ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon cu pulbere conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere sau masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mezoteliom pleural malign Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplsmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Doze Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină Doza recomandată de Pemetrexed Fresenius Kabi este 500 mg/m2 de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 ‚SC, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. 2 Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vez pct. 6.2 şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj). Pemetrexed Fresenius Kabi în monoterapie La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Fresenius Kabi recomandată este 500 mg/m2 SC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi în următoarea zi. Glucocorticoidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii cu vitamina B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat-aminotransferaza (AST sau TGO) şi alanin-aminotransferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există metastaze la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp pentru recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Fresenius Kabi utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică Valoarea minimă a NAN < 500 /mm3 şi numărul minim de trombocite ≥ 50000 /mm3 Numărul minim de trombocite < 50000 /mm3 indiferent de valoarea minimă a NAN Numărul minim de trombocite < 50000 /mm3 însoţit de sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad CTC ≥ 2, conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0, NCI 1998). 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 3 Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 75 % din doza anterioară Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4. Mucozită de grad 3 sau 4 a Criterii de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea 50 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Fresenius Kabi şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Tabelul 3 – Tabel de modificare a dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) Gradul CTCa 0 - 1 2 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criterii de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0; NCI 1998) Tratamentul cu Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor dacă un pacient prezintă orice tip de toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienți Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse comparativ cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi Pemetrexed Fresenius Kabi nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici. Pacienţi cu insuficienţă renală (Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemetabolizat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul 4 prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare Pemetrexed Fresenius Kabi este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Fresenius Kabi și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Fresenius Kabi înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptarea (vezi pct. 4.6). Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva virusului febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2). Atunci când a fost administrat tratament anterior cu acid folic şi vitamină B12, s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să îşi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid s-au raportat reacţii cutanate. Tratamentul anterior cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2). A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după 5 punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor reacții s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie). Efectul colecţiilor lichidiene în spațiul al treilea, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexed nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii de lichide stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii de lichide. Astfel, drenarea colecţiilor de lichide din spațiul al treilea trebuie luată în considerare înainte de administrarea pemetrexed, dar poate să nu fie necesară. Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină, a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardiovasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8). Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6). Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante. La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pemetrexed se elimină în principalnemetabolizat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3)(de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofen > 1600 mg/zi) şi acid acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să 6 crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum ar fi piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede inhibarea semnificativă clinic de către pemetrexed a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor subdiacentă. Se va utiliza un vaccin inactivat dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi și femei Pemetrexed poate avea efecte genotoxice. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de 6 luni după terminarea acestuia. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace şi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). 7 Fertilitatea Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatina în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. Clasificarea frecvenței se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității. Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină), JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață. Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Infecțiea Faringită Neutropenie Leucopenie Scăderea hemoglobi- nemiei Sepsisb Neutropenie febrilă Scăderea numărului de trombocite Pancitopenie Anemie hemolitică autoimună 8 Dermo- hipodermită Cu frecven ță necuno scută Tulburări ale sistemului imun Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Hipersen- sibilitate Deshidratare Tulburări ale gustului Neuropatie periferică motorie Neuropatie periferică senzitivă Amețeală Conjunctivită Ochi uscați Secreție lacrimală crescută Keratocon- junctivită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Insuficiență cardiacă Aritmie Stomatită Anorexie Vărsături Diareea Greață Dispepsie Constipație Durere abdominală Șoc anafilactic Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene Angină pectorală Infarct miocardic Boală coronariană Aritmie supraventricu- lară Ischemie perifericăc Embolie pulmonară Pneumonie interstițialăbd Hemoragie rectală Hemoragie gastro- intestinală Perforație intestinală Esofagită Colită e Hepatită Creştere a valorilor alaninamino- transferazei 9 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Descuamare Creştere a valorilor aspartat- aminotransfe- razei Hiperpigmen- tare Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie Clearance al creatininei scăzut Creştere a creatininei sericee Oboseală Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Insuficiență renală Scădere a ratei de filtrare glomerulară Febră Durere Edem Dureri toracice Inflamație a mucoaselor Creștere a gama- glutamiltrans- ferazei Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Eritem Sindrom Stevens Johnsonb Necroliză epidermică toxicăb Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudoceluli- tă Dermatită Eczemă Prurit Diabet insipid nefroge n Necroză tubulară renală Fenomen ,,recall” Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere 10 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzitivă şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În gestionarea supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04 Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne. Eficacitatea clinică Mezoteliom EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină. În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos: 11 Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Parametrul de eficacitate Supravieţuirea generală mediană (SG) (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Ranka Timpul median până la progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Ranka Timpul până la eşecul tratamentului (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Ranka Rata generală de răspuns b (IÎ 95%) Valoarea p, testul exact Fisher a Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pemetrexed/ cisplatină (N = 226) 12,1 Cisplatină (N = 222) 9,3 Pacienţi cu suplimentare completă Pemetrexed/ cisplatină (N = 168) 13,3 Cisplatină (N = 163) 10,0 (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) 0,020 0,051 5,7 3,9 6,1 3,9 (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) 0,001 0,008 4,5 2,7 4,7 2,7 (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) 0,001 0,001 41,3 % (34,8-48,1) 16,7 % (12,0-22,2) 45,5 % (37,8-53,4) 19,6 % (13,8-26,6) < 0,001 < 0,001 Abreviere: IÎ= interval de încredere a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control. Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 de pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %. NSCLC, linia a doua de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia cu intenţie de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale (SG) a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice. 12 Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (SG, supravieţuire fără progresie (SFP)) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540). Tabelul 6. Eficacitatea pemetrexed vs. docetaxel la populaţia cu intenţie de tratament, cu NSCLC Timpul de supravieţuire (luni)  Mediana (luni)  IÎ 95% al medianei  RR  IÎ 95% al RR  Valoarea p de non-inferioritate (RR) Supravieţuirea fără progresie (luni)   Mediana RR (IÎ 95%) Timpul până la eşecul tratamentului (TET- luni)   Mediana RR (IÎ 95%) Respunsul (număr calificaţi pentru evaluarea răspunsului)   Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) Boală stabilă (%) Pemetrexed (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) Docetaxel (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) (n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71-0,997) (n = 264) (n = 274) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); N = mărimea totală a populaţiei. NSCLC, prima linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra SG (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. SFP şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra SG a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos. Tabelul 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de 13 primă linie al NSCLC – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Pemetrexed + Cisplatină Populaţia ITT (N = 1725) Adenocarcinom (N=847) Celule mari (N=153) Altele (N=252) Celule scuamoase (N=473) 10,3 (9,8 – 11,2) 12,6 (10,7 – 13,6) 10,4 (8,6 – 14,1) 8,6 (6,8 – 10,2) 9,4 (8,4 – 10,2) N=862 N=436 N=76 N=106 N=244 Gemcitabină + Cisplatină 10,3 (9,6 – 10,9) 10,9 (10,2 – 11,9) 6,7 (5,5 – 9,0) 9,2 (8,1 – 10,6) 10,8 (9,5 – 12,1) N=863 N=411 N=77 N=146 N=229 Risc relativ ajustat (RR) (IÎ 95%) Superioritatea valorii p 0,94a (0,84 – 1,05) 0,84 (0,71–0,99) 0,67 (0,48–0,96) 1,08 (0,81–1,45) 1,23 (1,00–1,51) 0,259 0,033 0,027 0,586 0,050 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p < 0.001). Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic Abrevieri: PC=pemetrexed+cisplatină; GC=gemcitabină+cisplatină Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021). NSCLC, tratamentul de întreţinere JMEN Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu NSCLC local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând 14 pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) a utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed. Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor prin tomografie computerizată ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192). În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexed nu are niciun avantaj faţă de placebo. Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice. JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă: Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de 15 susţinere (n=359) cu placebo plus cel mai bun tratament de susţinere (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul la care s-a administrat placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed. Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, IÎ 95% =0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% IÎ 95% = 0,47-0,74). Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc = 0,78 , IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viată, faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , IÎ 95% =0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo. PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire generală P F S e t a t i l i b a b o r P G S e t a t i l i b a b o r P Timpul SFP (luni) 16 Timpul SG (luni) Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține pemetrexed a toate subgrupele de copii și adolescenți în inidicațiile aprobate (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 de pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. , Distribuție Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Metabolizare Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Eliminare Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in Vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter” - transportor organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea interindividuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed. Liniaritate/non-liniaritate Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea de pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur. Administrarea de pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată. Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen . Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed. 17 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului) Trometamol (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Pemetrexed Fresenius Kabi conține trometamol ca excipient. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, ducând la degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Liniile intravenoase trebuie spălate după administrarea de Pemetrexed Fresenius Kabi. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 2 ani Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Pemetrexed Fresenius Kabi nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite de pemetrexed utilizate, a fost demonstrată pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. În cazul soluției perfuzabile de pemetrexed, stabilitatea fizică și chimică a soluției utilizate a fost demonstrată pentru 21 de zile în condiții de refrigerare și pentru 7 zile la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, în afara cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc clorobutil de 20 mm şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde, ce conține pemetrexed 100 mg. Cutie cu un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare - - În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii 18 înscrise pe etichetă. - - - - - Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml, cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii pentru preparare şi administrare Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1115/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 22 iulie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 aprilie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 19 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 20 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon cu pulbere conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere sau masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mezoteliom pleural malign Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Doze Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină Doza recomandată de Pemetrexed Fresenius Kabi este 500 mg/m2 de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2, SC, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. 21 Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi pct. 6.2 şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină pentru recomandări specifice de dozaj). Pemetrexed Fresenius Kabi în monoterapie La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Fresenius Kabi recomandată este 500 mg/m2 ASC, administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi în următoarea zi. Glucocorticoidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze și suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să le se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii cu vitamina B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat-aminotransferaza (AST sau TGO) şi alanin-aminotransferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există metastaze la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp pentru recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Fresenius Kabi utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică Valoarea minimă a NAN < 500 /mm3 şi numărul minim de trombocite ≥ 50000/mm3 Numărul minim de trombocite <50000 /mm3 indiferent de valoarea minimă a NAN Numărul minim de trombocite < 50000 /mm3 însoţit de sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad CTC ≥ 2, conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0, NCI 1998). 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 22 Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 75 % din doza anterioară Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4. Mucozită de grad 3 sau 4 a Criterii de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea 75 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Fresenius Kabi şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Tabelul 3 – Tabel de modificare a dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) Gradul CTCa 0 - 1 2 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criterii de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0; NCI 1998) Tratamentul cu Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor dacă un pacient prezintă orice tip de toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienți Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacţii adverse comparativ cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi Pemetrexed Fresenius Kabi nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicațiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici. Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemetabolizat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul 23 prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare Pemetrexed Fresenius Kabi este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Fresenius Kabi şi pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Fresenius Kabi înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptarea (vezi pct. 4.6). Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva virusului febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2). Atunci când a fost administrat tratament anterior cu acid folic şi vitamină B12, s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să îşi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid s-au raportat reacţii cutanate. Tratamentul anterior cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2). A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor reacții s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții 24 trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie). Efectul colecțiilor lichidiene în spațiul al treilea, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexed nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii de lichide stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii de lichide. Astfel, drenarea colecțiilor de lichide din spațiul al treilea trebuie luată în considerare înainte de administrarea pemetrexed, dar poate să nu fie necesară. Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină, a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardiovasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8). Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6). Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante. La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pemetrexed se elimină în principal nemetabolizat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3)(de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofen > 1600 mg/zi) şi acid acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari 25 de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum ar fi piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede inhibarea semnificativă clinic de către pemetrexed a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor subdiacentă. Se va utiliza un vaccin inactivat dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi și femei Pemetrexed poate avea efecte genotoxice. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de 6 luni după terminarea acestuia. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace şi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea 26 Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatina în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. Clasificarea frecvenței se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității. Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină), JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață. Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imun Tulburări Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscu tă Infecțiea Faringită Neutropenie Leucopenie Scăderea hemoglobi- nemiei Sepsisb Neutropenie febrilă Scădere a numărului de trombocite Hipersen- sibilitate Deshidratare Pancitopenie Anemie Dermo- hipodermită hemolitică autoimună Șoc anafilactic 27 metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări ale gustului Neuropatie periferică motorie Neuropatie periferică senzitivă Amețeală Conjunctivită Ochi uscați Secreție lacrimală crescută Keratocon- junctivită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Insuficiență cardiacă Aritmie Stomatită Anorexie Vărsături Diareea Greață Dispepsie Constipație Durere abdominală Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene Angină pectorală Infarct miocardic Boală coronariană Aritmie supraventricu- lară Ischemie perifericăc Embolie pulmonară Pneumonie interstițialăbd Hemoragie rectală Hemoragie gastro- intestinală Perforație intestinală Esofagită Colităe Hepatită Creştere a valorilor alaninamino- transferazei Creştere a valorilor 28 Sindrom Stevens Johnsonb Necroliză epidermică toxicăb Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudoceluli- tă Dermatită Eczema Prurit Diabet insipid nefrogen Necroză tubulară renală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Descuamare aspartat- amino- transferazei Hiperpigmen- tare Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie Eritem Clearance al creatininei scăzut Creştere a creatininei sericee Oboseală Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Insuficiență renală Scădere a ratei de filtrare glomerulară Febră Durere Edem Dureri toracice Inflamație a mucoaselor Creștere a gama- glutamil- transferazei Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Fenomen ,,recall” Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 29 permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzitivă şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În gestionarea supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04 Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne. Eficacitatea clinică Mezoteliom EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină. În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos: 30 Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Parametrul de eficacitate Supravieţuirea generală mediană (SG) (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank a Timpul median până la progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank a Timpul până la eşecul tratamentului (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank a Rata generală de răspuns b (IÎ 95%) Valoarea p, testul exact Fisher a Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pemetrexed / cisplatină (N = 226) 12,1 Cisplatină (N = 222) 9,3 Pacienţi cu suplimentare completă Pemetrexed / cisplatină (N = 168) 13,3 Cisplatină (N = 163) 10,0 (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) 0,020 0,051 5,7 3,9 6,1 3,9 (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) 0,001 0,008 4,5 2,7 4,7 2,7 (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) 0,001 0,001 41,3 % (34,8-48,1) 16,7 % (12,0-22,2) 45,5 % (37,8-53,4) 19,6 % (13,8-26,6) < 0,001 < 0,001 Abreviere: IÎ= interval de încredere a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control. Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 de pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %. 31 NSCLC, linia a doua de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia cu intenţie de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale (SG) a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice. Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (SG, supravieţuire fără progresie (SFP)) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540). Tabelul 6. Eficacitatea pemetrexed vs. docetaxel la populaţia cu intenţie de tratament, cu NSCLC Timpul de supravieţuire (luni)  Mediana (luni)  IÎ 95% al medianei  RR  IÎ 95% al RR  Valoarea p de non-inferioritate (RR) Supravieţuirea fără progresie (luni)   Mediana RR (IÎ 95%) Timpul până la eşecul tratamentului (TET- luni)   Mediana RR (IÎ 95%) Respunsul (număr calificaţi pentru evaluarea răspunsului)   Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) Boală stabilă (%) Pemetrexed (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) Docetaxel (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) (n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71-0,997) (n = 264) (n = 274) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); N = mărimea totală a populaţiei. NSCLC, prima linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra SG (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru 32 protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. SFP şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra SG a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos. Tabelul 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al NSCLC – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Pemetrexed + Cisplatină Populaţia ITT (N = 1725) Adenocarcinom (N=847) Celule mari (N=153) Altele (N=252) Celule scuamoase (N=473) 10,3 (9,8 – 11,2) 12,6 (10,7 – 13,6) 10,4 (8,6 – 14,1) 8,6 (6,8 – 10,2) 9,4 (8,4 – 10,2) N=862 N=436 N=76 N=106 N=244 Gemcitabină + Cisplatină 10,3 (9,6 – 10,9) 10,9 (10,2 – 11,9) 6,7 (5,5 – 9,0) 9,2 (8,1 – 10,6) 10,8 (9,5 – 12,1) N=863 N=411 N=77 N=146 N=229 Risc relativ ajustat (RR) (IÎ 95%) Superioritatea valorii p 0,94a (0,84 – 1,05) 0,84 (0,71–0,99) 0,67 (0,48–0,96) 1,08 (0,81–1,45) 1,23 (1,00–1,51) 0,259 0,033 0,027 0,586 0,050 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p < 0.001). Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic 33 Abrevieri: PC=pemetrexed+cisplatină; GC=gemcitabină+cisplatină Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021). NSCLC, tratamentul de întreţinere JMEN Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu NSCLC local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) a utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed. Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor prin tomografie computerizată ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192). În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu 34 histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexed nu are nici un avantaj faţă de placebo. Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice. JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă: Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală PARAMOUNT Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (n=359) cu placebo plus cel mai bun tratament de susţinere (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul la care s-a administrat placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed. Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, IÎ 95% =0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii 35 repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% IÎ 95% = 0,47-0,74). Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viată, faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , IÎ 95% =0,64- 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo. PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire generală P F S e t a t i l i b a b o r P G S e t a t i l i b a b o r P Timpul SFP (luni) Timpul SG (luni) Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține pemetrexed a toate subgrupele de copii și adolescenți în inidicațiile aprobate (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 de pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. , Distribuție Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in Vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. 36 Metabolizare Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Eliminare Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in Vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter” - transportor organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea interindividuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed. Liniaritate/non-liniaritate Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea de pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur. Administrarea de pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată. Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen . Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului) Trometamol (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Pemetrexed Fresenius Kabi conține trometamol ca excipient. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, ducând la degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Liniile intravenoase trebuie spălate după administrarea de Pemetrexed Fresenius Kabi. 6.3 Perioada de valabilitate 37 Flacon nedeschis 2 ani Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Pemetrexed Fresenius Kabi nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite de pemetrexed utilizate, a fost demonstrată pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. În cazul soluției perfuzabile de pemetrexed, stabilitatea fizică și chimică a soluției utilizate a fost demonstrată pentru 21 de zile în condiții de refrigerare și pentru 7 zile la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, în afara cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc clorobutil de 20 mm şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare albastră, ce conține pemetrexed 500 mg. Cutie cu un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare - - - - - - În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă. Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml, cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se 38 administrează. - Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii pentru preparare şi administrare Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1115/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 22 iulie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 aprilie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu. 39 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 4 ml concentrat conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 20 ml concentrat conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 40 ml concentrat conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Excipient cu efect cunoscut Un flacon a 4 ml concentrat conține hidroxipropilbetadex 964 mg. Un flacon a 20 ml concentrat conține hidroxipropilbetadex 4820 mg. Un flacon a 40 ml concentrat conține hidroxipropilbetadex 9640 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluție incoloră până la ușor gălbuie sau galben-verzuie. pH-ul este cuprins între 6,8 și 7,8. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mezoteliom pleural malign Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplsmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 40 4.2 Doze şi mod de administrare Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Doze Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină Doza recomandată de Pemetrexed Fresenius Kabi este 500 mg/m2 de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 SC, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi pct. 6.2 şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină pentru recomandări specifice de dozaj). Pemetrexed Fresenius Kabi în monoterapie La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Fresenius Kabi recomandată este 500 mg/m2 ASC, administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi în următoarea zi. Glucocorticoidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze și suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii cu vitamina B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărul de trombocite. Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat-aminotransferaza (AST sau TGO) şi alanin-aminotransferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există metastaze la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp pentru recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Fresenius Kabi utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. 41 Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică Valoarea minimă a NAN < 500 /mm3 şi numărul minim de trombocite ≥ 50000 /mm3 Numărul minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de valoarea minimă a NAN Numărul minim de trombocite < 50000 /mm3 însoţit de sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN a Acest criteriu semnifică o sângerare de grad CTC ≥ 2, conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0, NCI 1998). 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa,b Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 75 % din doza anterioară Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4 Mucozită de grad 3 sau 4 a Criterii de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea 75 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Fresenius Kabi şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Tabelul 3 – Tabel de modificare a dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) Gradul CTCa 0 - 1 2 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criterii de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional pentru Cancer (CTC v2.0; NCI 1998) Tratamentul cu Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor dacă un pacient prezintă orice tip de toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienți Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse comparativ cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi 42 Pemetrexed Fresenius Kabi nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicațiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici. Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemetabolizat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorilor normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare Pemetrexed Fresenius Kabi este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Fresenius Kabi și pentru instrucţiuni privind diluarea Pemetrexed Fresenius Kabi înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptarea (vezi pct. 4.6). Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva virusului febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2). Atunci când a fost administrat tratament anterior cu acid folic şi vitamină B12, s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să îşi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid s-au raportat reacţii cutanate. Tratamentul anterior cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2). A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei 43 < 45 ml/min (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor reacții s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie). Efectul colecțiilor lichidiene în spațiul al treilea, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexed nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii de lichide stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii de lichide. Astfel, drenarea colecţiilor de lichide din spațiul al treilea trebuie luată în considerare înainte de administrarea pemetrexed, dar poate să nu fie necesară. Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină, a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardiovasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8). Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6). Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante. La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere. La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumulare de ciclodextrine. 44 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pemetrexed se elimină în principal nemetabolizat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3)(de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofen > 1600 mg/zi) şi acid acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum ar fi piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede inhibarea semnificativă clinic de către pemetrexed a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor subdiacentă. Se va utiliza un vaccin inactivat dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi și femei Pemetrexed poate avea efecte genotoxice. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode 45 contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de 6 luni după terminarea acestuia.. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace şi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatina în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. Clasificarea frecvenței se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității. Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină), JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie 46 suportivă optimă comparativ cu placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață. Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imun Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunosc ută Infecțiea Faringită Neutropenie Leucopenie Scădere a hemoglobi- nemiei Sepsisb Neutropenie febrilă Scădere a numărului de trombocite Hipersen- sibilitate Deshidratare Tulburări ale gustului Neuropatie periferică motorie Neuropatie periferică senzitivă Amețeală Conjunctivită Ochi uscați Secreție lacrimală crescută Keratocon- junctivită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Insuficiență cardiacă Aritmie Pancitopenie Anemie Dermo- hipodermită hemolitică autoimună Șoc anafilactic Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene Angină pectorală Infarct miocardic Boală coronariană Aritmie supraventricu- lară 47 Stomatită Anorexie Vărsături Diareea Greață Dispepsie Constipație Durere abdominală Ischemie perifericăc Embolie pulmonară Pneumonie interstițialăbd Hemoragie rectală Hemoragie gastro- intestinală Perforație intestinală Esofagită Colităe Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Hepatită Eritem Creştere a valorilor alaninamino- transferazei Creştere a valorilor aspartat- amino- transferazei Hiperpigmen- tare Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Descuamare Clearance al creatininei scăzut Creştere a creatininei sericee Oboseală Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Insuficiență renală Scădere a ratei de filtrare glomerulară Febră Durere Edem Dureri toracice 48 Sindrom Stevens Johnsonb Necroliză epidermică toxicăb Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoliză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudoceluli- tă Dermatită Eczema Prurit Diabet insipid nefrogen Necroză tubulară renală Investigații diagnostice Inflamație a mucoaselor Creștere a gama- glutamil- transferazei Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Fenomen ,,recall” Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzitivă şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În gestionarea supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04. Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele 49 maligne. Eficacitatea clinică Mezoteliom EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină. În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos: Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Parametrul de eficacitate Supravieţuirea generală mediană (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank a Timpul median până la progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank a Timpul până la eşecul tratamentului (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Rank a Rata generală de răspuns b (IÎ 95%) Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă Pemetrexed / cisplatină (N = 226) 12,1 Cisplatină (N = 222) 9,3 Pemetrexed / cisplatină (N = 168) 13,3 Cisplatină (N = 163) 10,0 (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) 0,020 0,051 5,7 3,9 6,1 3,9 (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) 0,001 0,008 4,5 2,7 4,7 2,7 (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) 0,001 41,3 % (34,8-48,1) 16,7 % (12,0- 22,2) 0,001 45,5 % (37,8-53,4) 19,6 % (13,8- 26,6) Valoarea p, testul exact Fisher a < 0,001 < 0,001 Abreviere: IÎ= interval de încredere a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în braţul de tratament pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare 50 în braţul de control. Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 de pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %. NSCLC, linia a doua de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia cu intenţie de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale (SG) a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice. Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (OS, supravieţuire fără progresie (SFP)) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540). Tabelul 6. Eficacitatea pemetrexed vs. docetaxel la populaţia cu intenţie de tratament, cu NSCLC Timpul de supravieţuire (luni)  Mediana (luni)  IÎ 95% al medianei  RR  IÎ 95% al RR  Valoarea p de non-inferioritate (RR) Supravieţuirea fără progresie (luni)   Mediana RR (IÎ 95%) Timpul până la eşecul tratamentului (TET- luni)   Mediana RR (IÎ 95%) Respunsul (număr calificaţi pentru evaluarea răspunsului)   Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) Boală stabilă (%) Pemetrexed (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) Docetaxel (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) (n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71-0,997) (n = 264) (n = 274) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei. NSCLC, prima linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins 51 criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra SG (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. SFP şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra SG a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos. Tabelul 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al NSCLC – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Pemetrexed + Cisplatină Populaţia ITT (N = 1725) Adenocarcinom (N=847) Celule mari (N=153) Altele (N=252) Celule scuamoase (N=473) 10,3 (9,8 – 11,2) 12,6 (10,7 – 13,6) 10,4 (8,6 – 14,1) 8,6 (6,8 – 10,2) 9,4 (8,4 – 10,2) N=862 N=436 N=76 N=106 N=244 Gemcitabină + Cisplatină 10,3 (9,6 – 10,9) 10,9 (10,2 – 11,9) 6,7 (5,5 – 9,0) 9,2 (8,1 – 10,6) 10,8 (9,5 – 12,1) N=863 N=411 N=77 N=146 N=229 Risc relativ ajustat (RR) (IÎ 95%) Superioritatea valorii p 0,94a (0,84 – 1,05) 0,84 (0,71–0,99) 0,67 (0,48–0,96) 1,08 (0,81–1,45) 1,23 (1,00–1,51) 0,259 0,033 0,027 0,586 0,050 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p < 001). Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic 52 Abrevieri: PC=pemetrexed+cisplatină; GC=gemcitabină+cisplatină Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021). NSCLC, tratamentul de întreţinere JMEN Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu NSCLC local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) a utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed. Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor prin tomografie computerizată ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192). În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu 53 histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexed nu are niciun avantaj faţă de placebo. Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice. JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă: Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală PARAMOUNT Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (n=359) cu placebo plus cel mai bun tratament de susţinere (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul la care s-a administrat placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed. Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, IÎ 95% =0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a 54 tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% IÎ 95% = 0,47-0,74). Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ 95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viată, faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , IÎ 95% =0,64- 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo. PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire generală P F S e t a t i l i b a b o r P G S e t a t i l i b a b o r P Timpul SFP (luni) Timpul SG (luni) Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare. Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține pemetrexed a toate subgrupele de copii și adolescenți în inidicațiile aprobate (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 de pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. , Distribuție Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost 55 afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Metabolizare Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Eliminare Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter” - transportor organic anionic). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea interindividuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed. Liniaritate/non-liniaritate Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea de pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur. Administrarea de pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată. Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen. Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxipropilbetadex Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului) Trometamol (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Pemetrexed Fresenius Kabi conține trometamol ca excipient. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, ducând la degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Liniile intravenoase trebuie spălate după administrarea de Pemetrexed Fresenius Kabi. 56 6.3 Perioada de valabilitate Flacon sigilat 2 ani Soluția pentru perfuzare Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate a fost demonstrată pentru 21 de zile în condiții de refrigerare și pentru 7 zile la 25°C . Atunci când este pregătită în conformitate cu instrucţiunile, soluţia perfuzabilă de Pemetrexed Fresenius Kabi nu conţin conservanţi antimicrobieni. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, în afara cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Flacon din sticlă de tip I, transparentă, incoloră, prevăzut cu dop din cauciuc de 20 mm şi sigilat cu capsă din aluminiu detaşabilă, de culoare verde, conținând 4 ml de concentrat. Fiecare cutie conține un flacon. Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Flacon din sticlă de tip I, transparentă, incoloră, prevăzut cu dop din cauciuc de 20 mm şi sigilat cu capsă din aluminiu detaşabilă, de culoare albastră, conținând 20 ml de concentrat. Fiecare cutie conține un flacon. Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/40 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Flacon din sticlă de tip I, transparentă, incoloră, prevăzut cu dop din cauciuc de 20 mm şi sigilat cu capsă din aluminiu detaşabilă, de culoare roșie, conținând 40 ml de concentrat. Fiecare cutie conține un flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare - - - - În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru diluarea pemetrexedului. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi. Volumul corespunzător de soluţie de Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie să fie diluat la 100 ml, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine. 57 - - Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii pentru preparare şi administrare Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 22 iulie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 aprilie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu. 58 ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 59 A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno, 99-300, Poland Fresenius Kabi France- Louviers 6 rue du Rempart Louviers, 27400 Franța Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) Cerinţele pentru depunerea RPAS-uri pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referinţă la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicate pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI  Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul Autorizației de Punere pe Piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR-ul aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:   la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). 60 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 61 A. ETICHETAREA 62 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire, fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Manitol, acid clorhidric, trometamol Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă după reconstituire şi diluare. Numai pentru o singură utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 63 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1115/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN 64 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 mg 6. ALTE INFORMAȚII Pentru o singură administrare. Citotoxic 65 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire, fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Manitol, acid clorhidric, trometamol Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă după reconstituire şi diluare. Numai pentru o singură utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 66 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1115/002 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN 67 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed Administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 500 mg 6. ALTE INFORMAȚII Pentru o singură administrare. Citotoxic 68 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 4 ml concentrat conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 20 ml concentrat conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 40 ml concentrat conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Hidroxipropilbetadex, acid clorhidric, trometamol și apă pentru preparate injectabile. Vezi prospectul pentru informații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 100 mg/4 ml 1 flacon 500 mg/20 ml 1 flacon 1000 mg/40 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă după diluare. Numai pentru o singură utilizare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Citotoxic Trebuie diluat numai cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluție de glucoză 5%. 69 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC SN 70 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă pemetrexed i.v. după diluare 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAȚIE Serie: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 100 mg/4 ml 500 mg/20 ml 1000 mg/40 ml 6. ALTE INFORMAȚII Pentru o singură administrare. Citotoxic 71 B. PROSPECTUL 72 Prospect: Informaţii pentru utilizator Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Pemetrexed Fresenius Kabi şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Cum să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Pemetrexed Fresenius Kabi Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Pemetrexed Fresenius Kabi şi pentru ce se utilizează Pemetrexed Fresenius Kabi este un medicament utilizat în tratamentul cancerului. Pemetrexed Fresenius Kabi este administrat în asociere cu cisplatină, alt medicament antineoplazic, ca tratament pentru mezoteliomul pleural malign, o formă de cancer care afectează învelişul plămânului, la pacienţii la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Pemetrexed Fresenius Kabi este utilizat, de asemenea, ca tratament de primă intenţie în asociere cu cisplatină, la pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu avansat. Pemetrexed Fresenius Kabi vă poate fi prescris dacă aveţi cancer pulmonar într-un stadiu avansat, dacă boala dumneavoastră a răspuns la tratament sau aceasta rămâne în mare parte neschimbată după chimioterapia inițială. Pemetrexed Fresenius Kabi este utilizat, de asemenea, ca tratament pentru pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu avansat a căror boală a progresat, după ce s-a utilizat iniţial alt tip de chimioterapie. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Nu utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi - dacă sunteţi alergic la pemetrexed sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă alăptaţi; trebuie să întrerupeţi alăptarea pe durata tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi. dacă vi s-a administrat recent sau vi se va administra în curând un vaccin împotriva febrei galbene. - - Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului înainte de a vi se administra Pemetrexed Fresenius Kabi. 73 Dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme cu rinichii, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul spitalului pentru că s-ar putea să nu se poată să vi se administreze Pemetrexed Fresenius Kabi. Înaintea fiecărei perfuzii vi se vor recolta probe de sânge pentru a se evalua dacă funcţia rinichilor şi ficatului este satisfăcătoare şi pentru a verifica dacă aveţi suficiente celule sanguine pentru a vi se administra Pemetrexed Fresenius Kabi. Medicul dumneavoastră poate decide modificarea dozei sau amânarea tratamentului în funcţie de starea dumneavoastră generală şi dacă numărul de celule din sânge este prea scăzut. Dacă vi se administrează şi cisplatină, medicul dumneavoastră va verifica dacă sunteţi hidratat corespunzător şi dacă primiţi tratament corespunzător înainte şi după cisplatină, pentru prevenirea vărsăturilor. Dacă aţi făcut sau urmează să faceţi radioterapie, vă rugăm să îi spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece în asociere cu Pemetrexed Fresenius Kabi poate apărea o reacţie post-iradiere timpurie sau întârziată. Dacă aţi fost vaccinat recent, vă rugăm să îi spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece asocierea vaccinului cu Pemetrexed Fresenius Kabi poate avea efecte dăunătoare. Dacă aveţi o boală de inimă sau aveţi antecedente de boală de inimă, vă rugăm să îi spuneţi medicului dumneavoastră. Dacă aveţi o acumulare de lichid în jurul plămânilor, medicul dumneavoastră poate să decidă îndepărtarea acestuia înainte de a vă administra Pemetrexed Fresenius Kabi. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu există experiență cu utilizarea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Pemetrexed Fresenius Kabi împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice medicament pentru dureri sau inflamaţii (umflături), cum ar fi medicamentele denumite „antiinflamatorii nesteroidiene” (AINS), inclusiv medicamentele eliberate fără prescripţie medicală (cum este ibuprofenul). Există mai multe tipuri de AINS cu durate de acţiune diferite. În funcţie de data planificată a perfuziei dumneavoastră cu Pemetrexed Fresenius Kabi şi/sau în funcţie de starea funcţiei rinichilor dumneavoastră, este necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande medicamentele pe care puteţi să le luaţi şi când puteţi să le luaţi. Dacă nu sunteţi sigur, întrebaţi medicul sau farmacistul dacă vreunul din medicamentele dumneavoastră este un AINS. Vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați medicamente numite inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol și rabeprazol), utilizate pentru tratamentul arsurilor la stomac și regurgitării acide. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului din spital dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, spuneţi medicului dumneavoastră. În timpul sarcinii, utilizarea Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie evitată. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al administrării Pemetrexed Fresenius Kabi în timpul sarcinii. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în cursul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi și în următoarele 6 luni după terminarea ultimei doze. Alăptarea Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi. 74 Fertilitatea Bărbaţii sunt sfătuiţi să nu procreeze pe parcursul tratamentului și în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi şi de aceea, trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe parcursul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi şi timp de 3 luni după încheierea tratamentului. Dacă doriţi să concepeţi un copil în timpul tratamentului sau în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului, cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului. Pemetrexed Fresenius Kabi vă poate afecta abilitatea de procreare. Solicitaţi consiliere medicului dumneavoastră cu privire la modalităţile de conservare a spermei înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Pemetrexed Fresenius Kabi poate produce senzaţie de oboseală. Fiţi precaut atunci când conduceţi un vehicul sau când folosiţi utilaje. 3. Cum să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Doza de Pemetrexed Fresenius Kabi este de 500 miligrame pentru fiecare metru pătrat de suprafaţă a corpului dumneavoastră. Înălţimea şi greutatea vă vor fi măsurate pentru a obţine aria suprafeţei corpului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va folosi această arie a suprafeţei corpului pentru a calcula doza potrivită pentru dumneavoastră. Această doză poate să fie modificată sau tratamentul poate să fie amânat, în funcţie de numărul de celule din sânge şi în funcţie de starea dumneavoastră generală. Înainte de administrare, perfuzia a fost pregătită de un farmacist din spital, o asistentă medicală sau un medic, prin amestecarea pulberii de Pemetrexed Fresenius Kabi cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5 %. Pemetrexed Fresenius Kabi se administrează întotdeauna în perfuzie intravenoasă. Perfuzia va dura aproximativ 10 minute. Dacă se utilizează Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină: Medicul sau farmacistul spitalului vor calcula doza de care aveţi nevoie, pe baza înălţimii şi greutăţii dumneavoastră. Cisplatina se administrează , de asemenea, în perfuzie intravenoasă, la aproximativ 30 minute după terminarea perfuziei cu Pemetrexed Fresenius Kabi. Perfuzia de cisplatină va dura aproximativ 2 ore. Perfuzia se face în mod obişnuit o dată la fiecare 3 săptămâni. Medicamente suplimentare: Glucocorticoizi: medicul vă va prescrie comprimate de glucocorticoizi (echivalentul a 4 miligrame de dexametazonă de două ori pe zi) pe care este necesar să le luaţi în ziua dinainte, în ziua administrării Pemetrexed Fresenius Kabi şi o zi după aceea. Acest medicament vă este prescris pentru a reduce frecvenţa şi severitatea reacţiilor cutanate pe care le puteţi avea în cursul tratamentului împotriva cancerului. Suplimentarea cu vitamine: medicul dumneavoastră vă va prescrie acid folic oral (o vitamină) sau multivitamine care conţin acid folic (350 până la 1000 micrograme) pe care trebuie să le luaţi o dată pe zi pe tot parcursul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi. Trebuie să luaţi cel puţin 5 doze în cursul celor 7 zile dinaintea primei doze de Pemetrexed Fresenius Kabi. Trebuie să continuaţi să luaţi acid folic timp de 21 zile după ultima doză de Pemetrexed Fresenius Kabi. De asemenea, vă va fi administrată şi o injecţie cu vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna dinaintea administrării Pemetrexed Fresenius Kabi şi apoi la aproximativ câte 9 săptămâni (corespunzând la 3 serii de tratament cu Pemetrexed Fresenius Kabi). Vitamina B12 şi acidul folic vi se administrează pentru a reduce eventualele efecte toxice ale tratamentului împotriva cancerului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 75 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare din următoarele reacții adverse:  Febră sau infecţie (respectiv, frecvent sau foarte frecvent): dacă aveţi temperatură de 38ºC sau mai mare, transpiraţi sau prezentaţi orice alte semne de infecţie (deoarece aţi putea să aveţi mai puţine celule albe în sânge decât este normal, ceea ce este foarte frecvent). Infecţia (sepsisul) poate fi severă şi poate duce la deces. Dacă începeţi să simţiţi dureri toracice (frecvent) sau să aveţi puls rapid (mai puţin frecvent). Dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau afte în gură (foarte frecvent). Reacţie alergică: dacă vă apar erupţii pe piele (foarte frecvent)/senzaţii de arsură sau de înţepături (frecvent) sau febră (frecvent). Rareori, reacţiile de la nivelul pielii pot fi severe şi pot duce la deces. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă la nivelul pielii aveţi o erupţie severă, mâncărimi sau dacă apar vezicule (sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică). Dacă vă simțiți obosit sau aveți senzație de leșin, vi se îngreunează rapid respiraţia sau dacă sunteţi palid (deoarece aţi putea să aveţi mai puţină hemoglobină decât este normal, ceea ce este foarte frecvent). Dacă aveţi sângerări la nivelul gingiilor, nasului sau gurii sau în caz de orice alte sângerări care nu se opresc, urină roşie sau roz, vânătăi neaşteptate (deoarece aţi putea să aveţi mai puţine trombocite decât este normal, ceea ce este frecvent). Dacă aveţi brusc senzaţie de lipsă de aer, durere intensă în piept sau tuse cu sânge (mai puţin frecvent) (poate indica prezenţa unui cheag în vasele de sânge ale plămânilor)       Alte reacţii adverse ale pemetrexedului pot include: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecții Faringită (durere în gât) Număr scăzut de granulocite neutrofile (un tip de celule albe din sânge) Număr scăzut de celule albe în sânge Valori mici ale hemoglobinei Durere, roșeață, umflături sau afte în gură Pierderea poftei de mâncare Vărsături Diaree Greață Erupții trecătoare pe piele Exfolierea pielii Modificări ale testelor de sânge care arată scăderea funcției rinichilor Oboseală (slăbiciune) Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Infecții ale sângelui Febră însoțită de scăderea numărului de granulocite neutrofile (un tip de celule albe din sânge) Număr scăzut de plachete sangvine Reacţie alergică Deshidratare Modificări ale gustului Deteriorarea nervilor motorii care pot determina slăbiciune musculară și atrofie (subțiere) primară la nivelul brațelor și picioarelor) Deteriorarea nervilor senzoriali care pot cauza pierderea sensibilității, durere arzătoare și mers nesigur Amețeli Inflamarea sau umflarea conjunctivei (membrana care căptușește pleoapele și acoperă albul ochiului) 76 Uscăciune la nivelul ochilor Lăcrimarea ochilor Uscăciunea conjunctivei (membrana care căptușește pleoapele și acoperă albul ochiului) și a corneei (stratul limpede din fața irisului și pupilă) Umflarea pleoapelor Boală a ochilor cu uscăciune, lăcrimare, iritare și/sau durere Insuficiență cardiacă (afecțiune care afectează puterea de pompare a mușchilor inimii) Ritmul neregulat de bătaie al inimii Indigestie Constipaţie Dureri abdominale Ficat: creșteri ale substanțelor chimice din sânge produse de ficat Creșterea pigmentării la nivelul pielii Mâncărimi la nivelul pielii Erupție trecătoare pe corp, unde fiecare leziune poate semăna cu o țintă Căderea părului Urticarie Insuficienţă renală Reducerea funcționării rinichilor Febră Durere Lichid în exces în ţesuturi, determinând apariţia umflăturilor Durere în piept Inflamația și ulcerația mucoaselor ce căptușesc tractul digestiv Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Scăderea numărului de globule roşii, globule albe şi plachete sanguine Accident vascular cerebral Un tip de accident vascular cerebral atunci când o arteră la creier este blocată Sângerare în interiorul craniului Angină pectorală (durere toracică cauzată de reducerea fluxului sanguin către inimă) Infarct miocardic Îngustarea sau blocarea arterelor coronare Ritm rapid al al bătăilor inimii Distribuția deficitară a sângelui la membre Blocarea unei artere pulmonare Inflamarea și cicatrizarea mucoasei plămânilor cu probleme de respirație Sângerare rectală Sângerare în tractul gastro-intestinal Intestin rupt Inflamaţia mucoasei esofagului Inflamația mucoasei intestinului gros, care poate fi însoțită de sângerări intestinale sau rectale (observate numai în asociere cu cisplatină) Inflamație, edem, mâncărime și eroziunea mucoasei esofagului ca urmare a radioterapiei Inflamație pulmonară ca urmare a radioterapiei Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) Distrugerea globulelor roșii Șoc anafilactic (reacție alergică severă) Hepatită (inflamaţia ficatului) Roșeața pielii Erupţie trecătoare pe piele care apare la nivelul zonelor de piele care au fost expuse anterior radioterapiei Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 pacienți) Infecții la nivelul pielii și țesuturilor moi Sindrom Stevens-Johnson (un tip de reacție severă a pielii și mucoaselor care poate pune viața în 77 pericol) Necroliză epidermică toxică (un tip de reacție severă la nivelul pielii care poate pune viața în pericol) Boală autoimună care are ca rezultat apariția de erupții trecătoare pe piele și vezicule pe picioare, brațe și abdomen Inflamația pielii caracterizată prin prezența unor bule care sunt umplute cu lichid Subțierea pielii, blistere și eroziuni și cicatrizarea pielii Roșeață, durere și umflare în principal a membrelor inferioare Inflamația pielii și a stratului de grasime de sub piele (pseudocelulită) Inflamația pielii (dermatită) Pielea devine inflamată, cu prurit, roșie, crăpată și aspră Pete pe piele, cu prurit intens Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) O formă de diabet cauzată în primul rând de o boală a rinichilor Boală a rinichilor care implică distrugerea celulelor epiteliale tubulare care formează tubulii renali Puteți să aveţi oricare dintre aceste simptome şi/sau afecţiuni. Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră imediat ce observaţi oricare dintre aceste reacţii adverse. Dacă vă îngrijorează oricare dintre aceste reacţii adverse, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Pemetrexed Fresenius Kabi Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului și pe cutie după „EXP:”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă: Produsul trebuie utilizat imediat. Atunci când este preparat în conformitate cu instrucţiunile, stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite de pemetrexed utilizate, a fost demonstrată pentru 24 ore la temperatură de refrigerare. În cazul soluției perfuzabile de pemetrexed, stabilitatea chimică și fizică a soluției utilizate a fost demonstrată pentru 21 de zile la temperatură de refrigerare și pentru 7 zile la 25°C. Acest medicament nu trebuie utilizat, dacă se observă orice semne de particule. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Pemetrexed Fresenius Kabi Substanţa activă este pemetrexed. 78 Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg: Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 miligrame (sub formă de pemetrexed diacid). Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg: Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 miligrame (sub formă de pemetrexed diacid). După reconstituire, soluţia conţine pemetrexed 25 mg/ml. Înainte de administrare, este necesară diluarea suplimentară de către personalul sanitar. Celelalte ingrediente sunt manitol, acid clorhidric şi trometamol. Cum arată Pemetrexed Fresenius Kabi şi conţinutul ambalajului Pemetrexed Fresenius Kabi este o pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă, condiţionată în flacoan din sticlă. Este o pulbere sau masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă. Medicamentul este disponibil în cutii care conțin un flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno, 99-300, Polonia Fresenius Kabi France- Louviers 6 rue du Rempart Louviers, 27400 Franța Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în LL/AAAA. Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema/europa.eu. 79 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi preofesioniştilor din domeniul sănătăţii: Instrucţiuni pentru utilizare, manipulare şi eliminare. - - - - - - - - - - - - Utilizaţi o tehnică aseptică în cursul reconstituirii şi diluării suplimentare a pemetrexed pentru administrare în perfuzie intravenoasă. Calculaţi doza şi numărul de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi care sunt necesare. Fiecare flacon conţine un exces de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe etichetă. Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg: Reconstituiţi fiecare flacon de 100 mg cu 4,2 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg: Reconstituiţi fiecare flacon de 500 mg cu 20 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Rotiţi uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt să afecteze negativ calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea suplimentară. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie diluat suplimentar până la 100 ml cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine. Pemetrexed este incompatibil cu soluţiile care conţin calciu, inclusiv soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. Pemetrexed Fresenius Kabi conține trometamol ca excipient. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, ducând la degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Liniile intravenoase trebuie spălate după administrarea de Pemetrexed Fresenius Kabi. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. A nu se administra dacă se observă particule. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante. 80 Prospect: Informaţii pentru utilizator Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pemetrexed Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să primiți acest medicament, deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - - - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Pemetrexed Fresenius Kabi şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Cum să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Reacţii adverse posibile Cum se păstrează Pemetrexed Fresenius Kabi Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Pemetrexed Fresenius Kabi şi pentru ce se utilizează Pemetrexed Fresenius Kabi este un medicament utilizat în tratamentul cancerului. Pemetrexed Fresenius Kabi este administrat în asociere cu cisplatină, alt medicament antineoplazic, ca tratament pentru mezoteliomul pleural malign, o formă de cancer care afectează învelişul plămânului, la pacienţii la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Pemetrexed Fresenius Kabi este utilizat, de asemenea, ca tratament de primă intenţie în asociere cu cisplatină, la pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu avansat. Pemetrexed Fresenius Kabi vă poate fi prescris dacă aveţi cancer pulmonar într-un stadiu avansat, dacă boala dumneavoastră a răspuns la tratament sau aceasta rămâne în mare parte neschimbată după chimioterapia inițială. Pemetrexed Fresenius Kabi este utilizat, de asemenea, ca tratament pentru pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu avansat a căror boală a progresat, după ce s-a utilizat iniţial alt tip de chimioterapie. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Nu utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi - dacă sunteţi alergic la pemetrexed sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). dacă alăptaţi; trebuie să întrerupeţi alăptarea pe durata tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi. dacă vi s-a administrat recent sau vi se va administra în curând un vaccin împotriva febrei galbene. - - Atenţionări şi precauţii Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului spitalului înainte de a vi se administra Pemetrexed Fresenius Kabi. 81 Dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme cu rinichii, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul spitalului pentru că s-ar putea să nu se poată să vi se administreze Pemetrexed Fresenius Kabi. Înaintea fiecărei perfuzii vi se vor recolta probe de sânge pentru a se evalua dacă funcţia rinichilor şi ficatului este satisfăcătoare şi pentru a verifica dacă aveţi suficiente celule sanguine pentru a vi se administra Pemetrexed Fresenius Kabi. Medicul dumneavoastră poate decide modificarea dozei sau amânarea tratamentului în funcţie de starea dumneavoastră generală şi dacă numărul de celule din sânge este prea scăzut. Dacă vi se administrează şi cisplatină, medicul dumneavoastră va verifica dacă sunteţi hidratat corespunzător şi dacă primiţi tratament corespunzător înainte şi după cisplatină, pentru prevenirea vărsăturilor. Dacă aţi făcut sau urmează să faceţi radioterapie, vă rugăm să îi spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece în asociere cu Pemetrexed Fresenius Kabi poate apărea o reacţie post-iradiere timpurie sau întârziată. Dacă aţi fost vaccinat recent, vă rugăm să îi spuneţi medicului dumneavoastră, deoarece asocierea vaccinului cu Pemetrexed Fresenius Kabi poate avea efecte dăunătoare. Dacă aveţi o boală de inimă sau aveţi antecedente de boală de inimă, vă rugăm să îi spuneţi medicului dumneavoastră. Dacă aveţi o acumulare de lichid în jurul plămânilor, medicul dumneavoastră poate să decidă îndepărtarea acestuia înainte de a vă administra Pemetrexed Fresenius Kabi. Copii şi adolescenţi Acest medicament nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu există experiență cu utilizarea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Pemetrexed Fresenius Kabi împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizaţi, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice medicament pentru dureri sau inflamaţii (umflături), cum ar fi medicamentele denumite „antiinflamatorii nesteroidiene” (AINS), inclusiv medicamentele eliberate fără prescripţie medicală (cum este ibuprofenul). Există mai multe tipuri de AINS cu durate de acţiune diferite. În funcţie de data planificată a perfuziei dumneavoastră cu Pemetrexed Fresenius Kabi şi/sau în funcţie de starea funcţiei rinichilor dumneavoastră, este necesar ca medicul dumneavoastră să vă recomande medicamentele pe care puteţi să le luaţi şi când puteţi să le luaţi. Dacă nu sunteţi sigur, întrebaţi medicul sau farmacistul dacă vreunul din medicamentele dumneavoastră este un AINS. Vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați medicamente denumite inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol și rabeprazol), utilizate pentru tratamentul arsurilor la stomac și regurgitării acide. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului din spital dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina Dacă sunteţi gravidă, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, spuneţi medicului dumneavoastră. În timpul sarcinii, utilizarea Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie evitată. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre riscul potenţial al administrării Pemetrexed Fresenius Kabi în timpul sarcinii. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în cursul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi și în următoarele 6 luni după terminarea ultimei doze. Alăptarea Spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi. 82 Fertilitatea Bărbaţii sunt sfătuiţi să nu procreeze pe parcursul tratamentului și în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi şi, de aceea, trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe parcursul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi şi timp de 3 luni după încheierea tratamentului. Dacă doriţi să concepeți un copil în timpul tratamentului sau în următoarele 3 luni după încheierea tratamentului, cereţi sfatul medicului dumneavoastră sau farmacistului. Pemetrexed Fresenius Kabi vă poate afecta abilitatea de procreare. Solicitaţi consiliere medicului dumneavoastră cu privire la modalităţile de conservare a spermei înainte de începerea tratamentului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Pemetrexed Fresenius Kabi poate produce senzaţie de oboseală. Fiţi precaut atunci când conduceţi un vehicul sau când folosiţi utilaje. Pemetrexed Fresenius Kabi conține hidroxipropilbetadex 964 mg la 100 mg pemetrexed. Înainte de a utiliza acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră dacă aveți boli ale rinichilor. 3. Cum să utilizaţi Pemetrexed Fresenius Kabi Doza de Pemetrexed Fresenius Kabi este de 500 miligrame pentru fiecare metru pătrat de suprafaţă a corpului dumneavoastră. Înălţimea şi greutatea vă vor fi măsurate pentru a obţine aria suprafeţei corpului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va folosi această arie a suprafeţei corpului pentru a calcula doza potrivită pentru dumneavoastră. Această doză poate să fie modificată sau tratamentul poate să fie amânat, în funcţie de numărul de celule din sânge şi în funcţie de starea dumneavoastră generală. Înainte de administrare, perfuzia a fost pregătită de un farmacist din spital, o asistentă medicală sau un medic, prin amestecarea Pemetrexed Fresenius Kabi cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5 %. Pemetrexed Fresenius Kabi se administrează întotdeauna în perfuzie intravenoasă. Perfuzia va dura aproximativ 10 minute. Dacă se utilizează Pemetrexed Fresenius Kabi în asociere cu cisplatină: Medicul sau farmacistul spitalului vor calcula doza de care aveţi nevoie, pe baza înălţimii şi greutăţii dumneavoastră. Cisplatina se administrează, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, la aproximativ 30 minute după terminarea perfuziei cu Pemetrexed Fresenius Kabi. Perfuzia de cisplatină va dura aproximativ 2 ore. Perfuzia se face în mod obişnuit o dată la fiecare 3 săptămâni. Medicamente suplimentare: Glucocorticoizi: medicul vă va prescrie comprimate de glucocorticoizi (echivalentul a 4 miligrame de dexametazonă de două ori pe zi) pe care este necesar să le luaţi în ziua dinainte, în ziua administrării Pemetrexed Fresenius Kabi şi o zi după aceea. Acest medicament vă este prescris pentru a reduce frecvenţa şi severitatea reacţiilor cutanate pe care le puteţi avea în cursul tratamentului împotriva cancerului. Suplimentarea cu vitamine: medicul dumneavoastră vă va prescrie acid folic oral (o vitamină) sau multivitamine care conţin acid folic (350 până la 1000 micrograme) pe care trebuie să le luaţi o dată pe zi pe tot parcursul tratamentului cu Pemetrexed Fresenius Kabi. Trebuie să luaţi cel puţin 5 doze în cursul celor 7 zile dinaintea primei doze de Pemetrexed Fresenius Kabi. Trebuie să continuaţi să luaţi acid folic timp de 21 zile după ultima doză de Pemetrexed Fresenius Kabi. De asemenea, vă va fi administrată şi o injecţie cu vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna dinaintea administrării Pemetrexed Fresenius Kabi şi apoi la aproximativ câte 9 săptămâni (corespunzând la 3 serii de tratament cu Pemetrexed Fresenius Kabi). Vitamina B12 şi acidul folic vi se administrează pentru a reduce eventualele efecte toxice ale tratamentului împotriva cancerului. 83 Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare din următoarele reacții adverse:  Febră sau infecţie (respectiv, frecvent sau foarte frecvent): dacă aveţi temperatură de 38ºC sau mai mare, transpiraţi sau prezentaţi orice alte semne de infecţie (deoarece aţi putea să aveţi mai puţine celule albe în sânge decât este normal, ceea ce este foarte frecvent). Infecţia (sepsisul) poate fi severă şi poate duce la deces. Dacă începeţi să simţiţi dureri toracice (frecvent) sau să aveţi puls rapid (mai puţin frecvent). Dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau afte în gură (foarte frecvent). Reacţie alergică: dacă vă apar erupţii pe piele (foarte frecvent)/senzaţii de arsură sau de înţepături (frecvent) sau febră (frecvent). Rareori, reacţiile de la nivelul pielii pot fi severe şi pot duce la deces. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă la nivelul pielii aveţi o erupţie severă, mâncărimi sau dacă apar vezicule (sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică). Dacă vă simțiți obosit sau aveți senzație de leșin, vi se îngreunează rapid respiraţia sau dacă sunteţi palid (deoarece aţi putea să aveţi mai puţină hemoglobină decât este normal, ceea ce este foarte frecvent). Dacă aveţi sângerări la nivelul gingiilor, nasului sau gurii sau în caz de orice alte sângerări care nu se opresc, urină roşie sau roz, vânătăi neaşteptate (deoarece aţi putea să aveţi mai puţine trombocite decât este normal, ceea ce este frecvent). Dacă aveţi brusc senzaţie de lipsă de aer, durere intensă în piept sau tuse cu sânge (mai puţin frecvent) (poate indica prezenţa unui cheag în vasele de sânge ale plămânilor)       Alte reacţii adverse ale pemetrexedului pot include: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) Infecții Faringită (durere în gât) Număr scăzut de granulocite neutrofile (un tip de celule albe din sânge) Număr scăzut de celule albe în sânge Valori mici ale hemoglobinei Durere, roșeață, umflături sau afte în gură Pierderea poftei de mâncare Vărsături Diaree Greață Erupții trecătoare pe piele Exfolierea pielii Modificări ale testelor de sânge care arată scăderea funcției rinichilor Oboseală (slăbiciune) Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) Infecții ale sângelui Febră însoțită de scăderea numărului de granulocite neutrofile (un tip de celule albe din sânge) Număr scăzut de plachete sangvine Reacţie alergică Deshidratare Modificări ale gustului Deteriorarea nervilor motorii care pot determina slăbiciune musculară și atrofie (subțiere) primară la 84 nivelul brațelor și picioarelor Deteriorarea nervilor senzoriali care pot cauza pierderea sensibilității, durere arzătoare și mers nesigur Amețeli Inflamarea sau umflarea conjunctivei (membrana care căptușește pleoapele și acoperă albul ochiului) Uscăciune la nivelul ochilor Lăcrimarea ochilor Uscăciunea conjunctivei (membrana care căptușește pleoapele și acoperă albul ochiului) și a corneei (stratul limpede din fața irisului și pupilă) Umflarea pleoapelor Boală a ochilor cu uscăciune, lăcrimare, iritare și/sau durere Insuficiență cardiacă (afecțiune care afectează puterea de pompare a mușchilor inimii) Ritmul neregulat de bătaie al inimii Indigestie Constipaţie Dureri abdominale Ficat: creșteri ale substanțelor chimice din sânge produse de ficat Creșterea pigmentării la nivelul pielii Mâncărimi la nivelul pielii Erupție trecătoare pe corp, unde fiecare leziune poate semăna cu o țintă Căderea părului Urticarie Insuficienţă renală Reducerea funcționării rinichilor Febră Durere Lichid în exces în ţesuturi, determinând apariţia umflăturilor Durere în piept Inflamația și ulcerația mucoaselor ce căptușesc tractul digestiv Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) Scăderea numărului de globule roşii, globule albe şi plachete sanguine Accident vascular cerebral Un tip de accident vascular cerebral atunci când o arteră la creier este blocată Sângerare în interiorul craniului Angină pectorală (durere toracică cauzată de reducerea fluxului sanguin către inimă) Infarct miocardic Îngustarea sau blocarea arterelor coronare Ritm rapid al bătăilor inimii neregulat Distribuția deficitară a sângelui la membre Blocarea unei artere pulmonare Inflamarea și cicatrizarea mucoasei plămânilor cu probleme de respirație Sângerare rectală Sângerare în tractul gastro-intestinal Intestin rupt Inflamaţia mucoasei esofagului Inflamația mucoasei intestinului gros, care poate fi însoțită de sângerări intestinale sau rectale (observate numai în asociere cu cisplatină) Inflamație, edem, mâncărime și eroziunea mucoasei esofagului ca urmare a radioterapiei Inflamație pulmonară ca urmare a radioterapiei Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane) Distrugerea globulelor roșii Șoc anafilactic (reacție alergică severă) Inflamaţia ficatului Roșeața pielii Erupţie trecătoare pe piele care apare la nivelul zonelor de piele care au fost expuse anterior radioterapiei 85 Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 pacienți) Infecții la nivelul pielii și țesuturilor moi Sindrom Stevens-Johnson (un tip de reacție severă a pielii și mucoaselor care poate pune viața în pericol) Necroliză epidermică toxică (un tip de reacție severă la nivelul pielii care poate pune viața în pericol) Boală autoimună care are ca rezultat apariția de erupții trecătoare pe piele și vezicule pe picioare, brațe și abdomen Inflamația pielii caracterizată prin prezența unor bule care sunt umplute cu lichid Subțierea pielii, blistere și eroziuni și cicatrizarea pielii Roșeață, durere și umflare în principal a membrelor inferioare Inflamația pielii și a stratului de grăsime de sub piele (pseudocelulită) Inflamația pielii (dermatită) Pielea devine inflamată, cu prurit, roșie, crăpată și aspră Pete pe piele, cu prurit intens Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile O formă de diabet cauzată în primul rând de o boală a rinichilor Boală a rinichilor care implică distrugerea celulelor epiteliale tubulare care formează tubulii renali Puteți să aveţi oricare dintre aceste simptome şi/sau afecţiuni. Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră imediat ce observaţi oricare dintre aceste reacţii adverse. Dacă vă îngrijorează oricare dintre aceste reacţii adverse, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Pemetrexed Fresenius Kabi Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului și pe cutie, după „EXP:”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Soluție perfuzabilă: Medicamentul trebuie utilizat imediat. Atunci când este preparat în conformitate cu instrucţiunile, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării soluţiei diluate de pemetrexed a fost demonstrată pentru 21 de zile la temperatură de refrigerare și pentru 7 zile la 25°C. Acest medicament nu trebuie folosit dacă sunt prezent orice semne de particule. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 86 Ce conţine Pemetrexed Fresenius Kabi Substanţa activă este pemetrexed. Un ml de concetrat pentru soluție perfuzabilă conține pemetrexed 25 mg. După diluare, un flacon a 4 ml concentrat conține pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 20 ml concentrat conține pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Un flacon a 40 ml de concentrat conține pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid). Celelalte ingrediente sunt hidroxipropilbetadex, acid clorhidric, trometamol și apă pentru preparate injectabile. Cum arată Pemetrexed Fresenius Kabi şi conţinutul ambalajului Pemetrexed Fresenius Kabi este un concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril), condiţionat în flacon din sticlă. Este o soluție incoloră până la ușor gălbuie sau galben-verzuie. Medicamentul este disponibil în cutii care conțin un flacon. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Germania Fabricantul Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno, 99-300, Polonia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă. Acest prospect a fost revizuit în LL/AAAA. Alte surse de informații Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema/europa.eu. 87 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Instrucţiuni pentru utilizare, manipulare şi eliminare. - - - - - - - Utilizaţi o tehnică aseptică în cursul diluării pemetrexedului pentru administrare în perfuzie intravenoasă. Calculaţi doza şi numărul de flacoane de Pemetrexed Fresenius Kabi care sunt necesare. Volumul corespunzător de Pemetrexed Fresenius Kabi trebuie diluat suplimentar până la 100 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5% şi administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie căptuşite cu policlorură de vinil şi poliolefine. Pemetrexed este incompatibil cu soluţiile care conţin calciu, inclusiv soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. Pemetrexed Fresenius Kabi conține trometamol ca excipient. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, ducând la degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Liniile intravenoase trebuie spălate după administrarea de Pemetrexed Fresenius Kabi. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. A nu se administra dacă se observă particule. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate unei singure utilizări. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Femeile însărcinate trebuie să evite contactul cu medicamente citostatice. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante. 88 ANEXA IV CONCLUZII ȘTIINȚIFICE ȘI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIȚIILOR AUTORIZAȚIEI/AUTORIZAȚIILOR DE PUNERE PE PIAȚĂ 89 Concluzii științifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru pemetrexed, concluziile științifice ale PRAC sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile privind farmacocinetica pemetrexed și având în vedere că studiile in vitro au indicat că pemetrexed este secretat în mod activ de transportorul anionic organic 3 (OAT3) și valorile IC50 pentru inhibitorii pompei de protoni, PRAC consideră că o interacțiune medicamentoasă între inhibitorii pompei de protoni și pemetrexed este cel puțin o posibilitate rezonabilă. PRAC a concluzionat că informațiile despre medicamentele care conțin pemetrexed ar trebui modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață Pe baza concluziilor științifice pentru pemetrexed, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conțin pemetrexed este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informațiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condițiilor autorizației/autorizațiilor de punere pe piață. 90