ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kymriah dispersie perfuzabilă cu 1,2 × 106 – 6 × 108 celule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 2.1 Descriere generală Kymriah (tisagenlecleucel) este un medicament pe bază de celule modificate genetic autologe care conține celule T transduse ex vivo folosind un vector lentiviral exprimând un receptor chimeric de antigen (CAR) anti-CD19 (CAR) care conține un fragment variabil al unui singur lanț murin anti- CD19 (scFv) legat prin intermediul unei regiuni CD8 hinge și transmembrană de un lanț de semnalizare intracelulară legat de domeniul costimulator 4-1BB (CD137) și cu domeniul de semnalizare CD3-zeta. 2.2 Compoziția calitativă și cantitativă Fiecare pungă de perfuzare de Kymriah, specifică pacientului, conține tisagenlecleucel la o concentrație de celule autologe T modificate genetic concentrație pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-CD19 (celule T viabile cu CAR pozitiv). Medicamentul este ambalat într-una sau mai multe pungi de perfuzare, care conțin în general o dispersie celulară de 1,2 × 106 până la 6 × 108 celule T viabile CAR pozitive, suspendate într-o soluție crioconservantă. Compoziția celulară și numărul final de celule variază de la o serie la alta. Pe lângă celulele T, pot fi prezente celule natural killer (NK). Fiecare pungă de perfuzare conține 10–30 ml sau 30–50 ml dispersie celulară. Informațiile cantitative referitoare la medicament, inclusiv numărul de pungi de perfuzare (vezi pct. 6) care trebuie administrat, sunt prezentate în documentația specifică a lotului care însoțește medicamentul pentru tratament. Excipienți cu efect cunoscut Acest medicament conține 2,43 mg sodiu per ml și 24,3 până la 121,5 mg sodiu pe unitate dozată. Fiecare pungă conține 11 mg dextran 40 și 82,5 mg dimetilsulfoxid (DMSO) per ml. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Dispersie perfuzabilă Dispersie de celule, incoloră până la ușor gălbuie 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Kymriah este indicat pentru tratamentul: • Pacienților copii și adolescenți și pacienților adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractar, în recădere post- transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare. Pacienților adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Pacienților adulți cu limfom folicular (LF), recidivant sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică. • • 4.2 Doze și mod de administrare Kymriah trebuie administrat într-un centru tratament calificat. Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical cu experiență în tratamentul pentru neoplazii hematologice și instruit pentru administrarea și abordarea terapeutică a pacienților cărora li se administrează medicamentul. În cazul sindromului de eliberare a citokinelor (SEC), cel puțin o doză de tocilizumab per pacient și echipament de urgență trebuie să fie disponibile înaintea administrării perfuziei. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în decurs de 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea SEC în loc de tocilizumab. De regulă, fabricarea și eliberarea Kymriah durează 3-4 săptămâni. Doze Kymriah este destinat exclusiv utilizării autologe (vezi pct. 4.4). Tratamentul constă într-o doză unică pentru perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă de celule T viabile CAR pozitive în una sau mai multe pungi de perfuzare. Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B Concentrația de celule T viabile CAR pozitive este dependentă de indicație și masa corporală a pacientului. - Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: Doza se situează în intervalul de 0,2 până la 5,0 × 106 celule T CAR viabile per kg corp. Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: Doza se situează în intervalul de 0,1 până la 2,5 × 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală). - Doze la pacienții adulți cu DLBCL și LF - Doza se situează în intervalul de 0,6 până la 6 × 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală). Pentru informații suplimentare referitoare la doză, consultați documentația specifică lotului. 3 Pretratament (chimioterapie cu limfodepleție) Disponibilitatea Kymriah trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Pentru indicațiile LAL cu celulă de tip B și DLBCL, se recomandă perfuzarea Kymriah la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Pentru LF, se recomandă perfuzarea Kymriah la 2 până la 6 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă pacientul prezintă citopenie semnificativă, de exemplu, număr de leucocite (WBC) ≤1 000 celule/µl în prima săptămână după perfuzare. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1 000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie cu limfodepleție înainte de a i se administra Kymriah. LAL cu celulă de tip B Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este: - Fludarabină (30 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: - Citarabină (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină). DLBCL și LF Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este: - Fludarabină (25 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: - Bendamustină (90 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile). Premedicație Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă administrarea premedicației cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia Kymriah. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal (vezi pct. 4.4). Evaluare clinică înainte de perfuzare Administrarea tratamentului cu Kymriah trebuie amânat la unele categorii de pacienți care prezintă risc (vezi pct. 4.4). 4 Monitorizare după perfuzare - - - - În prima săptămână de după perfuzare, pacienții trebuie monitorizați de 2 până la 3 ori sau mai frecvent, la latitudinea medicului, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. După prima săptămână de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului. Medicii trebuie să aibă în vedere spitalizarea pacientului la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice. Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Grupe speciale de pacienți Vârstnici LAL cu celulă de tip B Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea Kymriah la această categorie de pacienți. DLBCL și LF Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani. Pacienți seropozitivi pentru virusul hepatitei B (HBV), virusul hepatitei C (HCV) sau virusul imunodeficienței umane (HIV) Nu există experiență privind producerea Kymriah la pacienții care obțin un rezultat pozitiv pentru infecții cu HIV, HBV sau HCV active. Materialul de leucafereză provenit de la acești pacienți nu va fi acceptat pentru fabricarea Kymriah. Trebuie efectuat screening pentru HBV, HCV și HIV în conformitate cu recomandările clinice înainte de colectarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Copii și adolescenți LAL cu celulă de tip B Există experiență limitată privind utilizarea Kymriah la pacienții copii cu vârsta sub 3 ani. Datele disponibile în prezent pentru această categorie de vârstă sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1. DLBCL Siguranța și eficacitatea Kymriah la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. FL Siguranța și eficacitatea Kymriah la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Kymriah este numai pentru administrare intravenoasă. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Kymriah este destinat exclusiv utilizării autologe. Înainte de administrare, trebuie confirmat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile unice despre pacient de pe pungile de perfuzare Kymriah și documentele însoțitoare. Numărul total de pungi de perfuzare care urmează a fi administrate trebuie, de asemenea, confirmat cu informațiile specifice pacientului din documentele însoțitoare (vezi pct. 4.4). Decongelarea Kymriah și administrarea perfuziei trebuie sincronizate (vezi pct. 6.6). 5 Administrare Kymriah trebuie administrată prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Dacă volumul de Kymriah care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenoasă ca metodă alternativă de administrare. Pentru instrucțiuni detaliate privind prepararea, administrarea, măsurile care trebuie luate în caz de expunere accidentală și eliminarea Kymriah, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Trebuie aplicate cerințele privind trasabilitatea medicamentelor pentru terapii avansate pe bază de celule. Pentru a avea sub control trasabilitatea, denumirea medicamentului, numărul de serie și numele pacientului tratat trebuie păstrate timp de 30 de ani de la data expirării medicamentului. Utilizare autologă Kymriah este destinat exclusiv utilizării autologe și nu poate fi administrat, în niciun caz, altor pacienți. Kymriah este contraindicat dacă informațiile de pe etichetele medicamentelor și din documentele specific lotului nu corespund identității pacientului. Motive pentru amânarea tratamentului Din cauza riscurilor asociate cu tratamentul cu tisagenlecleucel, nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos. - Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare. Infecție activă necontrolată. Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD). Agravare clinică semnificativă a leucemiei sau progresie rapidă a limfomului după chimioterapia de limfodepleție. - - - Transmiterea unui agent infecțios Deși Kymriah este testat pentru sterilitate și micoplasmă, există un risc de transmitere a agenților infecțioși. Personalul medical care administrează Kymriah trebuie, prin urmare, să monitorizeze pacienții pentru a observa semne și simptome de infecție după tratament și să administreze tratamentul corespunzător, dacă este necesar. Donare de sânge, organe, țesut și celule Pacienții tratați cu Kymriah nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant. Aceste informații sunt furnizate prin intermediul cardului de atenționare al pacientului, care trebuie înmânat pacientului după tratament. 6 Leucemie sau limfom activ al sistemului nervos central (SNC) Există experiență limitată privind utilizarea Kymriah la pacienții cu leucemie activă a SNC și limfom activ al SNC. Prin urmare, la aceste categorii de pacienți nu a fost stabilit raportul risc/beneficiu asociat administrării Kymriah. Sindromul de eliberare de citokine După perfuzarea Kymriah, s-a observat frecvent sindromul de eliberare de citokine (SEC), inclusiv evenimente letale sau cu potențial letal (vezi pct. 4.8). În aproape toate cazurile, apariția SEC a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea Kymriah la pacienții copii și adolescenți și adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B, între 1 și 9 zile (debut median 3 zile) de la perfuzarea Kymriah la pacienții adulți cu DLBCL și între 1 și 14 zile (debut median 4 zile) de la perfuzarea Kymriah la pacienții adulți cu LF. În unele cazuri, SEC a debutat după acea perioadă. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile la pacienții cu LAL cu celulă de tip B, 7 zile la pacienții cu DLBCL și 4 zile la pacienții cu LF. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de SEC, iar pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie informaţi cu privire la posibila apariţie tardivă a semnelor sau simptomelor şi instruiţi în consecinţă. Simptomele SEC pot include febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie și tahicardie. De asemenea, pot fi observate disfuncții ale organelor, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale. În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul SEC. Factorii de risc pentru SEC sever la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau SEC după perfuzarea Kymriah. Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării Kymriah a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL. Înainte de administrarea Kymriah la pacienții copii și adolescenți și adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B, trebuie făcute eforturi pentru a reduce și controla încărcătura tumorală a pacientului. În toate indicațiile, trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente. Infecții pot apărea și în timpul sindromului de eliberare de citokine și pot crește riscul unui eveniment letal. 7 Tratamentul sindromului de eliberare de citokine asociat cu Kymriah Pentru a reduce riscul sau a gestiona complicațiile SEC (vezi mai sus), pacienții tratați cu Kymriah pot primi intervenție pe bază de anti-interleukină-6 (de exemplu, tocilizumab), cu sau fără terapie pe bază de corticosteroizi. Strategiile de gestionare a SEC pot fi puse în aplicare pe baza celor mai recente recomandări relevante privind tratamentul, inclusiv a recomandărilor instituționale/academice locale adecvate. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea Kymriah. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, centrul de tratament trebuie să aibă acces la alte măsuri adecvate pentru tratarea SEC în loc de tocilizumab. Tisagenlecleucel continuă să se extindă și să persiste după administrarea tocilizumab și a corticosteroizilor. Pacienții cu disfuncție cardiacă semnificativă din punct de vedere medical trebuie tratați conform standardelor și măsurilor de tratament, spre exemplu, trebuie avută în vedere ecocardiografia. Pentru tratarea SEC asociat cu administrarea Kymriah nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF). Reacții adverse de natură neurologică Evenimentele neurologice (cunoscute, de asemenea, ca sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imunitare [ICANS]), în special, encefalopatie, stare de confuzie sau delir, apar frecvent în asociere cu Kymriah și pot fi severe sau cu potențial letal (vezi pct. 4.8). Alte manifestări au inclus nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire. Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu Kymriah și au fost tranzitorii. În unele cazuri, debutul evenimentelor neurologice a avut loc după acea perioadă. Timpul median până la debutul primelor evenimente neurologice care au loc în orice moment după perfuzarea Kymriah a fost de 9 zile în LAL cu celulă B, 6 zile în DLBCL și 9 zile în LF. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B, 13 zile pentru DLBCL și 2 zile pentru LF. Evenimentele neurologice pot fi simultane cu sindromul de eliberare de citokine, pot urma rezolvării sindromului de eliberare de citokine sau pot avea loc în absența sindromului de eliberare de citokine. Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice și pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie informaţi cu privire la posibila apariţie tardivă a semnelor sau simptomelor şi instruiţi în consecinţă. Pentru a reduce riscul sau a trata toxicitățile de natură neurologică (inclusiv ICANS) (vezi mai sus), pacienții tratați cu Kymriah pot primi tratament de susținere pe baza celor mai recente recomandări relevante, inclusiv recomandări adecvate instituționale/academice locale. Infecții și neutropenie febrilă Pacienții cu infecții active, necontrolate, nu trebuie să înceapă administrarea tratamentului cu Kymriah decât după rezolvarea infecțiilor. Înainte de administrarea perfuziei cu Kymriah, profilaxia pentru infecții trebuie să respecte recomandările standard în funcție de gradul imunosupresiei anterioare. Infecțiile grave, inclusiv cele cu potențial letal sau cele letale, în unele cazuri, cu debut tardiv, au apărut frecvent la pacienți după administrarea Kymriah (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semne și simptome ale infecției și trebuie tratați în mod adecvat. Ca atare, trebuie administrate antibiotice ca metodă profilactică și trebuie efectuate teste pentru monitorizare înaintea și în timpul tratamentului cu Kymriah. Se cunoaște faptul că infecțiile complică parcursul și tratamentul concomitent al sindromului de eliberare de citokine. La pacienții cu reacții adverse de natură neurologică, trebuie avută în vedere posibilitatea apariției infecțiilor oportuniste la nivelul sistemului nervos central și trebuie efectuate evaluări adecvate de diagnostic. 8 A fost observată frecvent neutropenia febrilă după administrarea Kymriah (vezi pct. 4.8). Aceasta poate fi simultană cu sindromul de eliberare de citokine. În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical. La pacienții care prezintă remisie completă după administrarea Kymriah, valorile scăzute rezultate ale imunoglobulinei pot crește riscul apariției infecțiilor. Trebuie acordată atenție semnelor și simptomelor de infecție în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard specifice. Citopenie prelungită Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea Kymriah și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Cei mai mulți dintre pacienții care au prezentat citopenie în ziua 28 în urma tratamentului cu Kymriah au revenit la gradul 2 sau la un grad mai mic în decurs de trei luni de la tratament pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL și pacienții cu DLBCL, și în decurs de șase luni pentru pacienții cu LF. Neutropenia prelungită a fost asociată cu risc crescut de infecție. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factorul de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea Kymriah sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. Tumori maligne secundare, inclusiv de origine limfocitară T La pacienții tratați cu Kymriah pot apărea tumori maligne secundare sau cancerul poate reveni. Tumorile maligne cu limfocite T au fost raportate în urma tratamentului împotriva tumorilor maligne hematologice prin terapie cu limfocite T care conțin un receptor de antigen himeric (CAR), îndreptată către BCMA sau CD19, inclusiv Kymriah. Tumorile maligne cu limfocite T, inclusiv tumorile maligne CAR pozitive, au fost raportate în săptămânile și până la câțiva ani după administrarea unei terapii cu limfocite T care conțin un receptor de antigen himeric (CAR), îndreptată către BCMA sau CD19. S-au înregistrat decese. Pacienții trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru tumori maligne secundare. Dacă apare o neoplazie secundară, compania trebuie contactată pentru a se obține instrucțiuni privind probele pacientului de colectat pentru analiză. Hipogamaglobulinemie Hipogamaglobulinemia și agamaglobulinemia pot apărea la pacienți după administrarea Kymriah. Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu Kymriah. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxia cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard. Sindromul lizei tumorale (TLS) A fost observat ocazional TLS, care poate fi sever. Pentru a reduce la minimum riscul apariției TLS, pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu Kymriah, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard. Boală concomitentă Au fost excluși din studii pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă. Acești pacienți pot fi mai vulnerabili la consecințele reacțiilor adverse descrise mai jos și necesită atenție specială. 9 Transplant anterior de celule stem Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze Kymriah în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca Kymriah să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea Kymriah trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. Testare serologică În prezent, nu există experiență privind fabricarea Kymriah la pacienții care au obținut rezultate pozitive pentru HBV, HCV și HIV. Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului. LAL cu celulă B, CD19-negativă Kymriah nu este recomandat dacă pacientul cu LAL cu celulă B are o boală CD19-negativă sau status CD19 neconfirmat. Tratament anterior cu terapie anti-CD19 Există experiență limitată privind Kymriah la pacienții expuși la terapie anterioară ce țintește CD19. Deși a fost observată activitatea tisagenlecleucel, în prezent datele sunt prea limitate pentru a se face o evaluare adecvată a profilului beneficiu-risc la acești pacienți. Nu se recomandă Kymriah dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19. Interferența cu testarea virologică Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea Kymriah și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. Reacții de hipersensibilitate Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, au fost raportate și pot fi determinate de dimetilsulfoxid (DMSO) și dextran 40 din compoziția Kymriah. Pe durata administrării perfuziei, toți pacienții trebuie atent monitorizați. Monitorizare pe termen lung Este de așteptat ca pacienții să fie înscriși într-un registru pentru a înțelege mai bine siguranța și eficacitatea Kymriah pe termen lung. Conținut de sodiu și potasiu Acest medicament conține 24,3 până la 121,5 mg sodiu pe unitate dozată, echivalent cu 1 până la 6% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic „nu conţine potasiu”. 10 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile farmacocinetice sau farmacodinamice între alte medicamente și tisagenlecleucel, la copii și adolescenți sau adulți. Nu a fost studiată formal administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute a inhiba funcția celulelor T. Administrarea steroizilor în doză mică conform algoritmului de tratare a sindromului de eliberare de citokine nu are niciun impact asupra expansiunii și persistenței celulelor CAR-T. Nu a fost investigată administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute a stimula funcția celulelor T și efectele sunt necunoscute. Vaccinuri cu virusuri vii Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virus viu în timpul tratamentului cu Kymriah sau ulterior tratamentului cu Kymriah nu a fost studiată. Ca măsură de precauție, vaccinarea cu vaccinuri care conțin virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 6 săptămâni înainte de începerea chimioterapiei cu limfodepleție, în timpul tratamentului cu Kymriah și până la recuperarea imună după tratament. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Înainte de începerea tratamentului cu Kymriah trebuie verificată prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă. A se vedea informațiile de prescriere privind chimioterapia de limfodepleție pentru informații privind necesitatea contracepției eficiente la pacienții cărora li se administrează chemoterapie de limfodepleție. Datele privind expunerea sunt insuficiente pentru a se face o recomandare privind durata contracepției după tratamentul cu Kymriah. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea tisagenlecleucel la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii la animale cu tisagenlecleucel pentru a se evalua dacă acesta poate fi nociv pentru făt atunci când este administrat la femei gravide (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă tisagenlecleucel poate ajunge la făt prin intermediul placentei și dacă poate cauza toxicitate fetală, inclusiv limfocitopenie cu celule B. Kymriah nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Gravidele trebuie informate cu privire la riscurile posibile pentru făt. Sarcina după tratamentul cu Kymriah trebuie discutată cu medicul curant. Femeile gravide cărora li s-a administrat Kymriah este posibil să prezinte hipogamaglobulinemie. Evaluarea nivelurilor de imunoglobulină este indicată la nou-născuții mamelor tratate cu Kymriah. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă celulele tisagenlecleucel se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Femeile care alăptează trebuie să fie informate cu privire la riscul posibil pentru sugar. În urma administrării Kymriah, alăptarea trebuie discutată cu medicul curant. Fertilitatea Nu există date privind efectul Kymriah asupra fertilității. Efectele Kymriah asupra fertilității la bărbați și femei nu au fost evaluate în studiile la animale. 11 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Kymriah are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza evenimentelor neurologice, inclusiv alterarea stării mentale sau convulsiile, pacienții cărora li s-a administrat Kymriah prezintă riscul unei stări alterate sau scăzute de conștiență sau coordonare și trebuie să se abțină de la a conduce sau folosi utilaje grele sau posibil periculoase în decurs de 8 săptămâni după perfuzarea Kymriah. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Evaluarea siguranței s-a bazat pe un total de 424 pacienți (la administrarea la copii, adolescenți și adulți tineri cu LAL cu celule B, DLBCL și LF) cărora li s-a administrat Kymriah în trei studii clinice multicentrice¸ pivot. LAL cu celule B Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost caracterizate la 212 pacienți care au fost perfuzați cu Kymriah în studiul clinic pivot, CCTL019B2202 și în studiile de susținere CCTL019B2205J și CCTL019B2001X. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice au fost sindromul de eliberare de citokine (75%), infecții (70%), hipogamaglobulinemie (49%), pirexie (43%) și apetit alimentar scăzut (28%). Cele mai frecvente anomalii ale valorilor analizelor hematologice de laborator au fost număr scăzut de leucocite (100%), valori scăzute ale hemoglobinei (99%), număr scăzut de neutrofile (98%), număr scăzut de limfocite (98%) și număr scăzut de trombocite (95%). Reacții adverse de grad 3 și 4 au fost raportate la 86% dintre pacienți. Cea mai frecventă reacție adversă non-hematologică de grad 3 și 4 a fost sindromul de eliberare de citokine (37%). Cele mai frecvente valori hematologice anormale ale analizelor de laborator, de grad 3 și 4, au fost valorile scăzute ale leucocitelor (97%), numărul scăzut de limfocite (94%), valorile scăzute ale neutrofilelor (96%), valorile scăzute ale trombocitelor (70%) și valorile scăzute ale hemoglobinei (46%). Reacțiile adverse de grad 3 și 4 au fost observate mai frecvent în primele 8 săptămâni post-perfuzare (78% dintre pacienți) comparativ cu perioada de după 8 săptămâni post-perfuzare (49% dintre pacienți). 12 DLBCL Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost caracterizate la 115 pacienți cărora li s-a administrat tratament cu Kymriah într-un studiu clinic multicentric, global, internațional, și anume studiul clinic pivot în curs CCTL019C2201. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice au fost sindromul de eliberare de citokine (57%), infecții (58%), febră (35%), diaree (31%), greață (29%), fatigabilitate (27%), hipotensiune arterială (25%). Cele mai frecvente anomalii ale valorilor analizelor hematologice de laborator au fost număr scăzut de limfocite (100%), număr scăzut de leucocite (99%), valori scăzute ale hemoglobinei (99%), număr scăzut de neutrofile (97%) și număr scăzut de trombocite (95%). Reacții adverse de grad 3 și 4 au fost raportate la 88% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice de gradul 3 și 4 au fost infecțiile (34%) și sindromul de eliberare de citokine (23%). Cele mai frecvente (>25%) valori hematologice anormale ale analizelor de laborator, de grad 3 și 4, au fost valori scăzute ale limfocitelor (95%), valori scăzute ale neutrofilelor (82%), valori scăzute ale leucocitelor (78%), valori scăzute ale hemoglobinei (59%) și valori scăzute ale trombocitelor (56%). Reacțiile adverse de grad 3 și 4 au fost observate mai frecvent în primele 8 săptămâni post-perfuzare (82%) comparativ cu perioada de după 8 săptămâni post-perfuzare (48%). LF Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost caracterizate la 97 pacienți cărora li s-a administrat Kymriah perfuzabil într-un studiu multicentric, global, internațional, și anume, studiul clinic pivot, în derulare, CCTL019E2202. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice (>25%) au fost sindrom de eliberare de citokine (50%), infecții (50%) și cefalee (26%). Cele mai frecvente valori anormale ale analizelor hematologice de laborator au fost hemoglobinemie scăzută (94%), număr scăzut de limfocite (92%), număr scăzut de leucocite (91%), număr scăzut de neutrofile (89%) și număr scăzut de trombocite (89%). La 75% intre pacienți au fost raportate reacții adverse de gradele 3 și 4. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice de gradele 3 și 4 au fost infecțiile (16%). Cele mai frecvente valori anormale ale analizelor hematologice de laborator de gradele 3 și 4 (>25%) au fost număr scăzut de limfocite (87%), număr scăzut de leucocite (74%), număr scăzut de neutrofile (71%), număr scăzut de trombocite (26%) și hemoglobinemie scăzută (25%). Reacțiile adverse de gradele 3 și 4 au fost observate mai frecvent în perioada inițială de 8 săptămâni post-perfuzare (70%) comparativ cu după 8 săptămâni post-perfuzare (40%). 13 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse descrise în prezenta secțiune au fost identificate la 79, 115 și 97 pacienți în studiile clinice pivot multicentrice în curs (CCTL019B2202, CCTL019C2201 și CCTL019E2202), precum și la 64 și 69 de pacienți din studiile de susținere (CCTL019B2205J și CCTL019B2001X) și din raportarea ulterioară punerii pe piață. Reacțiile adverse (Tabelul 1) sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacțiile adverse la medicament sunt enumerate după frecvență, cele mai frecvente reacții adverse fiind menționate primele, utilizând convenția următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 1 Reacții adverse la medicamente Infecții – agent patogen nespecificat, infecții virale, infecții bacteriene Infecții fungice Tumori maligne secundare de origine limfocitară T Infecţii şi infestări1) Foarte frecvente: Frecvente: Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Rare: Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente: Sindrom de eliberare de citokine, hipogamaglobulinemie2) Frecvente: Leucopenie, pancitopenie, coagulopatie, limfopenie Aplazie celulară de tip B Reacție asociată perfuzării, boală grefă-contra-gazdă3), limfohistiocitoză hemofagocitică Reacție anafilactică Cu frecvență necunoscută: Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipofosfatemie Frecvente: Hipomagneziemie, hipoalbuminemie4), hiperglicemie, hiponatremie, hiperuricemie5), hipercalcemie, sindrom de liză tumorală, hiperkaliemie, hiperfosfatemie6), hipernatremie, hiperferitinemie7), hipocalcemie Hipermagneziemie Mai puțin frecvente: Tulburări psihice Frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee10), encefalopatie11) Frecvente: Anxietate, delir8), tulburări de somn9) Amețeli12), neuropatie periferică13), tremor14), disfuncție motorie15), convulsii16), sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imunitare**, tulburări de vorbire17), nevralgie18) Infarct cerebral ischemic, ataxie19) Afectare vizuală20) Neurotoxicitate Mai puțin frecvente: Tulburări oculare Frecvente: Cu frecvență necunoscută: Tulburări cardiace Foarte frecvente: Tahicardie21) Frecvente: Mai puțin frecvente: Insuficiență cardiacă22), stop cardiac, fibrilație atrială Extrasistole ventriculare 14 Tulburări vasculare Foarte frecvente: Hemoragie23), hipotensiune arterială24), hipertensiune arterială Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Tuse26), dispnee27), hipoxie Frecvente: Tromboză25), sindrom de permeabilizare capilară Eritem Durere orofaringiană28), edem pulmonar29), congestie nazală, efuzie pleurală, tahipnee Sindrom de detresă respiratorie acută, infiltrație pulmonară Hiperbilirubinemie Stomatită, distensie abdominală, xerostomie, ascită Mai puțin frecvente: Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Diaree, greață, vărsături, constipație, durere abdominală30) Frecvente: Tulburări hepatobiliare Frecvente: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: Erupții cutanate tranzitorii31) Frecvente: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Artralgie, durere musculoscheletică32) Frecvente: Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Afectare renală acută33) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Pirexie, fatigabilitate34), edem35), durere36) Frecvente: Prurit, eritem, hiperhidroză, sudorație nocturnă Mialgie Boală asemănătoare gripei, astenie, sindromul disfuncției multiple de organ, frisoane Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Număr scăzut de limfocite*, număr scăzut de leucocite*, valoare scăzută a hemoglobinei*, număr scăzut de neutrofile*, număr scăzut de trombocite*, valori crescute ale enzimelor hepatice37) Valoare crescută a bilirubinemiei, scădere în greutate, valoare scăzută a fibrinogenului, valoare crescută a INR-ului, valoare crescută a fibrin D dimer, timp prelungit de tromboplastină parțială activată, timp prelungit de protrombină Frecvente: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) Infecțiile și infestările prezentate reflectă termenii generali de clasificare. Hipogamaglobulinemia include valori scăzute ale imunoglobulinei A, valori scăzute ale imunoglobulinei G, valori scăzute ale imunoglobulinei M, hipogamaglobulinemie, imunodeficiență, variabilă frecventă a imunodeficienței și valori scăzute ale imunoglobulinelor. Boala grefă-contra-gazdă (GvHD) include GvHD, GvHD la nivelul tractului gastrointestinal, GvHD la nivelul pielii. Hipoalbuminemia include valori scăzute ale albuminei sanguine, hipoalbuminemie. Hiperuricemia include valori crescute ale acidului uric, hiperuricemie. Hiperfosfatemia include valori crescute ale fosforului din sânge, hiperfosfatemie. Hiperferitinemia include hiperferitinemie, valori crescute ale feritinei serice. Delirul include agitație, delir, halucinații, halucinații vizuale, iritabilitate și neliniște. Tulburările de somn includ insomnie, coșmaruri și tulburări de somn. Cefaleea include cefalee și migrenă. Encefalopatia include automatism, tulburare cognitivă, stare de confuzie, nivel scăzut al conștienței, tulburare de atenție, encefalopatie, letargie, afectarea memoriei, modificări ale statusului mental, encefalopatie metabolică, somnolență și gândire anormală. Encefalopatia este o caracteristică dominantă a sindromului de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imunitare (ICANS), împreună cu alte simptome. Amețelile includ amețeli, presincopă și sincopă. 15 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) 27) 28) 29) 30) 31) 32) 33) 34) 35) 37) * Neuropatia periferică include dizestezie, hiperestezie, hipoestezie, neuropatie periferică, parestezie și neuropatie senzorială periferică. Tremor include diskinezie și tremor. Disfuncția motorie include spasme musculare, contracții musculare, mioclonus și miopatie. Convulsiile includ convulsii generalizate tonico-clonice, convulsii și status epilepticus. Tulburările de vorbire includ afazie, dizartrie și tulburări de vorbire. Nevralgia include nevralgie și sciatică. Ataxia include ataxie și dismetrie. Tulburările vizuale includ vedere încețoșată și afectare vizuală. Tahicardia include tahicardie sinusală, tahicardie supraventriculară, tahicardie. Insuficiența cardiacă include insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, disfuncție ventriculară stângă și disfuncție ventriculară dreaptă. Hemoragia include hemoragie anală, veziculă cu sânge, sânge prezent în urină, hemoragie la locul de montare a cateterului, hemoragie cerebrală, hemoragie conjunctivală, contuzie, cistită hemoragică, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie asociată ulcerului duodenal, echimoză, epistaxis, contuzie oftalmică, hemoragie gastrointestinală, sângerări gingivale, hemartroză, hematemeză, hematochezie, hematom, hematurie, hemoptizie, sângerare menstruală abundentă, hematom la locul de injectare, sângerare intermenstruală, hemoragie la nivelul intestinului gros, hemoragie la nivelul buzelor, melenă, hemoragie orală, hemoragie la nivelul mucoaselor, veziculă cu sânge la nivelul gurii, hematom periorbital, hematom peritoneal, peteșii, hemoragie faringiană, hemoragie post-procedurală, hemoragie pulmonară, purpură, hemoragie rectală, hemoragie retiniană, hemoragie la nivelul stomei, hematom subcutanat, hematom subdural, hemoragie subdurală, hemoragie la nivelul rădăcinii dentiției, hemoragie traheală, hematom traumatic, hemoragie tumorală, hemoragie gastrointestinală superioară și hemoragie vaginală. Hipotensiunea arterială include hipotensiune arterială și hipotensiune ortostatică. Tromboza include tromboză venoasă profundă, embolism, embolism pulmonar, tromboză, tromboza venei cave și tromboză venoasă. Tusea include tuse, tuse productivă și sindrom de tuse la nivelul căilor respiratorii superioare. Dispneea include insuficiență respiratorie acută, dispnee, dispnee de efort, detresă respiratorie și insuficiență respiratorie. Durerea orofaringiană include durere orală și durere orofaringiană. Edemul pulmonar include edem pulmonar acut și edem pulmonar. Durerea abdominală include disconfort abdominal, durere abdominală, durere în partea inferioară a abdomenului, durere în partea superioară a abdomenului și durere gastrointestinală. Erupții cutanate tranzitorii include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită de contact, erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate tranzitorii maculo-papulare, erupții cutanate tranzitorii papulare și erupții cutanate tranzitorii pruritice. Durerea musculoscheletală include dorsalgie, durere osoasă, durere în flancuri, durere toracică, durere musculoscheletală, durere cervicală, durere toracică necardiacă. Afectarea renală acută include afectarea renală acută, anurie, azotemie, valori anormale ale creatininei, valori crescute ale creatininei, valori crescute ale acidului uric, insuficiență renală, disfuncție tubulară renală și necroză tubulară renală. Fatigabilitatea include fatigabilitate și stare de rău. Edemul include edem facial, retenție lichidiană, edem generalizat, hipervolemie, edem localizat, edem periferic, edem periorbital și edem periferic. Valori crescute ale enzimelor hepatice include valori crescute ale alaninaminotransferazei, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale transaminazelor. Frecvența se bazează pe valori de laborator. Pacienții sunt luați în calcul numai pentru gradul cel mai sever observat după momentul inițial. ** Abreviat ca ICANS. Simptomele sau semnele pot fi progresive și pot include afazie, nivel modificat al conștienței, afectarea abilităților cognitive, slăbiciune motorie, convulsii și edem cerebral. 16 Descrierea reacțiilor adverse selectate Sindromul de eliberare de citokine În studiile clinice la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B (N=212), sindromul de eliberare de citokine a fost raportat la 75% dintre pacienți (37% cu grad 3 sau 4; 0,5% [1 pacient] cu rezultat fatal). În studiul clinic în curs la pacienți cu DLBCL (N=115), a fost raportat sindrom de eliberare de citokine la 57% dintre pacienți (23% cu grad 3 sau 4). În studiul clinic în curs privind LF (N=97), sindromul de eliberare de citokine a fost raportat la 50% dintre pacienți. Nu au fost raportate evenimente de gradul 3 sau 4. Sindromul de eliberare de citokine a fost clasificat conform criteriilor Penn în studiile privind LAL cu celule de tip B la copii și adolescenți și adulți tineri și DLBCL după cum urmează: Gradul 1: reacții ușoare, reacții care necesită măsuri de susținere; Gradul 2: reacții moderate, reacții care necesită terapii administrate intravenos; Gradul 3: reacții severe, reacții care necesită administrarea de vasopresoare în doză mica sau suplimentare cu oxigen; Gradul 4: reacții cu potential letal, reacții care necesită administrarea de vasopresoare în doză mare sau intubare; Gradul 5: deces. Sindromul de eliberare de citokine a fost clasificat conform criteriilor Lee în studiul privind LF, după cum urmează: Gradul 1: simptome generale ușoare care necesită tratament simptomatic; Gradul 2: simptome care necesită intervenție moderată, cum sunt suplimentare de oxigen cu flux redus sau administrare de vasopresoare în doză mică; Gradul 3: simptome care necesită intervenție agresivă, cum sunt suplimentare de oxigen cu flux crescut sau administrare de vasopresoare în doză mare; Gradul 4: simptome cu potențial letal și care necesită intubare; Gradul 5: exitus. Pentru tratarea clinică a sindromului de eliberare de citokine, vezi pct. 4.4. Infecții și neutropenie febrilă La pacienții cu LAL cu celulă de tip B, infecțiile severe (gradul 3 și mai mari), cu potențial letal sau letale, au avut loc la 36% dintre pacienți după perfuzarea Kymriah. Incidența generală (toate gradele) a fost de 70% (nespecificate 55%, virale 31%, bacteriene 24% și fungice 12%) (vezi pct. 4.4). 41% dintre pacienți au prezentat o infecție de orice tip în decurs de 8 săptămâni de la perfuzarea Kymriah. La pacienții cu DLBCL, infecțiile severe (gradul 3 și mai mari), cu potențial letal sau letale, au avut loc la 34% dintre pacienți. Incidența generală (toate gradele) a fost de 58% (nespecificate 48%, bacteriene 15%, fungice 11% și virale 11%) (vezi pct. 4.4). 37% dintre pacienți au prezentat o infecție de orice tip în decurs de 8 săptămâni. La pacienții cu LF, au apărut infecții severe (Gradul 3 sau 4) la 16% dintre pacienți. Incidența generală (toate gradele) a fost de 50% (nespecificată 36%, virală 17%, bacteriană 6% și fungică 2%) (vezi pct. 4.4). 19% dintre pacienți au prezentat o infecție de orice tip în decurs de 8 săptămâni. Neutropenia febrilă severă (grad 3 sau 4) a fost observată la 26% dintre pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B, la 17% dintre pacienții cu DLBCL și la 12% dintre pacienții cu LF. Vezi pct. 4.4 pentru tratamentul neutropeniei febrile înainte și după perfuzarea Kymriah. 17 Citopenii prelungite Citopeniile sunt foarte frecvente având în vedere chimioterapiile anterioare și administrarea tratamentului cu Kymriah. Toți pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B au prezentat citopenie de grad 3 sau 4 după o anumită perioadă de timp după perfuzarea Kymriah. Pe baza rezultatelor de laborator, au fost raportate citopenii de grad 3 și 4, nerezolvate până în ziua 28 după perfuzarea Kymriah și au inclus număr scăzut al leucocitelor (50%), neutrofilelor (56%), limfocitelor (43%) și trombocitelor (32%) și valori scăzute ale hemoglobinei (11%). Toți pacienții adulți cu DLBCL au prezentat, pe baza rezultatelor de laborator, citopenii de gradul 3 și 4 după o anumită perioadă de timp după perfuzarea Kymriah. Citopeniile de grad 3 și 4, nerezolvate până în ziua 28, au inclus număr scăzut al trombocitelor (39%), limfocitelor (29%), neutrofilelor (25%) și leucocitelor (21%) și valori scăzute ale hemoglobinei (14%). La pacienții adulți cu LF, 99% au prezentat citopenii de gradele 3 și 4, în orice moment, după administrarea perfuziei cu Kymriah. Pe baza datelor de laborator, citopeniile de gradele 3 și 4 nerezolvate până în ziua 28 după perfuzarea Kymriah au inclus număr scăzut de limfocite (23%), trombocite (17%), neutrofile (16%), leucocite (13%) și valori scăzute ale hemoglobinei (3%). Reacții adverse de natură neurologică Cele mai multe evenimente neurotoxice au avut loc în decurs de 8 săptămâni de la perfuzare și au fost tranzitorii. La pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B, reacții adverse neurologice grave, inclusiv manifestări ale encefalopatiei și/sau delirului la 32% dintre pacienți (10% au fost de grad 3 sau 4) în decurs de 8 săptămâni după perfuzarea Kymriah. La pacienții cu DLBCL, au avut loc manifestări ale encefalopatiei și/sau delirului la 20% dintre pacienți (11% au fost de grad 3 sau 4) în decurs de 8 săptămâni după perfuzarea Kymriah. La pacienții cu LF, acestea au apărut la 9% dintre pacienți (1% gradele 3 sau 4) în decurs de 8 săptămâni de la perfuzarea Kymriah. Dintre evenimentele neurotoxice la pacienții cu LF, sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imunitare (ICANS) a apărut la 4% dintre pacienți (1% gradele 3 sau 4), toate în decurs de 8 săptămâni de la perfuzarea Kymriah. Pentru tratarea clinică a reacțiilor adverse de natură neurologică, vezi pct. 4.4. Hipogamaglobulinemie Hipogamaglobulinemia a fost raportată la 49% dintre pacienții tratați cu Kymriah pentru LAL r/r, la 17% dintre pacienții tratați pentru DLBCL r/r și 17% dintre pacienți cu LF r/r. Femeile gravide care au administrat Kymriah pot prezenta hipogamaglobulinemie. Nivelurile imunoglobulinei trebuie evaluate la nou-născuții mamelor tratate cu Kymriah. 18 Imunogenitate În studiile clinice, imunogenitatea umorală a tisagenlecleucel a fost măsurată prin determinarea anticorpilor antimurini CAR19 (anti-mCAR19) în plasmă înainte și după administrare. Cei mai mulți pacienți au obținut rezultate pozitive privind anticorpii anti-mCAR19 predozare la pacienții copii și adolescenți și adulți tineri cu LAL (B2202, B2205J, B2001X, 84,0%), la pacienții adulți cu DLBCL (C2201, 93,9%) și la pacienții adulți cu LF (E2202, 66,0%). Anticorpii anti-mCAR19 induși de tratament au fost identificați la 40,5% dintre pacienții copii și adolescenți și adulți tineri cu LAL (B2202), 8,7% pacienții adulți cu DLBCL și 28,7% la pacienții adulți cu LF. Anticorpii anti-mCAR19 preexistenți și induși de tratament nu au fost asociați cu un impact asupra răspunsului clinic și nici nu au avut un impact asupra expansiunii și persistenței tisagenlecleucel. Nu există dovezi conform cărora prezența anticorpilor anti-mCAR19 are impact asupra siguranței sau eficacității Kymriah. Nu au fost observate răspunsuri imunogene la celulele T la pacienții copii și adolescenți și adulți tineri cu LAL cu celulă B, la pacienții adulți cu r/r DLBCL și pacienți adulți cu LF. Copii și adolescenți Siguranța tisagenlecleucel la pacienții copii și adolescenți cu LAL r/r cu celulă B, începând cu vârsta de 3 ani și peste această vârstă, a fost evaluată la 212 pacienți din studiul pivot B2202 și studiile asociate B2205J și B2001X în care majoritatea pacienților (81%) au avut vârsta sub 18 ani (65/79 în B2202, 54/64 în B2205J și 52/69 în B2001X). Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la pacienții copii și adolescenți sunt indicate în „Rezumatul profilului de siguranță” și în Tabelul 1 de mai jos. Siguranța tisagenlecleucel la pacienții copii și adolescenți cu LAL r/r cu celulă B, sub vârsta de 3 ani, a fost evaluată în studiul de observațional B2401 (n=43) în care experiența generală privind siguranța a corespuns, în general, profilului cunoscut de siguranță al tisagenlecleucel. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat supradozaj. În caz de supradozaj, riscul posibil este o probabilitate crescută a apariției SEC, inclusiv SEC sever. Pentru monitorizare atentă, a se vedea pct. 4.2; pentru simptome și tratarea SEC, a se vedea pct. 4.4. 19 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XL04. Mecanism de acțiune Tisagenlecleucel este o terapie imunocelulară autologă antineoplazică, care implică reprogramarea celulelor T proprii pacientului cu o transgenă care codifică un receptor chimeric de antigen (CAR) pentru a identifica și elimina celulele care exprimă CD19. CAR cuprinde un fragment de anticorpi murinici cu lanț unic, care recunoaște CD19, și este inclus în domeniile de semnalizare intracelulară din 4-1BB (CD137) și CD3 zeta. Componenta CD3 zeta este esențială pentru inițierea activării celulelor T și activității antitumorale în timp ce 4-1BB crește expansiunea și persistența tisagenlecleucel. La legarea de celulele care exprimă CD19, CAR transmite un semnal care promovează expansiunea și persistența tisagenlecleucel. Eficacitate și siguranță clinică Leucemie limfoblastică acută (LAL) Siguranța și eficacitatea tratamentului cu Kymriah la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta de până la 25 ani inclusiv, cu LAL recidivantă sau refractară (r/r) cu celulă de tip B au fost evaluate la un total de 203 pacienți, într-un studiu pivot (B2202, N=79) și două studii de susținere (B2205J, N=64, și B2101J, N=60), deschise, cu braț unic de tratament, de fază I și II. Tuturor pacienților le-au fost recoltate produsele de leucafereză, care au fost crioprezervate înaintea și în timpul înrolării în studiu. Studiul pivot B2202 (ELIANA) este un studiu multicentric, cu braț unic de tratament, de fază II, efectuat la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL r/r, cu celulă de tip B. Dintre cei 97 pacienți înrolați în cohorta principală, Kymriah a fost perfuzat la 79 dintre aceștia; la 8 (8%) dintre pacienți Kymriah nu a putut fi fabricat; motive de întrerupere definitivă a tratamentului înainte de perfuzarea Kymriah au inclus deces (n=7; 7%) sau evenimente adverse (n=3; 3%) în timp ce s-a așteptat fabricarea Kymriah în studiul clinic. Durata medie de urmărire a studiului definită ca intervalul de timp de la perfuzia Kymriah până la data finalizării sau întreruperii monitorizării înainte de data centralizării datelor a fost de 28,5 luni (interval: 0,4-65,5). Timpul mediu de la perfuzia cu Kymriah la data centralizării datelor a fost de 79,4 luni (interval: 59,7-90,3). Studiul este încă în curs de desfășurare. Informații-cheie inițiale privind pacienții înrolați și perfuzați sunt prezentate în Tabelul 2. Cei mai mulți dintre pacienți (69/79, 87%) au administrat terapie de trecere în timp ce au așteptat administrarea Kymriah. Un total de 76 din 79 pacienți (96%) cărora li s-a administrat perfuzia cu Kymriah au administrat și chimioterapie de limfodepleție după înrolare și înainte de perfuzarea unei doze unice de Kymriah (vezi pct. 4.2 pentru condiția administrării chimioterapiei cu limfodepleție). 20 Tabelul 2 Studiul B2202: Informații inițiale în rândul populației de pacienți înrolați și perfuzați Înrolați N=97 n (%) Vârsta (ani) Medie (deviație standard) Mediană (minimum – maximum) 12 (5,48) 11 (3 – 27) Categoria de vârstă (ani) - n (%) <10 ani ≥10 ani și <18 ani ≥18 ani Sex - n (%) Masculin Feminin Stadiul bolii - n (%) Primar refractar1 Recidivă2 Transplant anterior de celule stem - n (%) 0 1 2 40 (41,2) 40 (41,2) 17 (17,5) 54 (55,7) 43 (44,3) 8 (8,2) 89 (91,8) 39 (40,2) 50 (51,5) 8 (8,2) Perfuzați N=79 n (%) 12 (5,38) 11 (3 – 24) 32 (40,5) 33 (41,8) 14 (17,7) 45 (57,0) 34 (43) 6 (7,6) 73 (92,4) 31 (39,2) 42 (53,2) 6 (7,6) 1Primar refractar: Nu a avut o remisie morfologică completă (CR) anterioară studiului; 2Recidivă: A avut minimum o recidivă anterior studiului Eficacitatea a fost stabilită prin prisma obiectivului primar, rata generală de remisie (ORR), care include cel mai bun răspuns general ca remisie completă (CR) sau remisie complete cu hemogramă incompletă (CRi) într-un interval de timp de 3 luni după perfuzare, stabilit conform evaluării Comitetului Independent de Revizuire (Independent Review Committee/IRC), și a obiectivelor secundare cheie, incluzând durata remisiei (DOR) și procentajul de pacienți care au obținut CR sau CRi cu un nivel rezidual minim al bolii (MRD) <0,01% stabilit prin citometrie în flux (cu MRD negativ). A se vedea Tabelul 3 pentru rezultatele privind eficacitatea din acest studiu. ORR a fost constantă în toate subgrupele. Opt pacienți (10,1%) care au obținut CR/CRi după perfuzarea Kymriah au efectuat transplant de celule stem hematopoietice în timpul remisiei dintre care 6 pacienți (7,6%) au efectuat transplantul în primele 6 luni după perfuzare în timpul remisiei. Kymriah a fost administrat într-un centru calificat pentru administrarea tratamentului cu Kymriah în context spitalicesc și ambulator. 21 Tabelul 3 Studiul B2202: Rezultate privind eficacitatea la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri leucemie acută limfoblastică, cu celulă de tip B; recidivantă/refractară (LAL) Obiectiv principal Rată generală a remisiei (ORR) în interval de 3 luni1,2, n (%) IÎ 95% CR3, n (%) CRi4, n (%) Obiective secundare cheie Măduvă osoasă cu CR sau CRi, cu MRD negativ5,6, n (%) IÎ 95% Durata remisiei (DOR)7 % probabilitate fără evenimente, la 12 luni % probabilitate fără evenimente, la 30 luni Mediană (luni) (IÎ 95%) Alt criteriu final secundar Supraviețuire generală (OS)8 % probabilitate de supraviețuire la 36 luni Mediană (luni) (IÎ 95%) Pacienți înrolați N=97 65 (67,0) (56,7, 76,2) p<0,0001 49 (50,5) 16 (16,5) N=97 64 (66,0) (55,7, 75,3) p<0,0001 N=66 67,4 56,2 46,8 (17,8, NE9) N=97 52,8 47,9 (19,4, NE) Pacienți perfuzați N=79 65 (82,3) (72,1, 90,0) p<0,0001 49 (62,0) 16 (20,3) N=79 64 (81,0) (70,6, 89,0) p<0,0001 N=66 67,4 56,2 46,8 (17,8, NE) N=79 63,5 Nu a fost atins (45,6, NE) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Necesită menținerea remisiei timp de minimum 28 zile, fără dovezi clinice de recidivă. Valoare p exactă, unilaterală, nominală, pe baza H0: ORR ≤20% comparativ cu Ha: ORR >20% CR (remisie completă) a fost definită ca <5% dintre blaști în măduva osoasă, blaști circulanți în sânge trebuie să fie <1%, fără dovezi de boală extramedulară, și recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite >100 000/μl și număr absolut de neutrofile [ANC] >1 000/μl), fără transfuzie sanguină. CRi (remisie completă, cu recuperare hematologică incompletă) a fost definită ca <5% blaști în măduva osoasă, blaștii circulanți din sânge trebuie să fie <1%, fără dovezi de boală extramedulară și fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguină. MRD (boală reziduală minimă) negativ a fost definit ca MRD <0,01% stabilit prin citometrie în flux. Valoare p exact unilaterală nominală pe baza H0: Rată a remisiei MRD negativ ≤15% față de Ha: >15%. DOR a fost definită ca perioada de timp de la debutul CR sau CRi până la recidivă sau deces din cauza indicației existente, oricare dintre acestea are loc mai întâi (N=66). Un pacient a prezentat remisie după luna 3. OS a fost definită ca intervalul de timp de la data perfuzării Kymriah până la data decesului din orice cauză pentru pacienții perfuzați și de la data înrolării până la data decesului din orice cauză pentru pacienții înrolați. Nu poate fi estimat. 22 Studiul de susținere B2205J (ENSIGN) a fost un studiu multicentric, cu braț unic de tratament, de fază II, la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri, cu LAL cu celule B, în recădere sau refractară. Studiul a avut un design similar și a înrolat populații de pacienți comparabile cu cele din studiul pivot B2202. Principala diferență dintre cele două studii a fost criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea ORR, care a fost măsurată în termen de 6 luni de la perfuzia cu Kymriah în studiul B2205J, comparativ cu 3 luni în studiul pivot. Dintre cei 75 pacienți înrolați, la 64 s-a administrat perfuzia cu Kymriah; pentru 5 pacienți (6,7%), Kymriah nu a putut fi fabricată, iar 6 pacienți (8,0%) au decedat în așteptarea fabricării Kymriah în studiul clinic. Durata medie de urmărire a studiului definită ca intervalul de timp de la perfuzarea Kymriah până la data finalizării sau întreruperii monitorizării înainte de data centralizării datelor în analizele finale a fost de 12,2 luni (interval: 0,4-49,3). Timpul median de la perfuzarea Kymriah la data centralizării datelor a fost de 31,7 luni (interval: 17,6-56,0). Dintre pacienții cărora li s-a administrat perfuzia, vârsta mediană a fost de 12,5 ani (interval: de la 3 la 25), 34 (53,1%) au fost de sex feminin și 30 (46,9%) au fost de sex masculin, 10,9% au avut boală refractară primară, 89,1% au prezentat recidiva bolii și 43,8% dintre pacienți au efectuat anterior cel puțin un transplant de celule stem hematopoietice. Caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare la pacienții înscriși în ceea ce privește vârsta (vârsta mediană 13,0 ani, interval: 3-25), sexul (46,7% feminin și 53,3% masculin), caracterul refractar primar (10,7%) și antecedentele de transplant anterior (42,7%). Cei mai mulți dintre pacienții cărora li s-a administrat perfuzia (57/64, 89,1%) au administrat chimioterapie de trecere în timp ce așteptau Kymriah. Un total de 60 din 64 pacienți (93,8%) la care s- a administrat perfuzia cu Kymriah au administrat, de asemenea, chimioterapie de limfodepleție după înrolare și înainte de perfuzarea unei doze unice de Kymriah. Eficacitatea a fost stabilită prin prisma criteriului de evaluare final, ORR, care a inclus cel mai bun răspuns general ca CR sau CRi care au fost menținute timp de minimum 28 zile, într-un interval de timp de 6 luni de la perfuzare, stabilit conform evaluării IRC, și a criteriilor de evaluare secundare, incluzând DOR, proporția de pacienți care au obținut CR sau CRi cu stadiu MRD negativ al bolii și OS. Dintre pacienții cărora li s-a administrat perfuzia, ORR a fost demonstrată la 45 pacienți (70,3%; 59,4% CR și 10,9% CRi). CR/CRi cu MRD negativ la nivelul măduvei osoase a fost raportată la 43 pacienți (67,2%). DOR mediană nu a fost atinsă și probabilitatea de a nu exista evenimente la 12 luni a fost de 70,5%. Probabilitatea supraviețuirii la 24 luni a fost de 54,7% și OS mediană a fost estimată la 29,9 luni (IÎ 95%: 15,1, 42,4). Rezultatele OS au fost confirmate într-o analiză actualizată a OS (și anume, OS mediană 29,9 luni [IÎ 95%: 15.2, NE], cu o probabilitate de supraviețuire de 57,6% la 24 luni; cu o urmărire mediană pentru OS de 25,9 luni), care a inclus pacienții care au trecut la un studiu separat de urmărire pe termen lung. Șapte pacienți (10,9%) care au obținut CR/CRi după perfuzarea Kymriah au efectuat transplant de celule stem hematopoietice în timpul remisiei în timpul studiului, dintre care 5 pacienți (7,8%) au efectuat transplant în primele 6 luni de după perfuzare. Rezultatele eficacității raportate pentru pacienții înscriși (n=75) demonstrează o valoare ORR de 60,0% (50,7% CR și 9,3% CRi; 57,3% cu MRD negativ la nivelul măduvei osoase). Supraviețuirea generală raportată la populația înregistrată este în conformitate cu populația la care s-a administrat perfuzia. Grupe speciale de pacienți Nu au fost observate diferențe privind eficacitatea sau siguranța între diversele subcategorii de vârstă. Pacienți cu leucemie activă a SNC Din patru pacienți cu leucemie activă a SNC (și anume, CNS-3) incluși în studiul B2101J, trei au prezentat sindrom de eliberare de citokine (Gradul 2-4) și anomalii neurologice tranzitorii (Gradul 1-3) care s-au rezolvat în 1-3 luni de la administrarea perfuziei. Un pacient a decedat din cauza progresiei bolii și cei trei pacienți rămași au obținut CR sau CRi și au supraviețuit 1,5-2 ani după perfuzare. 23 Limfom difuz, cu celulă mare de tip B (DLBCL) Siguranța și eficacitatea tratamentului cu Kymriah la pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (r/r) (DLBCL) care au administrat ≥2 linii de chimioterapie, inclusiv rituximab și antraciclină, sau care au recidivat în urma transplantului hematopoietic autolog de celule stem (HSCT) au fost evaluate într-un studiu deschis, pivot, multicentric, de fază 2, cu braț unic de tratament C2201 (JULIET). În studiul C2201 nu au fost înrolați pacienții cu limfom bogat în celule T/bogat în histiocite, cu celule B mari (THRBCL), limfom cutanat primar cu celule B mari, limfom mediastinal primar cu celule B (PMBCL), DLBCL pozitiv pentru EBV la vârstnici, transformare Richter și limfom Burkitt. Dintre cei 167 pacienți înrolați în studiul C2201, la 115 pacienți s-a perfuzat Kymriah. Aproximativ 31% dintre pacienți au întrerupt participarea la studiu înainte de perfuzarea Kymriah. Kymriah nu a putut fi fabricat pentru 13 pacienți (8%). Alte motive pentru întreruperea tratamentului înainte de perfuzarea Kymriah au inclus deces (n=16; 10%), decizia medicului/progresia bolii primare (n=16; 10%), decizia pacientului (n=2; 1%), deviere de la protocol (n=1; 1%) sau evenimente adverse (n=4; 2%) în timp ce s-a așteptat fabricarea Kymriah în studiul clinic. Durata mediană de urmărire a studiului definită ca intervalul de timp de la perfuzarea Kymriah până la data finalizării sau întreruperii monitorizării înainte de data centralizării datelor în cadrul analizei finale a fost de 7,7 luni (interval: 0,4-61,0). Timpul mediu de la perfuzarea Kymriah la data centralizării datelor în cadrul analizei finale a fost de 74,3 luni (interval: 58,1-86,6). Informații-cheie inițiale privind pacienții înrolați și perfuzați sunt prezentate în Tabelul 4. Tuturor pacienților li s-a recoltat materialul de bază prin leucafereză care a fost crioprezervat înaintea și în timpul înrolării în studiu. Cei mai mulți dintre pacienți (103/115, 90%) au administrat terapie de bridging pentru stabilizarea bolii. Tipul și durata terapiei de bridging au fost lăsate la latitudinea medicului. 107/115 pacienți (93%) au administrat chimioterapie de limfodepleție înainte de perfuzarea Kymriah. Kymriah a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză unică (0,6-6,0 × 108 celule T viabile CAR-pozitive) într-un centru calificat pentru administrarea tratamentului cu Kymriah în context spitalicesc și ambulator. 24 Tabelul 4 Studiul C2201: Informații inițiale în rândul populației de pacienți înrolați și perfuzați Înrolați N=167 n (%) Vârsta (ani) Medie (deviație standard) Mediană (minimum – maximum) 56 (12,9) 58 (22 - 76) Categoria de vârstă (ani) - n (%) <65 ani ≥65 ani Sex - n (%) Masculin Feminin Transplant hematopoietic anterior de celule stem (SCT) - n (%) Nu Da Boală de stadiul III/IV la intrarea în studiu - n (%) Nu Da Număr de linii anterioare de terapie antineoplazică – n (%) 1 2 3 ≥4 120 (71,9) 47 (28,1) 105 (62,9) 62 (37,1) 93 (55,7) 74 (44,3) 36 (21,6) 131 (78,4) 6 (3,6) 73 (43,7) 52 (31,1) 36 (21,6) Stadiul bolii – n (%) Refractară la ultima linie de tratament Recidivă după ultima linie de tratament 98 (58,7) 69 (41,3) Perfuzați N=115 n (%) 54 (13,1) 56 (22 - 76) 89 (77,4) 26 (22,6) 71 (61,7) 44 (38,3) 59 (51,3) 56 (48,7) 27 (23,5) 88 (76,5) 5 (4,3) 51 (44,3) 36 (31,3) 23 (20,0) 63 (54,8) 52 (45,2) Eficacitatea Kymriah a fost evaluată în funcție de obiectivul primar, și anume cea mai bună rată generală de răspuns (ORR), care include răspuns complet (CR) și răspuns parțial (PR) conform celor stabilite prin evaluarea Comitetului Independent de Revizuire (IRC), și de obiectivele secundare, inclusiv durata răspunsului (Tabelul 5). 25 Tabelul 5 Studiul C2201: Rezultate privind eficacitatea la pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL) după două sau mai multe linii de terapie sistemică Obiectiv primar1 Rată generală de răspuns (ORR) (CR+PR)2, n (%) IÎ 95% CR, n (%) PR, n (%) Răspuns în luna 3 ORR (%) CR (%) Răspuns în luna 6 ORR (%) CR (%) Durata răspunsului (DOR)3 Mediană (luni) (IÎ 95%) % probabilitate fără recidivă, la 12 luni % probabilitate fără recidivă, la 18 luni % probabilitate fără recidivă, la 36 luni % probabilitate fără recidivă, la 54 luni Alte criterii finale secundare Supraviețuire generală (OS)4 Pacienți înrolați N=167 N=147 54 (36,7) (28,9, 45,1) 41 (27,9) 13 (8,8) N=147 40 (27,2) 34 (23,1) N=147 34 (23,1) 31 (21,2) N=54 Nu a fost atins (10,0, NE4) 63,4 63,4 60,8 60,8 N=167 Pacienți perfuzați N=115 N=99 54 (54,5) (44,2, 64,6) 41 (41,4) 13 (13,1) N=99 40 (40,4) 34 (34,3) N=99 34 (34,3) 31 (31,3) N=54 Nu a fost atins (10,0, NE4) 63,4 63,4 60,8 60,8 N=115 % probabilitate de supraviețuire la 12 luni % probabilitate de supraviețuire la 36 luni % probabilitate de supraviețuire la 60 luni Mediană (luni) (IÎ 95%) 41,0 29,4 25,5 8,2 (5,8, 11,7)11,7 48,2 36,6 31,7 11,1 (6,6, 23,9) 1 2 3 4 5 Criteriul final principal a fost analizat la toți pacienții pentru care Kymriah a fost fabricat la unitatea Novartis din SUA. ORR este procentajul de subiecți care au obținut cel mai bun răspuns complet (BOR) din CR sau PR pe baza criteriilor Lugano (Cheson 2014); pacienții neperfuzați au fost alocați la BOR=necunoscut (și anume, nerespondenți). DOR a fost definită ca intervalul de timp de la obținerea CR sau PR până la recidivă sau deces din cauza DLBCL, oricare a avut loc mai întâi. OS a fost definită ca intervalul de timp de la data perfuzării Kymriah până la data decesului din orice cauză (N=115) și intervalul de timp de la data înrolării până la data decesului din orice cauză pentru pacienții înrolați (N=167). Nu poate fi estimat. Dintre cei 41 pacienți care au atins CR, 16 pacienți au prezentat un răspuns general al bolii PR, care, în timp, s-a îmbunătățit și a devenit CR; cei mai mulți pacienți (13/16) au obținut o conversie de la PR la CR în 6 luni după perfuzarea tisagenlecleucel. ORR a fost constantă în toate subgrupele. 26 Limfom folicular (LF) Siguranța și eficacitatea tratamentului cu Kymriah la pacienții adulți cu limfom folicular (LF), recidivant sau refractar (r/r), au fost evaluate într-un studiu deschis, multicentric, cu braț unic de tratament, de fază II (E2202, N=97). Studiul pivot E2202 (ELARA) a inclus pacienții refractari sau la care boala a recidivat în interval de 6 luni de la finalizarea a două sau mai multe linii de terapie sistemică (inclusiv un anticorp anti-CD20 și un agent alchilant), la care boala a recidivat în timpul sau în interval de 6 luni de la finalizarea terapiei de menținere cu anticorp anti-CD20 după minimum două linii de tratament, sau la care boala a recidivat după transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) autologe. Studiul a exclus pacienții cu infecții active sau severe, limfom transformat sau alte tipuri de limfom agresiv, inclusiv pacienții cu LF de grad 3b, cei care au primit anterior HSCT alogen sau care au avut boală cu implicare activă a SNC. Dintre cei 98 pacienți care au fost înrolați și care au efectuat leucafereză, unui număr de 97 pacienți s-a administrat perfuzie cu Kymriah. Un pacient a obținut un răspuns complet anterior perfuzării, care a fost atribuit liniei anterioare de tratament și, ulterior, a întrerupt definitiv participarea la studiu conform deciziei medicului anterior perfuziei. Tuturor pacienților li s-au colectat și crioprezervat produse de leucafereză înainte de intrarea în studiu sau în timpul acestuia. Kymriah a fost livrat tuturor pacienților înrolați. Durata mediană a urmăririi studiului, definită ca intervalul de timp de la perfuzarea Kymriah până la data finalizării studiului sau întreruperii definitive a urmăririi înainte de centralizarea datelor a fost de 18,6 luni (interval: 1,8-29,9). Durata mediană de la perfuzarea Kymriah până la data centralizării datelor a fost de 20,8 luni (interval: 14,4-29,9). Studiul este încă în curs de desfășurare. Dintre cei 97 pacienți perfuzați cu Kymriah, 94 pacienți aveau boală cuantificabilă la momentul initial conform Comitetului Independent de Revizuire/Independent Review Committee (IRC) și sunt incluși în setul de analiză a eficacității (EAS). Informațiile-cheie inițiale pentru setul înrolat și EAS sunt prezentate în Tabelul 6. Aproximativ jumătate dintre pacienți (44/94; 47%) au administrat terapie de trecere pentru stabilizarea bolii între leucafereză și administrarea Kymriah și tuturor pacienților li s-a administrat chimiterapie de limfodepleție. Pentru toți pacienții perfuzați, Kymriah a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză unică, într-un centru calificat de tratament, în regim de spitalizare sau ambulator (18%). 27 Tabelul 6 Studiul E2202: Informații inițiale în rândul populației de pacienți înrolați și perfuzați EAS Înrolați N=98 n (%) EAS N=94* n (%) Vârsta (ani) Medie (deviație standard) Mediană (minimum – maximum) 56,5 (10,34) 57,5 (29-73) 56,4 (10,54) 57,0 (29-73) Categoria de vârstă (ani) – n (%) <65 ani ≥65 ani Sex – n (%) Masculin Feminin Boală de stadiul III/IV la intrarea în studiu n – (%) Scor FLIPI crescut1 – n (%) Boală cu masă tumorală mare la momentul inițial2 – n (%) Număr de linii anterioare de terapie antineoplazică – n (%) 74 (75,5) 24 (24,5) 65 (66,3) 33 (33,7) 84 (85,7) 59 (60,2) 62 (63,3) 70 (74,5) 24 (25,5) 64 (68,1) 30 (31,9) 81 (86,2) 57 (60,6) 61 (64,9) 2 3 4 ≥5 Mediană (minimum – maximum) 24 (24,5) 21 (21,4) 25 (25,5) 28 (28,6) 4,0 (2,0 -13,0) 24 (25,5) 19 (20,2) 24 (25,5) 27 (28,7) 4,0 (2,0 - 13,0) Stadiul bolii – n (%) Refractară la ultima linie de tratament Recidivă după ultima linie de tratament Dublu refractari3 – n (%) Progresia bolii în interval de 24 luni (POD24)4 – n (%) Transplant anterior de celule stem hematopoietice (HSCT) – n (%) 36 (36,7) Inhibitor PI3K administrat anterior – n (%) 21 (21,4) * 76 (77,6) 17 (17,3) 67 (68,4) 61 (62,2) 74 (78,7) 17 (18,1) 65 (69,1) 61 (64,9) 35 (37,2) 19 (20,2) Pacienții perfuzați, cu boală cuantificabilă la momentul inițial conform Independent Review Committee (IRC) și care sunt incluși în setul de analiză a eficacității. FLIPI include 5 factori marcați de prognostic; FLIPI = sumă (unde factorul de prognostic = Da); Redus: 0-1 criterii îndeplinite; intermediar: 2 criterii îndeplinite; mare: 3 sau mai multe criterii îndeplinite. Boală cu masa tumorală mare, definită conform IRC ca imagistică care arată orice masă tumorală la nivelul ganglionilor sau în afara lor, cu diametrul >7 cm sau implicare a minimum 3 situri la nivelul ganglionilor, fiecare cu un diametru de >3 cm. Dublu refractari sunt definiți pacienții care nu au răspuns sau care au recidivat în interval de 6 luni după terapia cu agenți anti-CD20 și agenți alchilanți, în orice regim. POD24: subiecți cu boala primar-refractară sau progresivă în interval de 24 luni de la inițierea unui tratament de primă linie care conține anticorpi monoclonali anti-CD20. 1 2 3 4 28 Eficacitatea a fost evaluată prin prisma criteriului final principal, și anume rata de răspuns complet (CRR), înregistrată de la perfuzare până la progresia bolii sau începerea unei noi terapii. CRR a fost determinată de IRC pe baza criteriilor de clasificare Lugano (Cheson 2014). Criterii finale secundare au inclus rata generală de răspuns (ORR), durata răspunsului (DOR), supraviețuirea fără progresia bolii (PFS), supraviețuirea generală (OS). Timpul median de la înrolare la perfuzare a fost de 46 zile (interval: 23 până la 127). Prima evaluare a bolii a fost programată pentru a fi efectuată în luna 3 după perfuzare. Tabelul 7 Studiul E2202: Rezultate privind eficacitatea la pacienții adulți cu limfom folicular (LF), recidivant sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie Rata de răspuns complet (CRR)1, conform IRC n (%) IÎ 95% Rată generală de răspuns (ORR)2, conform IRC n/N (%) Durata răspunsului (DOR)3, conform IRC Mediană (luni) (IÎ 95%) % probabilitate fără evenimente la 9 luni (IÎ 95%) Pacienți înrolați N=98 Pacienți EAS* N=94 67 (68,4) (58,2, 77,4) 65 (69,1) (58,8, 78,3) 84 (85,7) N=84 NE (20,9, NE) 75,9 (64,8, 83,9) 81 (86,2) N=81 NE (15,6, NE) 76,2 (64,9, 84,3) IÎ=Interval de încredere, NE=Necuantificabil * Pacienții perfuzați, cu boală cuantificabilă la momentul inițial conform Independent Review Committee (IRC) și care sunt incluși în setul de analize privind eficacitatea. Criteriul final principal a fost CRR conform IRC pe baza criteriilor de răspuns Lugano (Cheson 2014) și definit ca procentajul de pacienți cu cel mai bun răspuns general (BOR) din răspuns complet (CR). Pacientul căruia nu i s-a administrat perfuzie a fost tratat ca non-respondent. ORR a fost definită ca procentajul de subiecți care au obținut cel mai bun răspuns general (BOR) din CR sau PR. Pacientul căruia nu i s-a administrat perfuzie a fost tratat ca non-respondent. DOR a fost definită ca intervalul de timp de la obținerea CR sau PR până la recidivă sau deces din cauza LF, oricare a avut loc mai întâi. 1 2 3 Toți respondenții au obținut primul răspuns (CR sau PR) la prima evaluare a bolii efectuată post- perfuzare, la 3 luni. Dintre cei 65 pacienți care au obținut în cele din urmă CR, 15 pacienți (16%) au avut initial PR. Cei mai mulți dintre pacienți au trecut de la PR la CR în intervalul de 6 luni după perfuzare. Niciunui pacient căruia i s-a administrat perfuzia cu Kymriah nu i s-a efectuat transplant în timp ce prezenta răspuns (CR sau PR). Probabilitatea ca un pacient să mențină răspunsul (DOR) ≥9 luni a fost de 76% (IÎ 95%: 64,9, 84,3), în timp ce probabilitatea ca un pacient care a obținut CR să mențină răspunsul ≥9 luni a fost 87% (IÎ 95%: 75,6, 93,3). Analizele subgrupelor au demonstrat CRR, în general constantă în toate subgrupele, inclusiv subgrupe cu prognostic de risc crescut: scor FLIPI crescut (CRR de 63%), HSCT anterior (CRR de 66%), POD24 (CRR de 59%) și caracter dublu refractar (CRR de 66%). 29 Grupe speciale de pacienți Nu există date suficiente pentru a determina dacă există diferențe privind eficacitatea sau siguranța între diversele subcategorii de vârstă, deşi beneficiul clinic și experiența privind siguranța la pacienții vârstnici cu DLBCL și LF, cu vârsta peste 65 ani (23% și 24,7% din populația de studiu pentru DLBCL, respectiv LF) au fost comparabile cu cele privind populația generală. Copii și adolescenți Studiul B2401 A fost efectuat un studiu oservațional (B2401) pentru a colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cărora li s-a perfuzat tisagenlecleucel din registrele Centrului pentru Cercetare Internațională pentru transfuzii sanguine și transplant medular/Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) și Societății europene pentru transfuzii sanguine și transplant medular/European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Studiul a inclus 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu LAL r/r cu celulă B la data centralizării datelor. Fabricarea Kymriah pentru pacienții cu vârsta sub 3 ani și cu greutate corporală mică a fost fezabilă; 43 pacienți (CIBMTR: 40, EBMT: 3) au avut vârsta sub 3 ani la data administrării perfuzării. Timpul median de la perfuzarea Kymriah până la data centralizării datelor la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu LAL r/r cu celulă B a fost de 11,8 luni pentru CIBMTR și 9,0 luni pentru EBMT. În rândul pacienților cu vârsta sub 3 ani incluși în setul de evaluare a eficacității (n=33), s-a raportat CR (inclusiv CRi) ca BOR pentru 26 pacienți (78,8%) (IÎ 95%: 61,1, 91,0) și toți cei 15 pacienți din CR (inclusiv CRi) și cu date MRD raportate nu au prezentat MRD în timpul perioadei de urmărire. Rata DOR estimată în luna 12 a fost de 62,7% (IÎ 95%: 35,0, 81,3). Experiența generală privind siguranța la pacienții cu vârsta sub 3 ani cu LAL r/r cu celulă B a corespuns, în general, cu profilul cunoscut de siguranță al tisagenlecleucel. Studiul C2202 Un studiu de fază II privind tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a fost efectuat la 33 pacienți cărora li s-au administrat perfuzii, cu limfom non-Hodgkin (NHL), cu celule mature B, recidivant sau refractar, la copii și adulți tineri. Dintre cei 33 pacienți cărora li s-a perfuzat tisagenlecleucel, 28 pacienți (24 pacienți, cu vârsta 3-17 ani și 4 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 20-22 ani) au prezentat boală evaluabilă anterior perfuzării și sunt incluși în setul de analiză a eficacității (EAS). EAS a inclus pacienți cu limfom Burkitt (n=15), limfom difuz cu celulă mare de tip B (n=8), limfom primar mediastinal cu celule B (n=3), limfom de zonă gri (n=1) și limfom de grad înalt cu rearanjări ale MYC și BCL2 (n=1). În rândul acestor pacienți, vârsta mediană a fost de 14,0 ani (interval: 3 până la 22), 9 (32,1%) au fost de sex feminin și 19 (67,9%) au fost de sex masculin. Numărul median al liniilor anterioare de tratament a fost 1 (interval:1-3), 17,9% dintre pacienți au avut un transplant anterior de celule stem hematopoietice. Toți pacienții, cu excepția unuia (96,4%), au utilizat chimioterapie de trecere, în timp ce așteptau administrarea tisagenlecleucel. Pacienților li s-a administrat doza aprobată de tisagenlecleucel pentru indicația pediatrică LAL. Rezultatele din EAS au evidențiat o valoare a ORR de 32,1% (IÎ 95%: 15,9, 52,4), cu CR de 7,1%. Analiza subgrupelor a indicat o valoare mai mică a ORR la pacienții cu limfom Burkitt (20%, IÎ 95% 4,3, 48,1), comparativ cu pacienții cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B (37,5%, IÎ 95%: 8,5, 75,5) sau cu alte diagnostice incluse în studiu (60,0%, IÎ 95%: 14,7, 94,7). 30 Experiența generală de siguranță la pacienți pediatrici și adulți tineri cu NHL CD19+ cu celule mature de tip B r/r, cărora li s-a perfuzat tisagenlecleucel în Studiul C2202 a corespuns profilului cunoscut de siguranță al tisagenlecleucel. Nu au fost observate noi semnale de siguranță. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kymriah la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul limfomului limfoblastic cu celule B (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice În urma perfurzării Kymriah la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu r/r LAL cu celulă de tip B, la pacienții cu r/r DLBCL și LF r/r, tisagenlecleucel prezintă, în general, o expansiune inițială rapidă urmată de un declin bi-exponențial mai lent. Variabilitatea crescută între subiecți a fost asociată cu parametrii expunerii in vivo (ASC0-28d și Cmax) în toate indicațiile. Cinetica celulară la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B Un rezumat al parametrilor de cinetică celulară ai tisagenlecleucel la pacienții copii și adolescenți și adulți tineri cu LAL cu celulă B este furnizat în Tabelul 8 de mai jos. Expansiunea maximă (Cmax) a fost de aproximativ 1,5 ori mai mare la pacienții CR/CRi (n=114) comparativ cu pacienții care nu au prezentat răspuns (NR) (n=10) conform măsurătorilor qPCR. S-a observat expansiune întârziată și mai mică la pacienții NR comparativ cu pacienții CR/CRi. Tabelul 8 Parametrii de cinetică celulară ai tisagenlecleucel la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu r/r LAL cu celulă de tip B (Studiile B2202 și B2205J) Parametru Informații statistice pe scurt Cmax (cópii/μg) Tmax ‡ (zi) Medie geometrică (CV%),n Mediană [min;max], n Pacienți care au prezentat răspuns (CR/CRi) N=114 32 900 (173,8), 114 Pacienți care nu au prezentat răspuns (NR) N=12 21 900 (80,7), 10 9,85 [5,70; 54,8], 114 20,1 [12,6; 62,7], 10 ASC0-28d (cópii/μg*zi) Medie geometrică 286 000 (194,9), 114 232 000 (104,5), 8 T½ (zi) Tlast (zi) (CV%),n Medie geometrică (CV%), n Mediană [min;max], n Cinetica celulară la pacienții adulți cu DLBCL 40.0 (436,8), 72 3,78 (222,0), 4 190 [17,8; 1 860], 114 28,8 [13,9; 888], 11 Un rezumat al parametrilor de cinetică celulară al tisagenlecleucel la pacienții cu DLBCL este furnizat în Tabelul 9 de mai jos. 31 Tabelul 9 Parametrii de cinetică celulară ai tisagenlecleucel la pacienții cu r/r DLBCL Parametru Informații statistice pe scurt Cmax (cópii/μg) Tmax (zi) Medie geometrică (CV%),n Mediană [min;max], n Pacienți care au prezentat răspuns (CR și PR) N=44 6 070 (256.8), 44 Pacienți care nu au prezentat răspuns (SD/PD/Necunoscut) N=71 5 000 (391,7), 67 9,02 [5,78; 27,7], 44 8,84 [0,994; 26,7], 67 ASC0-28d (cópii/μg*zi) Medie geometrică 63 000 (177,7), 43 52 300 (321,4), 62 T½ (zi) Tlast (zi) (CV%),n Medie geometrică (CV%), n Mediană [min;max], n Cinetica celulară la pacienții cu LF 151 (487,5), 31 11,6 (196,2), 49 930 [17,1; 1 830], 44 41,9 [0,994; 1 480], 67 Un rezumat al parametrilor de cinetică celulară ai tisagenlecleucel la pacienții cu LF după criteriul BOR este furnizat în Tabelul 10 de mai jos. Valoarea mediei geometrice ASC0-28d a respondenților a fost de 2,9 ori mai mare comparativ cu non- respondenții, în timp ce valoarea mediei geometrice Cmax a fost de 2,1 ori mai mare la respondenți comparativ cu non-respondenți. Tabelul 10 Parametrii de cinetică celulară ai tisagenlecleucel la pacienții cu LF r/r Parametru Statistică rezumat Pacienți respondenți (CR și PR) N=81 Cmax (copii/micrograms) Medie geometrică (CV%), n 6 280 (331), 67 Tmax (zi) ASC0-28d (copii/micrograme*zi) T½ (zi) Tlast (zi) Medie geometrică (CV%), n 43,8 (287), 43 Mediană [min;max], n Medie geometrică (CV%), n 57 500 (261), 66 Mediană [min;max], n 191 [19,9; 558], 73 9,92 [2,62; 28,0], 67 non- Pacienți respondenți (SD/PD) N=12 3 000 (1190), 8 13,0 [7,73; 16,0], 8 20 100 (18100), 7 24,4 (180), 6 107 [18,7; 366], 10 Biodistribuție La pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B, tisagenlecleucel s-a dovedit a fi prezent în sânge și măduva osoasă timp de peste 5 ani și respectiv 6 luni. Distribuția tisagenlecleucel în măduva osoasă a fost de 50% din cea prezentă în sânge în ziua 28 în timp ce, în ambele luni 3 și 6, acesta se distribuie 67% (Studiile B2202 și B2205J). De asemenea, tisagenlecleucel se distribuie și persistă în lichidul cerebrospinal la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B (Studiul B2101J) timp de până la 1 an. La pacienții adulți cu DLBCL (Studiul C2201), tisagenlecleucel a fost detectat timp de până la 5 ani în sângele periferic și până în luna 9 în măduva osoasă la pacienții care au prezentat răspuns complet. Distribuția către măduva osoasă a fost aproape 70% din cea către sânge în ziua 28 și 50% în luna 3 atât la pacienții care au prezentat răspuns, cât și la cei care nu au prezentat răspuns. La pacienții adulți cu LF (Studiul E2202), tisagenlecleucel a fost detectat timp de până la 18 luni în sângele periferic și până în luna 3 în măduva osoasă la pacienții care au avut un răspuns complet. Coeficientul de partiție sânge-măduvă in măduva osoasă a fost de aproape 54% din cel prezent în sânge în luna 3 atât la pacienții respondenți, cât și la cei non-respondenți. 32 Eliminare Profilul de eliminare a Kymriah include un declin bi-exponențial în sângele periferic și măduva osoasă. Liniaritate/Non-liniaritate Nu există nicio relație vizibilă între doză și ASC0-28d sau Cmax. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Graficele valorilor parametrilor de cinetică celulară în funcție de vârstă (22 până la 76 ani la pacienții cu DLBCL și 29 până la 73 ani la pacienții cu LF) nu au evidențiat nicio relație relevantă între parametrii de cinetică celulară (ASC0-28d și Cmax) și vârstă. Sex Sexul nu a fost identificat ca o caracteristică semnificativă care să influențeze expansiunea tisagenlecleucel la pacienții cu LAL cu celulă de tip B, la pacienții cu DLBCL și LF. În Studiul B2202, Kymriah s-a administrat la 43% femei și 57% bărbați, în Studiul C2201 Kymriah s-a administrat la 38% femei și 62% bărbați și în Studiul E2202 Kymriah s-a administrat la 34% femei și 66% bărbați. Mai mult, în Studiul E2202, mediile geometrice ale parametrilor expunerii (Cmax și ASC0- 28d) au fost identificate ca fiind cu 111%, respectiv 106% mai mare la pacienții de sex feminin comparativ cu pacienții de sex masculin, deși interpretarea expansiunii în funcție de sex este dificilă din cauza suprapunerii intervalelor și variabilității crescute în rândul subiecților. Rasă/etnie Există dovezi limitate conform cărora rasa/etnia au impact asupra expansiunii Kymriah la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL, DLBCL și LF. În Studiul B2202 au participat 73,4% pacienți de rasă caucaziană, 12,7% de rasă asiatică și 13,9% pacienți de alte etnii. În Studiul C2201, au participat 85% pacienți de rasă albă, 9% pacienți asiatici, 4% pacienți de rasă neagră sau afro-americană și 3 pacienți (3%) de rasă necunoscută. În Studiul E2202, au existat 75% pacienți caucazieni, 13% pacienți asiatici, 1% pacienți de rasă neagră sau americani africani și 10% de rasă necunoscută. Greutate corporală La pacienții cu DLBCL, LAL și LF, în întregul interval de greutate corporală (LAL; 14,4 la 137 kg; DLBCL: 38,3 până la 186,7 kg; LF: 44,3 până la 127,7 kg), graficele qPCR ale parametrilor de cinetică celulară comparativ cu greutatea corporală nu au evidențiat nicio relație vizibilă între valorile parametrilor de cinetică celulară și greutatea corporală. Transplant efectuat anterior Transplantul anterior nu a avut niciun impact asupra expansiunii/persistenței Kymriah la pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri cu LAL cu celulă de tip B, la pacienții adulți cu DLBCL sau pacienții adulți cu LF. 33 5.3 Date preclinice de siguranță Evaluarea non-clinică a siguranței Kymriah s-a referit la problemele de siguranță ale unei posibile creșteri celulare necontrolate a celulelor T transduse, in vitro și in vivo, cât și a toxicității, biodistribuției și persistenței asociate dozei. Nu au fost identificate astfel de riscuri pe baza acestor studii. Carcinogenitate și mutagenitate Testele de genotoxicitate și studiile de carcinogenitate la rozătoare nu sunt adecvate pentru a evalua riscul de mutageneză asociată inserției ADN pentru terapiile celulare modificate genetic. Nu sunt disponibile modele adecvate alternative. Studiile privind expansiunea in vitro cu celule T CAR (Kymriah) de la donatori sănătoși și pacienți nu au evidențiat transformarea și/sau imortalizarea celulelor T. Studiile in vivo la șoareci imunocompromiși nu au arătat semne de creștere celulară anomală sau semne de expansiune a celulelor clonate timp de până la 7 luni, care reprezintă cea mai lungă perioadă semnificativă de observație la modelele de șoareci cu sistem imunitar compromis. O analiză a situsului de inserție genomică a vectorului lentiviral a fost efectuată la medicamentele Kymriah de la 14 donatori individuali (12 pacienți și 2 voluntari sănătoși). Nu au existat dovezi ale integrării preferențiale lângă genele relevante sau ale unei creșteri exagerate preferențiale a celulelor care au găzduit situsurile de integrare relevante. Toxicitatea asupra funcției de reproducere Nu au fost efectuate studii non-clinice privind siguranța funcției de reproducere deoarece niciun model adecvat de animal nu este disponibil. Studii efectuate la animalele tinere Nu au fost efectuate studii la animale tinere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Glucoză Clorură de sodiu Soluție de albumină plasmatică umană Dextran 40 pentru preparate injectabile Dimetilsulfoxid Gluconat de sodiu Acetat de sodiu Clorură de potasiu Clorură de magneziu N-acetiltriptofanat de sodiu Caprilat de sodiu Aluminiu Apă pentru preparate injectable 6.2 Incompatibilități În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 34 6.3 Perioada de valabilitate 9 luni. Medicamentul trebuie administrat imediat după decongelare. După decongelare, medicamentul trebuie ținut la temperature camerei (20°C-25°C) și administrat prin perfuzare în decursul a 30 minute pentru a se menține viabilitatea maximă a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Kymriah trebuie păstrat și transportat la temperaturi ≤ -120°C, de exemplu, într-un recipient pentru păstrare criogenică în faza de vapori a azotului lichid și trebuie să rămână congelat până când pacientul este pregătit pentru tratament, pentru a asigura disponibilitatea celulelor viabile pentru administrarea la pacient. Medicamentul decongelat nu trebuie recongelat. Pentru condiții de păstrare ale medicamentului după decongelare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare, administrare sau implantare O pungă de perfuzare din etilen vinil acetat (EVA) cu tubulatură din clorură de polivinil (PVC) și un interconector cu vârf luer închis cu un capac de tip luer lock, conținând dispersie celulară fie 10-30 ml (pungi de 50 ml), fie 30-50 ml (pungi de 250 ml). Fiecare pungă de perfuzare se află într-un strat protector. O doză individuală de tratament cuprinde 1 sau mai multe pungi de perfuzare. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Kymriah trebuie transportat în cadrul unității în recipiente închise, care nu se pot sparge, etanșe la scurgeri. Acest medicament conține celule umane din sânge. Profesioniștii în domeniul sănătății care manipulează Kymriah trebuie să ia măsurile adecvate de precauție (să poarte mănuși și protecție oculară) pentru a evita transmiterea potențială a bolilor infecțioase. Prepararea înainte de administrare Înainte de administrare, trebuie confirmat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile unice despre pacient de pe pungile de perfuzare Kymriah și documentele însoțitoare. Numărul total de pungi de perfuzare care urmează a fi administrate trebuie, de asemenea, confirmat cu informațiile specifice pacientului din documentația specifică lotului care însoțește medicamentul. Momentul decongelării Kymriah și cel al administrării perfuziei trebuie coordonate. Momentul începerii perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât Kymriah să fie disponibil pentru perfuzare atunci când recipientul este pregătit. Odată ce Kymriah este decongelat și la temperatura camerei (20°C-25°C), acesta trebuie perfuzat în maximum 30 minute pentru a păstra viabilitatea maximă a medicamentului, inclusiv orice întrerupere apărută pe durata perfuzării. 35 Verificarea și decongelarea pungii(ilor) de perfuzare A nu se decongela medicamentul înainte de a fi gata de utilizare. Punga de perfuzare trebuie pusă într-o a doua pungă sterilă în timpul decongelării pentru a evita contaminarea porturilor și scurgerile. Kymriah trebuie decongelat la 37°C, fie în baie de apă, fie prin metoda de decongelare uscată, până când nu se mai vede gheață în punga de perfuzare. Punga trebuie scoasă imediat din dispozitivul de decongelare și trebuie păstrată la temperatura camerei (20°C - 25°C) până la perfuzare. Dacă s-a primit mai mult de o pungă de perfuzare pentru doza în care trebuie administrat tratamentul (a se vedea certificatul lotului pentru a afla numărul de pungi care constituie o doză), a doua pungă nu trebuie decongelată decât după ce conținutul pungii anterioare a fost administrat. Kymriah nu trebuie manipulat. De exemplu, Kymriah nu trebuie diluat (extras din pungă și resuspendat într-un alt mediu) înainte de perfuzare. Înainte de decongelare, punga(ile) de perfuzare trebuie examinată(e) pentru a se depista orice rupturi sau fisuri. Dacă punga de perfuzare pare deteriorată sau că prezintă scurgeri, aceasta nu trebuie perfuzată și trebuie aruncată în conformitate cu procedurile locale privind manipularea deșeurilor biologice. Administrare Kymriah perfuzie intravenoasă trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în tratarea pacienților cu imunosupresie și pregătiți în tratarea anafilaxiei. În cazul sindromului de eliberare a citokinelor (SEC), cel puțin o doză de tocilizumab per pacient și echipament de urgență trebuie să fie disponibile înaintea administrării perfuziei. Spitalele trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în decurs de 8 ore. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unei lipse menționate în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, se va asigura faptul că sunt disponibile la locație alte măsuri adecvate pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine. Identitatea pacientului trebuie să corespundă informațiilor de identificare a pacientului de pe punga de perfuzare. Kymriah este exclusiv destinată utilizării autologe și, în niciul caz, nu trebuie administrat altor pacienți. Kymriah trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, administrate printr-o tubulatură care nu conține latex, fără filtru de depleție de leucocite, la aproximativ 10 până la 20 mL per minute flux gravitational. Trebuie perfuzat întregul conținut al pungii(ilor) de perfuzare. Trebuie utilizată soluție sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) injectabilă pentru curățarea tubulaturii înainte de administrarea perfuzării și după aceasta. După perfuzarea volumului de Kymriah, punga de perfuzare trebuie spălată cu 10 până la 30 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), înspre pacient, pentru a se asigura că acestuia îi sunt administrate cât mai multe celule. Dacă volumul de Kymriah care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. Măsuri de luat în caz de expunere accidentală În caz de expunere accidentală, trebuie respectate recomandările locale privind manipularea materialelor de origine umană. Suprafețele de lucru și materialele care ar fi putut intra în contact cu Kymriah trebuie decontaminate cu un dezinfectant adecvat. 36 Precauții care trebuie luate pentru eliminarea medicamentului Medicamentul neutilizat și toate materialele care au intrat în contact cu Kymriah (deșeuri solide și lichide) trebuie manipulate și eliminate ca deșeuri potențial infecțioase, în conformitate cu recomandările locale privind manipularea materialelor de origine umană. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/18/1297/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: 23 august 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 aprilie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/. 37 ANEXA II A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI 38 A. FABRICANȚII SUBSTANȚEI BIOLOGIC ACTIVE ȘI FABRICANȚII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele și adresa fabricanților substanței biologic active Novartis Pharmaceutical Corporation 220 East Hanover Avenue Morris Plains New Jersey NJ07950 Statele Unite ale Americii Novartis Pharma Stein AG Novartis Technical Operations Schweiz Stein Cell and Gene Therapy, Schaffhauserstrasse 4332 Stein Elveția CELLFORCURE ZA de Courtabœuf 11 avenue des Tropiques 91940 Les Ulis Franța Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nuremberg Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală restrictivă (vezi anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ • Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european privind medicamentele. 39 D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A MEDICAMENTULUI • Planul de management al riscului (PMR) Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: • • la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a riscului). • Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului Elemente-cheie Disponibilitatea tocilizumab și calificarea centrului DAPP se va asigura că spitalele și centrele asociate care dispensează KYMRIAH sunt calificate în conformitate cu programul agreat de distribuție controlată: • asigurând acces imediat, la locație, la o doză de tocilizumab per pacient înainte de administrarea perfuziei KYMRIAH. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la o altă doză de tocilizumab în interval de 8 ore de la fiecare doză anterioară. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, DAPP se va asigura că sunt disponibile la locație măsuri adecvate alternative pentru tratarea SEC în loc de tocilizumab. asigurând faptul că profesioniștii din domeniul sănătății implicați în tratarea unui pacient au finalizat programul educațional. • Program educațional Înainte de lansarea KYMRIAH în fiecare Stat Membru, DAPP trebuie să stabilească conținutul și formatul materialelor educaționale împreună cu autoritatea națională competentă. Program educațional pentru cadre medicale DAPP se va asigura că, în fiecare Stat Membru unde KYMRIAH este pus pe piață, toate cadrele medicale care vor prescrie, dispensa și administra KYMRIAH vor primi un document îndrumător pentru: - - - - - - - - a facilita identificarea SEC și reacțiilor adverse neurologice grave a facilita tratarea SEC și reacțiilor adverse neurologice grave a asigura monitorizarea adecvată a SEC și reacțiilor adverse neurologice grave a asigura cunoașterea riscului de apariție de tumori maligne secundare de orgine limfocitară T a facilita furnizarea tuturor informațiilor relevante către pacienți a asigura faptul că reacțiile adverse sunt raportate în mod adecvat a se asigura că sunt furnizate instrucțiuni detaliate privind procedura de decongelare înainte de a trata un pacient, a asigura faptul că la centru este disponibil tocilizumab pentru fiecare pacient; în situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, a se asigura că sunt disponibile la locație măsuri adecvate alternative pentru tratarea SEC 40 Program educațional pentru pacienți Pentru a informa pacienții și a le explica: - - - riscurile SEC și reacțiile adverse neurologice asociate cu KYMRIAH necesitatea raportării imediate a simptomelor către medicul curant necesitatea rămânerii în apropierea centrului unde se administrează KYMRIAH timp de minimum 4 săptămâni de la administrarea perfuziei cu KYMRIAH obligația pacientului de a avea la el, în permanență, cardul pacientului - • Obligații pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri: Descrierea Studiu de siguranță non-intervențional post-autorizare (PASS): Pentru a caracteriza în continuare siguranța – inclusiv siguranța pe termen lung – a Kymriah, solicitantul trebuie să efectueze și să depună un studiu pe baza datelor dintr-un registru al bolii la pacienții cu LAL și DLBCL. Data de finalizare Raportări de actualizare: Raportări anuale privind siguranța și raportări anuale la 5 ani Raport final privind rezultate studiului: Decembrie 2038 Martie 2027 Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA): Pentru a evalua în continuare eficacitatea și siguranța pe termen lung a Kymriah în DLBCL recidivant/refractar, solicitantul trebuie să depună rezultatele finale privind supraviețuirea generală din cadrul studiului CCTL019H2301 – studiu deschis, de fază III, privind Kymriah comparativ cu tratamentul standard la pacienți adulți cu limfom non- Hodgkin cu celule B, agresiv, recidivant sau refractar. 41 ANEXA III ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL 42 A. ETICHETAREA 43 INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA PUNGII DE PERFUZARE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kymriah dispersie perfuzabilă cu 1,2 × 106 – 6 × 108 celule tisagenlecleucel (celule T CAR+ viabile) 2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE Celule T autologe, modificate genetic ex vivo, utilizând un vector lentiviral care codifică un receptor chimeric de antigen anti-CD19 (CAR). Conține 1,2 × 106 până la 6 × 108 celule T CAR+ viabile. Acest medicament conține celule de origine umană. 3. LISTA EXCIPIENȚILOR Conține și: glucoză, clorură de sodiu, albumină umană soluție, dextran 40 pentru injectare, dimetilsulfoxid, gluconat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de potasiu, clorură de magneziu, N- acetiltriptofanat de sodiu, caprilat de sodiu, aluminiu, apă pentru preparate injectabile. A se vedea prospectul pentru infomații suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL Dispersie perfuzabilă 10 ml-50 ml per pungă. 5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoasă A nu se utiliza un filtru de depleție leucocitară. 6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Numai pentru utilizare autologă. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 44 9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra și a se transporta la temperaturi ≤ -120°C; a nu se decongela medicamentul decât înainte de utilizare. 10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL Acest medicament conține celule de origine umană. Medicamentul neutilizat sau deșeurile provenite din medicament trebuie eliminate în conformitate cu recomandările locale privind manipularea deșeurilor provenite din materiale de origine umană. 11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/18/1297/001 10 – 50 ml 13. SERIA DE FABRICAȚIE, CODURILE DONAȚIEI ȘI MEDICAMENTULUI Nume: Data nașterii: Aph ID/DIN: Serie: Punga x 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille. 17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL Nu se aplică. 45 18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE Nu se aplică. 46 B. PROSPECTUL 47 Prospect: Informații pentru pacient sau aparținător Kymriah dispersie perfuzabilă cu 1,2 × 106 – 6 × 108 celule tisagenlecleucel (celule T CAR+ viabile) Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament dumneavoastră (sau copilului dumneavoastră) deoarece conține informații importante. - - - Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți. Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va da un card de atenționare pentru pacient. Citiți-l cu atenție și urmați instrucțiunile de pe acesta. Arătați întotdeauna medicului sau asistentei medicale cardul de atenționare pentru pacient când la consultații sau dacă mergeți la spital. Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4. Informațiile din acest prospect sunt pentru dumneavoastră sau copilul dumneavoastră, dar în acest prospect se va face referire numai la „dumneavoastră”. - - - Ce găsiți în acest prospect 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Kymriah și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să vă fie administrat Kymriah Cum se administrează Kymriah Reacții adverse posibile Cum se păstrează Kymriah Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Kymriah și pentru ce se utilizează Ce este Kymriah Kymriah, cunoscut și sub denumirea de tisagenlecleucel, este produs din unele dintre propriile dumneavoastră leucocite, numite celule T. Celulele T sunt importante pentru ca sistemul dumneavoastră imunitar (apărarea organismului dumneavoastră) să funcționeze corespunzător. Cum funcționează Kymriah? Celulele T sunt prelevate din sângele dumneavoastră și o genă nouă este introdusă în celulele T astfel încât acestea să poată ținti celulele canceroase din organismul dumneavoastră. Când Kymriah este perfuzată în sângele dumneavoastră, celulele T modificate vor găsi celulele canceroase și le vor omorî. 48 • • • Pentru ce se utilizează Kymriah Kymriah este utilizată pentru a trata: • Leucemie acută limfoblastică cu celule de tip B (LAL cu celulă de tip B) - o formă de cancer care afectează alte tipuri de leucocite. Medicamentul poate fi utilizat la copii și la adulți tineri, cu vârsta de până la 25 ani inclusiv, care suferă de acest tip de cancer atunci când acesta nu a răspuns la tratament anterior, a revenit de două sau mai multe ori sau a revenit după un transplant de celule stem. Limfom difuz, cu celulă mare de tip B (DLBCL) - o formă de cancer care afectează unele tipuri de leucocite, în principal, de la nivelul ganglionilor limfatici. Medicamentul poate fi utilizat la adulți (18 ani sau peste această vârstă), care suferă de acest tip de cancer atunci când acesta a revenit sau nu a răspuns după două sau mai multe cicluri anterioare de tratament. Limfom folicular (LF) - o formă de cancer care afectează unele tipuri de leucocite, numite limfocite, mai ales la nivelul ganglionilor limfatici. Medicamentul poate fi utilizat la adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste această vârstă) care prezintă acest tip de cancer atunci când acesta a revenit sau nu a răspuns după două sau mai multe cicluri anterioare de tratament. Dacă aveți orice întrebări despre modul în care funcționează Kymriah sau de ce acest medicament v-a fost prescris dumneavoastră, adresați-vă medicului dumneavoastră. 2. Ce trebuie să știți înainte să vă fie administrat Kymriah Nu trebuie să vi se administreze Kymriah: • dacă sunteți alergic la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă considerați că este posibil să fiți alergic, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări. dacă nu puteți primi un tratament numit chimioterapie cu limfodepleție, care scade numărul de celule albe din sângele dumneavoastră. Atenționări și precauții Kymriah este produs din propriile globule albe din sânge și trebuie să vi se administreze numai dumneavoastră. Pacienții tratați cu Kymriah pot dezvolta noi tipuri de cancer. După tratamentul cu Kymriah și alte medicamente similare, au fost raportate cazuri de pacienți care au făcut cancer, provenind de la un tip de globule albe numite limfocite T. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă constatați o nouă umflătură a glandelor (ganglionilor limfatici) sau modificări ale pielii, de exemplu noi erupții sau noduli. Vi se va cere să vă înscrieți într-un registru timp de minimum 15 ani pentru a înțelege mai bine efectele pe termen lung ale Kymriah. 49 Înainte de a vi se administra Kymriah, trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă: • Ați efectuat un transplant cu celule stem în ultimele 4 luni. Medicul dumneavoastră va verifica dacă aveți semne sau simptome ale bolii grefă-contra-gazdă. Aceasta apare când celulele transplantate vă atacă organismul, determinând apariția unor simptome cum sunt erupțiile cutanate tranzitorii, greață, vărsături, diaree și scaune cu sânge. Aveți orice probleme cu plămânii, inima sau tensiunea arterială (mică sau mare). Observați agravarea simptomelor cancerului dumneavoastră. Dacă aveți leucemie, acestea pot include febră, stare de slăbiciune, sângerare la nivelul gingiilor, învinețire. Dacă aveți limfom, acestea pot include febră inexplicabilă, stare de slăbiciune, transpirații nocturne, scădere bruscă în greutate. Aveți o infecție. Infecția va fi tratată înainte de perfuzarea Kymriah. Dacă ați avut vreodată hepatită B, hepatită C sau infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Dacă sunteți gravidă, considerați că puteți fi gravidă sau intenționați să deveniți gravidă (vezi pct. „Sarcina și alăptarea” și „Contracepția la bărbați și femei” de mai jos). Dacă ați fost vaccinat în cele 6 săptămâni anterioare sau intenționați să vă vaccinați în următoarele câteva luni. • • • • • • Dacă oricare dintre cele de mai sus vi se aplică (sau dacă nu sunteți sigur), discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a vi se administra Kymriah. Test și verificări Înainte de a vi se administra Kymriah, medicul dumneavoastră: • • Vă va verifica plămânii, inima și tensiunea arterială. Va căuta orice semne de infecție; orice infecție va fi tratată înainte de a vi se administra Kymriah. Va verifica dacă limfomul sau leucemia dumneavoastră se agravează. Va caută semne ale bolii grefă-contra-gazdă care poate apărea după un transplant. Vă va verifica nivelul de acid uric din sânge și numărul de celule canceroase din sângele dumneavoastră. Acest lucru va arăta dacă este posibil să prezentați o boală numită sindrom de liză tumorală. Este posibil să vi se dea medicamente pentru a se preveni apariția acestei boli. Va verifica dacă prezentați hepatită B, hepatită C sau infecție cu HIV. • • • • După ce vi s-a administrat Kymriah Spuneți imediat medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă aveți oricare dintre următoarele: • Febră, care poate fi un simptom al unei infecții. Medicul dumneavoastră va verifica în mod regulat numărul de celule sanguine deoarece numărul de celule sanguine și de alte componente ale sângelui poate scădea. Luați-vă temperatura de două ori pe zi, timp de 3-4 săptămâni după administrarea Kymriah. Dacă aceasta este crescută, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Conştienţă alterată sau scăzută, delir, anxietate, ameţeli, tremor, cefalee, confuzie, agitaţie, convulsii, dificultăţi de vorbire şi înţelegere şi/sau pierderea echilibrului. Acest lucru se întâmplă, de obicei, în primele 8 săptămâni după perfuzare, dar, posibil, și după aceea. Acestea pot fi simptome ale unei afecțiuni numite sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS). Oboseală extremă, slăbiciune și scurtarea respirației, care pot fi simptome ale unui număr mic de globule roșii. Sângerare sau învinețire mai ușoare decât de obicei, care pot fi simptome ale unui număr mic de celule sanguine cunoscute sub denumirea de trombocite. • • • • 50 Poate exista un efect asupra rezultatelor anumitor tipuri de test HIV– întrebați-l pe medicul dumneavoastră în acest sens. Medicul dumneavoastră vă va monitoriza regulat hemoleucograma după ce vi se administrează Kymriah pentru că puteți prezenta o scădere a numărului de celule și alte componente din sânge. Nu donați sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant. Copii și adolescenți • • Există experienţă limitată în utilizarea Kymriah la copii cu vârsta sub 3 ani. Kymriah nu este recomandat pentru administrare la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani pentru tratarea DLBCL, deoarece experiență privind tratamentul limfomului non-Hodgkin este limitată la această categorie de vârstă. Kymriah nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani pentru tratarea LF, deoarece Kymriah nu a fost studiat la această categorie de vârstă. • Kymriah împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală deoarece alte medicamente pot afecta modul în care funcționează Kymriah. În mod special, nu trebuie să vi se administreze anumite vaccinuri numite vaccinuri vii: • cu 6 săptămâni înainte, vi se va administra o schemă scurtă de chimioterapie (numită chimioterapie de limfodepleție) pentru a vi se pregăti organismul pentru celulele Kymriah. în timpul tratamentului cu Kymriah. după tratament, în timp ce sistemul imunitar se reface. • • Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți nevoie de orice vaccinări. Înainte de a vi se administra Kymriah, spuneți medicului dumneavoastră sau asistentei medicale dacă luați orice medicamente care slăbesc sistemul imunitar, cum sunt corticosteroizii, deoarece aceste medicamente pot interfera cu efectul Kymriah. Sarcina și alăptarea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a vi se administra acest medicament pentru că efectele Kymriah la femeile gravide sau care alăptează nu sunt cunoscute și medicamentul poate fi nociv pentru făt sau nou-născut/sugar. • Dacă deveniți gravidă sau credeți că sunteți gravidă după tratamentul cu Kymriah, discutați imediat cu medicul dumneavoastră. Veți efectua un test de sarcină înainte de a începe tratamentul. Kymriah trebuie administrat numai dacă rezultatul testului arată că nu sunteți gravidă. • Contracepția pentru femei și bărbați Discutați despre sarcină cu medicul dumneavoastră dacă ați administrat Kymriah. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Unele persoane se pot simți confuze, pot avea probleme, cum sunt stare de conștiență modificată sau redusă, confuzie și convulsii (crize) după administrarea Kymriah. Prin urmare, nu conduceți, nu utilizați utilaje grele sau nu participați la activități care necesită stare de alertă, timp de 8 săptămâni de la perfuzare. 51 Kymriah conține sodiu, dimetilsulfoxid (DMSO), dextran 40 și potasiu Acest medicament conține 24,3 până la 121,5 mg sodiu (componenta principală a sării de masă) în fiecare doză. Aceasta este echivalent cu 1 până la 6% din doza maximă zilnică recomandată de sodiu pentru un adult. Acest medicament conține dextran 40 și DMSO (substanțe utilizare pentru conservarea celulelor congelate), ambele putând uneori să determine dificultate la respirație și/sau amețeli (simptome posibile ale unor reacții alergice sau de hipersensibilitate grave). Trebuie să fiți monitorizat cu atenție pe perioada perfuziei. Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic „nu conţine potasiu”. 3. Cum se administrează Kymriah Kymriah vă va fi administrat întotdeauna de un medic într-un centru calificat de tratament. Recoltarea de sânge pentru a obține Kymriah Kymriah este medicament din propriile dumneavoastră leucocite. • Medicul dumneavoastră vă va recolta o cantitate mică de sânge, utilizând un cateter introdus într-o venă (o procedură numită leucafereză). Unele leucocite sunt extrase din sângele dumneavoastră și sângele rămas vă este reintrodus în venă. Aceasta poate dura 3 până la 6 ore. Este posibil să fie necesar ca procedura să fie repetată. Leucocitele dumneavoastră sunt congelate și trimise la laborator pentru a se obține Kymriah, proces care, de regulă, durează aprox. 3 până la 4 săptămâni, însă această perioadă de timp poate varia. Kymriah este un tratament fabricat special pentru dumneavoastră. Înainte de a vi se administra Kymriah, medicul dumneavoastră vă poate administra un tip de tratament, numită chimioterapie de limfodepleție, timp de câteva zile pentru a vă pregăti organismul. • • • Terapia cancerului în timp ce este fabricat Kymriah În perioada în care are loc fabricarea Kymriah, limfomul sau leucemia dumneavoastră se pot agrava și medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze un tratament suplimentar (numit „terapie de trecere”) pentru a vă stabiliza cancerul, oprind dezvoltarea noilor celule canceroase. Acest tratament poate determina apariția reacțiilor adverse, care pot fi severe sau vă pot amenința viața. Medicul dumneavoastră vă va informa cu privire la posibilitatea apariției reacțiilor adverse la acest tratament. Alte medicamente administrate imediat înainte de tratamentul cu Kymriah Cu 30 până la 60 minute înainte de a vi se administra Kymriah, este posibil să vi se administreze alte medicamente care să contribuie la prevenirea reacțiilor la perfuzare și a febrei. Aceste alte medicamente pot include: • Paracetamol • Un antihistaminic, cum este difenhidramină. Cum se administrează Kymriah • Medicul dumneavoastră va verifica dacă elementele individuale de identificare de pe punga de perfuzare Kymriah corespund informațiilor dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va administra Kymriah prin perfuzare, ceea ce înseamnă că vă va fi administrat sub formă de perfuzie printr-un tub în venă, de regulă, pe o perioadă de mai puțin de 1 oră. Pe durata perfuzării, medicul dumneavoastră va verifica dacă prezentați dificultate în respirație sau amețeli (simptome posibile ale unei reacții alergice). Kymriah este un tratament care se administrează o singură dată. • • 52 După administrarea Kymriah • Planificați să rămâneți la o distanță de 2 ore de spitalul unde ați fost tratat timp de minimum 4 săptămâni după ce vi s-a administrat Kymriah. În prima săptămână de tratament, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să reveniți la spital de 2 până la 3 ori sau mai frecvent. Aceasta se face pentru ca medicul dumneavoastră să poată verifica dacă tratamentul dumneavoastră funcționează și pentru a vă ajuta dacă prezentați orice reacții adverse. Dacă omiteți o programare Dacă omiteți o programare, contactați medicul sau spitalul cât mai curând pentru reprogramare. 4. Reacții adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Acestea apar, de obicei, în primele 8 săptămâni de la perfuzare, dar pot apărea și mai târziu: Foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane • febră mare și frisoane. Acestea pot fi simptome ale unei boli grave, numită sindrom de eliberare de citokine, care vă poate amenința viața sau poate fi letal. Alte simptome ale sindromului de eliberare de citokine sunt dificultate la respirare, greață, vărsături, diaree, pierderea apetitului alimentar, fatigabilitate, durere musculară, durere articulară, umflare, tensiune arterială mică, bătăi rapide ale inimii, durere de cap, afectare a inimii, plămânilor, rinichilor și ficatului. Aceste simptome apar aproape întotdeauna în primele 14 zile de la tratamentul cu Kymriah, dar la unii pacienți pot apărea și mai târziu. probleme neurologice, cum sunt judecată alterată sau scăderea stării de conștiență, pierderea contactului cu realitatea, confuzie, agitație, convulsii, dificultate la respirație, dificultate de vorbire și înțelegere, dificultate la mers. Acestea pot fi simptome ale unei afecțiuni numite sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imunitare (ICANS). Aceste simptome apar, de obicei, în primele 8 săptămâni de tratament cu Kymriah, dar la unii pacienți pot apărea și mai târziu. senzație de căldură, febră, frisoane sau tremurături, durere în gât sau ulcerații la nivelul gurii pot fi semne ale unei infecții. Unele infecții vă pot amenința viața sau pot fi letale. Frecvente: pot afecta până la 1 din 10 persoane • Deteriorare rapidă a celulelor tumorale care determină eliberarea conținutului acestora în circulația sanguină. Aceasta poate interfera cu funcționarea diverselor organe, mai ales cu rinichii, inima și sistemul nervos (sindrom de liză tumorală). Alte reacții adverse posibile Alte reacții adverse posibile sunt enumerate mai jos. Dacă aceste reacții adverse devin severe sau grave, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • Paloare, slăbiciune, senzație de lipsă de aer, cauzate de numărul mic de globule roșii sau nivelul scăzut al hemoglobinei din sânge Sângerare sau învinețire excesivă sau prelungită, cauzată de numărul mic de trombocite Febră, însoțit de un număr periculos de mic de celule albe din sânge Risc crescut de apariție a infecțiilor, cauzat de numărul anormal de mic de celule albe din sânge Infecții frecvente și persistentă, cauzate de numărul scăzut de anticorpi din sângele dumneavoastră Slăbiciune, ritm anormal al inimii, cauzate de concentrații scăzute, anormale, de săruri în sânge, inclusiv fosfor, potasiu • • • • • • • 53 • • • • • • • • Concentrații crescute ale enzimelor hepatice sau creatininei în sânge care arată că ficatul sau rinichii dumneavoastră nu funcționează normal Tensiune arterială mare Scurtarea respirației, respirație greoaie, respirație rapidă Tuse Durere abdominală, constipație Durere la nivelul oaselor și dureri de spate Erupții trecătoare pe piele Glezne, membre și față umflate Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • Febră, stare de rău, ficat mărit, îngălbenirea pielii și ochilor, număr mic de celule în sânge, cauzate de activarea imunitară severă Amețeli sau leșin, înroșire, erupții trecătoare pe piele, mâncărime, febră, scurtarea respirației sau vărsături, durere abdominală, diaree cauzată de reacțiile asociate perfuzării Erupții trecătoare pe piele, greață, vărsături, diaree inclusiv scaune cu sânge (simptome posibile ale bolii grefă contra gazdă, care apare atunci când celulele transplantate atacă celulele dumneavoastră) Durere la nivelul articulațiilor, cauzată de nivelul mare de acid uric Rezultate anormale ale analizelor sângelui (valori crescute ale fosforului, potasiului, calciului, sodiului, fibrin d-dimer, feritinei plasmatice; valori scăzute ale unei proteine din sânge numite albumină, valori scăzute ale sodiului, magneziului) Convulsii, crize convulsive (convulsii) Spasme/crampe musculare cauzate de nivelul anormal de mic al sărurilor din sânge, inclusiv calciu Tremurături involuntare sau mișcări necontrolabile Tremurat involuntar al corpului, scris dificil, dificultate de exprimare verbală a gândurilor, atenție afectată, somnolență Senzație de furnicături sau amorțeală, dificultate la mișcare din cauza afectării nervoase Acuitate vizuală scăzută Sete, volum scăzut de urină, urină închisă la culoare, piele uscată, înroșită, iritabilitate (simptome posibile ale unei cantități mari de zahăr în sânge) Pierdere în greutate Durere neuropată Anxietate, iritabilitate Stare severă de confuzie Insomnie Senzație de lipsă de aer, dificultate la respirație atunci când stați culcat, umflarea labelor picioarelor sau picioarelor (simptome posibile ale insuficienței cardiace), bătăi rapide sau neregulate ale inimii, oprirea bătăilor inimii) Umflare și durere cauzate de cheaguri de sânge Umflare cauzată de lichidele care se scurg din vasele de sânge în țesuturile învecinate. Balonare și disconfort (distensie abdominală), cauzate de o acumulare de lichid în abdomen Senzație de gură uscată, durere la nivelul gurii, sângerare la nivelul gurii Îngălbenirea pielii și albului ochilor din cauza valorilor anormal de mari ale bilirubinei din sânge Mâncărime Transpirație excesivă, transpirație nocturnă Boală similară gripei Insuficiență la nivelul mai multor organe Lichid la nivelul plămânilor Nas înfundat Probleme cu coagularea sângelui (coagulopatie, valoare crescută a INR, timp prelungit de protrombină, valoare scăzută a fibrinogenului, timp de tromboplastină parțial activată prelungit) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 54 Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane) • • Valori anormale ale analizelor de sânge (valori crescute ale magneziului) Slăbiciune sau paralizia membrelor sau feței, dificultate de vorbire (simptome posibile ale unui accident vascular cerebral ca rezultat al irigării sanguine reduse) Piele caldă sau care se înroșește rapid Tuse care produce flegmă sau, uneori, sânge, febră, scurtarea respirației sau dificultate în respirație Dificultate de control al mișcărilor • • • Rare (pot afecta până la 1 din 1 000 persoane) • Un nou tip de cancer care provine de la un tip de globule albe numite limfocite T (tumoră secundară de origine limfocitară T) Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile) • • Dificultate la respirație sau amețeli (simptome posibile ale unei reacții alergice) Slăbiciune sau amorțeală la nivelul brațelor sau picioarelor, agravarea sau pierderea vederii, gânduri fixe și iraționale pe care alte persoane nu le au, durere de cap, memorie sau gândire afectate, comportament neobișnuit. Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect.De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament. 5. Cum se păstrează Kymriah Următoarele informații sunt destinate numai medicilor. Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe punga de perfuzare după EXP. A se păstra și a se transporta la o temperatură ≤ -120°C. Nu decongelați medicamentul până când nu este gata de utilizare. Nu utilizați acest medicament dacă punga de perfuzare este deteriorată sau prezintă scurgeri. 6. Conținutul ambalajului și alte informații Ce conține Kymriah • Substanța activă este tisagenlecleucel. Fiecare pungă de perfuzare Kymriah conține dispersie celulară tisagenlecleucel, cu o concentrație de celule autologe T modificate genetic dependente de seria de fabricație, pentru a exprima un receptor chimeric de antigen chimeric anti-CD19 (celule T viabile CAR-pozitive). 1 sau mai multe pungi conțin un total de 1,2 × 106 – 6 × 108 celule T CAR+ viabile. Celelalte componente sunt glucoză, clorură de sodiu, albumină umană soluție, dextran 40 pentru injectare, dimetilsulfoxid (DMSO), gluconat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de potasiu, clorură de magneziu, N-acetiltriptofanat de sodiu, caprilat de sodiu, aluminiu, apă pentru preparate injectabile. Vezi pct. 2, „Kymriah conține sodiu, dimetilsulfoxid (DMSO), dextran 40 și potasiu”. • Acest medicament conține celule de origine umană. 55 Cum arată Kymriah și conținutul ambalajului Kymriah este o dispersie de celule pentru perfuzare. Acesta este disponibil într-o pungă de perfuzare care conține o dispersie celulară tulbure până la limpede, incoloră până la ușor galbenă. Fiecare pungă conține 10 ml la 50 ml de dispersie. Deținătorul autorizației de punere pe piață Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda Fabricantul Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Germania Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 56 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informații Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu/ 57 Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății: Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului În cadrul unității, Kymriah trebuie transportat în recipiente închise, care nu se pot sparge, etanșe la scurgeri. Acest medicament conține celule umane din sânge. Profesioniștii din domeniul sănătății care manipulează Kymriah trebuie să ia măsurile adecvate de precauție (să poarte mănuși și protecție oculară) pentru a evita transmiterea potențială a bolilor infecțioase. Prepararea înaintea administrării Înainte de administrare, trebuie confirmat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile unice despre pacient de pe pungile de perfuzare Kymriah și documentele însoțitoare. Numărul total de pungi de perfuzare care urmează a fi administrate trebuie, de asemenea, confirmat cu informațiile specifice pacientului din documentația specifică lotului care însoțește medicamentul. Decongelarea Kymriah și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul începerii administrării perfuziei trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât Kymriah să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată Kymriah decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20 C-25°C), trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Inspecție și decongelarea pungii(ilor) de perfuzare Nu decongelați medicamentul înainte ca acesta să fie gata de utilizare. Punga de perfuzare trebuie pusă într-o a doua pungă sterilă pentru a se evita contaminarea porturilor și scurgerile. Kymriah trebuie decongelată la 37°C, fie în baie de apă, fie prin metoda de decongelare uscată, până când conținutul pungii de perfuzare nu mai este congelat. Punga trebuie scoasă imediat din dispozitivul de decongelare și păstrată la temperatura camerei (20°C-25°C) până la perfuzare. Dacă s-a primit mai mult de o pungă de perfuzare pentru doza în care trebuie administrat tratamentul (a se vedea certificatul lotului pentru numărul de pungi care reprezintă o doză), punga următoare trebuie decongelată numai după ce a fost administrat conținutul pungii anterioare. Kymriah nu trebuie manipulat. De exemplu, Kymriah nu trebuie diluat (extras din pungă și resuspendat într-un alt mediu) înainte de perfuzare. Înainte de decongelare, punga(ile) de perfuzare trebuie examinată(e) pentru a se depista orice rupturi sau fisuri. În cazul în care punga de perfuzare a fost deteriorată sau pare să prezinte scurgeri, conținutul acesteia nu trebuie perfuzat și trebuie eliminat conform procedurilor locale privind manipularea deșeurilor biologice. 58 Administrare Perfuzia intravenoasă Kymriah trebuie administrată de un cadru medical experimentat în tratarea pacienților imunodeprimați și instruit pentru tratarea anafilaxiei. În cazul sindromului de eliberare a citokinelor (SEC), cel puțin o doză de tocilizumab per pacient și echipament de urgență trebuie să fie disponibile înaintea administrării perfuziei. Spitalele trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în decurs de 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, se va asigura că sunt disponibile la locație măsuri adecvate alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine. Identitatea pacientului trebuie să corespundă informațiilor de identificare a pacientului de pe punga de perfuzare. Kymriah este exclusiv destinată utilizării autologe și, în niciun caz, nu trebuie administrat altor pacienți. Kymriah trebuie administrată prin perfuzare intravenoasă printr-o tubulatură fără latex, fără filtru de depleție leucocitară, la o rată de aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungi(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare, înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de Kymriah, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare, prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de Kymriah care urmează a fi administrat este de ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. Măsuri de luat în caz de expunere accidentală În caz de expunere accidentală, trebuie respectate recomandările locale privind manipularea materialelor de origine umană. Suprafețele de lucru și materialele care ar fi putut intra în contact cu Kymriah trebuie decontaminate cu un dezinfectant adecvat. Precauții care trebuie luate pentru eliminarea Kymriah Medicamentul neutilizat și toate materialele care au intrat în contact cu Kymriah (deșeuri solide și lichide) trebuie manipulate și eliminate ca deșeuri cu potențial infecțios, în conformitate cu recomandările locale privind manipularea materialelor de origine umană. 59 ANEXA IV CONCLUZII ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA CONDIŢIILOR AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ 60 Concluzii ştiinţifice Având în vedere raportul de evaluare al PRAC privind Raportul periodic actualizat/Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS) pentru tisagenlecleucel, concluziile ştiinţifice ale CHMP sunt următoarele: Având în vedere datele disponibile privind o frecvență mai mare a sindromului de neurotoxicitate asociat celulelor cu efect imun (ICANS) din literatura de specialitate și raportările spontane și având în vedere un mecanism de acțiune plauzibil, PRAC consideră că există o relație de cauzalitate între tisagenlecleucel și ICANS. PRAC a concluzionat că informațiile referitoare la medicament ale produselor care conțin tisagenlecleucel trebuie modificate în consecință. În urma analizării recomandării PRAC, CHMP este de acord cu concluziile generale și cu motivele recomandării PRAC. Motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiei/autorizaţiilor de punere pe piaţă Pe baza concluziilor ştiinţifice pentru tisagenlecleucel, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru medicamentul care conține/medicamentele care conţin tisagenlecleucel este neschimbat, sub rezerva modificărilor propuse pentru informaţiile referitoare la medicament. CHMP recomandă modificarea condiţiilor autorizaţiei/autorizaţiilor de punere pe piaţă. 61