ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare alb-gălbuie, marcat cu „S5” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „850” pe cealaltă față (lungimea comprimatului: 19,2 mm, lățimea comprimatului: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galben-maroniu, marcat cu „S5” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „1000” pe cealaltă față (lungimea comprimatului: 21,1 mm, lățimea comprimatului: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare alb-roz, marcat cu „S12” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „850” pe cealaltă față (lungimea comprimatului: 19,2 mm, lățimea comprimatului: 9,4 mm). 2 Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare vișiniu brun închis, marcat cu „S12” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „1000” pe cealaltă față (lungimea comprimatului: 21,1 mm, lățimea comprimatului: 9,7 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Synjardy este indicat în tratamentul adulților și copiilor cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la dietă și exercițiu fizic • • la pacienți controlați insuficient numai cu doza maximă tolerată de metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, la pacienți controlați insuficient cu metformin și aceste medicamente la pacienți cărora li s-a administrat deja o asociere de empagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate. • Pentru rezultatele studiilor referitoare la asocieri, efectele legate de controlul glicemiei și evenimentele cardiovasculare, precum și populațiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Adulți cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcție de schema terapeutică actuală a pacientului, eficacitate și tolerabilitate în condițiile administrării dozei zilnice recomandate de empagliflozin 10 mg sau 25 mg, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de metformin. La pacienți controlați insuficient cu metformin (fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat) La pacienții controlați insuficient cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza inițială recomandată de Synjardy trebuie să asigure o doză de empagliflozin de 5 mg de două ori pe zi (doză zilnică 10 mg) și o doză de metformin similară dozei deja administrate. La pacienții care tolerează o doză zilnică totală de empagliflozin 10 mg și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută până la o doză zilnică totală de empagliflozin 25 mg. Când Synjardy este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree și/sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Pentru pacienții care trec de la administrarea de comprimate separate de empagliflozin și metformin Pacienților care trec de la tratamentul cu comprimate separate de empagliflozin (doză zilnică totală de 10 mg sau 25 mg) și metformin la terapia cu Synjardy trebuie să li se administreze aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformin care a fost utilizată anterior sau doza de metformin cea mai apropiată din punct de vedere terapeutic (pentru concentrațiile disponibile, vezi pct. 2). 3 Doză omisă Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își aduce aminte; cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în același timp. În acest caz, doza omisă trebuie sărită. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Eficacitatea în ceea ce privește controlul glicemic a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Pentru reducerea riscului cardiovascular în cazul utilizării ca tratament adăugat la terapia standard, trebuie utilizată o doză de empagliflozin 10 mg pe zi la pacienții care prezintă RFGe sub 60 ml/minut și 1,73 m2 (vezi Tabelul 1). Întrucât eficacitatea în ceea ce privește reducerea glicemiei a empagliflozinului este scăzută la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, în cazul în care este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie avută în vedere adăugarea altor medicamente antihiperglicemice. Pentru recomandări privind ajustarea dozei în funcție de RFGe sau ClCr, consultați Tabelul 1. RFGe trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Synjardy, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Pentru recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți, vezi subpct. referitor la pacienții copii și adolescenți de mai jos. Metformin Tabelul 1: Dozele pentru pacienții adulți cu insuficiență renalăa RFGe [ml/min/1,73 m²] sau ClCr [ml/minut] ≥60 Empagliflozin Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. La pacienții care tolerează doza de 10 mg și care necesită control glicemic suplimentar, doza poate fi crescută la 25 mg. 45 până la <60 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg.b Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin. 30 până la <45 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg.b Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin.b <30 Metformin este contraindicat. Empagliflozin nu este recomandat. a Vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2 b pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată 4 Insuficiență hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Vârstnici Din cauza mecanismului de acțiune, scăderea funcției renale va determina o scădere a eficacității empagliflozinului asupra glicemiei. Deoarece metformin se excretă prin rinichi, iar pacienții vârstnici sunt mai predispuși la o scădere a funcției renale, Synjardy trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru prevenirea apariției acidozei lactice asociată cu administrarea de metformin, în special la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.3 și 4.4). La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8). Copii și adolescenți Dozele trebuie stabilite individual în funcție de schema actuală de tratament a pacientului, eficacitate și tolerabilitate. Dacă empagliflozin este adăugat la schema de tratament a pacienților care deja primesc metformin, doza de metformin trebuie să rămână la fel ca cea pe care pacientul o ia deja. Doza inițială recomandată de empagliflozin este de 5 mg de două ori pe zi (doze zilnice totale de 10 mg). La pacienţii care tolerează empagliflozin 5 mg de două ori pe zi şi care necesită un control glicemic suplimentar, doza poate fi crescută la 12,5 mg de două ori pe zi (doză totală zilnică de 25 mg). Dacă pacienții sunt trecuți de pe comprimate separate de empagliflozin și metformin pe Synjardy, trebuie menținută aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformin la fel ca doza administrată deja, sau trebuie administrată cea mai apropiată doză de metformin adecvată terapeutic. Doza maximă zilnică recomandată de Synjardy este de 25 mg empagliflozin și 2 000 mg metformin (vezi informațiile generale de mai sus la pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la copii și adolescenți cu RFG estimată < 60 ml/min/1,73 m2 și la copii cu vârsta sub 10 ani. Mod de administrare Synjardy trebuie administrat de două ori pe zi, împreună cu alimente, pentru a reduce reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu administrarea de metformin. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Toți pacienții trebuie să își continue regimul dietetic cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei. Pacienții supraponderali trebuie să continue dieta hipocalorică. 4.3 Contraindicații • • • • • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) (vezi pct. 4.4). Pre-comă diabetică. Insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Afecțiuni acute cu risc posibil de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc (vezi pct. 4.4 și 4.8). Afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, infarct miocardic recent, șoc (vezi pct. 4.4). Insuficiență hepatică, intoxicație etanolică acută, alcoolism (vezi pct. 4.2 și 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Date generale Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (vezi „Cetoacidoză diabetică” la pct. 4.4). Acidoză lactică 5 Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, boală cardiorespiratorie sau sepsis. În caz de deteriorare acută a funcției renale apare acumulare de metformin și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metformin trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensive, diuretice și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau persoanele care au grijă de aceștia trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se manifestă prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metformin și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Cetoacidoză diabetică Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți la respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei. La pacienții la care se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată. Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (latent autoimmune diabetes in adults - LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care duc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2, decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident. 6 Synjardy nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1. Datele provenite dintr-un program de studii clinice privind diabetul zaharat de tip 1 au arătat o creștere a incidenței CAD, care apare frecvent la pacienții cărora li se administrează empagliflozin 10 mg și 25 mg ca adjuvant la insulină, comparativ cu placebo. Administrarea de substanțe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metformin trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5). Insuficiență renală Din cauza mecanismului de acțiune, scăderea funcției renale va determina o scădere a eficacității empagliflozinului asupra glicemiei. Administrarea de empagliflozin/metformin este contraindicată la pacienții cu RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 și trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3). Monitorizarea funcției renale Evaluarea funcției renale se recomandă după cum urmează: - Înainte de începerea tratamentului cu empagliflozin/metformin și periodic în timpul tratamentului, respectiv, cel puțin anual (vezi pct. 4.2). Înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale. - Funcția cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai expuși riscului de hipoxie și insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, Synjardy poate fi utilizat cu condiția monitorizării regulate a funcției cardiace și funcției renale. În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, Synjardy este contraindicat din cauza componentei metformin (vezi pct. 4.3). Intervenție chirurgicală Administrarea metformin trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Risc de depleție volemică Pe baza modului de acțiune al inhibitorilor SGLT2, diureza osmotică asociată cu glicozuria terapeutică poate duce la o scădere moderată a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Prin urmare, se impune prudență la pacienții la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și peste. În cazul în care pacienții cărora li se administrează Synjardy prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu examen fizic, măsurători ale tensiunii arteriale, analize de laborator, inclusiv determinarea valorii hematocritului) și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Synjardy. Vârstnici 7 Efectul empagliflozinului asupra glicozuriei este asociat cu diureză osmotică, care ar putea afecta starea de hidratare. Pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare pot prezenta un risc crescut de depleție volemică. Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială aportului volemic în cazul administrării concomitente de medicamente care pot determina depleție volemică (de exemplu diuretice, inhibitori ECA). Infecții ale căilor urinare La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin s-au raportat ulterior punerii pe piață cazuri de infecții complicate ale căilor urinare, inclusiv pielonefrită și urosepsis (vezi pct. 4.8). Întreruperea temporară a tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții cu infecții complicate ale căilor urinare. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Synjardy și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală). Amputații la nivelul membrelor inferioare A fost observată o creștere a cazurilor de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal a halucelui) în studiile clinice pe termen lung cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. La fel ca în cazul tuturor pacienților cu diabet, este important ca pacienții să primească consiliere privind îngrijirea preventivă de rutină a picioarelor. Leziuni hepatice Cazuri de leziuni hepatice au fost raportate atunci când s-a administrat empagliflozin în cadrul studiilor clinice. Nu s-a stabilit o relație de cauzalitate între empagliflozin și leziunea hepatică. Valori crescute ale hematocritului Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu empagliflozin (vezi pct. 4.8). Boală renală cronică Există experiență cu empagliflozin în tratamentul diabetului zaharat la pacienți cu boală renală cronică (RFGe ≥30 ml/minut/1,73 m2) atât însoțită de albuminurie, cât și fără albuminurie. Pacienții cu albuminurie pot avea un beneficiu mai mare în urma tratamentului cu empagliflozin. Evaluarea analizelor de laborator ale urinei Pe baza mecanismului de acțiune al acestui medicament, pacienții care urmează tratament cu Synjardy vor avea valori pozitive ale testelor de determinare a glucozei în urină. Interferențe cu analiza 1,5-anhidroglucitolului (1,5-AG) 8 Nu se recomandă monitorizarea controlului glicemiei prin analiza 1,5-AG, întrucât determinările 1,5-AG nu sunt fiabile în ceea ce privește evaluarea controlului glicemiei la pacienții care iau inhibitori ai SGLT2. Se recomandă utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemiei. Vitamina B12 Metformin poate scădea concentrațiile de vitamina B12. Riscul de scădere a concentrațiilor de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformin, a duratei tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți să cauzeze deficit de vitamina B12. În cazul în care se suspectează un deficit de vitamina B12 (cum ar fi anemie sau neuropatie), trebuie monitorizate concentrațiile serice de vitamina B12. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit de vitamina B12. Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este tolerată și nu este contraindicată, iar tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamina B12 trebuie administrat în conformitate cu ghidurile clinice actuale. Copii și adolescenți În studiul DINAMO (vezi pct. 5.1) profilul general de siguranță observat la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut, observat la pacienții adulți, și nu au existat diferențe semnificative între placebo și empagliflozin în ceea ce privește examenele de evaluare a creșterii sau maturizării sexuale după 26 săptămâni de tratament. Nu au fost observate efecte ale metforminului asupra creșterii și pubertății în studiile clinice controlate cu durată de un an, dar date pe termen lung privind aceste manifestări specifice lipsesc. Prin urmare, se recomandă o monitorizare atentă a efectului metforminului asupra acestor parametri la copii și adolescenți tratați cu metformin, în special la copii aflați în prepubertate. Copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani În studiile clinice controlate efectuate cu metformin la copii și adolescenți au fost incluși doar 15 pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. Studiul DINAMO a inclus 157 pacienți, dintre care 91% luau metformin ca tratament de fond, iar dintre acești pacienți 25 aveau vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. Deși eficacitatea și siguranța metforminului la acești copii nu au fost diferite de eficacitatea și siguranța observate la copii și adolescenți mai vârstnici, se recomandă prudență specială în cazul prescrierii la copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea concomitentă a unor doze repetate de empagliflozin și metformin nu modifică în mod semnificativ farmacocinetica empagliflozin sau metformin la subiecți sănătoși. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Următoarele afirmații reflectă informațiile disponibile referitoare la fiecare substanță activă în parte. Empagliflozin Interacțiuni farmacodinamice Diuretice Empagliflozinul poate accentua efectul diuretic al tiazidei și al diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). 9 Insulină și secretagogi ai insulinei Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu empagliflozin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8). Interacțiuni farmacocinetice Efecte ale altor medicamente asupra empagliflozinului Datele in vitro sugerează faptul că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronoconjugarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 și UGT2B7. Empagliflozin este un substrat al transportorilor implicați în procesul de absorbție la om, OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, dar nu OAT1 și OCT2. Empagliflozin este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP). Administrarea concomitentă de empagliflozin și probenecid, un inhibitor al enzimelor UGT și al OAT3, a determinat o creștere cu 26% a concentrațiilor plasmatice maxime ale empagliflozinului (Cmax) și cu 53% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Efectul inducerii UGT (de exemplu inducerea de către rifampicină sau fenitoină) asupra empagliflozinului nu a fost studiat. Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai enzimelor UGT nu este recomandată din cauza riscului potențial de eficacitate scăzută. Dacă trebuie să fie administrat concomitent un inductor al acestor enzime UGT, se recomandă monitorizarea controlului glicemiei, pentru a evalua răspunsul la Synjardy. Un studiu de interacțiune cu gemfibrozil, un inhibitor in vitro al transportorilor OAT3 și OATP1B1/1B3, a demonstrat o creștere a valorii Cmax a empagliflozinului cu 15% și a valorii ASC cu 59 % în urma administrării concomitente. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Inhibarea transportorilor OATP1B1/1B3 prin administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat o creștere cu 75% a valorii Cmax și cu 35% a valorii ASC a empagliflozinului. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Expunerea la empagliflozin a fost similară cu și fără administrarea concomitentă de verapamil, un inhibitor al gp-P, ceea ce indică faptul că inhibarea gp-P nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra empagliflozinului. Studiile de interacțiune sugerează faptul că farmacocinetica empagliflozinului nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu metformin, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptină, linagliptină, warfarină, verapamil, ramipril, simvastatină, torasemidă și hidroclorotiazidă. Efecte ale empagliflozinului asupra altor medicamente Empagliflozinul poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile de litiu din sânge pot fi scăzute. Concentrația serică de litiu trebuie monitorizată mai frecvent după începerea administrării empagliflozinului și după modificări ale dozei. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiu, în vederea monitorizării concentrației serice de litiu. Pe baza studiilor in vitro, empagliflozin nu inhibă, inactivează sau induce izoformele CYP450. Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7. Prin urmare, se consideră că interacțiunile medicamentoase care implică izoformele majore ale CYP450 și UGT sunt improbabile, în cazul administrării concomitente a empagliflozinului cu substraturile acestor enzime. Empagliflozin nu inhibă gp-P la doze terapeutice. Pe baza studiilor in vitro, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să producă interacțiuni cu substanțe active care sunt substraturi ale gp-P. Administrarea concomitentă de digoxină, un substrat al gp-P, cu empagliflozin a determinat o creștere 10 cu 6% a valorii ASC și cu 14% a valorii Cmax ale digoxinei. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. In vitro, empagliflozin nu inhibă transportorii implicați în procesul de absorbție la om, cum sunt OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic și, prin urmare, interacțiunile medicamentoase cu substraturile acestor transportori implicați în procesul de absorbție sunt considerate improbabile. Studiile cu privire la interacțiune efectuate la voluntari sănătoși sugerează faptul că empagliflozin nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminului, glimepiridei, pioglitazonei, sitagliptinei, linagliptinei, simvastatinei, warfarinei, ramiprilului, digoxinei, diureticelor și contraceptivelor orale. Metformin Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Transportori de cationi organici (OCT) Metformin este un substrat al transportorilor OCT1 și OCT2. Administrarea de metformin concomitent cu: • • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) poate reduce eficacitatea metformin. Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) poate determina creșterea absorbției gastro-intestinale și a eficacității metformin. Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) poate determina scăderea eliminării renale a metformin și poate duce astfel la o creștere a concentrației plasmatice de metformin. Inhibitori ai OCT1 și OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) poate modifica eficacitatea și eliminarea renală a metformin. • • Prin urmare, se recomandă prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică a metformin poate crește. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformin, deoarece inhibitorii/inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului (vezi pct. 4.2 și 4.4). Substanțe de contrast iodate Administrarea metformin trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Asocieri care necesită precauții de utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local), beta-2-agoniştii şi medicamentele diuretice au acţiune hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi glicemia trebuie monitorizată mai frecvent mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament hipoglicemiant va fi modificată pe parcursul tratamentului cu medicamentul administrat concomitent sau la întreruperea administrării acestuia. 11 Insulină și secretagogi ai insulinei Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu metformin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea acestui medicament sau a empagliflozinului la gravide sunt inexistente. Studiile la animale demonstrează faptul că empagliflozin traversează placenta în ultima fază a gestației într-o măsură foarte limitată, dar nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la prima fază de dezvoltare a embrionului. Cu toate acestea, studiile la animale au indicat reacții adverse asupra dezvoltării postnatale. Date limitate indică faptul că utilizarea metformin la femeile gravide nu este asociată cu un risc crescut de malformații congenitale. Studiile la animale la care s-a administrat o asociere de empagliflozin și metformin sau metformin în monoterapie au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea acestui medicament, dar trebuie utilizată insulină pentru menținerea glicemiei la valori pe cât posibil normale, pentru a reduce riscul de malformații fetale asociate cu valori anormale ale glicemiei. Alăptarea Metformin se excretă în laptele uman. Nu s-au evidențiat efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați de către femeile tratate. Nu sunt disponibile date cu privire la excreția empagliflozinului în laptele uman. Datele la animale au evidențiat excreția empagliflozin și metformin în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectele acestui medicament sau ale empagliflozin asupra fertilității la om. Studiile la animale la care s-au administrat empagliflozin și metformin nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Synjardy are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, în special atunci când Synjardy este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau insulină. 4.8 Reacții adverse Rezumat al profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice au fost hipoglicemie în cazul asocierii cu insulină și/sau sulfoniluree și simptome gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree, durere abdominală și inapetență). În cadrul studiilor clinice cu empagliflozin administrat ca terapie adăugată 12 la tratamentul cu metformin nu au fost identificate reacții adverse suplimentare, comparativ cu reacțiile adverse la fiecare medicament în parte. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) sau foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2: Listă tabelară a reacțiilor adverse (MedDRA) derivate din cadrul studiilor controlate cu placebo și din experiența ulterioară punerii pe piață Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări renale și ale căilor urinare Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)a Cetoacidoză diabeticăa Acidoză lactică3 Candidoză vaginală, vulvovaginită, balanită și alte infecții genitale1, 2 Infecție a căilor urinare (inclusiv pielonefrită și urosepsis) 1, 2 Sete2 Scăderea concentrațiilor/ deficit de vitamina B123,a Disgeuzie3 Hipoglicemie (atunci când se utilizează împreună cu sulfoniluree sau insulină)1 Depleție volemică1, 2, d Simptome gastro- intestinale3, 4 Constipație Anomalii ale testelor funcțiilor hepatice3 Hepatită3 Eritem3 Nefrită tubulointerstițială Prurit (generalizat)2,3 Erupție cutanată tranzitorie Diureză crescută1, 2 Creștere a concentrației plasmatice a lipidelor 2, b Urticarie Angioedem Disurie2 Creștere a creatininei sanguine/Scădere a ratei de filtrare glomerulară1 Creștere a hematocritului2, c 1 Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare 13 2 Reacții adverse identificate pentru monoterapia cu empagliflozin 3 Reacții adverse identificate pentru monoterapia cu metformin 4 Simptomele gastro-intestinale, cum sunt greață, vărsături, diaree, durere abdominală și inapetență, apar mai frecvent la începerea tratamentului și se rezolvă spontan în majoritatea cazurilor. a Vezi pct. 4.4 b Creşterile procentuale medii față de valoarea inițială pentru dozele de empagliflozin 10 mg şi respectiv 25 mg, comparativ cu placebo, au fost: colesterol total 5,0% și 5,2%, comparativ cu 3,7%; HDL-colesterol 4,6% şi 2,7%, comparativ cu -0,5%; LDL-colesterol 9,1% şi 8,7%, comparativ cu 7,8%; trigliceride 5,4% şi 10,8%, comparativ cu 12,1%. c Modificările medii față de valoarea inițială ale hematocritului au fost de 3,6% și 4,0% pentru dozele de empagliflozin 10 mg şi respectiv 25 mg, comparativ cu 0% pentru placebo. În cadrul studiului EMPA-REG Outcome, valorile hematocritului au revenit aproximativ la valorile iniţiale, după o perioadă de urmărire de 30 zile după oprirea tratamentului. d Datele cumulate din studiile clinice cu empagliflozin efectuate la pacienți cu insuficiență cardiacă (în care jumătate dintre pacienți aveau diabet zaharat de tip 2) au evidențiat o frecvență mai crescută a depleției volemice („foarte frecvente”: 11,4% pentru empagliflozin comparativ cu 9,7% pentru placebo). Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipoglicemie Frecvența hipoglicemiei a depins de tratamentul de fond administrat în studiile respective și a fost similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două substanțe s-au administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin, ca terapie adăugată la tratamentul cu linagliptin și metformin, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformin la pacienții care nu utilizaseră aceste medicamente, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformin sub formă de monoterapie și ca terapie adăugată la măsurile standard de îngrijire. S-a observat o frecvență crescută atunci când empagliflozin s-a administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin și o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5% și placebo: 8,4%) sau ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin și insulină (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2%, placebo 34,7%). Hipoglicemie majoră (evenimente care necesită asistență medicală) Frecvența generală a evenimentelor hipoglicemice majore la pacienți a fost scăzută (< 1%) și similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două substanțe s-au administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformin la pacienții care nu utilizaseră aceste, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformin sub formă de monoterapie și ca terapie adăugată la măsurile standard de îngrijire. Evenimentele hipoglicemice majore au apărut la 0,5%, 0% și 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg și placebo ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin și, respectiv, cu insulină. Niciun pacient nu a avut un eveniment hipoglicemic major în cazul asocierii cu metformin și cu o sulfoniluree și în cazul administrării ca terapie adăugată la tratamentul cu linagliptin și metformin. Infecții ale căilor urinare Frecvența generală a infecțiilor căilor urinare raportate ca reacții adverse a fost mai mare la pacienții tratați cu metformin cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg (8,8%), comparativ cu empagliflozin 25 mg (6,6%) sau placebo (7,8%). Similar administrării de placebo, infecția căilor urinare a fost raportată mai frecvent în cazul administrării de empagliflozin la pacienți cu antecedente de infecții ale căilor urinare cronice sau recurente. Intensitatea (adică ușoară/moderată/severă) a infecțiilor căilor urinare a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile căilor urinare raportate ca reacții adverse au fost mai frecvente la pacientele cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, dar nu și comparativ cu administrarea dozei de empagliflozin 25 mg. Frecvențele infecțiilor căilor urinare au fost scăzute la pacienții de sex masculin și au fost echilibrate între grupurile de tratament. Candidoză vaginală, vulvovaginită, balanită și alte infecții genitale 14 Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu metformin și cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (4,0%) și empagliflozin 25 mg (3,9%), comparativ cu placebo (1,3%) și au fost raportate mai frecvent la paciente în cazul administrării empagliflozin, comparativ cu placebo. Diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la pacienții de sex masculin. Infecțiile tractului genital au fost ușoare și moderate ca intensitate; nu au existat infecții de intensitate severă. Diureză crescută După cum s-a preconizat pe baza mecanismului de acțiune, diureza crescută (pe baza evaluării prin identificarea termenilor predefiniți, incluzând polakiurie, poliurie și nicturie) a fost observată cu frecvență mai mare la pacienții tratați cu metformin și cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg (3%), empagliflozin 25 mg (2,9%), comparativ cu placebo (1,4%), ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin. În general, diureza crescută a fost de intensitate ușoară sau moderată. Frecvența cazurilor de nicturie raportate a fost comparabilă între placebo și empagliflozin (< 1%). Depleție volemică Frecvența generală a cazurilor de depleție volemică (incluzând termenii predefiniți de tensiune arterială (măsurată în ambulator) scăzută, tensiune arterială sistolică scăzută, deshidratare, hipotensiune arterială, hipovolemie, hipotensiune arterială ortostatică și sincopă) a fost scăzută la pacienții tratați cu metformin cărora li s-a administrat empagliflozin: 0,6% pentru empagliflozin 10 mg, 0,3% pentru empagliflozin 25 mg și 0,1% pentru placebo. Efectul empagliflozinului asupra glicozuriei este asociat cu diureza osmotică, care ar putea afecta starea de hidratare la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, depleția volemică a fost raportată la un singur pacient căruia i s-a administrat empagliflozin 25 mg ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin. Creșterea creatininei sanguine/Scăderea ratei de filtrare glomerulară Frecvența globală a pacienților cu creștere a creatininei sanguine și scădere a ratei de filtrare glomerulară a fost similară în grupurile cu administrare de empagliflozin și placebo ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin (creșterea creatininei sanguine: empagliflozin 10 mg 0,5%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; scăderea ratei de filtrare glomerulară: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,2%). Creșterile inițiale ale creatininemiei și scăderile inițiale ale ratelor estimate ale filtrării glomerulare la pacienții cărora li s-a administrat empagliflozin ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin au fost, în general, tranzitorii în cursul tratamentului continuu sau au fost reversibile după întreruperea administrării medicamentului. În mod similar, în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME, pacienții tratați cu empagliflozin au prezentat o scădere inițială a valorii RFGe (medie: 3 ml/min și 1,73 m2). Ulterior, valoarea RFGe s-a menținut pe parcursul continuării tratamentului. Valoarea RFGe medie a revenit la valorile inițiale după întreruperea tratamentului, ceea ce sugerează că modificările hemodinamice acute pot influența aceste modificări ale funcției renale. Copii și adolescenți În studiul DINAMO au fost tratați 157 copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, în care 52 pacienți au primit empagliflozin, 52 linagliptin și 53 placebo (vezi pct. 5.1). În timpul fazei controlate cu placebo, cea mai frecventă reacție adversă la medicament a fost hipoglicemia (empagliflozin 10 mg și 25 mg, cumulate: 23,1%, placebo: 9,4%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost sever și nu a necesitat asistență medicală. În general, profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță la adulții cu diabet zaharat de tip 2. 15 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Empagliflozin În cadrul studiilor clinice controlate, dozele unice de empagliflozin de până la 800 mg (echivalent cu valori de 32 ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată) la voluntari sănătoși și dozele zilnice repetate de empagliflozin de până la 100 mg (care corespund unor valori de 4 ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nu au evidențiat semne de toxicitate. Empagliflozin a crescut glicozuria, ceea ce a dus la o creștere a volumului urinar. Creșterea observată a volumului urinar nu a fost dependentă de doză și nu prezintă semnificație clinică. Nu există experiență privind utilizarea de doze mai mari de 800 mg la om. Metformin Hipoglicemia nu a fost observată în cazul administrării unor doze de metformin de până la 85 g, cu toate că în aceste situații s-a dezvoltat acidoză lactică. Supradozajul cu cantități mari de metformin sau prezența unor riscuri concomitente poate duce la acidoză lactică. Acidoza lactică reprezintă o urgență medicală, iar tratamentul acesteia trebuie efectuat în spital (vezi pct. 4.4 și 4.5). Abordare terapeutică În caz de supradozaj, tratamentul trebuie inițiat în mod adecvat, în funcție de starea clinică a pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului și metforminului este hemodializa. Nu a fost studiată eliminarea empagliflozinului prin hemodializă. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în tratarea diabetului zaharat, combinații de medicamente cu administrare orală pentru scăderea glicemiei, codul ATC: A10BD20. Mecanism de acțiune Synjardy este o combinație de două medicamente antihiperglicemiante, cu mecanisme de acțiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: empagliflozin, un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) și clorhidrat de metformin, un membru al clasei biguanidelor. Empagliflozin Empagliflozin este un inhibitor competitiv reversibil, cu potență crescută (CI50 de 1,3 nmol) și selectiv al SGLT2. Empagliflozin nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de 5000 ori mai selectiv pentru SGLT2, față de SGLT1, principalul transportor responsabil pentru absorbția glucozei în intestin. SGLT2 este foarte bine reprezentat la nivel renal, în timp ce reprezentarea în alte țesuturi este absentă sau foarte redusă. Acesta este responsabil, în calitate de transportor predominant, de reabsorbția glucozei din filtratul glomerular 16 înapoi în circulație. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie, o cantitate mai mare de glucoză este filtrată și reabsorbită. Empagliflozin ameliorează controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin scăderea reabsorbției glucozei la nivel renal. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin intermediul acestui mecanism glicozuric depinde de glicemie și de RFG. Inhibarea SGLT2 la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie duce la glicozurie excesivă. În plus, inițierea tratamentului cu empagliflozin determină creșterea excreției de sodiu, ceea ce duce la diureză osmotică și reducerea volumului intravascular. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, glicozuria a crescut imediat după administrarea primei doze de empagliflozin și este continuă în intervalul de administrare al dozelor de 24 ore. Glicozuria crescută s- a menținut la sfârșitul perioadei de tratament de 4 săptămâni cu empagliflozin 25 mg, cu valori medii de aproximativ 78 g/zi. Glicozuria crescută a determinat o scădere imediată a concentrațiilor plasmatice de glucoză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Empagliflozin îmbunătățește atât valorile glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar, cât și pe cele postprandiale. Mecanismul de acțiune al empagliflozinului este independent de funcțiile celulelor beta și de metabolizarea insulinei și acest lucru contribuie la un risc scăzut de hipoglicemie. S-a observat o îmbunătățire a markerilor surogat ai funcțiilor celulelor beta, incluzând Evaluarea B a modelului de homeostază [Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β)]. În plus, glicozuria declanșează pierderea calorică, asociată cu pierderea țesutului adipos și scăderea greutății corporale. Glicozuria observată în cazul administrării empagliflozinului este asociată cu diureză ușoară, care poate contribui la o scădere constantă și moderată a tensiunii arteriale. Glicozuria, natriureza și diureza osmotică observate în cazul tratamentului cu emplagliflozin pot contribui la îmbunătățirea rezultatelor cardiovasculare. Metformin Metformin este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, care determină scăderea glicemiei bazale și postprandiale. Nu stimulează secreția de insulină și, prin urmare, nu provoacă hipoglicemie. Metformin poate acționa prin 3 mecanisme: • • reducerea producerii de glucoză la nivel hepatic prin inhibarea gluconeogenezei și glicogenolizei la nivel muscular, prin creșterea sensibiliății la insulină, îmbunătățirea absorbției și utilizării periferice a glucozei și prin întârzierea absorbției de glucoză la nivel intestinal. • Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acțiune asupra glicogen sintetazei. Metformin mărește capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză (GLUT) cunoscuți în prezent. Independent de acțiunea sa asupra glicemiei, metformin prezintă efecte favorabile asupra metabolismului lipidic la om. Acest fapt a fost demonstrat în cazul administrării de doze terapeutice în cadrul unor studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformin reduce concentrațiile plasmatice de colesterol total, LDL colesterol și trigliceride. Eficacitate și siguranță clinică Atât îmbunătățirea controlului glicemiei, cât și scăderea morbidității și mortalității de etiologie cardiovasculară sunt parte integrantă a tratamentului diabetului zaharat de tip 2. Eficacitatea glicemică și rezultatele cardiovasculare au fost evaluate la un număr total de 10366 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 în cadrul a 9 studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau cu substanță activă, cu durata de cel puțin 24 săptămâni; dintre aceștia, la 2950 pacienți s-a administrat empagliflozin 10 mg și la 3701 pacienți s-a administrat empagliflozin 25 mg ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin. Dintre aceștia, 266 sau 264 pacienți au fost tratați cu 17 empagliflozin 10 mg, respectiv empagliflozin 25 mg, ca terapie adăugată la tratamentul asociat cu metformin și insulină. Tratamentul cu empagliflozin în asociere cu metformin, cu sau fără administrarea altor medicamente antidiabetice (pioglitazonă, o sulfoniluree, inhibitori ai DPP-4 și insulină) a determinat îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c, glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar (FPG), greutății corporale și tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Administrarea de empagliflozin 25 mg a dus la un procent mai mare de pacienți la care s-a atins obiectivul terapeutic privind valorile HbA1c sub 7% și la un număr mai mic de pacienți care au necesitat tratament antidiabetic de urgență, comparativ cu administrarea de empagliflozin 10 mg și placebo. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, s-au observat reduceri numerice mai mici ale HbA1c în cazul tratamentului cu empagliflozin. O valoare inițială mai mare a HbA1c a fost asociată cu o scădere mai mare a HbA1c. În plus, empagliflozinul administrat ca terapie adăugată la măsurile standard de îngrijire a determinat scăderea mortalităţii de etiologie cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu boli cardiovasculare diagnosticate. Empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin, sulfoniluree, pioglitazonă Empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin, metformin și o sulfoniluree sau pioglitazonă și metformin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p< 0,0001) a HbA1c și a greutății corporale, comparativ cu placebo (Tabelul 3). În plus, acesta a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG și a tensiunii arteriale sistolice și diastolice, comparativ cu placebo. În faza de extensie dublu-orb, controlată cu placebo, a acestor studii, scăderile HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76. Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea din cadrul studiilor de 24 săptămâni, controlate cu placebo Terapie adăugată la tratamentul cu metformina N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c < 7% cu valoare inițială a HbA1c ≥ 7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)2 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) Empagliflozin 10 mg 217 7,94 -0,70 25 mg 213 7,86 -0,77 -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48) 199 37,7 217 81,59 -2,08 191 38,7 213 82,21 -2,46 -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46) 217 129,6 -4,5 213 130,0 -5,2 -4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7) Placebo 207 7,90 -0,13 184 12,5 207 79,73 -0,45 207 128,6 -0,4 18 Terapie adăugată la tratamentul cu metformin și o sulfonilureea Empagliflozin Placebo N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c < 7% cu valoare inițială a HbA1c ≥ 7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)2 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) 225 8,15 -0,17 216 9,3 225 76,23 -0,39 225 128,8 -1,4 N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c < 7 % cu valoare inițială a HbA1c ≥ 7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N TA sistolică (mmHg)2, 3 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 124 8,15 -0,11 118 8,5 124 79,45 0,40 124 125,5 0,8 10 mg 225 8,07 -0,82 25 mg 216 8,10 -0,77 -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44) 209 26,3 225 77,08 -2,16 202 32,2 216 77,50 -2,39 -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50) 225 128,7 -4,1 216 129,3 -3,5 -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2) 10 mg 125 8,07 -0,55 25 mg 127 8,10 -0,70 -0,45* (-0,69, -0,21) -0,60* (-0,83, -0,36) 116 22,4 125 79,44 -1,74 123 28,5 127 80,98 -1,59 -2,14* (-2,93, -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21) 125 126,3 -3,5 127 126,3 -3,3 19 Terapie adăugată la tratamentul cu pioglitazonă + metforminb Empagliflozin Placebo Diferență față de placebo1 (IÎ 95%) -4,2** (-6,94, -1,53) -4,1** (-6,76, -1,37) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență b Analiză de subgrup pentru pacienți cu tratament de fond suplimentar cu metformin (SCA, LOCF) 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca parte a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență * valoare p < 0,0001 ** valoare p < 0,01 Empagliflozin în asociere cu metformin la pacienții care nu au utilizat anterior tratament A fost efectuat un studiu cu protocol factorial, cu durata de 24 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța empagliflozinului la pacienții care un au utilizat anterior acest medicament. Tratamentul cu empagliflozin în asociere cu metformin (5 mg și 500 mg; 5 mg și 1000 mg; 12,5 mg și 500 mg și 12,5 mg și 1000 mg de două ori pe zi) a generat îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c (Tabelul 4) și a dus la o reducere mai mare a FPG (comparativ cu componentele individuale) și a greutății corporale (comparativ cu metformin). Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate la 24 săptămâni, în care se compară asocierea empagliflozin plus metformin cu componentele individualea Empagliflozin 10 mgb + Met 1000 mgc 161 + Met 2000 mgc 167 Empagliflozin 25 mgb + Met 1000 mgc 165 + Met 2000 mgc 169 Fără Met 163 Metforminc 1000 mg 2000 mg 167 162 Fără Met 169 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 -0,57* (-0,81, -0,34) -0,75* (-0,98, -0,51) -0,63* (-0,86, -0,40) -0,79* (-1,03, -0,56) -0,72* (-0,96, -0,49) -0,33* (-0,56, -0,09) Met = metformin; empa = empagliflozin 1 medie ajustată cu valoarea inițială a Analizele au fost efectuate pe un set complet de analiză (SCA) folosind o abordare bazată pe cazurile observate (CO) b Administrat în două doze egale pe zi, în cazul administrării împrenă cu metformin c Administrat în două doze egale pe zi *p≤0,0062 pentru HbA1c -0,72* (-0,95, -0,48) -0,33* (-0,56, -0,10) Empagliflozin la pacienții controlați inadecvat cu metformin și linagliptină La pacienții controlați inadecvat cu merformină și linagliptină 5 mg, tratamentul cu ambele doze de empagliflozin 10 mg sau 25 mg a determinat reduceri semnificative statistic (p<0,0001) ale HbA1c și greutății corporale, comparativ cu placebo (Tabelul 5). În plus, acesta a determinat reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale FPG, tensiunii arteriale sistolice și diastolice, comparativ cu placebo. 20 N HbA1c (%) Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Comparație cu empa (IÎ 95%)1 Comparație cu met (IÎ 95%)1 Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate ale unui studiu cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo la pacienți controlați inadecvat cu metformin și linagliptină 5 mg Terapie adăugată la tratamentul cu metformin și linagliptină 5 mg Placebo5 Empagliflozin6 N HbA1c (%)3 Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferența față de placebo (IÎ 95%) N Pacienți (%) care au atins HbA1c <7% cu o valoare inițială a HbA1c ≥7%2 N Greutate corporală (kg)3 Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferența față de placebo (IÎ 95%) N TA sistolică (mmHg)4 Valoarea inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferența față de placebo (IÎ 95%) 106 7,96 0,14 100 17,0 106 82,3 -0,3 106 130,1 -1,7 10 mg 109 7,97 -0,65 25 mg 110 7,97 -0,56 -0,79* (-1,02, -0,55) -0,70* (-0,93, -0,46) 100 37,0 109 88,4 -3,1 107 32,7 110 84,4 -2,5 -2,8* (-3,5, -2,1) -2,2* (-2,9, -1,5) 109 130,4 -3,0 110 131,0 -4,3 -1,3 (-4,2, 1,7) -2,6 (-5,5, 0,4) 1 Medie ajustată cu valoarea inițială 2 Nu s-a evaluat semnificația statistică; nu face parte din procedura de testare secvențială pentru criteriile de evaluare secundare 3 Modelul mixt cu măsurători repetate (MMRM) pe SCA a inclus valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe (MDRD), regiunea geografică, vizita, tratamentul și tratamentul în funcție de situația constatată la vizită. Pentru greutate a fost inclusă greutatea inițială. 4 MMRM a inclus valoarea inițială a TA sistolice și valoarea inițială a HbA1c drept covariabile liniare și valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică, tratamentul, vizita și tratamentul în funcție de situația constatată la vizită ca parametrii ficși. 5 Pacienților randomizați în grupul cu utilizare de placebo li s-a administrat placebo și linagliptină 5 mg ca terapie adăugată la tratamentul de fond cu metformin 6 Pacienților randomizați în grupurile de tratament cu empagliflozin 10 mg sau 25 mg li s-a administrat empagliflozin 10 mg sau 25 mg și linagliptină 5 mg ca terapie adăugată la tratamentul de fond cu metformin *Valoare p<0,0001 La un subgrup prespecificat de pacienți cu o valoare inițială a HbA1c mai mare sau egală cu 8,5%, reducerea față de valoarea inițială a HbA1c a fost de -1,3% în cazul empagliflozin 10 mg sau 25 mg, la 24 săptămâni (p<0,0001), comparativ cu placebo. Date privind tratamentul de 24 de luni cu empagliflozin ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin, comparativ cu glimepiridă În cadrul unui studiu care a comparat eficacitatea și siguranța empagliflozin 25 mg față de glimepiridă (până la 4 mg pe zi) la pacienți cu un control glicemic inadecvat cu monoterapia cu metformin, 21 tratamentul zilnic cu empagliflozin a dus la o scădere mai mare a HbA1c (Tabelul 6) și la o scădere semnificativă clinic a FPG, comparativ cu glimepirida. Empagliflozin administrat zilnic a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a greutății corporale, a tensiunii arteriale sistolice și diastolice și la reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a procentului de pacienți cu evenimente de hipoglicemie, comparativ cu glimepirida (2,5% pentru empagliflozin, 24,2% pentru glimepiridă, p< 0,0001). Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 104 în cadrul unui studiu controlat prin substanță activă, în care s-a comparat empagliflozin cu glimepiridă ca terapie adăugată la tratamentul cu metformina Empagliflozin 25 mg 765 Glimepiridăb 780 N HbA1c (%) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c < 7% cu valoare inițială a HbA1c ≥ 7%2 N Greutate corporală (kg) Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5 %) N TA sistolică (mmHg)3 7,92 -0,66 -0,11* (-0,20, -0,01) 690 33,6 765 82,52 -3,12 -4,46** (-4,87, -4,05) 765 7,92 -0,55 715 30,9 780 83,03 1,34 780 133,5 2,5 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5 %) 133,4 -3,1 -5,6** (-7,0, -4,2) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență b Până la 4 mg glimepiridă 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca parte a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență * valoare p < 0,0001 pentru non-inferioritate și valoare p = 0,0153 pentru superioritate ** valoare p < 0,0001 Terapie adăugată la terapia cu insulină Empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu doze zilnice repetate de insulină Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu doze zilnice repetate de insulină în asociere cu metformin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni și al ultimelor 12 săptămâni, doza de insulină a fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unor valori ale glicemiei preprandiale < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] și ale glicemiei postprandiale < 140 mg/dl [7,8 mmol/l] între săptămânile 19 și 40. În săptămâna 18, empagliflozin a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c, comparativ cu placebo (Tabelul 7). În săptămâna 52, tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c și o economisire a insulinei, comparativ cu placebo și la o scădere a greutății corporale. 22 Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 52 în cadrul unui studiu controlat cu placebo, efectuat cu empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu doze zilnice repetate de insulină în asociere cu metformin N HbA1c (%) în săptămâna 18a Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N HbA1c (%) în săptămâna 52b Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c < 7% cu valoare inițială a HbA1c ≥ 7% în săptămâna 52b, 2 N Doza de insulină (UI/zi) în săptămâna 52b, 3 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Greutate corporală (kg) în săptămâna 52b Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) Placebo 135 8,29 -0,58 86 8,26 -0,86 84 27,4 86 91,01 12,84 empagliflozin 10 mg 128 8,42 -0,99 25 mg 137 8,29 -1,03 -0,41* (-0,61, -0,21) -0,45* (-0,65, -0,25) 84 8,43 -1,23 87 8,38 -1,31 -0,37** (-0,67, -0,08) -0,45* (-0,74, -0,16) 84 41,7 83 91,77 0,22 87 48,3 86 90,22 -2,25 -12,61** (-21,43, -3,80) -15,09** (-23,79, -6,40) 86 84 97,78 0,42 98,86 -2,47 87 94,93 -1,94 -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75, -0,98) a Analiză de subgrup pentru pacienți cu tratament de fond suplimentar cu metformin (SCA, LOCF) b Analiză de subgrup pentru pacienți cu tratament de fond suplimentar cu metformin (Persoane care au completat PPS, LOCF) 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca parte a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 Săptămânile 19-40: regim terapeutic până la obținerea obiectivului terapeutic (treat-to-target) pentru ajustarea dozei de insulină în vederea obținerii valorilor țintă predefinite ale glicemiei (preprandială < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandială < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * valoare p = 0,0005 ** valoare p < 0,005 23 Empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu insulină bazală Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu insulină bazală în asociere cu metformin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 78 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni, doza de insulină a fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unei valori FPG < 110 mg/dl în următoarele 60 săptămâni. În săptămâna 18, empagliflozin a determinat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c. Un procent mai mare de pacienți tratați cu empagliflozin și care aveau o valoare inițială a HbA1c ≥ 7,0% au obținut o valoare țintă a HbA1c < 7%, comparativ cu placebo (Tabelul 8). La 78 de săptămâni, scăderea HbA1c și efectul empagliflozin de economisire a insulinei au fost menținute. În plus, empagliflozin a determinat o scădere a FPG, a greutății corporale și a tensiunii arteriale. Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 78 în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu insulină bazală în asociere cu metformina N HbA1c (%) în săptămâna 18 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N HbA1c (%) în săptămâna 78 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) N Doza de insulină bazală (UI/zi) în săptămâna 78 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială1 Diferență față de placebo1 (IÎ 97,5%) Placebo 96 8,02 -0,09 89 8,03 -0,08 Empagliflozin 10 mg 107 Empagliflozin 25 mg 99 8,21 -0,62 8,35 -0,72 -0,54* (-0,77, -0,30) -0,63* (-0,88, -0,39) 105 8,24 -0,42 94 8,29 -0,71 -0,34** (-0,64, -0,05) -0,63* (-0,93, -0,33) 89 105 49,61 4,14 47,25 -2,07 94 49,37 -0,28 -6,21** (-11,81, -0,61) -4,42 (-10,18, 1,34) a Analiza de subgrup pentru setul complet de analiză (SCA) pentru pacienți cu tratament inițial suplimentar cu metformin - Subiecți care au încheiat studiul utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de tratamentul antidiabetic de urgență 1 medie ajustată pentru valoarea inițială * valoare p < 0,0001 ** valoare p ≤ 0,025 Empagliflozin și linagliptin ca terapie adăugată la tratamentul metformin În cadrul unui studiu dublu-orb la pacienți cu control glicemic inadecvat, tratamentul cu o durată de 24 săptămâni cu ambele doze de empagliflozin și linagliptină, administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin a determinat reduceri semificative din punct de vedere statistic (p< 0,0001) ale HbA1c (modificare față de valoarea inițială de -1,08% pentru empagliflozin 10 mg și linagliptină 5 mg, -1,19% pentru empagliflozin 25 mg și linagliptină 5 mg, -0,70% pentru linagliptină 5 mg). Comparativ cu doza de linagliptină 5 mg, ambele doze de empagliflozin administrate în asociere cu linagliptină 5 mg au determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a FPG și a tensiunii arteriale. Ambele doze au determinat scăderi similare, semnificative din punct de vedere 24 statistic, ale greutății corporale, exprimate în kg și ca modificare procentuală. Un procent mai mare de pacienți cu o valoare inițială a HbA1c ≥ 7,0% și tratați cu empagliflozin și linagliptină au obținut o valoare țintă a HbA1c < 7%, comparativ cu linagliptină 5 mg. Reducerile HbA1c semnificative din punct de vedere clinic au fost menținute timp de 52 săptămâni. Empagliflozin administrat de două ori pe zi față de o dată pe zi ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin Eficacitatea și siguranța empagliflozin administrat ca terapie adăugată de două ori pe zi, față de o dată pe zi (doză zilnică de 10 mg și 25 mg), la pacienți cu control glicemic insuficient în cadrul monoterapiei cu metformin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 16 săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, toate tratamentele cu empagliflozin au dus la o scădere semnificativă a HbA1c față de valoarea inițială (medie generală 7,8%), comparativ cu placebo. Schemele terapeutice cu empagliflozin administrat de două ori pe zi ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin au determinat reduceri comparabile ale HbA1c, față de schemele terapeutice cu administrare o doză pe zi, cu o diferență de tratament privind reducerile HbA1c de la momentul inițial până în săptămâna 16 de -0,02% (IÎ 95% -0,16, 0,13) pentru doza de empagliflozin 5 mg administrată de două ori pe zi, față de doza de empagliflozin 10 mg administrată o dată pe zi, și de -0,11% (IÎ 95% -0,26, 0,03) pentru doza de empagliflozin 12,5 mg administrată de două ori pe zi, față de doza de empagliflozin 25 mg administrată o dată pe zi. Rezultate cardiovasculare Studiul dublu-orb, controlat cu placebo EMPA-REG OUTCOME a comparat dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg cu placebo, ca terapie adăugată la măsurile standard de îngrijire la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată. Un număr total de 7020 de pacienți (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) au fost tratați și urmăriți pe o perioadă mediană de 3,1 ani. Vârsta medie a fost de 63 ani, valoarea medie a HbA1c a fost de 8,1% și 71,5% dintre subiecți au fost de sex masculin. La momentul inițial, 74% dintre pacienți erau tratați cu metformin, 48% cu insulină și 43% cu o sulfoniluree. Aproximativ jumătate dintre pacienți (52,2%) aveau o valoare a RFGe de 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 și 7,7% de 30-45 ml/min/1,73 m2. În săptămâna 12, s-a observat o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c în comparație cu valoarea inițială de 0,11% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, de 0,65% (0,02) la grupul la care s-a administrat empagliflozin 10 mg și de 0,71% (0,02) la grupul la care s-a administrat empagliflozin 25 mg. După primele 12 săptămâni, controlul glicemiei a fost optimizat, independent de tratamentul de investigație. Prin urmare, efectul a fost atenuat în săptămâna 94, cu o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c de 0,08% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, de 0,50% (0,02) la grupul la care s-a administrat empagliflozin 10 mg și de 0,55% (0,02) la grupul la care s-a administrat empagliflozin 25 mg. Empagliflozinul a fost superior din punct de vedere al profilaxiei pe baza criteriului principal de evaluare combinat, compus sin decese de etiologie cardiovasculară, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal, comparativ cu placebo. Efectul tratamentului a avut la bază o reducere semnificativă a deceselor de etiologie cardiovasculară, fără nicio modificare semnificativă a incidenței infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal. Scăderea numărului deceselor de etiologie cardiovasculară a fost comparabilă pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg (Figura 1) și a fost confirmată de o rată îmbunătățită a supraviețuirii generale (Tabelul 9). Efectul empagliflozinului asupra obiectivului primar compozit format din deces de etiologie CV, IM neletal sau accident vascular cerebral neletal a fost în mare măsură independent de controlul glicemic sau de funcția renală (RFGe) și a fost în general uniform în cadrul categoriilor RFGe, până la valoarea limită inferioară a RFGe de 30 ml/min/1,73 m2 în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME. Eficacitatea în profilaxia mortalității de etiologie cardiovasculară nu a fost stabilită concludent la pacienții care utilizează empagliflozin concomitent cu inhibitori ai DPP-4 sau la pacienții de rasă neagră, întrucât reprezentarea acestor grupuri în studiul EMPA-REG OUTCOME a fost limitată. 25 0,86 (0,74, 0,99) 0,0382 172 (3,7) 0,62 (0,49, 0,77) <0,0001 213 (4,5) 0,87 (0,70, 1,09) 0,2189 150 (3,2) 1,24 (0,92, 1,67) 0,1638 269 (5,7) 0,68 (0,57, 0,82) <0,0001 97 (2,1) 0,84 (0,60, 1,16) Tabelul 9: Efectul tratamentului pe baza criteriului principal de evaluare compus, componentelor acestuia și mortalitățiia Placebo 2333 Empagliflozinb 4687 282 (12,1) 490 (10,5) N Timpul până la primul eveniment de deces CV, IM neletal sau accident vascular cerebral neletal N (%) Risc relativ comparativ cu placebo (IÎ 95,02%)* Valoarea p pentru superioritate Deces CV N (%) Risc relativ comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p IM neletal N (%) Risc relativ comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p AVC neletal N (%) Risc relativ comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p 137 (5,9) 121 (5,2) 60 (2,6) Mortalitatea de orice cauză N (%) 194 (8,3) Risc relativ comparativ cu placebo (IÎ 95%) Valoarea p Mortalitatea non-CV N (%) 57 (2,4) Risc relativ comparativ cu placebo (IÎ 95%) CV = cardiovascular, IM = infarct miocardic a Setul tratat (ST), adică pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu b Date cumulate pentru dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg * De la momentul includerii datelor din cadrul studiului într-o analiză intermediară, a fost aplicat un interval de încredere de 95,02%, care corespunde unei valori p sub 0,0498 pentru semnificație. 26 Figura 1 Timpul până la apariția decesului de etiologie cardiovasculară în studiul EMPA-REG OUTCOME Insuficiență cardiacă ce necesită spitalizare În studiul EMPA-REG OUTCOME, empagliflozinul a redus riscul de insuficiență cardiacă ce necesită spitalizare, comparativ cu placebo (empagliflozin 2,7 %; placebo 4.1 %; RR 0,65, IÎ 95% 0,50, 0,85). Nefropatie În studiul EMPA-REG OUTCOME, pentru timpul până la primul eveniment de nefropatie, RR a fost 0,61 (IÎ 95% 0,53, 0,70) pentru empagliflozin (12,7%), comparativ cu placebo (18,8%). În plus, empagliflozinul a prezentat o incidență mai crescută (RR 1,82, IÎ 95% 1,40, 2,37) a valorilor normale ale albuminuriei sau microalbuminuriei susținute (49,7%) la pacienții cu macroalbuminurie la momentul inițial, comparativ cu placebo (28,8%). Valorile glicemiei la 2 ore postprandial Tratamentul cu empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin sau la tratamentul cu metformin în asociere cu o sulfoniluree a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a glicemiei la 2 ore postprandial (testul de toleranță la mese) la 24 de săptămâni (terapie adăugată la tratamentul cu metformin - placebo: +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl; terapie adăugată la tratamentul cu metformin în asociere cu o sulfoniluree - placebo: -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl). Pacienți cu valoare inițială a HbA1c ≥ 9% În cadrul unei analize prespecificate la subiecți cu o valoare inițială a HbA1c ≥ 9,0%, tratamentul cu empagliflozin 10 mg sau 25 mg administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformin a dus la reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale valorilor HbA1c în săptămâna 24 (modificarea 27 medie ajustată față de valoarea inițială de -1,49% pentru empagliflozin 25 mg, -1,40% pentru empagliflozin 10 mg și 0,44% pentru placebo). Greutate corporală În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din 4 studii controlate cu placebo (68% din numărul total de pacienți utilizau un tratament de fond cu metformin), tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a greutății corporale (-2,04 kg pentru empagliflozin 10 mg, -2,26 kg pentru empagliflozin 25 mg și -0,24 kg pentru placebo) în săptămâna 24, care s-a menținut până în săptămâna 52 (-1,96 kg pentru empagliflozin 10 mg, -2,25 kg pentru empagliflozin 25 mg și -0,16 kg pentru placebo). Tensiune arterială Eficacitatea și siguranța empagliflozinului au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, la care au participat pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială, cărora li se administrau tratamente cu un medicament antidiabetic diferit și până la 2 medicamente antihipertensive. Tratamentul cu empagliflozin o dată pe zi a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c și ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în interval de 24 ore, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (Tabelul 10). Tratamentul cu empagliflozin a dus la scăderi ale valorilor TAS și TAD în poziție șezândă. Tabelul 10: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 12 în cadrul unui studiu controlat cu placebo efectuat cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și tensiune arterială necontrolatăa N HbA1c (%) în săptămâna 121 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială2 Diferență față de placebo1 (IÎ 95%)2 TAS în decurs de 24 ore în săptămâna 123 131,72 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială4 Diferență față de placebo4 (IÎ 95%) 0,48 Placebo 271 7,90 0,03 empagliflozin 10 mg 276 7,87 -0,59 25 mg 276 7,92 -0,62 -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) 131,34 -2,95 131,18 -3,68 -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83) TAD în decurs de 24 ore în săptămâna 123 Valoare inițială (medie) Modificare față de valoarea inițială5 Diferență față de placebo5 (IÎ 95%) 75,16 0,32 75,13 -1,04 74,64 -1,40 -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93) a Set complet de analiză (SCA) 1 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență 2 Medie ajustată pentru valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență sau modificarea tratamentului antihipertensiv de urgență cenzurat 4 Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAS, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive 28 5 Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAD, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive * valoare p < 0,0001 ** valoare p < 0,001 Într-o analiză cumulată prespecificată a datelor din 4 studii controlate cu placebo, tratamentul cu empagliflozin (68% din numărul total de pacienți utilizau un tratament de fond cu metformin) a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg), comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) și a tensiunii arteriale diastolice (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg), comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) în săptămâna 24, care s-a menținut până în săptămâna 52. Metformin Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung al controlului intensiv al glicemiei în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienții supraponderali tratați cu metformin după eșecul administrării numai a regimului dietetic a demonstrat următoarele: • o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicație legată de diabetul zaharat în grupul de tratament cu metformin (29,8 evenimente/1000 ani-pacient), comparativ cu grupul care a urmat doar regimul dietetic (43,3 evenimente/1000 ani-pacient), p= 0,0023, și față de grupele de tratament în asociere cu sulfoniluree și grupul cu monoterapie cu insulină (40,1 evenimente/1000 ani-pacient), p= 0,0034. o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice caz de mortalitate legată de diabetul zaharat: metformin 7,5 evenimente/1000 ani-pacient, doar regim dietetic 12,7 evenimente/1000 ani-pacient, p= 0,017. o reducere semnificativă a riscului absolut privind mortalitatea globală: metformin 13,5 evenimente/1000 ani-pacient, doar regimul dietetic 20,6 evenimente/1000 ani-pacient, (p= 0,011) și față de grupele de tratament în asociere cu sulfoniluree și grupul cu monoterapie cu insulină 18,9 evenimente/1000 ani-pacient, p= 0,021. o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 ani-pacient), doar regimul dietetic 18 evenimente/1000 ani-pacient, (p= 0,01). • • • Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Synjardy la toate subgrupele de copii și adolescenți de la naștere și până la o vârstă mai mică de 10 ani în diabetul zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Eficacitatea și siguranța clinică a empagliflozin (10 mg cu o posibilă creștere a dozei până la 25 mg) și linagliptin (5 mg) administrat o dată pe zi au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, într-un studiu controlat cu placebo (DINAMO), timp de 26 de săptămâni, cu o perioadă de extensie de siguranță până la 52 săptămâni. Tratamentul de fond, ca adjuvant la regimul alimentar și exercițiile fizice, a inclus metformin (51%), o asociere între metformin și insulină (40,1%), insulină (3,2%) sau niciun tratament (5,7%). Modificările medii ajustate ale HbA1c la săptămâna 26 între grupul cu empagliflozin (N = 52) și grupul cu placebo (N = 53) de -84% au fost semnificative clinic și statistic (IÎ 95% -1,50, -0,19; p = 0,0116). În plus, tratamentul cu empagliflozin comparativ cu placebo a determinat o modificare medie ajustată semnificativă clinic a valorii FPG de -35,2 mg/dl (IÎ 95% -58,6, -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25, -0,65)]. Acestea au fost de -0,76% (IÎ 95%: -1,45%, -0,08%) pentru HbA1c și de -38,28 mg/dl (IÎ 95%: -60,47, -16,10) pentru valoarea FPG în subgrupul cu administrare de metformin (N = 48 empagliflozin, N = 47 placebo). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Synjardy 29 Rezultatele studiilor de bioechivalență la subiecți sănătoși au demonstrat bioechivalența dintre comprimatele cu combinație fixă de Synjardy (empagliflozin/clorhidrat de metformin) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg, și 12,5 mg/1000 mg și administrarea concomitentă a dozelor corespunzătoare de empagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate. Administrarea de empagliflozin/metformin 12,5 mg/1000 mg împreună cu alimente a determinat o scădere cu 9% a ASC și o scădere cu 28% a Cmax pentru empagliflozin, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Pentru metformin, ASC a scăzut cu 12% iar Cmax a scăzut cu 26% comparativ cu condițiile de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra empagliflozin și metformin nu este considerat relevant din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, având în vedere recomandarea ca metformin să fie administrat împreună cu alimente, s-a propus ca Synjardy să fie administrat, de asemenea, împreună cu alimente. Următoarele afirmații reflectă proprietățile farmacocinetice ale fiecărei substanțe active prezente în Synjardy. Empagliflozin Absorbție Proprietățile farmacocinetice ale empagliflozinului au fost caracterizate pe larg la voluntari sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea orală, empagliflozin a fost absorbit rapid, cu concentrații plasmatice maxime care au apărut la un tmax median de 1,5 ore după administrarea dozei. Ulterior, concentrațiile plasmatice au scăzut în mod bifazic, cu o fază de distribuție rapidă și o fază terminală relativ lentă. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatice la starea de echilibru au fost de 1870 nmol x oră/l și de 259 nmol/l atunci când s-a administrat empagliflozin 10 mg o dată pe zi și de 4740 nmolx oră/l și de 687 nmol/l atunci când s-a adminstrat empagliflozin 25 mg o dată pe zi. Expunerea sistemică la empagliflozin a crescut proporțional cu doza. Parametrii farmacocineticii ai empagliflozinului au fost similari după administrarea unei doze unice și la starea de echilibru, ceea ce sugerează o farmacocinetică liniară în raport cu timpul. Nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica empagliflozinului între voluntarii sănătoși și pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Farmacocinetica empagliflozin 5 mg administrat de două ori pe zi și empagliflozin 10 mg administrat o dată pe zi a fost comparată la subiecți sănătoși. Expunerea globală (ASCss) la empagliflozin pe o perioadă de 24 ore, în care doza de empagliflozin 5 mg a fost administrată de două ori pe zi, a fost similară cu cea la doza de empagliflozin 10 mg, administrată o dată pe zi. După cum se preconizează, doza de empagliflozin 5 mg administrată de două ori pe zi a determinat o valoare mai scăzută a Cmax și concentrații plasmatice minime (Cmin) ale empagliflozin mai mari, comparativ cu empagliflozin 10 mg administrat o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului 25 mg după o masă hiperlipidică și hipercalorică a determinat o expunere ușor mai mică; valoarea ASC a scăzut cu aproximativ 16%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 37%, comparativ cu starea de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii empagliflozinului nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic, iar empagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. Rezultate similare au fost obținute atunci când comprimatele de Synjardy cu combinație fixă (empagliflozin/metformin) au fost administrate cu o masă hiperlipidică și hipercalorică. Distribuție S-a estimat că volumul de distribuție aparent la starea de echilibru este de 73,8 l pe baza analizei farmacocinetice a populației. După administrarea de empagliflozin marcat [14C] sub forma unei soluții orale la voluntari sănătoși, distribuția la nivelul eritrocitelor a fost de aproximativ 37%, iar legarea de proteinele plasmatice a fost de 86%. Metabolizare 30 În plasma umană nu au fost detectați metaboliți majori ai empagliflozinului, definiți prin cel puțin 10% din materialul legat de medicamentul total, iar metaboliții cei mai numeroși au fost trei glucuronoconjugați (2-, 3- și 6-O glucuronoconjugat). Studiile in vitro au sugerat că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronoconjugarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 și UGT1A9. Eliminare Pe baza analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că timpul de înjumătățire terminal aparent prin eliminare al empagliflozinului este de 12,4 ore, iar clearance-ul oral aparent este de 10,6 l/oră. Clearance-ul oral al empagliflozinului a prezentat variabile interindividuale și variabile reziduale de 39,1% și, respectiv, de 35,8%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, concentrațiile plasmatice ale empagliflozinului la starea de echilibru au fost atinse până la momentul utilizării celei de a cincea doze. La starea de echilibru a fost observată o acumulare de până la 22%, compatibilă cu timpul de înjumătățire, care corespunde valorii ASC plasmatice. După administrarea orală a unei doze de empagliflozin marcat [14C] la voluntari sănătoși, aproximativ 96% din cantitatea de medicament marcat radioactiv a fost excretată prin materiile fecale (41%) sau urină (54%). Cea mai mare parte a cantității de medicament marcat radioactiv recuperate în materiile fecale a fost sub formă de medicament inițial nemodificat și aproximativ jumătate din cantitatea de medicament marcat radioactiv excretată în urină a fost sub formă de medicament inițial nemodificat. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei <30 - <90 ml/min) și la pacienții cu insuficiență renală/boală renală în stadiu terminal (BRST), valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 18%, 20%, 66% și, respectiv, 48%, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost similare la pacienții cu insuficiență renală moderată și insuficiență renală gravă/BRST comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost cu aproximativ 20% mai mari la pacienții cu insuficiență renală ușoară și severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Analiza farmacocinetică a populației a indicat o scădere a clearance-ului oral aparent al empagliflozinului pe măsura scăderii clearance-ului creatininei, ceea ce a dus la o creștere a expunerii la medicament. Insuficiență hepatică La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă conform clasificării Child-Pugh, valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 23%, 47% și 75%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 4%, 23% și, respectiv, 48%, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Indice de masă corporală Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. În această analiză, s-a estimat că valoarea ASC este cu 5,82%, 10,4% și 17,3% mai mică la subiecții cu un IMC de 30, 35 și, respectiv, 45 kg/m2, comparativ cu subiecții cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2. Sex Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. Rasă În cadrul analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că ASC este cu 13,5% mai mare la asiaticii cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2 comparativ cu non-asiaticii cu același indice de masă corporală. Vârstnici 31 Vârsta nu a prezentat un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. Copii și adolescenți Un studiu de fază 1 efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamia empagliflozinului (5 mg, 10 mg și 25 mg) la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între ≥ 10 și < 18 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Răspunsurile observate din punct de vedere farmacocinetic și farmacodinamic au fost în concordanță cu cele constatate la subiecții adulți. Un studiu de fază 3 efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica (modificarea valorii HbA1c față de momentul inițial) empagliflozinului 10 mg, cu o posibilă creștere a dozei până la 25 mg, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Relația expunere-răspuns observată a fost, în general, comparabilă la adulți cu cea de la copii și adolescenți. Administrarea orală de empagliflozin a determinat o expunere în intervalul observat la pacienții adulți. Concentrațiile minime observate ale mediilor geometrice și concentrațiile mediilor geometrice la 1,5 ore de la administrare, la starea de echilibru, au fost 26,6 nmol/l și 308 nmol/l pentru empagliflozin 10 mg o dată pe zi și 67,0 nmol/l și 525 nmol/l pentru empagliflozin 25 mg o dată pe zi. Metformin Absorbție După administrarea orală a unei doze de metformin, tmax a fost atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului care conține clorhidrat de metformin 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50-60 % la subiecții sănătoși. După administrarea orală a unei doze, fracția neabsorbită regăsită în materii fecale a fost de 20-30 %. După administrarea pe cale orală, absorbția metformin este saturabilă și incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbției metforminului nu este liniară. La dozele și schemele terapeutice recomandate pentru metformin, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24 până la 48 ore și sunt, în general, mai mici de 1 microgram/ml. În cadrul studiilor clinice controlate, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) de metformin nu au depășit 5 micrograme/ml, chiar și la doze maxime. Alimentele au scăzut gradul de absorbție și au provocat o ușoară întârziere a absorbției metforminului. În urma administrării unei doze de clorhidrat de metformin 850 mg, au fost observate o scădere a concentrației plasmatice maxime cu 40%, o scădere a ASC cu 25% și o prelungire cu 35 minute a timpului până la atingerea concentrației plasmatice maxime. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor scăderi. Distribuție Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformin se descompune la nivelul eritrocitelor. Concentrația maximă în sânge este mai mică decât concentrația plasmatică maximă și apare aproximativ în același timp. Cel mai probabil, globulele roșii reprezintă un compartiment de distribuție secundar. Volumul de distribuție mediu (Vd) este cuprins între 63 și 276 l. Metabolizare Metformin se excretă nemodificat în urină. Nu au fost identificați metaboliți la om. Eliminare Clearance-ul renal al metformin este >400 ml/min, ceea ce indică faptul că metformin se elimină prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. 32 Atunci când funcția renală este afectată, clearance-ul renal este scăzut în raport cu cel al creatininei și prin urmare timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice de metformin. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți Studiu cu doză unică: după administrarea unor doze unice de clorhidrat de metformin 500 mg, pacienții copii și adolescenți au prezentat un profil farmacocinetic similar celui observat la pacienții adulți. Studiu cu doze repetate: după administrarea unor doze repetate de 500 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile la pacienți copii și adolescenți, concentrația plasmatică maximă (Cmax) și expunerea sistemică (ASC0-t) au fost cu aproximativ 33% și, respectiv, 40% mai mici, comparativ cu pacienții adulți cu diabet la care s-au administrat doze repetate de 500 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile. Având în vedere faptul că doza este ajustată treptat în mod individual, în funcție de controlul glicemic, acest fapt are relevanță clinică limitată. 5.3 Date preclinice de siguranță Empagliflozin și metformin S-au efectuat studii privind toxicitatea generală la șobolan, cu o durată de până la 13 săptămâni, în care s-a administrat asocierea de empagliflozin și metformin; aceste studii nu au evidențiat alte organe țintă în comparație cu administrarea de empagliflozin sau metformin în monoterapie. Unele răspunsuri au fost mărite prin administrarea tratamentului în asociere, de exemplu efectele asupra fiziologiei renale, echilibrului electrolitic și statusului acido-bazice. Totuși, numai hipocloremia a fost considerată ca reacție adversă la expuneri aproximativ de 9 și de 3 ori mai mari față de expunerea ASC clinică la doza maximă recomandată de empagliflozin și, respectiv, metformin. Un studiu privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de șobolan nu a indicat un efect teratogen care să poată fi atribuit administrării empagliflozin și metformin în asociere, la expuneri de aproximativ 14 ori mai mari decât expunerea ASC clinică la empagliflozin asociată cu doza maximă și de 4 ori mai mari decât expunerea ASC clinică la metformin asociată cu doza de 2000 mg. Empagliflozin Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea, fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce. În studiile privind toxicitatea pe termen lung la rozătoare și câini, semnele de toxicitate au fost observate la expuneri egale cu sau de cel puțin 10 ori mai mari decât cele determinate de doza clinică de empagliflozin. Majoritatea efectelor toxice au fost în concordanță cu proprietățile farmacologice secundare legate de eliminarea glucozei prin urină și dezechilibrele electrolitice, incluzând scăderea greutății și adipozității corporale, creșterea consumului de alimente, diaree, deshidratare, scăderea glicemiei și creșteri ale altor parametri serici care reflectă creșterea metabolismului proteic și a gluconeogenezei, modificări urinare precum poliurie și glicozurie și modificări microscopice, incluzând mineralizare la nivelul rinichilor și în unele țesuturi moi și vasculare. Dovezile microscopice ale exagerării efectelor farmacologice observate la nivel renal la unele specii au inclus dilatație tubulară și mineralizare tubulară și pelvină la valori de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea ASC clinică la empagliflozin asociată cu doza de 25 mg. Empagliflozin nu este genotoxic. În cadrul unui studiu de 2 ani privind carcinogenitatea, empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șobolan atunci când s-au administrat doze de până la 700 mg/kg/zi, corespunzând unor 33 valori de aproximativ 72 de ori mai mari decât expunerea ASC clinică maximă la empagliflozin. La șobolanii masculi s-au observat leziuni proliferative vasculare benigne legate de tratament (hemangioame) la nivelul ganglionului limfatic mezenteric la dozele maxime, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 26 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Au fost observate tumori ale celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor cu o incidență mai mare la șobolani la doze de 300 mg/kg/zi și peste, dar nu la doze de 100 mg/kg/zi, care corespund unor expuneri de aproximativ 18 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Ambele tumori sunt frecvente la șobolani, dar este puțin probabil să fie relevante la om. Empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șoarece atunci când s-au administrat doze de până la 1000 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 62 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. La șoarecii masculi, empagliflozin a indus tumori renale la doze de 1000 mg/kg/zi, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 11 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Modalitatea de acțiune a acestor tumori este dependentă de predispoziția naturală a șoarecilor masculi pentru patologie renală și de o cale metabolică care nu este caracteristică pentru om. Tumorile renale la șoarecele mascul nu sunt considerate relevante la om. La expuneri care depășeau în mod suficient expunerea la om după administrarea de doze terapeutice, empagliflozin nu a produs efecte adverse asupra fertilității sau a dezvoltării embrionare precoce. Empagliflozin administrat în timpul perioadei de organogeneză nu a fost teratogen. Numai la doze maternotoxice, empagliflozin a provocat totodată curbarea oaselor membrelor la șobolan și creșteri ale avorturilor spontane embriofetale la iepure. În cadrul studiilor privind toxicitatea pre- și postnatală la șobolani, s-a observat un câștig ponderal redus al puilor la expuneri materne de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Aceste efecte nu au fost observate la expuneri sistemice egale cu expunerea clinică maximă la empagliflozin. Nu este clară relevanța acestor date la om. În cadrul unui studiu privind toxicitatea juvenilă la șobolan, la administrarea empagliflozin din a 21-a până în a 90-a zi după naștere, o dilatație renală tubulară și pelvină de natură non-adversă, de intensitate minimă spre ușoară, a fost observată la șobolanii tineri numai la o doză de 100 mg/kg/zi, adică aproximativ de 11 ori doza clinică maximă de 25 mg. Aceste modificări nu au fost observate după 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Metformin Datele preclinice pentru metformin nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau toxicitatea asupra funcției de reproducere. La doze de 500 mg/kg/zi administrate la șobolani Wistar Hannover, asociate cu doze de metformin de 7 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (DMRO), a fost observată teratogenitatea metforminului, manifestată în principal prin creșterea numărului de malformații scheletice. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate și Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului Amidon de porumb Copovidonă (valoare K nominală 28) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 34 Film Hipromeloză Macrogol (400) Dioxid de titan (E171) Talc Oxid galben de fer (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate și Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului Amidon de porumb Copovidonă (valoare K nominală 28) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Hipromeloză Macrogol (400) Dioxid de titan (E171) Talc Oxid negru de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere perforate cu doze unitare din PVC/PVDC/aluminiu. Mărimi de ambalaj de 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate și ambalaje multiple care conțin 120 (2 ambalaje de 60 x 1), 180 (2 ambalaje de 90 x 1) și 200 (2 ambalaje de 100 x 1) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 35 Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate EU/1/15/1003/001 EU/1/15/1003/002 EU/1/15/1003/003 EU/1/15/1003/004 EU/1/15/1003/005 EU/1/15/1003/037 EU/1/15/1003/006 EU/1/15/1003/007 EU/1/15/1003/008 EU/1/15/1003/009 Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate EU/1/15/1003/010 EU/1/15/1003/011 EU/1/15/1003/012 EU/1/15/1003/013 EU/1/15/1003/014 EU/1/15/1003/038 EU/1/15/1003/015 EU/1/15/1003/016 EU/1/15/1003/017 EU/1/15/1003/018 Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate EU/1/15/1003/019 EU/1/15/1003/020 EU/1/15/1003/021 EU/1/15/1003/022 EU/1/15/1003/023 EU/1/15/1003/039 EU/1/15/1003/024 EU/1/15/1003/025 EU/1/15/1003/026 EU/1/15/1003/027 Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate EU/1/15/1003/028 EU/1/15/1003/029 EU/1/15/1003/030 EU/1/15/1003/031 EU/1/15/1003/032 EU/1/15/1003/040 EU/1/15/1003/033 EU/1/15/1003/034 EU/1/15/1003/035 36 EU/1/15/1003/036 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 27 mai 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 1 aprilie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/. 37 ANEXA II A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 38 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grecia Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 Franţa Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris Franţa Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 39 O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 40 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 41 A. ETICHETAREA 42 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 56 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 43 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/001 10 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/002 14 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/003 30 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/004 56 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/005 60 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/037 90 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/006 100 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 44 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/850 mg comprimate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 45 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA AMBALAJULUI SECUNDAR PE AMBALAJELE MULTIPLE – INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU – 5 mg/850 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Ambalaj multiplu: 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 46 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/007 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/008 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/009 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 47 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJE MULTIPLE – AMBALAJ INTERMEDIAR FĂRĂ CHENAR DE CULOARE ALBASTRĂ – 5 mg/850 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 90 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 100 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 48 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/007 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/008 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/009 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 49 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 56 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 50 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/010 10 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/011 14 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/012 30 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/013 56 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/014 60 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/038 90 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/015 100 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 51 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 52 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA AMBALAJULUI SECUNDAR PE AMBALAJELE MULTIPLE – INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU – 5 mg/1000 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Ambalaj multiplu: 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 53 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/016 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/017 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/018 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 54 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJE MULTIPLE – AMBALAJ INTERMEDIAR FĂRĂ CHENAR DE CULOARE ALBASTRĂ – 5 mg/1000 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 90 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 100 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 55 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/016 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/017 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/018 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 56 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 56 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 57 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/019 10 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/020 14 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/021 30 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/022 56 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/023 60 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/039 90 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/024 100 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 12,5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 58 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 59 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA AMBALAJULUI SECUNDAR PE AMBALAJELE MULTIPLE – INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU – 12,5 mg/850 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Ambalaj multiplu: 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 60 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/025 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/026 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/027 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 12,5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 61 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJE MULTIPLE – AMBALAJ INTERMEDIAR FĂRĂ CHENAR DE CULOARE ALBASTRĂ – 12,5 mg/850 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 850 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 90 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 100 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 62 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/025 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/026 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/027 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 12,5 mg/850 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 63 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 10 x 1 comprimate filmate 14 x 1 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate 56 x 1 comprimate filmate 60 x 1 comprimate filmate 90 x 1 comprimate filmate 100 x 1 comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 64 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/028 10 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/029 14 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/030 30 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/031 56 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/032 60 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/040 90 x 1 comprimate filmate EU/1/15/1003/033 100 x 1 comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 12,5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 65 MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTERE (perforate) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 5. ALTE INFORMAȚII 66 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA AMBALAJULUI SECUNDAR PE AMBALAJELE MULTIPLE – INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU – 12,5 mg/1000 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Ambalaj multiplu: 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate Ambalaj multiplu: 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 67 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/034 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/035 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/036 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 12,5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 68 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJE MULTIPLE – AMBALAJ INTERMEDIAR FĂRĂ CHENAR DE CULOARE ALBASTRĂ – 12,5 mg/1000 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conține empagliflozin 12,5 mg și clorhidrat de metformin 1000 mg. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL 60 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 90 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 100 x 1 comprimate filmate. Componentă a unui ambalaj multiplu, nu se poate vinde separat. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE 69 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/15/1003/034 120 (2 ambalaje cu 60 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/035 180 (2 ambalaje cu 90 x 1) comprimate filmate EU/1/15/1003/036 200 (2 ambalaje cu 100 x 1) comprimate filmate 13. SERIA DE FABRICAȚIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Synjardy 12,5 mg/1000 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 70 B. PROSPECTUL 71 Prospect: Informații pentru pacient Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate empagliflozin/clorhidrat de metformin Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră. - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. - Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. - - Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Synjardy și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Synjardy 3. Cum să luați Synjardy 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Synjardy 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Synjardy și pentru ce se utilizează Ce este Synjardy Synjardy conține două substanțe active, empagliflozin și metformin. Fiecare aparține unui grup de medicamente numite „antidiabetice orale”. Acestea sunt medicamente care se iau pe gură, pentru a trata diabetul zaharat de tip 2. Ce este diabetul zaharat de tip 2? Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune care apare atât ca urmare a genelor proprii, cât și a stilului de viață. Dacă aveți diabet zaharat de tip 2, pancreasul dumneavoastră nu produce suficientă insulină pentru a controla nivelul glucozei din sânge, iar organismul dumneavoastră nu este capabil să utilizeze insulina proprie în mod eficace. Acest lucru duce la valori crescute ale glucozei în sânge, ceea ce poate provoca probleme medicale, cum sunt bolile de inimă, bolile de rinichi, orbire și circulație redusă la nivelul membrelor. Cum acționează Synjardy Empagliflozin face parte dintr-un grup de medicamente numite inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2). Acționează prin blocarea proteinei SGLT2 de la nivelul rinichilor. Acest lucru face ca zahărul (glucoza) din sânge să se elimine prin urină. Metformin acționează în mod diferit pentru a diminua valorile zahărului din sânge, în principal prin inhibarea producerii de glucoză în ficat. Astfel, Synjardy scade cantitatea de zahăr din sângele dumneavoastră. De asemenea, acest medicament poate contribui la prevenirea bolilor de inimă. 72 Pentru ce se utilizează Synjardy • Synjardy se adaugă la dietă și la exercițiul fizic pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de minimum 10 ani, al căror diabet zaharat nu poate fi controlat prin adăugarea la dietă și la exercițiul fizic de metformin în monoterapie sau de metformin împreună cu alte medicamente pentru diabet. • • De asemenea, Synjardy poate fi asociat cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Acestea pot fi medicamente administrate pe cale orală sau prin injecție, de exemplu insulina. În plus, Synjardy poate fi utilizat ca alternativă la administrarea ambelor medicamente, empagliflozin și metformin, sub formă de comprimate unice. Pentru a evita supradozajul, nu continuați să luați comprimatele de empagliflozin și metformin separat dacă luați acest medicament. Este important să continuați să urmați planul privind dieta și exercițiul fizic care v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră, farmacist sau asistenta medicală. 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Synjardy Nu luați Synjardy • dacă sunteți alergic la empagliflozin, metformin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6); dacă aveţi diabet zaharat necontrolat prin tratament, însoțit de afecțiuni cum sunt, de exemplu, hiperglicemie severă (cantitate foarte mare de glucoză în sânge), greaţă, vărsături, diaree, scădere rapidă în greutate, acidoză lactică (vezi „Risc de acidoză lactică” de mai jos) sau cetoacidoză. Cetoacidoza este o afecțiune în care în sânge se acumulează substanțe numite „corpi cetonici” și care poate duce la precomă diabetică. Simptomele includ dureri de stomac, respirație rapidă şi profundă, somnolență sau respirație care capătă un miros neobișnuit de fructe. dacă ați avut comă prediabetică; dacă aveți probleme grave de rinichi. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă limiteze doza zilnică sau să vă ceară să luați un alt medicament (vezi pct. 3 „Cum să luați Synjardy”). dacă aveți o infecție severă, de exemplu o infecție care vă afectează plămânii sau sistemul bronșic sau rinichii. Infecțiile severe pot determina probleme de rinichi, care vă pot expune riscului de apariție a acidozei lactice (vezi „Atenționări și precauții”). dacă ați pierdut cantități mari de apă din organism (deshidratare), de exemplu din cauza diareii prelungite sau severe, sau dacă ați avut vărsături de mai multe ori la rând. Deshidratarea poate determina probleme de rinichi, care vă pot expune riscului de apariție a acidozei lactice (vezi „Atenționări și precauții”). dacă sunteți tratat pentru insuficiență cardiacă acută sau ați avut recent un infarct miocardic, aveți probleme de circulație severe (cum este șocul) sau aveți dificultăți la respirație. Aceasta poate determina o lipsă a aportului de oxigen către țesuturi, care vă poate expune riscului de apariție a acidozei lactice (vezi pct. „Atenționări și precauții”). dacă aveți probleme cu ficatul. dacă consumați alcool etilic în cantități mari, fie zilnic, fie din când în când (vezi pct. „Synjardy împreună cu alcool“). • • • • • • • • Atenționări și precauții Risc de acidoză lactică Synjardy poate cauza o reacție adversă foarte rară, dar foarte gravă, numită acidoză lactică, mai ales dacă rinichii dumneavoastră nu funcționează corect. Riscul de apariție a acidozei lactice este de asemenea crescut în caz de diabet zaharat neținut sub control, infecții grave, repaus alimentar prelungit sau consum de alcool etilic, deshidratare (vezi informațiile suplimentare de mai jos), probleme la nivelul ficatului și orice afecțiuni medicale în care o parte a corpului nu beneficiază de un aport 73 normal de oxigen (de exemplu boală de inimă acută severă). Dacă oricare dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresați-vă medicului pentru instrucțiuni suplimentare. Încetaţi să luaţi Synjardy pentru o perioadă scurtă dacă aveți o afecțiune care poate fi asociată cu deshidratare (pierdere semnificativă de lichide din corp), de exemplu vărsături severe, diaree, febră, expunere la căldură sau dacă beți mai puține lichide decât în mod normal. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări suplimentare. Încetați să luați Synjardy și adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital dacă manifestați unele dintre simptomele de acidoză lactică, deoarece această afecțiune poate duce la comă. Simptomele de acidoză lactică includ: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ vărsături dureri de stomac (dureri abdominale) crampe musculare o senzație generală de rău, cu oboseală severă dificultăți la respirație scădere a temperaturii corpului și a frecvenței bătăilor inimii Acidoza lactică reprezintă o urgență medicală și trebuie tratată în spital. Înainte să luați acest medicament și în timpul tratamentului, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale: • dacă aveți pierdere rapidă în greutate, greață sau vărsături, durere de stomac, sete excesivă, respirație rapidă și profundă, confuzie, somnolență sau oboseală neobișnuită, miros dulceag al respirației, senzație de gust dulce sau metalic în gură sau un miros ciudat al urinei sau transpirației, adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital și încetați să luați acest medicament până când primiți noi recomandări de la medicul dumneavoastră. Aceste simptome ar putea fi un semn de „cetoacidoză diabetică” – o problemă rară, dar gravă, care uneori pune viaţa în pericol, care poate apărea ca urmare a diabetului din cauza valorilor crescute ale „corpilor cetonici” în urină sau sânge, determinate prin analize. Riscul de apariție a cetoacidozei diabetice poate fi crescut în cazul repausului alimentar prelungit, consumului excesiv de alcool, deshidratării, reducerilor bruște ale dozei de insulină sau al unui necesar mai mare de insulină pe fondul unei intervenții chirurgicale majore sau boli grave. dacă aveți diabet zaharat de tip 1 – acest tip de diabet zaharat debutează de obicei în tinerețe, iar organismul dumneavoastră nu produce deloc insulină. Nu trebuie să luați Synjardy dacă aveți diabet zaharat de tip 1; dacă este posibil să fiți expus riscului de deshidratare, de exemplu: o o o dacă vă este greață, aveți diaree sau febră sau dacă nu puteți consuma alimente sau băuturi dacă luați medicamente care cresc producerea de urină [diuretice] sau scad tensiunea arterială dacă aveți vârsta 75 ani sau peste Semnele posibile sunt prezentate la pct. 4 în secțiunea „deshidratare”. Medicul dumneavoastră vă poate cere să opriți administrarea Synjardy până când vă reveniți, pentru a preveni pierderea excesivă de lichide corporale. Întrebați care sunt modalitățile pentru a preveni deshidratarea. dacă aveți o infecție gravă la nivelul rinichilor sau al căilor urinare, însoțită de febră. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să opriți utilizarea Synjardy până când vă reveniți; dacă trebuie să vi se efectueze un examen cu substanță de contrast pe bază de iod (de exemplu radiografie sau scanare). Mai multe informații sunt prezentate mai jos în secțiunea „Synjardy împreună cu alte medicamente”. • • • • Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă aveți o combinație de simptome cum sunt durere, sensibilitate, înroșire sau umflare la nivelul zonei organelor genitale sau a zonei dintre organele genitale și anus, însoțite de febră sau stare generală de rău. Aceste simptome pot fi un semn de infecție 74 rară, dar gravă, care poate pune în pericol chiar viața, denumită fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, infecție care distruge țesutul de sub piele. Gangrena Fournier trebuie tratată imediat. Intervenție chirurgicală Dacă trebuie să vi se efectueze o intervenție chirurgicală majoră, trebuie să încetați să luați Synjardy în timpul acesteia și un timp după procedură. Medicul dumneavoastră va decide când trebuie să încetați și când veți relua tratamentul cu Synjardy. Funcționarea rinichilor În timpul tratamentului cu Synjardy, medicul dumneavoastră vă va verifica funcționarea rinichilor cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, dacă sunteți vârstnic și/sau dacă funcția rinichilor dumneavoastră se deteriorează. Îngrijirea picioarelor La fel ca în cazul tuturor pacienților cu diabet zaharat, este important să vă verificați picioarele cu regularitate și să respectați orice alte sfaturi referitoare la îngrijirea picioarelor pe care vi le oferă personalul medical. Glucoza urinară Din cauza modului în care acționează acest medicament, veți avea zahăr în urină atunci când vi se efectuează analize în timp ce luați acest medicament. Copii și adolescenți Synjardy poate fi utilizat la copiii cu vârsta de 10 ani și peste pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Din cauza datelor limitate, se recomandă prudență atunci când medicamentul este utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. Nu sunt disponibile date la copii cu vârsta sub 10 ani. Synjardy împreună cu alte medicamente Dacă trebuie să vi se efectueze în fluxul de sânge o injecție cu o substanță de contrast care conține iod, de exemplu în contextul unei radiografii sau al unei scanări, trebuie să încetați să luați Synjardy înaintea injecției sau la momentul acesteia. Medicul dumneavoastră va decide când trebuie să încetați și când veți relua tratamentul cu Synjardy. Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente. Este posibil să aveți nevoie de analize mai frecvente ale glicemiei și ale funcției rinichilor sau poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă ajusteze doza de Synjardy. Este important mai ales să menționați următoarele: • medicamente care cresc cantitatea de urină eliminată (diuretice), deoarece Synjardy poate crește riscul de a pierde prea multe lichide. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să opriți utilizarea Synjardy. Semnele posibile ale pierderilor mari de lichide din organism sunt prezentate la pct. 4. alte medicamente care scad cantitatea de zahăr din sânge, cum este insulina sau un medicament de tipul sulfonilureelor. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă ceară să scădeți doza acestor medicamente, pentru a preveni o scădere prea mare a valorilor zahărului din sânge (hipoglicemie). medicamente care pot determina modificarea cantității de metformin din sângele dumneavoastră, în special dacă funcționarea rinichilor dumneavoastră este redusă (cum sunt verapamil, rifampicină, cimetidină, dolutegravir, ranolazină, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol, crizotinib, olaparib). bronhodilatatoare (beta-2-agoniști), utilizate pentru tratamentul astmului bronșic. corticosteroizi (administrați pe cale orală, sub formă de injecție sau inhalație), utilizați pentru tratamentul inflamației în boli cum sunt astmul bronșic și artrita. • • • • 75 • • • • • medicamente utilizate pentru tratarea durerii și a inflamației (AINS și inhibitori COX-2, de exemplu ibuprofen și celecoxib). anumite medicamente pentru tratamentul tensiunii arteriale mari (inhibitori ECA și antagoniști ai receptorilor de angiotensină II). medicamente care conțin alcool etilic (vezi pct. „Synjardy împreună cu alcool“). substanțe de contrast iodate (medicamente utilizate în timpul radiografiilor, vezi pct. „Atenționări și precauții“). dacă luați litiu, deoarece Synjardy poate scădea cantitatea de litiu din sânge. Synjardy împreună cu alcool Evitați consumul excesiv de alcool etilic în timp ce luaţi Synjardy, deoarece acesta poate crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. „Reacţii adverse posibile“). Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Nu luați Synjardy dacă sunteți gravidă. Nu se cunoaște dacă acest medicament este dăunător pentru făt. Metformin trece în laptele uman în cantități mici. Nu se cunoaște dacă empagliflozin se excretă în laptele uman. Nu luați Synjardy dacă alăptați. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Synjardy are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamentele numite sulfoniluree sau cu insulină poate provoca o scădere prea accentuată a valorilor zahărului din sânge (hipoglicemie), ceea ce poate provoca simptome precum tremurături, transpirații și modificări de vedere, care vă pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje sau instrumente dacă vă simțiți amețit în timp ce luați Synjardy. 3. Cum să luați Synjardy Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur. Ce cantitate trebuie administrată Doza de Synjardy variază în funcție de afecțiunea dumneavoastră și de dozele de medicamente antidiabetice pe care le luați în prezent. Medicul vă va ajusta doza după cum este necesar și vă va spune exact concentrația de medicament pe care trebuie să o luați. Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Medicul dumneavoastră va începe în mod normal tratamentul cu Synjardy prin prescrierea concentrației de comprimat care înlocuiește aceeași doză de metformin pe care o luați deja (850 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) și doza minimă de empagliflozin (5 mg de două ori pe zi). Dacă luați deja cele două medicamente în mod separat, medicul dumneavoastră va începe tratamentul cu comprimate de Synjardy care vor furniza aceeași cantitate din ambele medicamente. Dacă funcționarea rinichilor dumneavoastră este redusă, medicul vă poate prescrie o doză mai mică sau poate utiliza un alt medicament. Administrarea acestui medicament • • • Înghițiți comprimatul întreg, cu apă. Luați comprimatele cu alimente, pentru a scădea riscul apariției problemelor de stomac. Luați comprimatul de două ori pe zi, pe cale orală. 76 Medicul dumneavoastră poate să vă prescrie Synjardy împreună cu un alt medicament antidiabetic. Amintiți-vă să luați toate medicamentele așa cum au fost prescrise de medicul dumneavoastră pentru a obține cele mai bune rezultate privind starea dumneavoastră de sănătate. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă ajusteze doza pentru a controla valorile zahărului în sânge. Dieta corespunzătoare și exercițiul fizic ajută organismul dumneavoastră să utilizeze zahărul din sânge mai bine. În timp ce luați Synjardy, este important să respectați dieta și programul de exerciții fizice recomandate de către medicul dumneavoastră. Dacă luați mai mult Synjardy decât trebuie Dacă luați mai multe comprimate de Synjardy decât trebuie, puteți dezvolta acidoză lactică. Simptomele de acidoză lactică pot fi nespecifice, de exemplu senzație sau stare accentuată de rău, vărsături, durere de stomac cu crampe musculare, o senzație generală de rău cu oboseală severă și dificultăți la respirație. Alte simptome sunt reducerea temperaturii corporale și a frecvenței bătăilor inimii. Dacă dezvoltați aceste simptome, poate fi necesar tratamentul imediat în spital, deoarece acidoza lactică poate duce la comă. Încetați imediat să luați acest medicament și adresați-vă imediat medicului sau celui mai apropiat spital (vezi pct. 2). Luați cu dumneavoastră ambalajul medicamentului. Dacă uitați să luați Synjardy Dacă ați omis o doză, luați-o imediat ce vă aduceți aminte. Dacă nu vă aduceți aminte decât atunci când se apropie momentul administrării următoarei doze, nu mai luați doza uitată și reveniți la orarul dumneavoastră obișnuit. Nu luați o doză dublă din acest medicament. Dacă încetați să luați Synjardy Nu încetați să luați Synjardy înainte de a vă adresa mai întâi medicului dumneavoastră decât dacă bănuiți că aveți cetoacidoză diabetică, acidoză lactică sau dacă aveți o afecțiune care poate fi asociată cu deshidratarea (vezi pct. 2 „Atenționări și precauții”). Concentrațiile de zahăr din sângele dumneavoastră pot să crească dacă încetați să luați Synjardy. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă aveți oricare din următoarele reacții adverse, adresați-vă imediat unui medic sau celui mai apropiat spital: Reacție alergică severă, observată mai puțin frecvent (poate afecta până la 1 din 100 persoane) Posibilele semne de reacție alergică severă pot include: • Umflare a feței, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, care poate duce la dificultăți la respirație sau la înghițire Acidoză lactică, observată cu frecvență foarte rară (poate afecta până la 1 utilizator din 10000) Synjardy poate cauza o reacție adversă foarte rară, dar foarte gravă, numită acidoză lactică (vezi pct. 2). Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie să încetați să luați Synjardy și să vă adresați imediat unui medic sau celui mai apropiat spital, deoarece acidoza lactică poate duce la comă. Cetoacidoză diabetică, observată cu frecvență rară (poate afecta până la 1 din 1000 persoane) Acestea sunt semne de cetoacidoză diabetică (vezi pct. 2): • • • valori crescute ale „corpilor cetonici” în urină sau sânge pierdere rapidă în greutate greață sau vărsături 77 • • • • • • durere de stomac sete excesivă respirație rapidă și profundă confuzie somnolență sau oboseală neobișnuită miros dulceag al respirației, senzație de gust dulce sau metalic în gură sau un miros ciudat al urinei sau transpirației. Acestea pot apărea indiferent de valorile glicemiei. Medicul dumneavoastră poate decide să vă întrerupă temporar sau permanent tratamentul cu Synjardy. Adresați-vă medicului dumneavoastră cât mai curând posibil dacă observați următoarele reacții adverse: Valori scăzute ale zahărului în sânge (hipoglicemie), observate foarte frecvent (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Dacă luați Synjardy împreună cu un alt medicament care poate provoca scăderea zahărului din sânge, precum o sulfoniluree sau insulină, riscul de a avea valori scăzute ale zahărului în sânge este crescut. Semnele valorilor scăzute ale zahărului în sânge pot include: • • tremurături, transpirație, senzație de neliniște intensă sau confuzie, bătăi rapide ale inimii senzație de foame intensă, durere de cap Medicul dumneavoastră vă va spune care este tratamentul pentru valorile scăzute de zahăr în sânge și ce trebuie să faceți dacă prezentați oricare dintre semnele de mai sus. Dacă aveți simptome de scădere a zahărului din sânge, luați tablete care conțin glucoză, o gustare cu un conținut crescut de zahăr sau beți suc de fructe. Dacă este posibil, măsurați-vă valorile zahărului din sânge și odihniți-vă. Infecții ale căilor urinare, observate frecvent (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Semnele infecțiilor căilor urinare sunt: • senzație de arsură la urinare • urină cu aspect tulbure • durere în pelvis sau la mijlocul spatelui (atunci când sunt infectați rinichii) Urgența de a urina sau urinarea mai frecventă poate fi determinată de mecanismul de acțiune al Synjardy, dar având în vedere că acestea pot fi și semne de infecție a căilor urinare, dacă observați o intensificare a acestor simptome, trebuie, de asemenea, să vă adresați medicului dumneavoastră. Deshidratare, observată mai puțin frecvent (poate afecta până la 1 din 100 persoane) Semnele de deshidratare nu sunt specifice, dar pot include: • • • senzație de sete neobișnuită senzație de învârtire sau amețeli atunci când vă ridicați în picioare leșin sau pierdere a conștienței Alte reacții adverse în timpul administrării Synjardy: Foarte frecvente • • • greață (senzație de rău), vărsături diaree sau durere de stomac scădere a poftei de mâncare Frecvente • • • • • infecții genitale cu levuri (candida) urinare mai frecventă decât de obicei sau nevoia de a urina mai frecvent mâncărime erupție trecătoare pe piele sau înroșire a pielii – aceasta poate fi însoțită de mâncărime și poate include umflături, scurgeri de lichide sau bășici modificări ale gustului 78 • • • • sete analizele de sânge pot indica o creștere a valorilor grăsimilor din sângele dumneavoastră (colesterol) constipație scăderea concentrațiilor de vitamina B12 sau concentrații scăzute ale acesteia în sânge (simptomele pot include oboseală extremă (extenuare), limbă inflamată și roșie (glosită), senzație de furnicături și înțepături (parestezie) sau piele palidă ori galbenă). Medicul dumneavoastră vă poate face unele analize pentru a afla cauza simptomelor dumneavoastră, deoarece unele dintre acestea pot fi cauzate și de diabetul zaharat sau de alte probleme de sănătate necorelate. Mai puțin frecvente • urticarie • senzație de tensiune sau durere la golirea vezicii urinare • analizele de sânge pot indica o scădere a funcției rinichiului (creatinină sau uree) • analizele de sânge pot indica modificări legate de creșteri ale cantității de globule roșii din sângele dumneavoastră (hematocrit) Rare • fasceită necrozantă care afectează perineul sau gangrenă Fournier, o infecție gravă care afectează țesuturile moi de la nivelul organelor genitale sau regiunii dintre organele genitale și anus Foarte rare • • • valori anormale ale testelor funcțiilor ficatului, inflamație a ficatului (hepatită) înroșire a pielii (eritem) inflamație a rinichilor (nefrită tubulointerstițială) Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Synjardy Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu utilizați acest medicament dacă observați că ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de intervenție neautorizată. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 79 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Synjardy Substanțele active sunt empagliflozin și metformin. Fiecare comprimat filmat (comprimat) de Synjardy 5 mg/850 mg conține empagliflozin 5 mg și metformin clorhidrat 850 mg. Fiecare comprimat filmat (comprimat) de Synjardy 5 mg/1000 mg conține empagliflozin 5 mg și metformin clorhidrat 1000 mg. Fiecare comprimat filmat (comprimat) de Synjardy 12,5 mg/850 mg conține empagliflozin 12,5 mg și metformin clorhidrat 850 mg. Fiecare comprimat filmat (comprimat) de Synjardy 12,5 mg/1000 mg conține empagliflozin 12,5 mg și metformin 1000 mg. Celălalt(celelalte) component(e) este(sunt): – – Nucleul comprimatului: amidon de porumb, copovidonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu Film: hipromeloză, macrogol 400, dioxid de titan (E171), talc. Synjardy 5 mg/850 mg comprimate și Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate conțin, de asemenea, oxid galben de fer (E172). Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate și Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate conțin, de asemenea, oxid negru de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172). Cum arată Synjardy și conținutul ambalajului Synjardy 5 mg/850 mg comprimate filmate sunt de culoare alb-gălbuie, ovale, biconvexe. Acestea sunt marcate cu „S5” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „850“ pe cealaltă față. Comprimatul are lungimea de 19,2 mm și lățimea de 9,4 mm. Synjardy 5 mg/1000 mg comprimate filmate sunt de culoare galben-maronie, ovale, biconvexe. Acestea sunt marcate cu „S5” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „1000“ pe cealaltă față. Comprimatul are lungimea de 21,1 mm și lățimea de 9,7 mm. Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimate filmate sunt de culoare roz-alb, ovale, biconvexe. Acestea sunt marcate cu „S12” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „850“ pe cealaltă față. Comprimatul are lungimea de 19,2 mm și lățimea de 9,4 mm. Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimate filmate sunt de culoare vișiniu-brun închis, ovale, biconvexe. Acestea sunt marcate cu „S12” și cu sigla Boehringer Ingelheim pe o față și cu „1000“ pe cealaltă față. Comprimatul are lungimea de 21,1 mm și lățimea de 9,7 mm. Comprimatele sunt disponibile în blistere perforate cu doze unitare din PVC/PVDC/aluminiu. Mărimile de ambalaj sunt 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate și ambalaje multiple care conțin 120 (2 ambalaje de 60 x 1), 180 (2 ambalaje de 90 x 1) și 200 (2 ambalaje de 100 x 1) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deținătorul autorizației de punere pe piață Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania Fabricantul Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 80 Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grecia Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 Franţa Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris Franţa 81 Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ - клон България Тел: +359 2 958 79 98 Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Lilly Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 6172 273 2222 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870 España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699 Lilly S.A. Tel: +34 91 663 50 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 412 66 00 82 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala București Tel: +40 21 302 28 00 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: +39 055 42571 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011 United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353-(0) 1 661 4377 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA}. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 83