneavoastră atât înainte de începerea tratamentului, cât şi în mod frecvent în timpul tratamentului cu Cubicin. Copii şi adolescenţi Cubicin nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub un an deoarece studiile la animale au indicat faptul că această categorie de vârstă poate prezenta reacții adverse severe. Utilizarea la vârstnici Persoanelor cu vârste de peste 65 ani li se poate administra aceeaşi doză ca şi altor adulţi, cu condiţia ca rinichii acestora să funcţioneze normal. 48 Cubicin împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Este deosebit de important să menţionaţi următoarele: - Medicamente numite statine sau fibraţi (pentru scăderea colesterolului) sau ciclosporină (un medicament utilizat în transplanturi pentru a preveni respingerea organului sau pentru alte afecţiuni, de exemplu, artrită reumatoidă sau dermatită atopică). Este posibil ca riscul reacţiilor adverse care afectează musculatura să fi mai mare atunci când oricare dintre aceste medicamente (şi altele care pot afecta musculatura) sunt administrate în timpul tratamentului cu Cubicin. Medicul dumneavoastră poate decide să nu vă administreze Cubicin sau să oprească administrarea celuilalt medicament pentru un timp. - - Analgezicele numite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau inhibitori COX-2 (de exemplu celecoxib). Acestea ar putea interacţiona cu reacţiile Cubicin la nivelul rinichilor. Anticoagulante orale (de exemplu warfarină), medicamente care împiedică coagularea sângelui. Poate fi necesar ca doctorul dumneavoastră să vă monitorizeze timpii de coagulare a sângelui. Sarcina şi alăptarea Cubicin nu se administrează, de obicei, femeilor gravide. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu alăptaţi dacă vi se administrează Cubicin deoarece acesta poate trece în laptele matern şi poate afecta copilul. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Cubicin nu prezintă efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cubicin conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum se administrează Cubicin De obicei, Cubicin vă va fi administrat de către un medic sau o asistentă. Adulți (cu vârsta de 18 ani și peste) Doza depinde de greutatea dumneavoastră şi de tipul infecţiei tratate. Doza obişnuită pentru adulţi este de 4 mg pentru fiecare kilogram (kg) corp o dată pe zi pentru infecţiile cutanate sau de 6 mg pentru fiecare kg corp o dată pe zi pentru o infecţie a inimii sau o infecţie a sângelui asociată unei infecţii a pielii sau a inimii. La pacienții adulți, această doză vă este administrată direct în fluxul sanguin (într-o venă), fie sub formă de perfuzie cu durata de aproximativ 30 minute, fie sub formă de injecţie cu durata de aproximativ 2 minute. Aceeaşi doză este recomandată pentru persoanele cu vârste de peste 65 ani cu condiţia ca rinichii acestora să funcţioneze normal. Dacă rinichii dumneavoastră nu funcționează corespunzător, este posibil să vi se administreze Cubicin mai rar, de exemplu, o dată la două zile. Dacă efectuați dializă, iar următoarea doză de Cubicin corespunde zilei în care se efectuează dializa, în mod normal Cubicin vi se va administra după ședința de dializă. Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) Doza la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) va fi în funcție de vârsta pacientului și tipul de infecție pentru care este tratat. Această doză este administrată direct în circulația sangvină (direct în venă), sub formă de perfuzie pe o perioadă cuprinsă între 30-60 minute. Pentru infecţiile pielii, un ciclu de tratament durează, de obicei, 1 până la 2 săptămâni. Pentru infecţii ale sângelui sau ale inimii şi infecţii ale pielii medicul dumneavoastră va decide cât timp trebuie să fiţi tratat. 49 Instrucţiuni detaliate privind utilizarea şi manipularea sunt prezentate la sfârşitul prospectului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai grave reacţii adverse sunt prezentate mai jos: Reacţii adverse grave cu frecvență necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) O reacţie de hipersensibilitate (reacţie alergică gravă, incluzând anafilaxie și angioedem), a fost raportată în unele cazuri în timpul administrării Cubicin. Această reacţie alergică gravă necesită atenţie medicală imediată. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau asistentei dacă resimţiţi oricare din următoarele simptome: Durere în piept sau constricţie a pieptului, Erupţii trecătoare pe piele sau urticarie, Umflături în jurul gâtului, Puls rapid sau slab, Respiraţie şuierătoare, Febră, Tremor sau frisoane, - - - - - - - - - - - Spuneţi medicului dumneavoastră imediat dacă resimţiţi durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă. Problemele musculare pot fi grave, incluzând distrugere musculară (rabdomioliză), care poate conduce la leziuni la nivelul rinichilor. Bufeuri, Ameţeală, Leşin, Gust metalic. - Alte reacţii adverse grave care au fost raportate la utilizarea Cubicin sunt: - O tulburare la nivelul plămânilor rară, dar posibil gravă, numită pneumonie eozinofilică, în special după mai mult de 2 săptămâni de tratament. Simptomele pot include dificultate în respiraţie, debutul sau agravarea tusei, sau debutul sau agravarea febrei. Afecțiuni grave ale pielii. Simpotomele pot include: - - debutul sau agravarea febrei, pete roșii proeminente sau pline cu lichid la nivelul pielii care pot să vă apară la nivelul axilelor sau pe piept sau la nivel inghinal și care se pot răspândi pe o suprafață mare a corpului dumneavoastră, vezicule sau ulcerații la nivelul gurii sau la nivelul organelor genitale. - O problemă gravă la nivelul rinichilor. Simptomele pot include febră sau erupție trecătoare pe piele. - - Dacă prezentați aceste simptome, adresați-vă imediat medicului sau asistentei dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va efectua analize suplimentare pentru a stabili un diagnostic. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt descrise mai jos: Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) - - - - - - - Infecţii micotice, cum sunt aftele, Infecţii ale căilor urinare, Număr mic de celule roşii în sânge (anemie), Ameţeli, anxietate, dificultate de somn, Durere de cap, Febră, slăbiciune (astenie), Tensiune arterială mare sau scăzută, 50 - - - - - - - - Constipaţie, durere abdominală, Diaree, senzaţie de rău (greaţă) sau stare de rău (vărsături), Flatulenţă, Umflare sau balonare abdominală, Erupţii trecătoare pe piele sau mâncărime, Durere, mâncărimi sau roşeaţă la locul de perfuzare, Durere la nivelul braţelor sau picioarelor, Analize ale sângelui care indică concentraţii ridicate ale enzimelor hepatice sau creatin fosfokinazei (CPK). Alte reacţii adverse care pot apărea după tratamentul cu Cubicin sunt descrise mai jos: Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) - Tulburări ale sângelui (de exemplu, un număr crescut de mici particule din sânge numite trombocite, care poate intensifica tendinţa de coagulare a sângelui, sau concentraţii crescute ale anumitor tipuri de celule albe din sânge), Poftă scăzută de mâncare, Furnicături sau amorţeală la nivelul mâinilor sau picioarelor, tulburări ale gustului, Tremor, Modificări ale ritmului inimii, eritem facial, Indigestie (dispepsie), inflamarea limbii, Erupţie trecătoare pe piele însoțită de mâncărime, Durere, crampe sau slăbiciune musculară, inflamarea muşchilor (miozită), dureri articulare, Probleme la nivelul rinichilor, Inflamarea şi iritarea vaginului, Durere sau slăbiciune generală, oboseală (fatigabilitate), Analize ale sângelui care indică concentraţii crescute ale zahărului din sânge, creatininei serice, mioglobinei sau lactatdehidrogenazei (LDH), timp prelugit de coagulare a sângelui sau un dezechilibru al sărurilor, Mâncărime la nivelul ochilor. - - - - - - - - - - - - Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) - - Îngălbenirea pielii şi ochilor, Timp prelungit de protrombină. Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Colită asociată medicamentelor antibacteriene, inclusiv colită pseudomembranoasă (diaree severă sau persistentă, conţinând sânge şi/sau mucus, asociată cu durere abdominală sau febră), învinețire ușoară a pielii, sângerare a gingiilor sau sângerări nazale. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice posibile reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Cubicin - - - Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). 51 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Cubicin - - Substanţa activă este daptomicină. O fiolă de pulbere conţine 500 mg daptomicină. Celălalt component este hidroxidul de sodiu. Cum arată Cubicin şi conţinutul ambalajului Cubicin pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă este un aglomerat sau o pulbere de culoare galben deschis până la maro deschis, disponibil într-un flacon de sticlă. Acesta este amestecat cu un solvent pentru a forma un lichid înainte de a fi administrat. Cubicin este disponibil în ambalaje cu câte 1 flacon sau 5 flacoane. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda Fabricantul FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Franța Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. Belgique/België/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0) Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) e-mail@msd.de medicalinfo.nl@merck.com 52 Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@ msd.no Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Limited Tel: +353 (0)1 299 8700 medinfo_ireland@merck.com Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 Tel: + 386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 medicalinformation.it@merck.com info@msd.fi Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija United Kingdom (Northern Ireland) Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com. Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfoNI@msd.com Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}><{luna AAAA}>. 53 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu. 54 Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii Important: Vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului înaintea prescrierii medicamentului. Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea Prezentare 500 mg: La adulți, daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute sau sub formă de injecţie în decurs de 2 minute. Spre deosebire de adulți, la pacienții copii și adolescenți, daptomicina nu trebuie administrată prin injecție în decurs de 2 minute. Pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani trebuie să li se administreze daptomicina sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 7 ani cărora li se administrează o doză de daptomicină de 9-12 mg/kg, aceasta trebuie administrată în decurs de 60 minute. Pentru prepararea soluţiei perfuzabile este necesar un pas de diluare suplimentar detaliat mai jos. Cubicin administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 sau 60 minute O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin pentru perfuzie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să repsectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea liofilizatului Cubicin. Pentru reconstituire 1. 2. 3. 4. 5. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9 %) (volum obişnuit 50 ml). Pentru diluare: 1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în 55 seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml 2. 3. (0,9 %). 4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute. Cubicin nu este compatibil din punct de vedere fizic sau chimic cu soluţiile care conţin glucoză. Următoarele medicamente au fost demonstrate ca fiind compatibile atunci când sunt adăugate la soluţiile perfuzabile care conţin Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxonă, gentamicină, fluconazol, levofloxacină, dopamină, heparină şi lidocaină. Timpul de păstrare combinat (soluţia reconstituită din flacon şi soluţia diluată din punga de perfuzie) la 25 °C nu trebuie să depăşească 12 ore (24 ore dacă se păstrează la frigider). Stabilitatea soluţiei diluate în pungile de perfuzie este stabilită la 12 ore la 25°C sau la 24 ore dacă se păstrează la frigider la 2 °C – 8 °C. Cubicin administrat sub formă de injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute (numai pacienți adulți) Nu trebuie să se utilizeze apă pentru reconstituirea Cubicin pentru injecţie intravenoasă. Cubicin trebuie reconstituit doar cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin pentru injecţie se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Pentru a prepara Cubicin pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să repsectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului Cubicin. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Capacul fără filet „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrat a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, 56 retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia din flaconul răsturnat. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute. 7. 8. 9. Stabilitatea chimică şi fizică înainte de utilizare a soluţiei reconstituite din flacon a fost demonstrată până la 12 ore la 25 °C şi până la 48 de ore dacă se păstrează la frigider (2 °C – 8 °C). Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C – 8 °C decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai sus. Flacoanele de Cubicin sunt exclusiv de unică folosinţă. Orice cantitate neutilizată rămasă în flacon trebuie aruncată. 57