1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 2 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prevenar 13 suspensie injectabilă vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) 2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 doză (0,5ml) conţine: Polizaharidă pneumococică serotip 1 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 3 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 4 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 5 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 6A 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 6B 1 4,4 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 7F 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 9V 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 14 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 18C 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 19A 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 19F 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 23F 1 2,2 micrograme 1 Conjugat cu proteina transportoare CRM 197 , adsorbit pe fosfat de aluminiu. 1 doză (0,5ml) conţine aproximativ 32micrograme de proteină transportoare CRM 197 şi 0,125mg de aluminiu. Excipienţi cu efect cunoscut Prevenar13 conține 0,1mg de polisorbat80 per fiecare doză de 0,5ml, echivalent cu 0,2mg/ml de polisorbat80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Suspensie injectabilă Vaccinul este o suspensie albă, omogenă. 4.DATE CLINICE 4.1Indicaţii terapeutice Imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive, pneumoniei şi otitei medii acute determinate de Streptococcus pneumoniae,la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 17 ani. Imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive şi pneumoniei determinate de Streptococcus pneumoniaela adulţi cu vârsta ≥18 ani şi la vârstnici. Vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii privind protecţia împotriva serotipurilor pneumococice specifice. 3 Utilizarea Prevenar13 trebuie să se bazeze pe recomandările oficiale, luând în considerare riscul bolii invazive şi al pneumoniei asupra diferitelor grupe de vârstă, comorbidităţi asociate, precum şi datele epidemiologice de variabilitate serotipică în diferite zone geografice. 4.2Doze şi mod de administrare Schemele de imunizare pentru utilizarea Prevenar13 trebuie să se bazeze pe recomandările oficiale. Doze Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani La sugarii la care se administrează o primă doză de Prevenar13, se recomandă ca schema de vaccinare să fie efectuată în întregime cu Prevenar13. Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 6 luni Schema primară de trei doze Schema de imunizare recomandată constă din patru doze, fiecare a câte 0,5ml. Schema primară de vaccinare la sugar constă în trei doze, dintre care prima se administrează de obicei la vârsta de 2 luni, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză poate fi administrată cel mai devreme, la vârsta de şase săptămâni. Administrarea celei de-a patra doze (de rapel) este recomandată la vârste cuprinse între 11 şi 15 luni. Schema primară de două doze În mod alternativ, în cazul în care Prevenar13 este administrat ca parte a unui program de imunizare de rutină pentru sugari, se poate administra o schemă de vaccinare constând din trei doze, fiecare a câte 0,5ml. Prima doză poate fi administrată cel mai devreme la vârsta de 2 luni, iar cea de-a doua doză, 2 luni mai târziu. Administrarea unei atreia doze (de rapel) este recomandată la vârste cuprinse între 11 şi 15 luni (vezi pct. 5.1). Sugari prematuri (< 37 de săptămâni de gestaţie) La sugarii prematuri, schema de imunizare recomandată constă din patru doze, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară la sugari constă din trei doze, cu prima doză administrată la vârsta de 2 luni şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză poate fi administrată chiar de la vârsta de şase săptămâni. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată între lunile 11 şi 15 de viaţă (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Sugari şi copiii nevaccinaţi cu vârsta ≥7 luni Sugari cu vârsta cuprinsă între 7 şi 11 luni Două doze a câte 0,5ml, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Administrarea unei a treia doze este recomandată în cel de-al doilea an de viaţă. Copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 luni Două doze a câte 0,5ml, cu un interval de cel puţin 2 luni între doze (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani O singură doză, de 0,5ml. 4 Schema de vaccinare cu Prevenar13 pentru sugarii şi copiii care au fost vaccinaţi anterior cu Prevenar (7-valent) (Streptococcus pneumoniaeserotipurile 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F şi 23F) Prevenar 13 conţine aceleaşi 7 serotipuri incluse înPrevenar, utilizând aceeaşi proteină transportoare CRM 197. La sugarii şi copiii la care s-a iniţiat schema de imunizare cu Prevenar se poate administra Prevenar 13 în orice moment al acestei scheme. Copii mici (12-59 luni) imunizaţi complet cuPrevenar (7-valent) Copiilor mici care sunt consideraţi imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) trebuie să li se administreze o doză de 0,5ml Prevenar13 pentru a obţine răspuns imun la cele 6 serotipuri suplimentare. Această doză de Prevenar13 trebuie administrată la cel puţin 8 săptămâni după ultima doză de Prevenar (7-valent) (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani Copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani li se poate administra o singură doză de Prevenar13, dacă au fost vaccinaţi anterior cu una sau mai multe doze de Prevenar. Această doză de Prevenar13 trebuie administrată la interval de cel puţin 8 săptămâni după administrarea ultimei doze de Prevenar (7-valent) din schema de vaccinare (vezi pct. 5.1). Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici O singură doză. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Prevenar13 nu a fost stabilită. Indiferent de istoricul vaccinării anti-pneumococice, dacă se consideră necesară utilizarea vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent, Prevenar13 va fi administrat primul (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi La persoanele cu boli preexistente care predispun la afecţiuni pneumococice invazive (cum sunt siclemia sau infecţia cu HIV), incluzând persoanele vaccinate anterior cu una sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent se poate administra cel puţin o doză de Prevenar13 (vezi pct. 5.1). La persoanele cu transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), schema de imunizare recomandată constă din patru doze de Prevenar13, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară constă din trei doze, cu prima doză administrată la 3 până la 6 luni după TCSH şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia doză (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Pentru sugari zonele de elecţie sunt faţa anterolaterală a coapsei (muşchiul vast lateral), iar pentru copii şi adulţi, muşchiul deltoid, la nivelul regiunii superioare a braţului. 4.3Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 sau la toxoidul difteric. 5 La fel ca în cazul altor vaccinuri, administrarea Prevenar13 trebuie amânată în cazul subiecţilor cu boală febrilă acută severă. Pe de altă parte, prezenţa unei infecţii minore, de exemplu o răceală, nu este un motiv de amânare a vaccinării. 4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Prevenar13 nu trebuie administrat pe cale intravasculară. La fel ca în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, este necesar ca tratamentul şi supravegherea medicală adecvate să fie întotdeauna imediat disponibile, în eventualitatea evenimentelor anafilactice rare care pot să apară după administrarea vaccinului. Acest vaccin nu trebuie administrat sub formă de injecţie intramusculară la persoane cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecţiilor intramusculare, dar poate fi administrat pe cale subcutanată, dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile (vezi pct. 5.1). Prevenar 13 protejează numai împotriva serotipurilor de Streptococcus pneumoniaeincluse în vaccin şi nu împotriva altormicroorganisme care determină boli invazive, pneumonie sau otită medie. La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca Prevenar 13 să nu protejeze toate persoanele la care se administrează vaccinul pentru boala pneumococică. Pentru cele mai recente informaţii epidemiologice disponibile în ţara dumneavoastră, trebuie să consultaţi organizaţia naţională relevantă. Persoanele cu afectare a răspunsului imunitar, determinată fie de utilizarea tratamentelor imunosupresoare, fie de un efect genetic, fie de virusul imunodeficienţei umane (HIV), fie de alte cauze, pot avea un răspuns scăzut al secreţiei de anticorpi la imunizarea activă. Informaţiile referitoare la siguranţă şi imunogenitate sunt disponibile pentru un număr limitat de persoane cu siclemie, infecţie cu HIV sau cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1). Nu există informaţii referitoare la siguranţa şi imunogenicitatea Prevenar13 la persoane aparţinând altor grupuri specifice cu status imunitar compromis (de exemplu, stări maligne sau sindrom nefrotic) şi, ca urmare, vaccinarea trebuie avută în vedere în funcţie de cazurile individuale. Excipienți Acest medicamentconține polisorbat80 (vezi pct. 2). Polisorbat80 poate cauzareacții de hipersensibilitate. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani În cadrul studiilor clinice, Prevenar13 a declanşat un răspuns imun la toate cele treisprezece serotipuri incluse în vaccin. Răspunsul imun faţă de serotipul 3, în urma administrării dozei de rapel, nu a fost mai mare decât cel constatat după seria de vaccinare la sugar; relevanţa clinică a acestei constatări privind inducerea memoriei imunologicefaţă de serotipul 3 nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). Proporţiile de respondenţi cu anticorpi funcţionali (titruri OPA ≥ 1:8) pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mari. Cu toate acestea, mediile geometrice ale titrurilor OPA au fost mai mici comparativcu cele ale anticorpilor îndreptaţi împotriva fiecăruia dintre celelalte serotipuri suplimentare incluse în vaccin; din punct de vedere al eficacităţii protecţiei, relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). 6 Date cu relevanţă limitată au demonstrat faptul că Prevenar 7-valent (serie de vaccinare primară cu trei doze) induce un răspuns imun acceptabil la sugarii cu anemie falciformă, având un profil de siguranţă similar celui observat la grupurile care nu prezintă risc ridicat(vezi pct. 5.1). La copiii cu vârsta sub 2 ani trebuie să se administreze schema de vaccinare cu Prevenar13 corespunzătoare vârstei (vezi pct. 4.2). Administrarea vaccinului pneumococic conjugat nu înlocuieşte utilizarea vaccinurilor pneumococice polizaharidice 23-valente la copiii cu vârste ≥ 2 ani aflaţi în stări patologice (cum sunt anemia falciformă, asplenia, infecţia cu HIV, copii cu boli cronice sau imunocompromişi) care implică, un risc mai mare de boală invazivă determinată de Streptococcus pneumoniae. Ori de câte ori se recomandă acest lucru, la copiii cu risc care au vârsta ≥24 luni şi la care s-a administrat deja seria de vaccinare cu Prevenar13, trebuie să se utilizeze vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. Intervalul dintre data administrării vaccinului pneumococic conjugat 13-valent (Prevenar13) şi cea a administrării vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent nu trebuie să fie mai mic de 8 săptămâni. Nu sunt disponibile date care să indice dacă administrarea vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent la copiii care nu au fost imunizaţi anterior sau la cei care au fost imunizaţi cu Prevenar13 ar putea duce la scăderea răspunsului la dozele de Prevenar13 administrate ulterior. În cazul administrării unei scheme de imunizare primară la sugarii cu grad mare de prematuritate (născuţi la  28 săptămâni de sarcină) şi, în mod special, în cazul celor cu antecedente de imaturitate respiratorie, trebuie luat în considerare riscul potenţial de apnee şi este necesară monitorizarea funcţiei respiratorii timp de 48-72 de ore. Întrucât beneficiul vaccinării este mare la acest grup de sugari, vaccinarea nu trebuie anulată sau întârziată. Pentru serotipurile incluse în vaccin, se anticipează ca protecţia împotriva otitei medii să fie mai mică comparativ cu cea împotriva bolii invazive. Întrucât otita medie este determinată de multe organisme, altele decât serotipurile pneumococice incluse în vaccin, este de aşteptat ca protecţia împotriva tuturor formelor de otită medie să fie mică (vezi pct. 5.1). Când Prevenar 13 este administrat concomitent cu Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV/Hib), frecvenţa reacţiilor febrileeste similară cu cea observată în cazul administrării concomitente a Prevenar (7-valent) şi Infanrix hexa (vezi pct. 4.8). S-au observat raportări mai frecvente de convulsii (cu sau fără febră) şi de episoade de hipotonie-hiporeactivitate (EHH) după administrarea concomitentă de Prevenar 13 şi Infanrix hexa (vezi pct. 4.8). La copiii cu tulburări convulsivante sau cu antecedente de convulsii febrile şi la toţi copiii cărora li se administrează Prevenar13 concomitent cu vaccinul celular împotriva tusei convulsive, iniţierea tratamentului antipiretic trebuie efectuată în conformitate cu ghidurile locale detratament. 4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri antigenice (fie sub formă de vaccin monovalent fie sub formă de asociere de vaccinuri): anti-difteric, anti-tetanos, acelular sau cu celule integrale împotriva tusei convulsive, anti-Haemophilus influenzaede tip b, anti- poliomielitic inactivat, anti-hepatită B (vezi pct. 4.4 pentru recomandări în cazul administrării Infanrix hexa), anti-meningococic serogrup C, anti- rujeolă, oreion, rubeolă, varicelă şi vaccin împotriva rotavirusului. Între lunile 12-23, Prevenar13 poate fi administrat, de asemenea, concomitent cu vaccinul anti- meningococic polizaharidic conjugat cu anatoxină tetanică serogrupurile A, C, W şi Y, la copiii la care s-a administrat în mod corespunzător seria de vaccinare primară cu Prevenar13 (în conformitate cu recomandările locale). 7 Datele provenite dintr-un studiu clinic efectuat după punerea pe piaţă, evaluând impactul utilizării profilactice a antipireticelor (ibuprofen şi paracetamol) asupra răspunsului imun la Prevenar 13, sugerează faptul că administrarea concomitentă a paracetamolului sau în aceeaşi zi cuvaccinarea poate reduce răspunsul imun la Prevenar 13, după utilizarea schemei de vaccinare la sugar. Răspunsurile în cazul administrării dozei de rapel la 12 luni nu au fost influenţate. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei observaţii. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani În prezent nu există date disponibile privind administrarea concomitentă cu alte vaccinuri. Adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani Nu există date disponibile privind utilizarea concomitentă cualte vaccinuri. Adulţi cu vârsta de 50ani şi peste Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat trivalent (VTI). În cadrul a două studii desfăşurate la pacienţi adulţi cu vârsta de 50-59 ani şi de 65ani sau mai mult, s-a demonstrat că Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat trivalent (VTI). Răspunsul la administrarea celor trei antigene ale VTI a fost comparabil atunci când VTI a fost adminstrat singur sau concomitent cu Prevenar13. Când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VTI, răspunsul imun la Prevenar13 a fost mai mic decât atunci când Prevenar13 a fost administrat singur. Cu toate acestea, nu a existat un impact pe termen lung asupra concentraţiilor anticorpilor circulanți. Într-un al treilea studiu efectuat la pacienţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 93 ani s-a demonstrat că Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat tetravalent (VGT). Răspunsurile imune la toate cele patru tulpini ale VGT au fost non-inferioare atunci când Prevenar 13a fost administrat concomitent cu VGT, comparativ cu situaţia în care VGT a fost administrat singur. Răspunsurile imune la Prevenar13 au fost non-inferioare atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VGT, comparativ cu situaţia în care Prevenar13 a fost administrat singur. La fel ca în cazul administrării concomitente cu vaccinuri trivalente, răspunsurile imune la unele serotipuri pneumococice au fost mai mici atunci când ambele vaccinuri au fost administrate concomitent. Utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri nu a fost investigată. Întotdeauna, diferitele vaccinuri injectabile trebuie administrate în locuri diferite de vaccinare. Administrarea concomitentă a Prevenar13 şi a vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent nu a fost studiată. În cadrul studiilor clinice, atunci când Prevenar13 a fost administrat la 1an după vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, răspunsul imun a fost mai mic comparativ cu situaţia în care Prevenar13 a fost administrat unor subiecţi care nu au fost imunizaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. Semnificaţia clinică a acestui fapt este necunoscută. 4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 8 Nu există date referitoare la utilizarea vaccinului pneumococic 13-valent conjugat la gravide. De aceea, utilizarea Prevenar 13 trebuie evitată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă vaccinul pneumococic 13-valent conjugat se elimină în laptele uman. Fertilitatea Studiile la animale nu evidenţiază efecte nocive directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prevenar13 nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacţiile menţionate la pct. 4.8, „Reacţii adverse”, pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacţii adverse Analiza frecvenţelor de raportare după punerea pe piaţă sugerează un risc potenţial crescut de convulsii, cu sau fără febră şide episoade de hipotonie-hiporeactivitate (EHH) la compararea grupurilor care au raportat utilizarea Prevenar 13 concomitent cu Infanrix hexa, faţă de cei care au raportat doar utilizarea Prevenar 13. În această secţiune sunt prezentate reacţiile adverseclasificate pe clase de aparate, sisteme şi organe raportate în timpul studiilor clinice precum şi după punerea pe piaţă, pentru toate grupele de vârstă, în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămânişi 5 ani Gradul de siguranţă al vaccinului a fost evaluat în cadrul studiilor clinice controlate în care au fost administrate 14267 de doze la 4429 de sugari sănătoşi, începând de la vârsta de 6 săptămâni pentru prima vaccinare şi de la vârsta de 11-16 luni pentru doza de rapel. În toate studiile clinice desfăşurate la sugari, Prevenar 13 a fost administrat concomitent cu vaccinurile pediatrice de rutină (vezi pct. 4.5). De asemenea, a fost evaluat gradul de siguranţă în cazul administrării la 354 copii nevaccinaţi anterior (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 5 ani). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani au fost reacţiile la locul de vaccinare, febra, iritabilitatea, scăderea apetitului alimentar şi creşterea şi/sau scăderea duratei de somn. Într-un studiu clinic efectuat la sugari vaccinaţi la 2, 3 şi 4luni a fost raportată febră ≥ 38°C, cu frecvenţă mai mare la sugarii cărora li s-a administrat Prevenar(7-valent) concomitent cu Infanrix hexa (28,3% până la 42,3%), comparativ cu sugarii cărora li s-a administrat doar Infanrix hexa (15,6% până la 23,1%). După o doză de rapeladministrată între vârsta de 12 şi 15 luni, febra ≥38°C a fost raportată la 50,0% dintre sugarii cărora li s-a administrat Prevenar(7-valent) concomitent cu Infanrix hexa, comparativ cu 33,6% dintre sugarii cărora li s-a administrat doar Infanrix hexa. Aceste reacţii au fost în cea mai mare parte moderate (febră mai mică de 39°C sau febră cu valoarea de 39°C) şi tranzitorii. 9 În timpul schemei de vaccinare primare cu Prevenar13, a fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor la locul de vaccinare la copiii cu vârsta mai mare de 12 luni, comparativ cu incidenţa observată la sugari. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice În studiile clinice, profilul de siguranţă al Prevenar13 a fost similar cu cel al Prevenar. Următoarele frecvenţe se bazează pe reacţiile adverse evaluate în cadrul studiilor clinice cu Prevenar 13: Tulburări ale sistemului imunitar Rare:reacţii de hipersensibilitate, incluzând edem facial, dispnee, bronhospasm. Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente:convulsii (incluzând convulsii febrile) Rare:episod hipotonic-hiporeactiv Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:apetit alimentar scăzut Frecvente:vărsături, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente:erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente:urticarie sau erupţii de tip urticarian Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare Foarte frecvente:febră, iritabilitate, orice eritem apărut la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate, somnolenţă, somn de slabă calitate Eritem la locul de vaccinare sau induraţie/tumefiere de 2,5 cm–7,0 cm (după doza de rapel şi la copii mai mari [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani]) Frecvente:febră >39°C, afectare a mişcărilor la locul de vaccinare (din cauza durerii), eritem la locul de vaccinare sau induraţie/tumefiere de 2,5cm–7,0 cm (după schema de vaccinare pentru sugar) Mai puţin frecvente:eritem la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere >7,0 cm, plâns Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi Apnee la nou-născuţii prematuri cu vârstă foarte mică (născuţi la ≤ 28 săptămâni de sarcină) (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani Gradul de siguranţă a fost evaluat la 592 de copii şi adolescenţi (294 de copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, imunizaţi anterior cu cel puţino doză de Prevenar şi la 298 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cărora nu li s-a administrat vaccin pneumococic). 10 Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani au fost: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente:cefalee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:apetit alimentar scăzut Frecvente: vărsături, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente:erupţii cutanate tranzitorii; urticarie sau erupţii de tip urticarian Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:iritabilitate; orice eritem apărut la locul de vaccinare; induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate; somnolenţă; somn de slabă calitate; sensibilitate la locul de vaccinare (incluzând afectare a mişcărilor) Frecvente:febră De asemenea, alte reacţii adverse observate anterior la sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani pot fi aplicabile la acest grup de vârstă, dar nu au fost observate în acest studiu, posibil din cauza numărului redus al celor incluşi în studiu. Informaţii suplimentare pentru grupele speciale de pacienţi: Copiii şi adolescenţii cu siclemie, infecţie cu HIV sau cu transplant de celule stem hematopoietice au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că cefaleea, vărsăturile, diareea, febra, oboseala, artralgiile şi mialgiile au fost foarte frecvente. Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici Siguranţa a fost evaluată în 7studii clinice care au inclus 91593pacienţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 101ani. Prevenar13 a fost administrat la 48806pacienţi adulţi, 2616 (5,4%) cu vârsta cuprinsă între 50 şi 64ani şi 45291 (92,8%) cu vârsta de 65ani sau mai mult. Unul din cele 7studii a inclus un grup de adulţi (n=899) cu vârste cuprinse între 18 şi 49 ani, cărora li s-a administrat Prevenar13 şi care nu mai fuseseră vaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. 1916 dintre pacienţii cărora li s-a administrat Prevenar 13 au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul- pneumococic polizaharidic 23-valent, cu cel puţin 3ani înaintea vaccinării din cadrul studiului, iar 46890pacienţi nu au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. O tendinţă către o frecvenţă mai mică a reacţiilor adverse a fost asociată cu vârsta mai înaintată; adulţii cu vârsta > 65 de ani au raportat mai puţine reacţii adverse decât adulţii mai tineri (indiferent de statusul anterior al vacinării anti-pneumococice), cele mai frecvente reacţii adverse înregistrându- se în general la adulţii mai tineri, cu vârste cuprinse între 18 şi 29 ani. În general, categoriile de frecvenţă au fost similare în cazul tuturor grupelor de vârstă, cu excepţia vărsăturilor, care au fost foarte frecvente ( 1/10) la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani şi frecvente ( 1/100 şi< 1/10) la toate celelalte grupe de vârstă, şi a febrei, care a fost foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani şi frecventă la toate celelalte grupe de vârstă. 11 Durerea/sensibilitatea severă la locul de vaccinare şi limitarea severă a mişcărilor mâinii au fost foarte frecvente la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani şi frecvente la toate celelalte grupe de vârstă. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice Raportările cu privire la reacţiile locale şi evenimentele sistemice au fost solicitate zilnic, după fiecare vaccinare, timp de 14zile în cadrul a 6 studii şi timp de 7 zile în cadrulceluilalt studiu. Următoarele frecvenţe se bazează pe reacţiile adverse evaluate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Prevenar13 la adulţi: Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente:scădere a apetitului alimentar Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente:cefalee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:diaree; vărsături (la adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) Frecvente:vărsături (la adulţi cu vârsta de 50 ani şi peste) Mai puţin frecvente:greaţă Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente:reacţii de hipersensibilitate, incluzând edem facial, dispnee, bronhospasm. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente:erupţii cutanate tranzitorii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:frison, stare de oboseală, eritem apărut la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate (durere/sensibilitate severă la locul de vaccinare a fost foarte frecventă la adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani), limitare a mişcărilor mâinii (limitarea severă a mişcărilor mâinii a fost foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani) Frecvente:febră (foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani) Mai puţin frecvente:limfadenopatie localizată la nivelul regiunii locului de vaccinare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente:artralgie, mialgie În general, nu au existat diferenţe semnificative ale frecvenţei reacţiilor adverse atunci când Prevenar13 a fost administrat adulţilor care au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic. 12 Informaţii suplimentare pentru grupele speciale de pacienţi: Adulţii cu infecţie HIV au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente şi greaţa frecventă. Adulţii cu transplant de celule stem hematopoietice au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente. Frecvenţe mai mari ale unor reacţii sistemice au fost observate atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu vaccinul antigripal inactivat trivalent (VTI) comparativ cu administrarea doar a VTI (cefalee, frison, erupţii cutanate, scădere a apetitului alimentar, artralgii şi mialgii) sau doar a Prevenar13 (cefalee, stare de oboseală, frison, scădere a apetitului alimentar şi artralgii). Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă a Prevenar13 Reacţiile adverse menţionate mai jos sunt considerate ca fiind reacţii adverse la Prevenar13; deoarece aceste reacţii provin din raportări spontane, frecvenţele nu au putut fi determinate şi sunt considerate ca având frecvenţă necunoscută. Tulburări hematologice şi limfatice limfadenopatie (localizată în regiunea locului de vaccinare) Tulburări ale sistemului imunitar reacţie anafilactică/anafilactoidă, incluzând şoc, angioedem Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat eritem polimorf Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare urticarie la locul de vaccinare, dermatită la locul de vaccinare, prurit la locul de vaccinare, eritem facial tranzitoriu Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţieadversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9Supradozaj Supradozajul cu Prevenar13 este improbabil, datorită formei de prezentare a acestuia, în seringă preumplută. Cu toate acestea, la sugari şi copii au fost raportate cazuri de supradozaj cu Prevenar13, definite prin administrarea dozelor ulterioare la intervale de timp mai mici decât cele recomandate. În general, evenimentele adverse raportate în caz de supradozaj sunt asemănătoare celor raportate în cazul administrării dozelor de Prevenar13, conform schemelor de vaccinare pediatrice recomandate. 13 5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri pneumococice, codul ATC: J07AL02 Prevenar13 conţine cele 7 polizaharide capsulare pneumococice incluse în Prevenar (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) plus 6 polizaharide suplimentare (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), toate conjugate cu proteina transportoare CRM 197 . Gravitatea bolii Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Conform programului de supraveghere serotipală în Europa, efectuat înainte de introducerea Prevenar, se estimează că Prevenar13 acoperă 73-100% (în funcţie de ţară) dintre serotipurile care determină boala pneumococică invazivă (BPI) la copiii cu vârsta sub 5 ani. La această grupă de vârstă, serotipurile 1, 3, 5, 6A, 7F şi 19A sunt responsabile pentru un procent cuprins între 15,6% şi 59,7% din cazurile de boală invazivă, în funcţie de ţară, perioada de timp studiată şi utilizarea Prevenar. Otita medie acută (OMA) este o boală frecventă în copilărie, cu diverse etiologii. Bacteriile pot fi responsabile pentru 60-70% din episoadele clinice de OMA.Infecţia cu S. pneumoniaeeste una din cele mai frecvente etiologii de OMA bacteriană în întreaga lume. Se estimează că Prevenar13 acoperă peste 90% dintre serotipurile care cauzează BPI rezistentă la terapie antimicrobiană. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6şi 17 ani Incidenţa bolii pneumococice la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani este redusă, totuşi există un risc crescut de morbiditate şi mortalitate la cei cu co-morbidităţi existente. Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici Pneumonia este cea mai frecventă formă de prezentare clinică a bolii pneumococice la adulţi. Incidenţa raportată a pneumoniei dobândite în comunitate (PDC) şi a BPI în Europa variază în funcţie de ţară, creşte cu vârsta începând de la 50 de ani şi atinge valorile maxime la indivizii cu vârsta ≥ 65 ani. S. pneumoniaeeste cea mai frecventă cauză a PDC, estimându-se a fi responsabil de aproximativ 30% din toate cazurile de PDC care necesită spitalizare la adulţii din ţările dezvoltate. Cele mai frecvente manifestări ale BPI la adulţi sunt pneumonia cu bacteriemie (aproximativ 80% din BPI la adulţi), bacteriemia fără localizare şi meningita. Pe baza datelor de supraveghere după introducerea Prevenar, dar înainte de introducerea Prevenar 13 în programele de vaccinare din perioada copilăriei, serotipurile pneumococice din Prevenar13 pot fi responsabile pentru cel puţin 50 – 76% (în funcţie de ţară) dintre BPI la adulţi. De asemenea, riscul de PDC şi de BPI la adulţi creşte în funcţie de afecţiunile medicale preexistente, în mod special asplenie anatomică sau funcţională, diabet zaharat, astm bronşic, afecţiuni cardiovasculare, pulmonare, renale sau hepatice cronice şi este cel mai ridicat la cei cu imunosupresie, cum sunt cei cu afecţiuni hematologice maligne sau cu infecţie cu HIV. Studii clinice privind imunogenitatea Prevenar13 la sugari, copii şi adolescenţi Eficacitatea Prevenar13 în protecţia împotriva BPI nu a fost studiată. Conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), evaluarea eficacităţii posibile împotriva BPI la sugari şi 14 copii s-a bazat pe o comparare a răspunsurilor imune la cele şapte serotipuri comune între Prevenar13 şi Prevenar, pentru care a fost demonstrată eficacitatea în ceea ce priveşte protecţia (pentru eficacitatea Prevenar (7-valent) la sugari și copii, vezi mai jos). De asemenea, au fost măsurate răspunsurile imune lacele 6 serotipuri suplimentare. Răspunsurile imune obţinute la schema de vaccinare primară care cuprinde trei doze, la sugari Au fost efectuate studii clinice într-o serie de ţări europene şi în S.U.A., utilizând un număr de scheme de vaccinare. Aceste studii au inclus două studii randomizate, de non-inferioritate (Germania utilizând schema primară de vaccinare la 2, 3, 4 luni [006] iar S.U.A.utilizând schema primară de vaccinare la 2, 4, 6 luni [004]). În aceste două studii, răspunsurile imune pneumococice au fost comparate utilizând un set de criterii de non-inferioritate, care au inclus: procentul de subiecţi cu concentraţie plasmatică a IgG specifice serotipului anti-polizaharidic ≥ 0,35μg/ml la o lună după schema primară de vaccinare şi compararea mediei geometrice a concentraţiilor IgG (MGC determinată cu ajutorul ELISA); în plus, s-au comparat titrurile anticorpilor funcţionali (OPA) la subiecţii cărora li s-a administrat Prevenar13 şi Prevenar. Pentru cele şase serotipuri suplimentare, aceste valori au fost comparate cu cel mai slab răspuns înregistrat în rândul tuturor celor şapte serotipuri comune, la pacienţii la care s-a administrat Prevenar. Datele comparative demonstrând non-inferioritatea răspunsului imun, provenite din studiul 006, pe baza proporţiei de sugari la care s-au atins concentraţii plasmatice ale anticorpilor IgG anti- polizaharide ≥ 0,35μg/ml, sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele studiului 004 sunt similare. Non- inferioritatea Prevenar13 (marginea inferioară IÎ 95% pentru diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte procentul de respondenţi la 0,35μg/ml a fost >-10%) a fost demonstrată pentru toate cele 7 serotipuri comune, cu excepţia serotipului 6B în studiul 006 şi a serotipurilor 6B şi 9V în studiul 004, pentru care diferenţa în acest sens a fost mică. Toate cele şapte serotipuri comune au întrunit criteriile de non-inferioritate predefinite pentru MGC-urile IgG determinate cu ajutorul ELISA. Comparativ cu Prevenar, Prevenar13 a indus concentraţii plasmatice comparabile, deşi puţin mai mici, ale anticorpilor pentru cele 7 serotipuri comune. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. În studiul 006, criteriile de non-inferioritate au fost întrunite pentru cele 6 serotipuri suplimentare, pe baza proporţiei de sugari la care s-au atins concentraţii plasmatice de anticorpi ≥0,35 μg/ml şi a comparării MGC-urilor IgG determinate cu ajutorul ELISA; pentru studiul 004, aceste criterii au fost întrunite pentru 5 din cele 6 serotipuri, excepţie făcând serotipul 3.Pentru serotipul 3, procentul celor la care s-a administrat Prevenar13 şi au prezentat concentraţii plasmatice ale IgG ≥0,35 μg/ml a fost de 98,2% (studiul 006) şi de 63,5% (studiul 004). Tabelul 1: Comparare a proporţiei subiecţilor la care s-a atins o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥ 0,35μg/ml după administrarea celei de a 3-a doze din seria de vaccinare pentru sugari – studiul 006 Serotipuri Prevenar13 (%) (N=282-285) Prevenar 7-valent (%) (N=277-279) Diferenţă (IÎ 95%) Serotipuri de Prevenar 7-valent 498,298,20,0 (-2,5, 2,6) 6B77,587,1-9,6 (-16,0, -3,3) 9V98,696,42,2 (-0,4, 5,2) 1498,997,51,5 (-0,9, 4,1) 18C97,298,6-1,4 (-4,2, 1,2) 19F95,896,0-0,3 (-3,8, 3,3) 23F88,789,5-0,8 (-6,0, 4,5) Serotipuri suplimentare în Prevenar13 196,187,1*9,1 (4,5, 13,9) 398,287,111,2 (7,0, 15,8) 593,087,15,9 (0,8, 11,1) 15 Tabelul 1: Comparare a proporţiei subiecţilor la care s-a atins o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥ 0,35μg/ml după administrarea celei de a 3-a doze din seria de vaccinare pentru sugari – studiul 006 Serotipuri Prevenar13 (%) (N=282-285) Prevenar 7-valent (%) (N=277-279) Diferenţă (IÎ 95%) 6A91,987,14,8 (-0,3, 10,1) 7F98,687,111,5 (7,4, 16,1) 19A99,387,112,2 (8,3, 16,8) * Serotipul dincompoziţia Prevenar care a prezentat cea mai scăzută rată de răspuns procentuală a fost 6B, în studiul 006 (87,1%). În studiile 004 şi 006, Prevenar13 a determinat formarea de anticorpi funcţionali la toate cele 13 serotipuri incluse în vaccin. În cazul celor 7 serotipuri comune nu s-a constatat nicio diferenţă între grupuri în ceea ce priveşte proporţia subiecţilor cu titruri OPA ≥1:8. Pentru fiecare din cele şapte serotipuri comune, la >96% şi >90% dintre cei la care s-a administrat Prevenar13 s-a atins un titru OPA ≥ 1:8 la o lună după schema de vaccinare primară în studiul 006 respectiv, în studiul 004. Pentru fiecare din cele 6 serotipuri suplimentare, Prevenar13 a indus titruri OPA ≥ 1:8 la 91,4% până la 100% dintre persoanele vaccinate la o lună după schema de vaccinare primară, în studiile 004/006. Mediile geometrice ale titrurilor anticorpilor funcţionali (OPA) pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mai mici decât titrurile anticorpilor îndreptaţi împotriva a fiecare dintre celelalte serotipuri suplimentare; relevanţa clinică a acestei constatări din punct de vedere al eficacităţii protecţiei nu este cunoscută. Răspunsurile imune obţinute la schema de vaccinare primară care cuprinde două doze la sugari Imunogenicitatea după administrarea seriei de două doze la sugar a fost evaluată în cadrul a patru studii. Proporţia sugarilor care au atins o valoare ≥0,35μg/ml a concentraţiei plasmatice ale IgG anti- polizaharide capsulare pneumococice, la o lună după administrarea celei de-a doua doze, s-a situat între 79,6% şi 98,5% pentru 11 din cele 13 serotipuri incluse în vaccin. Proporţii mai mici de sugari au atins acest prag al concentraţiei plasmatice de anticorpi pentru serotipul 6B (între 27,9% şi 57,3%) şi 23F (între 55,8% şi 68,1%) în toate studiile în care s-a utilizat o schemă de vaccinare în lunile 2, 4, comparativ cu 58,4% pentru serotipul 6B şi 68,6% pentru serotipul 23F într-un studiu în care s-a utilizat o schemă de vaccinare în lunile 3, 5. După doza de rapel, toate serotipurile dincompoziţia vaccinului, inclusiv 6B şi 23F, au indus răspunsuri imune concordante cu cele obţinute printr-o preimunizare adecvată, cu o schemă de vaccinare primară care cuprinde două doze. În cadrul unui studiu efectuat în Marea Britanie, răspunsurile prinproducerea de anticorpi funcţionali (OPA) au fost comparabile pentru toate serotipurile, inclusiv 6B şi 23F, în grupurile de studiu tratate cu Prevenar şi Prevenar13, după schema de vaccinare primară la vârsta de două şi patru luni şi după doza de rapel la vârsta de 12 luni. În cazul celor la care s-a administrat Prevenar13, proporţia respondenţilor cu titru OPA  1:8 a fost de cel puţin 87% după schema de vaccinare la sugar şi de cel puţin 93% după administrarea dozei de rapel. Mediile geometrice ale titrurilor OPA pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mai mici decât titrurile anticorpilor îndreptaţi împotriva a fiecare dintre celelalte serotipuri suplimentare; relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută. Răspunsurile la administrarea dozelor de rapel după schemele de vaccinare primare care cuprind două doze şi trei doze la sugari După administrarea dozei de rapel, concentraţiile plasmatice de anticorpi au crescut comparativ cu titrul anterior dozei de rapel, pentru toate cele 13 serotipuri. Concentraţiile plasmatice de anticorpi după administrarea dozei de rapel au fost mai mari pentru cele 12 serotipuri, comparativ cu cele obţinute după administrarea seriei de vaccinare primară la sugar. Aceste observaţii concordă cu o preimunizare adecvată (inducerea memoriei imunologice). Răspunsul imun faţă de serotipul 3 în urma administrării dozei de rapel nu a fost mai mare comparativ cu cel constatat după schema de vaccinare 16 la sugar; relevanţa clinică a acestei constatări privind inducerea memoriei imunologice faţă de serotipul 3 nu este cunoscută. Răspunsurile în anticorpi la dozele de rapel care au urmat schemei de vaccinare primară la sugar, formată din două doze, respectiv din trei doze, au fost comparabile pentru toate cele 13 serotipuri incluse în vaccin. La copiii cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 5 ani, administrarea unor scheme de imunizare tardivă corespunzătoare vârstei (după cum este descris la pct. 4.2) a dus la obţinerea unor titruri de anticorpi sub formă deIgG anti-polizaharide capsulare, pentru fiecare din cele 13 serotipuri, cel puţin comparabile cu cele obţinute după administrarea schemei de vaccinare primară la sugar, formată din trei doze. Persistenţa anticorpilor şi memoria imunologică au fost testate într-un studiu efectuat la copii sănătoşi cărora li s-a administrat o singură doză de Prevenar13 la cel puţin 2ani după ce au fost imunizaţi fie cu 4 doze de Prevenar, fie cu o serie de 3 doze de Prevenar urmată de administrarea de Prevenar13 la vârsta de 12luni, fie cu 4 doze de Prevenar13. O singură doză de Prevenar13, administrată la copii cu vârsta aproximativă de 3,4ani, indiferent de istoricul vaccinării cu Prevenar sau Prevenar13, a determinat un răspuns robust al anticorpilor, atât pentru cele 7 serotipuri comune, cât şi pentru cele 6 serotipuri suplimentare ale Prevenar13. Încă de la introducerea pe piaţă a Prevenar 7-valent în anul 2000, datele de supraveghere pentru boala pneumococică nu au evidenţiat scăderea de-a lungul timpului a imunităţii dobânditeprin administrarea Prevenar în perioada copilăriei. Sugari prematuri Siguranţa şi imunogenicitatea Prevenar13 administrat la vârsta de 2, 3, 4 şi 12 luni au fost evaluate la aproximativ 100 de sugari născuţi prematur (media vârstei gestaţionale estimată [VGE] 31 săptămâni; interval 26 până la 36 săptămâni) şi comparate cu cele pentru aproximativ 100 de sugari născuţi la termen (media VGE 39 săptămâni; interval 37 până la 42 săptămâni). Răspunsurile imune la sugarii prematuri şi la cei născuţi la termen au fost comparate utilizând proporţia de subiecţi care au obţinut o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥0,35 μg/ml la 1 lună după schema de administrare la sugari, modalitatea utilizată pentru comparaţiile de imunogenitate ale Prevenar13 cu Prevenar fiind conform ghidurilor OMS. În grupul de sugari prematuri, mai mult de 85% au obţinut o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥0,35 μg/ml la 1 lună după efectuarea schemei de administrare la sugari, cu excepţia serotipurilor 5 (71,7%), 6A (82,7%) şi 6B (72,7%).Pentru aceste 3 serotipuri, proporţia de respondenţi dintre sugarii prematuri a fost semnificativ mai mică, comparativ cu sugarii născuţi la termen.La aproximativ o lună dupăadministrarea dozei de la vârsta de 12 luni, procentul subiecţilor din fiecare grup care au atins acelaşi prag al concentraţiei de anticorpi a fost >97%, cu excepţia serotipului 3 (71% la sugarii prematuri şi 79% la sugarii născuţi la termen).Nu se cunoaşte dacă memoria imunologică la toate serotipurile este indusă la sugarii prematuri. În general, GMC ale IgG specifice serotipurilor au fost mai mici pentru sugarii prematuri, comparativ cu sugarii născuţi la termen. După efectuarea schemei de vaccinare la sugari, valorile GMT ale OPA au fost similare la sugarii prematuri, comparativ cu sugarii născuţi la termen, cu excepţia serotipului 5, pentru care valoarea a fost mai scăzută la sugarii prematuri. După administrarea dozei de la vârsta de 12 luni, valorile GMT ale OPA, comparativ cu cele obţinute după efectuarea schemei de vaccinare la sugar, au fost similare sau mai scăzute pentru 4 serotipuri (4, 14, 18C şi 19F) şi au fost semnificativ statistic mai mari pentru 6 din 13 serotipuri (1, 3, 5, 7F, 9V şi 19A) la sugarii prematuri, comparativ cu 10 din 13 serotipuri (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 18C,19A şi 23F) la sugarii născuţi la termen. 17 Copii (12-59 luni) imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) După administrarea unei singure doze de Prevenar13 la copii (12-59 luni) care sunt consideraţi complet imunizaţi cu Prevenar (7-valent) (o serie iniţială de 2 sau 3 doze, urmată de rapel), procentul celor la care se ating concentraţii plasmatice ale IgG ≥0,35μg/ml şi titruri ale OPA ≥1:8 a fost de cel puţin 90%. Cu toate acestea, 3 (serotipurile 1, 5 şi 6A) din cele 6 serotipuri suplimentare au prezentat valori mai mici ale IgG GMC şi ale OPA GMT, comparativ cu valorile observate la copii la care s-a efectuat cel puţin o vaccinare anterioară cu Prevenar13. Relevanţa clinică a valorilor mai scăzute ale CMC şi ale GMT nu este cunoscută în prezent. Copii nevaccinaţi (12-23 luni) Studiile efectuate la copii nevaccinaţi (12-23 luni) cu Prevenar (7-valent) au demonstrat că a fost suficientă utilizarea a 2 doze pentru a se atinge concentraţii plasmatice ale IgG pentru serotipurile 6B şi 23F similare celor induse de administrarea unei serii de 3 doze la sugar. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5şi 17 ani Într-un studiu clinic deschis, efectuat la 592 de copii şi adolescenţi sănătoşi, incluzând pe cei cu astm bronşic (17,4%) care pot fi predispuşi la infecţia pneumococică, Prevenar13 a indus răspuns imun la toate cele 13 serotipuri. S-a administrat o singură doză de Prevenar13 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, vaccinaţi anterior cu cel puţin o doză de Prevenar şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cărora nu li s-a administrat niciodată vaccin pneumococic. Atât la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10ani, câtşi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17ani, răspunsul imun la Prevenar 13 a fost non-inferior faţă de răspunsul imun la Prevenar pentru cele 7 serotipuri comune şi faţă de răspunsul imun la Prevenar 13 pentru cele 6 serotipuri suplimentare, comparativ cu răspunsul imun obţinut după administrarea celei de a patra doze la sugarii vaccinaţi la vârsta de 2, 4, 6 şi 12-15 luni; răspunsul imun a fost evaluat pe baza concentraţiei plasmatice a IgG. La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, media geometrică a titrurilor OPA (GMT) la o lună după vaccinare a fost non-inferioară faţă de mediile geometrice ale titrurilor OPA (GMT) în grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, pentru 12 din 13 serotipuri (cu excepţia serotipului 3). Răspunsul imun după administrarea subcutanată Administrarea subcutanată a Prevenar13 a fost evaluată într-un studiu non-comparativ, la 185 sugari şi copii japonezi sănătoşi, cărora li s-au administrat 4 doze la vârsta de 2 luni, 4 luni,6 luni şi între 12 şi 15 luni. Studiul a demonstrat faptul că siguranţa şi imunogenitatea au fost, în general, comparabile cu observaţiile efectuate în cadrul studiilor cu administrare intramusculară. Eficienţa Prevenar13 Boală pneumococică invazivă Datele publicate de Public Health England au arătat că, în Anglia şi Ţara Galilor, la patru ani după introducerea administrării Prevenar la sugar sub formă de schemă de vaccinare iniţială cu două doze, cu o doză de rapel în al doilea an de viaţă, cu acoperire vaccinală de 94% s-a înregistrat o reducere de 98% (IÎ95% 95; 99) a cazurilor de boală cauzate de cele 7serotipuri conţinute în compoziţia vaccinului. Ulterior, la patru ani după trecerea la Prevenar13, reducerea suplimentară a incidenţei BPI cauzată de cele 7serotipuri incluse în Prevenar s-a încadrat între 76%, la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani şi 91% la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-14 ani. Reducerile specifice serotipurilor pentru fiecare dintre cele 5serotipuri suplimentare incluse în Prevenar13 (nu s-au observat cazuri de BPI cu 18 serotipul5) pe grupe de vârstă sunt prezentate în Tabelul2 şi s-au încadrat între 68% (serotipul3) şi 100% (serotipul6A) la copiii cu vârsta mai mică de 5ani. S-au observat reduceri semnificative ale incidenţei şi la grupele de vârstă mai mari, care nu au fost vaccinate cu Prevenar13 (efect indirect). Tabelul2: Numărul de cazuri şi ratele de reducere a incidenţei BPI specifice serotipurilor în 2013/14 comparativ cu 2008/09-2009/10 (2008/10), în funcţie de vârstă, în Anglia şi Ţara Galilor <5ani5 - 64ani≥65ani 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) Serotipuri suplimentare acoperite de Prevenar13 1 59 (54)5 (5)91% (98%; 68%)** 458 (382) 77 (71) 83% (88%; 74%)** 102 (89) 13 (13) 87% (94%; 72%)** 3 26 (24)8 (8)68% (89%; 6%) 178 (148) 73 (68) 59% (72%; 38%)** 256 (224) 143 (146) 44% (57%; 27%)** 6A 10 (9)0 (0)100% (100%; 62%)** 53 (44)5 (5)90% (97%; 56%)** 94 (82)5 (5)95% (99%; 81%)** 7F 90 (82)8 (8)91% (97%; 74%)** 430 (361) 160 (148 ) 63% (71%; 50%)** 173 (152) 75 (77) 56% (70%; 37%)** 19 A 85 (77)7 (7)91% (97%; 75%)** 225 (191) 104 (97) 54% (65%; 32%)** 279 (246) 97 (99) 65% (75%; 53%)** § Corectat pentru proporţia eşantioanelor serotipate, lipsa datelor cu privire la vârstă, numitorul comparativ cu 2009/10 şi tendinţa incidenţei totale a bolii pneumococice invazive până în 2009/10 (după care nu s-a mai aplicat nicio corecţie pentru tendinţa bolii). * IÎ 95% ajustat în creştere dintr-un interval Poisson bazat pe o supradispersie de 2,1 observat într-un model al datelorpentru toate cazurile de BPI pe 2000-06, pre-Prevenar. ** p<0,005 pentru a acoperi 6A, unde p=0,002 Otită medie (OM) Impactul Prevenar13 asupra OM a fost documentat într-un studiu publicat, care a fost efectuat în Israel, utilizând o schemă de vaccinare iniţială cu 2 doze, urmată de administrarea unei doze de rapel în al doilea an de viaţă, în cadrul unui sistem de supraveghere activă a populaţiei din Israel, care a inclus culturi din lichidul provenit din urechea medie, obţinut prin timpanocenteză de la copiii cu vârsta mai mică de 2ani diagnosticaţi cu OM. În urma introducerii Prevenar şi, ulterior, a Prevenar13, s-a înregistrat o reducere a incidenţei OM de la 2,1 la 0,1 cazuri la 1000 copii (95%) pentru serotipurile din Prevenar plus serotipul 6A şi o reducere a incidenţei de la 0,9 la 0,1 cazuri la 1000 copii (89%) pentru serotipurile suplimentare 1, 3, 5, 7F şi 19A din Prevenar13. Incidenţa anuală globală a cazurilor de OM cu pneumococ a scăzut de la 9,6 la 2,1 cazuri la 1000 copii (78%) între iulie 2004 (înainte de introducerea Prevenar) şi iunie 2013 (după introducerea Prevenar13). Pneumonie În cadrul unui studiu observaţional multicentric efectuat în Franţa, de comparare a perioadelor dinainte şi după trecerea de la Prevenar la Prevenar13, s-a înregistrat o reducere de 16% (2060 până la 1725cazuri) a tuturor cazurilor de pneumonie dobândită în comunitate (PDC) consemnate în 19 secţiile de urgenţă, la copii cu vârsta cuprinsă între 1lună şi 15ani. Reducerile au fost de 53% (167 până la 79cazuri) (p<0,001) pentru cazurile de PDC cu pleurezie şi de 63% (64 până la 24 cazuri) (p<0,001) pentru cazurile de PDC de etiologie pneumococică confirmată microbiologic. În al doilea an după introducerea Prevenar13, numărul total de cazuri de PDC cauzate de cele 6serotipuri suplimentare conţinute în compoziţia vaccinului incluse în Prevenar 13 a fost redus de la 27 la 7 izolate (74%). Reducerea cazurilor de pneumonie de orice cauză a fost mai pronunţată în grupurile cu vârsta mai mică vaccinate, cu o scădere de 31,8% (757 până la 516 cazuri) în grupurile cu vârsta <2 ani şi, respectiv, 16,6% (833 până la 695 cazuri) în grupurile cu vârsta cuprinsă între 2-5 ani. Incidenţa la copiii mai mari (>5 ani), predominant nevaccinaţi, nu s-a schimbat pe durata studiului. În cadrul unui sistem de supraveghere continuă (2004 - 2013) pentru documentarea impactului Prevenar şi, ulterior, al Prevenar13 asupra PDC la copiii cu vârsta mai mică de 5ani din sudul Israelului cărora li s-a administrat o schemă de vaccinare iniţială cu 2doze, cu o doză de rapel în al doilea an de viaţă s-a înregistrat o reducere de 68% (IÎ95%73; 61) a vizitelor în regim ambulatoriu şi de 32% (IÎ95% 39; 22) a spitalizărilor pentru PDC alveolară în urma introducerii Prevenar13, în comparaţie cu perioada dinainte de introducerea Prevenar. Efectul asupra portajului rinofaringian Într-un studiu de supraveghere epidemiologică desfăşurat în Franţa, la copiii diagnosticaţi cu otită medie acută au fost evaluate modificările în serotipurile identificate în portajul rinofaringian (RF), după introducerea Prevenar (7-valent) şi, ulterior, a Prevenar13. Prevenar13 a redus semnificativportajul RF al celor 6 serotipuri adiţionale (şi al serotipului 6C) per ansamblu şi individual, pentru serotipurile 6C, 7F, 19A, comparativ cu Prevenar. O reducere a portajului a fost observată şi pentru serotipul 3 (2,5% comparativ cu 1,1%; p=0,1). Nu s-a observat portaj cu serotipurile 1 şi 5. Efectul vaccinurilor pneumococice conjugate asupra portajului rinofaringian a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, randomizat, desfăşurat în Israel, în cadrul căruia sugarilor li s-a administrat fie Prevenar 13, fie Prevenar (7-valent), la vârsta de 2, 4, 6 şi 12 luni. Prevenar13 a redus semnificativ colonizarea rinofaringiană nou identificată cu cele 6 serotipuri adiţionale (şi cu serotipul 6C) per ansambluşi individual, pentru serotipurile 1, 6A, 6C, 7F, 19A, comparativ cu Prevenar. Nu s-a observat nicio reducere a serotipului 3, iar în cazul serotipului 5, colonizarea nu a fost suficient de frecventă pentru a evalua impactul. Pentru 6 din cele 7 serotipuri comune rămase, au fost observate incidenţe similare ale colonizării RF la ambele grupuri vaccinate; în cazul serotipului 19F s-a observat o reducere semnificativă. În acest studiu au fost documentate reducerile serotipurilor 19A, 19F și 6A ale S. pneumoniae, nesusceptibile la un număr de antibiotice. Reducerile au fost între 34% și 62%, în funcție de serotip și de antibiotic. Eficacitatea protecţiei conferite de Prevenar (vaccin 7-valent) la sugari şi copii Eficacitatea Prevenar 7-valent a fost evaluatăîn cadrul a două studii majore – studiul Northern California Kaiser Permanente (NCKP) şi studiul Finnish Otitis Media (FinOM). Ambele studii au fost randomizate, în regim dublu orb, cu control activ, în care sugarii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie Prevenar, fie vaccin de control (pentru NCKP, vaccin anti-meningococic de serogrup C, conjugat cu CRM [MnCC]; pentru FinOM, vaccin anti-hepatită B), într-o serie formată din patru doze, administrate la vârsta de 2, 4, 6 şi 12-15 luni. Rezultatele referitoare la eficacitate ale acestor studii (pentru boala pneumococică invazivă, pneumonie şi otită medie acută) sunt prezentate mai jos (Tabelul 3). Tabelul 3: Sumarul rezultatelor de eficacitate pentru Prevenar 7-valent 1 TestNEV 2 IÎ 95% 20 NCKP: BPI cu serotipuri incluse în vaccin 3 30,258 97%85, 100 NCKP: Pneumonie manifestă clinic, cu radiografie toracică anormală23,74635%4, 56 NCKP: Otită medie acută (OMA) 4 23,746 Total episoade7%4, 10 OMA recurentă (3 episoade în 6 luni sau 4 episoade în 1 an)9% 3, 15 OMA recurentă (5 episoade în 6 luni sau 6 episoade în 1 an)23% 7, 36 Amplasare tub pentru timpanostomie20%2, 35 FinOM: OMA1,662 Total episoade6%-4, 16 Toate OMA pneumococice34%21, 45 OMA cu serotipuri incluse în vaccin57%44, 67 1 Per protocol 2 Eficacitatea vaccinului 3 între octombrie 1995 şi 20 aprilie 1999 4 între octombrie 1995 şi 30 aprilie 1998 Eficienţa Prevenar (7-valent) Eficienţa (prin efect atât direct cât şi indirect) a Prevenar 7-valent împotriva bolii pneumococice a fost evaluată în cadrul programelor de imunizare cu schema de vaccinare primară la sugar, formată atât din două cât şi din trei doze, fiecare urmate de doze de rapel (Tabelul 4). În urma utilizării pe scară largă a Prevenar, incidenţa BPI a fost redusă în mod consistent şi substanţial. În Marea Britanie, utilizând metoda de screening, valorile estimate ale eficienței specifice pentru fiecare serotip pentru schema de vaccinare cu două doze la vârsta sub 1 an au fost de 66% (-29, 91%) şi 100% (25, 100%) pentru serotipul 6B respectiv, 23F. Tabelul 4. Sumarul rezultatelor de eficienţă pentru Prevenar 7-valent, în cazul bolii pneumococice invazive Ţara (anul introducerii) Schemă recomandatăRemiterea bolii, %IÎ 95% Marea Britanie (Anglia şi Ţara Galilor) 1 (2006) 2, 4, + 13 luniSerotipurile din vaccin: Două doze sub vârsta de 1 an: 85% 49, 95% SUA (2000) Copii <5 2 Persoane ≥ 65 3 2, 4, 6, +12 - 15 luni Serotipurile din vaccin: 98% Toate serotipurile: 77% Serotipurile din vaccin: 76% Toate serotipurile: 38% 97, 99% 73, 79% NC NC Canada (Quebec) 4 (2004) 2, 4, + 12 luniToate serotipurile: 73% Serotipurile din vaccin: 99% pentru seria formată din 2 doze la sugar 100% pentru schema completată NC 92, 100% 82, 100% 1 Copii cu vârsta <2 ani. Eficienţa calculată a vaccinului conform datelor din iunie 2008 (metoda Broome) 2 Date din 2005 3 Date din 2004 4 Copii cu vârsta <5 ani. Între ianuarie 2005 şi decembrie 2007. Eficienţa completă pentru schema de rutină 2+1 nu este încă disponibilă 21 Otită medie acută De la introducerea Prevenar într-un program naţional de imunizare, eficienţa acestuia în cadrul unei scheme 3+1 afost observată şi în cazul otitei medii acute şi al pneumoniei. Conform unei evaluări retrospective asupra unei baze de date de mari dimensiuni, pentru asigurări de sănătate, din SUA, vizitele medicale cauzate de OMA s-au redus cu 42,7% (IÎ 95%, 42,4-43,1%) iar prescripţiile pentru OMA cu 41,9% la copiii cu vârsta sub 2 ani, comparativ cu un moment iniţial de dinainte de autorizare (2004 faţă de 1997-99). Conform unei analize similare, spitalizările şi vizitele medicale în ambulatoriu, pentru pneumonia de orice cauză, s-au redus cu 52,4% respectiv, 41,1%. Pentru evenimentele identificate în mod specific ca pneumonie pneumococică, reducerea observată a spitalizărilor şi vizitelor medicale în ambulatoriu a fost de 57,6% respectiv, 46,9%, la copiii cu vârsta sub 2 ani, comparativ cu un moment iniţial de dinainte de autorizare (2004 faţă de 1997-99). Cu toate că nu poate fi dedusă o relaţie directă de tip cauză-efect pe baza acestui tip de analize observaţionale, aceste constatări sugerează faptul că Prevenar joacă un rol important în reducerea încărcării patologice determinate de afectarea mucoaselor (OMA şi pneumonie) în populaţia ţintă. Studiu de eficacitate la adulţii cu vârsta de 65ani şi peste Eficacitatea împotriva PDC şi a BPI cu un pneumococ din tipurile vaccinale (TV) a fost evaluată în cadrul unui studiu de amploare randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults – Studiu privind imunizarea împotriva pneumoniei dobândite în comunitate la adulţi, CAPiTA), desfăşurat în Olanda. La 84496subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste s-a administrat o doză unică de vaccin Prevenar13 sau placebo, într-un raport de randomizare de 1:1. Studiul CAPiTA a înrolat voluntari cu vârsta de 65 de ani și peste, ale căror caracteristici demografice și de sănătate pot să difere de cele ale persoanelor care intenționează să se vaccineze. Un prim episod de pneumonie confirmată prin radiografie toracică ce a necesitat spitalizare a fost identificat la aproximativ 2% din această populaţie (n=1814subiecţi), dintre care 329cazuri au fost de PDC pneumococică confirmată şi 182cazuri au fost de PDC cu un pneumococ din TV la populaţia conform protocolului şi cea cu intenţie de tratament modificată (IDTm). Eficacitatea a fost demonstrată pentru criteriile de evaluare primare şi secundare, la populaţia conform protocolului(Tabelul 5). Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului(EV) pentru criteriile de evaluare primare şi secundare din studiul CAPiTA (la populația conform protocolului ) Criteriu de evaluare a eficacităţii Cazuri EV(%) (IÎ 95,2%) Valoarea p Total Grupul Prevenar 13 Grupul placebo Criteriu primar de evaluare Primul episod de PDC confirmată cu un pneumococ din TV 1394990 45,56 (21,82, 62,49) 0,0006 Criterii secundare de evaluare Primul episod de PDC confirmată FB/NI 1 cu un pneumococ din tipurile vaccinale 933360 45,00 (14,21, 65,31) 0,0067 Primul episod de BPI-TV 2 35728 75,00 (41,06, 90,87) 0,0005 1 FB/NI– fără bacteriemie/neinvazivă 2 BPI-TV –boala pneumococică invazivăcu un pneumococ din tipurile vaccinale 22 Durata eficacităţii protecţiei împotriva unui prim episod de PDC cu un pneumococ din TV, PDC FB/NI cu un pneumococ din TV şi BPI-TV s-a extins pe întreaga perioadă de 4 ani a studiului. Studiul nu a fost proiectat pentru demonstrarea eficacităţii în subgrupuri, iar numărul de subiecţi cu vârsta de 85de ani şi peste nu a fost suficient pentru a demonstra eficacitatea în cadrul acestui grup de vârstă. O analiză post-hoc a fost utilizată pentru a estima următoarele rezultate de sănătate publică faţă de PDC clinică(aşa cum este definită în studiul CAPiTA, şi pe baza constatărilor clinice, independent de infiltratul radiologic sau confirmarea etiologică): eficacitatea vaccinului(EV), rata de reducerea incidenţei (RRI) şi numărul necesar pentru vaccinare(NNV) (Tabelul 6). RRI, denumită şi incidenţa bolii prevenibilă prinvaccinare, este numărul de cazuri de boală prevenibilă prin vaccinareper 100.000 persoană-ani de observaţie. În Tabelul6, NNV este o măsură care cuantifică numărul de persoane care trebuie să fie vaccinate pentru a preveni un caz clinic de PDC. Tabelul 6: Eficacitatea vaccinului (EV) împotriva PDC clinică* EpisoadeEficacitatea vaccinului 1 % (IÎ 95%) (valoarea p unilaterală) Incidenţa per 100.000 persoană- ani deobservaţie (PAO) Rata de reducere a incidenţei 2 (IÎ 95%) Numărul necesar pentru vaccinare 3 Prevenar 13 PlaceboPrevenar 13 Placebo Analiza tuturor episoad elor 137514958,1 (-0,6, 16,1) (0,034) 819,1891,272,2 (-5,3, 149,6) 277 Analiza primului episod 112612147,3 (-0,4, 14,4) (0,031) 670,7723,753,0 (-2,7, 108,7) 378 * Pacienţi cu cel puţin 2 dintre următoarele: tuse, spută purulentă,temperatura >38°C sau <36,1°C; pneumonie (constatări auscultatorii); leucocitoză; valoarea proteinei C reactive >3 ori limita superioară a normalului; hipoxemie cu o presiune parţială a oxigenului <60 mm Hgîn timp ce respiră aer ambiental. 1 Pentru a calcula EV a fost utilizat un model de regresiePoissoncu efecte aleatorii. 2 Per 100.000 persoană-ani deobservaţie. RRI este calculată ca incidenţa în cadrul grupului placebo minus incidenţa în cadrul grupului cu vaccinare, şi a fost echivalentă matematic cuEV × incidenţa în cadrul grupului placebo. 3 Pe baza unei proiecţii cu durata de 5 ani. NNV nu este o rată, dar în schimb indică numărul de cazuri prevenite pentru un număr dat de persoane vaccinate. NNV încorporează, de asemenea, durata studiului sau durata de protecţie şi este calculat ca 1 împărţit la produsul dintreRRI şi durata de protecţie(sau durata studiului) (=1/(RRI × durata). Studii de imunogenicitate la adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici La adulţi, nu au fost definite praguri ale concentraţiilor plasmatice ale IgG anti-polizaharide capsulare pneumococice specifice unui serotip şi asociate cu protecţie. În toate studiile clinice pivot, pentru evaluarea eficacităţii potenţiale împotriva bolilor pneumococice invazive şi a pneumoniei, a fost utilizată proba opsono-fagocitozei (OPA), un test surogat, cu specificitate de serotip. A fost calculată media geometrică a titrurilor OPA (GMT), determinate la 1 lună după fiecare vaccinare. Titrurile OPA sunt exprimate ca reciproca celor mai mari valori ale diluţiilor serice care reduc cu cel puţin 50% supravieţuirea pneumococilor. Studiile pivot efectuate cu Prevenar13 au fost proiectate să demonstreze că răspunsurile OPA cu anticorpi funcţionali sunt non-inferioare pentru cele 13 serotipuri, iar pentru unele serotipuri sunt chiar superioare celor 12 serotipuri comune cu cele din vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent 23 [1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F], la o lună după administrarea vaccinului. Răspunsul la serotipul 6A, care este specific Prevenar 13, a fost demonstrat prin creşterea de 4 ori a titrurilor OPA specifice faţă de nivelurile dinaintea imunizării. În Europa şi SUA au fost efectuate cinci studii clinice pentru evaluarea imunogenicităţii Prevenar13 la diferite grupe de vârstă, care au variat de la 18-95 ani. Studiile clinice cu Prevenar13 pun în prezent la dispoziţie date care demonstrează imunogenicitatea la adulţii cu vârsta de 18ani şi peste, incluzând adulţii cu vârsta de 65ani şi peste care au fost vaccinaţi anterior cu una sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent cu 5ani înaintea înrolării în studiu. Fiecare studiu a inclus adulţi sănătoşi şi adulţi imuno-competenţi cu afecţiuni pre-existente stabile, cunoscute ca predispozante pentru infecţia pneumococică (de exemplu,boală cardiovasculară cronică, boală pulmonară cronică incluzând astmul bronşic, boli renale şi diabet zaharat, boală hepatică cronică, inclusiv hepatita alcoolică) şi adulţi cu factori de risc cum sunt fumatul şi abuzul de alcool etilic. Imunogenicitatea şi siguranţa Prevenar13 au fost demonstrate la adulţii cu vârsta de 18ani şi peste, inclusiv la cei care au fost vaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic polizaharidic. Adulţi nevaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent Într-un studiu comparativ direct desfăşurat la adulţi cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani, subiecţilor li s- a administrat o doză unică de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. În acelaşi studiu, la un alt grup de adulţi cu vârsta cuprinsăîntre 50-59 ani şi la un alt grup de adulţi cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani s-a administrat o doză unică de Prevenar13. Tabelul 7 compară valorile GMT OPA la 1 lună după administrare, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent şi la cei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13. Tabel 7: valorile GMT OPA la 1 lună după administrare, la pacienţi cu vârsta de 60-64 ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar 13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent (PPSV23) şi la cei cu vârsta de 50-59 ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar 13 a,b,c Prevenar 13Prevenar 13PPSV23 Prevenar 13 50-59 ani faţă de 60-64 ani Prevenar 13 faţă de PPSV23, 60-64 ani 50-59 ani N=350-384 60-64 ani N=359-404 60-64 ani N=367-402 Serotip GMTGMTGMTGMR(IÎ 95%)GMR(IÎ 95%) 12001461041,4(1,08; 1,73)1,4(1,10; 1,78) 39193851,0(0,81; 1,19)1,1(0,90; 1,32) 42833206212951,4(1,07; 1,77)1,6(1,19; 2,13) 52691991621,4(1,01; 1,80)1,2(0,93; 1,62) 6A † 432825932131,7(1,30; 2,15)12,1(8,63; 17,08) 6B321219847881,6(1,24; 2,12)2,5(1,82; 3,48) 7F152011204051,4(1,03; 1,79)2,8(1,98; 3,87) 9V172611644071,5(1,11; 1,98)2,9(2,00; 4,08) 149576126921,6(1,16; 2,12)0,9(0,64; 1,21) 18C193917269251,1(0,86; 1,47)1,9(1,39; 2,51) 19A9566823521,4(1,16; 1,69)1,9(1,56; 2,41) 19F5995175391,2(0,87; 1,54)1,0(0,72; 1,28) 23F494375721,3(0,94; 1,84)5,2(3,67; 7,33) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c Pentru serotipul 6A † , care este specific pentru Prevenar13, răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 2. 24 La adulţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani, valorile GMT ale OPA pentru Prevenar13 au fost non- inferioare valorilor GMT ale OPA obţinute pentru vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, pentru cele douăsprezece serotipuri comune celor două vaccinuri. Pentru 9 serotipuri, s-a evidenţiat că titrurile OPA sunt semnificativ statistic mai mari la pacienţii la care s-a administrat Prevenar13. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59ani, valorile GMTale OPA pentru toate cele 13 serotipuri ale Prevenar 13 au fost non-inferioare răspunsurilor la Prevenar13 la adulţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani. Pentru 9 serotipuri, răspunsurile imune au fost în funcţie de vârstă, adulţii din grupa de vârstă50-59 ani având un răspuns semnificativ statistic mai mare decât cel al adulţilor din grupa de vârstă 60-64 ani. La toţi adulţii cu vârsta ≥ 50ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13, titrurile OPA pentru serotipul 6A au fost semnificativ mai mari decât la adulţii cu vârsta ≥ 60ani la care s-a administrat o doză unică de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. La un an după vaccinarea cu Prevenar13 titrurile OPA au scăzut comparativ cu cele înregistrate la o lună după vaccinare; cutoate acestea titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari decât cele de la momentul iniţial. Nivelurile OPA GMT la momentul iniţial Nivelurile OPA GMT la un an după Prevenar13 Adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59 ani fără vaccinare anterioară cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent 5 până la 4520 până la 1234 Adulţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64 ani fără vaccinare anterioară cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent 5 până la 3719 până la 733 Tabelul 8 prezintă valorile GMT ale OPA la 1 lună după administrarea unei singure doze de Prevenar13 la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani, comparativ cu adulţii cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani. 25 Tabel8: valorile GMT ale OPA la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani şi între 60-64 ani, la care s-a administrat Prevenar 13 a,b 18-49 ani N=836-866 60-64 ani N=359-404 18-49 ani comparativ cu 60-64 ani Serotip GMT b GMT b GMR(IÎ 95% c ) 13531462,4(2,03; 2,87) 391931,0(0,84; 1,13) 4474720622,3(1,92; 2,76) 53861991,9(1,55; 2,42) 6A574625932,2(1,84; 2,67) 6B981319844,9(4,13; 5,93) 7F324911202,9(2,41; 3,49) 9V333911642,9(2,34; 3,52) 1429836124,9(4,01; 5,93) 18C398917262,3(1,91; 2,79) 19A15806822,3(2,02; 2,66) 19F15335173,0(2,44; 3,60) 23F15703754,2(3,31; 5,31) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare de 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c c Intervalele de încredere (IÎ) pentru raport reprezintă transformări inverse ale unui interval de încredere bazat pe distribuţia t Student pentru diferenţa medie a logaritmilor măsurătorilor. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani, valorile GMT OPA pentru toate cele 13 serotipuri de Prevenar 13 au fost non-inferioare răspunsurilor la Prevenar 13 ale adulţilor cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani. La un an după vaccinarea cu Prevenar 13, titrurile OPA au scăzut comparativ cu titrurile la o lună după vaccinare; totuşi, titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari comparativ cu valorile de referinţă. Valorile GMT ale OPA de referinţă Valorile GMT aleOPA la un an după administrarea Prevenar 13 Adulţi cu vârsta de la 18-49 ani nevaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent de la 5 la 186de la 23 la 2948 Adulţi vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent Răspunsurile imune la Prevenar13 şi la vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent au fost evaluate într-un studiu comparativ direct efectuat la adulţi cu vârsta ≥ 70ani, la care s-a administrat o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic, cu celpuţin 5ani înaintea administrării de vaccin în cadrul studiului. Tabelul 9 compară valorile GMT ale OPA la 1 lună post-vaccinare, la adulţii cu vârsta ≥ 70ani vaccinaţi anterior cu vaccinul anti-pneumococic polizaharidic la care s-a administrat o singură doză de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. 26 Tabel9 - valorile GMT ale OPA, la adulţii cu vârsta ≥70 ani la care s-a administrato singură doză de Prevenar13 sau vaccin anti-pneumococic polizaharidic 23-valent (PPSV23) a,b,c Prevenar13 N=400-426 PPSV23 N=395-445 Valorile GMT OPA ale Prevenar faţă de PPSV23 Serotip OPA GMTOPA GMTGMR(IÎ 95%) 181551,5(1,17; 1,88) 355491,1(0,91; 1,35) 45452032,7(1,93; 3,74) 572362,0(1,55; 2,63) 6A † 903949,6(7,00; 13,26) 6B12614173,0(2,21; 4,13) 7F2451601,5(1,07; 2,18) 9V181902,0(1,36; 2,97) 142802851,0(0,73; 1,33) 18C9074811,9(1,42; 2,50) 19A3542001,8(1,43; 2,20) 19F3332141,6(1,17; 2,06) 23F158433,7(2,69; 5,09) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c Pentru serotipul 6A † , care este specific pentru Prevenar13, răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 2. La adulţii vaccinaţi cu vaccinul pneumococic polizaharidic cu cel puţin 5ani înaintea studiului clinic, tirurile GMT ale OPA pentru Prevenar13 au fost non-inferioare răspunsului la vaccinul anti- pneumococic polizaharidic 23-valent pentru cele 12 serotipuri comune. Suplimentar, în acest studiu, pentru 10 dintre cele 12 serotipuri comune s-a demonstrat existenţa unor titruri GMT ale OPA semnificativ statistic mai mari. Răspunsurile imune la serotipul 6A au fost semnificativ statistic mai mari după vaccinarea cu Prevenar13 decât după vaccinarea cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. La un an după vaccinarea cu Prevenar13 a adulţilor cu vârsta de 70ani şi peste care au fost vaccinaţi cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, cu cel puţin 5ani înainte de înrolarea în studiu, titrurile OPA au scăzut comparativ cu cele la o lună post-vaccinare;cu toate acestea, titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari decât cele de la momentul iniţial: Valorile OPA GMT la momentul iniţial Valorile OPA GMT la un an după Prevenar13 Adulţi ≥ 70ani vaccinaţi cu vaccin pneumococic polizaharidic23-valentde cel puţin 5ani 9 până la 12218 până la 381 Răspunsul imun la grupele speciale de pacienţi Persoanele care prezintă afecţiunile descrise mai jos au un risc crescut de boală pneumococică. Relevanţa clinică a concentraţiei de anticorpi dobândiţi prin administrarea Prevenar13 la aceste grupe speciale de pacienţi este necunoscută. Siclemie A fost efectuat un studiu clinic deschis, cu un singur grup de tratament, în Franţa, Italia, Marea Britanie, Statele Unite ale Americii, Liban, Egipt şi Arabia Saudită, la 158 de copii şi adolescenţi cu siclemie, cu vârsta cuprinsă între ≥ 6 ani şi < 18 ani, care fuseseră vaccinaţi anterior, cu cel puţin 6 27 luni înainte de înrolarea în studiu cu una sau mai multe doze de vaccin polizaharidic pneumococic 23- valent şi cărora li s-au administrat 2 doze de Prevenar13 la un interval de 6 luni.După prima vaccinare, Prevenar13 a determinat apariţia unei concentraţii a anticorpilor semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu valoarea înainte de vaccinare,măsurată prin IgG GMC şi OPA GMT.După administrarea celei de-a doua doze, răspunsurile imune au fost comparabile cu cele obţinute după prima doză. La un an după administrarea celei de-a doua doze, concentraţiile de anticorpi măsurate prin IgG GMC şi OPA GMT au fost mai mari decât concentraţiile determinate înainte de administrarea primei doze de Prevenar13, cu excepţia IgG GMC pentru serotipurile 3 şi 5, care au avut valori similare. Date de imunogenicitate suplimentare pentru Prevenar (7-valent):copiicu siclemie Imunogenicitatea Prevenar a fost investigată într-un studiu clinic deschis, multicentric, efectuat la 49 de sugari cu siclemie.Copii au fost vaccinaţi cu Prevenar (3 doze administrate la interval de o lună, începând de la vârsta de 2 luni); la 46 dintre aceşti copii li s-a administrat şi un vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, la vârsta de 15-18 luni.După imunizarea primară, 95,6% dintre subiecţi au atins o concentraţie a anticorpilor de cel puţin 0,35 μg/ml pentru toate celeşapte serotipuri conţinute de Prevenar.O creştere semnificativă a fost observată în concentraţia anticorpilor împotriva celor şapte serotipuri după vaccinarea cu vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, sugerând faptul că memoria imunologică a fost bine stabilită. Infecţie HIV Copii şi adulţi nevaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic La copiii şi adulţii infectaţi cu HIV cu CD4 ≥ 200celule/μl (valoare medie de 717,0celule/μl),încărcătură virală < 50000copii/ml (valoare medie 2090,0 copii/ml), fără afecţiuni active legate de SIDA şi nevaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic s-au administrat 3 doze de Prevenar13. Conform recomandărilor generale, ulterior s-a administrat o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. Vaccinurile au fost administrate la intervale de 1 lună. Răspunsurile imune au fost evaluate la 259-270 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după fiecare doză devaccin. După prima doză, Prevenar13 a determinat apariţia unor titruri de anticorpi semnificativ statistic mai mari în comparaţie cu titrurile anterioare vaccinării, măsurate atât prin IgG GMC, cât şi prin OPA GMT. După administrarea celei de-a doua şi a treia doze de Prevenar 13, răspunsurile imunologice au fost comparabile sau mai mari decât cele obţinute după prima doză. Adulţi vaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent La adulţii infectaţi cu HIV cu vârsta ≥18 ani cu CD4 ≥ 200 celule/μl (valoare medie de 609,1celule/μl)şi încărcătură virală < 50000 copii/ml (valoare medie 330,6 copii/ml),fără afecţiuni active legate de SIDAşi vaccinaţi anterior cu vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, administrat cu cel puţin 6 luni înainte de înrolarea în studiu, li s-au administrat 3 doze de Prevenar13, la înrolare, după 6 luni şi după 12 luni de la prima doză de Prevenar13. Răspunsurile imune au fost evaluate la 231-255 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după fiecare doză de Prevenar13. După prima doză, Prevenar13 a determinat apariţia unei concentraţii a anticorpilor semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu concentraţiile înainte de vaccinare, măsurate prin IgG GMC cât şi OPA GMT.După administrarea celei de-a doua şi a treia doze de Prevenar13, răspunsurile imunologice au fost comparabile sau mai mari decât cele obţinute după prima doză.În studiul clinic efectuat, la 162 subiecţi li s-a administrat anterior o doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent, la 143 subiecţi li s-au administrat anterior 2 doze şi la 26 subiecţi li s-au administrat anterior mai mult de 2 doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. Subiecţii cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent au avut un răspuns imunologic similar comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat anterior o singură doză. 28 Transplant de celule stem hematopoietice La copiii şi adulţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH) cu vârsta ≥ 2ani, cu remisie hematologică completă a afecţiunii preexistente sau cu remisie parţială foarte bună în cazul limfomului şi mielomului s-au administrat trei doze dePrevenar 13, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză a fost administrată la 3 până la 6 luni după TCSH. A patra doză (de rapel) de Prevenar13 a fost administrată la 6 luni după a treia doză. Conform recomandărilor generale, o singură doză devaccin pneumococic polizaharidic 23-valent s-a administrat la 1 lună după cea de-a patra doză de Prevenar13. Răspunsurile imune au fost evaluate prin determinarea IgG GMC la 168- 211 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după vaccinare. După fiecare doză, Prevenar13 a determinat creşterea titrurilor de anticorpi. Răspunsurile imune după a patra doză de Prevenar13 au fost semnificativ mai mari pentru toate serotipurile, în comparaţie cu cele după cea de-a treia doză. În acest studiu nu a fost măsurattitrul de anticorpi funcţionali (OPA). 5.2Proprietăţi farmacocinetice Nu este cazul. 5.3Date preclinice de siguranţă Informaţiile non-clince nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea juvenilă şi toleranţa locală. 6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid succinic Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile Pentru adjuvant, vezi pct. 2. 6.2Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3Perioada de valabilitate 3 ani 6.4Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. Prevenar 13 este stabil la temperaturi de până la 25°C, timp de patru zile. La sfârşitul acestei perioade, Prevenar 13 trebuie utilizat sau eliminat. Aceste date sunt destinate îndrumării profesioniştilor din domeniul sănătăţii, în cazul unor deviaţii temporare de temperatură. 29 6.5Natura şi conţinutul ambalajului 0,5 ml suspensie injectabilă în seringă preumplută (sticlă de tip I), prevăzută cu dop cu funcţie de piston (cauciuc clorbutilic, fără latex)şi capac de protecţie (cauciuc izopren-brombutilic, fără latex). Cutii cu 1, 10 şi 50 seringi, cu sau fără ac. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pe durata păstrării, potfi observate un depozit de culoare albă şi un supernatant limpede. Acestea nu constituie un semn de deteriorare. Vaccinul trebuie să fie bine agitat pentru a obţine o suspensie albă omogenă, înainte de evacuarea aerului din seringă şi să fie inspectat vizual înainte de administrare, pentru a se detecta orice conţinut de particule şi/sau modificare a aspectului fizic. A nu se utiliza în cazul în care sunt prezente modificări ale aspectului conţinutului. Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DEPUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/590/001 EU/1/09/590/002 EU/1/09/590/003 EU/1/09/590/004 EU/1/09/590/005 EU/1/09/590/006 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 09 Decembrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18Septembrie 2014 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 30 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prevenar 13 suspensie injectabilă în flacon unidoză vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) 2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 doză (0,5ml) conţine: Polizaharidă pneumococică serotip 1 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 3 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 4 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 5 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 6A 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 6B 1 4,4 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 7F 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 9V 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 14 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 18C 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 19A 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 19F 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 23F 1 2,2 micrograme 1 Conjugat cu proteina transportoare CRM 197 , adsorbit pe fosfat de aluminiu. 1 doză (0,5ml) conţine aproximativ 32micrograme de proteină transportoare CRM 197 şi 0,125mg de aluminiu. Excipienţi cu efect cunoscut Prevenar13 conține 0,1mg de polisorbat80 per fiecare doză de 0,5ml, echivalent cu 0,2mg/ml de polisorbat80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Suspensie injectabilă în flacon unidoză. Vaccinul este o suspensie albă, omogenă. 4.DATE CLINICE 4.1Indicaţii terapeutice Imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive, pneumoniei şi otitei medii acute determinate de Streptococcus pneumoniae,la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 17 ani. Imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive şi pneumoniei determinate de Streptococcus pneumoniaela adulţi cu vârsta ≥18 ani şi la vârstnici. Vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii privind protecţia împotriva serotipurilor pneumococice specifice. 31 Utilizarea Prevenar13 trebuie să sebazeze pe recomandările oficiale, luând în considerare riscul bolii invazive şi al pneumoniei asupra diferitelor grupe de vârstă, comorbidităţi asociate, precum şi datele epidemiologice de variabilitate serotipică în diferite zone geografice. 4.2Doze şimod de administrare Schemele de imunizare pentru utilizarea Prevenar13 trebuie să se bazeze pe recomandările oficiale. Doze Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani La sugarii la care se administrează o primă doză de Prevenar13, se recomandă ca schema de vaccinare să fie efectuată în întregime cu Prevenar13. Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 6 luni Schema primară de trei doze Schema de imunizare recomandată constă din patru doze, fiecare a câte 0,5ml. Schema primară de vaccinare la sugar constă în trei doze, dintre care prima se administrează de obicei la vârsta de 2 luni, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză poate fi administrată cel mai devreme, la vârsta de şase săptămâni. Administrareacelei de-a patra doze (de rapel) este recomandată la vârste cuprinse între 11 şi 15 luni. Schema primară de două doze În mod alternativ, în cazul în care Prevenar13 este administrat ca parte a unui program de imunizare de rutină pentru sugari, se poateadministra o schemă de vaccinare constând din trei doze, fiecare a câte 0,5ml. Prima doză poate fi administrată cel mai devreme la vârsta de 2 luni, iar cea de-a doua doză, 2 luni mai târziu. Administrarea unei a treia doze (de rapel) este recomandată lavârste cuprinse între 11 şi 15 luni (vezi pct. 5.1). Sugari prematuri (< 37 de săptămâni de gestaţie) La sugarii prematuri, schema de imunizare recomandată constă din patru doze, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară la sugari constă din trei doze, cu prima doză administrată la vârsta de 2 luni şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză poate fi administrată chiar de la vârsta de şase săptămâni. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată între lunile 11 şi 15 de viaţă (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Sugari şi copiii nevaccinaţi cu vârsta ≥7 luni Sugari cu vârsta cuprinsă între 7 şi 11 luni Două doze a câte 0,5ml, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Administrarea unei a treia doze este recomandată în cel de-al doilea an de viaţă. Copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 luni Două doze a câte 0,5ml, cu un interval de cel puţin 2 luni între doze (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani O singură doză, de 0,5ml. 32 Schema de vaccinare cu Prevenar13 pentru sugarii şi copiii care au fost vaccinaţi anterior cu Prevenar (7-valent) (Streptococcus pneumoniaeserotipurile 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F şi 23F) Prevenar 13 conţine aceleaşi 7 serotipuri incluse în Prevenar, utilizând aceeaşi proteină transportoare CRM 197. La sugarii şi copiii la care s-a iniţiat schema de imunizare cu Prevenar se poate administra Prevenar 13 în orice moment al acestei scheme. Copii mici (12-59 luni) imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) Copiilor mici care sunt consideraţi imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) trebuie să li se administreze o doză de 0,5ml Prevenar13 pentru a obţine răspuns imun la cele 6 serotipuri suplimentare. Această doză de Prevenar13 trebuie administrată la cel puţin 8 săptămâni după ultima doză de Prevenar (7-valent) (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani Copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani li se poate administra o singură doză de Prevenar13, dacă au fost vaccinaţi anterior cu una sau mai multe doze de Prevenar. Această doză de Prevenar13 trebuie administrată la interval de cel puţin 8 săptămâni după administrarea ultimei doze de Prevenar (7-valent) din schema de vaccinare (vezi pct. 5.1). Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici O singură doză. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Prevenar13 nu a fost stabilită. Indiferent de istoricul vaccinării anti-pneumococice, dacă se consideră necesară utilizarea vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent, Prevenar13 va fi administrat primul (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi La persoanele cu boli preexistente care predispun la afecţiuni pneumococice invazive (cum sunt siclemia sau infecţia cu HIV), incluzând persoanele vaccinate anterior cuuna sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent se poate administra cel puţin o doză de Prevenar13 (vezi pct. 5.1). La persoanele cu transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), schema de imunizare recomandată constă din patru doze de Prevenar13, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară constă din trei doze, cu prima doză administrată la 3 până la 6 luni după TCSH şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia doză (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Pentru sugari zonele de elecţie sunt faţa anterolaterală a coapsei (muşchiul vast lateral), iar pentru copii şi adulţi, muşchiul deltoid, la nivelul regiunii superioare a braţului. 4.3Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 sau la toxoidul difteric. 33 La fel ca în cazul altor vaccinuri, administrarea Prevenar13 trebuie amânată în cazul subiecţilor cu boală febrilă acută severă. Pe de altă parte, prezenţa unei infecţii minore, de exemplu o răceală, nu este un motiv de amânare a vaccinării. 4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Prevenar13 nu trebuie administrat pecale intravasculară. La fel ca în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, este necesar ca tratamentul şi supravegherea medicală adecvate să fie întotdeauna imediat disponibile, în eventualitatea evenimentelor anafilactice rare care pot să apară după administrarea vaccinului. Acest vaccin nu trebuie administrat sub formă de injecţie intramusculară la persoane cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecţiilor intramusculare, dar poate fi administrat pe cale subcutanată, dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile (vezi pct. 5.1). Prevenar 13 protejează numai împotriva serotipurilor de Streptococcus pneumoniaeincluse în vaccin şi nu împotriva altor microorganisme care determină boli invazive,pneumonie sau otită medie. La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca Prevenar 13 să nu protejeze toate persoanele la care se administrează vaccinul pentru boala pneumococică. Pentru cele mai recente informaţii epidemiologice disponibile în ţara dumneavoastră, trebuie să consultaţi organizaţia naţională relevantă. Persoanele cu afectare a răspunsului imunitar, determinată fie de utilizarea tratamentelor imunosupresoare, fie de un efect genetic, fie de virusul imunodeficienţei umane (HIV), fie de alte cauze, pot avea un răspuns scăzut al secreţiei de anticorpi la imunizarea activă. Informaţiile referitoare la siguranţă şi imunogenitate sunt disponibile pentru un număr limitat de persoane cu siclemie, infecţie cu HIV sau cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1). Nu există informaţii referitoare la siguranţa şi imunogenicitatea Prevenar13 la persoane aparţinând altor grupuri specifice cu status imunitar compromis (de exemplu, stări maligne sau sindrom nefrotic) şi, ca urmare, vaccinarea trebuie avută în vedere în funcţie de cazurile individuale. Excipienți Acest medicamentconține polisorbat80 (vezi pct. 2). Polisorbat80 poate cauzareacții de hipersensibilitate. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani În cadrul studiilor clinice, Prevenar13 a declanşat un răspuns imun la toate cele treisprezece serotipuri incluse în vaccin. Răspunsul imun faţă de serotipul 3, în urma administrării dozei de rapel, nu a fost mai mare decât cel constatat după seria de vaccinare la sugar; relevanţa clinică a acestei constatări privind inducerea memoriei imunologice faţă de serotipul 3 nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). Proporţiile de respondenţi cu anticorpi funcţionali (titruri OPA ≥ 1:8) pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mari. Cu toate acestea, mediile geometrice ale titrurilor OPA au fost mai mici comparativ cu cele ale anticorpilor îndreptaţi împotriva fiecăruia dintre celelalte serotipuri suplimentare incluse în vaccin; din punct de vedere al eficacităţii protecţiei, relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). 34 Date cu relevanţă limitată au demonstrat faptul că Prevenar 7-valent (serie de vaccinare primară cu trei doze) induce un răspuns imun acceptabil la sugarii cu anemie falciformă, având un profil de siguranţă similar celui observat la grupurile care nu prezintă risc ridicat (vezi pct. 5.1). La copiii cu vârsta sub 2 ani trebuie să se administreze schema de vaccinare cu Prevenar13 corespunzătoare vârstei (vezi pct. 4.2). Administrarea vaccinului pneumococic conjugat nu înlocuieşte utilizarea vaccinurilor pneumococice polizaharidice 23-valente la copiii cu vârste ≥ 2 ani aflaţi în stări patologice (cum sunt anemia falciformă, asplenia, infecţia cu HIV, copii cu boli cronice sau imunocompromişi) care implică, un risc mai mare de boală invazivă determinată de Streptococcus pneumoniae. Ori de câte ori se recomandă acest lucru, la copiii cu risc care au vârsta ≥24 luni şi la care s-a administrat deja seria de vaccinare cu Prevenar13, trebuie să se utilizeze vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. Intervalul dintre data administrării vaccinului pneumococic conjugat 13-valent (Prevenar13) şi cea a administrării vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent nu trebuiesă fie mai mic de 8 săptămâni. Nu sunt disponibile date care să indice dacă administrarea vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent la copiii care nu au fost imunizaţi anterior sau la cei care au fost imunizaţi cu Prevenar13 ar putea duce la scăderea răspunsului la dozele de Prevenar13 administrate ulterior. În cazul administrării unei scheme de imunizare primară la sugarii cu grad mare de prematuritate (născuţi la  28 săptămâni de sarcină) şi, în mod special, în cazul celor cu antecedente de imaturitate respiratorie, trebuie luat în considerare riscul potenţial de apnee şi este necesară monitorizarea funcţiei respiratorii timp de 48-72 de ore. Întrucât beneficiul vaccinării este mare la acest grup de sugari, vaccinarea nu trebuie anulată sau întârziată. Pentru serotipurile incluse în vaccin, se anticipează ca protecţia împotriva otitei medii să fie mai mică comparativ cu cea împotriva bolii invazive. Întrucât otita medie este determinată de multe organisme, altele decât serotipurile pneumococice incluse în vaccin, este de aşteptat ca protecţia împotriva tuturor formelor de otită medie să fie mică (vezi pct. 5.1). Când Prevenar13 este administrat concomitent cu Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV/Hib), frecvenţa reacţiilor febrileeste similară cu cea observată în cazul administrării concomitente a Prevenar (7-valent) şi Infanrix hexa (vezi pct. 4.8).S-au observat raportări mai frecvente de convulsii (cu sau fără febră) şi de episoade de hipotonie-hiporeactivitate (EHH) după administrarea concomitentă de Prevenar13 şi Infanrix hexa (vezi pct. 4.8). La copiii cu tulburări convulsivante sau cu antecedente de convulsii febrile şi la toţi copiii cărora li se administrează Prevenar13 concomitent cu vaccinul celular împotriva tusei convulsive, iniţierea tratamentului antipiretic trebuie efectuată în conformitate cu ghidurile locale de tratament. 4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri antigenice (fie sub formă de vaccin monovalent fie sub formă de asociere de vaccinuri): anti-difteric, anti-tetanos, acelular sau cu celule integrale împotriva tusei convulsive, anti-Haemophilus influenzaede tip b, anti- poliomielitic inactivat, anti-hepatită B (vezi pct. 4.4 pentru recomandări în cazul administrării Infanrix hexa), anti-meningococic serogrup C, anti- rujeolă, oreion, rubeolă, varicelă şi vaccin împotriva rotavirusului. Între lunile 12-23, Prevenar13 poate fi administrat, de asemenea, concomitent cu vaccinul anti- meningococic polizaharidic conjugat cu anatoxină tetanică serogrupurile A, C, W şi Y, la copiii la care s-a administrat în mod corespunzător seria de vaccinare primară cu Prevenar13 (în conformitate cu recomandările locale). 35 Datele provenite dintr-un studiu clinic efectuat după punerea pe piaţă, evaluând impactul utilizării profilactice a antipireticelor (ibuprofen şi paracetamol) asupra răspunsului imun la Prevenar 13, sugerează faptul că administrarea concomitentă a paracetamolului sau în aceeaşi zi cu vaccinarea poate reduce răspunsul imun la Prevenar 13, după utilizarea schemei de vaccinare la sugar. Răspunsurile în cazul administrării dozei de rapel la 12 luni nu au fost influenţate. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei observaţii. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani În prezent nu există date disponibile privind administrarea concomitentă cu alte vaccinuri. Adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani Nu există date disponibile privind utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri. Adulţi cu vârsta de 50ani şi peste Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat trivalent (VTI). În cadrul a două studii desfăşurate la pacienţi adulţi cu vârsta de 50-59 ani şi de 65ani sau mai mult, s-a demonstrat că Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat trivalent (VTI). Răspunsul la administrarea celor trei antigene ale VTI a fost comparabil atunci când VTI a fost adminstrat singur sau concomitent cu Prevenar13. Când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VTI, răspunsul imun la Prevenar13 a fost mai mic decât atunci când Prevenar13 a fost administrat singur. Cu toate acestea, nu a existat un impact pe termen lung asupra concentraţiilor anticorpilor circulanți. Într-un al treilea studiu efectuat la pacienţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 93 ani s-a demonstrat că Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat tetravalent (VGT). Răspunsurile imune la toate cele patru tulpini ale VGT au fost non-inferioare atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VGT, comparativ cu situaţia în care VGT a fost administrat singur. Răspunsurile imune laPrevenar13 au fost non-inferioare atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VGT, comparativ cu situaţia în care Prevenar13 a fost administrat singur. La fel ca în cazul administrării concomitente cu vaccinuri trivalente, răspunsurile imune la unele serotipuri pneumococice au fost mai mici atunci când ambele vaccinuri au fost administrate concomitent. Utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri nu a fost investigată. Întotdeauna, diferitele vaccinuri injectabile trebuie administrate în locuri diferite de vaccinare. Administrarea concomitentă a Prevenar13 şi a vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent nu a fost studiată. În cadrul studiilor clinice, atunci când Prevenar13 a fost administrat la 1an după vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, răspunsul imun a fost mai mic comparativ cu situaţia în care Prevenar13 a fost administrat unor subiecţi care nu au fost imunizaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. Semnificaţia clinică a acestui fapt este necunoscută. 4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 36 Nu există date referitoare la utilizarea vaccinului pneumococic 13-valent conjugat la gravide. De aceea, utilizarea Prevenar 13 trebuie evitată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă vaccinul pneumococic13-valent conjugat se elimină în laptele uman. Fertilitatea Studiile la animale nu evidenţiază efecte nocive directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prevenar13 nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacţiile menţionate la pct.4.8, „Reacţii adverse”, pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacţii adverse Analiza frecvenţelor de raportare după punerea pe piaţă sugerează un risc potenţial crescut de convulsii, cu sau fără febră şi de episoade de hipotonie-hiporeactivitate (EHH) la compararea grupurilor care au raportat utilizarea Prevenar 13 concomitent cu Infanrixhexa, faţă de cei care au raportat doar utilizarea Prevenar13. În această secţiune sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe clase de aparate, sisteme şi organe raportate în timpul studiilor clinice precum şi după punerea pe piaţă, pentru toate grupele de vârstă, în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţinfrecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Gradul de siguranţă al vaccinului a fost evaluat în cadrul studiilor clinice controlate în care au fost administrate 14267 de doze la 4429 de sugari sănătoşi, începând de la vârsta de 6 săptămâni pentru prima vaccinare şi de la vârsta de 11-16 luni pentru doza de rapel. În toate studiile clinice desfăşurate la sugari, Prevenar 13 a fost administrat concomitent cu vaccinurile pediatrice de rutină (vezi pct. 4.5). De asemenea, a fost evaluat gradul de siguranţă în cazul administrării la 354 copii nevaccinaţi anterior (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 5 ani). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani au fost reacţiile la locul de vaccinare, febra, iritabilitatea, scăderea apetitului alimentar şi creşterea şi/sau scăderea duratei de somn. Într-un studiu clinic efectuat la sugari vaccinaţi la 2, 3 şi 4luni a fost raportată febră ≥ 38°C, cu frecvenţă mai mare la sugarii cărora li s-a administrat Prevenar (7-valent) concomitent cu Infanrix hexa (28,3% până la 42,3%), comparativ cu sugarii cărora li s-a administrat doar Infanrix hexa (15,6% până la 23,1%). După o doză de rapeladministrată între vârsta de 12 şi 15 luni, febra ≥38°C a fost raportată la 50,0% dintre sugarii cărora li s-a administrat Prevenar (7-valent) concomitent cu Infanrix hexa, comparativ cu 33,6% dintre sugarii cărora li s-a administrat doar Infanrix hexa. Aceste reacţii au fost în cea mai mare parte moderate (febră mai mică de 39°C sau febră cu valoarea de 39°C) şi tranzitorii. 37 În timpul schemei de vaccinare primare cu Prevenar13, a fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor la locul de vaccinare la copiii cu vârsta mai mare de 12 luni, comparativ cu incidenţa observată la sugari. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice În studiile clinice, profilul de siguranţă al Prevenar13 a fost similar cu cel al Prevenar. Următoarele frecvenţe se bazează pe reacţiile adverse evaluate în cadrul studiilor clinice cu Prevenar 13: Tulburări ale sistemului imunitar Rare:reacţii de hipersensibilitate, incluzând edem facial, dispnee, bronhospasm. Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente:convulsii (incluzând convulsii febrile) Rare:episod hipotonic-hiporeactiv Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:apetit alimentar scăzut Frecvente:vărsături, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente:erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente:urticarie sau erupţii de tip urticarian Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:febră, iritabilitate, orice eritem apărut la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate, somnolenţă, somn de slabă calitate Eritem la locul de vaccinare sau induraţie/tumefiere de 2,5cm–7,0 cm (după doza de rapel şi la copii mai mari [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani]) Frecvente:febră >39°C, afectare a mişcărilor la locul de vaccinare (din cauza durerii), eritem la locul de vaccinare sau induraţie/tumefiere de 2,5cm–7,0 cm (după schema de vaccinare pentru sugar) Mai puţin frecvente:eritem la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere >7,0 cm, plâns Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi Apnee la nou-născuţii prematuri cu vârstă foarte mică (născuţi la≤ 28 săptămâni de sarcină) (vezi pct. 4.4). Copii şiadolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani Gradul de siguranţă a fost evaluat la 592 de copii şi adolescenţi (294 de copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, imunizaţi anterior cu cel puţin o doză de Prevenar şi la 298 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cărora nu li s-a administrat vaccin pneumococic). 38 Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani au fost: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente:cefalee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:apetit alimentar scăzut Frecvente: vărsături, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente:erupţii cutanate tranzitorii; urticarie sau erupţii de tip urticarian Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:iritabilitate; orice eritem apărut la locul de vaccinare; induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate; somnolenţă; somn de slabă calitate; sensibilitate la locul de vaccinare (incluzând afectare a mişcărilor) Frecvente:febră De asemenea, alte reacţii adverse observate anterior la sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani pot fi aplicabile la acest grup de vârstă, dar nu au fost observate în acest studiu, posibil din cauza numărului redus al celor incluşi în studiu. Informaţii suplimentare pentru grupele speciale de pacienţi: Copiii şi adolescenţii cu siclemie, infecţie cu HIV sau cu transplant de celule stem hematopoietice au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că cefaleea, vărsăturile, diareea, febra, oboseala, artralgiile şi mialgiile au fost foarte frecvente. Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici Siguranţa a fost evaluată în 7studii clinice care au inclus 91593pacienţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 101ani. Prevenar13 a fost administrat la 48806pacienţi adulţi, 2616 (5,4%) cu vârsta cuprinsă între 50 şi 64ani şi 45291 (92,8%) cu vârsta de 65ani sau mai mult. Unul din cele 7studii a inclus un grup de adulţi (n=899) cu vârste cuprinse între 18 şi 49 ani, cărora li s-a administrat Prevenar13 şi care nu mai fuseseră vaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. 1916 dintre pacienţii cărora li s-a administrat Prevenar 13 au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul- pneumococic polizaharidic 23-valent, cu cel puţin 3ani înaintea vaccinării din cadrul studiului, iar 46890pacienţi nu au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. O tendinţă către o frecvenţă mai mică a reacţiilor adverse a fost asociată cu vârsta mai înaintată; adulţii cu vârsta > 65 de ani au raportat mai puţine reacţii adverse decât adulţii mai tineri (indiferent de statusul anterior al vacinării anti-pneumococice), cele mai frecvente reacţii adverse înregistrându- se în general la adulţii mai tineri, cu vârste cuprinse între 18 şi 29 ani. În general, categoriile de frecvenţă au fost similare în cazul tuturor grupelor de vârstă, cu excepţia vărsăturilor, care au fost foarte frecvente ( 1/10) la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani şi frecvente ( 1/100 şi< 1/10) la toate celelalte grupe de vârstă, şi a febrei, care a fost foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani şi frecventă la toate celelalte grupe de vârstă. 39 Durerea/sensibilitatea severă la locul de vaccinare şi limitarea severă a mişcărilor mâinii au fost foarte frecvente la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani şi frecvente la toate celelalte grupe de vârstă. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice Raportările cu privire la reacţiile locale şi evenimentele sistemice au fost solicitate zilnic, după fiecare vaccinare, timp de 14zile în cadrul a 6 studii şi timp de 7 zile în cadrul celuilalt studiu. Următoarele frecvenţe se bazeazăpe reacţiile adverse evaluate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Prevenar13 la adulţi: Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente:scădere a apetitului alimentar Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente:cefalee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:diaree; vărsături (la adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) Frecvente:vărsături (la adulţi cu vârsta de 50 ani şi peste) Mai puţin frecvente:greaţă Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente:reacţii de hipersensibilitate, incluzând edem facial, dispnee, bronhospasm. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente:erupţii cutanate tranzitorii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:frison,stare de oboseală, eritem apărut la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate (durere/sensibilitate severă la locul de vaccinare a fost foarte frecventă la adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani), limitare a mişcărilor mâinii (limitarea severă a mişcărilor mâinii a fost foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani) Frecvente:febră (foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani) Mai puţin frecvente:limfadenopatie localizată la nivelulregiunii locului de vaccinare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente:artralgie, mialgie În general, nu au existat diferenţe semnificative ale frecvenţei reacţiilor adverse atunci când Prevenar13 a fost administrat adulţilor care au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic. 40 Informaţii suplimentare pentru grupele speciale de pacienţi: Adulţii cu infecţie HIV au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente şi greaţa frecventă. Adulţii cu transplant de celule stem hematopoietice au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente. Frecvenţe mai mari ale unor reacţii sistemice au fost observate atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu vaccinul antigripal inactivat trivalent (VTI) comparativ cu administrarea doar a VTI (cefalee, frison, erupţii cutanate, scădere a apetitului alimentar, artralgiişi mialgii) sau doar a Prevenar13 (cefalee, stare de oboseală, frison, scădere a apetitului alimentar şi artralgii). Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă a Prevenar13 Reacţiile adverse menţionate mai jos sunt considerate ca fiind reacţii adverse la Prevenar13; deoarece aceste reacţii provin din raportări spontane, frecvenţele nu au putut fi determinate şi sunt considerate ca având frecvenţă necunoscută. Tulburări hematologice şi limfatice limfadenopatie (localizată în regiunea locului de vaccinare) Tulburări ale sistemului imunitar reacţie anafilactică/anafilactoidă, incluzând şoc, angioedem Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat eritem polimorf Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare urticarie la locul de vaccinare, dermatită la locul de vaccinare, prurit la locul de vaccinare, eritem facial tranzitoriu Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţieadversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9Supradozaj Supradozajul cu Prevenar13 este improbabil, datorită formei de prezentare a acestuia, în seringă preumplută. Cu toate acestea, la sugari şi copii au fost raportate cazuri de supradozaj cu Prevenar13, definite prin administrarea dozelor ulterioare la intervale de timp mai mici decât cele recomandate. În general, evenimentele adverse raportate în caz de supradozaj sunt asemănătoare celor raportate în cazul administrării dozelor de Prevenar13, conform schemelor de vaccinare pediatrice recomandate. 5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri pneumococice, codul ATC: J07AL02 41 Prevenar13 conţine cele 7 polizaharide capsulare pneumococice incluse în Prevenar (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) plus 6 polizaharide suplimentare (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), toate conjugate cu proteina transportoare CRM 197 . Gravitatea bolii Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Conform programului de supraveghere serotipală în Europa, efectuat înainte de introducerea Prevenar, se estimează că Prevenar13 acoperă 73-100% (în funcţie de ţară) dintre serotipurile care determină boala pneumococică invazivă (BPI) la copiii cu vârsta sub 5 ani. La această grupă de vârstă, serotipurile 1, 3, 5, 6A, 7F şi 19A sunt responsabile pentru un procent cuprins între 15,6% şi 59,7% din cazurile de boală invazivă, în funcţie de ţară, perioada de timp studiată şi utilizarea Prevenar. Otita medie acută (OMA) este o boală frecventă în copilărie, cu diverse etiologii. Bacteriile pot fi responsabile pentru 60-70% din episoadele clinice de OMA.Infecţia cu S. pneumoniaeeste una din cele mai frecvente etiologii de OMA bacteriană în întreaga lume. Se estimează că Prevenar13 acoperă peste 90% dintre serotipurile care cauzează BPI rezistentă la terapie antimicrobiană. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6şi 17 ani Incidenţa bolii pneumococice la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani este redusă, totuşi există un risc crescut de morbiditate şi mortalitate la cei cu co-morbidităţi existente. Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici Pneumonia este cea mai frecventă formă de prezentare clinică a bolii pneumococice la adulţi. Incidenţa raportată a pneumoniei dobândite în comunitate (PDC) şi a BPI în Europa variază în funcţie de ţară, creşte cu vârsta începând de la 50 de ani şi atinge valorile maxime la indivizii cu vârsta ≥ 65 ani. S. pneumoniaeeste cea mai frecventă cauză a PDC, estimându-se a fi responsabil de aproximativ 30% din toate cazurile de PDC care necesită spitalizare la adulţii din ţările dezvoltate. Cele mai frecvente manifestări ale BPI la adulţi sunt pneumonia cu bacteriemie (aproximativ 80% din BPI la adulţi),bacteriemia fără localizare şi meningita. Pe baza datelor de supraveghere după introducerea Prevenar dar înainte de introducerea Prevenar13 în programele de vaccinare din perioada copilăriei, serotipurile pneumococice din Prevenar13 pot fi responsabile pentru cel puţin 50 – 76% (în funcţie de ţară) dintre BPI la adulţi. De asemenea, riscul de PDC şi de BPI la adulţi creşte în funcţie de afecţiunile medicale preexistente, în mod special asplenie anatomică sau funcţională, diabet zaharat, astm bronşic, afecţiuni cardiovasculare, pulmonare, renale sau hepatice cronice şi este cel mai ridicat la cei cu imunosupresie, cum sunt cei cu afecţiuni hematologice maligne sau cu infecţie cu HIV. Studii clinice privind imunogenitatea Prevenar13 la sugari, copii şi adolescenţi Eficacitatea Prevenar13 în protecţia împotriva BPI nu a fost studiată. Conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), evaluarea eficacităţii posibile împotriva BPI la sugari şi copii s-a bazat pe o comparare a răspunsurilor imune la cele şapte serotipuri comune între Prevenar13 şi Prevenar, pentru care a fost demonstrată eficacitatea în ceea ce priveşte protecţia (pentru eficacitatea Prevenar (7-valent) la sugari și copii, vezi mai jos). De asemenea, au fost măsurate răspunsurile imune la cele 6 serotipuri suplimentare. 42 Răspunsurile imune obţinute la schema de vaccinare primară care cuprinde trei doze, la sugari Au fost efectuate studii clinice într-o serie de ţări europene şi în S.U.A., utilizând un număr de scheme de vaccinare. Aceste studii au inclus două studii randomizate, de non-inferioritate (Germania utilizând schema primară de vaccinare la 2, 3, 4 luni [006] iar S.U.A.utilizând schema primară de vaccinare la 2, 4, 6 luni [004]). În aceste două studii, răspunsurile imune pneumococice au fost comparate utilizând un set de criterii de non-inferioritate, care au inclus: procentul de subiecţi cu concentraţie plasmatică a IgG specifice serotipului anti-polizaharidic ≥ 0,35μg/ml la o lună după schema primară de vaccinare şi compararea mediei geometrice a concentraţiilor IgG (MGC determinată cu ajutorul ELISA); în plus, s-au comparat titrurile anticorpilor funcţionali (OPA) la subiecţii cărora li s-a administrat Prevenar13 şi Prevenar. Pentru cele şase serotipuri suplimentare, aceste valori au fost comparate cu cel mai slab răspuns înregistrat în rândul tuturor celor şapte serotipuri comune, la pacienţii la care s-a administrat Prevenar. Datele comparative demonstrând non-inferioritatea răspunsului imun, provenite din studiul 006, pe baza proporţiei de sugari la care s-au atins concentraţii plasmatice ale anticorpilor IgG anti- polizaharide ≥ 0,35μg/ml, sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele studiului 004 sunt similare. Non- inferioritatea Prevenar13 (marginea inferioară IÎ 95% pentru diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte procentul de respondenţi la 0,35μg/ml a fost >-10%) a fost demonstrată pentru toate cele 7 serotipuri comune, cu excepţia serotipului 6B în studiul 006 şi a serotipurilor 6B şi 9V în studiul 004, pentru care diferenţa în acest sens a fost mică. Toate cele şapte serotipuri comune au întrunit criteriile de non-inferioritate predefinite pentru MGC-urile IgG determinate cu ajutorul ELISA. Comparativ cu Prevenar, Prevenar13 a indus concentraţii plasmatice comparabile, deşi puţin mai mici, ale anticorpilor pentru cele 7 serotipuri comune. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. În studiul 006, criteriile de non-inferioritate au fost întrunite pentru cele 6 serotipuri suplimentare, pe baza proporţiei de sugari la care s-au atins concentraţii plasmatice de anticorpi ≥0,35 μg/ml şi a comparării MGC-urilor IgG determinate cu ajutorul ELISA; pentru studiul 004, aceste criterii au fost întrunite pentru 5 din cele 6 serotipuri,excepţie făcând serotipul 3.Pentru serotipul 3, procentul celor la care s-a administrat Prevenar13 şi au prezentat concentraţii plasmatice ale IgG ≥0,35 μg/ml a fost de 98,2% (studiul 006) şi de 63,5% (studiul 004). 43 Tabelul 1: Comparare a proporţiei subiecţilor la care s-a atins o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥ 0,35μg/ml după administrarea celei de a 3-a doze din seria de vaccinare pentru sugari – studiul 006 Serotipuri Prevenar13 (%) (N=282-285) Prevenar 7-valent (%) (N=277-279) Diferenţă (IÎ 95%) Serotipuri de Prevenar 7-valent 498,298,20,0 (-2,5, 2,6) 6B77,587,1-9,6 (-16,0, -3,3) 9V98,696,42,2 (-0,4, 5,2) 1498,997,51,5 (-0,9, 4,1) 18C97,298,6-1,4 (-4,2, 1,2) 19F95,896,0-0,3 (-3,8, 3,3) 23F88,789,5-0,8 (-6,0, 4,5) Serotipuri suplimentare în Prevenar13 196,187,1*9,1 (4,5, 13,9) 398,287,111,2 (7,0, 15,8) 593,087,15,9 (0,8, 11,1) 6A91,987,14,8 (-0,3, 10,1) 7F98,687,111,5 (7,4, 16,1) 19A99,387,112,2 (8,3, 16,8) * Serotipul din compoziţia Prevenar care a prezentat cea mai scăzută rată de răspuns procentuală a fost 6B, în studiul 006 (87,1%). În studiile 004 şi 006, Prevenar13 a determinat formarea de anticorpi funcţionali la toate cele 13 serotipuri incluse în vaccin. În cazul celor 7 serotipuri comune nu s-a constatat nicio diferenţă între grupuri în ceea ce priveşte proporţia subiecţilor cu titruri OPA ≥1:8. Pentru fiecare din cele şapte serotipuri comune, la >96% şi >90% dintre cei lacare s-a administrat Prevenar13 s-a atins un titru OPA ≥ 1:8 la o lună după schema de vaccinare primară în studiul 006 respectiv, în studiul 004. Pentru fiecare din cele 6 serotipuri suplimentare, Prevenar13 a indus titruri OPA ≥ 1:8 la 91,4% până la 100% dintre persoanele vaccinate la o lună după schema de vaccinare primară, în studiile 004/006. Mediile geometrice ale titrurilor anticorpilor funcţionali (OPA) pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mai mici decât titrurile anticorpilor îndreptaţi împotriva a fiecare dintre celelalte serotipuri suplimentare; relevanţa clinică a acestei constatări din punct de vedere al eficacităţii protecţiei nu este cunoscută. Răspunsurile imune obţinute la schema de vaccinare primară care cuprinde două doze la sugari Imunogenicitatea după administrarea seriei de două doze la sugar a fost evaluată în cadrul a patru studii. Proporţia sugarilor care au atins o valoare ≥0,35μg/ml a concentraţiei plasmatice ale IgG anti- polizaharide capsulare pneumococice, la o lună după administrarea celei de-a doua doze, s-a situat între 79,6% şi 98,5% pentru 11 din cele 13 serotipuri incluse în vaccin. Proporţii mai mici de sugari au atins acest prag al concentraţiei plasmatice de anticorpi pentru serotipul 6B (între 27,9% şi 57,3%) şi 23F (între 55,8% şi 68,1%) în toate studiile în care s-a utilizat o schemă de vaccinare în lunile 2, 4, comparativ cu 58,4% pentru serotipul 6B şi 68,6% pentru serotipul 23F într-un studiu în care s-a utilizat o schemă de vaccinare în lunile 3, 5. După doza de rapel, toate serotipurile din compoziţia vaccinului, inclusiv 6B şi 23F, au indus răspunsuri imune concordante cu cele obţinute printr-o preimunizare adecvată, cu o schemă de vaccinare primară care cuprinde două doze. În cadrul unui studiu efectuat în Marea Britanie, răspunsurile prin producerea de anticorpi funcţionali (OPA) au fost comparabile pentru toate serotipurile, inclusiv 6B şi 23F, în grupurile de studiu tratate cu Prevenar şi Prevenar13, după schema de vaccinare primară la vârsta de două şi patru luni şi după doza de rapel la vârsta de 12 luni. În cazul celor la care s-a administrat Prevenar13, proporţia respondenţilor cu titru OPA  1:8 a fostde cel puţin 87% după schema de vaccinare la sugar şi de cel puţin 93% după administrarea dozei de rapel. Mediile geometrice ale titrurilor OPA pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost 44 mai mici decât titrurile anticorpilor îndreptaţi împotriva a fiecare dintre celelalte serotipuri suplimentare; relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută. Răspunsurile la administrarea dozelor de rapel după schemele de vaccinare primare care cuprind două doze şi trei doze la sugari După administrarea dozei de rapel, concentraţiile plasmatice de anticorpi au crescut comparativ cu titrul anterior dozei de rapel, pentru toate cele 13 serotipuri. Concentraţiile plasmatice de anticorpi după administrarea dozei de rapel au fost mai mari pentru cele 12 serotipuri, comparativ cu cele obţinute după administrarea seriei de vaccinare primară la sugar. Aceste observaţii concordă cu o preimunizare adecvată (inducerea memoriei imunologice). Răspunsul imun faţă de serotipul 3 în urma administrării dozei de rapel nu a fost mai mare comparativ cu cel constatat după schema de vaccinare la sugar; relevanţa clinică a acestei constatări privind inducerea memoriei imunologice faţă de serotipul 3 nu este cunoscută. Răspunsurile în anticorpi la dozele de rapel care au urmat schemei de vaccinare primară la sugar, formată din două doze, respectiv din trei doze, au fost comparabile pentru toate cele 13 serotipuri incluse în vaccin. La copiii cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 5 ani, administrarea unor scheme de imunizare tardivă corespunzătoare vârstei (după cum este descris la pct. 4.2) a dus la obţinerea unor titruri de anticorpi sub formă deIgG anti-polizaharide capsulare, pentru fiecare din cele 13 serotipuri, cel puţin comparabile cu cele obţinute după administrarea schemei de vaccinare primară la sugar, formată din trei doze. Persistenţa anticorpilor şi memoria imunologică au fost testate într-un studiu efectuat la copii sănătoşi cărora li s-a administrat o singură doză de Prevenar13 la cel puţin 2ani după ce au fost imunizaţi fie cu 4 doze de Prevenar, fie cu o serie de 3 doze de Prevenar urmată de administrarea de Prevenar13 la vârsta de 12luni, fie cu 4 doze de Prevenar13. O singură doză de Prevenar13, administrată la copii cu vârsta aproximativă de 3,4ani, indiferent de istoricul vaccinării cu Prevenar sau Prevenar13, a determinat un răspuns robust al anticorpilor, atât pentru cele 7 serotipuri comune, cât şi pentru cele 6 serotipuri suplimentare ale Prevenar13. Încă de la introducerea pe piaţă a Prevenar 7-valent în anul 2000, datele de supraveghere pentru boala pneumococică nu au evidenţiat scăderea de-a lungul timpului a imunităţii dobândite prin administrarea Prevenar în perioada copilăriei. Sugari prematuri Siguranţa şi imunogenicitatea Prevenar13 administrat lavârsta de 2, 3, 4 şi 12 luni au fost evaluate la aproximativ 100 de sugari născuţi prematur (media vârstei gestaţionale estimată [VGE] 31 săptămâni; interval 26 până la 36 săptămâni) şi comparate cu cele pentru aproximativ 100 de sugari născuţi la termen (media VGE 39 săptămâni, interval 37 până la 42 săptămâni). Răspunsurile imune la sugarii prematuri şi la cei născuţi la termen au fost comparate utilizând proporţia de subiecţi care au obţinut o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥0,35 μg/ml la 1 lună după schema de administrare la sugari, modalitatea utilizată pentru comparaţiile de imunogenitate ale Prevenar13 cu Prevenar fiind conform instrucţiunilor OMS. În grupul de sugari prematuri, mai mult de 85% au obţinut o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥0,35 μg/ml la 1 lună după efectuarea schemei de administrare la sugari, cu excepţia serotipurilor 5 (71,7%), 6A (82,7%) şi 6B (72,7%).Pentru aceste 3 serotipuri, proporţia de respondenţi dintre sugarii prematuri a fost semnificativ mai mică, comparativ cu sugarii născuţi la termen.La aproximativ o lună după administrarea dozei de la vârsta de 12 luni, procentul subiecţilor din fiecare grup care au atins acelaşi prag al concentraţiei de anticorpi a fost >97%, cu 45 excepţia serotipului 3 (71% la sugarii prematuri şi 79% la sugarii născuţi la termen).Nu se cunoaşte dacă memoria imunologică la toate serotipurile este indusă la sugarii prematuri. În general, GMC ale IgG specifice serotipurilor au fost mai mici pentru sugarii prematuri, comparativ cu sugarii născuţi la termen. După efectuarea schemei de vaccinare la sugari, valorile GMT ale OPA au fost similare la sugarii prematuri, comparativ cu sugarii născuţi la termen, cu excepţia serotipului 5, pentru care valoarea a fost mai scăzută la sugarii prematuri. După administrarea dozei de la vârsta de 12 luni,valorile GMT ale OPA, comparativ cu cele obţinute după efectuarea schemei de vaccinare la sugar, au fost similare sau mai scăzutepentru 4 serotipuri (4, 14, 18C şi 19F) şi au fost semnificativ statistic mai mari pentru 6 din 13 serotipuri (1, 3, 5, 7F, 9V şi 19A) la sugarii prematuri, comparativ cu 10 din 13 serotipuri (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 18C,19A şi 23F) la sugarii născuţi latermen. Copii (12-59 luni) imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) După administrarea unei singure doze de Prevenar13 la copii (12-59 luni) care sunt consideraţi complet imunizaţi cu Prevenar (7-valent) (o serie iniţială de 2 sau 3 doze, urmată de rapel), procentul celor la care se ating concentraţii plasmatice ale IgG ≥0,35μg/ml şi titruri ale OPA ≥1:8 a fost de cel puţin 90%. Cu toate acestea, 3 (serotipurile 1, 5 şi 6A) din cele 6 serotipuri suplimentare au prezentat valori mai mici ale IgG GMC şiale OPA GMT, comparativ cu valorile observate la copii la care s-a efectuat cel puţin o vaccinare anterioară cu Prevenar13. Relevanţa clinică a valorilor mai scăzute ale CMC şi ale GMT nu este cunoscută în prezent. Copii nevaccinaţi (12-23 luni) Studiile efectuate la copii nevaccinaţi (12-23 luni) cu Prevenar (7-valent) au demonstrat că a fost suficientă utilizarea a 2 doze pentru a se atinge concentraţii plasmatice ale IgG pentru serotipurile 6B şi 23F similare celor induse de administrarea unei serii de 3 doze la sugar. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani Într-un studiu clinic deschis, efectuat la 592 de copii şi adolescenţi sănătoşi, incluzând pe cei cu astm bronşic (17,4%) care pot fi predispuşi la infecţia pneumococică, Prevenar 13 a indus răspuns imun la toate cele 13 serotipuri. S-a administrat o singură doză de Prevenar13 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, vaccinaţi anterior cu cel puţin o doză de Prevenar şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cărora nu li s-a administrat niciodată vaccin pneumococic. Atât la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10ani, cât şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17ani, răspunsul imun la Prevenar 13 a fost non-inferior faţă de răspunsul imun la Prevenar pentru cele 7 serotipuri comune şi faţă de răspunsul imun la Prevenar 13 pentru cele 6 serotipuri suplimentare, comparativ cu răspunsul imun obţinut după administrarea celei de a patra doze la sugarii vaccinaţi la vârsta de 2, 4, 6şi 12-15 luni; răspunsul imun a fost evaluat pe baza concentraţiei plasmatice a IgG. La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, media geometrică a titrurilor OPA (GMT) la o lună după vaccinare a fost non-inferioară faţă de mediile geometrice ale titrurilor OPA (GMT) în grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, pentru 12 din 13 serotipuri (cu excepţia serotipului 3). Răspunsul imun după administrarea subcutanată Administrarea subcutanată a Prevenar13 a fost evaluată într-un studiu non-comparativ, la 185 sugari şi copii japonezi sănătoşi, cărora li s-au administrat 4 doze la vârsta de 2 luni, 4 luni, 6 luni şi între 12 şi 15 luni. Studiul a demonstrat faptul că siguranţa şi imunogenitatea au fost, în general, comparabile cu observaţiile efectuate în cadrul studiilor cu administrare intramusculară. 46 Eficienţa Prevenar13 Boală pneumococică invazivă Datele publicate de Public Health England au arătat că, în Anglia şi Ţara Galilor, la patru ani după introducerea administrării Prevenar la sugar sub formă de schemă de vaccinare iniţială cu două doze, cu o doză de rapel în al doilea an de viaţă, cu acoperire vaccinală de 94% s-a înregistrat o reducere de 98% (IÎ95% 95; 99) a cazurilor de boală cauzate de cele 7serotipuri conţinute încompoziţia vaccinului. Ulterior, la patru ani după trecerea la Prevenar13, reducerea suplimentară a incidenţei BPI cauzată de cele 7serotipuri incluse în Prevenar s-a încadrat între 76%, la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani şi 91% la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-14 ani. Reducerile specifice serotipurilor pentru fiecare dintre cele 5serotipuri suplimentare incluse în Prevenar13 (nu s-au observat cazuri de BPI cu serotipul5) pe grupe de vârstă sunt prezentate în Tabelul2 şi s-au încadrat între 68% (serotipul3) şi 100% (serotipul6A) la copiii cu vârsta mai mică de 5ani. S-au observat reduceri semnificative ale incidenţei şi la grupele de vârstă mai mari, care nu au fost vaccinate cu Prevenar13 (efect indirect). Tabelul2: Numărul de cazuri şi ratele de reducere a incidenţei BPI specifice serotipurilor în 2013/14 comparativ cu 2008/09-2009/10 (2008/10), în funcţie de vârstă, în Anglia şi Ţara Galilor <5ani5 - 64ani≥65ani 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) Serotipuri suplimentare acoperite de Prevenar13 1 59 (54)5 (5)91% (98%; 68%)** 458 (382) 77 (71) 83% (88%; 74%)** 102 (89) 13 (13) 87% (94%; 72%)** 3 26 (24)8 (8)68% (89%; 6%) 178 (148) 73 (68) 59% (72%; 38%)** 256 (224) 143 (146) 44% (57%; 27%)** 6A 10 (9)0 (0)100% (100%; 62%)** 53 (44)5 (5)90% (97%; 56%)** 94 (82)5 (5)95% (99%; 81%)** 7F 90 (82)8 (8)91% (97%; 74%)** 430 (361) 160 (148 ) 63% (71%; 50%)** 173 (152) 75 (77) 56% (70%; 37%)** 19 A 85 (77)7 (7)91% (97%; 75%)** 225 (191) 104 (97) 54% (65%; 32%)** 279 (246) 97 (99) 65% (75%; 53%)** § Corectat pentru proporţia eşantioanelor serotipate, lipsa datelor cu privire la vârstă, numitorul comparativ cu 2009/10 şi tendinţa incidenţei totale a bolii pneumococice invazive până în 2009/10 (după care nu s-a mai aplicat nicio corecţie pentru tendinţa bolii). * IÎ 95% ajustat în creştere dintr-un interval Poisson bazat pe o supradispersie de 2,1 observat într-un model al datelorpentru toate cazurile de BPI pe 2000-06, pre-Prevenar. ** p<0,005 pentru a acoperi 6A, unde p=0,002 Otită medie (OM) Impactul Prevenar13 asupra OM a fost documentat într-un studiu publicat, care a fost efectuat în Israel, utilizând o schemă de vaccinare iniţială cu 2 doze, urmată de administrarea unei doze de rapel în al doilea an de viaţă, în cadrul unui sistem de supraveghere activă a populaţiei din Israel, care a inclus culturi din lichidul provenit din urechea medie, obţinut prin timpanocenteză de la copiii cu vârsta mai mică de 2ani diagnosticaţi cu OM. 47 În urma introducerii Prevenar şi, ulterior, a Prevenar13, s-a înregistrat o reducere a incidenţei OM de la 2,1 la 0,1 cazuri la 1000 copii (95%) pentru serotipurile din Prevenar plus serotipul 6A şi o reducere a incidenţei de la 0,9 la 0,1 cazuri la 1000 copii (89%) pentru serotipurile suplimentare 1, 3, 5, 7F şi 19A din Prevenar13. Incidenţa anuală globală a cazurilor de OM cu pneumococ a scăzut de la 9,6 la 2,1 cazuri la 1000 copii (78%) între iulie 2004 (înainte de introducerea Prevenar) şi iunie 2013 (după introducerea Prevenar 13). Pneumonie În cadrul unui studiu observaţional multicentric efectuat în Franţa, de comparare a perioadelor dinainte şi după trecerea de la Prevenar la Prevenar13, s-a înregistrat o reducere de 16% (2060 până la 1725cazuri) a tuturor cazurilor de pneumonie dobândită în comunitate (PDC) consemnate în secţiile de urgenţă, la copii cu vârsta cuprinsă între 1lună şi 15ani. Reducerile au fost de 53% (167 până la 79cazuri) (p<0,001) pentru cazurile de PDC cu pleurezie şi de 63% (64 până la 24 cazuri) (p<0,001) pentru cazurile de PDC de etiologie pneumococică confirmată microbiologic. În al doilea an după introducerea Prevenar13, numărul total de cazuri de PDC cauzate de cele 6serotipuri suplimentare conţinute în compoziţia vaccinului incluse în Prevenar13 a fost redus de la 27 la 7 izolate (74%). Reducerea cazurilor de pneumonie de orice cauză a fost mai pronunţată în grupurile cu vârsta mai mică vaccinate, cu o scădere de 31,8% (757 până la 516 cazuri) în grupurile cu vârsta <2 ani şi, respectiv, 16,6% (833 până la 695 cazuri) în grupurile cu vârsta cuprinsă între 2-5 ani. Incidenţa la copiii mai mari (>5 ani), predominant nevaccinaţi nu s-a schimbat pe durata studiului. În cadrul unui sistem de supraveghere continuă (2004 - 2013) pentru documentarea impactului Prevenar şi, ulterior, al Prevenar13 asupra PDC la copiii cu vârsta mai mică de 5ani din sudul Israelului cărora li s-a administrat o schemă de vaccinare iniţială cu 2doze, cu o doză de rapel în al doilea an de viaţă s-a înregistrat o reducere de 68% (IÎ95%73; 61) a vizitelor în regim ambulatoriu şi de 32% (IÎ95% 39; 22) a spitalizărilor pentru PDC alveolară în urma introducerii Prevenar13, în comparaţie cu perioada dinainte de introducerea Prevenar. Efectul asupra portajului rinofaringian Într-un studiu de supraveghere epidemiologică desfăşurat în Franţa, la copiii diagnosticaţi cu otită medie acută au fost evaluate modificările în serotipurile identificate în portajul rinofaringian (RF), după introducerea Prevenar (7-valent) şi, ulterior, a Prevenar13. Prevenar 13 a redus semnificativportajul RF al celor 6 serotipuri adiţionale (şi al serotipului 6C) per ansamblu şi individual, pentru serotipurile 6C, 7F, 19A, comparativ cu Prevenar. O reducere a portajului a fost observată şi pentru serotipul 3 (2,5% comparativ cu1,1%; p=0,1). Nu s-a observat portaj cu serotipurile 1 şi 5. Efectul vaccinurilor pneumococice conjugate asupra portajului rinofaringian a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, randomizat, desfăşurat în Israel, în cadrul căruia sugarilor li s-a administrat fie Prevenar 13, fie Prevenar (7-valent), la vârsta de 2, 4, 6 şi 12 luni. Prevenar13 a redus semnificativ colonizarea rinofaringiană nou identificată cu cele 6 serotipuri adiţionale (şi cu serotipul 6C) per ansamblu şi individual, pentru serotipurile1, 6A, 6C, 7F, 19A, comparativ cu Prevenar. Nu s-a observat nicio reducere a serotipului 3, iar în cazul serotipului 5, colonizarea nu a fost suficient de frecventă pentru a evalua impactul. Pentru 6 din cele 7 serotipuri comune rămase, au fost observate incidenţe similare ale colonizării RF la ambele grupuri vaccinate; în cazul serotipului 19F s-a observat o reducere semnificativă. În acest studiu au fost documentate reducerile serotipurilor 19A, 19F și 6A ale S. pneumoniae, nesusceptibile la un număr deantibiotice. Reducerile au fost între 34% și 62%, în funcție de serotip și de antibiotic. 48 Eficacitatea protecţiei conferite de Prevenar (vaccin 7-valent) la sugari şi copii Eficacitatea Prevenar 7-valent a fost evaluată în cadrul a două studii majore – studiul Northern California Kaiser Permanente (NCKP) şi studiul Finnish Otitis Media (FinOM). Ambele studii au fost randomizate, în regim dublu orb, cu control activ, în care sugarii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie Prevenar, fie vaccin decontrol (pentru NCKP, vaccin anti-meningococic de serogrup C, conjugat cu CRM [MnCC]; pentru FinOM, vaccin anti-hepatită B), într-o serie formată din patru doze, administrate la vârsta de 2, 4, 6 şi 12-15 luni. Rezultatele referitoare la eficacitate ale acestor studii (pentru boala pneumococică invazivă, pneumonie şi otită medie acută) sunt prezentate mai jos (Tabelul 3). Tabelul 3: Sumarul rezultatelor de eficacitate pentru Prevenar 7-valent 1 TestNEV 2 IÎ 95% NCKP: BPI cu serotipuri incluse în vaccin 3 30,258 97%85, 100 NCKP: Pneumonie manifestă clinic, cu radiografie toracică anormală 23,74635%4, 56 NCKP: Otită medie acută (OMA) 4 23,746 Total episoade7%4, 10 OMA recurentă (3 episoade în 6 luni sau 4 episoade în 1 an)9% 3, 15 OMA recurentă (5 episoade în 6 luni sau 6 episoade în 1 an)23% 7, 36 Amplasare tub pentru timpanostomie20%2, 35 FinOM: OMA1,662 Total episoade6%-4, 16 Toate OMA pneumococice34%21, 45 OMA cu serotipuri incluse în vaccin57%44, 67 1 Per protocol 2 Eficacitatea vaccinului 3 între octombrie 1995 şi 20 aprilie 1999 4 între octombrie 1995 şi 30 aprilie 1998 Eficienţa Prevenar (7-valent) Eficienţa (prin efect atât direct cât şi indirect) a Prevenar 7-valent împotriva bolii pneumococice a fost evaluată în cadrul programelor de imunizare cu schema de vaccinare primară la sugar, formată atât din două cât şi din trei doze, fiecare urmate de doze de rapel (Tabelul 4). În urma utilizării pe scară largă a Prevenar, incidenţa BPI a fost redusă în mod consistent şi substanţial. În Marea Britanie, utilizând metoda de screening, valorile estimate ale eficienței specifice pentru fiecare serotip pentru schema de vaccinare cu două doze la vârsta sub 1 an au fost de 66% (-29, 91%) şi 100% (25, 100%) pentru serotipul 6B respectiv, 23F. 49 Tabelul 4. Sumarul rezultatelor de eficienţă pentru Prevenar 7-valent, în cazul bolii pneumococice invazive Ţara (anul introducerii) Schemă recomandatăRemiterea bolii, %IÎ 95% Marea Britanie (Anglia şi Ţara Galilor) 1 (2006) 2, 4, + 13 luniSerotipurile din vaccin: Două doze sub vârsta de 1 an: 85% 49, 95% SUA (2000) Copii <5 2 Persoane ≥ 65 3 2, 4, 6, +12 - 15 luni Serotipurile din vaccin: 98% Toate serotipurile: 77% Serotipurile din vaccin: 76% Toate serotipurile: 38% 97, 99% 73, 79% NC NC Canada (Quebec) 4 (2004) 2, 4, + 12 luniToate serotipurile: 73% Serotipurile din vaccin: 99% pentru seria formată din 2 doze la sugar 100% pentru schema completată NC 92, 100% 82, 100% 1 Copii cu vârsta <2 ani. Eficienţa calculată a vaccinului conform datelor din iunie 2008 (metoda Broome) 2 Date din 2005 3 Date din 2004 4 Copii cu vârsta <5 ani. Între ianuarie 2005 şi decembrie 2007. Eficienţa completă pentru schema de rutină 2+1 nu este încă disponibilă Otită medie acută De la introducerea Prevenar într-un program naţional de imunizare, Eficienţa acestuia în cadrul unei scheme 3+1 afost observată şi în cazul otitei medii acute şi al pneumoniei. Conform unei evaluări retrospective asupra unei baze de date de mari dimensiuni, pentru asigurări de sănătate, din SUA, vizitele medicale cauzate de OMA s-au redus cu 42,7% (IÎ 95%, 42,4-43,1%) iar prescripţiile pentru OMA cu 41,9% la copiii cu vârsta sub 2 ani, comparativ cu un moment iniţial de dinainte de autorizare (2004 faţă de 1997-99). Conform unei analize similare, spitalizările şi vizitele medicale în ambulatoriu, pentru pneumonia de orice cauză, s-au redus cu 52,4% respectiv, 41,1%. Pentru evenimentele identificate în mod specific ca pneumonie pneumococică, reducerea observată a spitalizărilor şi vizitelor medicale în ambulatoriu a fost de 57,6% respectiv, 46,9%, la copiii cu vârsta sub 2 ani, comparativ cu un moment iniţial de dinainte de autorizare (2004 faţă de 1997-99). Cu toate că nu poate fi dedusă o relaţie directă de tip cauză-efect pe baza acestui tip de analize observaţionale, aceste constatări sugerează faptul că Prevenar joacă un rol important în reducerea încărcării patologice determinate de afectarea mucoaselor (OMA şi pneumonie) în populaţia ţintă. Studiu de eficacitate la adulţii cu vârsta de 65ani şi peste Eficacitatea împotriva PDC şi BPI cu un pneumococ din tipurile vaccinale (TV) a fost evaluată în cadrul unui studiu de amploare randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults – Studiu privind imunizarea împotriva pneumoniei dobândite în comunitate la adulţi, CAPiTA), desfăşurat în Olanda. La 84496subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste s-a administrat o doză unică de vaccin Prevenar13 sau placebo, într-un raport de randomizare de 1:1. Studiul CAPiTA a înrolat voluntari cu vârsta de 65 de ani și peste, ale cărorcaracteristici demografice și de sănătate pot să difere de cele ale persoanelor care intenționează să se vaccineze. 50 Un prim episod de pneumonie confirmată prin radiografie toracică ce a necesitat spitalizare a fost identificat la aproximativ 2% din această populaţie (n=1814subiecţi), dintre care 329cazuri au fost de PDC pneumococică confirmată şi 182cazuri au fost de PDC cu un pneumococ din TV la populaţia conform protocolului şi cea cu intenţie de tratament modificată (IDTm). Eficacitatea a fost demonstrată pentru criteriile de evaluare primare şi secundare, la populaţia conform protocolului(Tabelul 5). Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului (EV) pentru criteriile de evaluare primare şi secundare din studiul CAPiTA (la populația conform protocolului) Criteriu de evaluare a eficacităţii Cazuri EV (%) (IÎ 95,2%) Valoarea p Total Grupul Prevenar 13 Grupul placebo Criteriu primar de evaluare Primul episod de PDC confirmată cu un pneumococ din TV 1394990 45,56 (21,82, 62,49) 0,0006 Criterii secundare de evaluare Primul episod de PDC confirmată FB/NI 1 cu un pneumococ din tipurile vaccinale 933360 45,00 (14,21, 65,31) 0,0067 Primul episod de BPI-TV 2 35728 75,00 (41,06, 90,87) 0,0005 1 FB/NI – fără bacteriemie/neinvazivă 2 BPI-TV – boalapneumococică invazivăcu un pneumococ din tipurile vaccinale Durata eficacităţii protecţiei împotriva unui prim episod de PDC cu un pneumococ din TV, PDC FB/NI cu un pneumococ din TV şi BPI-TV s-a extins pe întreaga perioadă de 4ani a studiului. Studiul nu a fost proiectat pentru demonstrarea eficacităţii în subgrupuri, iar numărul de subiecţi cu vârsta de 85de ani şi peste nu a fost suficient pentru a demonstra eficacitatea în cadrul acestui grup de vârstă. O analiză post-hoc a fost utilizată pentru a estima următoarele rezultate de sănătate publică faţă de PDC clinică (aşa cum este definită în studiul CAPiTA, şi pe baza constatărilor clinice, independent de infiltratul radiologic sau confirmarea etiologică): eficacitatea vaccinului (EV), rata de reducere a incidenţei (RRI) şi numărul necesar pentru vaccinare (NNV) (Tabelul 6). RRI, denumită şi incidenţa bolii prevenibilă prin vaccinare, este numărul de cazuri de boală prevenibilă prin vaccinareper 100.000 persoană-ani de observaţie. În Tabelul 6, NNV este o măsură care cuantifică numărul de persoane care trebuie să fie vaccinate pentru a preveni un caz clinic de PDC. Tabelul 6: Eficacitatea vaccinului (EV) împotriva PDC clinică* EpisoadeEficacitatea vaccinului 1 % (IÎ 95%) (valoarea p unilaterală) Incidenţa per 100.000 persoană- ani de observaţie (PAO) Rata de reducere a incidenţei 2 (IÎ 95%) Numărul necesar pentru vaccinare 3 Prevenar 13 PlaceboPrevenar 13 Placebo Analiza tuturor episoad elor 137514958,1 (-0,6, 16,1) (0,034) 819,1891,272,2 (-5,3, 149,6) 277 51 Analiza primului episod 112612147,3 (-0,4, 14,4) (0,031) 670,7723,753,0 (-2,7, 108,7) 378 * Pacienţi cu cel puţin 2 dintre următoarele:tuse, spută purulentă, temperatura >38°C sau <36,1°C; pneumonie (constatări auscultatorii); leucocitoză; valoarea proteinei C reactive >3 ori limita superioară a normalului; hipoxemie cu o presiune parţială a oxigenului <60 mm Hg în timp ce respiră aer ambiental. 1 Pentru a calcula EV a fost utilizat un model de regresie Poisson cu efecte aleatorii. 2 Per 100.000 persoană-ani de observaţie. RRI este calculată ca incidenţa în cadrul grupului placebo minus incidenţa în cadrul grupului cu vaccinare, şi a fost echivalentă matematic cu EV × incidenţa în cadrul grupului placebo. 3 Pe baza unei proiecţii cu durata de 5 ani.NNV nu este o rată, dar în schimb indică numărul de cazuri prevenite pentru un număr dat de persoane vaccinate. NNV încorporează, de asemenea, durata studiului sau durata de protecţie şi este calculat ca 1 împărţit la produsul dintre RRI şi durata de protecţie (sau durata studiului) (=1/(RRI × durata). Studii de imunogenicitate la adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici La adulţi, nu au fost definite praguri ale concentraţiilor plasmatice ale IgG anti-polizaharide capsulare pneumococice specifice unui serotip şi asociate cu protecţie. În toate studiile clinice pivot, pentru evaluarea eficacităţii potenţiale împotriva bolilor pneumococice invazive şi a pneumoniei, a fost utilizată proba opsono-fagocitozei (OPA), un test surogat, cu specificitate de serotip. A fost calculată media geometrică a titrurilor OPA (GMT), determinate la 1 lună după fiecare vaccinare. Titrurile OPA sunt exprimate ca reciproca celor mai mari valori ale diluţiilor serice care reduc cu cel puţin 50% supravieţuirea pneumococilor. Studiile pivot efectuate cu Prevenar13 au fost proiectate să demonstreze că răspunsurile OPA cu anticorpi funcţionali sunt non-inferioare pentru cele 13 serotipuri, iar pentru unele serotipuri sunt chiar superioare celor 12 serotipuri comune cu cele din vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent [1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F], la o lună după administrarea vaccinului. Răspunsul la serotipul 6A, care este specific Prevenar 13, a fost demonstrat prin creşterea de 4 ori a titrurilor OPA specifice faţă de nivelurile dinaintea imunizării. În Europa şi SUA au fost efectuate cinci studii clinice pentru evaluarea imunogenicităţii Prevenar13 la diferite grupe de vârstă, care au variat de la 18-95 ani. Studiile clinice cu Prevenar13 pun în prezent la dispoziţie date care demonstrează imunogenicitatea la adulţii cu vârsta de 18ani şi peste, incluzând adulţii cu vârsta de 65ani şi peste care au fost vaccinaţi anterior cu una sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent cu 5ani înaintea înrolării în studiu. Fiecare studiu a inclus adulţi sănătoşi şi adulţi imuno-competenţi cu afecţiuni pre-existente stabile, cunoscute ca predispozante pentru infecţia pneumococică (de exemplu, boală cardiovasculară cronică, boală pulmonară cronică incluzând astmul bronşic, boli renale şi diabet zaharat, boală hepatică cronică, inclusiv hepatita alcoolică) şi adulţi cu factori de risc cum sunt fumatul şi abuzul de alcool etilic. Imunogenicitatea şi siguranţa Prevenar13 au fost demonstrate la adulţii cu vârsta de 18ani şi peste, inclusiv la cei care au fost vaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic polizaharidic. Adulţi nevaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent Într-un studiu comparativ direct desfăşurat la adulţi cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani, subiecţilor li s- a administrat o doză unică de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. În acelaşi studiu, la un alt grup de adulţi cu vârsta cuprinsă între 50-59 ani şi la un alt grup de adulţi cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani s-a administrat o doză unică de Prevenar13. Tabelul 7 compară valorile GMT OPA la 1 lună după administrare, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent şi la cei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13. 52 Tabel 7: valorile GMT OPA la 1 lună după administrare, la pacienţi cu vârsta de 60-64 ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar 13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent (PPSV23) şi la cei cu vârsta de 50-59 ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar 13 a,b,c Prevenar 13Prevenar 13PPSV23 Prevenar 13 50-59 ani faţă de 60-64 ani Prevenar 13 faţă de PPSV23, 60-64 ani 50-59 ani N=350-384 60-64 ani N=359-404 60-64 ani N=367-402 Serotip GMTGMTGMTGMR(IÎ 95%)GMR(IÎ 95%) 12001461041,4(1,08; 1,73)1,4(1,10; 1,78) 39193851,0(0,81; 1,19)1,1(0,90; 1,32) 42833206212951,4(1,07; 1,77)1,6(1,19; 2,13) 52691991621,4(1,01; 1,80)1,2(0,93; 1,62) 6A † 432825932131,7(1,30; 2,15)12,1(8,63; 17,08) 6B321219847881,6(1,24; 2,12)2,5(1,82; 3,48) 7F152011204051,4(1,03; 1,79)2,8(1,98; 3,87) 9V172611644071,5(1,11; 1,98)2,9(2,00; 4,08) 149576126921,6(1,16; 2,12)0,9(0,64; 1,21) 18C193917269251,1(0,86; 1,47)1,9(1,39; 2,51) 19A9566823521,4(1,16; 1,69)1,9(1,56; 2,41) 19F5995175391,2(0,87; 1,54)1,0(0,72; 1,28) 23F494375721,3(0,94; 1,84)5,2(3,67; 7,33) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c Pentru serotipul 6A † , care este specific pentru Prevenar13, răspunsul semnificativstatistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 2. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani, valorile GMT ale OPA pentru Prevenar13 au fost non- inferioare valorilor GMT ale OPA obţinute pentru vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, pentru cele douăsprezece serotipuri comune celor două vaccinuri. Pentru 9 serotipuri, s-a evidenţiat că titrurile OPA sunt semnificativ statistic mai mari la pacienţii la care s-a administrat Prevenar13. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59ani, valorile GMT ale OPA pentru toate cele 13 serotipuri ale Prevenar 13 au fost non-inferioare răspunsurilor la Prevenar13 la adulţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani. Pentru 9 serotipuri, răspunsurile imuneau fost în funcţie de vârstă, adulţii din grupa de vârstă 50-59 ani având un răspuns semnificativ statistic mai mare decât cel al adulţilor din grupa de vârstă 60-64 ani. La toţi adulţii cu vârsta ≥ 50ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13, titrurile OPA pentru serotipul 6A au fost semnificativ mai mari decât la adulţii cu vârsta ≥ 60ani la care s-a administrat o doză unică de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. La un an după vaccinarea cu Prevenar13 titrurile OPA au scăzut comparativ cu cele înregistrate la o lună după vaccinare; cu toate acestea titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari decât cele de la momentul iniţial. Nivelurile OPA GMT la momentul iniţial Nivelurile OPA GMT la un an după Prevenar13 Adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59 ani fără vaccinare anterioară cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent 5 până la 4520 până la 1234 Adulţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64 ani fără vaccinare anterioară cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent 5 până la 3719 până la 733 53 Tabelul 8 prezintă valorile GMT ale OPA la 1 lună după administrarea unei singure doze de Prevenar13 la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani, comparativ cu adulţii cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani. Tabel8: valorile GMT ale OPA la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani şi între 60-64 ani, la care s-a administrat Prevenar13 a,b 18-49 ani N=836-866 60-64 ani N=359-404 18-49 ani comparativ cu 60-64 ani Serotip GMT b GMT b RGM(IÎ 95% c ) 13531462,4(2,03; 2,87) 391931,0(0,84; 1,13) 4474720622,3(1,92; 2,76) 53861991,9(1,55; 2,42) 6A574625932,2(1,84; 2,67) 6B981319844,9(4,13; 5,93) 7F324911202,9(2,41; 3,49) 9V333911642,9(2,34; 3,52) 1429836124,9(4,01; 5,93) 18C398917262,3(1,91; 2,79) 19A15806822,3(2,02; 2,66) 19F15335173,0(2,44; 3,60) 23F15703754,2(3,31; 5,31) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare de 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c c Intervalele de încredere (IÎ) pentru raport reprezintă transformări inverse ale unui interval de încredere bazat pe distribuţia t Student pentru diferenţa medie a logaritmilor măsurătorilor. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani, valorile GMT OPA pentru toate cele 13 serotipuri de Prevenar13 au fost non-inferioare răspunsurilor la Prevenar13 ale adulţilor cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani. La un an după vaccinarea cu Prevenar13, titrurile OPA au scăzut comparativ cu titrurile la o lună după vaccinare; totuşi, valorile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari comparativ cu valorile de referinţă. Valorile GMT ale OPA de referinţă Valorile GMT ale OPA la un an după administrarea Prevenar13 Adulţi cu vârsta de la 18-49 ani nevaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent de la 5 la 186de la 23 la 2948 Adulţi vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent Răspunsurile imune la Prevenar13 şi la vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent au fost evaluate într-un studiu comparativ direct efectuat la adulţi cu vârsta ≥ 70ani, la care s-a administrat o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic, cu celpuţin 5ani înaintea administrării de vaccin în cadrul studiului. Tabelul 9 compară valorile GMT ale OPA la 1 lună post-vaccinare, la adulţii cu vârsta ≥ 70ani vaccinaţi anterior cu vaccinul anti-pneumococic polizaharidic la care s-a administrat o singură doză de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. 54 Tabel9 - valorile GMT ale OPA, la adulţii cu vârsta ≥70 ani la care s-a administrato singură doză de Prevenar13 sau vaccin anti-pneumococic polizaharidic 23-valent (PPSV23) a,b,c Prevenar13 N=400-426 PPSV23 N=395-445 Valorile GMT OPA ale Prevenar faţă de PPSV23 Serotip OPA GMTOPA GMTGMR(IÎ 95%) 181551,5(1,17; 1,88) 355491,1(0,91; 1,35) 45452032,7(1,93; 3,74) 572362,0(1,55; 2,63) 6A † 903949,6(7,00; 13,26) 6B12614173,0(2,21; 4,13) 7F2451601,5(1,07; 2,18) 9V181902,0(1,36; 2,97) 142802851,0(0,73; 1,33) 18C9074811,9(1,42; 2,50) 19A3542001,8(1,43; 2,20) 19F3332141,6(1,17; 2,06) 23F158433,7(2,69; 5,09) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c Pentru serotipul 6A † , care este specific pentru Prevenar13, răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 2. La adulţii vaccinaţi cu vaccinul pneumococic polizaharidic cu cel puţin 5ani înaintea studiului clinic, tirurile GMT ale OPA pentru Prevenar13 au fost non-inferioare răspunsului la vaccinul anti- pneumococic polizaharidic 23-valent pentru cele 12 serotipuri comune. Suplimentar, în acest studiu, pentru 10 dintre cele 12 serotipuri comune s-a demonstrat existenţa unor titruri GMT ale OPA semnificativ statistic mai mari. Răspunsurile imune la serotipul 6A au fost semnificativ statistic mai mari după vaccinarea cu Prevenar13 decât după vaccinarea cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. La un an după vaccinarea cu Prevenar13 a adulţilor cu vârsta de 70ani şi peste care au fost vaccinaţi cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, cu cel puţin 5ani înainte de înrolarea în studiu, titrurile OPA au scăzut comparativ cu cele la o lună post-vaccinare;cu toate acestea, titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari decât cele de la momentul iniţial: Valorile OPA GMT la momentul iniţial Valorile OPA GMT la un an după Prevenar13 Adulţi ≥ 70ani vaccinaţi cu vaccin pneumococic polizaharidic23-valentde cel puţin 5ani 9 până la 12218 până la 381 Răspunsul imun la grupele speciale de pacienţi Persoanele care prezintă afecţiunile descrise mai jos au un risc crescut de boală pneumococică. Relevanţa clinică a concentraţiei de anticorpi dobândiţi prin administrarea Prevenar13 la aceste grupe speciale de pacienţi este necunoscută. Siclemie A fost efectuat un studiu clinic deschis, cu un singur grup de tratament, în Franţa, Italia, Marea Britanie, Statele Unite ale Americii, Liban, Egipt şiArabia Saudită, la 158 de copii şi adolescenţi cu siclemie, cu vârsta cuprinsă între ≥6 ani şi <18 ani, care fuseseră vaccinaţi anterior, cu cel puţin 6 luni 55 înainte de înrolarea în studiu cu una sau mai multe doze de vaccin polizaharidic pneumococic 23- valent şi cărora li s-au administrat 2 doze de Prevenar13 la un interval de 6 luni.După prima vaccinare, Prevenar13 a determinat apariţia unei concentraţii a anticorpilor semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu valoarea înainte de vaccinare, măsurată prin IgG GMC şi OPA GMT.După administrarea celei de-a doua doze, răspunsurile imune au fost comparabile cu cele obţinute după prima doză. La un an după administrarea celei de-a doua doze, concentraţiile de anticorpi măsurate prin IgG GMC şi OPA GMT au fost mai mari decât concentraţiile determinate înainte de administrarea primei doze de Prevenar13, cu excepţia IgG GMC pentru serotipurile 3 şi 5, care au avut valori similare. Date de imunogenicitate suplimentare pentru Prevenar (7-valent):copii cu siclemie Imunogenicitatea Prevenar a fost investigată într-un studiu clinic deschis, multicentric, efectuat la 49 de sugari cu siclemie.Copii au fost vaccinaţi cu Prevenar (3 doze administrate la interval de o lună, începând de la vârsta de 2 luni); la 46 dintre aceşti copii li s-a administrat şi un vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, la vârsta de 15-18 luni.După imunizarea primară, 95,6% dintre subiecţi au atins o concentraţie a anticorpilor de cel puţin 0,35 μg/ml pentru toate cele şapte serotipuri conţinute de Prevenar.O creştere semnificativă a fost observată în concentraţia anticorpilor împotriva celor şapte serotipuri după vaccinarea cu vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, sugerând faptul că memoria imunologică a fost binestabilită. Infecţie HIV Copii şi adulţi nevaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic La copiii şi adulţii infectaţi cu HIV cu CD4 ≥ 200celule/μl (valoare medie de 717,0celule/μl),încărcătură virală < 50000copii/ml (valoare medie 2090,0 copii/ml), fără afecţiuni active legate de SIDA şi nevaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic, s-au administrat 3 doze de Prevenar13. Conform recomandărilor generale, ulterior s-a administrat o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. Vaccinurile au fost administrate la intervale de 1 lună. Răspunsurile imune au fost evaluate la 259-270 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după fiecare doză devaccin. După prima doză, Prevenar 13 a determinat apariţia unor titruri de anticorpi semnificativstatistic mai mari în comparaţie cu titrurile anterioare vaccinării, măsurate atât prin IgG GMC, cât şi prin OPA GMT. După administrarea celei de-a doua şi a treia doze de Prevenar 13, răspunsurile imunologice au fost comparabile sau mai mari decât cele obţinute după prima doză. Adulţi vaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent La adulţii infectaţi cu HIV cu vârsta ≥18 ani cu CD4 ≥ 200 celule/μl (valoare medie de 609,1celule/μl) şi încărcătură virală < 50000 copii/ml (valoare medie 330,6 copii/ml), fără afecţiuni active legate de SIDA, şi vaccinaţi anterior cu vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, administrat cu cel puţin 6 luni înainte de înrolarea în studiu, li s-au administrat 3 doze de Prevenar13, la înrolare, după 6luni şi după 12 luni de la prima doză de Prevenar13. Răspunsurile imune au fost evaluate la 231-255 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după fiecare doză de Prevenar13. După prima doză, Prevenar13 a determinat apariţia unei concentraţii a anticorpilor semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu concentraţiile înainte de vaccinare, măsurate prin IgG GMC cât şi OPA GMT.După administrarea celei de-a doua şi a treia doze de Prevenar13, răspunsurile imunologice au fost comparabile sau mai mari decât cele obţinute după prima doză.În studiul clinic efectuat, la 162 subiecţi li s-a administrat anterior o doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent, la 143 subiecţi li s-au administrat anterior 2 doze şi la 26 subiecţi li s-au administrat anterior mai mult de 2 doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. Subiecţii cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent au avut un răspuns imunologic similar comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat anterior o singură doză. Transplant de celule stem hematopoietice 56 La copiii şi adulţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH) cu vârsta ≥2ani cu remisie hematologică completă a afecţiunii preexistente sau cu remisie parţială foarte bună în cazul limfomului şi mielomului, s-au administrat trei doze de Prevenar13, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză a fost administrată la 3 până la 6 luni după TCSH. A patra doză (de rapel) de Prevenar13 a fost administrată la 6 luni după a treia doză. Conform recomandărilor generale, o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent s-a administrat la 1 lună după cea de-a patra doză de Prevenar13. Răspunsurile imune au fost evaluate prin determinarea IgG GMC la 168-211 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după vaccinare. După fiecare doză, Prevenar13 a determinat creşterea titrurilor de anticorpi. Răspunsurile imune după a patra doză de Prevenar13 au fost semnificativ mai mari pentru toate serotipurile, în comparaţie cu cele după cea de-a treia doză. În acest studiu nu a fost măsurat titrul de anticorpi funcţionali (OPA). 5.2Proprietăţi farmacocinetice Nu este cazul. 5.3Date preclinice de siguranţă Informaţiile non-clince nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea juvenilă şi toleranţa locală. 6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid succinic Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile Pentru adjuvant, vezi pct. 2. 6.2Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3Perioada de valabilitate 3 ani 6.4Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. 6.5Natura şi conţinutul ambalajului 0,5 ml suspensie injectabilă în flacon (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc clorbutilic, fără latex, de culoare grişi sigilat cu capac din polipropilenă, detaşabil şi capsă din aluminiu, detaşabilă. 57 Cutii cu 1, 5, 10, 25 şi 50. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pe durata păstrării, pot fi observate un depozit de culoare albă şi un supernatant limpede. Acestea nu constituie un semn de deteriorare. Vaccinul trebuie să fie bine agitat pentru a obţineo suspensie albă, omogenă şi trebuie să fie inspectat vizual înainte de administrare, pentru a se detecta orice conţinut de particule şi/sau modificare a aspectului fizic. A nu se utiliza în cazul în care sunt prezente modificări ale aspectului conţinutului. Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/590/007 EU/1/09/590/008 EU/1/09/590/009 EU/1/09/590/010 EU/1/09/590/011 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 09 Decembrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Septembrie 2014 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 58 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prevenar 13 suspensie injectabilă în recipient multidoză vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) 2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 doză (0,5ml) conţine: Polizaharidă pneumococică serotip 1 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 3 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 4 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 5 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 6A 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 6B 1 4,4 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 7F 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 9V 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 14 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 18C 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 19A 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 19F 1 2,2 micrograme Polizaharidă pneumococică serotip 23F 1 2,2 micrograme 1 Conjugat cu proteina transportoare CRM 197 , adsorbit pe fosfat de aluminiu. 1 doză(0,5 ml) conţine aproximativ 32micrograme de proteină transportoare CRM 197 şi 0,125mg de aluminiu. Excipienţi cu efect cunoscut Prevenar13 conține 0,1mg de polisorbat80 per fiecare doză de 0,5ml, echivalent cu 0,2mg/ml de polisorbat80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. Aceasta este o formă de prezentare multidoză. Vezi pct. 6.5 pentru numărul de doze din recipient. 3.FORMA FARMACEUTICĂ Suspensie injectabilă în recipient multidoză (4 doze). Vaccinul este o suspensie albă, omogenă. 4.DATE CLINICE 4.1Indicaţii terapeutice Imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive, pneumoniei şi otitei medii acute determinate de Streptococcus pneumoniae,la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 17 ani. Imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive şi pneumoniei determinate de Streptococcus pneumoniaela adulţi cu vârsta ≥18 ani şi la vârstnici. 59 Vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru informaţii privind protecţia împotriva serotipurilor pneumococice specifice. Utilizarea Prevenar13 trebuie să se bazeze pe recomandările oficiale, luând în considerare riscul bolii invazive şi al pneumoniei asupra diferitelor grupe de vârstă, comorbidităţi asociate, precum şi datele epidemiologice de variabilitate serotipică în diferite zone geografice. 4.2Doze şi mod de administrare Schemele de imunizare pentru utilizarea Prevenar13 trebuie să se bazeze pe recomandările oficiale. Doze Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani La sugarii la care se administrează o primă doză de Prevenar13, se recomandă ca schema de vaccinare să fie efectuată în întregime cu Prevenar13. Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 6 luni Schema primară de trei doze Schema de imunizare recomandată constă din patru doze, fiecare a câte 0,5ml. Schema primară de vaccinare la sugar constă în trei doze, dintre care prima se administrează de obicei la vârsta de 2 luni, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză poate fi administrată cel mai devreme, la vârsta de şase săptămâni. Administrarea celei de-a patra doze (de rapel) este recomandată la vârste cuprinse între 11 şi 15 luni. Schema primară de două doze În mod alternativ, în cazul în care Prevenar13 este administrat ca parte a unui program de imunizare de rutină pentru sugari, se poate administra o schemă de vaccinare constând din trei doze, fiecare a câte 0,5ml. Prima doză poate fi administrată cel mai devreme la vârsta de 2 luni, iar cea de-a doua doză, 2 luni mai târziu. Administrarea unei a treia doze (de rapel) este recomandată la vârste cuprinse între 11 şi 15 luni (vezi pct. 5.1). Sugari prematuri (< 37 de săptămâni de gestaţie) La sugarii prematuri, schema de imunizare recomandată constă din patru doze, fiecare acâte 0,5 ml. Schema primară la sugari constă din trei doze, cu prima doză administrată la vârsta de 2 luni şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză poate fi administrată chiar de la vârsta de şase săptămâni. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată între lunile 11 şi 15 de viaţă (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Sugari şi copiii nevaccinaţi cu vârsta ≥7 luni Sugari cu vârsta cuprinsă între 7 şi 11 luni Două doze a câte 0,5ml, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Administrarea unei a treia doze este recomandată în cel de-al doilea an de viaţă. Copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 luni Două doze a câte 0,5ml, cu un interval de cel puţin 2 luni între doze (vezi pct. 5.1). 60 Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani O singură doză, de 0,5ml. Schema de vaccinare cu Prevenar13 pentru sugarii şi copiii care au fost vaccinaţi anterior cu Prevenar (7-valent) (Streptococcus pneumoniaeserotipurile 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F şi 23F) Prevenar 13 conţine aceleaşi 7 serotipuri incluse în Prevenar, utilizând aceeaşi proteină transportoare CRM 197. La sugarii şi copiii la care s-a iniţiat schema de imunizare cu Prevenar se poate administra Prevenar 13 în orice moment al acestei scheme. Copii mici (12-59 luni) imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) Copiilor mici care sunt consideraţi imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) trebuie să li se administreze o doză de 0,5ml Prevenar13 pentru a obţine răspuns imun la cele 6 serotipuri suplimentare. Această doză de Prevenar13 trebuie administrată la cel puţin 8 săptămâni după ultima doză de Prevenar (7-valent) (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani Copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17ani li se poate administra o singură doză de Prevenar13, dacă au fost vaccinaţi anterior cu una sau mai multe doze de Prevenar. Această doză de Prevenar13 trebuie administrată la interval de cel puţin 8 săptămâni după administrarea ultimei doze de Prevenar (7-valent) din schema de vaccinare (vezi pct. 5.1). Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici O singură doză. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Prevenar13 nu a fost stabilită. Indiferent de istoricul vaccinării anti-pneumococice, dacă se consideră necesară utilizarea vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent, Prevenar13 va fi administrat primul (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi La persoanele cu boli preexistente care predispun la afecţiuni pneumococice invazive (cum sunt siclemia sau infecţia cu HIV), incluzând persoanele vaccinate anterior cu una sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent se poate administra cel puţin o doză de Prevenar13 (vezi pct. 5.1). La persoanele cu transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), schema de imunizare recomandată constă din patru doze de Prevenar13, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară constă din trei doze, cu prima doză administrată la 3 până la 6 luni după TCSH şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia doză (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Pentru sugari zonele de elecţie sunt faţa anterolaterală a coapsei (muşchiul vast lateral), iar pentru copii şi adulţi, muşchiul deltoid, la nivelul regiunii superioare a braţului. 61 4.3Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 sau la toxoidul difteric. La fel ca în cazul altor vaccinuri, administrarea Prevenar13 trebuie amânată în cazul subiecţilor cu boală febrilă acută severă. Pe de altă parte, prezenţa unei infecţii minore, de exemplu o răceală, nu este un motiv de amânare a vaccinării. 4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Prevenar13 nu trebuie administrat pe cale intravasculară. La fel ca în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, este necesar ca tratamentul şi supravegherea medicală adecvate să fie întotdeauna imediat disponibile, în eventualitatea evenimentelor anafilactice rare care pot să apară după administrarea vaccinului. Acest vaccin nu trebuie administrat sub formă de injecţie intramusculară la persoane cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecţiilor intramusculare, dar poate fi administrat pe cale subcutanată, dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile (vezi pct. 5.1). Prevenar 13 protejează numai împotriva serotipurilor de Streptococcus pneumoniaeincluse în vaccin şi nu împotriva altor microorganisme care determină boli invazive, pneumonie sau otită medie. La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca Prevenar 13 să nu protejeze toate persoanele la care se administrează vaccinul pentru boala pneumococică. Pentru cele mai recente informaţii epidemiologice disponibile în ţara dumneavoastră, trebuie să consultaţi organizaţia naţională relevantă. Persoanele cu afectare a răspunsului imunitar, determinată fie de utilizarea tratamentelor imunosupresoare, fie de un efect genetic, fie de virusul imunodeficienţei umane (HIV), fie de alte cauze, pot avea un răspuns scăzut al secreţiei de anticorpi la imunizarea activă. Informaţiile referitoare la siguranţă şi imunogenitate sunt disponibile pentru un număr limitat de persoane cu siclemie, infecţie cu HIV sau cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1). Nu există informaţii referitoare la siguranţa şi imunogenicitatea Prevenar13 la persoane aparţinând altor grupuri specifice cu status imunitar compromis (de exemplu, stări maligne sau sindrom nefrotic) şi, ca urmare, vaccinarea trebuie avută în vedere în funcţie de cazurile individuale. Excipienți Acest medicament conține polisorbat80 (vezi pct. 2). Polisorbat80 poate cauzareacții de hipersensibilitate. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani În cadrul studiilor clinice, Prevenar13 a declanşat un răspuns imun la toate cele treisprezece serotipuri incluse în vaccin. Răspunsul imun faţă de serotipul 3, în urma administrării dozei de rapel, nu a fost mai mare decât cel constatat după seria de vaccinare la sugar; relevanţa clinică a acestei constatări privind inducerea memoriei imunologice faţă de serotipul 3 nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). Proporţiile de respondenţi cu anticorpi funcţionali (titruri OPA ≥ 1:8) pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mari. Cu toate acestea, mediile geometrice ale titrurilor OPA au fost mai mici comparativ cu cele 62 ale anticorpilor îndreptaţi împotriva fiecăruia dintre celelalte serotipuri suplimentare incluse în vaccin; din punct de vedere al eficacităţii protecţiei, relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). Date cu relevanţă limitată au demonstrat faptul că Prevenar 7-valent (serie de vaccinare primară cu trei doze) induce un răspuns imun acceptabil la sugarii cu anemie falciformă, având un profil de siguranţă similar celui observat la grupurile care nu prezintă risc ridicat (vezi pct. 5.1). La copiii cu vârsta sub 2 ani trebuie să se administreze schema de vaccinare cu Prevenar13 corespunzătoare vârstei (vezi pct. 4.2). Administrarea vaccinului pneumococic conjugat nu înlocuieşte utilizarea vaccinurilor pneumococice polizaharidice 23-valente la copiii cu vârste ≥ 2 ani aflaţi în stări patologice (cum sunt anemia falciformă, asplenia, infecţia cu HIV, copii cu boli cronice sau imunocompromişi) care implică, un risc mai mare de boală invazivă determinată de Streptococcus pneumoniae. Ori de câte ori se recomandă acest lucru, la copiii cu risc care au vârsta ≥24 luni şi la care s-a administrat deja seria de vaccinare cu Prevenar13, trebuie să se utilizeze vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. Intervalul dintre data administrării vaccinului pneumococic conjugat 13-valent (Prevenar13) şi cea a administrării vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent nu trebuiesă fie mai mic de 8 săptămâni. Nu sunt disponibile date care să indice dacă administrarea vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent la copiii care nu au fost imunizaţi anterior sau la cei care au fost imunizaţi cu Prevenar13 ar putea duce la scăderea răspunsului la dozele de Prevenar13 administrate ulterior. În cazul administrării unei scheme de imunizare primară la sugarii cu grad mare de prematuritate (născuţi la  28 săptămâni de sarcină) şi, în mod special, în cazul celor cu antecedente de imaturitate respiratorie, trebuie luat în considerare riscul potenţial de apnee şi este necesară monitorizarea funcţiei respiratorii timp de 48-72 de ore. Întrucât beneficiul vaccinării este mare la acest grup de sugari, vaccinarea nu trebuie anulată sau întârziată. Pentru serotipurile incluse în vaccin, se anticipează ca protecţia împotriva otitei medii să fie mai mică comparativ cu cea împotriva bolii invazive. Întrucât otita medie este determinată de multe organisme, altele decât serotipurile pneumococice incluse în vaccin, este de aşteptat ca protecţia împotriva tuturor formelor de otită medie să fie mică (vezi pct. 5.1). Când Prevenar13 este administrat concomitent cu Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV/Hib), frecvenţa reacţiilor febrileeste similară cu ceaobservată în cazul administrării concomitente a Prevenar (7-valent) şi Infanrix hexa (vezi pct. 4.8). S-au observat raportări mai frecvente de convulsii (cu sau fără febră) şi de episoade de hipotonie-hiporeactivitate (EHH) după administrarea concomitentă de Prevenar13 şi Infanrix hexa (vezi pct. 4.8). La copiii cu tulburări convulsivante sau cu antecedente de convulsii febrile şi la toţi copiii cărora li se administrează Prevenar13 concomitent cu vaccinul celular împotriva tusei convulsive, iniţierea tratamentului antipiretic trebuie efectuată în conformitate cu ghidurile locale de tratament. 4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri antigenice (fie sub formă de vaccin monovalent fie sub formă de asociere de vaccinuri): anti-difteric, anti-tetanos, acelular sau cu celule integrale împotriva tusei convulsive, anti-Haemophilus influenzaede tip b, anti- poliomielitic inactivat, anti-hepatită B (vezi pct. 4.4 pentru recomandări în cazul administrării Infanrix hexa), anti-meningococic serogrup C, anti- rujeolă, oreion, rubeolă, varicelă şi vaccin împotriva rotavirusului. Între lunile 12-23, Prevenar13 poate fi administrat, de asemenea, concomitent cu vaccinul anti- meningococic polizaharidic conjugat cu anatoxină tetanică serogrupurile A, C, W şi Y, la copiii la 63 care s-a administrat în mod corespunzător seria primară de vaccinare cu Prevenar13 (în conformitate cu recomandările locale). Datele provenite dintr-un studiu clinic efectuat după punerea pe piaţă, evaluând impactul utilizării profilactice a antipireticelor (ibuprofen şi paracetamol) asupra răspunsului imun la Prevenar 13, sugerează faptul că administrarea concomitentă a paracetamolului sau în aceeaşi zi cu vaccinarea poate reduce răspunsul imun la Prevenar 13, după utilizarea schemei de vaccinare la sugar. Răspunsurile în cazul administrării dozei de rapel la 12luni nu au fost influenţate. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei observaţii. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani În prezent nu există date disponibile privind administrarea concomitentă cu alte vaccinuri. Adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani Nu există date disponibile privind utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri. Adulţi cu vârsta de 50ani şi peste Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat trivalent (VTI). În cadrul a două studii desfăşurate la pacienţi adulţi cu vârsta de 50-59 ani şi de 65ani sau mai mult, s-a demonstrat că Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat trivalent (VTI). Răspunsul la administrarea celor trei antigene ale VTI a fost comparabil atunci când VTI a fost adminstrat singur sau concomitent cu Prevenar13. Când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VTI, răspunsul imun la Prevenar13 a fost mai mic decât în cazul în care Prevenar13 a fost administrat singur. Semnificația clinică a acestui aspect nu este cunoscută. Într-un al treilea studiu efectuat la pacienţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 93 ani s-a demonstrat că Prevenar13 poate fi administrat concomitent cu vaccinul sezonier antigripal inactivat tetravalent (VGT). Răspunsurile imune la toate cele patru tulpini ale VGT au fost non-inferioare atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VGT, comparativ cu situaţia în care VGT a fost administrat singur. Răspunsurile imune la Prevenar13 au fost non-inferioare atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu VGT, comparativ cu situaţia în care Prevenar13 a fost administrat singur. La fel ca în cazul administrării concomitente cu vaccinuri trivalente, răspunsurile imune la unele serotipuri pneumococice au fost mai mici atunci când ambele vaccinuri au fost administrate concomitent. Utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri nu a fost investigată. Întotdeauna, diferitele vaccinuri injectabile trebuie administrate în locuri diferite de vaccinare. Administrarea concomitentă a Prevenar13 şi a vaccinului pneumococic polizaharidic 23-valent nu a fost studiată. În cadrul studiilor clinice, atunci când Prevenar13 a fost administrat la 1an după vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, răspunsul imun a fost mai mic comparativ cu situaţia în care Prevenar13 a fost administrat unor subiecţi care nu au fost imunizaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. Semnificaţia clinică a acestui fapt este necunoscută. 4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 64 Nu există date referitoare la utilizarea vaccinului pneumococic 13-valent conjugat la gravide. De aceea, utilizarea Prevenar13 trebuie evitată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu secunoaşte dacă vaccinul pneumococic 13-valent conjugat se elimină în laptele uman. Fertilitatea Studiile la animale nu evidenţiază efecte nocive directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prevenar13 nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacţiile menţionate la pct.4.8, „Reacţii adverse”, pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8Reacţii adverse Analiza frecvenţelor de raportare după punerea pe piaţă sugerează un risc potenţial crescut de convulsii, cu sau fără febră şi de episoade de hipotonie-hiporeactivitate (EHH) la compararea grupurilor care au raportat utilizarea Prevenar13 concomitent cu Infanrix hexa, faţă de cei care au raportat doar utilizarea Prevenar 13. În această secţiune sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe clase deaparate, sisteme şi organe raportate în timpul studiilor clinice precum şi după punerea pe piaţă, pentru toate grupele de vârstă, în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Gradul de siguranţă al vaccinului a fost evaluat în cadrul studiilor clinice controlate în care au fost administrate 14267 de doze la 4429 de sugari sănătoşi, începând de la vârsta de 6 săptămâni pentru prima vaccinare şi de la vârsta de 11-16 luni pentru doza de rapel. În toate studiile clinice desfăşurate la sugari, Prevenar 13 a fost administrat concomitent cu vaccinurile pediatrice de rutină (vezi pct. 4.5). De asemenea, a fost evaluat gradul de siguranţă în cazul administrării la 354 copii nevaccinaţi anterior (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 5 ani). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani au fost reacţiile la locul de vaccinare, febra, iritabilitatea, scăderea apetitului alimentar şi creşterea şi/sau scăderea duratei de somn. Într-un studiu clinic efectuat la sugari vaccinaţi la 2, 3 şi 4luni a fost raportată febră ≥ 38°C, cu frecvenţă mai mare la sugarii cărora li s-a administrat Prevenar (7-valent) concomitent cu Infanrix hexa (28,3% până la 42,3%), comparativ cu sugarii cărora li s-a administrat doar Infanrix hexa (15,6% până la 23,1%). După o doză de rapeladministrată între vârsta de 12 şi 15 luni, febra ≥38°C a fost raportată la 50,0% dintre sugarii cărora li s-a administrat Prevenar (7-valent) concomitent cu Infanrix hexa, comparativ cu 33,6% dintre sugarii cărora li s-a administrat doar Infanrix hexa. Aceste reacţii au fost în cea mai mare parte moderate (febră mai mică de 39°C sau febră cu valoarea de 39°C) şi tranzitorii. 65 În timpul schemei de vaccinare primare cu Prevenar13, a fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor la locul de vaccinare la copiii cu vârsta mai mare de 12 luni, comparativ cu incidenţa observată la sugari. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice În studiile clinice, profilul de siguranţă al Prevenar13 a fost similar cu cel al Prevenar. Următoarele frecvenţe se bazează pe reacţiile adverse evaluate în cadrul studiilor clinice cu Prevenar 13: Tulburări ale sistemului imunitar Rare:reacţii de hipersensibilitate, incluzând edem facial, dispnee, bronhospasm. Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente:convulsii (incluzând convulsii febrile) Rare:episod hipotonic-hiporeactiv Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:apetit alimentar scăzut Frecvente:vărsături, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente:erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente:urticarie sau erupţii de tip urticarian Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:febră, iritabilitate, orice eritem apărut la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate, somnolenţă, somn de slabă calitate Eritem la locul de vaccinare sau induraţie/tumefiere de 2,5cm–7,0 cm (după doza de rapel şi la copii mai mari [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani]) Frecvente:febră >39°C, afectare a mişcărilor la locul de vaccinare (din cauza durerii), eritem la locul de vaccinare sau induraţie/tumefiere de 2,5cm–7,0 cm (după schema de vaccinare pentru sugar) Mai puţin frecvente:eritem la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere >7,0 cm, plâns Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi Apnee la nou-născuţii prematuri cu vârstă foarte mică (născuţi la≤ 28 săptămâni de sarcină) (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani Gradul de siguranţă a fost evaluat la 592 de copii şi adolescenţi (294 de copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, imunizaţi anterior cu cel puţin o doză de Prevenar şi la 298 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cărora nu li s-a administrat vaccin pneumococic). 66 Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani au fost: Tulburări alesistemului nervos Frecvente:cefalee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:apetit alimentar scăzut Frecvente: vărsături, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente:erupţii cutanate tranzitorii; urticarie sau erupţii de tip urticarian Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:iritabilitate; orice eritem apărut la locul de vaccinare; induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate; somnolenţă; somn de slabă calitate; sensibilitate la locul de vaccinare (incluzând afectare a mişcărilor) Frecvente:febră De asemenea, alte reacţii adverse observate anterior la sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani pot fi aplicabile la acest grup de vârstă, dar nu au fost observate în acest studiu, posibil din cauza numărului redus al celor incluşi în studiu. Informaţii suplimentare pentru grupele speciale de pacienţi: Copiii şi adolescenţii cu siclemie, infecţie cu HIV sau cu transplant de celule stem hematopoietice au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că cefaleea, vărsăturile, diareea, febra, oboseala, artralgiile şi mialgiile au fost foarte frecvente. Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici Siguranţa a fost evaluatăîn 7 studii clinice care au inclus 91593pacienţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 101ani. Prevenar13 a fost administrat la 48806pacienţi adulţi, 2616 (5,4%) cu vârsta cuprinsă între 50 şi 64ani şi 45291 (92,8%) cu vârsta de 65ani sau mai mult. Unul din cele 7studii a inclus un grup de adulţi (n=899) cu vârste cuprinse între 18 şi 49 ani, cărora li s-a administrat Prevenar13 şi care nu mai fuseseră vaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. 1916 dintre pacienţii cărora li s-a administrat Prevenar 13 au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul- pneumococic polizaharidic 23-valent, cu cel puţin 3ani înaintea vaccinării din cadrul studiului, iar 46890pacienţi nu au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. O tendinţă către o frecvenţă mai mică a reacţiilor adverse a fost asociată cu vârsta mai înaintată; adulţii cu vârsta > 65 de ani au raportat mai puţine reacţii adverse decât adulţii mai tineri (indiferent de statusul anterior al vacinării anti-pneumococice), cele mai frecvente reacţii adverse înregistrându- se în general la adulţii mai tineri, cu vârste cuprinse între 18 şi 29 ani. În general, categoriile de frecvenţă au fost similare în cazul tuturor grupelor de vârstă, cu excepţia vărsăturilor, care au fost foarte frecvente ( 1/10) la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani şi frecvente ( 1/100 şi< 1/10) la toate celelalte grupe de vârstă, şi a febrei, care a fost foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani şi frecventă la toate celelalte grupe de vârstă. 67 Durerea/sensibilitatea severă la locul de vaccinare şi limitarea severă a mişcărilor mâinii au fost foarte frecvente la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani şi frecvente la toate celelalte grupe de vârstă. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice Raportările cu privire la reacţiile locale şi evenimentele sistemice au fost solicitate zilnic, după fiecare vaccinare, timp de 14zile în cadrul a 6 studii şi timp de 7 zile în cadrul celuilalt studiu. Următoarele frecvenţe se bazează pe reacţiile adverse evaluate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Prevenar13 la adulţi: Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente:scădere a apetitului alimentar Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente:cefalee Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente:diaree; vărsături (la adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) Frecvente:vărsături (la adulţi cu vârsta de 50 ani şi peste) Mai puţin frecvente:greaţă Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente:reacţii de hipersensibilitate, incluzând edem facial, dispnee, bronhospasm. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente:erupţii cutanate tranzitorii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente:frison, stare de oboseală, eritem apărut la locul de vaccinare, induraţie/tumefiere sau durere/sensibilitate (durere/sensibilitate severă la locul de vaccinare a fost foarte frecventă la adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani), limitare a mişcărilor mâinii (limitarea severă a mişcărilor mâinii a fost foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani) Frecvente:febră (foarte frecventă la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani) Mai puţin frecvente:limfadenopatie localizată la nivelul regiunii locului de vaccinare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente:artralgie, mialgie În general, nu au existat diferenţe semnificative ale frecvenţei reacţiilor adverse atunci când Prevenar13 a fost administrat adulţilor care au fost vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic. 68 Informaţii suplimentare pentru grupele speciale de pacienţi: Adulţii cu infecţie HIV au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente şi greaţa frecventă. Adulţii cu transplant de celule stem hematopoietice au avut frecvenţe similare ale reacţiilor adverse, cu excepţia faptului că febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente. Frecvenţe mai mari ale unor reacţii sistemice au fost observate atunci când Prevenar13 a fost administrat concomitent cu vaccinul antigripal inactivat trivalent (VTI) comparativ cu administrarea doar a VTI (cefalee, frison, erupţii cutanate, scădere a apetitului alimentar, artralgii şi mialgii) sau doar a Prevenar13 (cefalee, stare de oboseală, frison, scădere a apetitului alimentar şi artralgii). Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă a Prevenar13 Reacţiile adverse menţionate mai jos sunt considerate ca fiind reacţii adverse la Prevenar13; deoarece aceste reacţii provin din raportări spontane, frecvenţele nu au putut fi determinate şi sunt considerate ca având frecvenţă necunoscută. Tulburări hematologice şi limfatice limfadenopatie (localizată în regiunea locului de vaccinare) Tulburări ale sistemului imunitar reacţie anafilactică/anafilactoidă, incluzând şoc, angioedem Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat eritem polimorf Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare urticarie la locul de vaccinare, dermatită la locul de vaccinare, prurit la locul de vaccinare, eritem facial tranzitoriu Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizareamedicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9Supradozaj La sugari şi copii au fost raportate cazuri de supradozaj cu Prevenar13, definite prin administrarea dozelor ulterioare la intervale de timp mai mici decât cele recomandate. În general, evenimentele adverse raportate în caz de supradozaj sunt asemănătoare celor raportate în cazul administrării dozelor de Prevenar13, conform schemelor de vaccinare pediatrice recomandate. 5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri pneumococice, codul ATC: J07AL02 69 Prevenar13 conţine cele 7 polizaharide capsulare pneumococice incluse în Prevenar (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) plus 6 polizaharide suplimentare (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), toate conjugate cu proteina transportoare CRM 197 . Gravitatea bolii Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 5ani Conform programului de supraveghere serotipală în Europa, efectuat înainte de introducerea Prevenar, se estimează că Prevenar13 acoperă 73-100% (în funcţie de ţară) dintre serotipurile care determină boala pneumococică invazivă (BPI) la copiii cu vârsta sub 5 ani. La această grupă de vârstă, serotipurile 1, 3, 5, 6A, 7F şi 19A sunt responsabile pentru un procent cuprins între 15,6% şi 59,7% din cazurile de boală invazivă, în funcţie de ţară, perioada de timp studiată şi utilizarea Prevenar. Otita medie acută (OMA) este o boală frecventă în copilărie, cu diverse etiologii. Bacteriile pot fi responsabile pentru 60-70% din episoadele clinice de OMA.Infecţia cu S. pneumoniaeeste una din cele mai frecvente etiologii de OMA bacteriană în întreaga lume. Se estimează că Prevenar13 acoperă peste 90% dintre serotipurile care cauzează BPI rezistentă la terapie antimicrobiană. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6şi 17 ani Incidenţa bolii pneumococice la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani este redusă, totuşi există un risc crescut de morbiditate şi mortalitate la cei cu co-morbidităţi existente. Adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici Pneumonia este cea mai frecventă formă de prezentare clinică a bolii pneumococice la adulţi. Incidenţa raportată a pneumoniei dobândite în comunitate (PDC) şi a BPI în Europa variază în funcţie de ţară, creşte cu vârsta începând de la 50 de ani şi atinge valorile maxime la indivizii cu vârsta ≥ 65 ani. S. pneumoniaeeste cea mai frecventăcauză a PDC, estimându-se a fi responsabil de aproximativ 30% din toate cazurile de PDC care necesită spitalizare la adulţii din ţările dezvoltate. Cele mai frecvente manifestări ale BPI la adulţi sunt pneumonia cu bacteriemie (aproximativ 80% din BPI laadulţi), bacteriemia fără localizare şi meningita. Pe baza datelor de supraveghere după introducerea Prevenar dar înainte de introducerea Prevenar13 în programele de vaccinare din perioada copilăriei, serotipurile pneumococice din Prevenar13 pot fi responsabile pentru cel puţin 50 – 76% (în funcţie de ţară) dintre BPI la adulţi. De asemenea, riscul de PDC şi de BPI la adulţi creşte în funcţie de afecţiunile medicale preexistente, în mod special asplenie anatomică sau funcţională, diabet zaharat, astm bronşic, afecţiuni cardiovasculare, pulmonare, renale sau hepatice cronice şi este cel mai ridicat la cei cu imunosupresie, cum sunt cei cu afecţiuni hematologice maligne sau cu infecţie cu HIV. Studii clinice privind imunogenitatea Prevenar13 lasugari, copii şi adolescenţi Eficacitatea Prevenar13 în protecţia împotriva BPI nu a fost studiată. Conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), evaluarea eficacităţii posibile împotriva BPI la sugari şi copii s-a bazat pe o compararea răspunsurilor imune la cele şapte serotipuri comune între Prevenar13 şi Prevenar, pentru care a fost demonstrată eficacitatea în ceea ce priveşte protecţia(pentru eficacitatea Prevenar (7-valent) la sugari și copii, vezi mai jos). De asemenea, au fostmăsurate răspunsurile imune la cele 6 serotipuri suplimentare. Studiul pentru Prevenar13 ce conține conservantul 2-fenoxietanol (2-FE): 70 Siguranța și imunogenitatea Prevenar13 ce conține conservantul 2-FE (în forma de prezentare flacon multidoză) administrat sugarilor sănătoși cu vârsta de 8, 12 și 16 săptămâni au fost comparate cu cele ale Prevenar13 fără adaos de conservant (câte 250sugari în fiecare grup). Răspunsurile imune anti-pneumococice au fost comparate folosind criteriul de non-inferioritate, inclusiv procentul subiecților cu concentraţie plasmatică a IgG specifice serotipului polizaharidic ≥ 0,35 μg/mlși compararea MGC-urilor IgG la o lună după aplicarea seriei primare de vaccinare la sugari. În plus, au fost comparate valorile GMT OPA între subiecții care au primit Prevenar 13 cu sau fără 2-FE. Pentru proporția subiecților care au atins o concentrație ≥ 0,35μg/mla IgG, non-inferioritatea a fost demonstrată la toate cele 13 serotipuri (marginea inferioară a intervalului de încredere (IÎ) 97,5% pentru diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte procentul de respondenţi la 0,35μg/ml a fost >-10%). În plus, toate cele 13serotipuri au întrunit criteriul de non-inferioritate predefinit pentru MGC-urile IgG (marginea inferioară a IÎ 97,5% al raportului MGC [RGC] a fost mai mare de 0,5). În mod corespunzător, valorile GMT OPA au fost similare în ambele grupuri, cu excepția serotipului 3 care a prezentat o valoare mai mică și a serotipului 18C care a prezentat o valoare mai mare, în grupul cărora li s-a administrat Prevenar13 cu 2-FE. Studiile pentru Prevenar13 care nu conține conservantul 2-PE Răspunsurile imune obţinute la schema de vaccinare primară care cuprinde trei doze, la sugari Au fost efectuate studii clinice într-o serie de ţări europene şi în S.U.A., utilizând un număr de scheme de vaccinare. Aceste studii au inclus două studii randomizate, de non-inferioritate (Germania utilizând schema primară de vaccinare la 2, 3, 4 luni [006] iar S.U.A.utilizând schema primară de vaccinare la 2, 4, 6 luni [004]). În aceste două studii, răspunsurile imune pneumococice au fost comparate utilizând un set de criterii de non-inferioritate, care au inclus: procentul de subiecţi cu concentraţie plasmatică a IgG specifice serotipului anti-polizaharidic ≥ 0,35μg/ml la o lună după schema primară de vaccinare şi compararea mediei geometrice a concentraţiilor IgG (MGC determinată cu ajutorul ELISA); în plus, s-au comparat titrurile anticorpilor funcţionali (OPA) la subiecţii cărora li s-a administrat Prevenar13 şi Prevenar. Pentru cele şase serotipuri suplimentare, aceste valori au fost comparate cu cel mai slab răspuns înregistrat în rândul tuturor celor şapte serotipuri comune, la pacienţii la care s-a administrat Prevenar. Datele comparative demonstrând non-inferioritatea răspunsului imun, provenite din studiul 006, pe baza proporţiei de sugari la care s-au atins concentraţii plasmatice ale anticorpilor IgG anti- polizaharide ≥ 0,35μg/ml, sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele studiului 004 sunt similare. Non- inferioritatea Prevenar13 (marginea inferioară IÎ 95% pentru diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte procentul de respondenţi la 0,35μg/ml a fost >-10%) a fost demonstrată pentru toate cele 7 serotipuri comune, cu excepţia serotipului 6B în studiul 006 şi a serotipurilor 6B şi 9V în studiul 004, pentru care diferenţa în acest sens a fost mică. Toate cele şapte serotipuri comune au întrunit criteriile de non-inferioritate predefinite pentru MGC-urile IgG determinate cu ajutorul ELISA. Comparativ cu Prevenar, Prevenar13 a indus concentraţii plasmatice comparabile, deşi puţin mai mici, ale anticorpilor pentru cele 7 serotipuri comune. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. În studiul 006, criteriile de non-inferioritate au fost întrunite pentru cele 6 serotipuri suplimentare, pe baza proporţiei de sugari la care s-au atins concentraţii plasmatice de anticorpi ≥0,35 μg/ml şi a comparării MGC-urilor IgG determinate cu ajutorul ELISA; pentru studiul 004, aceste criterii au fost întrunite pentru 5 din cele 6 serotipuri, excepţie făcând serotipul 3.Pentru serotipul 3, procentul celor la care s-a administrat Prevenar13 şi au prezentat concentraţii plasmatice ale IgG ≥0,35 μg/ml a fost de 98,2% (studiul 006) şi de 63,5% (studiul 004). 71 Tabelul 1: Comparare a proporţiei subiecţilor la care s-a atins o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥ 0,35μg/ml după administrarea celei de a 3-a doze din seria de vaccinare pentru sugari – studiul 006 Serotipuri Prevenar13 (%) (N=282-285) Prevenar 7-valent (%) (N=277-279) Diferenţă (IÎ 95%) Serotipuri de Prevenar 7-valent 498,298,20,0 (-2,5, 2,6) 6B77,587,1-9,6 (-16,0, -3,3) 9V98,696,42,2 (-0,4, 5,2) 1498,997,51,5 (-0,9, 4,1) 18C97,298,6-1,4 (-4,2, 1,2) 19F95,896,0-0,3 (-3,8, 3,3) 23F88,789,5-0,8 (-6,0, 4,5) Serotipuri suplimentare în Prevenar13 196,187,1*9,1 (4,5, 13,9) 398,287,111,2 (7,0, 15,8) 593,087,15,9 (0,8, 11,1) 6A91,987,14,8 (-0,3, 10,1) 7F98,687,111,5 (7,4, 16,1) 19A99,387,112,2 (8,3, 16,8) * Serotipul din compoziţia Prevenar care a prezentat cea mai scăzută rată de răspuns procentuală a fost 6B, în studiul 006 (87,1%). În studiile 004 şi 006, Prevenar13 a determinat formarea de anticorpi funcţionali la toate cele 13 serotipuri incluse în vaccin. În cazul celor 7 serotipuri comune nu s-a constatat nicio diferenţă între grupuri în ceea ce priveşte proporţia subiecţilor cu titruri OPA ≥1:8. Pentru fiecare din cele şapte serotipuri comune, la >96% şi >90% dintre cei la care s-a administrat Prevenar13 s-a atins un titru OPA ≥ 1:8 la o lună după schema de vaccinare primară în studiul 006 respectiv, în studiul 004. Pentru fiecare din cele 6 serotipuri suplimentare, Prevenar13 a indus titruri OPA ≥ 1:8 la 91,4% până la 100% dintre persoanele vaccinate la o lună după schema de vaccinare primară, în studiile 004/006. Mediile geometrice ale titrurilor anticorpilor funcţionali (OPA) pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost mai mici decât titrurile anticorpilor îndreptaţi împotriva a fiecare dintre celelalte serotipuri suplimentare; relevanţa clinică a acestei constatări din punct de vedere al eficacităţii protecţiei nu este cunoscută. Răspunsurile imune obţinute la schema de vaccinare primară care cuprinde două doze la sugari Imunogenicitatea după administrarea seriei de două doze la sugar a fost evaluată în cadrul a patru studii. Proporţia sugarilor care au atins o valoare ≥0,35μg/ml a concentraţiei plasmatice ale IgG anti- polizaharide capsulare pneumococice, la o lună după administrarea celei de-a doua doze, s-a situat între 79,6% şi 98,5% pentru 11 din cele 13 serotipuri incluse în vaccin. Proporţii mai mici de sugari au atins acest prag al concentraţiei plasmatice de anticorpi pentru serotipul 6B (între 27,9% şi 57,3%) şi 23F (între 55,8% şi 68,1%) în toate studiile în care s-a utilizat o schemă de vaccinare în lunile 2, 4, comparativ cu 58,4% pentru serotipul 6B şi 68,6% pentru serotipul 23F într-un studiu în care s-a utilizat o schemă de vaccinare în lunile 3, 5. După doza de rapel, toate serotipurile din comp1`oziţia vaccinului, inclusiv 6B şi 23F, au indus răspunsuri imune concordante cu cele obţinute printr-o preimunizare adecvată, cu o schemă de vaccinare primară care cuprinde două doze. În cadrul unui studiu efectuat în Marea Britanie, răspunsurile prin producerea de anticorpi funcţionali (OPA) au fost comparabile pentru toate serotipurile, inclusiv 6B şi 23F, în grupurile de studiu tratate cu Prevenar şi Prevenar13, după schema de vaccinare primară la vârsta de două şi patru luni şi după doza de rapel la vârsta de 12 luni. În cazul celor la care s-a administrat Prevenar13, proporţia respondenţilor cu titru OPA  1:8 a fost de cel puţin 87% după schema de vaccinare la sugar şi de cel puţin 93% după administrarea dozei de rapel. Mediile geometrice ale titrurilor OPA pentru serotipurile 1, 3 şi 5 au fost 72 mai mici decât titrurile anticorpilor îndreptaţi împotriva a fiecare dintre celelalte serotipuri suplimentare; relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută. Răspunsurile la administrarea dozelor de rapel după schemele de vaccinare primare care cuprind două doze şi trei doze la sugari După administrarea dozei de rapel, concentraţiile plasmatice deanticorpi au crescut comparativ cu titrul anterior dozei de rapel, pentru toate cele 13 serotipuri. Concentraţiile plasmatice de anticorpi după administrarea dozei de rapel au fost mai mari pentru cele 12 serotipuri, comparativ cu cele obţinute după administrarea seriei de vaccinare primară la sugar. Aceste observaţii concordă cu o preimunizare adecvată (inducerea memoriei imunologice). Răspunsul imun faţă de serotipul 3 în urma administrării dozei de rapel nu a fost mai mare comparativ cu cel constatat după schema de vaccinare la sugar; relevanţa clinică a acestei constatări privind inducerea memoriei imunologice faţă de serotipul 3 nu este cunoscută. Răspunsurile în anticorpi la dozele de rapel care au urmat schemei de vaccinare primară la sugar, formatădin două doze, respectiv din trei doze, au fost comparabile pentru toate cele 13 serotipuri incluse în vaccin. La copiii cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 5 ani, administrarea unor scheme de imunizare tardivă corespunzătoare vârstei (după cum este descris la pct. 4.2) a dus la obţinerea unor titruri de anticorpi sub formă deIgG anti-polizaharide capsulare, pentru fiecare din cele 13 serotipuri, cel puţin comparabile cu cele obţinute după administrarea schemei de vaccinare primară la sugar, formată din trei doze. Persistenţa anticorpilor şi memoria imunologică au fost testate într-un studiu efectuat la copii sănătoşi cărora li s-a administrat o singură doză de Prevenar13 la cel puţin 2ani după ce au fost imunizaţi fie cu 4 doze de Prevenar, fie cu o serie de 3 doze de Prevenar urmată de administrarea de Prevenar13 la vârsta de 12luni, fie cu 4 doze de Prevenar13. O singură doză de Prevenar13, administrată la copii cu vârsta aproximativă de 3,4ani, indiferent de istoricul vaccinării cu Prevenar sau Prevenar13, a determinat un răspuns robust al anticorpilor, atât pentru cele 7 serotipuri comune, cât şi pentru cele 6 serotipuri suplimentare ale Prevenar13. Încă de la introducerea pe piaţă a Prevenar 7-valent în anul 2000, datele de supraveghere pentru boala pneumococică nu au evidenţiat scăderea de-a lungul timpului a imunităţii dobândite prin administrarea Prevenar în perioada copilăriei. Sugari prematuri Siguranţa şi imunogenicitatea Prevenar13 administrat la vârsta de 2, 3, 4 şi 12 luni au fost evaluate la aproximativ 100 de sugari născuţi prematur (media vârstei gestaţionale estimată [VGE] 31 săptămâni; interval 26 până la 36 săptămâni) şi comparate cu cele pentru aproximativ 100 de sugari născuţi la termen (media VGE 39 săptămâni, interval 37 până la 42 săptămâni). Răspunsurile imune la sugarii prematuri şi la cei născuţi la termen au fost comparate utilizând proporţia de subiecţi care au obţinut o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥0,35 μg/ml la 1 lună după schema de administrare la sugari, modalitatea utilizată pentru comparaţiile de imunogenitate ale Prevenar13 cu Prevenar fiind conform instrucţiunilor OMS. În grupul de sugari prematuri, mai mult de 85% au obţinut o concentraţie plasmatică a anticorpilor IgG anti-polizaharide pneumococice ≥0,35 μg/ml la 1 lună după efectuarea schemei de administrare la sugari, cu excepţia serotipurilor 5 (71,7%), 6A (82,7%) şi 6B (72,7%).Pentru aceste 3 serotipuri, proporţia de respondenţi dintre sugarii prematuri a fost semnificativ mai mică, comparativ cu sugarii născuţi la termen.La aproximativ o lună după administrarea dozei de la vârsta de 12 luni, procentul subiecţilor din fiecare grup care au atins acelaşi prag al concentraţiei de anticorpi a fost >97%, cu 73 excepţia serotipului 3 (71% la sugarii prematuri şi 79% la sugarii născuţi la termen).Nu se cunoaşte dacă memoria imunologică la toate serotipurile este indusă la sugarii prematuri. În general, GMC ale IgG specifice serotipurilor au fost mai mici pentrusugarii prematuri, comparativ cu sugarii născuţi la termen. După efectuarea schemei de vaccinare la sugari, valorile GMT ale OPA au fost similare la sugarii prematuri, comparativ cu sugarii născuţi la termen, cu excepţia serotipului 5, pentru care valoarea a fost mai scăzută la sugarii prematuri. După administrarea dozei de la vârsta de 12 luni,valorile GMT ale OPA, comparativ cu cele obţinute după efectuarea schemei de vaccinare la sugar, au fost similare sau mai scăzute pentru 4 serotipuri (4, 14, 18C şi 19F) şi au fost semnificativ statistic mai mari pentru 6 din 13 serotipuri (1, 3, 5, 7F, 9V şi 19A) la sugarii prematuri, comparativ cu 10 din 13 serotipuri (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 18C,19A şi 23F) la sugarii născuţi la termen. Copii (12-59 luni) imunizaţi complet cu Prevenar (7-valent) După administrarea unei singure doze de Prevenar13 la copii (12-59 luni) care sunt consideraţi complet imunizaţi cu Prevenar (7-valent) (o serie iniţială de 2 sau 3 doze, urmată de rapel), procentul celor la care se ating concentraţii plasmatice ale IgG ≥0,35μg/ml şi titruri ale OPA ≥1:8 a fost de cel puţin 90%. Cu toate acestea, 3 (serotipurile 1, 5 şi 6A) din cele 6 serotipuri suplimentare au prezentat valori mai mici ale IgG GMC şi ale OPA GMT, comparativ cu valorile observate la copii la care s-a efectuat cel puţin o vaccinare anterioară cu Prevenar13. Relevanţa clinică a valorilor mai scăzute ale CMC şi ale GMT nu este cunoscută în prezent. Copii nevaccinaţi (12-23 luni) Studiile efectuate la copii nevaccinaţi(12-23 luni) cu Prevenar (7-valent) au demonstrat că a fost suficientă utilizarea a 2 doze pentru a se atinge concentraţii plasmatice ale IgG pentru serotipurile 6B şi 23F similare celor induse de administrarea unei serii de 3 doze la sugar. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani Într-un studiu clinic deschis, efectuat la 592 de copii şi adolescenţi sănătoşi, incluzând pe cei cu astm bronşic (17,4%) care pot fi predispuşi la infecţia pneumococică, Prevenar13 a indus răspuns imun la toate cele 13 serotipuri. S-a administrat o singură doză de Prevenar13 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, vaccinaţi anterior cu cel puţin o doză de Prevenar şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cărora nu li s-a administrat niciodată vaccin pneumococic. Atât la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10ani, cât şi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17ani, răspunsul imun la Prevenar 13 a fost non-inferior faţă de răspunsul imun la Prevenar pentru cele 7 serotipuri comune şi faţă de răspunsul imun la Prevenar 13 pentru cele 6 serotipuri suplimentare, comparativ cu răspunsul imun obţinut după administrarea celei de a patra doze la sugarii vaccinaţi la vârsta de 2, 4, 6 şi 12-15 luni; răspunsul imun a fost evaluat pe baza concentraţiei plasmatice a IgG. La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, media geometrică a titrurilor OPA (GMT) la o lună după vaccinare a fost non-inferioară faţă de mediile geometrice ale titrurilor OPA (GMT)în grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, pentru 12 din 13 serotipuri (cu excepţia serotipului 3). Răspunsul imun după administrarea subcutanată Administrarea subcutanată a Prevenar13 a fost evaluată într-un studiu non-comparativ, la 185 sugari şi copii japonezi sănătoşi, cărora li s-au administrat 4 doze la vârsta de 2 luni, 4 luni, 6 luni şi între 12 şi 15 luni. Studiul a demonstrat faptul că siguranţa şi imunogenitatea au fost, în general, comparabile cu observaţiile efectuate în cadrul studiilor cu administrare intramusculară. 74 Eficienţa Prevenar13 Boală pneumococică invazivă Datele publicate de Public Health England au arătat că, în Anglia şi Ţara Galilor, la patru ani după introducerea administrării Prevenar la sugar sub formă de schemă devaccinare iniţială cu două doze, cu o doză de rapel în al doilea an de viaţă, cu acoperire vaccinală de 94% s-a înregistrat o reducere de 98% (IÎ95% 95; 99) a cazurilor de boală cauzate de cele 7serotipuri conţinute în compoziţia vaccinului. Ulterior, la patru ani după trecerea la Prevenar13, reducerea suplimentară a incidenţei BPI cauzată de cele 7serotipuri incluse în Prevenar s-a încadrat între 76%, la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani şi 91% la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-14 ani. Reducerile specifice serotipurilor pentru fiecare dintre cele 5serotipuri suplimentare incluse în Prevenar13 (nu s-au observat cazuri de BPI cu serotipul5) pe grupe de vârstă sunt prezentate în Tabelul2 şi s-au încadrat între 68% (serotipul3) şi 100% (serotipul6A) la copiii cu vârsta mai mică de 5ani. S-au observat reduceri semnificative ale incidenţei şi la grupele de vârstă mai mari, care nu au fost vaccinate cu Prevenar13 (efect indirect). Otită medie (OM) Impactul Prevenar13 asupra OM a fost documentat într-un studiu publicat, care a fost efectuat în Israel, utilizând o schemă de vaccinare iniţială cu 2 doze, urmată de administrarea unei doze de rapel în al doilea an de viaţă, în cadrul unui sistem de supraveghere activă a populaţiei din Israel, care a inclus culturi din lichidul provenit din urechea medie, obţinut prin timpanocenteză de la copiii cu vârsta mai mică de 2ani diagnosticaţi cu OM. Tabelul2: Numărul de cazuri şi ratele de reducere a incidenţei BPIspecifice serotipurilor în 2013/14 comparativ cu 2008/09-2009/10 (2008/10), în funcţie de vârstă, în Anglia şi Ţara Galilor <5ani5 - 64ani≥65ani 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) 2008- 10 § 2013/ 14 § % Reducere incidenţă (IÎ 95%*) Serotipuri suplimentare acoperite de Prevenar13 1 59 (54)5 (5)91% (98%; 68%)** 458 (382) 77 (71) 83% (88%; 74%)** 102 (89) 13 (13) 87% (94%; 72%)** 3 26 (24)8 (8)68% (89%; 6%) 178 (148) 73 (68) 59% (72%; 38%)** 256 (224) 143 (146) 44% (57%; 27%)** 6A 10 (9)0 (0)100% (100%; 62%)** 53 (44)5 (5)90% (97%; 56%)** 94 (82)5 (5)95% (99%; 81%)** 7F 90 (82)8 (8)91% (97%; 74%)** 430 (361) 160 (148 ) 63% (71%; 50%)** 173 (152) 75 (77) 56% (70%; 37%)** 19 A 85 (77)7 (7)91% (97%; 75%)** 225 (191) 104 (97) 54% (65%; 32%)** 279 (246) 97 (99) 65% (75%; 53%)** § Corectat pentru proporţia eşantioanelor serotipate, lipsa datelor cu privire la vârstă, numitorul comparativ cu 2009/10 şi tendinţa incidenţei totale a bolii pneumococice invazive până în 2009/10 (după care nu s-a mai aplicat nicio corecţie pentru tendinţa bolii). * IÎ 95% ajustat în creştere dintr-un interval Poisson bazat pe o supradispersie de 2,1 observat într-un model al datelorpentru toatecazurile de BPI pe 2000-06, pre-Prevenar. ** p<0,005 pentru a acoperi 6A, unde p=0,002 75 În urma introducerii Prevenar şi, ulterior, a Prevenar13, s-a înregistrat o reducere a incidenţei OM de la 2,1 la 0,1 cazuri la 1000 copii (95%) pentru serotipurile din Prevenar plus serotipul 6A şi o reducere a incidenţei de la 0,9 la 0,1 cazuri la 1000 copii (89%) pentru serotipurile suplimentare 1, 3, 5, 7F şi 19A din Prevenar13. Incidenţa anuală globală a cazurilor de OM cu pneumococ a scăzut de la 9,6 la 2,1 cazuri la 1000 copii (78%) între iulie 2004 (înainte de introducerea Prevenar) şi iunie 2013 (după introducerea Prevenar13). Pneumonie În cadrul unui studiu observaţional multicentric efectuat în Franţa, de comparare a perioadelor dinainte şi după trecerea de la Prevenar la Prevenar13, s-a înregistrat o reducere de 16% (2060 până la 1725cazuri) a tuturor cazurilor de pneumonie dobândită în comunitate (PDC) consemnate în secţiile de urgenţă, la copii cu vârsta cuprinsă între 1lună şi 15ani. Reducerile au fost de 53% (167 până la 79cazuri) (p<0,001) pentru cazurile de PDC cu pleurezie şi de 63% (64 până la 24 cazuri) (p<0,001) pentru cazurile de PDC de etiologie pneumococică confirmată microbiologic. În al doilea an după introducerea Prevenar13, numărul total de cazuri de PDC cauzate de cele 6serotipuri suplimentare conţinute în compoziţia vaccinului incluse în Prevenar13 a fost redus de la 27 la 7 izolate (74%). Reducerea cazurilor de pneumonie de orice cauză a fost mai pronunţată în grupurile cu vârsta mai mică vaccinate, cu o scădere de 31,8% (757 până la 516 cazuri) în grupurile cu vârsta <2 ani şi, respectiv, 16,6% (833 până la 695 cazuri) în grupurile cu vârsta cuprinsă între 2-5 ani. Incidenţa la copiii mai mari (>5 ani), predominant nevaccinaţi nu s-a schimbat pe durata studiului. În cadrul unui sistem de supraveghere continuă (2004 - 2013) pentru documentarea impactului Prevenar şi, ulterior, al Prevenar13 asupra PDC la copiii cu vârsta mai mică de 5ani din sudul Israelului cărora li s-a administrat o schemă de vaccinare iniţială cu 2doze, cu o doză de rapel în al doilea an de viaţă s-a înregistrat o reducere de 68% (IÎ95%73; 61) a vizitelor în regim ambulatoriu şi de 32% (IÎ95% 39; 22) a spitalizărilor pentru PDC alveolară în urma introducerii Prevenar13, în comparaţie cu perioada dinainte de introducerea Prevenar. Efectul asupra portajului rinofaringian Într-un studiu de supraveghere epidemiologică desfăşurat în Franţa, la copiii diagnosticaţi cu otită medie acută au fost evaluate modificările în serotipurile identificate în portajul rinofaringian (RF), după introducerea Prevenar (7-valent) şi, ulterior, a Prevenar13. Prevenar13 a redus semnificativportajul RF al celor 6 serotipuri adiţionale (şi al serotipului 6C) per ansamblu şi individual, pentru serotipurile 6C, 7F, 19A, comparativ cu Prevenar. O reducere a portajului a fost observată şi pentru serotipul 3 (2,5% comparativ cu1,1%; p=0,1). Nu s-a observat portaj cu serotipurile 1 şi 5. Efectul vaccinurilor pneumococice conjugate asupra portajului rinofaringian a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, randomizat, desfăşurat în Israel, în cadrul căruia sugarilor li s-a administrat fie Prevenar 13, fie Prevenar (7-valent), la vârsta de 2, 4, 6 şi 12 luni. Prevenar13 a redus semnificativ colonizarea rinofaringiană nou identificată cu cele 6 serotipuri adiţionale (şi cu serotipul 6C) per ansamblu şi individual, pentru serotipurile1, 6A, 6C, 7F, 19A, comparativ cu Prevenar. Nu s-a observat nicio reducere a serotipului 3, iar în cazul serotipului 5, colonizarea nu a fost suficient de frecventă pentru a evalua impactul. Pentru 6 din cele 7 serotipuri comune rămase, au fost observate incidenţe similare ale colonizării RF la ambele grupuri vaccinate; în cazul serotipului 19F s-a observat o reducere semnificativă. În acest studiu au fost documentate reducerile serotipurilor 19A, 19F și 6A ale S. pneumoniae, nesusceptibile la un număr deantibiotice. Reducerile au fost între 34% și 62%, în funcție de serotip și de antibiotic. 76 Eficacitatea protecţiei conferite de Prevenar (vaccin 7-valent) la sugari şi copii Eficacitatea Prevenar 7-valent a fost evaluată în cadrul a două studii majore – studiul Northern California Kaiser Permanente (NCKP) şi studiul Finnish Otitis Media (FinOM). Ambele studii au fost randomizate, în regim dublu orb, cu control activ, în care sugarii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie Prevenar, fie vaccin de control (pentru NCKP, vaccin anti-meningococic de serogrup C, conjugat cu CRM [MnCC]; pentru FinOM, vaccin anti-hepatită B), într-o serie formată din patru doze, administrate la vârsta de 2, 4, 6 şi 12-15 luni. Rezultatele referitoare la eficacitate ale acestor studii (pentru boala pneumococică invazivă, pneumonie şi otită medie acută) sunt prezentate mai jos (Tabelul 3). Tabelul 3: Sumarul rezultatelor de eficacitate pentru Prevenar 7-valent 1 TestNEV 2 IÎ 95% NCKP: BPI cu serotipuri incluse în vaccin 3 30,258 97%85, 100 NCKP: Pneumonie manifestă clinic, cu radiografie toracică anormală 23,74635%4, 56 NCKP: Otită medie acută (OMA) 4 23,746 Total episoade7%4, 10 OMArecurentă (3 episoade în 6 luni sau 4 episoade în 1 an)9% 3, 15 OMA recurentă (5 episoade în 6 luni sau 6 episoade în 1 an)23% 7, 36 Amplasare tub pentru timpanostomie20%2, 35 FinOM: OMA1,662 Total episoade6%-4, 16 Toate OMA pneumococice34%21, 45 OMA cu serotipuri incluse în vaccin57%44, 67 1 Per protocol 2 Eficacitatea vaccinului 3 între octombrie 1995 şi 20 aprilie 1999 4 între octombrie 1995 şi 30 aprilie 1998 Eficienţa Prevenar (7-valent) Eficienţa (prin efect atât direct cât şi indirect) a Prevenar 7-valent împotriva bolii pneumococice a fost evaluată în cadrul programelor de imunizare cu schema de vaccinare primară la sugar, formată atât din două cât şi din trei doze, fiecare urmate de doze de rapel (Tabelul 4). În urma utilizării pe scară largă a Prevenar, incidenţa BPI a fost redusă în mod consistent şi substanţial. În Marea Britanie, utilizând metoda de screening, valorile estimate ale eficienței specifice pentru fiecare serotip pentru schema de vaccinare cu două doze la vârsta sub 1 an au fost de 66% (-29, 91%) şi 100% (25, 100%) pentru serotipul 6B respectiv, 23F. Tabelul 4. Sumarul rezultatelor de eficienţă pentru Prevenar 7-valent, în cazul bolii pneumococice invazive Ţara (anul introducerii) Schemă recomandatăRemiterea bolii, %IÎ 95% Marea Britanie (Anglia şi Ţara Galilor) 1 (2006) 2, 4, + 13 luniSerotipurile din vaccin: Două doze sub vârsta de 1 an: 85% 49, 95% SUA (2000) Copii <5 2 Persoane ≥ 65 3 2, 4, 6, +12 - 15 luni Serotipurile din vaccin: 98% Toate serotipurile: 77% Serotipurile din vaccin: 76% Toate serotipurile: 38% 97, 99% 73, 79% NC NC 77 Tabelul 4. Sumarul rezultatelor de eficienţă pentru Prevenar 7-valent, în cazul bolii pneumococice invazive Ţara (anul introducerii) Schemă recomandatăRemiterea bolii, %IÎ 95% Canada (Quebec) 4 (2004) 2, 4, + 12 luniToate serotipurile: 73% Serotipurile din vaccin: 99% pentru seria formată din 2 doze la sugar 100% pentru schema completată NC 92, 100% 82, 100% 1 Copii cu vârsta <2 ani. Eficienţa calculată a vaccinului conform datelor din iunie 2008 (metoda Broome) 2 Date din 2005 3 Date din 2004 4 Copii cu vârsta <5 ani. Între ianuarie 2005 şi decembrie 2007. Eficienţa completă pentru schema de rutină 2+1 nu este încă disponibilă Otită medie acută De la introducerea Prevenar într-un program naţional de imunizare, Eficienţa acestuia în cadrul unei scheme 3+1 afost observată şi în cazul otitei medii acute şi al pneumoniei. Conform unei evaluări retrospective asupra unei baze de date de mari dimensiuni, pentru asigurări de sănătate, din SUA, vizitele medicale cauzate de OMA s-au redus cu 42,7% (IÎ 95%, 42,4-43,1%) iar prescripţiile pentru OMA cu 41,9% la copiii cu vârsta sub 2 ani, comparativ cu un moment iniţial de dinainte de autorizare (2004 faţă de 1997-99). Conform unei analize similare, spitalizările şi vizitele medicale în ambulatoriu, pentru pneumonia de orice cauză, s-au redus cu 52,4% respectiv, 41,1%. Pentru evenimentele identificate în mod specific ca pneumonie pneumococică, reducerea observată a spitalizărilor şi vizitelor medicale în ambulatoriu a fost de 57,6% respectiv, 46,9%, la copiii cu vârsta sub 2 ani, comparativ cu un moment iniţial de dinainte de autorizare (2004 faţă de 1997-99). Cu toate că nu poate fi dedusă o relaţie directă de tip cauză-efect pe baza acestui tip de analize observaţionale, aceste constatări sugerează faptul că Prevenar joacă un rol important în reducerea încărcării patologice determinate de afectarea mucoaselor (OMA şi pneumonie) în populaţia ţintă. Studiu de eficacitate la adulţii cu vârsta de 65ani şi peste Eficacitatea împotriva PDC şi BPI cu un pneumococ din tipurile vaccinale (TV) a fost evaluată în cadrul unui studiu de amploare randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults – Studiu privind imunizarea împotriva pneumoniei dobândite în comunitate la adulţi, CAPiTA), desfăşurat în Olanda. La 84496subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste s-a administrat o doză unică de vaccin Prevenar13 sau placebo, într-un raport de randomizare de 1:1. Studiul CAPiTA a înrolat voluntari cu vârsta de 65 de ani și peste, ale cărorcaracteristici demografice și de sănătate pot să difere de cele ale persoanelor care intenționează să se vaccineze. Un prim episod de pneumonie confirmată prin radiografie toracică ce a necesitat spitalizare a fost identificat la aproximativ 2% din această populaţie (n=1814subiecţi), dintre care 329cazuri au fost de PDC pneumococică confirmată şi 182cazuri au fost de PDC cu un pneumococ din TV la populaţia conform protocolului şi cea cu intenţie de tratament modificată (IDTm). Eficacitatea a fost demonstrată pentru criteriile de evaluare primare şi secundare, la populaţia conform protocolului(Tabelul 5). 78 Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului (EV) pentru criteriile de evaluare primare şi secundare din studiul CAPiTA (la populația conform protocolului) Criteriu de evaluare a eficacităţii Cazuri EV (%) (IÎ 95,2%) Valoarea p Total Grupul Prevenar 13 Grupul placebo Criteriu primar de evaluare Primul episod de PDC confirmată cu un pneumococ din TV 1394990 45,56 (21,82, 62,49) 0,0006 Criterii secundare de evaluare Primul episod de PDC confirmată FB/NI 1 cu un pneumococ din tipurile vaccinale 933360 45,00 (14,21, 65,31) 0,0067 Primul episod de BPI-TV 2 35728 75,00 (41,06, 90,87) 0,0005 1 FB/NI – fără bacteriemie/neinvazivă 2 BPI-TV – boalapneumococică invazivăcu un pneumococ din tipurile vaccinale Durata eficacităţii protecţiei împotriva unui prim episod de PDC cu un pneumococ din TV, PDC FB/NI cu un pneumococ din TV şi BPI-TV s-a extins pe întreaga perioadă de 4ani a studiului. Studiul nu a fost proiectat pentru demonstrarea eficacităţii în subgrupuri, iar numărul de subiecţi cu vârsta de 85de ani şi peste nu a fost suficient pentru a demonstra eficacitatea în cadrul acestui grup de vârstă. O analiză post-hoc a fost utilizată pentru a estima următoarele rezultate de sănătate publică faţă de PDC clinică (aşa cum este definită în studiul CAPiTA, şi pe baza constatărilor clinice, independent de infiltratul radiologic sau confirmarea etiologică): eficacitatea vaccinului (EV), rata de reducere a incidenţei (RRI) şi numărul necesar pentru vaccinare (NNV) (Tabelul 6). RRI, denumită şi incidenţa bolii prevenibilă prin vaccinare, este numărul de cazuri de boală prevenibilă prin vaccinareper 100.000 persoană-ani de observaţie. În Tabelul 6, NNV este o măsură care cuantifică numărul de persoane care trebuie să fie vaccinate pentru a preveni un caz clinic de PDC. Tabelul 6: Eficacitatea vaccinului (EV) împotriva PDC clinică* EpisoadeEficacitatea vaccinului 1 % (IÎ 95%) (valoarea p unilaterală) Incidenţa per 100.000 persoană- ani de observaţie (PAO) Rata de reducere a incidenţei 2 (IÎ 95%) Numărul necesar pentru vaccinare 3 Prevenar 13 PlaceboPrevenar 13 Placebo Analiza tuturor episoad elor 137514958,1 (-0,6, 16,1) (0,034) 819,1891,272,2 (-5,3, 149,6) 277 Analiza primului episod 112612147,3 (-0,4, 14,4) (0,031) 670,7723,753,0 (-2,7, 108,7) 378 * Pacienţi cu cel puţin 2 dintre următoarele: tuse, spută purulentă, temperatura >38°C sau <36,1°C; pneumonie (constatări auscultatorii); leucocitoză; valoarea proteinei C reactive >3 ori limita superioară a normalului; hipoxemie cu o presiune parţială a oxigenului <60 mm Hg în timp ce respiră aer ambiental. 1 Pentru a calcula EV a fost utilizat un model de regresie Poisson cu efecte aleatorii. 79 2 Per 100.000 persoană-ani de observaţie. RRI este calculată ca incidenţa în cadrul grupului placebo minus incidenţa în cadrul grupului cu vaccinare, şi a fost echivalentă matematic cu EV × incidenţa în cadrul grupului placebo. 3 Pe baza unei proiecţii cu durata de 5 ani.NNV nu este o rată, dar în schimb indică numărul de cazuri prevenite pentru un număr dat de persoane vaccinate. NNV încorporează, de asemenea, durata studiului sau durata de protecţie şi este calculat ca 1 împărţit la produsul dintre RRI şi durata de protecţie (sau durata studiului) (=1/(RRI × durata). Studii de imunogenicitate la adulţi cu vârsta ≥18 ani şi vârstnici La adulţi, nu au fost definite praguri ale concentraţiilor plasmatice ale IgG anti-polizaharide capsulare pneumococice specifice unui serotip şi asociate cu protecţie. În toate studiile clinice pivot, pentru evaluarea eficacităţii potenţiale împotriva bolilor pneumococice invazive şi a pneumoniei, a fost utilizată proba opsono-fagocitozei (OPA), un test surogat, cu specificitate de serotip. A fost calculată media geometrică a titrurilor OPA (GMT), determinate la 1 lună după fiecare vaccinare. Titrurile OPA sunt exprimate ca reciproca celor mai mari valori ale diluţiilor serice care reduc cu cel puţin 50% supravieţuirea pneumococilor. Studiile pivot efectuate cu Prevenar13 au fost proiectate să demonstreze că răspunsurile OPA cu anticorpi funcţionali sunt non-inferioare pentru cele 13 serotipuri, iar pentru unele serotipuri sunt chiar superioare celor 12 serotipuri comune cu cele din vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent [1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F], la o lună după administrarea vaccinului. Răspunsul la serotipul 6A, care este specific Prevenar 13, a fost demonstrat prin creşterea de 4 ori a titrurilor OPA specifice faţă de nivelurile dinaintea imunizării. În Europa şi SUA au fost efectuate cinci studii clinice pentru evaluarea imunogenicităţii Prevenar13 la diferite grupe de vârstă, care au variat de la 18-95 ani. Studiile clinice cu Prevenar13 pun în prezent la dispoziţie date care demonstrează imunogenicitatea la adulţii cu vârsta de 18ani şi peste, incluzând adulţii cu vârsta de 65ani şi peste care au fost vaccinaţi anterior cu una sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent cu 5ani înaintea înrolării în studiu. Fiecare studiu a inclus adulţi sănătoşi şi adulţi imuno-competenţi cu afecţiuni pre-existente stabile, cunoscute ca predispozante pentru infecţia pneumococică (de exemplu, boală cardiovasculară cronică, boală pulmonară cronică incluzând astmul bronşic, boli renale şi diabet zaharat, boală hepatică cronică, inclusiv hepatita alcoolică) şi adulţi cu factori de risc cum sunt fumatul şi abuzul de alcool etilic. Imunogenicitatea şi siguranţa Prevenar13 au fost demonstrate la adulţii cu vârsta de 18ani şi peste, inclusiv la cei care au fost vaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic polizaharidic. Adulţi nevaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent Într-un studiu comparativ direct desfăşurat la adulţi cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani, subiecţilor li s- a administrat o doză unică de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. În acelaşi studiu, la un alt grup de adulţi cu vârsta cuprinsă între 50-59 ani şi la un alt grup de adulţi cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani s-a administrat o doză unică de Prevenar13. Tabelul 7 compară valorile GMT OPA la 1 lună după administrare,la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent şi la cei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13. 80 Tabel 7: valorile GMT OPA la 1 lună după administrare, la pacienţi cu vârsta de 60-64 ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar 13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent (PPSV23) şi la cei cu vârsta de 50-59 ani la care s-a administrat odoză unică de Prevenar 13 a,b,c Prevenar 13Prevenar 13PPSV23 Prevenar 13 50-59 ani faţă de 60-64 ani Prevenar 13 faţă de PPSV23, 60-64 ani 50-59 ani N=350-384 60-64 ani N=359-404 60-64 ani N=367-402 Serotip GMTGMTGMTGMR(IÎ 95%)GMR(IÎ 95%) 12001461041,4(1,08; 1,73)1,4(1,10; 1,78) 39193851,0(0,81; 1,19)1,1(0,90; 1,32) 42833206212951,4(1,07; 1,77)1,6(1,19; 2,13) 52691991621,4(1,01; 1,80)1,2(0,93; 1,62) 6A † 432825932131,7(1,30; 2,15)12,1(8,63; 17,08) 6B321219847881,6(1,24; 2,12)2,5(1,82; 3,48) 7F152011204051,4(1,03; 1,79)2,8(1,98; 3,87) 9V172611644071,5(1,11; 1,98)2,9(2,00; 4,08) 149576126921,6(1,16; 2,12)0,9(0,64; 1,21) 18C193917269251,1(0,86; 1,47)1,9(1,39; 2,51) 19A9566823521,4(1,16; 1,69)1,9(1,56; 2,41) 19F5995175391,2(0,87; 1,54)1,0(0,72; 1,28) 23F494375721,3(0,94; 1,84)5,2(3,67; 7,33) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c Pentru serotipul 6A † , care este specific pentru Prevenar13, răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 2. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani, valorile GMT ale OPA pentru Prevenar13 au fost non- inferioare valorilor GMT ale OPA obţinute pentru vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, pentru cele douăsprezece serotipuri comune celor două vaccinuri. Pentru 9 serotipuri, s-a evidenţiat că titrurile OPA sunt semnificativ statistic mai mari la pacienţii la care s-a administrat Prevenar13. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59ani, valorile GMTale OPA pentru toate cele 13 serotipuri ale Prevenar 13 au fost non-inferioare răspunsurilor la Prevenar13 la adulţii cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64ani. Pentru 9 serotipuri, răspunsurile imune au fost în funcţie de vârstă, adulţii din grupa de vârstă50-59 ani având un răspuns semnificativ statistic mai mare decât cel al adulţilor din grupa de vârstă 60-64 ani. La toţi adulţii cu vârsta ≥ 50ani la care s-a administrat o doză unică de Prevenar13, titrurile OPA pentru serotipul 6A au fost semnificativ mai mari decât la adulţii cu vârsta ≥ 60ani la care s-a administrat o doză unică de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. La un an după vaccinarea cu Prevenar13 titrurile OPA au scăzut comparativ cu cele înregistrate la o lună după vaccinare; cutoate acestea titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari decât cele de la momentul iniţial. Nivelurile OPA GMT la momentul iniţial Nivelurile OPA GMT la un an după Prevenar13 Adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59 ani fără vaccinare anterioară cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent 5 până la 4520 până la 1234 Adulţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 64 ani fără vaccinare anterioară cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent 5 până la 3719 până la 733 81 Tabelul 8 prezintă valorile GMT ale OPA la 1 lună după administrarea unei singure doze de Prevenar13 la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani, comparativ cu adulţii cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani. Tabel8: valorile GMT ale OPA la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani şi între 60-64 ani, la care s-a administrat Prevenar13 a,b 18-49 ani N=836-866 60-64 ani N=359-404 18-49 ani comparativ cu 60-64 ani Serotip GMT b GMT b RGM(IÎ 95% c ) 13531462,4(2,03; 2,87) 391931,0(0,84; 1,13) 4474720622,3(1,92; 2,76) 53861991,9(1,55; 2,42) 6A574625932,2(1,84; 2,67) 6B981319844,9(4,13; 5,93) 7F324911202,9(2,41; 3,49) 9V333911642,9(2,34; 3,52) 1429836124,9(4,01; 5,93) 18C398917262,3(1,91; 2,79) 19A15806822,3(2,02; 2,66) 19F15335173,0(2,44; 3,60) 23F15703754,2(3,31; 5,31) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare de 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c c Intervalele de încredere (IÎ) pentru raport reprezintă transformări inverse ale unui interval de încredere bazat pe distribuţia t Student pentru diferenţa medie a logaritmilor măsurătorilor. La adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-49 ani, valorile GMT OPA pentru toate cele 13 serotipuri de Prevenar13 au fost non-inferioare răspunsurilor la Prevenar13 ale adulţilor cu vârsta cuprinsă între 60-64 ani. La un an după vaccinarea cu Prevenar13, titrurile OPA au scăzut comparativ cu titrurile la o lună după vaccinare; totuşi, valorile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari comparativ cu valorile de referinţă. Valorile GMT ale OPA de referinţă Valorile GMT ale OPA la un an după administrarea Prevenar13 Adulţi cu vârsta de la 18-49 ani nevaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent de la 5 la 186de la 23 la 2948 Adulţi vaccinaţi anterior cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent Răspunsurile imune la Prevenar13 şi la vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent au fost evaluate într-un studiu comparativ direct efectuat la adulţi cu vârsta ≥ 70ani, la care s-a administrat o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic, cu celpuţin 5ani înaintea administrării de vaccin în cadrul studiului. Tabelul 9 compară valorile GMT ale OPA la 1 lună post-vaccinare, la adulţii cu vârsta ≥ 70ani vaccinaţi anterior cu vaccinul anti-pneumococic polizaharidic la care s-a administrat o singură doză de Prevenar13 sau vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. 82 Tabel9 - valorile GMT ale OPA, la adulţii cu vârsta ≥70 ani la care s-a administrato singură doză de Prevenar13 sau vaccin anti-pneumococic polizaharidic 23-valent (PPSV23) a,b,c Prevenar13 N=400-426 PPSV23 N=395-445 Valorile GMT OPA ale Prevenar faţă de PPSV23 Serotip OPA GMTOPA GMTGMR(IÎ 95%) 181551,5(1,17; 1,88) 355491,1(0,91; 1,35) 45452032,7(1,93; 3,74) 572362,0(1,55; 2,63) 6A † 903949,6(7,00; 13,26) 6B12614173,0(2,21; 4,13) 7F2451601,5(1,07; 2,18) 9V181902,0(1,36; 2,97) 142802851,0(0,73; 1,33) 18C9074811,9(1,42; 2,50) 19A3542001,8(1,43; 2,20) 19F3332141,6(1,17; 2,06) 23F158433,7(2,69; 5,09) a Non-inferioritatea a fost definită ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 0,5. b Răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 1. c Pentru serotipul 6A † , care este specific pentru Prevenar13, răspunsul semnificativ statistic superior a fost definit ca marginea inferioară a IÎ 95% pentru GMR mai mare decât 2. La adulţii vaccinaţi cu vaccinul pneumococic polizaharidic cu cel puţin 5ani înaintea studiului clinic, tirurile GMT ale OPA pentru Prevenar13 au fost non-inferioare răspunsului la vaccinul anti- pneumococic polizaharidic 23-valent pentru cele 12 serotipuri comune. Suplimentar, în acest studiu, pentru 10 dintre cele 12 serotipuri comune s-a demonstrat existenţa unor titruri GMT ale OPA semnificativ statistic mai mari. Răspunsurile imune la serotipul 6A au fost semnificativ statistic mai mari după vaccinarea cu Prevenar13 decât după vaccinarea cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent. La un an după vaccinarea cu Prevenar13 a adulţilor cu vârsta de 70ani şi peste care au fost vaccinaţi cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, cu cel puţin 5ani înainte de înrolarea în studiu, titrurile OPA au scăzut comparativ cu cele la o lună post-vaccinare;cu toate acestea, titrurile OPA pentru toate serotipurile au rămas mai mari decât cele de la momentul iniţial: Valorile OPA GMT la momentul iniţial Valorile OPA GMT la un an după Prevenar13 Adulţi ≥ 70ani vaccinaţi cu vaccin pneumococic polizaharidic23-valentde cel puţin 5ani 9 până la 12218 până la 381 Răspunsul imun la grupele speciale de pacienţi Persoanele care prezintă afecţiunile descrise mai jos au un risc crescut de boală pneumococică. Relevanţa clinică a concentraţiei de anticorpi dobândiţi prin administrarea Prevenar13 la aceste grupe speciale de pacienţi este necunoscută. Siclemie A fost efectuat un studiu clinic deschis, cu un singur grup de tratament, în Franţa, Italia, Marea Britanie, Statele Unite ale Americii, Liban, Egipt şi Arabia Saudită, la 158 de copii şi adolescenţi cu siclemie, cu vârsta cuprinsă între ≥6 ani şi <18 ani, care fuseseră vaccinaţi anterior, cu cel puţin 6 luni 83 înainte de înrolarea în studiu cu una sau mai multe doze de vaccin polizaharidic pneumococic 23- valent şi cărora li s-au administrat 2 doze de Prevenar13 la un interval de 6 luni.După prima vaccinare, Prevenar13 a determinat apariţia unei concentraţii a anticorpilor semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu valoarea înainte de vaccinare, măsurată prin IgG GMC şi OPA GMT.După administrarea celei de-a doua doze, răspunsurile imune au fost comparabile cu cele obţinute după prima doză. La un an după administrarea celei de-a doua doze, concentraţiile de anticorpi măsurate prin IgG GMC şi OPA GMT au fost mai mari decât concentraţiile determinate înainte de administrarea primei doze de Prevenar13, cu excepţia IgG GMC pentru serotipurile 3 şi 5, care au avut valori similare. Date de imunogenicitate suplimentare pentru Prevenar (7-valent):copii cu siclemie Imunogenicitatea Prevenar a fost investigată într-un studiu clinic deschis, multicentric, efectuat la 49 de sugari cu siclemie.Copii au fost vaccinaţi cu Prevenar (3 doze administrate la interval de o lună, începând de la vârsta de 2 luni); la 46 dintre aceşti copii li s-a administrat şi un vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, la vârsta de 15-18 luni.După imunizarea primară, 95,6% dintre subiecţi au atins o concentraţie a anticorpilor de cel puţin 0,35 μg/ml pentru toate cele şapte serotipuri conţinute de Prevenar.O creştere semnificativă a fost observată în concentraţia anticorpilor împotriva celor şapte serotipuri după vaccinarea cu vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, sugerând faptul că memoria imunologică a fost bine stabilită. Infecţie HIV Copii şi adulţi nevaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic La copiii şi adulţii infectaţi cu HIV cu CD4 ≥ 200celule/μl (valoare medie de 717,0celule/μl),încărcătură virală < 50000copii/ml (valoare medie 2090,0 copii/ml), fără afecţiuni active legate de SIDA şi nevaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic, s-au administrat 3 doze de Prevenar13. Conform recomandărilor generale, ulterior s-a administrat o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. Vaccinurile au fost administrate la intervale de 1 lună. Răspunsurile imune au fost evaluate la 259-270 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după fiecare doză devaccin. După prima doză, Prevenar 13 a determinat apariţia unor titruri de anticorpi semnificativ statistic mai mari în comparaţie cu titrurile anterioare vaccinării, măsurate atât prin IgG GMC, cât şi prin OPA GMT. După administrarea celei de-a doua şi a treia doze de Prevenar 13, răspunsurile imunologice au fost comparabile sau mai mari decât cele obţinute după prima doză. Adulţi vaccinaţi anterior cu un vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent La adulţii infectaţi cu HIV cu vârsta ≥18 ani cu CD4 ≥ 200 celule/μl (valoare medie de 609,1celule/μl) şi încărcătură virală < 50000 copii/ml (valoare medie 330,6 copii/ml), fără afecţiuni active legate de SIDA, şi vaccinaţi anterior cu vaccin polizaharidic pneumococic 23-valent, administrat cu cel puţin 6 luni înainte de înrolarea în studiu, li s-au administrat 3 doze de Prevenar13, la înrolare, după 6 luni şi după 12 luni de la prima doză de Prevenar13. Răspunsurile imune au fost evaluate la 231-255 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după fiecare doză de Prevenar13. După prima doză, Prevenar13 a determinat apariţia unei concentraţii a anticorpilor semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu concentraţiile înainte de vaccinare, măsurate prin IgG GMC cât şi OPA GMT.După administrarea celei de-a doua şi a treia doze de Prevenar13, răspunsurile imunologice au fost comparabile sau mai mari decât cele obţinute după prima doză.În studiul clinic efectuat, la 162 subiecţi li s-a administrat anterior o doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent, la 143 subiecţi li s-au administrat anterior 2 doze şi la 26 subiecţi li s-au administrat anterior mai mult de 2 doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent. Subiecţii cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe doze de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent au avut un răspuns imunologic similar comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat anterior o singură doză. Transplantde celule stem hematopoietice 84 La copiii şi adulţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH) cu vârsta ≥2ani cu remisie hematologică completă a afecţiunii preexistente sau cu remisie parţială foarte bună în cazul limfomului şi mielomului, s-au administrat trei doze de Prevenar13, cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. Prima doză a fost administrată la 3 până la 6 luni după TCSH. A patra doză (de rapel) de Prevenar13 a fost administrată la 6 luni după a treia doză. Conform recomandărilor generale, o singură doză de vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent s-a administrat la 1 lună după cea de-a patra doză de Prevenar13. Răspunsurile imune au fost evaluate prin determinarea IgG GMC la 168-211 subiecţi evaluabili, la aproximativ 1 lună după vaccinare. După fiecare doză, Prevenar13 a determinat creşterea titrurilor de anticorpi. Răspunsurile imune după a patra doză de Prevenar13 au fost semnificativ mai mari pentru toate serotipurile, în comparaţie cu cele după cea de-a treia doză. În acest studiu nu a fost măsurat titrul de anticorpi funcţionali (OPA). 5.2Proprietăţi farmacocinetice Nu este cazul. 5.3Date preclinice de siguranţă Informaţiile non-clince nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea juvenilă şi toleranţa locală. 6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid succinic Polisorbat 80 2-fenoxietanol Apă pentru preparate injectabile Pentru adjuvant, vezi pct. 2. 6.2Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3Perioada de valabilitate 3 ani După prima utilizare: După deschidere, medicamentul poate fi păstrat cel mult 28zile la temperaturi de 2-8°C. În cazul folosirii altor timpi și condiții de păstrare în timpul utilizării, responsabilitatea aparține utilizatorului. 6.4Precauţii speciale pentru păstrare A sepăstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3. 85 6.5Natura şi conţinutul ambalajului 2 ml (4doze x 0,5ml) suspensie injectabilă în recipient (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc clorbutilic, fără latex, de culoare grişi sigilat cu capac din polipropilenă, detaşabil şi capsă din aluminiu, detaşabilă. Cutii cu 1, 5, 10, 25 şi 50. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pe durata păstrării, pot fi observate un depozit de culoare albă şi un supernatant limpede. Acestea nu constituie un semn de deteriorare. Vaccinul trebuie să fie bine agitat pentru a obţine o suspensie albă, omogenă şi trebuie să fie inspectat vizual înainte de administrare, pentru a se detecta orice conţinut de particule şi/sau modificare a aspectului fizic. A nu se utiliza în cazul în care sunt prezente modificări ale aspectului conţinutului. Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/590/012 EU/1/09/590/013 EU/1/09/590/014 EU/1/09/590/015 EU/1/09/590/016 9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 09 Decembrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 Septembrie 2014 10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 86 ANEXA II A.FABRICANŢII SUBSTANŢELOR BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANŢII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B.CONDIŢIISAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D.CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 87 A.FABRICANŢII SUBSTANŢELOR BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanţilor substanţei biologic active Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover, MA 01810 SUA Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Grange Castle Business Park Nangor Road Dublin 22 D22 V8F8 Irlanda Wyeth Pharmaceutical, Division of Wyeth Holdings LLC 4300 Oak Park Sanford, NC 27330 SUA Numele şi adresa fabricantuluiresponsabil pentru eliberarea seriei Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia B.CONDIŢIISAU RESTRICŢII PRIVIND PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. Eliberarea oficială a seriei În conformitate cu articolul 114 din Directiva 2001/83/CE, eliberarea oficială a seriei va fi făcută de un laborator de stat sau de un laborator destinat acestui scop. C.ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa(RPAS) Cerințele pentru depunerea RPASprivind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă şi frecvenţe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD)menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) 88 Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 89 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 90 A. ETICHETAREA 91 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE Cutie cu 1, 10 și 50 de seringi preumplute, cu sau fără ac – CU CHENAR ALBASTRU 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prevenar13 suspensie injectabilă vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) 2.DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 doză (0,5ml) conţine câte 2,2micrograme de polizaharide pentru serotipurile 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F şi 4,4micrograme pentru serotipul 6B conjugat cu proteina transportoare CRM 197 , adsorbit pe fosfat de aluminiu. 1 doză (0,5ml) conţine 0,125mg de aluminiu. 3.LISTA EXCIPIENŢILOR Clorură de sodiu, acid succinic, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Suspensie injectabilă 1 seringă preumplută cu doză unică (0,5ml), cu ac separat 1 seringă preumplută cu doză unică (0,5ml), fără ac 10 seringi preumplute cu doză unică (0,5ml), cu ace separate 10 seringi preumplute cu doză unică (0,5ml), fără ac 50 seringi preumplute cu doză unică (0,5ml), cu ace separate 50 seringi preumplute cu doză unică (0,5ml), fără ac 5.MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intramusculară. A se agita bine înainte de utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂMEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 92 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. Prevenar13 este stabil la temperaturi de până la 25°C, timp de patru zile. La sfârşitul acestei perioade, Prevenar13 trebuie utilizat sau eliminat. 10.PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/590/002– cutie cu 1 seringă, cu ac separat EU/1/09/590/001 – cutie cu 1 seringă, fără ac EU/1/09/590/004– cutie cu 10 seringi, cu ace separate EU/1/09/590/003– cutie cu 10 seringi, fără ac EU/1/09/590/006– cutie cu 50 seringi, cu ace separate EU/1/09/590/005– cutie cu 50 seringi, fără ac 13.SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 93 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 94 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Seringa preumplută 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Prevenar13 suspensie injectabilă i.m. 2.MODUL DE ADMINISTRARE A se agita bine înainte de utilizare. 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5.CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 doză (0,5ml) 6.ALTE INFORMAŢII 95 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1, 5, 10, 25, 50 flacoane unidoză 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prevenar13 suspensie injectabilă în flacon unidoză accin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) 2.DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 doză (0,5ml) conţine câte 2,2micrograme de polizaharide pentru serotipurile 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F şi 4,4micrograme pentru serotipul 6B conjugat cu proteina transportoare CRM 197 , adsorbit pe fosfat de aluminiu. 1 doză (0,5ml) conţine 0,125mg de aluminiu. 3.LISTA EXCIPIENŢILOR Clorură de sodiu, acid succinic, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Suspensie injectabilă 1 flacon unidoză (0,5ml) 5 flacoane unidoză (0,5ml) 10 flacoane unidoză (0,5ml) 25 flacoane unidoză (0,5ml) 50 flacoane unidoză (0,5ml) 5.MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intramusculară. A se agita bine înainte de utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 96 8.DATA DE EXPIRARE EXP 9.CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 10.PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/590/007 – cutie cu 1 flacon EU/1/09/590/008 – cutie cu 5 flacoane EU/1/09/590/009 – cutie cu 10 flacoane EU/1/09/590/010 – cutie cu 25 flacoane EU/1/09/590/011 – cutie cu 50 flacoane 13.SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 97 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 98 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta flaconului unidoză 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Prevenar13 suspensie injectabilă în flacon unidoză i.m. 2.MODUL DE ADMINISTRARE A se agita bine înainte de utilizare. 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5.CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 doză (0,5ml) 6.ALTE INFORMAŢII 99 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1, 5, 10, 25, 50 recipiente multidoză 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prevenar13 suspensie injectabilă în recipient multidoză vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) 2.DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 doză (0,5ml) conţine câte 2,2micrograme de polizaharide pentru serotipurile1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F şi 4,4micrograme pentru serotipul 6B conjugat cu proteina transportoare CRM 197 , adsorbit pe fosfat de aluminiu. 1 doză (0,5ml) conţine 0,125mg de aluminiu. 3.LISTA EXCIPIENŢILOR Clorură de sodiu, acid succinic, polisorbat 80, 2-fenoxietanol şi apă pentru preparate injectabile. 4.FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Suspensie injectabilă în recipient multidoză 1 recipient multidoză (4doze x 0,5ml) 5 recipiente multidoză (4doze x 0,5ml per recipient) 10 recipiente multidoză (4doze x 0,5ml per recipient) 25 recipiente multidoză (4doze x 0,5ml per recipient) 50 recipiente multidoză (4doze x 0,5ml per recipient) 5.MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intramusculară. A se agita bineînainte de utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6.ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7.ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8.DATA DE EXPIRARE EXP 100 9.CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. După prima utilizare, medicamentul poate fi păstrat la frigider timp de cel mult 28zile. 10.PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11.NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 12.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/09/590/012 – cutie cu 1 recipient multidoză EU/1/09/590/013 – cutie cu 5 recipiente multidoză EU/1/09/590/014 – cutie cu 10 recipiente multidoză EU/1/09/590/015 – cutie cu 25 recipiente multidoză EU/1/09/590/016 – cutie cu 50 recipiente multidoză 13.SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14.CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15.INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16.INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille 17.IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conţine identificatorul unic. 101 18.IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN NN 102 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Eticheta recipientului multidoză 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Prevenar13 suspensie injectabilă în recipient multidoză i.m. 2.MODUL DE ADMINISTRARE A se agita bine înainte de utilizare. 3.DATA DE EXPIRARE EXP 4.SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5.CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 4 doze x 0,5ml 6.ALTE INFORMAŢII 103 B. PROSPECTUL 104 Prospect: Informaţii pentru utilizator Prevenar13 suspensie injectabilă vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte ca acest vaccin să fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastrădeoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. -Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. -Acest vaccin a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. -Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţiîn acest prospect: 1.Ce este Prevenar13 şi pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să ştiţi înainte să vă fie administrat dumneavoastrăsau copilului dumneavoastră Prevenar13 3.Cum se administrează Prevenar13 4.Reacţii adverse posibile 5.Cum se păstrează Prevenar13 6.Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1.Ce este Prevenar13 şi pentru ce se utilizează Prevenar13 este un vaccin pneumococic administrat la: copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 17 ani, pentru a ajuta la protecţia împotriva unor boli cum sunt: meningita (inflamaţie a membranei din jurul creierului), sepsis sau bacteriemie (prezenţa de bacterii în circulaţia sângelui), pneumonie (infecţie pulmonară) şi infecţii ale urechii. adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, pentru a ajuta la prevenirea bolilor cum sunt pneumonia (infecţie pulmonară), septicemia sau bacteriemia (bacterii în circulaţia sângelui) şi meningita (inflamaţie a membranei din jurul creierului), determinate de 13 tipuri ale bacteriei Streptococcuspneumoniae. Prevenar 13 conferă protecţie împotriva a 13 serotipuri ale bacteriei Streptococcus pneumoniaeşi înlocuieşte Prevenar, care conferea protecţie împotriva a 7 serotipuri. Vaccinul acţionează ajutând organismul să îşi producă proprii anticorpi, care vă protejează pe dumneavoastră sau pe copilul dumneavoastră împotriva acestor boli. 2.Ce trebuie să ştiţi înainte să vă fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastră Prevenar13 Prevenar13 nu trebuie administrat: în cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră sunteţi alergici (hipersensibili) la 105 substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) sau la orice alt vaccin care conţine toxoid difteric. în cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi o infecţie severă, cu temperatură mare (peste 38°C). Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră, vaccinarea trebuie amânată până când dumneavoastră sau copilul dumneavoastră vă simţiţi mai bine. O infecţie minoră, de exemplu o răceală, nu ar trebui să reprezinte o problemă. Totuşi, discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Atenţionări şi precauţii Înainte de vaccinare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră: aveţi sau aţi avut probleme de natură medicală după administrarea de Prevenar sau Prevenar13, indiferent de doză, cum sunt reacţiile alergice sau problemele de respiraţie. aveţi orice problemă de sângerare sau faceţi cu uşurinţă vânătăi. aveţi un sistem imunitar slăbit (de exemplu, din cauza infecţiei cu HIV), este posibil să nu beneficiaţi pe deplin de protecţia conferită de Prevenar 13. aţi avut vreodată convulsii, deoarece aţi putea necesita administrarea de medicamente care să reducă febra, înainte de injectarea Prevenar 13. În cazul în care copilul dumneavoastră nu mai reacţionează la stimuli sau face convulsii după vaccinare, vă rugăm să contactaţi imediat medicul. Vezi, de asemenea, pct. 4. În cazul în care copilul dumneavoastră s-a născut foarte prematur (până la 28 de săptămâni de sarcină), înainte de vaccinare adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, deoarece pot să apară pauze mai lungi decât este normal între respiraţii, timp de 2-3 zile după vaccinare. Vezi şi pct. 4. La fel ca oricare alt vaccin, Prevenar13 nu oferă o protecţie tuturor persoanelor vaccinate. Prevenar13 protejează numai împotriva infecţiilor la nivelul urechilor la copii, determinate de tipurile de Streptococcus pneumoniaepentru care a fost creat vaccinul. Acesta nu asigură protecţie împotriva altor agenţi infecţioşi care pot determina infecţii la nivelul urechilor. Prevenar 13 împreună cu alte medicamente/vaccinuri: Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande să administraţi copilului paracetamol sau alte medicamente care scad febra, înainte de a-i fi administrat Prevenar. Acest lucru va ajuta la diminuarea unora din reacţiile adverse la Prevenar13. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, sau dacă vi s-a administrat recent oricare alt vaccin. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte dea vi se administra acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Prevenar13 nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacţiile menţionate la pct.4, „Reacţii 106 adverse posibile” pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Prevenar13conține polisorbat80 Acest medicament conține 0,1mg de polisorbat80 per doză. Polisorbații pot cauzareacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră, dacă aveți sau copilul dumneavoastră are, orice fel de alergii cunoscute. Prevenar13 conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”. 3.Cum se administrează Prevenar13 Medicul sau asistenta va injecta doza recomandată de vaccin (0,5ml) într-un muşchi de la nivelul braţului sau piciorului dumneavoastră sau copilului dumneavoastră. Sugari cu vârsta cuprinsă între 6săptămânişi 6 luni În mod obişnuit, copilului dumneavoastră trebuie să i se administreze o serie iniţială de trei injecţii cu vaccin, urmată de o doză de rapel. Prima injecţie trebuie să fie administrată începând cu vârsta de şase săptămâni. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin o lună, una de cealaltă. O a patra injecţie (rapel) va fi administrată la vârsta cuprinsă între 11 şi 15 luni. Veţi fi anunţat(ă) când trebuie să veniţi cu copilul pentru injecţia următoare. Este posibil ca furnizorul dumneavoastră de servicii medicale să utilizeze o schemă alternativă de vaccinare, conform recomandărilor oficiale din ţara dumneavoastră. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Sugari prematuri Copilului dumneavoastră i se va administra o serie iniţială de trei injecţii cu vaccin. Prima injecţie poate fi administrată chiar de la vârsta de şase săptămâni, cu un interval de cel puţin o lună între administrări. Între lunile 11 şi 15 de viaţă, copilului dumneavoastră i se va administra o a patra injecţie (rapel). Sugari, copii şi adolescenţi nevaccinaţi, cu vârsta peste 7 luni La sugarii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 11 luni trebuie să se administreze două injecţii. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin o lună una de cealaltă. O a treia injecţie va fi administrată în al doilea an de viaţă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 de luni trebuie să se administreze două injecţii. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin două luni una de cealaltă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani trebuie să se administreze o injecţie. Sugari, copii şi adolescenţi vaccinaţi anterior cu Prevenar Este posibil să se administreze Prevenar13 la sugarii şi copiii cărora li s-a administrat anterior Prevenar, pentru a completa schema de vaccinare. 107 La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 anicare au fost vaccinaţi anterior cu Prevenar, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor recomanda numărul necesar de injecţii cu Prevenar13. La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17ani trebuie să se administreze o injecţie. Este important să respectaţi recomandările medicului, farmacistului sau asistentei medicale, astfel încât copilului dumneavoastră să i se administreze seria completă de injecţii. Dacă uitaţi să vă prezentaţi la data stabilită, solicitaţi sfatul medicului, farmacistului sau asistentei medicale. Adulţi La adulţi trebuie să se administrezeo injecţie. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă vi s-a administrat un vaccin pneumococic . Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea Prevenar13, adresaţi-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale. Grupe speciale de pacienţi La persoanele cu un risc crescut de infecţie pneumococică (cum sunt cei cu siclemie sau cu infecţie cu HIV), incluzând persoanele vaccinate anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent, se poate administra cel puţin o doză de Prevenar13. Persoanelor cu transplant de celule stem hematopoetice li se pot administra trei injecţii, prima administrată la 3 până la 6 luni după transplant şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. A patra injecţie (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia injecţie. 4.Reacţii adverse posibile Ca toate vaccinurile, Prevenar13 poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar13 la sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani): Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută febră, iritabilitate, durere, sensibilitate, înroşire, umflare sau întărire apărută la locul de vaccinare, somnolenţă, somn agitat înroşire, întărire, umflare în jurul locului de vaccinare pe o suprafaţă de 2,5cm - 7,0 cm (după doza de rapel şi la copii mai mari [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani]) Reacţiile adverse frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 10 doze de vaccin) sunt: vărsături, diaree febră mai mare de 39°C; durere la locul de vaccinare resimţită la mişcare, înroşire, întărire, umflare în jurul locului de vaccinare pe o suprafaţă de 2,5cm - 7,0 cm (după prima serie de injecţii) 108 erupţii trecătoare pe piele Reacţiile adverse mai puţin frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 100 doze de vaccin) sunt: convulsii, incluzându-le pe cele determinate de febră papule (urticarie sau erupţii de tip urticarian) înroşire, umflare sau întărire apărută la locul de vaccinare, cu diametrul mai mare de 7cm, plâns Reacţiile adverse rare(pot să apară la cel mult 1 din 1000 de doze de vaccin) sunt: stare de colaps sau asemănătoare cu şocul (episod hipotonic-hiporeactiv) reacţii alergice (hipersensibilitate), incluzând tumefiere a feţei şi/sau buzelor, dificultăţi la respiraţie Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar13 la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani): Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută iritabilitate; durere, sensibilitate, înroşire, umflare sau întărire la nivelul locului de vaccinare; somnolenţă; somn agitat; sensibilitate la nivelul locului de vaccinare care afectează mişcarea Reacţii adverse frecvente(pot să apară până la 1 din 10 doze de vaccin) sunt: dureri de cap vărsături; diaree erupţii trecătoare pe piele; papule (urticarie sau erupţii de tip urticarian) febră Copiii şi adolescenţii cu infecţie HIV, siclemie sau cu transplant de celule stem hematopoetice au avut reacţii adverse similare; totuşi durerea de cap, vărsăturile, diareea, febra, oboseala, durerile articulare şi musculare au fost foarte frecvente. La copiii născuţi foarte prematur (la cel mult 28 de săptămâni de sarcină) pot să apară pauze mai lungi decât este normal între respiraţii, timp de 2-3 zile după vaccinare. Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar 13 la adulţi: Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută, dureri de cap, diaree, vărsături (la persoanele cuvârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) frisoane, oboseală, erupţie trecătoare pe piele, durere, înroşire, umflare, întărire sau durere la locul vaccinării, resimţită la mişcarea braţului (durere sau sensibilitate severă la locul de vaccinare la persoanele cuvârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani şi limitare severă a mişcărilor mâinii la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani) înrăutăţire sau durere nouă la nivelul articulaţiilor dumneavoastră, înrăutăţire sau durere nouă la nivelul muşchilor febră (la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani) 109 Reacţiile adverse frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 10 doze de vaccin) sunt: vărsături (la persoanele cu vârsta de 50 de ani şi peste); febră (la persoanele cu vârsta de 30 de ani şi peste) Reacţiile adverse mai puţin frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 100 doze de vaccin) sunt: greaţă reacţie alergică (hipersensibilitate), incluzând umflare a feţei şi/sau a buzelor, dificultăţi la respiraţie noduli limfatici măriţi sau glande mărite (limfadenopatie) lângă locul de vaccinare, cum ar fi sub braţ Adulţii cu infecţie cu HIV au avut reacţii adverse similare; totuşi, febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente şi greaţa frecventă. Adulţii cu transplant de celule stem hematopoetice au avut reacţii adverse similare; totuşi, febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente. Reacţiile adverse suplimentare prezentate mai jos au fost observate după punerea pe piaţă, în cazul administrării Prevenar13 reacţii alergice severe, incluzând şoc (colaps cardiovascular), angioedem (umflare a buzelor, feţei sau gâtului) papule (urticarie), înroşire şi iritaţie (dermatită) şi mâncărime (prurit) la locul de injectare; înroşire a feţei mărire a ganglionilor (nodulilor) limfatici (limfadenopatie) în apropierea locului de injectare, cum ar fi la subraţ sau în regiunea inghinală o erupţie care cauzează pete roşii însoţite de mâncărime (eritem polimorf) Raportarea reacţiilor adverse Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5.Cum se păstrează Prevenar13 Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. Prevenar13 este stabil la temperaturi de până la 25°C, timp de patru zile. La sfârşitul acestei perioade, Prevenar13 trebuie utilizat sau eliminat.Aceste date sunt destinate îndrumării profesioniştilor din domeniul sănătăţii, în cazul unor deviaţii temporare de temperatură. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 110 6.Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Prevenar13 Substanţele active sunt conjugaţi polizaharidici cu CRM 197 care constau din: 2,2 micrograme din fiecare dintre polizaharidele pentru serotipurile 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F şi 23F 4,4 micrograme de polizaharide pentru serotipul 6B 1 doză (0,5ml) conţine aproximativ 32micrograme de proteină transportoare CRM 197 , adsorbită pe fosfat de aluminiu (0,125mg aluminiu). Celelalte componente sunt clorură de sodiu, acid succinic, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Prevenar13 şi conţinutul ambalajului Vaccinul este o suspensieinjectabilă albă, furnizată într-o seringă preumplută, cu doză unică (0,5ml). Cutii cu 1, 10 sau 50 seringi, cu sau fără ac. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul responsabil pentru eliberarea seriei: Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11 Latvija Pfizer Luxembourg SARLfiliāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 Česká Republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Magyarország Pfizer Kft Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf.: + 45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: + 49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01 111 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Ελλάδα Pfizer ΕλλάςA.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Tel: + 43 (0)1 521 15-0 España Pfizer, S.L. Télf:+34914909900 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 France Pfizer Tél +33 1 58 07 34 40 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 20728 00 Ireland Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Icepharmahf Simi: + 354 540 8000 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9430 040 Kύπρος Pfizer ΕλλάςΑ.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22 817690 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8550 520 00 Acest prospect a fost revizut în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Pe durata păstrării, pot fi observate un depozit de culoare albă şi un supernatant limpede. Acestea nu constituie un semn dedeteriorare. Inspectaţi vizual pentru a detecta orice conţinut de particule străine şi/sau aspect fizic anormal; nu utilizaţi dacă detectaţi oricare dintre acestea. Înainte de a scoate aerul din seringă, agitaţi bine pentru a obţine o suspensie albă, omogenă. 112 Administraţi întreaga doză. Prevenar13 este destinat numai pentru administrare intramusculară. A nu se administra intravascular. Prevenar13 nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu niciun alt vaccin. Prevenar13 poate fi administrat în mod concomitent cu alte vaccinuri, recomandate pentru administrarea de rutină în copilărie; în acest caz, trebuie utilizate locuri de vaccinare diferite. Prevenar13 poate fi administrat la adulţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, în acelaşi timp cu vaccinul antigripal trivalent sau tetravalent inactivat. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 113 Prospect: Informaţii pentru utilizator Prevenar13 suspensie injectabilă în flacon unidoză vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte ca acest vaccin să fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastrădeoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. -Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. -Acest vaccin a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. -Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţiîn acest prospect: 1.Ce este Prevenar13 şi pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să ştiţi înainte să vă fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastră Prevenar13 3.Cum se administrează Prevenar13 4.Reacţii adverse posibile 5.Cum se păstrează Prevenar13 6.Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1.Ce este Prevenar13 şi pentru ce se utilizează Prevenar13 este un vaccin pneumococic administrat la: copii cu vârsta cuprinsă între6 săptămâni şi 17 ani, pentru a ajuta la protecţia împotriva unor boli cum sunt: meningita (inflamaţie a membranei din jurul creierului), sepsis sau bacteriemie (prezenţa de bacterii în circulaţia sângelui), pneumonie (infecţie pulmonară) şi infecţii ale urechii. adulţi cu vârsta de 18 de ani şi peste, pentru a ajuta la prevenirea bolilor cum sunt pneumonia (infecţie pulmonară), septicemia sau bacteriemia (bacterii în circulaţia sângelui) şi meningita (inflamaţie a membranei din jurul creierului), determinate de 13 tipuri ale bacteriei Streptococcus pneumoniae. Prevenar 13, conferă protecţie împotriva a 13 serotipuri ale bacteriei Streptococcus pneumoniaeşi înlocuieşte Prevenar, care conferea protecţie împotriva a 7 serotipuri. Vaccinul acţionează ajutând organismul să îşi producă proprii anticorpi, care vă protejează pe dumneavoastră sau pe copilul dumneavoastră împotriva acestor boli. 2.Ce trebuie să ştiţi înainte să vă fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastră Prevenar13 Prevenar13 nu trebuie administrat: în cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră sunteţi alergici (hipersensibili) la 114 substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) sau la orice alt vaccin care conţine toxoid difteric. în cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi o infecţie severă, cu temperatură mare (peste 38°C). Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră, vaccinarea trebuie amânată până când dumneavoastră sau copilul dumneavoastră vă simţiţi mai bine. O infecţie minoră, de exemplu o răceală, nu ar trebui să reprezinte o problemă. Totuşi, discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Atenţionărişi precauţii Înainte de vaccinare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră: aveţi sau aţi avut probleme de natură medicală după administrarea de Prevenar sau Prevenar13, indiferent de doză, cum sunt reacţiile alergice sau problemele de respiraţie. aveţi orice problemă de sângerare sau faceţi cu uşurinţă vânătăi. aveţi un sistem imunitar slăbit (de exemplu, din cauza infecţiei cu HIV), este posibil să nu beneficiaţi pe deplin de protecţia conferită de Prevenar13. aţi avut vreodată convulsii, deoarece aţi putea necesita administrarea de medicamente care să reducă febra, înainte deinjectarea Prevenar 13. În cazul în care copilul dumneavoastră nu mai reacţionează la stimuli sau face convulsii după vaccinare, vă rugăm să contactaţi imediat medicul. Vezi, de asemenea, pct. 4. În cazul în care copilul dumneavoastră s-a născut foarte prematur (până la 28 de săptămâni de sarcină), înainte de vaccinare adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, deoarece pot să apară pauze mai lungi decât este normal între respiraţii timp de 2-3 zile după vaccinare. Vezi şipct. 4. La fel ca oricare alt vaccin, Prevenar13 nu oferă o protecţie tuturor persoanelor vaccinate. Prevenar13 protejează numai împotriva infecţiilor la nivelul urechilor la copii, determinate de tipurile de Streptococcus pneumoniaepentru care a fost creat vaccinul. Acesta nu asigură protecţie împotriva altor agenţi infecţioşi care pot determina infecţii la nivelul urechilor. Prevenar 13 împreună cu alte medicamente/vaccinuri: Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande să administraţi copilului paracetamol sau alte medicamente care scad febra, înainte de a-i fi administrat Prevenar. Acest lucru va ajuta la diminuarea unora din reacţiile adverse la Prevenar13. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, sau dacă vi s-a administrat recent oricare alt vaccin. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a vi se administra acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Prevenar13 nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacţiile menţionate la pct.4, „Reacţii 115 adverse posibile” pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Prevenar13conține polisorbat80 Acest medicament conține 0,1mg de polisorbat80 per doză. Polisorbații pot cauzareacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți sau copilul dumneavoastră are orice fel de alergii cunoscute. Prevenar13 conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”. 3.Cum se administrează Prevenar13 Medicul sau asistenta va injecta doza recomandată de vaccin (0,5ml) într-un muşchi de la nivelul braţului sau piciorului dumneavoastră sau copilului dumneavoastră. Sugari cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 6 luni În mod obişnuit, copilului dumneavoastră trebuie să i se administreze o serie iniţială de trei injecţii cu vaccin, urmată de o doză de rapel. Prima injecţie trebuie să fie administrată începând cu vârsta de şase săptămâni. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin o lună, una de cealaltă. O a patra injecţie (rapel) va fi administrată la vârsta cuprinsă între 11 şi 15 luni. Veţi fi anunţat(ă) când trebuie să veniţi cu copilul pentru injecţia următoare. Este posibil ca furnizorul dumneavoastră de servicii medicale să utilizeze o schemă alternativă de vaccinare, conform recomandărilor oficiale din ţara dumneavoastră. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Sugari prematuri Copilului dumneavoastră i se va administra o serie iniţială de trei injecţii cu vaccin. Prima injecţie poate fiadministrată chiar de la vârsta de şase săptămâni, cu un interval de cel puţin o lună între administrări. Între lunile 11 şi 15 de viaţă, copilului dumneavoastră i se va administra o a patra injecţie (rapel). Sugari, copii şi adolescenţi nevaccinaţi, cu vârsta peste 7 luni La sugarii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 11 luni trebuie să se administreze două injecţii. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin o lună una de cealaltă. O a treia injecţie va fi administrată în al doilea an de viaţă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 de luni trebuie să se administreze două injecţii. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin două luni una de cealaltă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani trebuie să se administreze o injecţie. Sugari, copii şi adolescenţi vaccinaţi anterior cu Prevenar Este posibil să se administreze Prevenar13 la sugarii şi copiii cărora li s-a administrat anterior Prevenar, pentru a completa schema de vaccinare. 116 La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 anicare au fost vaccinaţi anterior cu Prevenar, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor recomanda numărul necesar de injecţii cu Prevenar13. La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17ani trebuie să se administreze o injecţie. Este important să respectaţi recomandările medicului, farmacistului sau asistentei medicale, astfel încât copilului dumneavoastră să i se administreze seria completă de injecţii. Dacă uitaţi să vă prezentaţi la data stabilită, solicitaţi sfatulmedicului, farmacistului sau asistentei medicale. Adulţi La adulţi trebuie să se administreze o injecţie. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă vi s-a administrat un vaccin pneumococic . Dacă aveţi orice întrebărisuplimentare cu privire la utilizarea Prevenar13, adresaţi-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale. Grupe speciale de pacienţi La persoanele cu un risc crescut de infecţie pneumococică (cum sunt cei cu siclemie sau cu infecţie cu HIV), incluzând persoanele vaccinate anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent, se poate administra cel puţin o doză de Prevenar13. Persoanelor cu transplant de celule stem hematopoetice li se pot administra trei injecţii, prima administrată la 3 până la 6 luni după transplant şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. A patra injecţie (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia injecţie. 4.Reacţii adverse posibile Ca toate vaccinurile, Prevenar13 poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar13 la sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani): Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută febră, iritabilitate, durere, sensibilitate, înroşire, umflare sau întărire apărută la locul de vaccinare, somnolenţă, somn agitat Înroşire, întărire, umflare în jurul locului de vaccinare pe o suprafaţă de 2,5cm - 7,0 cm (după doza de rapel şi la copii mai mari [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani]) Reacţiile adverse frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 10 doze de vaccin) sunt: vărsături, diaree febră mai mare de 39°C; durere la locul de vaccinare resimţită la mişcare, înroşire, întărire, umflare în jurul locului de vaccinare pe o suprafaţă de 2,5cm - 7,0 cm (după prima serie de injecţii) 117 erupţii trecătoare pe piele Reacţiile adverse mai puţin frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 100 doze de vaccin) sunt: convulsii, incluzându-le pe cele determinate de febră Papule (urticarie sau erupţii de tip urticarian) înroşire, umflare sau întărire apărută la locul de vaccinare, cu diametrul mai mare de 7cm, plâns Reacţiile adverse rare(pot să apară la cel mult 1 din 1000 de doze de vaccin) sunt: stare de colaps sau asemănătoare cu şocul (episod hipotonic-hiporeactiv) reacţii alergice (hipersensibilitate), incluzând tumefiere a feţei şi/sau buzelor, dificultăţi la respiraţie Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar13 la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani): Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută iritabilitate; durere, sensibilitate, înroşire, umflare sau întărire la nivelul locului de vaccinare; somnolenţă; somn agitat; sensibilitate la nivelul locului de vaccinare care afectează mişcarea Reacţii adverse frecvente(pot să apară până la 1 din 10 doze de vaccin) sunt: dureri de cap vărsături; diaree erupţii trecătoare pe piele; papule (urticarie sau erupţii de tip urticarian) febră Copiii şi adolescenţii cu infecţie HIV, siclemie sau cu transplant de celule stem hematopoetice au avut reacţii adverse similare; totuşi durerea de cap, vărsăturile, diareea, febra, oboseala, durerile articulare şi musculare au fost foarte frecvente. La copiii născuţi foarte prematur (la cel mult 28 de săptămâni de sarcină) pot să apară pauze mai lungi decât este normal între respiraţii, timp de 2-3 zile după vaccinare. Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar 13 la adulţi: Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută, dureri de cap, diaree, vărsături (la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) frisoane, oboseală, erupţie trecătoare pe piele, durere,înroşire, umflare, întărire sau durere la locul vaccinării, resimţită la mişcarea braţului (durere sau sensibilitate severă la locul de vaccinare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani şi limitare severă a mişcărilor mâinii la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani) înrăutăţire sau durere nouă la nivelul articulaţiilor dumneavoastră, înrăutăţire sau durere nouă la nivelul muşchilor febră (la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani) 118 Reacţiile adverse frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 10 doze de vaccin) sunt: vărsături (la persoanele cu vârsta de 50 de ani şi peste); febră (la persoanele cu vârsta de 30 de ani şi peste) Reacţiile adverse mai puţin frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 100 doze de vaccin) sunt: greaţă reacţie alergică (hipersensibilitate), incluzând umflare a feţei şi/sau a buzelor, dificultăţi la respiraţie noduli limfatici măriţi sau glande mărite (limfadenopatie) lângă locul de vaccinare, cum ar fi sub braţ Adulţii cu infecţie cu HIV au avut reacţii adverse similare; totuşi febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente şi greaţa frecventă. Adulţii cu transplant de celule stem hematopoetice au avut reacţii adverse similare; totuşi, febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente. Reacţiile adverse suplimentare prezentate mai jos au fost observate după punerea pe piaţă, în cazul administrării Prevenar13 reacţii alergice severe, incluzând şoc (colaps cardiovascular), angioedem (umflare a buzelor, feţei sau gâtului) papule (urticarie), înroşire şi iritaţie (dermatită) şi mâncărime (prurit) la locul de injectare; înroşire a feţei mărire a ganglionilor (nodulilor) limfatici (limfadenopatie) în apropierea locului de injectare, cum ar fi la subraţ sau în regiunea inghinală o erupţie care cauzează pete roşii însoţite de mâncărime (eritem polimorf) Raportarea reacţiilor adverse Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5.Cum se păstrează Prevenar13 Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 119 Ce conţine Prevenar13 Substanţele active sunt conjugaţi polizaharidici cu CRM 197 care constau din: 2,2 micrograme din fiecare dintre polizaharidele pentru serotipurile 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F şi 23F 4,4 micrograme de polizaharide pentru serotipul 6B 1 doză (0,5ml) conţine aproximativ 32micrograme de proteină transportoare CRM 197 , adsorbită pe fosfat de aluminiu (0,125mg aluminiu). Celelalte componente sunt clorură de sodiu, acid succinic, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Prevenar13 şi conţinutul ambalajului Vaccinul este o suspensie injectabilă albă, furnizată într-un flacon unidoză (0,5ml). Cutii cu 1, 5, 10, 25 şi 50 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul responsabil pentru eliberarea seriei: Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 Česká Republika Pfizer, spol.s r.o. Tel: +420 283 004 111 Magyarország Pfizer Kft Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf.: + 45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: + 49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 120 Ελλάδα Pfizer ΕλλάςA.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Tel: + 43 (0)1 521 15-0 España Pfizer, S.L. Télf:+34914909900 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 France Pfizer Tél +33 1 58 07 34 40 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Icepharmahf Simi: + 354 540 8000 Slovenská republika PfizerLuxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9430 040 Kύπρος Pfizer ΕλλάςΑ.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22 817690 Sverige PfizerAB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Acest prospect a fost revizut în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Pe durata păstrării, pot fi observate un depozit de culoare albă şi un supernatant limpede. Acestea nu constituie un semn dedeteriorare. Inspectaţi vizual pentru a detecta orice conţinut de particule străine şi/sau aspect fizic anormal; nu utilizaţi dacă detectaţi oricare dintre acestea. Agitaţi bine înainte de utilizare, pentru a obţine o suspensie albă, omogenă. Administraţi întreaga doză. Prevenar13 este destinat numai pentru administrare intramusculară. A nu se administra intravascular. 121 Prevenar13 nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu niciun alt vaccin. Prevenar13 poate fi administrat în mod concomitent cu alte vaccinuri, recomandate pentru administrarea de rutină în copilărie; în acest caz, trebuie utilizate locuri de vaccinare diferite. Prevenar13 poate fi administrat la adulţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, în acelaşi timp cu vaccinul antigripal trivalent sau tetravalent inactivat. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 122 Prospect: Informaţii pentru utilizator Prevenar13 suspensie injectabilă în recipient multidoză vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13-valent, adsorbit) Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte ca acest vaccin să fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastrădeoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. -Păstraţi acestprospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. -Acest vaccin a fost prescris numai pentru dumneavoastră sau pentru copilul dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. -Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţiîn acest prospect: 1.Ce este Prevenar13 şi pentru ce se utilizează 2.Ce trebuie să ştiţi înainte să vă fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastră Prevenar13 3.Cum se administrează Prevenar13 4.Reacţii adverse posibile 5.Cum se păstrează Prevenar13 6.Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1.Ce este Prevenar13 şi pentru ce se utilizează Prevenar13 este un vaccin pneumococic administrat la: copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămânişi 17 ani, pentru a ajuta la protecţia împotriva unor boli cum sunt: meningita (inflamaţie a membranei din jurul creierului), sepsis sau bacteriemie (prezenţa de bacterii în circulaţia sângelui), pneumonie (infecţie pulmonară) şi infecţii ale urechii. adulţi cu vârsta de 18 de ani şi peste, pentru a ajuta la prevenirea bolilor cum sunt pneumonia (infecţie pulmonară), septicemia sau bacteriemia (bacterii în circulaţia sângelui) şi meningita (inflamaţie a membranei din jurul creierului), determinate de 13 tipuri ale bacteriei Streptococcus pneumoniae. Prevenar 13, conferă protecţie împotriva a 13 serotipuri ale bacteriei Streptococcus pneumoniaeşi înlocuieşte Prevenar, care conferea protecţie împotriva a 7 serotipuri. Vaccinul acţionează ajutând organismul să îşi producă proprii anticorpi, care vă protejează pe dumneavoastră sau pe copilul dumneavoastră împotriva acestor boli. 2.Ce trebuie să ştiţi înainte să vă fie administrat dumneavoastră sau copilului dumneavoastră Prevenar13 Prevenar13 nu trebuie administrat: în cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră sunteţi alergici (hipersensibili) la 123 substanţele active sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) sau la orice alt vaccin care conţine toxoid difteric. în cazul în care dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveţi o infecţie severă, cu temperatură mare (peste 38°C). Dacă acest lucru este valabil pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră, vaccinarea trebuie amânată până când dumneavoastră sau copilul dumneavoastră vă simţiţi mai bine. O infecţie minoră, de exemplu o răceală, nu ar trebui să reprezinte o problemă. Totuşi, discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Atenţionări şi precauţii Înainte de vaccinare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră: aveţi sau aţi avut probleme de natură medicală după administrarea de Prevenar sau Prevenar13, indiferent de doză, cum sunt reacţiile alergice sau problemele de respiraţie. aveţi orice problemă de sângerare sau faceţi cu uşurinţă vânătăi. aveţi un sistem imunitar slăbit (de exemplu, din cauza infecţiei cu HIV), este posibil să nu beneficiaţi pe deplin de protecţia conferită de Prevenar13. aţi avut vreodată convulsii, deoarece aţi putea necesita administrarea de medicamente care să reducă febra, înainte deinjectarea Prevenar 13. În cazul în care copilul dumneavoastră nu mai reacţionează la stimuli sau face convulsii după vaccinare, vă rugăm să contactaţi imediat medicul. Vezi, de asemenea, pct. 4. În cazul în care copilul dumneavoastră s-a născut foarte prematur (până la 28 de săptămâni de sarcină), înainte de vaccinare adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale, deoarece pot să apară pauze mai lungi decât este normal între respiraţii timp de 2-3 zile după vaccinare. Vezi şipct. 4. La fel ca oricare alt vaccin, Prevenar13 nu oferă o protecţie tuturor persoanelor vaccinate. Prevenar13 protejează numai împotriva infecţiilor la nivelul urechilor la copii, determinate de tipurile de Streptococcus pneumoniaepentru care a fost creat vaccinul. Acesta nu asigură protecţie împotriva altor agenţi infecţioşi care pot determina infecţii la nivelul urechilor. Prevenar 13 împreună cu alte medicamente/vaccinuri: Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande să administraţi copilului paracetamol sau alte medicamente care scad febra, înainte de a-i fi administrat Prevenar. Acest lucru va ajuta la diminuarea unora din reacţiile adverse la Prevenar13. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, sau dacă vi s-a administrat recent oricare alt vaccin. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a vi se administra acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Prevenar13 nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacţiile menţionate la pct.4, „Reacţii 124 adverse posibile” pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Prevenar13conține polisorbat80 Acest medicamentconține 0,1mg de polisorbat80 per doză. Polisorbații pot cauzareacții alergice. Adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți sau copilul dumneavoastră are orice fel de alergii cunoscute. Prevenar 13conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”. 3.Cum se administrează Prevenar13 Medicul sau asistenta va injecta doza recomandată de vaccin (0,5ml) într-un muşchi de la nivelul braţului sau piciorului dumneavoastră sau copilului dumneavoastră. Sugari cu vârsta cuprinsă între 6săptămâni şi 6 luni În mod obişnuit, copilului dumneavoastră trebuie să i se administreze o serie iniţială de trei injecţii cu vaccin, urmată de o doză de rapel. Prima injecţie trebuie să fie administrată începând cu vârsta de şase săptămâni. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin o lună, una de cealaltă. O a patra injecţie (rapel) va fi administrată la vârsta cuprinsă între 11 şi 15 luni. Veţi fi anunţat(ă) când trebuie să veniţi cu copilul pentru injecţia următoare. Este posibil ca furnizorul dumneavoastră de servicii medicale să utilizeze o schemă alternativă de vaccinare, conform recomandărilor oficiale din ţara dumneavoastră. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta medicală. Sugari prematuri Copilului dumneavoastră i se va administra o serie iniţială de trei injecţii cu vaccin. Prima injecţie poate fi administrată chiar de la vârsta de şase săptămâni, cu un interval de cel puţin o lună între administrări. Între lunile 11 şi 15 de viaţă, copilului dumneavoastră i se va administra o a patra injecţie (rapel). Sugari, copii şi adolescenţi nevaccinaţi, cu vârsta peste 7 luni La sugarii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 11 luni trebuie să se administreze două injecţii. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin o lună una de cealaltă. O a treia injecţie va fi administrată în al doilea an de viaţă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 de luni trebuie să se administreze două injecţii. Injecţiile vor fi administrate la interval de cel puţin două luni una de cealaltă. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani trebuie să se administreze o injecţie. Sugari, copii şi adolescenţi vaccinaţi anterior cu Prevenar Este posibil să se administreze Prevenar13 la sugarii şi copiii cărora li s-a administrat anterior Prevenar, pentru a completa schema de vaccinare. 125 La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 anicare au fost vaccinaţi anterior cu Prevenar, medicul dumneavoastră sau asistenta medicală vă vor recomanda numărul necesar de injecţii cu Prevenar13. La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17ani trebuie să se administreze o injecţie. Este important să respectaţi recomandările medicului, farmacistului sau asistentei medicale, astfel încât copilului dumneavoastră să i se administreze seria completă de injecţii. Dacă uitaţi să vă prezentaţi la data stabilită, solicitaţi sfatulmedicului, farmacistului sau asistentei medicale. Adulţi La adulţi trebuie să se administreze o injecţie. Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă vi s-a administrat un vaccin pneumococic . Dacă aveţi orice întrebărisuplimentare cu privire la utilizarea Prevenar13, adresaţi-vă medicului, farmacistului sau asistentei medicale. Grupe speciale de pacienţi La persoanele cu un risc crescut de infecţie pneumococică (cum sunt cei cu siclemie sau cu infecţie cu HIV), incluzând persoanele vaccinate anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent, se poate administra cel puţin o doză de Prevenar13. Persoanelor cu transplant de celule stem hematopoetice li se pot administra trei injecţii, prima administrată la 3 până la 6 luni după transplant şi cu un interval de cel puţin 1 lună între doze. A patra injecţie (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia injecţie. 4.Reacţii adverse posibile Ca toate vaccinurile, Prevenar13 poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar13 la sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi 5 ani): Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută febră, iritabilitate, durere, sensibilitate, înroşire, umflare sau întărire apărută la locul de vaccinare, somnolenţă, somn agitat Înroşire, întărire, umflare în jurul locului de vaccinare pe o suprafaţă de 2,5cm - 7,0 cm (după doza de rapel şi la copii mai mari [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani]) Reacţiile adverse frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 10 doze de vaccin) sunt: vărsături, diaree febră mai mare de 39°C; durere la locul de vaccinare resimţită la mişcare, înroşire, întărire, umflare în jurul locului de vaccinare pe o suprafaţă de 2,5cm - 7,0 cm (după prima serie de injecţii) 126 erupţii trecătoare pe piele Reacţiile adverse mai puţin frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 100 doze de vaccin) sunt: convulsii, incluzându-le pe cele determinate de febră Papule (urticarie sau erupţii de tip urticarian) înroşire, umflare sau întărire apărută la locul de vaccinare, cu diametrul mai mare de 7cm, plâns Reacţiile adverse rare(pot să apară la cel mult 1 din 1000 de doze de vaccin) sunt: stare de colaps sau asemănătoare cu şocul (episod hipotonic-hiporeactiv) reacţii alergice (hipersensibilitate), incluzând tumefiere a feţei şi/sau buzelor, dificultăţi la respiraţie Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar13 la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani): Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze devaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută iritabilitate; durere, sensibilitate, înroşire, umflare sau întărire la nivelul locului de vaccinare; somnolenţă; somn agitat; sensibilitate la nivelul locului de vaccinare care afectează mişcarea Reacţii adverse frecvente(pot să apară până la 1 din 10 doze de vaccin) sunt: dureri de cap vărsături; diaree erupţii trecătoare pe piele; papule (urticarie sau erupţii de tip urticarian) febră Copiii şi adolescenţii cu infecţie HIV, siclemie sau cu transplant de celule stem hematopoetice au avut reacţii adverse similare; totuşi durerea de cap, vărsăturile, diareea, febra, oboseala, durerile articulare şi musculare au fost foarte frecvente. La copiii născuţi foarte prematur (la cel mult 28 de săptămâni de sarcină) pot să apară pauze mai lungi decât este normal între respiraţii, timp de 2-3 zile după vaccinare. Următoarele reacţii adverse le includ pe cele raportate în cazul administrării Prevenar 13 la adulţi: Cele mai frecvente reacţii adverse(pot să apară la mai mult de 1 din 10 doze de vaccin) sunt: poftă de mâncare scăzută, dureri de cap, diaree, vărsături (la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) frisoane, oboseală, erupţie trecătoare pe piele, durere, înroşire, umflare, întărire sau durere la locul vaccinării, resimţită la mişcarea braţului (durere sau sensibilitate severă la locul de vaccinare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani şi limitare severă a mişcărilor mâinii la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 39 ani) înrăutăţire sau durere nouă la nivelul articulaţiilor dumneavoastră, înrăutăţire sau durere nouă la nivelul muşchilor febră (la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 şi 29 ani) 127 Reacţiile adverse frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 10 dozede vaccin) sunt: vărsături (la persoanele cu vârsta de 50 de ani şi peste); febră (la persoanele cu vârsta de 30 de ani şi peste) Reacţiile adverse mai puţin frecvente(pot să apară la cel mult 1 din 100 doze de vaccin) sunt: greaţă reacţie alergică (hipersensibilitate), incluzând umflare a feţei şi/sau a buzelor, dificultăţi la respiraţie noduli limfatici măriţi sau glande mărite (limfadenopatie) lângă locul de vaccinare, cum ar fi sub braţ Adulţii cu infecţie cu HIV au avut reacţii adverse similare; totuşi febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente şi greaţa frecventă. Adulţii cu transplant de celule stem hematopoetice au avut reacţii adverse similare; totuşi, febra şi vărsăturile au fost foarte frecvente. Reacţiile adverse suplimentare prezentate mai jos au fost observate după punerea pe piaţă, în cazul administrării Prevenar13 reacţii alergice severe, incluzând şoc (colaps cardiovascular), angioedem (umflare a buzelor, feţei sau gâtului) papule (urticarie), înroşire şi iritaţie (dermatită) şi mâncărime (prurit) la locul de injectare; înroşire a feţei mărire a ganglionilor (nodulilor) limfatici (limfadenopatie) în apropierea locului de injectare, cum ar fi la subraţ sau în regiunea inghinală o erupţie care cauzează pete roşii însoţite de mâncărime (eritem polimorf) Raportarea reacţiilor adverse Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5.Cum se păstrează Prevenar13 Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. După prima utilizare, medicamentul poate fi păstrat la frigider timp de cel mult 28zile. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6.Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 128 Ce conţine Prevenar13 Substanţele active sunt conjugaţi polizaharidici cu CRM 197 care constau din: 2,2 micrograme din fiecare dintre polizaharidele pentru serotipurile 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F şi 23F 4,4 micrograme de polizaharide pentru serotipul 6B 1 doză (0,5ml) conţine aproximativ 32micrograme de proteină transportoare CRM 197 , adsorbită pe fosfat de aluminiu (0,125mg aluminiu). Celelalte componente sunt clorură de sodiu, acid succinic, polisorbat 80, 2-fenoxietanol şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Prevenar13 şi conţinutul ambalajului Vaccinul este o suspensie injectabilă albă, furnizată într-un recipient multidoză (4 doze x 0,5ml). Cutii cu 1, 5, 10, 25 şi 50 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia Fabricantul responsabil pentru eliberarea seriei: Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pepiaţă: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 Česká Republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111 Magyarország Pfizer Kft Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf.: + 45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: + 49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge Pfizer AS Tlf: +47 6752 61 00 129 Ελλάδα Pfizer ΕλλάςA.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Tel: + 43 (0)1 521 15-0 España Pfizer, S.L. Télf:+34914909900 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 France Pfizer Tél +33 1 58 07 34 40 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Icepharmahf Simi: + 354 540 8000 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9430 040 Kύπρος Pfizer ΕλλάςΑ.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22 817690 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8550 520 00 Acest prospect a fost revizut în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Pe durata păstrării, pot fi observate un depozit de culoare albă şi un supernatant limpede. Acestea nu constituie un semn de deteriorare. Inspectaţi vizual pentru a detecta orice conţinut de particule străine şi/sau aspect fizic anormal; nu utilizaţi dacă detectaţi oricare dintre acestea. Agitaţi bine înainte de utilizare, pentru a obţine o suspensie albă, omogenă. Administraţi întreaga doză. Prevenar13 este destinat numai pentru administrare intramusculară. A nu se administra intravascular. 130 Prevenar13 nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu niciun alt vaccin. Prevenar13 poate fi administrat în mod concomitent cu alte vaccinuri, recomandate pentru administrarea de rutină în copilărie; în acest caz, trebuie utilizate locuri devaccinare diferite. Prevenar13 poate fi administrat la adulţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, în acelaşi timp cu vaccinul antigripal trivalent sau tetravalent inactivat. După prima utilizare, medicamentul poate fi păstrat la frigider timp de cel mult 28 zile. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.