ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 50 mg comprimate filmate VFEND 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 sau 200 mg. Excipient cu efect cunoscut VFEND 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 63,42 mg. VFEND 200 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 253,675 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ VFEND 50 mg comprimate filmate Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “Pfizer” pe una dintre feţe şi “VOR50” pe cealaltă faţă (comprimate). VFEND 200 mg comprimate filmate Comprimat în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu ”Pfizer” pe una dintre feţe și ”VOR200” pe cealaltă faţă (comprimate). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice VFEND este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie. Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa. Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH). 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4). VFEND este disponibil şi sub formă de pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml. Tratament Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj: Intravenos Oral Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg 400 mg la fiecare 12 ore Greutate corporală sub 40 kg* 200 mg la fiecare 12 ore Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi * De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozei (Adulţi) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg). Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos. Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor. 3 Dozele recomandate sunt următoarele: Doza de încărcare (primele 24 ore) Doza de întreţinere (după primele 24 ore) Intravenos 9 mg/kg la interval de 12 ore Oral Nu este recomandat 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi) Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii şi adolescenţi. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale. Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi. Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg]) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Profilaxia la adulţi şi copii Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant. Doze Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus. Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice. Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4 Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie Ajustarea dozei În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5. Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5. Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară - severă (vezi pct. 5.2). Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2). Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C). Există date limitate referitoare la siguranţa administrării VFEND la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului). Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării VFEND la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind 5 doza. Mod de administrare VFEND comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A4 pentru metabolizare și pentru care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacții grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5). Pimozidă, lurasidonă  Terfenadină, astemizol  Cisapridă   Quinidină Ivabradină   Alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină) Sirolimus   Naloxegol  Tolvaptan Finerenonă   Venetoclax: Administrarea concomitentă este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care induc CYP3A4 și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale voriconazolului:  Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, barbiturice cu acțiune îndelungată, de exemplu, fenobarbital și sunătoare (vezi pct. 4.5).  Efavirenz: Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă a voriconazolului și doze mai mici de efavirenz vezi pct. 4.4.  Ritonavir: Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă cu doze mai mici de ritonavir vezi pct. 4.4. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitatea VFEND trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8). Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt: 6      Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită. Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace. Bradicardia sinusală. Prezenţa aritmiilor simptomatice. Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu VFEND trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu VFEND şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice. Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave  Fototoxicitate În plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu VFEND şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu VFEND este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată). 7  Reacţii adverse cutanate severe La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. Evenimente suprarenaliene Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană. Tratamentul de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu VFEND (vezi pct. 4.8). Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei. Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în 8 timpul tratamentului cu VFEND. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice. Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.  Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului. Profilaxie În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5). Rifabutina (inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3şi 4.5). 9 Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5). Metadona (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). Opioide cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii). Opioide cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioide (vezi pct. 4.5). Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). Excipienţi Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de 10 două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”) ordonate după clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC0- reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. Medicament Antiacide Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450 și crește pH-ul gastric] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 și CYP3A4] Ranitidină (150 mg BID) [crește pH-ul gastric] Antiaritmice Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al gp P] Chinidină [substrat al CYP3A4] Modificările mediei geometrice a interacțiunii (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Voriconazol Cmax  18% Voriconazol ASC  23% Nu este necesară ajustarea dozelor Nu sunt recomandate ajustări ale dozei de voriconazol. La inițierea administrării voriconazolului la pacienții cărora li se administrează deja doze de omeprazol de 40 mg sau mai mari, se recomandă înjumătățirea dozei de omeprazol. Nu este necesară ajustarea dozelor Nu este necesară ajustarea dozelor Contraindicată (vezi pct. 4.3) Omeprazol Cmax  116% Omeprazol ASC  280% Voriconazol Cmax  15% Voriconazol ASC  41% Alți inhibitori de pompă de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibați de voriconazol, ceea ce poate duce la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Voriconazol Cmax și ASC ↔ Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔ Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de chinidină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. 11 Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu flucloxacilină, pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al pierderii posibile a eficacității voriconazolului (de exemplu prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol. Nu este necesară ajustarea dozelor Administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Doza de întreținere de voriconazol poate fi crescută la 5 mg/kg intravenos BID sau de la 200 mg la 350 mg pe care orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente a rifabutinei cu voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Contraindicată (vezi pct. 4.3) Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Antibacteriene Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-au raportat concentrații plasmatice de voriconazol semnificativ scăzute. Antibiotice macrolide Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax și ASC ↔ Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu se cunoaște efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD Voriconazol Cmax  69% Voriconazol ASC  78% 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  4% Voriconazol ASC  32% 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Medicamente antineoplazice Glasdegib [substrat al CYP3A4] Rifabutină Cmax  195% Rifabutină ASC  331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  104% Voriconazol ASC  87% Voriconazol Cmax  93% Voriconazol ASC  96% Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc. 12 Tretinoin [substrat al CYP3A4] Inhibitori de tirozin-kinază (incluzând, fără limitare: axitinibul, bosutinibul, cabozantinibul, ceritinibul, cobimetinibul, dabrafenibul, dasatinibul, nilotinibul, sunitinibul, ibrutinibul, ribociclibul) [substraturi ale CYP3A4] Venetoclax [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor de tretinoin și creșterea riscului de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de inhibitori de tirozin-kinază metabolizați prin intermediul CYP3A4. Se recomandă ajustarea dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu voriconazol și după oprirea acestuia. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin-kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată la inițierea administrării și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile privind prescrierea venetoclaxului în timpul administrării zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă a eventualelor semne de toxicitate. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alcaloizi de vinca. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste adecvate de anticoagulare, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată în consecință. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Alcaloizi de vinca (incluzând, fără limitare: vincristina și vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de vinca și să ducă la neurotoxicitate. Anticoagulante Warfarină (doză unică de 30 mg, administrată concomitent cu 300 mg BID de voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte cumarinice orale (incluzând, fără limitare: fenprocumona, acenocumarolul) [substraturi ale CYP2C9 și CYP3A4] Anticonvulsivante Carbamazepină și barbiturice cu durată lungă de acțiune (incluzând, fără limitare: fenobarbitalul, mefobarbitalul) [inductori puternici ai CYP450] Creșterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de cumarinice, ceea ce poate determina o creștere a timpului de protrombină. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca barbituricele cu durată lungă de acțiune și carbamazepina să determine scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol. 13 Fenitoină [substrat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Antidiabetice Sulfoniluree (incluzând, fără limitare: tolbutamida, glipizida, gliburida) [substraturi ale CYP2C9] Antifungice Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4] Antihistaminice Astemizol [substrat al CYP3A4] Terfenadină [substrat al CYP3A4] Voriconazol Cmax  49% Voriconazol ASC  69% Fenitoină Cmax  67% Fenitoină ASC  81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  34% Voriconazol ASC  39% Administrarea concomitentă a voriconazolului cu fenitoină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg i.v. BID sau de la 200 mg la 400 mg pe cale orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de sulfoniluree și să ducă la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree. Nu au fost stabilite doza și/sau frecvența redusă de administrare a voriconazolului și a fluconazolului care ar elimina acest efect. Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul este utilizat secvențial după fluconazol. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Voriconazol Cmax  57% Voriconazol ASC  79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASC ND Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de astemizol pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de terfenadină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Medicamente anti-HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASC ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor 14 Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Doză crescută (400 mg BID) Doză scăzută (100 mg BID)* Alți inhibitori de protează HIV (incluzând, fără limitare: saquinavirul, amprenavirul și nelfinavirul)* [substraturi și inhibitori ai CYP3A4] Efavirenz (un inhibitor non- nucleozidic de revers transcriptază, (INNRT)) [inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Ritonavir Cmax și ASC ↔ Voriconazol Cmax  66% Voriconazol ASC  82% Ritonavir Cmax  25% Ritonavir ASC 13% Voriconazol Cmax  24% Voriconazol ASC  39% Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro au arătat că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV, iar metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată, la rândul ei, de inhibitorii de protează HIV. Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze crescute de ritonavir (400 mg și peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doză scăzută (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficii/riscuri justifică utilizarea voriconazolului. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Efavirenz Cmax  38% Efavirenz ASC  44% Voriconazol Cmax  61% Voriconazol ASC  77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASC  17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  23% Voriconazol ASC  7% Utilizarea dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazolul poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 400 mg BID, iar doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Atunci când este oprit tratamentul cu voriconazol, trebuie să se revină la doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.2 și 4.4). 15 Alți inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) (incluzând, fără limitare: delavirdina, nevirapina)* [substraturi, inhibitori ai CYP3A4 sau inductori ai CYP450] Antipsihotice Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Pimozidă [substrat al CYP3A4] Antivirale Letermovir [inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (doză unică de 0,05 mg/kg i.v.) Midazolam (doză unică de 7,5 mg pe cale orală) Alte benzodiazepine (incluzând, fără limitare: triazolam, alprazolam) Medicamente cardiovasculare Ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT iar voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Constatările privind efectul efavirenzului asupra voriconazolului sugerează că metabolizarea voriconazolului poate fi indusă de un INNRT. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de lurasidonă. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% Într-un studiu independent publicat, Midazolam ASC0-  3,7 ori Într-un studiu independent publicat, Midazolam Cmax  3,8 ori Midazolam ASC0-  10,3 ori Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la prelungirea efectului de sedare. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de ivabradină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu letermovir, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventuala pierdere a eficacității voriconazolului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de benzodiazepine. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Potențiatori ai regulatorului de conductanță transmembranară în fibroza chistică 16 Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Derivați de ergot Alcaloizi de ergot (incluzând, fără limitare: ergotamina și dihidroergotamina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de ivacaftor, cu risc de reacții adverse crescute. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de ergot și să ducă la ergotism. Medicamente pentru motilitatea GI Cisapridă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de cisapridă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente din plante Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al gp P] 300 mg TID (administrată concomitent cu o doză unică de voriconazol 400 mg) Într-un studiu independent publicat, Voriconazol ASC0-  59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) 17 Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Ciclosporină (la beneficiarii de transplant renal stabili cărora li se administrează tratament cu ciclosporină) Ciclosporină Cmax  13% Ciclosporină ASC  70% Everolimus [și substrat al gp P] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de everolimus. Sirolimus (doză unică de 2 mg) Într-un studiu independent publicat, Sirolimus Cmax  6,6 ori Sirolimus ASC0-  11 ori Tacrolimus (doză unică de 0,1 mg/kg) Tacrolimus Cmax  117% Tacrolimus ASCt  221% La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja ciclosporină, se recomandă ca doza de ciclosporină să fie înjumătățită, iar nivelul de ciclosporină să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de ciclosporină s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de ciclosporină trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu se recomandă administrarea concomitentă a voriconazolului cu everolimus, deoarece se preconizează că voriconazolul va determina creșterea semnificativă a concentrațiilor de everolimus (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a voriconazolului cu sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja tacrolimus, se recomandă ca doza de tacrolimus să fie redusă la o treime din doza inițială, iar nivelul de tacrolimus să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de tacrolimus s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu este necesară ajustarea dozelor Acid micofenolic (doză unică de 1 g) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Medicamente de reducere a lipidelor/inhibitori ai HMG-CoA reductazei Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ 18 Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale statinelor care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la rabdomioliză. Antagoniști nesteroidieni selectivi ai receptorilor de mineralocorticoizi (RM) Finerenonă [substrat al CYP3A4] Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu statine metabolizate prin intermediul CYP3A4, trebuie luată în considerare reducerea dozei de statină. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de finerenonă. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (doză unică de 400 mg) Diclofenac (doză unică de 50 mg) Opioide Opioide cu durată lungă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (doză unică de 10 mg) S-ibuprofen Cmax  20% S-ibuprofen ASC0-  100% Diclofenac Cmax  114% Diclofenac ASC0-  78% Într-un studiu independent publicat, Oxicodonă Cmax  1,7 ori Oxicodonă ASC0-  3,6 ori Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activă) Cmax  31% R-metadonă (activă) ASC  47% S-metadonă Cmax  65% S-metadonă ASC  103% Opioide cu durată scurtă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (doză unică de 20 μg/kg cu naloxonă administrată concomitent) Fentanil (doză unică de 5 g/kg) Într-un studiu independent publicat, Alfentanil ASC0-  6 ori Într-un studiu independent publicat, Fentanil ASC0-  1,34 ori Antagoniști ai receptorilor de opioide Naloxegol [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de naloxegol. Contraceptive orale 19 Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate AINS. Poate fi necesară reducerea dozei de AINS. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și alte opioide cu durată lungă de acțiune, metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor. Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate metadonei, incluzând prelungirea QTc. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil și alte opioide cu durată scurtă de acțiune, similare ca structură cu alfentanilul și metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea prelungită și frecventă pentru depistarea eventualei detrese respiratorii și a altor reacții adverse asociate opioidelor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax  36% Etinilestradiol ASC  61% Noretisteronă Cmax  15% Noretisteronă ASC  53% Voriconazol Cmax  14% Voriconazol ASC  46% Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate contraceptivelor orale, în plus față de cele legate de voriconazol. Steroizi Corticosteroizi Prednisolon (doză unică de 60 mg) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax  11% Prednisolon ASC0-  34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă, și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista eventuala disfuncție a cortexului suprarenal, atât în timpul tratamentului cât și după oprirea administrării voriconazolului (vezi pct. 4.4). Contraindicată (vezi pct. 4.3) Antagoniști ai receptorilor de vasopresină Tolvaptan [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de tolvaptan. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de VFEND la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 20 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje VFEND are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale. Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi  1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi  1/100), rare ( 1/10000 şi  1/1000), foarte rare ( 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) colită pseudomembranoasă sinuzită carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen)*,** 21 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) agranulocitoză1, pancitopenie, trombocitopenie2, leucopenie, anemie supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie coagulare intravasculară diseminată hipersensibilitate insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie reacţii anafilactoide hipertiroidie Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice edem periferic cefalee Tulburări ale sistemului nervos hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie convulsii, sincopă, tremor, hipertonie3, parestezie, somnolenţă, ameţeli Tulburări oculare tulburări vizuale6 hemoragie retiniană Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale insuficienţă respiratorie9 hipotensiune arterială, flebită sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar 22 encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus atrofie optică, opacifiere corneană torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal edem cerebral, encefalopatie4, tulburări extrapiramidale5, neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie afectarea nervului optic7, edem papilar8, crize oculogire, diplopie, sclerită, blefarită hipoacuzie, vertij, tinitus fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară tromboflebită, limfangită Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) lupus eritematos cutanat*, efelide*, lentigo* Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat diaree, vărsături, durere abdominală, greaţă anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice erupţie cutanată tranzitorie cheilită, dispepsie, constipaţie, gingivită icter, icter colestatic, hepatită10 peritonită, pancreatită, edem lingual, duodenită, gastroenterită, glosită insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază dermatită exfoliativă, alopecie, erupţii maculo-papulare, prurit, eritem, fototoxicitate** sindrom Stevens- Johnson8, purpură, urticarie, dermatită alergică, erupţii papulare, erupţii maculare, eczemă necroliză epidermică toxică8, reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice febră dureri de spate artrită, periostită*,** insuficienţă renală acută, hematurie dureri toracice, edem facial11, astenie, frisoane necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită reacţie la nivelul locului de administrare, sindrom pseudogripal hipercreatininemie hiperuremie, hipercolesterolemie *RA identificate după punerea pe piaţă **Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de date secundare din Suedia 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 23 6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari. Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol. După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4). Reacţii dermatologice Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4). În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu VFEND timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4). Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. 24 Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4). Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol. Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism. 25 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03. Mecanism de acţiune Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027- 6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie. Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei. Eficacitate şi siguranţă clinică In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi. Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp. Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii. Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml. Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. Valori prag Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul 26 trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol. Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST). Valorile prag EUCAST Speciile de Candida şi Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime Inhibatoare (CMI)(mg/l) 1 1 DI5 DI5 DI5 DI > R (Rezistentă) 0,25 0,25 DI DI 0,25 0,25 DI DI ≤ S (Sensibilă) 0,06 0,06 Date insuficiente (DI) DI 0,125 0,125 DI DI Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Valori prag pentru alte specii Candida3 Aspergillus fumigatus4 Aspergillus nidulans4 Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Valori prag pentru alte specii6 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag Sensibil /IntermediarS/I sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile. 2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C. albicans. 3 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 4 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: „În unele situaţii clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei expuneri suficiente”. 5 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. fumigatus. 6 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii. 1 1 DI5 DI5 DI5 DI 27 Experienţa clinică Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial. Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile). Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului. Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. Candidemia la pacienţi fără neutropenie Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri. În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. 28 Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel: Momentul La terminarea tratamentului La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Voriconazol (N = 248) 178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%) Amfotericină B → fluconazol (N = 122) 88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%) Infecţii grave refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea. Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari: Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes. Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificată (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul IDTM. 29 Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos: Criteriile finale ale studiului Succes în ziua 180* Succes în ziua 100 Finalizarea a cel puţin 100 de zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu Supravieţuire până în ziua 180 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile până în ziua 180 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile până în ziua 100 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile în timpul administrării medicamentului de studiu Voriconazol N=224 Itraconazol N=241 109 (48,7%) 121 (54,0%) 120 (53,6%) 80 (33,2%) 96 (39,8%) 94 (39,0%) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% 16,4% (7,7%, 25,1%)** 15,4% (6,6%, 24,2%)** 14,6% (5,6%, 23,5%) Valoare p 0,0002** 0,0006** 0,0015 184 (82,1%) 3 (1,3%) 197 (81,7%) 5 (2,1%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,9107 0,5390 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 Criteriul final principal al studiului ** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative: LMA Criteriile finale ale studiului Voriconazol (N=98) Itraconazol (N=109) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% IFI recurente – ziua 180 Succes în ziua 180* 1 (1,0%) 55 (56,1%) 2 (1,8%) 45 (41,3%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Criteriul final principal al studiului ** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea ***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare Regimuri de condiţionare mieloablative Criteriile finale ale studiului Voriconazol (N=125) Itraconazol (N=143) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% IFI recurente – ziua 180 Succes în ziua 180* 2 (1,6%) 70 (56,0%) 3 (2,1%) 53 (37,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Criteriul final principal al studiului ** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea *** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM. 30 IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40). Durata tratamentului În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor. 31 Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi. Metabolizare Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului. Eliminare Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani). 32 Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani). În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASC) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei 33 < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice. Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om. În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă Stearat de magneziu Film Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetat de gliceril 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 34 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită cerinţe speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate. Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu/PVC/PVDC cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ VFEND 50 mg comprimate filmate EU/1/02/212/001-009 EU/1/02/212/028-036 VFEND 200 mg comprimate filmate EU/1/02/212/013-021 EU/1/02/212/037-045 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 Martie 2002 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 35 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg. După reconstituire, fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare suplimentară înaintea administrării. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare flacon conţine sodiu 221 mg. Fiecare flacon conţine ciclodextrină 3200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă: Pulbere albă liofilizată. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice VFEND este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie. Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa. Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4). Se recomandă ca VFEND să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de 1 - 3 ore. 36 VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate 50 mg şi 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml. Tratament Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj: Intravenos Oral Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg 400 mg la fiecare 12 ore Greutate corporală sub 40 kg* 200 mg la fiecare 12 ore Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi * De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozei (Adulţi) Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi. Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg). Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos. Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor. 37 Dozele recomandate sunt următoarele: Doza de încărcare (primele 24 ore) Doza de întreţinere (după primele 24 ore) Intravenos 9 mg/kg la interval de 12 ore Oral Nu este recomandat 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi) Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi. Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg]) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg. Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Profilaxia la adulţi şi copii Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant. Doze Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus. Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice. Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie Ajustarea dozei În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 38 Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5. Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul intravenos – sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) – se acumulează în organism. La aceşti pacienţi se administrează voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică folosirea voriconazolului intravenos. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2). Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2). Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C). Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării VFEND la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului). Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării VFEND la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza. Mod de administrare VFEND trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se injectează in bolus. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 39 Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A4 pentru metabolizare și pentru care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacții grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5). Pimozidă, lurasidonă  Terfenadină, astemizol  Cisapridă   Quinidină Ivabradină   Alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină) Sirolimus   Naloxegol  Tolvaptan Finerenonă   Venetoclax: Administrarea concomitentă este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care induc CYP3A4 și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale voriconazolului:  Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, barbiturice cu acțiune îndelungată, de exemplu, fenobarbital şi sunătoare (vezi pct. 4.5).  Efavirenz: Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă a voriconazolului și doze mai mici de efavirenz vezi pct. 4.4.  Ritonavir: Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă cu doze mai mici de ritonavir vezi pct. 4.4. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitatea VFEND trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8). Durata tratamentului Durata tratamentului cu forma intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3). Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:     Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită. Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace. Bradicardia sinusală. Prezenţa aritmiilor simptomatice. 40  Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). Reacţii legate de perfuzie În cursul tratamentului cu forma intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi înroşirea feţei şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu VFEND trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu VFEND şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice. Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave  Fototoxicitate În plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu VFEND şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu VFEND este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată). 41  Reacţii adverse cutanate severe La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. Evenimente suprarenaliene Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană. Tratamentul de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu VFEND (vezi pct. 4.8). Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei. Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în 42 timpul tratamentului cu VFEND. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice. Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.  Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului. Profilaxie În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5). Rifabutina (inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 43 Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5). Metadona (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). Opioide cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii). Opioide cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (vezi pct. 4.5). Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). Excipienţi Sodiu Acest medicament conţine sodiu 221 mg per flacon, echivalent la 11% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ciclodextrine Pulberea pentru soluţie perfuzabilă conține ciclodextrine (3200 mg ciclodextrine în fiecare flacon, care este echivalent cu 160 mg/ml atunci când este reconstituită în 20 ml, vezi pct. 2 și 6.1) care poate influenţa proprietăţile (cum ar toxicitatea) substanţei active şi ale altor medicamente. Aspectele de siguranţă ale ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării şi evaluării siguranţei medicamentului. Deoarece ciclodextrinele sunt excretate renal, poate apărea acumularea de ciclodextrină la pacienții cu disfuncție renală moderată până la severă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste 44 izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”) ordonate după clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC0- reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. Medicament Antiacide Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450 și crește pH-ul gastric] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 și CYP3A4] Ranitidină (150 mg BID) [crește pH-ul gastric] Antiaritmice Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al gp P] Chinidină [substrat al CYP3A4] Modificările mediei geometrice a interacțiunii (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Voriconazol Cmax  18% Voriconazol ASC  23% Nu este necesară ajustarea dozelor Nu sunt recomandate ajustări ale dozei de voriconazol. La inițierea administrării voriconazolului la pacienții cărora li se administrează deja doze de omeprazol de 40 mg sau mai mari, se recomandă înjumătățirea dozei de omeprazol. Nu este necesară ajustarea dozelor Nu este necesară ajustarea dozelor Contraindicată (vezi pct. 4.3) Omeprazol Cmax  116% Omeprazol ASC  280% Voriconazol Cmax  15% Voriconazol ASC  41% Alți inhibitori de pompă de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibați de voriconazol, ceea ce poate duce la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Voriconazol Cmax și ASC ↔ Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔ Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de chinidină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. 45 Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu flucloxacilină, pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al pierderii posibile a eficacității voriconazolului (de exemplu prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol. Nu este necesară ajustarea dozelor Administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Doza de întreținere de voriconazol poate fi crescută la 5 mg/kg intravenos BID sau de la 200 mg la 350 mg pe care orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente a rifabutinei cu voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Contraindicată (vezi pct. 4.3) Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Antibacteriene Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-au raportat concentrații plasmatice de voriconazol semnificativ scăzute. Antibiotice macrolide Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax și ASC ↔ Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu se cunoaște efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD Voriconazol Cmax  69% Voriconazol ASC  78% 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  4% Voriconazol ASC  32% 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Medicamente antineoplazice Glasdegib [substrat al CYP3A4] Rifabutină Cmax  195% Rifabutină ASC  331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  104% Voriconazol ASC  87% Voriconazol Cmax  93% Voriconazol ASC  96% Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc. 46 Tretinoin [substrat al CYP3A4] Inhibitori de tirozin-kinază (incluzând, fără limitare: axitinibul, bosutinibul, cabozantinibul, ceritinibul, cobimetinibul, dabrafenibul, dasatinibul, nilotinibul, sunitinibul, ibrutinibul, ribociclibul) [substraturi ale CYP3A4] Venetoclax [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor de tretinoin și creșterea riscului de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de inhibitori de tirozin-kinază metabolizați prin intermediul CYP3A4. Se recomandă ajustarea dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu voriconazol și după oprirea acestuia. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin-kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată la inițierea administrării și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile privind prescrierea venetoclaxului în timpul administrării zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă a eventualelor semne de toxicitate. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alcaloizi de vinca. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste adecvate de anticoagulare, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată în consecință. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Alcaloizi de vinca (incluzând, fără limitare: vincristina și vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de vinca și să ducă la neurotoxicitate. Anticoagulante Warfarină (doză unică de 30 mg, administrată concomitent cu 300 mg BID de voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte cumarinice orale (incluzând, fără limitare: fenprocumona, acenocumarolul) [substraturi ale CYP2C9 și CYP3A4] Anticonvulsivante Carbamazepină și barbiturice cu durată lungă de acțiune (incluzând, fără limitare: fenobarbitalul, mefobarbitalul) [inductori puternici ai CYP450] Creșterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de cumarinice, ceea ce poate determina o creștere a timpului de protrombină. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca barbituricele cu durată lungă de acțiune și carbamazepina să determine scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol. 47 Fenitoină [substrat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Antidiabetice Sulfoniluree (incluzând, fără limitare: tolbutamida, glipizida, gliburida) [substraturi ale CYP2C9] Antifungice Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4] Antihistaminice Astemizol [substrat al CYP3A4] Terfenadină [substrat al CYP3A4] Voriconazol Cmax  49% Voriconazol ASC  69% Fenitoină Cmax  67% Fenitoină ASC  81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  34% Voriconazol ASC  39% Administrarea concomitentă a voriconazolului cu fenitoină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg i.v. BID sau de la 200 mg la 400 mg pe cale orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de sulfoniluree și să ducă la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree. Nu au fost stabilite doza și/sau frecvența redusă de administrare a voriconazolului și a fluconazolului care ar elimina acest efect. Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul este utilizat secvențial după fluconazol. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Voriconazol Cmax  57% Voriconazol ASC  79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASC ND Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de astemizol pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de terfenadină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Medicamente anti-HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASC ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor 48 Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Doză crescută (400 mg BID) Doză scăzută (100 mg BID)* Alți inhibitori de protează HIV (incluzând, fără limitare: saquinavirul, amprenavirul și nelfinavirul)* [substraturi și inhibitori ai CYP3A4] Efavirenz (un inhibitor non- nucleozidic de revers transcriptază, (INNRT)) [inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Ritonavir Cmax și ASC ↔ Voriconazol Cmax  66% Voriconazol ASC  82% Ritonavir Cmax  25% Ritonavir ASC 13% Voriconazol Cmax  24% Voriconazol ASC  39% Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro au arătat că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV, iar metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată, la rândul ei, de inhibitorii de protează HIV. Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze crescute de ritonavir (400 mg și peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doză scăzută (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficii/riscuri justifică utilizarea voriconazolului. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Efavirenz Cmax  38% Efavirenz ASC  44% Voriconazol Cmax  61% Voriconazol ASC  77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASC  17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  23% Voriconazol ASC  7% Utilizarea dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazolul poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 400 mg BID, iar doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Atunci când este oprit tratamentul cu voriconazol, trebuie să se revină la doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.2 și 4.4). 49 Alți inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) (incluzând, fără limitare: delavirdina, nevirapina)* [substraturi, inhibitori ai CYP3A4 sau inductori ai CYP450] Antipsihotice Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Pimozidă [substrat al CYP3A4] Antivirale Letermovir [inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (doză unică de 0,05 mg/kg i.v.) Midazolam (doză unică de 7,5 mg pe cale orală) Alte benzodiazepine (incluzând, fără limitare: triazolam, alprazolam) Medicamente cardiovasculare Ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT iar voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Constatările privind efectul efavirenzului asupra voriconazolului sugerează că metabolizarea voriconazolului poate fi indusă de un INNRT. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de lurasidonă. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% Într-un studiu independent publicat, Midazolam ASC0-  3,7 ori Într-un studiu independent publicat, Midazolam Cmax  3,8 ori Midazolam ASC0-  10,3 ori Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la prelungirea efectului de sedare. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de ivabradină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu letermovir, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventuala pierdere a eficacității voriconazolului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de benzodiazepine. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Potențiatori ai regulatorului de conductanță transmembranară în fibroza chistică 50 Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Derivați de ergot Alcaloizi de ergot (incluzând, fără limitare: ergotamina și dihidroergotamina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de ivacaftor, cu risc de reacții adverse crescute. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de ergot și să ducă la ergotism. Medicamente pentru motilitatea GI Cisapridă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de cisapridă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente din plante Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al gp P] 300 mg TID (administrată concomitent cu o doză unică de voriconazol 400 mg) Într-un studiu independent publicat, Voriconazol ASC0-  59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) 51 Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Ciclosporină (la beneficiarii de transplant renal stabili cărora li se administrează tratament cu ciclosporină) Ciclosporină Cmax  13% Ciclosporină ASC  70% Everolimus [și substrat al gp P] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de everolimus. Sirolimus (doză unică de 2 mg) Într-un studiu independent publicat, Sirolimus Cmax  6,6 ori Sirolimus ASC0-  11 ori Tacrolimus (doză unică de 0,1 mg/kg) Tacrolimus Cmax  117% Tacrolimus ASCt  221% La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja ciclosporină, se recomandă ca doza de ciclosporină să fie înjumătățită, iar nivelul de ciclosporină să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de ciclosporină s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de ciclosporină trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu se recomandă administrarea concomitentă a voriconazolului cu everolimus, deoarece se preconizează că voriconazolul va determina creșterea semnificativă a concentrațiilor de everolimus (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a voriconazolului cu sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja tacrolimus, se recomandă ca doza de tacrolimus să fie redusă la o treime din doza inițială, iar nivelul de tacrolimus să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de tacrolimus s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu este necesară ajustarea dozelor Acid micofenolic (doză unică de 1 g) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Medicamente de reducere a lipidelor/inhibitori ai HMG-CoA reductazei Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ 52 Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale statinelor care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la rabdomioliză. Antagoniști nesteroidieni selectivi ai receptorilor de mineralocorticoizi (RM) Finerenonă [substrat al CYP3A4] Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu statine metabolizate prin intermediul CYP3A4, trebuie luată în considerare reducerea dozei de statină. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de finerenonă. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (doză unică de 400 mg) Diclofenac (doză unică de 50 mg) Opioide Opioide cu durată lungă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (doză unică de 10 mg) S-ibuprofen Cmax  20% S-ibuprofen ASC0-  100% Diclofenac Cmax  114% Diclofenac ASC0-  78% Într-un studiu independent publicat, Oxicodonă Cmax  1,7 ori Oxicodonă ASC0-  3,6 ori Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activă) Cmax  31% R-metadonă (activă) ASC  47% S-metadonă Cmax  65% S-metadonă ASC  103% Opioide cu durată scurtă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (doză unică de 20 μg/kg cu naloxonă administrată concomitent) Fentanil (doză unică de 5 g/kg) Într-un studiu independent publicat, Alfentanil ASC0-  6 ori Într-un studiu independent publicat, Fentanil ASC0-  1,34 ori Antagoniști ai receptorilor de opioide Naloxegol [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de naloxegol. Contraceptive orale 53 Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate AINS. Poate fi necesară reducerea dozei de AINS. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și alte opioide cu durată lungă de acțiune, metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor. Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate metadonei, incluzând prelungirea QTc. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil și alte opioide cu durată scurtă de acțiune, similare ca structură cu alfentanilul și metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea prelungită și frecventă pentru depistarea eventualei detrese respiratorii și a altor reacții adverse asociate opioidelor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax  36% Etinilestradiol ASC  61% Noretisteronă Cmax  15% Noretisteronă ASC  53% Voriconazol Cmax  14% Voriconazol ASC  46% Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate contraceptivelor orale, în plus față de cele legate de voriconazol. Steroizi Corticosteroizi Prednisolon (doză unică de 60 mg) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax  11% Prednisolon ASC0-  34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă, și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista eventuala disfuncție a cortexului suprarenal, atât în timpul tratamentului cât și după oprirea administrării voriconazolului (vezi pct. 4.4). Contraindicată (vezi pct. 4.3) Antagoniști ai receptorilor de vasopresină Tolvaptan [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de tolvaptan. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de VFEND la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 54 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje VFEND are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale. Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi  1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi  1/100), rare ( 1/10000 şi  1/1000), foarte rare ( 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) colită pseudomembranoasă sinuzită carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen)*,** 55 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) agranulocitoză1, pancitopenie, trombocitopenie2, leucopenie, anemie supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie coagulare intravasculară diseminată hipersensibilitate insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie reacţii anafilactoide hipertiroidie Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice edem periferic cefalee Tulburări ale sistemului nervos hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie convulsii, sincopă, tremor, hipertonie3, parestezie, somnolenţă, ameţeli Tulburări oculare tulburări vizuale6 hemoragie retiniană Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale insuficienţă respiratorie9 hipotensiune arterială, flebită sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar 56 encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus atrofie optică, opacifiere corneană torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal edem cerebral, encefalopatie4, tulburări extrapiramidale5, neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie afectarea nervului optic7, edem papilar8, crize oculogire, diplopie, sclerită, blefarită hipoacuzie, vertij, tinitus fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară tromboflebită, limfangită Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) lupus eritematos cutanat*, efelide*, lentigo* Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat diaree, vărsături, durere abdominală, greaţă anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice erupţie cutanată tranzitorie cheilită, dispepsie, constipaţie, gingivită icter, icter colestatic, hepatită10 peritonită, pancreatită, edem lingual, duodenită, gastroenterită, glosită insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază dermatită exfoliativă, alopecie, erupţii maculo-papulare, prurit, eritem, fototoxicitate** sindrom Stevens- Johnson8, purpură, urticarie, dermatită alergică, erupţii papulare, erupţii maculare, eczemă necroliză epidermică toxică8, reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice febră dureri de spate artrită, periostită*,** insuficienţă renală acută, hematurie dureri toracice, edem facial11, astenie, frisoane necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită reacţie la nivelul locului de administrare, sindrom pseudogripal hipercreatininemie hiperuremie, hipercolesterolemie *RA identificate după punerea pe piaţă **Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de date secundare din Suedia 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 57 6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari. Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol. După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4). Reacţii dermatologice Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-a administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4). În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu VFEND timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4). Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4). 58 Reacţii legate de perfuzie În timpul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4). Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol. Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă atât pentru eliminarea voriconazolului, cât şi a SBECD din organism. 59 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03. Mecanism de acţiune Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie. Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei. Eficacitate şi siguranţă clinică In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi. Eficacitatea clinică ( definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp. Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii. Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml. Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. Valori prag Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul 60 trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol. Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST). Valorile prag EUCAST Speciile de Candida şi Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime Inhibatoare (CMI) (mg/l) 1 1 DI5 DI5 DI5 DI > R (Rezistentă) 0,25 0,25 DI DI 0,25 0,25 DI DI ≤ S (Sensibilă) 0,06 0,06 Date insuficiente DI DI 0,125 0,125 DI DI Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Valori prag pentru Candida – alte specii3 Aspergillus fumigatus4 Aspergillus nidulans4 Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Valori prag pentru alte specii6 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag Sensibil /Intermediar S/I sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile. 2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C. albicans. 3 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 4 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: „În unele situaţii clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei expuneri suficiente”. 5 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. fumigatus. 6 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii. 1 1 DI5 DI5 DI5 DI 61 Experienţa clinică Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial. Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile). Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului. Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. Candidemia la pacienţi fără neutropenie Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri. În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. 62 Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel: Momentul La terminarea tratamentului La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Voriconazol (N = 248) 178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%) Amfotericină B → fluconazol (N = 122) 88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%) Infecţii grave refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea. Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari: Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes. Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificat (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul IDTM. Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos: 63 Criteriile finale ale studiului Voriconazol N=224 Itraconazol N=241 Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 120 (53,6%) 94 (39,0%) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% 16,4% (7,7%, 25,1%)** 15,4% (6,6%, 24,2%)** 14,6% (5,6%, 23,5%) Valoare p 0,0002* * 0,0006* * 0,0015 Finalizarea a cel puţin 100 de zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu Supravieţuire până în ziua 180 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile până în ziua 180 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile până în ziua 100 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile în timpul administrării medicamentului de studiu 184 (82,1%) 3 (1,3%) 197 (81,7%) 5 (2,1%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,9107 0,5390 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 * Criteriul final principal al studiului ** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative: LMA Criteriile finale ale studiului Voriconazol (N=98) Itraconazol (N=109) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% IFI recurente – ziua 180 Succes în ziua 180* 1 (1,0%) 55 (56,1%) 2 (1,8%) 45 (41,3%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Criteriul final principal al studiului ** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea ***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare Regimuri de condiţionare mieloablative Criteriile finale ale studiului Voriconazol (N=125) Itraconazol (N=143) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% IFI recurente – ziua 180 Succes în ziua 180* 2 (1,6%) 70 (56,0%) 3 (2,1%) 53 (37,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Criteriul final principal al studiului ** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea *** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM. 64 IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40). Durata tratamentului În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor. 65 Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi. Metabolizare Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului. Eliminare Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani). 66 Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani). În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASC) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (creatininemie > 2,5 mg/dl), se produce acumularea vehiculului intravenos, SBECD (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 67 Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice. Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om. În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice. Datele preclinice din studii de toxicitate cu doze repetate, privind vehiculul intravenos SBECD, arată că principalele efecte constau în vacuolizarea epiteliului tractului urinar şi activarea macrofagelor hepatice şi pulmonare. Deoarece rezultatele testului de maximalizare la cobai au fost pozitive, medicul trebuie să ţină seama de posibilitatea hipersensibilităţii în cazul formei intravenoase. Studiile convenţionale de genotoxicitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu excipientul SBECD nu relevă niciun risc special pentru om. Nu au fost întreprinse studii de carcinogenitate cu SBECD. S-a demonstrat că o impuritate prezentă în SBECD reprezintă un agent mutagen alcalinizant, determinând carcinogenicitate la rozătoare. Această impuritate trebuie considerată ca substanţă cu potenţial carcinogen la om. Din aceste date rezultă că tratamentul cu forma intravenoasă nu trebuie să depăşească o durată de 6 luni. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) 6.2 Incompatibilităţi VFEND nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. Punga trebuie verificată pentru a verifica faptul că perfuzia este terminată. După terminarea perfuziei cu VFEND, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii perfuzabile. 68 Preparate perfuzabile de sânge şi perfuzia scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi: Înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate perturbările electrolitice cum sunt: hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4) VFEND nu trebuie administrat simultan cu nici un preparat perfuzabil de sânge sau orice perfuzie scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzie separate. Nutriţia parenterală totală: Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când se administrează cu VFEND, dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzie separate (vezi pct. 6.2). În cazul perfuziei printr- un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrată printr-o intrare diferită de cea utilizată pentru VFEND. VFEND nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de Bicarbonat de Sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu alte concentraţii. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, produsul trebuie administrat imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2-8 C (în frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate. Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore şi la temperaturi de 2-8ºC. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flaconul nereconstituit nu necesită condiţii speciale pentru păstrare referitoare la temperatură. Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon unidoză din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc, capac din aluminiu şi sigiliu din plastic. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de VFEND trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule. Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii în tabelul de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5-5 mg/ml. 69 Soluţia reconstituită poate fi diluată cu: Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă şi glucoză 5% Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5% Soluţie perfuzabilă de glucoză 5% Glucoză 5% în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi glucoză 5% Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2. Volumele necesare de VFEND concentrat 10 mg/ml Greutate corporală (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Doza de 3 mg/kg (număr de flacoane) - - - - 9,0 ml (1) 10,5 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 15,0 ml (1) 16,5 ml (1) 18,0 ml (1) 19,5 ml (1) 21,0 ml (2) 22,5 ml (2) 24,0 ml (2) 25,5 ml (2) 27,0 ml (2) 28,5 ml (2) 30,0 ml (2) Volumele de VFEND concentrat (10 mg/ml) necesare pentru: Doza de 6 mg/kg (număr de flacoane) - - - - 18,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 30,0 ml (2) 33,0 ml (2) 36,0 ml (2) 39,0 ml (2) 42,0 ml (3) 45,0 ml (3) 48,0 ml (3) 51,0 ml (3) 54,0 ml (3) 57,0 ml (3) 60,0 ml (3) Doza de 4 mg/kg (număr de flacoane) 4,0 ml (1) 6,0 ml (1) 8,0 ml (1) 10,0 ml (1) 12,0 ml (1) 14,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,0 ml (2) 24,0 ml (2) 26,0 ml (2) 28,0 ml (2) 30,0 ml (2) 32,0 ml (2) 34,0 ml (2) 36,0 ml (2) 38,0 ml (2) 40,0 ml (2) Doza de 8 mg/kg (număr de flacoane) 8,0 ml (1) 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 20,0 ml (1) 24,0 ml (2) 28,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,0 ml (2) 44,0 ml (3) 48,0 ml (3) 52,0 ml (3) - - - - - - - Doza de 9 mg/kg (număr de flacoane) 9,0 ml (1) 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 22,5 ml (2) 27,0 ml (2) 31,5 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 45,0 ml (3) 49,5 ml (3) 54,0 ml (3) 58,5 ml (3) - - - - - - - Informaţiile suplimentare destinate profesioniştilor din domeniul sănătăţii sunt furnizate la sfârşitul Prospectului. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/025 70 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 Martie 2002 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 71 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de suspensie orală conţine voriconazol 40 mg în cazul reconstituirii cu apă. Fiecare flacon conţine voriconazol 3 g. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare ml de suspensie conţine sucroză 0,54 g. Fiecare ml de suspensie conţine benzoat de sodiu 2,40 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru suspensie orală. Pulbere albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice VFEND este un medicament antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie. Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. VFEND este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa. Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4). VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg şi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă. 72 Tratament Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VFEND, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj: Intravenos Suspensie orală Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la fiecare 12 ore Greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg 10 ml (400 mg) la fiecare 12 ore Greutate corporală sub 40 kg* 5 ml (200 mg) la fiecare 12 ore Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 5 ml (200 mg) de două ori pe zi 2,5 ml (100 mg) de două ori pe zi * De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozei (Adulţi) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 7,5 ml (300 mg) de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 3,75 ml (150 mg), de două ori pe zi. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 1,25 ml (50 mg) până la doza de 5 ml (200 mg) de două ori pe zi [sau la 2,5 ml (100 mg) de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg]. Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos. Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor. Dozele recomandate sunt următoarele: Doza de încărcare (primele 24 ore) Doza de întreţinere (după primele 24 ore) Intravenos 9 mg/kg la interval de 12 ore Suspensie orală Nu este recomandat 8 mg/kg de două ori pe zi 0,225 ml/kg (9 mg/kg) de două ori pe zi [o doză maximă de 8,75 ml (350 mg) de două ori pe zi] Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. 73 Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii şi adolescenţi. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale. Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi. Ajustarea dozei [Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani) şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)] Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 0,025 ml/kg (1 mg/kg) [sau cu câte 1,25 ml (50 mg) dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 8,75 ml (350 mg)]. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 0,025 ml/kg (1 mg/kg) [sau cu câte 1,25 ml (50 mg) dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 8,75 ml (350 mg)]. Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Profilaxia la adulţi şi copii Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant. Doze Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus. Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu au fost studiate adecvat în studiile clinice. Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie Ajustarea dozei În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 5 ml (200 mg) la 10 ml (400 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi [de la 2,5 ml (100 mg) la 5 ml (200 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate 74 mai mică de 40 kg], vezi pct. 4.4 şi 4.5. Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 5 ml (200 mg) la 8,75 ml (350 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi [de la 2,5 ml (100 mg) la 5 ml (200 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg], vezi pct. 4.4 şi 4.5. Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 10 ml (400 mg) la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară - severă (vezi pct. 5.2). Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2). Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C). Există date limitate referitoare la siguranţa administrării VFEND la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului). Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării VFEND la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar dar nu se pot face recomandări privind doza. Mod de administrare VFEND suspensie orală se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după masă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A4 pentru metabolizare și pentru care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacții grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5). 75 Pimozidă, lurasidonă  Terfenadină, astemizol  Cisapridă   Quinidină Ivabradină   Alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină) Sirolimus   Naloxegol  Tolvaptan Finerenonă   Venetoclax: Administrarea concomitentă este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată cu medicamente care induc CYP3A4 și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice ale voriconazolului:  Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, barbiturice cu acțiune îndelungată, de exemplu, fenobarbital şi sunătoare (vezi pct. 4.5).  Efavirenz: Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă a voriconazolului și doze mai mici de efavirenz vezi pct. 4.4.  Ritonavir: Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi) este contraindicată (vezi pct. 4.5). Pentru informații despre administrarea concomitentă cu doze mai mici de ritonavir vezi pct. 4.4. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitatea VFEND trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8). Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:       Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită. Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace. Bradicardia sinusală. Prezenţa aritmiilor simptomatice. Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). 76 Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu VFEND trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu VFEND şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice. Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave  Fototoxicitate În plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu VFEND şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu VFEND este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).  Reacţii adverse cutanate severe La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. Evenimente suprarenaliene Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. 77 La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană. Tratamentul de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu VFEND (vezi pct. 4.8). Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei. Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu VFEND. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice. Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. 78  Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului. Profilaxie În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5). Rifabutina (inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3şi 4.5). Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5). Metadona (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. 79 Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). Opioide cu durată scurtă de acţiune (substrat al CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii). Opioide cu durată lungă de acţiune (substrat al CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (vezi pct. 4.5). Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). Excipienţi Sucroză Acest medicament conţine 0.54 g sucroză per ml. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții cu diabet zaharat. Pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficiență de sucrază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament. Poate fi dăunător pentru dinți. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe 5 ml suspensie, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). 80 Tabel privind interacţiunile În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”), ordonate după clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC, ASCt şi ASC0- reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit. Medicament Antiacide Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450 și crește pH-ul gastric] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 și CYP3A4] Ranitidină (150 mg BID) [crește pH-ul gastric] Antiaritmice Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al gp P] Chinidină [substrat al CYP3A4] Modificările mediei geometrice a interacțiunii (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Voriconazol Cmax  18% Voriconazol ASC  23% Nu este necesară ajustarea dozelor Nu sunt recomandate ajustări ale dozei de voriconazol. La inițierea administrării voriconazolului la pacienții cărora li se administrează deja doze de omeprazol de 40 mg sau mai mari, se recomandă înjumătățirea dozei de omeprazol. Nu este necesară ajustarea dozelor Nu este necesară ajustarea dozelor Contraindicată (vezi pct. 4.3) Omeprazol Cmax  116% Omeprazol ASC  280% Voriconazol Cmax  15% Voriconazol ASC  41% Alți inhibitori de pompă de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibați de voriconazol, ceea ce poate duce la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Voriconazol Cmax și ASC ↔ Digoxină Cmax ↔ Digoxină ASC ↔ Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de chinidină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. 81 Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu flucloxacilină, pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al pierderii posibile a eficacității voriconazolului (de exemplu prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară creșterea dozei de voriconazol. Nu este necesară ajustarea dozelor Administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Doza de întreținere de voriconazol poate fi crescută la 5 mg/kg intravenos BID sau de la 200 mg la 350 mg pe care orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente a rifabutinei cu voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Contraindicată (vezi pct. 4.3) Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Antibacteriene Flucloxacilină [inductor al CYP450] S-au raportat concentrații plasmatice de voriconazol semnificativ scăzute. Antibiotice macrolide Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax și ASC ↔ Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax și ASC ↔ Nu se cunoaște efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD Voriconazol Cmax  69% Voriconazol ASC  78% 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  4% Voriconazol ASC  32% 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Medicamente antineoplazice Glasdegib [substrat al CYP3A4] Rifabutină Cmax  195% Rifabutină ASC  331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  104% Voriconazol ASC  87% Voriconazol Cmax  93% Voriconazol ASC  96% Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc. 82 Tretinoin [substrat al CYP3A4] Inhibitori de tirozin-kinază (incluzând, fără limitare: axitinibul, bosutinibul, cabozantinibul, ceritinibul, cobimetinibul, dabrafenibul, dasatinibul, nilotinibul, sunitinibul, ibrutinibul, ribociclibul) [substraturi ale CYP3A4] Venetoclax [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor de tretinoin și creșterea riscului de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de inhibitori de tirozin-kinază metabolizați prin intermediul CYP3A4. Se recomandă ajustarea dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu voriconazol și după oprirea acestuia. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin-kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de venetoclax. Administrarea concomitentă a voriconazolului este contraindicată la inițierea administrării și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile privind prescrierea venetoclaxului în timpul administrării zilnice constante; se recomandă monitorizarea atentă a eventualelor semne de toxicitate. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alcaloizi de vinca. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a altor teste adecvate de anticoagulare, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată în consecință. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Alcaloizi de vinca (incluzând, fără limitare: vincristina și vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de vinca și să ducă la neurotoxicitate. Anticoagulante Warfarină (doză unică de 30 mg, administrată concomitent cu 300 mg BID de voriconazol) [substrat al CYP2C9] Alte cumarinice orale (incluzând, fără limitare: fenprocumona, acenocumarolul) [substraturi ale CYP2C9 și CYP3A4] Anticonvulsivante Carbamazepină și barbiturice cu durată lungă de acțiune (incluzând, fără limitare: fenobarbitalul, mefobarbitalul) [inductori puternici ai CYP450] Creșterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Cu toate că nu au fost studiate, voriconazolul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de cumarinice, ceea ce poate determina o creștere a timpului de protrombină. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca barbituricele cu durată lungă de acțiune și carbamazepina să determine scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol. 83 Fenitoină [substrat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Antidiabetice Sulfoniluree (incluzând, fără limitare: tolbutamida, glipizida, gliburida) [substraturi ale CYP2C9] Antifungice Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4] Antihistaminice Astemizol [substrat al CYP3A4] Terfenadină [substrat al CYP3A4] Voriconazol Cmax  49% Voriconazol ASC  69% Fenitoină Cmax  67% Fenitoină ASC  81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  34% Voriconazol ASC  39% Administrarea concomitentă a voriconazolului cu fenitoină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg i.v. BID sau de la 200 mg la 400 mg pe cale orală BID (de la 100 mg la 200 mg pe cale orală BID la pacienții cu greutatea mai mică de 40 kg) (vezi pct. 4.2). Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de sulfoniluree și să ducă la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree. Nu au fost stabilite doza și/sau frecvența redusă de administrare a voriconazolului și a fluconazolului care ar elimina acest efect. Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul este utilizat secvențial după fluconazol. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Voriconazol Cmax  57% Voriconazol ASC  79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASC ND Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de astemizol pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de terfenadină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Medicamente anti-HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASC ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor 84 Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Doză crescută (400 mg BID) Doză scăzută (100 mg BID)* Alți inhibitori de protează HIV (incluzând, fără limitare: saquinavirul, amprenavirul și nelfinavirul)* [substraturi și inhibitori ai CYP3A4] Efavirenz (un inhibitor non- nucleozidic de revers transcriptază, (INNRT)) [inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Ritonavir Cmax și ASC ↔ Voriconazol Cmax  66% Voriconazol ASC  82% Ritonavir Cmax  25% Ritonavir ASC 13% Voriconazol Cmax  24% Voriconazol ASC  39% Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro au arătat că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV, iar metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată, la rândul ei, de inhibitorii de protează HIV. Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze crescute de ritonavir (400 mg și peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doză scăzută (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficii/riscuri justifică utilizarea voriconazolului. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Efavirenz Cmax  38% Efavirenz ASC  44% Voriconazol Cmax  61% Voriconazol ASC  77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASC  17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax  23% Voriconazol ASC  7% Utilizarea dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazolul poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreținere de voriconazol este crescută la 400 mg BID, iar doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Atunci când este oprit tratamentul cu voriconazol, trebuie să se revină la doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.2 și 4.4). 85 Alți inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) (incluzând, fără limitare: delavirdina, nevirapina)* [substraturi, inhibitori ai CYP3A4 sau inductori ai CYP450] Antipsihotice Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Pimozidă [substrat al CYP3A4] Antivirale Letermovir [inductor al CYP2C9 și CYP2C19] Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (doză unică de 0,05 mg/kg i.v.) Midazolam (doză unică de 7,5 mg pe cale orală) Alte benzodiazepine (incluzând, fără limitare: triazolam, alprazolam) Medicamente cardiovasculare Ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Nu s-au efectuat studii clinice în acest sens. Studiile in vitro arată că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT iar voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Constatările privind efectul efavirenzului asupra voriconazolului sugerează că metabolizarea voriconazolului poate fi indusă de un INNRT. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de lurasidonă. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% Într-un studiu independent publicat, Midazolam ASC0-  3,7 ori Într-un studiu independent publicat, Midazolam Cmax  3,8 ori Midazolam ASC0-  10,3 ori Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale altor benzodiazepine care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la prelungirea efectului de sedare. Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de ivabradină pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Poate fi necesară monitorizarea atentă a oricăror evenimente de toxicitate medicamentoasă și/sau lipsă a eficacității și poate fi necesară ajustarea dozei. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu letermovir, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventuala pierdere a eficacității voriconazolului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de benzodiazepine. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Potențiatori ai regulatorului de conductanță transmembranară în fibroza chistică 86 Ivacaftor [substrat al CYP3A4] Derivați de ergot Alcaloizi de ergot (incluzând, fără limitare: ergotamina și dihidroergotamina) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de ivacaftor, cu risc de reacții adverse crescute. Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de alcaloizi de ergot și să ducă la ergotism. Medicamente pentru motilitatea GI Cisapridă [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, concentrațiile plasmatice crescute de cisapridă pot duce la prelungirea intervalului QTc și evenimente rare de torsadă a vârfurilor. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraindicată (vezi pct. 4.3) Medicamente din plante Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al gp P] 300 mg TID (administrată concomitent cu o doză unică de voriconazol 400 mg) Într-un studiu independent publicat, Voriconazol ASC0-  59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) 87 Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Ciclosporină (la beneficiarii de transplant renal stabili cărora li se administrează tratament cu ciclosporină) Ciclosporină Cmax  13% Ciclosporină ASC  70% Everolimus [și substrat al gp P] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de everolimus. Sirolimus (doză unică de 2 mg) Într-un studiu independent publicat, Sirolimus Cmax  6,6 ori Sirolimus ASC0-  11 ori Tacrolimus (doză unică de 0,1 mg/kg) Tacrolimus Cmax  117% Tacrolimus ASCt  221% La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja ciclosporină, se recomandă ca doza de ciclosporină să fie înjumătățită, iar nivelul de ciclosporină să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de ciclosporină s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de ciclosporină trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu se recomandă administrarea concomitentă a voriconazolului cu everolimus, deoarece se preconizează că voriconazolul va determina creșterea semnificativă a concentrațiilor de everolimus (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a voriconazolului cu sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). La inițierea administrării voriconazolului la pacienți cărora li se administrează deja tacrolimus, se recomandă ca doza de tacrolimus să fie redusă la o treime din doza inițială, iar nivelul de tacrolimus să fie monitorizat cu atenție. Nivelurile crescute de tacrolimus s-au asociat cu nefrotoxicitate. La oprirea administrării voriconazolului, nivelurile de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție, iar doza trebuie crescută după cum este necesar. Nu este necesară ajustarea dozelor Acid micofenolic (doză unică de 1 g) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Medicamente de reducere a lipidelor/inhibitori ai HMG-CoA reductazei Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ 88 Statine (de exemplu, lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale statinelor care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 și să ducă la rabdomioliză. Antagoniști nesteroidieni selectivi ai receptorilor de mineralocorticoizi (RM) Finerenonă [substrat al CYP3A4] Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a voriconazolului cu statine metabolizate prin intermediul CYP3A4, trebuie luată în considerare reducerea dozei de statină. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de finerenonă. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (doză unică de 400 mg) Diclofenac (doză unică de 50 mg) Opioide Opioide cu durată lungă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (doză unică de 10 mg) S-ibuprofen Cmax  20% S-ibuprofen ASC0-  100% Diclofenac Cmax  114% Diclofenac ASC0-  78% Într-un studiu independent publicat, Oxicodonă Cmax  1,7 ori Oxicodonă ASC0-  3,6 ori Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activă) Cmax  31% R-metadonă (activă) ASC  47% S-metadonă Cmax  65% S-metadonă ASC  103% Opioide cu durată scurtă de acțiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (doză unică de 20 μg/kg cu naloxonă administrată concomitent) Fentanil (doză unică de 5 g/kg) Într-un studiu independent publicat, Alfentanil ASC0-  6 ori Într-un studiu independent publicat, Fentanil ASC0-  1,34 ori Antagoniști ai receptorilor de opioide Naloxegol [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de naloxegol. Contraceptive orale 89 Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate AINS. Poate fi necesară reducerea dozei de AINS. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și alte opioide cu durată lungă de acțiune, metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor. Se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și a toxicității asociate metadonei, incluzând prelungirea QTc. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil și alte opioide cu durată scurtă de acțiune, similare ca structură cu alfentanilul și metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea prelungită și frecventă pentru depistarea eventualei detrese respiratorii și a altor reacții adverse asociate opioidelor. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4; inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax  36% Etinilestradiol ASC  61% Noretisteronă Cmax  15% Noretisteronă ASC  53% Voriconazol Cmax  14% Voriconazol ASC  46% Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse asociate contraceptivelor orale, în plus față de cele legate de voriconazol. Steroizi Corticosteroizi Prednisolon (doză unică de 60 mg) [substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax  11% Prednisolon ASC0-  34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă, și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista eventuala disfuncție a cortexului suprarenal, atât în timpul tratamentului cât și după oprirea administrării voriconazolului (vezi pct. 4.4). Contraindicată (vezi pct. 4.3) Antagoniști ai receptorilor de vasopresină Tolvaptan [substrat al CYP3A] Cu toate că nu au fost studiate, este probabil ca voriconazolul să determine creșterea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de tolvaptan. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de VFEND la gravide. Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. VFEND nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului. Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VFEND, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 90 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje VFEND are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale. Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex. Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi  1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi  1/100), rare ( 1/10000 şi  1/1000), foarte rare ( 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) colită pseudomembranoasă sinuzită carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen)*,** 91 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) agranulocitoză1, pancitopenie, trombocitopenie2, leucopenie, anemie supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie coagulare intravasculară diseminată hipersensibilitate insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie reacţii anafilactoide hipertiroidie Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice edem periferic cefalee Tulburări ale sistemului nervos hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie convulsii, sincopă, tremor, hipertonie3, parestezie, somnolenţă, ameţeli Tulburări oculare tulburări vizuale6 hemoragie retiniană Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale insuficienţă respiratorie9 hipotensiune arterială, flebită sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar 92 encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus atrofie optică, opacifiere corneană torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal edem cerebral, encefalopatie4, tulburări extrapiramidale5, neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie afectarea nervului optic7, edem papilar8, crize oculogire, diplopie, sclerită, blefarită hipoacuzie, vertij, tinitus fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară tromboflebită, limfangită Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) lupus eritematos cutanat*, efelide*, lentigo* Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat diaree, vărsături, durere abdominală, greaţă anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice erupţie cutanată tranzitorie cheilită, dispepsie, constipaţie, gingivită icter, icter colestatic, hepatită10 peritonită, pancreatită, edem lingual, duodenită, gastroenterită, glosită insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază dermatită exfoliativă, alopecie, erupţii maculo-papulare, prurit, eritem, fototoxicitate** sindrom Stevens- Johnson8, purpură, urticarie, dermatită alergică, erupţii papulare, erupţii maculare, eczemă necroliză epidermică toxică8, reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice febră dureri de spate artrită, periostită*,** insuficienţă renală acută, hematurie dureri toracice, edem facial11, astenie, frisoane necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită reacţie la nivelul locului de administrare, sindrom pseudogripal hipercreatininemie hiperuremie, hipercolesterolemie *RA identificate după punerea pe piaţă **Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de date secundare din Suedia 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 93 6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Modificarea percepţiei gustative Date combinate din trei studii de bioechivalenţă cu pulbere pentru suspensie orală au arătat alterarea percepţiei gustative la 12 (14%) din subiecţii trataţi. Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari. Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol. După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4). Reacţii dermatologice Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu VFEND, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4). În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu VFEND trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu VFEND timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4). Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor 94 funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4). Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol. Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism. 95 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03. Mecanism de acţiune Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie. Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei. Eficacitate şi siguranţă clinică In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi. Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp. Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii. Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml. Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. Valori prag Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante 96 (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol. Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST). Valorile prag EUCAST Speciile de Candida şi Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime Inhibatoare (CMI) (mg/l) 1 1 DI5 DI5 DI5 DI > R (Rezistentă) 0,25 0,25 DI DI 0,25 0,25 DI DI ≤ S (Sensibilă) 0,06 0,06 Date insuficiente (DI) DI 0,125 0,125 DI DI Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Valori prag pentru alte specii Candida3 Aspergillus fumigatus4 Aspergillus nidulans4 Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Valori prag pentru alte specii6 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag Sensibil/Intermediar (S/I) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile. 2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C. albicans. 3 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specific de Candida. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 4 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: „În unele situaţii clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei expuneri suficiente”. 5 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. fumigatus. 6 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii. 1 1 DI5 DI5 DI5 DI 97 Experienţa clinică Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial. Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile). Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului. Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. Candidemia la pacienţi fără neutropenie Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri. În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. 98 Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel: Momentul La terminarea tratamentului La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Voriconazol (N = 248) 178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%) Amfotericină B → fluconazol (N = 122) 88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%) Infecţii grave refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea. Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari: Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes. Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificat (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul IDTM. 99 Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos: Criteriile finale ale studiului Succes în ziua 180* Succes în ziua 100 Finalizarea a cel puţin 100 de zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu Supravieţuire până în ziua 180 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile până în ziua 180 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile până în ziua 100 Dezvoltarea IFI dovedite sau probabile în timpul administrării medicamentului de studiu Voriconazol N=224 Itraconazol N=241 109 (48,7%) 121 (54,0%) 120 (53,6%) 80 (33,2%) 96 (39,8%) 94 (39,0%) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% 16,4% (7,7%, 25,1%)** 15,4% (6,6%, 24,2%)** 14,6% (5,6%, 23,5%) Valoare p 0,0002** 0,0006** 0,0015 184 (82,1%) 3 (1,3%) 197 (81,7%) 5 (2,1%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,9107 0,5390 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 * Criteriul final principal al studiului ** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative: LMA Criteriile finale ale studiului Voriconazol (N=98) Itraconazol (N=109) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% IFI recurente – ziua 180 Succes în ziua 180* 1 (1,0%) 55 (56,1%) 2 (1,8%) 45 (41,3%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Criteriul final principal al studiului ** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea ***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare Regimuri de condiţionare mieloablative Criteriile finale ale studiului Voriconazol (N=125) Itraconazol (N=143) Diferenţe în procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95% IFI recurente – ziua 180 Succes în ziua 180* 2 (1,6%) 70 (56,0%) 3 (2,1%) 53 (37,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Criteriul final principal al studiului ** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea *** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM. 100 IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40). Durata tratamentului În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor. 101 Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. A fost stabilită bioechivalenţa între comprimatul de 200 mg şi suspensia orală de 40 mg/ml, atunci când este administrată în doză de 200 mg. La administrarea de doze repetate de voriconazol suspensie orală în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 58%, respectiv cu 37%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi. Metabolizare Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului. Eliminare Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani). 102 Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani). În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASC) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă 103 renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice. Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om. În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Sucroză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Dioxid de titan (E171) Gumă xantan Citrat de sodiu Acid citric anhidru Benzoat de sodiu (E211) Aromă naturală de portocale 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Perioada de valabilitate a suspensiei constituite este 14 zile. 104 Suspensia constituită: A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30C; a nu se păstra la frigider, a nu se congela. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2-8°C). Pentru condiţiile de păstrare după constituire, vezi pct. 6.3. A se păstra flaconul bine închis. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capacitate de 100 ml, cu sistem de închidere protejat împotriva deschiderii de către copii, conţinând 45 g pulbere pentru suspensie orală. Din ambalaj mai fac parte: o măsură dozatoare pentru volumul de 23 ml, o seringă de 5 ml pentru administrare orală şi un adaptor care poate fi împins spre interiorul flaconului. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucţiuni pentru constituire: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Se lovesc uşor pereţii flaconului pentru a desprinde pulberea de pe aceştia. Adăugaţi 2 măsuri dozatoare de apă, asigurând un volum total de 46 ml. Flaconul se agită energic aproximativ 1 minut. Se înlătură dispozitivul de închidere protector. Se fixează adaptorul în gâtul flaconului. Se înlocuieşte capacul. Se scrie data expirării suspensiei constituite pe eticheta flaconului (14 zile de la constituire). După constituire, volumul rezultat este de 75 ml, volumul util fiind de 70 ml. Instrucţiuni de folosire: Înaintea fiecărei administrări, se agită energic flaconul timp de aproximativ 10 secunde. După constituire, VFEND suspensie orală trebuie administrat numai cu ajutorul seringii din ambalajul produsului. Pentru detalii privind instrucţiunile de folosire, a se vedea prospectul pentru pacient. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/026 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 19 Martie 2002 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Februarie 2012 105 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 106 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 107 A. FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei Comprimate R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen Germania Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP) Italia Pulbere pentru soluţie perfuzabilă şi pulbere pentru suspensie orală: Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Pocé-sur-Cisse Franţa Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 108  Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului  Card de avertizare al pacientului privind fototoxicitatea şi CCS de piele: - Reaminteşte pacienţilor despre riscul de fototoxicitate şi CCS de piele pe durata tratamentului cu voriconazol. - Reaminteşte pacienţilor când şi cum trebuie să raporteze semnele şi simptomele relevante pentru fototoxicitate şi cancer de piele. - Reaminteşte pacienţilor ce trebuie făcut pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a reacţiilor cutanate şi CCS de piele (prin evitarea expunerii directe la soare, utilizarea metodelor de protecţie solară şi a hainelor protectoare) pe durata tratamentului cu voriconazol şi informarea profesioniştilor din domeniul sănătăţii la apariţia reacţii cutanate anormale relevante. 109 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 110 A. ETICHETAREA 111 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie cu blistere pentru comprimate filmate 50 mg – Cutie cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 50 mg comprimate filmate voriconazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 2 comprimate filmate 10 comprimate filmate 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Ambalaj sigilat A nu se utiliza dacă ambalajul a fost deschis. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 112 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/001 [2 comprimate filmate] EU/1/02/212/002 [10 comprimate filmate] EU/1/02/212/003 [14 comprimate filmate] EU/1/02/212/004 [20 comprimate filmate] EU/1/02/212/005 [28 comprimate filmate] EU/1/02/212/006 [30 comprimate filmate] EU/1/02/212/007 [50 comprimate filmate] EU/1/02/212/008 [56 comprimate filmate] EU/1/02/212/009 [100 comprimate filmate] EU/1/02/212/028 [2 comprimate filmate] EU/1/02/212/029 [10 comprimate filmate] EU/1/02/212/030 [14 comprimate filmate] EU/1/02/212/031 [20 comprimate filmate] EU/1/02/212/032 [28 comprimate filmate] EU/1/02/212/033 [30 comprimate filmate] EU/1/02/212/034 [50 comprimate filmate] EU/1/02/212/035 [56 comprimate filmate] EU/1/02/212/036 [100 comprimate filmate] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 113 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE VFEND 50 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 114 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE Blister pentru comprimate filmate 50 mg (toate cutiile cu blistere) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 50 mg comprimate filmate voriconazol 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG (sigla DAPP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 115 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie cu blistere pentru comprimate filmate 200 mg – Cutie cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 200 mg comprimate filmate voriconazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine voriconazol 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 2 comprimate filmate 10 comprimate filmate 14 comprimate filmate 20 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate 100 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală. Ambalaj sigilat. A nu se utiliza dacă ambalajul a fost deschis. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 116 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/013 [2 comprimate filmate] EU/1/02/212/014 [10 comprimate filmate] EU/1/02/212/015 [14 comprimate filmate] EU/1/02/212/016 [20 comprimate filmate] EU/1/02/212/017 [28 comprimate filmate] EU/1/02/212/018 [30 comprimate filmate] EU/1/02/212/019 [50 comprimate filmate] EU/1/02/212/020 [56 comprimate filmate] EU/1/02/212/021 [100 comprimate filmate] EU/1/02/212/037 [2 comprimate filmate] EU/1/02/212/038 [10 comprimate filmate] EU/1/02/212/039 [14 comprimate filmate] EU/1/02/212/040 [20 comprimate filmate] EU/1/02/212/041 [28 comprimate filmate] EU/1/02/212/042 [30 comprimate filmate] EU/1/02/212/043 [50 comprimate filmate] EU/1/02/212/044 [56 comprimate filmate] EU/1/02/212/045 [100 comprimate filmate] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 117 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE VFEND 200 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 118 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE Blister pentru comprimate filmate 200 mg (toate cutiile cu blistere) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 200 mg comprimate filmate voriconazol 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG (sigla DAPP) 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII 119 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutia de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă voriconazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg. După reconstituire, fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipient: sulfobutileter beta ciclodextrină sodică. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. A se reconstitui şi dilua înainte de utilizare. Pentru uz intravenos. Nu se injectează in bolus. Flacon de unică folosinţă. A se perfuza cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP Valabilitatea după reconstituire: 24 ore când este păstrat la 2C - 8C. 120 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/025 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 121 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta de flacon 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă voriconazol Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se reconstitui şi dilua înainte de utilizare – vezi prospectul. A se perfuza cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 200 mg (10 mg/ml) 6. ALTE INFORMAŢII 122 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutia de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală voriconazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 1 ml de suspensie constituită conţine voriconazol 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi zahăr, benzoat de sodiu (E211). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru suspensie orală 1 flacon a 45 g O măsură dozatoare pentru volumul de 23 ml, o seringă de 5 ml pentru administrare orală şi un adaptor care poate fi împins spre interiorul flaconului 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Utilizare orală după constituire. A se agita flaconul aproximativ 10 secunde înainte de utilizare. A se folosi seringa pentru administrarea orală, pentru a măsura corect doza. Instrucţiuni pentru reconstituire: Loviţi uşor pereţii flaconului pentru a desprinde pulberea de pe aceştia. Adăugaţi 46 ml apă şi agitaţi bine aproximativ 1 minut. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se arunca suspensia neutilizată după 14 zile de la constituire. 123 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Pulberea: a se păstra la frigider la 2°C - 8°C înainte de constituire. Suspensia orală reconstituită: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider şi a nu se congela. A se păstra în ambalajul original. A se păstra flaconul bine închis. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/026 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE VFEND 40 mg/ml 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 124 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 125 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE Flacon 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală voriconazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(SUBSTANŢELOR) ACTIVE 1 ml de suspensie constituită conţine voriconazol 40 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine şi zahăr, benzoat de sodiu (E211). Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru suspensie orală. 45 g 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Utilizare orală după constituire. A se agita flaconul aproximativ 10 secunde înainte de utilizare. A se folosi seringa pentru administrare orală, pentru a măsura corect doza. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP A se arunca suspensia neutilizată după 14 zile de la constituire. Data de expirare a suspensiei constituite: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Pulberea: a se păstra la frigider la 2°C - 8°C înainte de constituire. 126 Suspensia orală reconstituită: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider şi a nu se congela. A se păstra în ambalajul original. A se păstra flaconul bine închis. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/02/212/026 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 127 B. PROSPECTUL 128 Prospect: Informaţii pentru utilizator VFEND 50 mg comprimate filmate VFEND 200 mg comprimate filmate voriconazol Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi VFEND Cum să luaţi VFEND Reacţii adverse posibile Cum se păstrează VFEND Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează VFEND conţine substanţa activă voriconazol. VFEND este un medicament antifungic. Acesta acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii. Este utilizat în tratamentul pacienţilor (adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 2 ani) cu:     aspergiloză invazivă (o formă de infecţie fungică provocată de Aspergillus sp), candidemie (o altă formă de infecţie fungică provocată de Candida sp) la pacienţi fără neutropenie (pacienţi care nu prezintă un număr scăzut de globule albe), infecţii invazive grave provocate de Candida sp. în cazul în care fungul este rezistent la fluconazol (un alt medicament antifungic), infecţii fungice grave provocate de Scedosporium sp. sau Fusarium sp. (alte două specii diferite de fungi). VFEND este destinat pacienţilor cu infecţii fungice care se agravează şi care pot ameninţa viaţa. Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii cu risc crescut cu transplant de măduvă osoasă. Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi VFEND Nu luaţi VFEND - dacă sunteţi alergic la voriconazol sau la oricare dintre celelalte componentele ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 129 Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, inclusiv dintre cele care se eliberează fără prescripţie medicală sau preparate pe bază de plante. Medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:                    Terfenadină (folosită pentru tratamentul alergiilor) Astemizol (folosit pentru tratamentul alergiilor) Cisapridă (folosită pentru tratamentul problemelor de stomac) Pimozidă (folosită pentru tratamentul bolilor psihice) Chinidină (folosită pentru tratamentul bătăilor neregulate ale inimii) Ivabradină (folosită pentru simptomele insuficienței cardiace cronice) Rifampicină (folosită pentru tratamentul tuberculozei) Efavirenz (folosit pentru tratamentul infecţiei cu HIV) în doze de 400 mg şi peste, o dată pe zi Carbamazepină (folosită pentru tratamentul crizelor epileptice) Fenobarbital (folosit pentru tratamentul insomniilor severe şi crizelor epileptice) Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru tratamentul migrenei) Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant) Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi Sunătoare (preparat pe bază de plante medicinale) Naloxegol (utilizat pentru tratamentul constipaţiei provocate în mod specific de medicamentele analgezice denumite opioide (de exemplu, morfină, oxicodonă, fentanil, tramadol, codeină)) Tolvaptan (utilizat pentru tratamentul hiponatremiei (valori scăzute ale sodiului în sânge) sau pentru a încetini slăbirea funcţiei renale la pacienţii cu boală renală polichistică)) Lurasidonă (utilizată pentru tratamentul depresiei) Finerenonă (utilizată pentru tratarea bolii cronice de rinichi) Venetoclax (utilizat pentru tratarea pacienților cu leucemie limfocitară cronică-LLC) Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi VFEND, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă:    aţi avut o reacţie alergică la alte medicamente azolice suferiţi sau aţi suferit de boli ale ficatului. Dacă aveţi boli ale ficatului, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande o doză mai mică de VFEND. De asemenea, în timpul tratamentului cu VFEND, medicul dumneavoastră trebuie să vă monitorizeze funcţia ficatului prin efectuarea de teste de sânge. dacă aveţi cardiomiopatie, bătăi neregulate ale inimii, bătăi rare ale inimii sau dacă la examenul electrocardiogramei (ECG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QTc”. În timpul tratamentului trebuie să evitaţi orice expunere la soare şi lumina soarelui. Este important să acoperiţi suprafeţele de piele expuse la soare şi să utilizaţi produse cu factor înalt de protecţie solară (FPS), pentru că poate să apară o sensibilitate crescută a pielii la radiaţiile UV solare. Aceasta poate fi accentuată suplimentar de alte medicamente care sensibilizează pielea la lumina soarelui, precum metotrexat. De asemenea, aceste precauţii sunt aplicabile şi la copii. În timpul tratamentului cu VFEND:  spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia - - - arsurilor solare erupţiilor trecătoare severe pe piele sau a băşicilor durerii osoase. 130 Dacă vă apar afecţiuni la nivelul pielii de tipul celor descrise mai sus este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande un dermatolog care, după consultaţie, să decidă că este important pentru dumneavoastră să fiţi evaluat(ă) în mod regulat. Există o mică posibilitate ca în urma utilizării pe termen lung a VFEND să apară cancerul de piele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă apar semne de „insuficienţă suprarenaliană” în care glandele suprarenale nu produc cantităţi corespunzătoare din anumiţi hormoni steroidieni cum este cortizolul (care poate duce la simptome cum sunt: oboseală cronică sau de lungă durată, slăbiciune musculară, pierderea poftei de mâncare, pierdere în greutate, durere abdominală). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă manifestați semne de „sindrom Cushing”, în care corpul produce prea mult hormon numit cortizol, care poate duce la simptome precum: creştere în greutate, acumulare de grăsime între umeri, faţă rotunjită, închiderea la culoare a pielii pe abdomen, coapse, sâni şi braţe, subţierea pielii, învineţirea cu uşurinţă, valori mari ale zahărului din sânge, creştere excesivă a părului, transpiraţii excesive. Medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuarea de analize de sânge. Copii şi adolescenţi VFEND nu trebuie utilizat de către copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. VFEND împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:   Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi Glasdegib (folosit pentru tratamentul cancerului) – dacă trebuie să folosiţi ambele medicamente, medicul dumneavoastră vă va monitoriza frecvent bătăile inimii Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:   Rifabutină (folosită pentru tratamentul tuberculozei). Dacă urmaţi deja tratament cu rifabutină, trebuie să vi se monitorizeze numărul globulelor din sânge şi reacţiile adverse la rifabutină. Fenitoină (folosită pentru tratamentul epilepsiei). Dacă urmaţi deja tratament cu fenitoină, în timpul tratamentului cu VFEND trebuie să vi se monitorizeze concentraţia de fenitoină din sânge, putând fi necesară ajustarea dozei. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:    Warfarină şi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru încetinirea coagulării sângelui) Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant) Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant) 131                    Sulfoniluree (de exemplu, tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) (folosite în tratamentul diabetului zaharat) Statine (de exemplu, atorvastatină, simvastatină) (folosite pentru scăderea colesterolului) Benzodiazepine (de exemplu, midazolam, triazolam) (folosite pentru tratamentul insomniei severe sau stresului) Omeprazol (folosit pentru tratamentul ulcerului) Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale) Alcaloizi din vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) (folosiţi pentru tratamentul cancerului) Inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (folosiţi pentru tratamentul cancerului) Tretinoină (folosită pentru tratamentul leucemiei) Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu, efavirenz, delavirdină, nevirapină) (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi timp cu VFEND) Metadonă (folosită pentru tratamentul tulburărilor rezultate din abstinenţa la heroină) Alfentanil, fentanil şi alte opioide cu durată scurtă de acţiune, precum sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale) Oxicodonă şi alte opioide cu durată lungă de acţiune, precum hidrocodonă (folosită pentru tratamentul durerii moderate până la severe) Antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei) Fluconazol (folosit pentru tratamentul infecţiilor fungice) Everolimus (utilizat pentru tratamentul cancerului renal în stadiu avansat şi la pacienţii cu transplant) Letermovir (utilizat pentru prevenirea bolii cu citomegalovirus (CMV) după transplantul de măduvă osoasă) Ivacaftor: utilizat pentru tratamentul fibrozei chistice Flucloxacilină (antibiotic utilizat împotriva infecțiilor bacteriene) Sarcina şi alăptarea VFEND nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră în aceste situaţii. VFEND conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, spuneţi medicului înainte de a lua VFEND. VFEND conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat de 50 mg, adică practic „nu conține sodiu”. 132 Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat de 200 mg, adică practic „nu conține sodiu”. 3. Cum să luaţi VFEND Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutatea dumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi. Dozele recomandate pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt: Comprimate Pacienţi cu greutatea mai mare sau egală cu 40 kg Pacienţi cu greutatea sub 40 kg Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 400 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore 200 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări doza la 300 mg de două ori pe zi. Medicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată. Utilizarea la copii şi adolescenţi Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi sunt: Comprimate Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 12 ani şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai puţin de 50 kg Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai mult de 50 kg; toţi adolescenţii cu vârstă mai mare de 14 ani Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) Tratamentul va fi început sub formă de perfuzie 400 mg la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi) 200 mg de două ori pe zi În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări sau scădea doza zilnică. 133  Comprimatele trebuie date copiilor doar dacă aceştia le pot înghiţi. Comprimatele se iau cu cel puţin o oră înainte sau o oră după mese. Comprimatele se înghit întregi, cu o cantitate suficientă de apă. Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luaţi VFEND pentru prevenirea infecţiilor fungice, este posibil ca medicul dumneavoastră să oprească administrarea VFEND dacă dumneavoastră sau copilului dumneavoastră vă apar reacţii adverse la tratament. Dacă luaţi mai mult VFEND decât trebuie Dacă luaţi mai multe comprimate decât v-a fost prescris (sau dacă altcineva ia comprimatele dumneavoastră), solicitaţi imediat consult medical sau adresaţi-vă imediat celei mai apropiate unităţi medicale. Luaţi cu dumneavoastră şi ambalajul de VFEND. Dacă aţi luat VFEND mai mult decât trebuie este posibil să manifestaţi intoleranţă anormală la lumină. Dacă uitaţi să luaţi VFEND Este important să luaţi comprimatele de VFEND în mod regulat, la aceleaşi ore ale zilei. Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi VFEND S-a demonstrat că administrarea tuturor dozelor recomandate la aceleaşi intervale de timp poate creşte mult eficacitatea medicamentului. De aceea, dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă întreruperea tratamentului, continuaţi să luaţi în mod corect VFEND, conform indicaţiilor prezentate. Continuaţi să luaţi VFEND pe toată durata stabilită de către medicul dumneavoastră. Nu întrerupeţi tratamentul mai devreme, deoarece infecţia poate să nu fie vindecată. Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor. Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă apar orice reacţii adverse, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului. Reacţii adverse grave – Nu mai luaţi VFEND şi adresaţi-vă imediat medicului - - - Erupţie trecătoare pe piele Icter; modificări ale testelor funcţiei ficatului Pancreatită Alte reacţii adverse Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10 134 - - - - - - - - - Tulburări de vedere (modificări ale vederii incluzând vedere înceţoşată, modificarea percepţiei vizuale a culorilor, intoleranţă anormală la perceperea vizuală a luminii, daltonism, tulburare oculară, vedere cu halouri, orbire nocturnă, vedere oscilantă, vedere cu scântei, aură vizuală, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, pierderea unei părţi din câmpul vizual obişnuit, pete înaintea ochilor) Febră Erupţii trecătoare pe piele Greaţă, vărsături, diaree Dureri de cap Umflarea extremităţilor Dureri de stomac Dificultăţi de respiraţie Concentraţii crescute ale enzimelor ficatului Frecvente: pot afecta până la 1 utilizator din 10 - - - - - - - - - - - - - - - - - - Inflamaţie a sinusurilor, inflamaţie a gingiilor, frisoane, slăbiciune Număr redus, inclusiv sever, al unor anumite celule roşii (uneori în legătură cu imunitatea) şi/sau albe (uneori însoţit de febră), număr redus al unor celule denumite plachete care ajută sângele să se coaguleze Concentraţie scăzută a zahărului în sânge, concentraţie scăzută a potasiului în sânge, concentraţie scăzută a sodiului în sânge Anxietate, depresie, confuzie, agitaţie, incapacitatea de a dormi, halucinaţii Crize, tremurături sau mişcări necontrolate ale muşchilor, senzaţie de furnicături sau senzaţii anormale pe piele, creşterea tonusului muscular, somnolenţă, ameţeală Sângerări la nivelul ochilor Tulburări ale ritmului cardiac inclusiv bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii, leşin Tensiune arterială mică, inflamaţie a venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge) Dificultăţi în respiraţie acute, durere de piept, umflarea feţei (a gurii, buzelor şi în jurul ochilor), acumulare de lichid în plămâni Constipaţie, indigestie, inflamaţia buzelor Icter, inflamaţie a ficatului şi vătămare a ficatului Erupţii trecătoare pe piele care pot duce la formarea unor vezicule şi descuamarea pielii caracterizată printr-o zonă plană, de culoare roşie pe piele, acoperită cu mici băşici confluente, înroşire a pielii Mâncărime Cădere a părului Durere de spate Insuficienţă renală, sânge în urină, modificări ale testelor funcţiei rinichilor Arsuri solare sau reacții pe piele severe după expunerea la lumină sau la soare Cancer de piele Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 utilizator din 100 - - - - - Simptome asemănătoare gripei, iritaţie şi inflamaţie la nivelul tractului gastro-intestinal, inflamaţia tractului gastro-intestinal, cauzând apariţia diareii asociate cu administrarea de antibiotice, inflamaţia vaselor limfatice Inflamaţia ţesutului subţire care acoperă peretele interior al abdomenului şi organele abdominale Ganglioni limfatici măriţi (uneori dureroşi), insuficienţă a măduvei osoase, număr crescut de eozinofile Inhibare a funcţiei glandei suprarenale, funcţionare redusă a glandei tiroide Funcţionare anormală a creierului, simptome asemănătoare bolii Parkinson, , leziuni ale nervilor manifestate prin amorţeală, durere, senzaţie de furnicături sau arsură la nivelul mâinilor sau picioarelor 135 - - - - - - - - - - - - - - - - - Probleme de echilibru sau de coordonare Edem cerebral Vedere dublă, afecţiuni severe ale ochilor, inclusiv durere şi inflamaţie a ochilor şi pleoapelor, mişcare neobişnuită a ochilor, afectare a nervului optic determinând afectarea vederii, umflarea discului optic Scădere a sensibilităţii la atingere Modificări ale gustului Tulburări ale auzului, sunete în urechi, ameţeli Inflamaţie a anumitor organe interne - pancreas şi duoden, umflare şi inflamaţie a limbii Ficat mărit, insuficienţă hepatică, tulburări ale veziculei biliare, “pietre” în vezicula biliară Inflamaţie a articulaţiilor, inflamaţia venelor de sub piele (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge) Inflamaţie a rinichilor, prezenţa proteinelor în urină, vătămare a rinichiului Bătăi foarte rapide ale inimii sau întreruperea bătăilor inimii, uneori cu impulsuri electrice haotice Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG) Creştere a colesterolului din sânge, creştere a ureei din sânge Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa şi care provoacă băşici şi ulceraţii dureroase ale pielii şi mucoaselor, mai ales la nivelul gurii, inflamaţie a pielii, băşici, înroşirea şi iritarea pielii, modificări de culoare roşie sau violet ale pielii, care pot fi cauzate de scăderea numărului de plachete din sânge, eczeme Reacţii la nivelul locului de perfuzie Reacţie alergică sau răspuns imunologic exagerat Inflamația țesuturilor care înconjoară osul Rare: pot afecta până la 1 utilizator din 1000 - - - - - - - - - - Funcţionare crescută a glandei tiroide Deteriorare a funcţiei creierului, care reprezintă o complicaţie gravă a bolii ficatului Pierderea majorităţii fibrelor nervului optic, opacifiere a corneei, mişcări involuntare ale ochilor Fotosensibilitate buloasă O afecţiune în care sistemul imun al organismului atacă părţi ale sistemului nervos periferic Probleme ale ritmului de bătaie sau ale conducţiei electrice a inimii (pot pune uneori viaţa în pericol) Reacţii alergice care pun în pericol viaţa Tulburări de coagulare a sângelui Reacţii alergice la nivelul pielii (uneori severe), incluzând umflarea rapidă (edem) a dermului şi ţesutului subcutanat, a mucoaselor şi ţesuturilor submucoase, zone de piele îngroşată, roşie, cu mâncărimi sau inflamată, cu plăci argintii de piele, iritarea pielii şi a mucoaselor, o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa şi care determină detaşarea unor porţiuni mari ale epidermei, stratul de suprafaţă al pielii, de straturile de dedesubt ale pielii Pete uscate, solzoase, de mici dimensiuni pe piele, uneori groase, cu ţepi sau „coarne” Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută: - Pistrui şi pete pigmentate Alte reacţii adverse semnificative a căror frecvenţă nu este cunoscută, dar care trebuie raportate imediat medicului dumneavoastră: - Pete roşii, solzoase sau circulare ce apar pe piele, care pot reprezenta simptome ale unei afecţiuni autoimune denumite lupus eritematos cutanat Deoarece se cunoaşte că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se modifică consistenţa scaunului. 136 La pacienţii trataţi cu VFEND timp îndelungat au fost raportate cazuri de cancer de piele. Arsurile solare sau reacţiile pe piele severe apărute în urma expunerii la lumină sau la soare au apărut mai frecvent la copii. În cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi leziuni ale pielii, este posibil ca medicul să vă trimită la un dermatolog, care, în urma consultului, poate decide că este foarte important ca dumneavoastră sau copilul dumneavoastră să fiţi consultaţi în mod regulat. De asemenea, la copii s-au observat mai frecvent concentraţii crescute ale enzimelor ficatului. Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează VFEND Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine VFEND - - Substanţa activă este voriconazolul. Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg (pentru VFEND 50 mg comprimate filmate) sau voriconazol 200 mg (pentru VFEND 200 mg comprimate filmate). Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, amidon pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonă şi stearat de magneziu, care alcătuiesc nucleul comprimatului şi hipromeloză, dioxid de titan (E 171), lactoză monohidrat şi triacetat de gliceril, care alcătuiesc filmul comprimatului (vezi pct. 2, VFEND 50 mg comprimate filmate sau VFEND 200 mg comprimate filmate conţin lactoză şi sodiu). Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului VFEND 50 mg comprimate filmate este disponibil sub formă de comprimate filmate, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “Pfizer” pe una dintre feţe şi VOR50 pe cealaltă faţă. VFEND 200 mg comprimate filmate este disponibil sub formă de comprimate filmate, în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “Pfizer” pe una dintre feţe şi VOR200 pe cealaltă faţă. 137 VFEND comprimate filmate 50 mg şi comprimate filmate 200 mg sunt disponibile în ambalaje de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 şi 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia. Fabricanții R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen Germania Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP) Italia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België /Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel : +356 21344610 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 351 214 235 500 138 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 România Pfizer România S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000 Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 139 Prospect: Informaţii pentru utilizator VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă voriconazol Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi VFEND Cum să utilizaţi VFEND Reacţii adverse posibile Cum se păstrează VFEND Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează VFEND conţine substanţa activă voriconazol. VFEND este un medicament antifungic. Acesta acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii. Este utilizat în tratamentul pacienţilor (adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 2 ani) cu:     aspergiloză invazivă (o formă de infecţie fungică provocată de Aspergillus sp), candidemie (o altă formă de infecţie fungică provocată de Candida sp) la pacienţi fără neutropenie (pacienţi care nu prezintă un număr scăzut de globule albe), infecţii invazive grave provocate de Candida sp. în cazul în care fungul este rezistent la fluconazol (un alt medicament antifungic), infecţii fungice grave provocate de Scedosporium sp. sau Fusarium sp. (alte două specii diferite de fungi). VFEND este destinat pacienţilor cu infecţii fungice care se agravează şi care pot ameninţa viaţa. Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii cu risc crescut cu transplant de măduvă osoasă. Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi VFEND Nu luaţi VFEND - dacă sunteţi alergic la substanţa activă voriconazol sau la sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (enumerat la pct. 6). 140 Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, inclusiv dintre cele care se eliberează fără prescripţie medicală sau preparate pe bază de plante. Medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:                    Terfenadină (folosită pentru tratamentul alergiilor) Astemizol (folosit pentru tratamentul alergiilor) Cisapridă (folosită pentru tratamentul problemelor de stomac) Pimozidă (folosită pentru tratamentul bolilor psihice) Chinidină (folosită pentru tratamentul bătăilor neregulate ale inimii) Ivabradină (folosită pentru simptomele insuficienței cardiace cronice) Rifampicină (folosită pentru tratamentul tuberculozei) Efavirenz (folosit pentru tratamentul infecţiei cu HIV) în doze de 400 mg şi peste, o dată pe zi Carbamazepină (folosită pentru tratamentul crizelor epileptice) Fenobarbital (folosit pentru tratamentul insomniilor severe şi crizelor epileptice) Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru tratamentul migrenei) Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant) Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi Sunătoare (preparat pe bază de plante medicinale) Naloxegol (utilizat pentru tratamentul constipaţiei provocate în mod specific de medicamentele analgezice denumite opioide (de exemplu, morfină, oxicodonă, fentanil, tramadol, codeină)) Tolvaptan (utilizat pentru tratamentul hiponatremiei (valori scăzute ale sodiului în sânge) sau pentru a încetini slăbirea funcţiei renale la pacienţii cu boală renală polichistică) Lurasidonă (utilizată pentru tratamentul depresiei) Finerenonă (utilizată pentru tratarea bolii cronice de rinichi) Venetoclax (utilizat pentru tratarea pacienților cu leucemie limfocitară cronică-LLC) Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi VFEND, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă:    aţi avut o reacţie alergică la alte medicamente azolice suferiţi sau aţi suferit de boli ale ficatului. Dacă aveţi boli ale ficatului, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande o doză mai mică de VFEND. De asemenea, în timpul tratamentului cu VFEND, medicul dumneavoastră trebuie să vă monitorizeze funcţia ficatului prin efectuarea de teste de sânge. dacă aveţi cardiomiopatie, bătăi neregulate ale inimii, bătăi rare ale inimii sau dacă la examenul electrocardiogramei (ECG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QTc”. În timpul tratamentului trebuie să evitaţi orice expunere la soare şi lumina soarelui. Este important să acoperiţi suprafeţele de piele expuse la soare şi să utilizaţi produse cu factor înalt de protecţie solară (FPS), pentru că poate să apară o sensibilitate crescută a pielii la radiaţiile UV solare. Aceasta poate fi accentuată suplimentar de alte medicamente care sensibilizează pielea la lumina soarelui, precum metotrexat. De asemenea, aceste precauţii sunt aplicabile şi la copii. În timpul tratamentului cu VFEND:  spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia - - - arsurilor solare erupţiilor trecătoare severe pe piele sau a băşicilor durerii osoase. 141 Dacă vă apar afecţiuni la nivelul pielii de tipul celor descrise mai sus este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande un dermatolog care, după consultaţie, să decidă că este important pentru dumneavoastră să fiţi evaluat(ă) în mod regulat. Există o mică posibilitate ca în urma utilizării pe termen lung a VFEND să apară cancerul de piele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă apar semne de „insuficienţă suprarenaliană” în care glandele suprarenale nu produc cantităţi corespunzătoare din anumiţi hormoni steroidieni cum este cortizolul (care poate duce la simptome cum sunt: oboseală cronică sau de lungă durată, slăbiciune musculară, pierderea poftei de mâncare, pierdere în greutate, durere abdominală). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă manifestați semne de „sindrom Cushing”, în care corpul produce prea mult hormon numit cortizol, care poate duce la simptome precum: creştere în greutate, acumulare de grăsime între umeri, faţă rotunjită, închiderea la culoare a pielii pe abdomen, coapse, sâni şi braţe, subţierea pielii, învineţirea cu uşurinţă, valori mari ale zahărului din sânge, creştere excesivă a părului, transpiraţii excesive. Medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuarea de analize de sânge. Copii şi adolescenţi VFEND nu trebuie utilizat de către copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. VFEND împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:   Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi Glasdegib (folosit pentru tratamentul cancerului) – dacă trebuie să folosiţi ambele medicamente, medicul dumneavoastră vă va monitoriza frecvent bătăile inimii Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:   Rifabutină (folosită pentru tratamentul tuberculozei). Dacă urmaţi deja tratament cu rifabutină, trebuie să vi se monitorizeze numărul globulelor din sânge şi reacţiile adverse la rifabutină. Fenitoină (folosită pentru tratamentul epilepsiei). Dacă urmaţi deja tratament cu fenitoină, în timpul tratamentului cu VFEND trebuie să vi se monitorizeze concentraţia de fenitoină din sânge, putând fi necesară ajustarea dozei. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:    Warfarină şi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru încetinirea coagulării sângelui) Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant) Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant) 142                    Sulfoniluree (de exemplu, tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) (folosite în tratamentul diabetului zaharat) Statine (de exemplu, atorvastatină, simvastatină) (folosite pentru scăderea colesterolului) Benzodiazepine (de exemplu, midazolam, triazolam) (folosite pentru tratamentul insomniei severe sau stresului) Omeprazol (folosit pentru tratamentul ulcerului) Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale) Alcaloizi din vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) (folosiţi pentru tratamentul cancerului) Inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (folosiţi pentru tratamentul cancerului) Tretinoină (folosită pentru tratamentul leucemiei) Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu, efavirenz, delavirdină, nevirapină) (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi timp cu VFEND) Metadonă (folosită pentru tratamentul tulburărilor rezultate din abstinenţa la heroină) Alfentanil, fentanil şi alte opioide cu durată scurtă de acţiune, precum sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale) Oxicodonă şi alte opioide cu durată lungă de acţiune, precum hidrocodonă (folosită pentru tratamentul durerii moderate până la severe) Antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei) Fluconazol (folosit pentru tratamentul infecţiilor fungice) Everolimus (utilizat pentru tratamentul cancerului renal în stadiu avansat şi la pacienţii cu transplant) Letermovir (utilizat pentru prevenirea bolii cu citomegalovirus (CMV) după transplantul de măduvă osoasă) Ivacaftor: utilizat pentru tratamentul fibrozei chistice Flucloxacilină (antibiotic utilizat împotriva infecțiilor bacteriene) Sarcina şi alăptarea VFEND nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră în aceste situaţii. VFEND conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu 221 mg (componentul principal al sării de bucătărie/de masă) per flacon. Acesta este echivalent cu 11% din aportul zilnic maxim recomandat de sodiu pentru un adult. 143 VFEND conţine ciclodextrină Acest medicament conţine ciclodextrină 3200 mg în fiecare flacon, care este echivalent cu 160 mg/ml atunci când este reconstituit în 20 ml. Dacă aveți probleme cu rinichii, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a primi acest medicament. 3. Cum să utilizaţi VFEND Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutatea dumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi. În funcţie de boala dumneavoastră, medicul poate modifica dozele. Dozele recomandate pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt: Intravenos Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 6 mg/kg la fiecare 12 ore pentru primele 24 de ore Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 4 mg/kg de două ori pe zi În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate micşora doza la 3 mg/kg de două ori pe zi. Medicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată. Utilizarea la copii şi adolescenţi Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi sunt: Intravenos Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 12 ani şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai puţin de 50 kg Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai mult de 50 kg; toţi adolescenţii cu vârstă mai mare de 14 ani Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 9 mg/kg la fiecare 12 ore pentru primele 24 de ore 6 mg/kg la fiecare 12 ore pentru primele 24 de ore Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 8 mg/kg de două ori pe zi 4 mg/kg de două ori pe zi 144 În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări sau scădea doza zilnică. VFEND pulbere pentru soluţie perfuzabilă se reconstituie şi se diluează până la concentraţia corectă de către farmacistul spitalului sau asistenta medicală. (A se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect.) Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă (în venă), cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de 1-3 ore. Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luaţi VFEND pentru prevenirea infecţiilor fungice, este posibil ca medicul dumneavoastră să oprească administrarea VFEND dacă dumneavoastră sau copilului dumneavoastră vă apar reacţii adverse la tratament. Dacă o doză de VFEND a fost omisă Deoarece tratamentul se face sub strictă supraveghere medicală, este puţin probabil ca o doză să fie omisă. Totuşi, în această situaţie, spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă încetaţi să luaţi VFEND Durata tratamentului cu VFEND este stabilită de către medic, totuşi, durata tratamentului cu VFEND pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie să depăşească 6 luni. Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor. Medicul poate decide să treceţi de la tratamentul injectabil la cel cu comprimate dacă situaţia dumneavoastră se ameliorează. Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă apar orice reacţii adverse, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului. Reacţii adverse grave – Nu mai luaţi VFEND şi adresaţi-vă imediat medicului - - - Erupţie trecătoare pe piele Icter, modificări ale testelor funcţiei ficatului Pancreatită Alte reacţii adverse Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10 - Tulburări de vedere (modificări ale vederii incluzând vedere înceţoşată, modificarea percepţiei vizuale a culorilor, intoleranţă anormală la perceperea vizuală a luminii, daltonism, tulburare oculară, vedere cu halouri, orbire nocturnă, vedere oscilantă, vedere cu scântei, aură vizuală, 145 reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, pierderea unei părţi din câmpul vizual obişnuit, pete înaintea ochilor) Febră Erupţii trecătoare pe piele Greaţă, vărsături, diaree Dureri de cap Umflarea extremităţilor Dureri de stomac Dificultăţi de respiraţie Concentraţii crescute ale enzimelor ficatului - - - - - - - - Frecvente: pot afecta până la 1 utilizator din 10 - - - - - - - - - - - - - - - - - - Inflamaţie a sinusurilor, inflamaţie a gingiilor, frisoane, slăbiciune Număr redus, inclusiv sever, al unor anumite celule roşii (uneori în legătură cu imunitatea) şi/sau albe (uneori însoţit de febră), număr redus al unor celule denumite plachete care ajută sângele să se coaguleze Concentraţie scăzută a zahărului în sânge, concentraţie scăzută a potasiului în sânge, concentraţie scăzută a sodiului în sânge Anxietate, depresie, confuzie, agitaţie, incapacitatea de a dormi, , halucinaţii Crize, tremurături sau mişcări necontrolate ale muşchilor, senzaţie de furnicături sau senzaţii anormale pe piele, creşterea tonusului muscular, somnolenţă, ameţeală Sângerări la nivelul ochilor Tulburări ale ritmului cardiac inclusiv bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii, leşin Tensiune arterială mică, inflamaţie a venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge) Dificultăţi în respiraţie acute, durere de piept, umflarea feţei (a gurii, buzelor şi în jurul ochilor), acumulare de lichid în plămâni Constipaţie, indigestie, inflamaţia buzelor Icter, inflamaţie a ficatului şi vătămarea ficatului Erupţii trecătoare pe piele care pot duce la formarea unor vezicule şi descuamarea pielii caracterizată printr-o zonă plană, de culoare roşie pe piele, acoperită cu mici băşici confluente, înroşire a pielii Mâncărime Cădere a părului Durere de spate Insuficienţă renală, sânge în urină, modificări ale testelor funcţiei rinichilor Arsuri solare sau reacții pe piele severe după expunere la lumină sau la soare Cancer de piele Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 utilizator din 100 - - - - - - - Simptome asemănătoare gripei, iritaţie şi inflamaţie la nivelul tractului gastro-intestinal, inflamaţia tractului gastro-intestinal, cauzând apariţia diareii asociate cu administrarea de antibiotice, inflamaţia vaselor limfatice Inflamaţia ţesutului subţire care acoperă peretele interior al abdomenului şi organele abdominale Ganglioni limfatici măriţi (uneori dureroşi), insuficienţă a măduvei osoase, număr crescut de eozinofile Inhibare a funcţiei glandei suprarenale, funcţionare redusă a glandei tiroide Funcţionare anormală a creierului, simptome asemănătoare bolii Parkinson, leziuni ale nervilor manifestate prin amorţeală, durere, senzaţie de furnicături sau arsură la nivelul mâinilor sau picioarelor Probleme de echilibru sau de coordonare Edem cerebral 146 - - - - - - - - - - - - - - - Vedere dublă, afecţiuni severe ale ochilor, inclusiv durere şi inflamaţie a ochilor şi pleoapelor, mişcare neobişnuită a ochilor, afectare a nervului optic determinând afectarea vederii, umflarea discului optic Scădere a sensibilităţii la atingere Modificări ale gustului Tulburări ale auzului, sunete în urechi, ameţeli Inflamaţie a anumitor organe interne - pancreas şi duoden, umflare şi inflamaţie a limbii Ficat mărit, insuficienţă hepatică, tulburări ale veziculei biliare, “pietre” în vezicula biliară Inflamaţie a articulaţiilor, inflamaţia venelor de sub piele (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge) Inflamaţie a rinichilor, prezenţa proteinelor în urină, vătămare a rinichiului Bătăi foarte rapide ale inimii sau întreruperea bătăilor inimii, uneori cu impulsuri electrice haotice Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG) Creşterea colesterolului din sânge, creşterea ureei din sânge Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa şi care provoacă băşici şi ulceraţii dureroase ale pielii şi mucoaselor, mai ales la nivelul gurii, inflamaţie a pielii, băşici, înroşirea şi iritarea pielii, modificări de culoare roşie sau violet ale pielii, care pot fi cauzate de scăderea numărului de plachete din sânge, eczeme Reacţii la nivelul locului de perfuzie Reacţie alergică sau răspuns imunologic exagerat Inflamația țesuturilor care înconjoară osul Rare: pot afecta până la 1 utilizator din 1000 - - - - - - - - - Funcţionare crescută a glandei tiroide Deteriorare a funcţiei creierului care reprezintă o complicaţie gravă a bolii ficatului Pierderea majorităţii fibrelor nervului optic, opacifiere a corneei, mişcări involuntare ale ochilor Fotosensibilitate buloasă O afecţiune în care sistemul imun al organismului atacă părţi ale sistemului nervos periferic Probleme ale ritmului de bătaie sau ale conducţiei electrice a inimii (pot pune uneori viaţa în pericol) Reacţii alergice care pun în pericol viaţa Tulburări de coagulare a sângelui Reacţii alergice la nivelul pielii (uneori severe)incluzând umflarea rapidă (edem) a dermului şi ţesutului subcutanat, a mucoaselor şi ţesuturilor submucoase, zone de piele îngroşată, roşie, cu mâncărimi sau inflamată, cu plăci argintii de piele, iritarea pielii şi a mucoaselor, o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa şi care determină detaşarea unor porţiuni mari ale epidermei, stratul de suprafaţă al pielii, de straturile de dedesubt ale pielii - Pete uscate, solzoase, de mici dimensiuni pe piele, uneori groase, cu ţepi sau „coarne” Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută: - Pistrui şi pete pigmentate Alte reacţii adverse semnificative a căror frecvenţă nu este cunoscută, dar care trebuie raportate imediat medicului dumneavoastră: - Pete roşii, solzoase sau circulare ce apar pe piele, care pot reprezenta simptome ale unei afecţiuni autoimune denumite lupus eritematos cutanat Rareori, pot apare reacţii în timpul perfuziei cu VFEND (incluzând înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii, accelerarea bătăilor inimii şi scurtarea respiraţiei). Dacă apar aceste reacţii, medicul dumneavoastră poate întrerupe perfuzia. Deoarece se cunoaşte că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi 147 medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se modifică consistenţa scaunului. La pacienţii trataţi cu VFEND timp îndelungat au fost raportate cazuri de cancer de piele. Arsurile solare sau reacţiile pe piele severe apărute în urma expunerii la lumină sau la soare au apărut mai frecvent la copii. În cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi leziuni ale pielii, este posibil ca medicul să vă trimită la un dermatolog, care, în urma consultului, poate decide că este foarte important ca dumneavoastră sau copilul dumneavoastră să fiţi consultaţi în mod regulat. De asemenea, la copii s-au observat mai frecvent concentraţii crescute ale enzimelor ficatului. Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează VFEND Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Odată reconstituit, VFEND trebuie folosit imediat; dacă este nevoie, în unele situaţii, medicamentul reconstituit poate fi păstrat maximum 24 de ore la temperaturi de 2-8ºC (în frigider). Medicamentul reconstituit trebuie diluat cu o soluţie de perfuzie adecvată înainte de administrare. (A se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect). Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine VFEND - - Substanţa activă este voriconazolul. Celălalt component este sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (vezi pct. 2, VFEND 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ciclodextrină şi sodiu). Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg, echivalent cu 10 mg/ml soluţie reconstituită sub îndrumarea farmacistului de spital sau a asistentei medicale (a se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect). Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului VFEND se prezintă ca o pulbere pentru soluţie perfuzabilă într-un flacon din sticlă de unică folosinţă. 148 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia. Fabricantul Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Franţa. Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België /Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel : +356 21344610 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 351 214 235 500 România Pfizer România S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400 149 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000 Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor sau profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Informaţii privind reconstituirea şi diluţia        VFEND pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie iniţial reconstituită cu 19 ml apă distilată pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine 10 mg voriconazol/ml. Dacă vidul creat în flacon nu permite introducerea solventului în flacon, flaconul de VFEND trebuie aruncat. Se recomandă utilizarea unei seringi standard de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă distilată pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de VFEND cu 0,5-5 mg/ml. Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată; se folosesc doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule. Nu se va injecta in bolus. Pentru informaţii privind păstrarea, a se vedea punctul 5. “Cum se păstrează VFEND”. 150 Volumele necesare de VFEND concentrat 10 mg/ml Greutate corporală (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Volumele de VFEND concentrat (10 mg/ml) necesare pentru: Doza de 3 mg/kg (număr de flacoane) - - - - 9,0 ml (1) 10,5 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 15,0 ml (1) 16,5 ml (1) 18,0 ml (1) 19,5 ml (1) 21,0 ml (2) 22,5 ml (2) 24,0 ml (2) 25,5 ml (2) 27,0 ml (2) 28,5 ml (2) 30,0 ml (2) Doza de 4 mg/kg (număr de flacoane) 4,0 ml (1) 6,0 ml (1) 8,0 ml (1) 10,0 ml (1) 12,0 ml (1) 14,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,0 ml (2) 24,0 ml (2) 26,0 ml (2) 28,0 ml (2) 30,0 ml (2) 32,0 ml (2) 34,0 ml (2) 36,0 ml (2) 38,0 ml (2) 40,0 ml (2) Doza de 6 mg/kg (număr de flacoane) - - - - 18,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 30,0 ml (2) 33,0 ml (2) 36,0 ml (2) 39,0 ml (2) 42,0 ml (3) 45,0 ml (3) 48,0 ml (3) 51,0 ml (3) 54,0 ml (3) 57,0 ml (3) 60,0 ml (3) Doza de 8 mg/kg (număr de flacoane) 8,0 ml (1) 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 20,0 ml (1) 24,0 ml (2) 28,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,0 ml (2) 44,0 ml (3) 48,0 ml (3) 52,0 ml (3) - - - - - - - Doza de 9 mg/kg (număr de flacoane) 9,0 ml (1) 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 22,5 ml (2) 27,0 ml (2) 31,5 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 45,0 ml (3) 49,5 ml (3) 54,0 ml (3) 58,5 ml (3) - - - - - - - VFEND este ambalat sub formă de flacoane unidoză, cu pulbere liofilizată sterilă fără conservant. De aceea, din punct de vedere microbiologic, soluţiile reconstituite trebuie administrate imediat după preparare. Dacă nu se administrează imediat, condiţiile şi timpul de păstrare a soluţiilor sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Soluţii perfuzabile compatibile: Soluţia reconstituită poate fi diluată cu: Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă şi glucoză 5% Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5% Soluţie perfuzabilă de glucoză 5% Glucoză 5% în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5% Nu se cunoaşte compatibilitatea VFEND cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi mai sus (sau prezentaţi mai jos la “Incompatibilităţi”). 151 Incompatibilităţi: VFEND nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile, inclusiv cele pentru nutriţie parenterală (de exemplu, Aminofusin 10% Plus). Preparatele perfuzabile de sânge şi soluţiile de electroliţi nu trebuie administrate simultan cu VFEND. Perfuzia cu suplimente nutritive totale se poate realiza simultan cu VFEND, dar utilizând dispozitive de perfuzie separate. VFEND nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de bicarbonat de sodiu 4,2%. 152 Prospect: Informaţii pentru utilizator VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală voriconazol Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi VFEND Cum să luaţi VFEND Reacţii adverse posibile Cum se păstrează VFEND Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este VFEND şi pentru ce se utilizează VFEND conţine substanţa activă voriconazol. VFEND este un medicament antifungic. Acesta acţionează prin distrugerea sau oprirea creşterii fungilor care produc infecţii. Este utilizat în tratamentul pacienţilor (adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta mai mare de 2 ani) cu:     aspergiloză invazivă (o formă de infecţie fungică provocată de Aspergillus sp), candidemie (o altă formă de infecţie fungică provocată de Candida sp) la pacienţi fără neutropenie (pacienţi care nu prezintă un număr scăzut de globule albe), infecţii invazive grave provocate de Candida sp. în cazul în care fungul este rezistent la fluconazol (un alt medicament antifungic), infecţii fungice grave provocate de Scedosporium sp. sau Fusarium sp. (alte două specii diferite de fungi). VFEND este destinat pacienţilor cu infecţii fungice care se agravează şi care pot ameninţa viaţa. Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii cu risc crescut cu transplant de măduvă osoasă. Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi VFEND Nu luaţi VFEND - dacă sunteţi alergic la voriconazol sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). 153 Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat orice alt medicament, inclusiv dintre cele care se eliberează fără prescripţie medicală sau preparate pe bază de plante. Medicamentele următoare nu trebuie luate în timpul tratamentului cu VFEND:                    Terfenadină (folosită pentru tratamentul alergiilor) Astemizol (folosit pentru tratamentul alergiilor) Cisapridă (folosită pentru tratamentul problemelor de stomac) Pimozidă (folosită pentru tratamentul bolilor psihice) Chinidină (folosită pentru tratamentul bătăilor neregulate ale inimii) Ivabradină (folosită pentru simptomele insuficienței cardiace cronice) Rifampicină (folosită pentru tratamentul tuberculozei) Efavirenz (folosit pentru tratamentul infecţiei cu HIV) în doze de 400 mg şi peste, o dată pe zi Carbamazepină (folosită pentru tratamentul crizelor epileptice) Fenobarbital (folosit pentru tratamentul insomniilor severe şi crizelor epileptice) Alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină; folosiţi pentru tratamentul migrenei) Sirolimus (folosit la pacienţii cu transplant) Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de minimum 400 mg, de două ori pe zi Sunătoare (preparat pe bază de plante medicinale) Naloxegol (utilizat pentru tratamentul constipaţiei provocate în mod specific de medicamentele analgezice denumite opioide (de exemplu, morfină, oxicodonă, fentanil, tramadol, codeină)) Tolvaptan (utilizat pentru tratamentul hiponatremiei (valori scăzute ale sodiului în sânge) sau pentru a încetini slăbirea funcţiei renale la pacienţii cu boală renală polichistică) Lurasidonă (utilizată pentru tratamentul depresiei) Finerenonă (utilizată pentru tratarea bolii cronice de rinichi) Venetoclax (utilizat pentru tratarea pacienților cu leucemie limfocitară cronică-LLC) Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi VFEND, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă:    aţi avut o reacţie alergică la alte medicamente azolice suferiţi sau aţi suferit de boli ale ficatului. Dacă aveţi boli ale ficatului, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande o doză mai mică de VFEND. De asemenea, în timpul tratamentului cu VFEND, medicul dumneavoastră trebuie să vă monitorizeze funcţia ficatului prin efectuarea de teste de sânge. dacă aveţi cardiomiopatie, bătăi neregulate ale inimii, bătăi rare ale inimii sau dacă la examenul electrocardiogramei (ECG) s-a constatat prezenţa tulburării denumite „sindromul de prelungire a intervalului QTc”. În timpul tratamentului trebuie să evitaţi orice expunere la soare şi lumina soarelui. Este important să acoperiţi suprafeţele de piele expuse la soare şi să utilizaţi produse cu factor înalt de protecţie solară (FPS), pentru că poate să apară o sensibilitate crescută a pielii la radiaţiile UV solare. Aceasta poate fi accentuată suplimentar de alte medicamente care sensibilizează pielea la lumina soarelui, precum metotrexat. De asemenea, aceste precauţii sunt aplicabile şi la copii. În timpul tratamentului cu VFEND:  spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi apariţia - - - arsurilor solare erupţiilor trecătoare severe pe piele sau a băşicilor durerii osoase. 154 Dacă vă apar afecţiuni la nivelul pielii de tipul celor descrise mai sus este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande un dermatolog care, după consultaţie, să decidă că este important pentru dumneavoastră să fiţi evaluat(ă) în mod regulat. Există o mică posibilitate ca în urma utilizării pe termen lung a VFEND să apară cancerul de piele. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă vă apar semne de „insuficienţă suprarenaliană” în care glandele suprarenale nu produc cantităţi corespunzătoare din anumiţi hormoni steroidieni cum este cortizolul care poate duce la simptome cum sunt: oboseală cronică sau de lungă durată, slăbiciune musculară, pierderea poftei de mâncare, pierdere în greutate, durere abdominală. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă manifestați semne de „sindrom Cushing”, în care corpul produce prea mult hormon numit cortizol, care poate duce la simptome precum: creştere în greutate, acumulare de grăsime între umeri, faţă rotunjită, închiderea la culoare a pielii pe abdomen, coapse, sâni şi braţe, subţierea pielii, învineţirea cu uşurinţă, valori mari ale zahărului din sânge, creştere excesivă a părului, transpiraţii excesive. Medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuarea de analize de sânge. Copii şi adolescenţi VFEND nu trebuie utilizat de către copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. VFEND împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Unele medicamente, dacă sunt luate în acelaşi timp cu VFEND, pot influenţa acţiunea VFEND sau VFEND poate influenţa acţiunea acestora. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi următorul medicament, deoarece tratamentul cu VFEND în acelaşi timp trebuie evitat pe cât posibil:   Ritonavir (folosit pentru tratamentul infecţiilor cu HIV), în doze de 100 mg, de două ori pe zi Glasdegib (folosit pentru tratamentul cancerului) – dacă trebuie să folosiţi ambele medicamente, medicul dumneavoastră vă va monitoriza frecvent bătăile inimii Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:   Rifabutină (folosită pentru tratamentul tuberculozei). Dacă urmaţi deja tratament cu rifabutină, trebuie să vi se monitorizeze numărul globulelor din sânge şi reacţiile adverse la rifabutină. Fenitoină (folosită pentru tratamentul epilepsiei). Dacă urmaţi deja tratament cu fenitoină, în timpul tratamentului cu VFEND trebuie să vi se monitorizeze concentraţia de fenitoină din sânge, putând fi necesară ajustarea dozei. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:    Warfarină şi alte anticoagulante (de exemplu, fenprocumonă, acenocumarol; folosite pentru încetinirea coagulării sângelui) Ciclosporină (folosită la pacienţii cu transplant) Tacrolimus (folosit la pacienţii cu transplant) 155                    Sulfoniluree (de exemplu, tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) (folosite în tratamentul diabetului zaharat) Statine (de exemplu, atorvastatină, simvastatină) (folosite pentru scăderea colesterolului) Benzodiazepine (de exemplu, midazolam, triazolam) (folosite pentru tratamentul insomniei severe sau stresului) Omeprazol (folosit pentru tratamentul ulcerului) Contraceptive orale (daca luaţi VFEND în acelaşi timp cu contraceptive orale, puteţi avea reacţii adverse cum sunt greaţa şi tulburările menstruale) Alcaloizi din vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) (folosiţi pentru tratamentul cancerului) Inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (folosiţi pentru tratamentul cancerului) Tretinoină (folosită pentru tratamentul leucemiei) Indinavir sau alţi inhibitori ai proteazei HIV (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu, efavirenz, delavirdină, nevirapină) (folosiţi pentru tratamentul infecţiilor cu HIV) (anumite doze de efavirenz NU pot fi luate în acelaşi timp cu VFEND) Metadonă (folosită pentru tratamentul tulburărilor rezultate din abstinenţa la heroină) Alfentanil, fentanil şi alte opioide cu durată scurtă de acţiune, precum sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale) Oxicodonă şi alte opioide cu durată lungă de acţiune, precum hidrocodonă (folosită pentru tratamentul durerii moderate până la severe) Antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, ibuprofen, diclofenac) (utilizate pentru tratamentul durerii şi a inflamaţiei) Fluconazol (folosit pentru tratamentul infecţiilor fungice) Everolimus (utilizat pentru tratamentul cancerului renal în stadiu avansat şi la pacienţii cu transplant) Letermovir (utilizat pentru prevenirea bolii cu citomegalovirus (CMV) după transplantul de măduvă osoasă) Ivacaftor: utilizat pentru tratamentul fibrozei chistice Flucloxacilină (antibiotic utilizat împotriva infecțiilor bacteriene) Sarcina şi alăptarea VFEND nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicaţia medicului. Femeile care pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu VFEND, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor VFEND poate determina tulburări ale vederii sau senzaţie de disconfort la lumină. Dacă apar aceste fenomene, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi utilaje. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră în aceste situaţii. VFEND conţine zahăr Acest medicament conţine zahăr 0,54 g în 1 ml suspensie. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, spuneţi medicului înainte de a lua VFEND. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții cu diabet zaharat. Poate fi dăunător pentru dinți. 156 VFEND conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml suspensie, adică practic „nu conține sodiu”. VFEND conţine sare benzoat/benzoat de sodiu Acest medicament conţine sare benzoat 12 mg în fiecare doză de 5 ml. 3. Cum să luaţi VFEND Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră este cel care decide ce doze trebuie să luaţi, în funcţie de greutatea dumneavoastră sau de tipul de infecţie de care suferiţi. Dozele recomandate pentru adulţi (inclusiv pentru cei vârstnici) sunt: Suspensie orală Pacienţi cu greutatea mai mare sau egală cu 40 kg Pacienţi cu greutatea sub 40 kg Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) 10 ml (400 mg) la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore 5 ml (200 mg) la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 5 ml (200 mg) de două ori pe zi 2,5 ml (100 mg) de două ori pe zi În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări doza la 7,5 ml (300 mg) de două ori pe zi. Medicul poate decide să reducă doza recomandată dacă aveţi ciroză formă uşoară sau moderată. 157 Utilizarea la copii şi adolescenţi Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi sunt: Suspensie orală Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puţin de 12 ani şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai puţin de 50 kg Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cântărind mai mult de 50 kg; toţi adolescenţii cu vârstă mai mare de 14 ani Doza în primele 24 de ore (doza de încărcare) Tratamentul va fi început sub formă de perfuzie Doza după primele 24 de ore (doza de întreţinere) 0,225 ml/kg (9 mg/kg) de două ori pe zi [o doză maximă de 8,75 ml (350 mg) de două ori pe zi] 10 ml (400 mg) la fiecare 12 ore pentru primele 24 ore 5 ml (200 mg) de două ori pe zi În funcţie de cât de eficace este tratamentul pentru dumneavoastră, medicul vă poate mări sau scădea doza zilnică. Suspensia se ia cu cel puţin o oră înainte sau două ore după mese. Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luaţi VFEND pentru prevenirea infecţiilor fungice, este posibil ca medicul dumneavoastră să oprească administrarea VFEND dacă dumneavoastră sau copilului dumneavoastră vă apar reacţii adverse la tratament. VFEND suspensie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. Suspensia nu trebuie diluată cu apă sau alte lichide. Instrucţiuni pentru prepararea suspensiei orale: Este recomandabil ca farmacistul să vă prepare suspensia orală de VFEND înainte de a v-o da. VFEND suspensie orală este reconstituită atunci când are aspectul de lichid. Dacă VFEND este disponibil sub formă de pulbere, trebuie să preparaţi suspensia conform instrucţiunilor de mai jos. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Loviţi uşor pereţii flaconului pentru a desprinde pulberea de pe aceştia. Scoateţi capacul. Adăugaţi 2 măsuri dozatoare (măsura dozatoare este inclusă în cutie) de apă (în total 46 ml) în flacon. Umpleţi măsura dozatoare până la linia marcată, apoi introduceţi apa în flacon. În total, trebuie să introduceţi întotdeauna 46 ml de apă în flacon, indiferent de doza pe care trebuie să o luaţi. Puneţi din nou capacul la flacon şi agitaţi energic flaconul timp de aproximativ 1 minut. După prepararea suspensiei, volumul total al acesteia trebuie să fie de 75 ml. Scoateţi capacul. Introduceţi adaptorul în gâtul flaconului (ca în imaginea de mai jos). Adaptorul permite umplerea seringii cu suspensie. Puneţi din nou capacul. Scrieţi data de expirare a suspensiei astfel preparate pe eticheta flaconului (14 zile de la data preparării suspensiei). După această dată, medicamentul nu mai trebuie folosit. 158 Instrucţiuni de folosire: Farmacistul trebuie să vă explice cum să măsuraţi doza de medicament folosind seringa din ambalaj. Vă rugăm să urmaţi instrucţiunile de mai jos înainte de folosirea VFEND suspensie orală. - - - - - - - Înainte de a lua medicamentul, agitaţi flaconul (închis cu capac) cu suspensie timp de aproximativ 10 secunde. Apoi, scoateţi capacul. Ţinând flaconul cu gura în sus pe o suprafaţă netedă, introduceţi seringa în adaptorul din gâtul flaconului. Întoarceţi flaconul cu gura în jos, menţinând seringa introdusă în adaptor. Trageţi cu blândeţe de pistonul seringii până la gradaţia corespunzătoare dozei pe care trebuie să o luaţi. Dacă observaţi apariţia de bule mari în suspensie, împingeţi lent pistonul în sus, introducând astfel suspensia înapoi în flacon. Apoi, repetaţi operaţiunea de la punctul (3). Întoarceţi flaconul din nou cu gura în sus, menţinând, de asemenea, seringa în adaptor. Apoi scoateţi seringa din adaptor. Introduceţi vârful seringii în gură, îndreptat spre dosul unuia dintre obraji. Împingeţi UŞOR pistonul; nu împingeţi pistonul brusc. Dacă medicamentul trebuie dat unui copil, asiguraţi-vă că este aşezat sau ţinut în braţe, cu capul în sus. După ce administraţi doza necesară, puneţi din nou capacul la flacon, având grijă să menţineţi adaptorul la locul său, în gâtul flaconului. Spălaţi seringa conform instrucţiunilor de mai jos. 1 2 3 / 4 5 6 Spălarea şi păstrarea seringii: 1. 2. După fiecare folosire, seringa trebuie spălată. Scoateţi pistonul din seringă şi spălaţi atât pistonul, cât şi corpul seringii, în apă călduţă amestecată cu săpun sau detergent de vase. Apoi, clătiţi-le cu apă. Lăsaţi pistonul şi corpul seringii să se usuce. Apoi, introduceţi pistonul în seringă. Păstraţi-le într-un loc curat, împreună cu flaconul cu suspensie. 159 Dacă luaţi mai mult VFEND decât trebuie Dacă luaţi suspensia într-o cantitate mai mare decât v-a fost prescris (sau dacă altcineva ia suspensia dumneavoastră), solicitaţi imediat consult medical sau adresaţi-vă imediat celei mai apropiate unităţi medicale. Luaţi cu dumneavoastră şi flaconul de VFEND. Dacă aţi luat VFEND mai mult decât trebuie este posibil să manifestaţi intoleranţă anormală la lumină. Dacă uitaţi să luaţi VFEND Este important să luaţi suspensia de VFEND în mod regulat, la aceleaşi ore ale zilei. Dacă uitaţi să luaţi o doză, luaţi următoarea doză la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să luaţi VFEND S-a demonstrat că administrarea tuturor dozelor recomandate la aceleaşi intervale de timp poate creşte mult eficacitatea medicamentului. De aceea, dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă întreruperea tratamentului, continuaţi să luaţi în mod corect VFEND, conform indicaţiilor prezentate. Continuaţi să luaţi VFEND pe toată durata stabilită de către medicul dumneavoastră. Nu întrerupeţi tratamentul mai devreme, deoarece infecţia poate să nu fie vindecată. Pacienţii cu sistem imun slăbit sau cei cu infecţii dificil de tratat pot necesita un tratament cu o durată mai mare, pentru a preveni revenirea infecţiilor. Dacă tratamentul cu VFEND este întrerupt la recomandarea medicului, nu ar trebui să prezentaţi niciun efect nedorit. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă apar orice reacţii adverse, cel mai probabil, acestea sunt minore sau temporare. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita intervenţia medicului. Reacţii adverse grave – Nu mai luaţi VFEND şi adresaţi-vă imediat medicului - - - Erupţie trecătoare pe piele Icter, modificări ale testelor funcţiei ficatului Pancreatită Alte reacţii adverse Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 utilizator din 10 - - - Tulburări de vedere (modificări ale vederii incluzând vedere înceţoşată, modificarea percepţiei vizuale a culorilor, intoleranţă anormală la perceperea vizuală a luminii, daltonism, tulburare oculară, vedere cu halouri, orbire nocturnă, vedere oscilantă, vedere cu scântei, aură vizuală, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, pierderea unei părţi din câmpul vizual obişnuit, pete înaintea ochilor) Febră Erupţii trecătoare pe piele 160 - - - - - - Greaţă, vărsături, diaree Dureri de cap Umflarea extremităţilor Dureri de stomac Dificultăţi de respiraţie Concentraţii crescute ale enzimelor ficatului Frecvente: pot afecta până la 1 utilizator din 10 - - - - - - - - - - - - - - - - - - Inflamaţie a sinusurilor, inflamaţie a gingiilor, frisoane, slăbiciune Număr redus, inclusiv sever, al unor anumite celule roşii (uneori în legătură cu imunitatea) şi/sau albe (uneori însoţit de febră), număr redus al unor celule denumite plachete care ajută sângele să se coaguleze Concentraţie scăzută a zahărului în sânge, concentraţie scăzută a potasiului în sânge, concentraţie scăzută a sodiului în sânge Anxietate, depresie, confuzie, agitaţie, incapacitatea de a dormi, , halucinaţii Crize, tremurături sau mişcări necontrolate ale muşchilor, senzaţie de furnicături sau senzaţii anormale pe piele, creşterea tonusului muscular, somnolenţă, ameţeală Sângerări la nivelul ochilor Tulburări ale ritmului cardiac inclusiv bătăi foarte rapide ale inimii, bătăi foarte rare ale inimii, leşin Tensiune arterială mică, inflamaţie a venelor (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge) Dificultăţi în respiraţie acute, durere de piept, umflarea feţei (a gurii, buzelor şi în jurul ochilor), acumulare de lichid în plămâni Constipaţie, indigestie, inflamaţia buzelor Icter, inflamaţie a ficatului şi vătămare a ficatului Erupţii trecătoare pe piele care pot duce la formarea unor vezicule şi descuamarea pielii caracterizată printr-o zonă plană, de culoare roşie pe piele, acoperită cu mici băşici confluente, înroşire a pielii Mâncărime Cădere a părului Durere de spate Insuficienţă renală, sânge în urină, modificări ale testelor funcţiei rinichilor Arsuri solare sau reacții pe piele severe după expunerea la lumină sau la soare Cancer de piele Mai puţin frecvente: pot afecta până la 1 utilizator din 100 - - - - - - - - - - - Simptome asemănătoare gripei, iritaţie şi inflamaţie la nivelul tractului gastro-intestinal, inflamaţia tractului gastro-intestinal , cauzând apariţia diareii asociate cu administrarea de antibiotice, inflamaţia vaselor limfatice Inflamaţia ţesutului subţire care acoperă peretele interior al abdomenului şi organele abdominale Ganglioni limfatici măriţi (uneori dureroşi), insuficienţă a măduvei osoase, număr crescut de eozinofile Inhibare a funcţiei glandei suprarenale, funcţionare redusă a glandei tiroide Funcţionare anormală a creierului, simptome asemănătoare bolii Parkinson, leziuni ale nervilor manifestate prin amorţeală, durere, senzaţie de furnicături sau arsură la nivelul mâinilor sau picioarelor Probleme de echilibru sau de coordonare Edem cerebral Vedere dublă, afecţiuni severe ale ochilor inclusiv durere şi inflamaţie a ochilor şi pleoapelor, mişcare neobişnuită a ochilor, afectare a nervului optic determinând afectarea vederii, umflarea discului optic Scădere a sensibilităţii la atingere Modificări ale gustului Tulburări ale auzului, sunete în urechi, ameţeli 161 - - - - - - - - - - - Inflamaţie a anumitor organe interne - pancreas şi duoden, umflare şi inflamaţie a limbii Ficat mărit, insuficienţă hepatică, tulburări ale veziculei biliare, “pietre” în vezicula biliară Inflamaţie a articulaţiilor, inflamaţia venelor de sub piele (care poate fi asociată cu formarea unui cheag de sânge) Inflamaţie a rinichilor, prezenţa proteinelor în urină, vătămare a rinichiului Bătăi foarte rapide ale inimii sau întreruperea bătăilor inimii, uneori cu impulsuri electrice haotice Rezultate anormale ale electrocardiogramei (ECG) Creşterea colesterolului din sânge, creşterea ureei din sânge Reacţii alergice (uneori severe), inclusiv o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa şi care provoacă băşici şi ulceraţii dureroase ale pielii şi mucoaselor, mai ales la nivelul gurii, inflamaţie a pielii, băşici, înroşirea şi iritarea pielii, modificări de culoare roşie sau violet ale pielii, care pot fi cauzate de scăderea numărului de plachete din sânge, eczeme Reacţii la nivelul locului de perfuzie Reacţie alergică sau răspuns imunologic exagerat Inflamația țesuturilor care înconjoară osul Rare: pot afecta până la 1 utilizator din 1000 - - - - - - - - - - Funcţionare crescută a glandei tiroide Deteriorare a funcţiei creierului care reprezintă o complicaţie gravă a bolii ficatului Pierderea majorităţii fibrelor nervului optic, opacifiere a corneei, mişcări involuntare ale ochilor Fotosensibilitate buloasă O afecţiune în care sistemul imun al organismului atacă părţi ale sistemului nervos periferic Probleme ale ritmului de bătaie sau ale conducţiei electrice a inimii (pot pune uneori viaţa în pericol) Reacţii alergice care pun în pericol viaţa Tulburări de coagulare a sângelui Reacţii alergice la nivelul pielii (uneori severe), inclusiv umflarea rapidă (edem) a dermului şi ţesutului subcutanat, a mucoaselor şi ţesuturilor submucoase, zone de piele îngroşată, roşie, cu mâncărimi sau inflamată, cu plăci argintii de piele, iritarea pielii şi a mucoaselor, o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa şi care determină detaşarea unor porţiuni mari ale epidermei, stratul de suprafaţă al pielii, de straturile de dedesubt ale pielii Pete uscate, solzoase, de mici dimensiuni pe piele, uneori groase, cu ţepi sau „coarne” Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută: - Pistrui şi pete pigmentate Alte reacţii adverse semnificative a căror frecvenţă nu este cunoscută, dar care trebuie raportate imediat medicului dumneavoastră: - Pete roşii, solzoase sau circulare ce apar pe piele, care pot reprezenta simptome ale unei afecţiuni autoimune denumite lupus eritematos cutanat Deoarece se cunoaşte că VFEND poate afecta ficatul sau rinichii, medicul dumneavoastră trebuie să urmărească cu atenţie starea ficatului şi a rinichilor prin efectuarea analizelor de sânge. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi apariţia durerilor de stomac sau dacă se modifică consistenţa scaunului. La pacienţii trataţi cu VFEND timp îndelungat au fost raportate cazuri de cancer de piele. Arsurile solare sau reacţiile pe piele severe apărute în urma expunerii la lumină sau la soare au apărut mai frecvent la copii. În cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră prezentaţi leziuni ale pielii, este posibil ca medicul să vă trimită la un dermatolog, care, în urma consultului, poate decide că 162 este foarte important ca dumneavoastră sau copilul dumneavoastră să fiţi consultaţi în mod regulat. De asemenea, la copii s-au observat mai frecvent concentraţii crescute ale enzimelor ficatului. Dacă aceste efecte nedorite persistă sau devin supărătoare, spuneţi medicului dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează VFEND Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Pulberea pentru suspensie orală: la temperaturi de 2-8°C (la frigider) înainte de constituire. Suspensia constituită: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra în frigider, a nu se congela. A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis. Orice rest de suspensie trebuie aruncat după 14 zile de la constituire. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine VFEND - - Substanţa activă este voriconazolul. Un flacon conţine 45 g pulbere care prin constituire cu apă conform instrucţiunilor permite obţinerea a 70 ml suspensie orală. Un mililitru de suspensie conţine voriconazol 40 mg (a se vedea şi secţiunea “Cum să utilizaţi VFEND”). Celelalte componente sunt: zahăr; dioxid de siliciu coloidal; dioxid de titan; gumă xantan; citrat de sodiu; benzoat de sodiu; acid citric; aromă naturală de portocale (vezi pct. 2, VFEND 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală conţine zahăr, sare benzoat (benzoat de sodiu) şi sodiu). Cum arată VFEND şi conţinutul ambalajului VFEND este disponibil sub forma de pulbere albă sau aproape albă, prin constituire cu apă se obţine o suspensie albă sau aproape albă, cu aromă de portocale. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia. 163 Fabricantul Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Franţa. Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België /Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel : +356 21344610 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 351 214 235 500 România Pfizer România S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400 164 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000 Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 Acest prospect a fost revizuit în {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu. 165